JPS58128319A - 抗糸状菌剤 - Google Patents

抗糸状菌剤

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JPS58128319A
JPS58128319A JP58010002A JP1000283A JPS58128319A JP S58128319 A JPS58128319 A JP S58128319A JP 58010002 A JP58010002 A JP 58010002A JP 1000283 A JP1000283 A JP 1000283A JP S58128319 A JPS58128319 A JP S58128319A
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alkyl
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methyl
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グラハム・ホルムウツド
エリク・レ−ゲル
ゲルハルト・イエ−ガ−
カルル・ハインツ・ビユツヘル
マンフレ−ト・プレンペル
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Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換されだ１−ヒドロキシアルキル−ア
ゾールのエーテル誘導体の抗菌剤、妹に抗糸状菌剤とし
ての用途に関する。
成る種の１−ヒドロキシ−エチル−アゾール誘導体、例
えば２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ−メチ
ル）−及び２−（４−メチル−フェノキ７メチル）−３
，３−ツメチル−（１，２，４−トリアゾル−１−イル
）−ブタン−２−オール’Ｅ７？は２−（４−クロロフ
ェノキシメチル）−３，３−ヅメチル−１−（イミダゾ
ルー１−イル）−ブタン−２−オールもしくは４．４−
ジメチル−３−（イミダゾルー１−イル）−１−（２−
メチルフェニル）−ペンタン−３−オールが良好々抗糸
状菌特性を有することがすでに明らかにされている〔ｎ
ｔｇ−ｏｓ（ドイツ国性許出願公開明細書）第３．０１
　＆８６５号参照〕。
一般式 ％式％ Ｂは酸素、硫黄またはＣＲ２基を表わし、Ｒ’ＩｉＷ換
されたアルキル、随時置換されていてもよいシクロアル
キルまたは随時置換されていてもよいフェニルを表わし
、そして１だ、Ａが窒素原子を表わす場合、或いはＡが
ＣＨ基を表わし且つ同時にＢが酸素もしく時置換されて
いてもよいフェニルまたは随時置換されていてもよいベ
ンゾルを表わし、ｚはハロゲノ、アルキル、シクロアル
キル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲノアルキ１４
− ル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、随時
置換されていてもよいフェニル、随時置換されていても
よいフェノキシ、随時置換されていてもよいフェニルア
ルキルまたは随時置換されていてもよいフェニルアルコ
キシを表わし、そして ？Ｆｌは０．１．２凍たは３の数を衣わす、のｊＨｌｌ
れた１−ヒドロキジアルキルーアプールの新規なエーテ
ル誘導体及びその酸付加塩が良好力抗菌特性、殊に抗糸
状菌特性を有することが見出された。
戊ｆｌ＞の化合物は不斉炭素原子を有し、従−）で２種
の光学的異性体型で生じることができる。
鴫〈べきことに、本発明における式（１）のＩ置換され
た１−ヒドロキシアルキル−アゾールのエーテル誘導体
は、当該分骨において公知のそして化学的及びその作用
形態において同様な化合物である２−（４−クロロ−２
−メチルフェノキシメチル）−及１２−（４−メチルフ
ェノキシメチル）−３，３−ヅメチル−（１，２，４−
）リアゾル−１−イル）−ブタン−２−オールまたは２
−（４−クロロフェノキシメチル）−３，３−ヅメチル
−１−（イミダゾルー１−イル）−ブタン−２−オール
もしくは４，４−ツメチル−３−（イミダゾルー１−イ
ル）−１−（２−メチルフェニル）−ペンタン−３−オ
ールよりも良好な抗糸状菌作用スペクトルを示す。かく
して、該活性化合物の本発明による使用は当該分野にお
いて価値あるものである。
＆（＋）は本発明における（置換された１−ヒドロキシ
アルキル−ｒゾールのエーテルｔａ　：導体（７）　一
般的な足載を示すものである。式Ｎ）の好筐しい化合・
物は、 Ｒ′が基 表わすか、或いは炭素原子３〜７個を有し１つ随時炭素
原子１〜２個を有するアルキルで置換されていてもよい
シクロアルキルを表わし、そして随時置換されていても
よいフェニルを表わし、その置換基としては好ましくは
次のものが挙げられる一ノ・口ｒン、炭素原子１〜４個
を有するアルキル並びに炭素原子１〜２個及び同一もし
くは相異なるノ・ロダン原子、例えば好ましくはフッ素
原子及び塩素原子１〜５個を有するノ・口ｒノアルキル
；Ｘ′が水素またはノ・口ｒンを表わし；Ｘ２がハロゲ
ンを表わし； Ｙがアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロダノア
ルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、−１７− 炭素原子？、〜６１固を有するアルケニル、アルキル部
分に炭素原子１〜４個を有するアルコキシカルボニル、
シアン、そして随時置換されていてもよいフェニル、フ
ェノキシ、フェニルチオ、アルキル部分に炭素原子１〜
２個ヲ肩スるフェニルアルコキシ及びアルキｌし部部ｖ
ｃ炭素原子１〜４個を有するフェニルアルキルチオを表
わし、各々の場合にフェニル置換基として好ましくは次
のものが挙げられる：ハロゲノ、炭素原子１〜４個を有
するアルキル；各々炭素原子１〜２個を有するアルコキ
シ及びアルキルチオ；各々炭素原子１〜２個及び同一も
しくは相異なるハロゲン原子、例えば殊にフッ素原子及
び塩素原子１〜５個を有するハロｒ）アルキル、ハロゲ
ノアルコキシ及びハロゲノアルキルチオ；シクロヘキシ
ル、各アルキル部分に炭素原子１〜４個を有−１８− するメチルキルアミノ、ニトロ、シアン及びアルキル部
分に炭素原子１〜４個を有するアルコキシカルボニル； ｎが０．１または２の数を表わし； Ｚがハロゲノ、炭素原子１〜４個を有するアルキル、炭
＞Ｓ子５〜７個を有するシクロアルキル、各々炭素原子
１〜４個を有するアルコキシ及びアルキルチオ、各々炭
素原子１〜２個及び同一もしくは相異なるハロゲノ原子
、例えば殊にフッ素原子及び塩素原子１〜５個ヲ有スる
ハロゲノアルキル、ハロゲノ了ルコキシ及ヒハログノア
ルキルチオ、フェニル、フェノキ７並びにアルキル部分
またはアルコキシ部分に炭素原子１〜２個を有するフェ
ニルアルキル及びフェニルアルキシヲ表ｔ）し、各々該
フェニル、フェノキシ、フェニルアルキル及びフェニル
アルコキシは随時ハロー　１９〜 ｒン及び炭素原子１〜２個を有するアルキルで置換され
ていてもよく； Ｒ２が炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分校鎖状
のアルキル、各々炭素原子２〜４個を有する直鎖状また
は分枝鎖状のアルケニル及びアルキニル並びに随時置換
されていて。
もよいフェニルまたはペンツルを表わし、好ましいフェ
ニル置換基はＹに対してすでに述べたものであり； Ａ、Ｂ及び？ｎが本発明の定義において示した意味を有
する、 化合物である。
式（１）の更に好ましい化合物は、 Ｒ”が炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキルを表わし； Ａが窒素原子を表わし；そして Ｂ、　Ｒ２、Ｚ及びｍが上記の好ましい意味を−２０− 有する、 化合・吻である。
更に式（りの好ましい化合・物は、 Ｒ１が炭弊原子１〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキルを表わし； ＡがＣ１１基を表わし； Ｂが酸素または硫黄を表わし；そして Ｒ”、Ｚ及びｍが上記の好ましい意味を有する、 化合物である。
式（＋）の殊に好まし固化合物は、 を表わすか、或いは各々随時メチルまたはエチルで置換
されていてもよいシクログロビル、シクロペンチル及び
シクロヘキシルヲ表ワシ、−２１− そして随時フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメ
チルで置換されていてもよいフェニルを表わし； Ｘ′が水素、フッ素、塩素または臭素を表わし； Ｘ２がフッ素、塩素または臭素を表わし；Ｙがメチル、
エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、
エチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ルチオ、ビニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル及びシアノを表わし、そして随時置換されていても
よいフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルメ
トキシ及びフェニルメチルチオを表わし、各々の場合に
フェニル直換基として次のものが挙げられる：フッ素、
塩素、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメト２２− キシ、トリフルオロメチルチオ、ヅメチルアミノ、メト
キシカルボニル及びエトキシカルボニル； ｎが０．１または２の数を表わし； Ｚがフッ素、塩素、臭素、メチル、ｔｅｒｔ−グチル、
シクロヘキシル、メトキシ、メチルチオ、トチフルオロ
メトキシ、トチフルオロメトキシ及びトリフルオロメチ
ルチオ並びに随時フッ素、塩素及びメチルで置換されて
いてモヨいフェニル、フェノキシ、ペンジルマタはペン
ノルオキシを表ワし； Ｒ′”カメチル、エチル、ｔｔ−’プロピル、インプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、アリル及びグロノ４ル
ギル〜ＩＱびに随時置換されていてもよいフェニルまた
はペンノルを表わし、該フェニル置換基として次のもの
が挙げられる：フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキ
シ、−２３− メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ及びトリフルオロメチルチオ；そして ＡＳＢ及びｍが本発明の定義に示した意味を有する、 化合物である。
また、式（１）の殊に好ましい化合物は、Ｒ１がｔｔｔ
ｒｔ−ブチル、イソプロピルまたはメチルを表わし；　
　　□ Ａが窒素原子を表わしｔそして Ｂ、Ｒ・、Ｚ及びへか上記の殊にｉましい意味を有する
、 化合物である。
更に式（＋）の好ましい化合物は、 Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピルまたはメチルを
表わ１〜； ＡがＣＨ基を表わし； −２４＝ Ｂが酸素または硫黄を表わし；そして Ｒ”、Ｚ及び情が上記の殊に好ましい意味を有する 化合物である。
本発明における好ましい化合物は、酸、置換基Ａ、Ｂ、
　Ｒ１、Ｂ２及びＺｍがこれらの置換基に対して好まし
Ａものとしてすでに述べた意味を有する式（１）の置換
された１−ヒドロキシアルキル−アゾールのエーテル誘
導体との付加物である。
付加物を生成し得る酸には好捷しくはハロゲン化水累酸
、殊に塩化水素酸、及びまたリン酸、硝酸、−官能性及
び二官能性カルボン酸及びヒドロキシカルボン酸、例え
ば酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、ク
エン酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸並びにスルホ
ン酸例えばｐ−トルエンスルホン醒及ヒナフタレン−１
，５−ヅスルホン酸が含まれる。
−２５一 本発明において用いる活性化合物及びその酸付加塩は未
知のものである。しかしながら、これらの化合物は、簡
単な且つ公知の方法において、式式中、Ａ、　Ｂ、　Ｒ
１、Ｚ及びｍは上記の意味を有し、そして Ｍはアルカリ金属または第四級アンモニウムもしくはホ
スホニウム基を表わす、 の１−ヒドロキシアルキル−アゾールのアルコレートを
不活性有機溶媒、例えばヅオキサンの存在下において２
０乃至１００℃間の温度で弐Ｒ”　−Ｈａｄ、　　　　
　　　　　　（ＩＩ　）−２６− 式中、Ｒ２は上記の意味をＭし、そ（−てＨαｌはハロ
ゲノを表わす、 のハライドと反応させることによって得ることができる
。目的の生成物を単離するために、反応混合物から溶媒
を除去し、残液に水及び有機溶媒を加える。有機相を分
離し、普通の方法で処理しそして精製し、必要に応じて
酸付加編を製造する。
好ましい具体化剤においては、本方法は次の如くして行
うことが有利である：出発物質として式（ｌの置換され
た１−ヒドロキシアルキル−アゾール誘導体を用い、こ
の化合物を適当な不活性有機溶媒中で、アルカリ金属水
素化物またはアルカリ金鴇了ミドによって、式（ＩＩＩ
）のアルカリ金属アルコレートに転化し、このものを単
離せずに直接式（ＩＩＩ）のハライドと反応させ、（１
）の本発明による化合物は一操作で得られ、そしてアル
カリ金属ハライドが分離される。
更に好ましい具体化例におかては、式（■）のアルコレ
ートの製造及び本発明における反応は２相系、例えば水
酸化す）　ＩＪウムまたは水酸化カリウム水溶液／トル
エンまたは塩化メチレン中にて、相転位触媒、例えばア
ンモニウム化合物またはホスホニウム化合物０．０１〜
１モルの添加によって有利に行われ、アルコレートが有
機相または境界表面に生じ、このものが有機相中に存在
するハライドと反応する。
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩に普通の環生成法による簡
単な方法によって、例えば式＜１．）の化合物を適当な
不活性温媒に溶解し、酸例えば塩化水素酸を加えて得る
ことができ、そして公知の方法、例えば濾過によって単
離することができ、必要に応じて不活性有機溶媒で洗浄
して精製することができる。
Ｅ（＋１）のアルコレートは未知のものである。
しかしながら、このものは一般的に公知の方法において 式中、Ａ、、Ｂ、Ｒ１、Ｚ及び毒は上記の意味を有する
、 の対応する１−ヒドロキシアルキル−アゾールを不活性
有機溶媒例えばりオキサン中にて室温で、適当な強塩４
例えばアルカリ金属アミドすたはすることができる。
式（〜）の↑ｗｅされた１−ヒドロキシアルキル−２９
− 一アゾールの成るものは公知である〔ＤＥ−Ｏ８（ドイ
ツ国特許出願明細誉）第３，０１８，８６６号参照〕。
これらの成るものは本明細書と同時出願の主題を構成す
るものである。これらの化合物は式 式中、Ｂ、　Ｒ１、Ｚ及びｍは上記の意味を有する、 のオキシランを不活性有機溶媒例えばエタノールの存在
下において且つ適当々らば塩基例えばナトリウムエチレ
ートの存在下において、適当ならば１〜２４バールの圧
力下にて６０乃至１５０℃間の温度で式 ％式％ 式中、Ａは上記の意味を有する・ のアゾールと反応さぜるが、或いは式 ■ ＣＨ２、（■） ■ 式中、Ａ及びＲ′は上記の意味を１する、のアゾリルメ
チル−オキシランを不活性有機溶媒例えばエタノールの
存在下においてばつ適当ならばＪＬ％ｙｌＩえばナトリ
ウムエチレートの存在下において、〕闇当ならば１〜２
５バールの圧力下にて６０乃至１００　”Ｃｎｊｌの温
度で式式中、Ｚ及びｍは上記の意味を有し、そしてＢ′
は酸素または硫黄を表わす、 の（チオ）フェノールと反応させることによって得られ
る、 式（Ｖ）のオキシランの成るものは公知であり〔ＤＥ−
Ｏ８（ドイツ国特許出願公開明細書）第３、０１８．８
６６号参照）、このものの成るものは本明細薔と同時出
願の主題を構成するものである。
このオキシランは代 式中、Ｂ、Ｒ，Ｚ及びｍは上記の意味を有する、 のケトンを α）　それ自体公知の方法において、希釈剤例えばヅメ
チルスルホキシドの存在下において２０乃至８０℃間の
温度で式 ％式％（） のヅメチルオキッスルホニウムメチリドと反応させるか
〔これに関してはＪ’、Ａｍ、Ｃｈｕｍ、Ｓｏｃ。
（，１３６３〜１３６４　（１９６５）参照〕、或いは β）　それ自体公知の方法において、不活性有機溶媒例
えばアセトニ）　ＩＩルの存在において且つ塩基例えば
ナトＩ＋ウムメチレートの存在下において０乃至６０℃
間の温度、好１しくけ室温で式％式％（） （ と反応させる〔Ｈｇｔｔｔｒｏｃｙｃｌｅｓ、８．３９
７、（１９７７）のデータ参照〕によって得ることがで
★る。
この方法で得られる（Ｖ）のオキシランは必要−３３− に応じて、単離せずに１１接更に反応させることができ
る。
、ｔ（ｌのオキシランを製造する際に出発物質として必
要ガ式（ｌのケトンは公知であるか〔例えば１）Ｅ−Ｏ
８（ドイツ国特許出願公開明細書）第４６３２，６０３
号、同第２，６３４６０２号、同第２，６３５，６６４
号、同第２．６３５．６６６号、同第２，９１８，８９
４号、同第２，９１８，８９３号、同第２，２０１，０
６３号、同第２，７０５，６７８号及び同第２．７３１
７．４８９号参照〕、或いはこれらのものは未公開であ
る本出願の前の出願の主題を構成するか（１９ｓ　Ｏ年
６月７日付ドイツ特許出願第Ｐａ、ｏ２ｔ、ｓｓｔ号、
１９８１年５月１５日付同第Ｐ３，１１９，３９０号及
び１９８１年１月１６日付同第Ｐ３，１０１，１４３号
参照）、またはこれらのものは原則として公知の方法に
よって製造することができる。
−３４− 方法（α）に必要な式（Ｘ）のヅメチルオキッスルホニ
ウムメチリドｌ↓同様に公知である〔Ｊ。
Ａｍｅｒ、Ｃｈｕｍ、Ｓｏｃ、８７．１３６３−１３６
４（１９６５）参照〕。上記の反応において、トリメチ
ルオキソスルホニウムアイオダイドヲ希釈剤の存在下に
おいて水素化ナトリウムまたはナトリウムアミドと反応
させてその場で製造することによって、許らたに・補遺
した状態で反応体を用いる。
方法（β）に必要な式（ＸＩ　）のト１１メチルスルホ
ニウムメチル−スルフェートは同様に公知である［Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　　８．３９７（１９７長 ルスルファイドとヅメチルスフエートとの反応によって
その場で製造することによって、新らたに製造した状典
で反応体を用いる。
式（＋Ｖ）の１−ヒドロキシアルキル−アゾールの侠造
に出発叫勿質として用いる式（■）のアゾリルメチル−
オキシランは未公知である。しかし麿から、これらの成
るものは未公開である本出願の前の出１幀の主題を構成
するか（１９８１年３月２１日付ドイツ特許出願第Ｐ　
３．１１１．２３８号参照）、−ｔたはこれらのものは
一般に公知の方法において、上記の方法（α）に従い式 式中、Ａ及びＲは上記の意味を有する、のアゾロ−ケト
ンをエポキシド化して得ることができる。
式（ｘｉ）のアゾロ−ケトンは公知であるか〔ＤＥ−Ｏ
８（ドイツ国特許出願公開明細４）第２、４３１．４０
７号、同第２．６３８．４７　（１号及び同第２，８２
０，３６１号参照〕、これらものは未公開である本出願
の前の出願の主題を構成するか（１９８０年１２月２０
日付ドイツ特許出願第Ｐ３．０４８，２６６号参照）、
或いはこれらのものは原則として公知の方法によって製
造することができる。
式（ｒ）の１−ヒドロキシアルキル−アゾールの・調造
に対して出発物質として追加的に用いる式（Ｍ）のアゾ
ールまたは式（■）の（チオ）フェノールは一般にＭ機
化学において公知の化合物である。式（Ｉｌｌ）は、本
発明における方法に対する出発物質として用いるハライ
ドの一般的な定義を示すものである。この式において、
Ｒ２は好ましくは本発明による式（１）の物質の記述に
関してすでに述べた如きこれらの置換基に対して好まし
いものとしての意味を有する。
式（＋ｎ）のハライドは１機化学的おいて一般に公知の
化付物である。
、ｔ（ｌの置換された１−ヒドロキシアルキル＝　３７
− −７ゾールの例として、次のものを挙げることができ、
その際にこのものは本発明に従って出発物質として用い
る式（Ｉｌｌのアルコレートに基づく（Ａは窒素原子ま
たはＣＢ基を表わす）。
−３８− 飄　　　　　　　　　　　Ｎ　　　　　　　　　　　　
−１寸　　　■　　　へ　　　の　　　寸　　　　　寸
　　　　　　　　　　寸　　　寸　　　寸　　　寸　　
　ザ　　　寸ｏ　　　　ｏｏｏｏ　　　タ　　η　　η
　　０００−４０− ｃＳ３　　　　寸　　　　　寸　　　　　寸　　　　　
囚　　　Ｎ　　　〜　　　　　寸！　　＋＋＋　　、７
　　ψ　　　−讐　　　−誓　　９　９　−　９　−□
□□０　　　Ｃ）　　　ｏ　　　ｏｓｏ　　θ　１−）
）０喚 Ｉ、）０ ０　　　　　　　０　　　０ １　　　　　１　　１ ＋＋１１＋＋１１ ０　　　　　　０　　　　啼 寸　　　　　　　　寸　　　　− 一　４１一 本発明には、無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
に加えて、１　、ｃ＊　’！たけそれ以上の本発明にお
ける活性化合物を含有するか、或いはＩ撞またはそれ以
上の本発明における化合物からガる製薬学的組成物、並
びに藤組成物の製造方法が含まれる。
また、本発明には投与単位形態における製薬学的組成物
が含まれる。投与単位形態とは組成物が個々の部分の形
態、例えば碗削、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、懸濁液及
びアンゾル剤であり、七の活性化合物の含有酸が個々の
投薬量の分数または倍数に相当することを意味する。投
薬単位は例えば１．２．３°または４倍の個々の投薬量
、或いは投薬量の２、１／ｓまたは１名を含むことがで
きる。個々の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化
合物量及び通常１日当りの投薬量の全部、１名、１イ叩
たは１にに相当する活性化合物量を　４２− 含有する。
無磁性の不油性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固坏または液体の希釈剤、充填剤及び種々な組成物補
助剤であることを理解されたい。
好ましい薬剤調嬌物として錠剤、糖衣丸、カプセルｈ１
］、丸剤、粒剤、生薬、溶液、懸濁液及び孔数、殖布削
、軟膏、ｒル、クリーム、ローション、粉剤及びスプレ
ーを挙けることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、ｉ削及び粒剤には普通の賦
形剤、例えば（（Ｌ）充填剤及び伸展剤、例えハ殿粉、
ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及
びシリカ、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセル
ロース、アルギン酸塩、ゼラチン及ヒポリビニルビロリ
ドン、（Ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセリン、（
の崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸す）　
ＩＪウム、（ｅ）溶解遅姑剤り１１えば・ぐラフイン、
ω再吸収促進剤、例えば第一　４３　＝ 四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチル
アルコール及ヒグリセリンモノステアレート、（ｈ）吸
収剤、例えばカオリン及びベントナイト、並びに潤滑剤
、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或
いは（α）〜（ｊ）に示した化合物の混合物と共に活性
化合物葦たは七の複数を含ませることができる。
鋺剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には、随時不
透明化剤を含む普〕１ｕの被覆及び殻を与えることがで
き、捷だこれらのものは活性化合物の１種または複数種
のみを或いは腸管の成る部分で、場合によっては長時「
川にわたって放出するような組成物であることができ、
使用し得る埋み込まれる組成物の例は重合体状物質及び
ロウである。
また、活性化合物の１種または複数種を場合によってｆ
ｄｌ補丑たけそれ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプ
セル状につくることができる。
生薬には、活性化合物のｌ檀または複数棟に加えて、普
通の水溶性または非水治性賦形剤、ｙｏえはポリエチレ
ングリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び面縁エス
テル（例えばＣＩ、ｌ−脂肪酸によるＣｌ４−アルコー
ル）、またはこれらの９勿質の混合物を苫ませることが
できる。
軟膏、塗布剤、クリーム及びｒルには、活性化合物の１
種またはその複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動
物及び種物脂肪、ロウ、・ぐラフイン、殿粉、トラガカ
ント、セルロース彷導体、ポリエチレングリコール、シ
リコーン、ベントナイト、シリカ、タルク並びに酸化唾
鉛、またはこれらの＠質の混合物を倉ませることができ
る。
粉剤及びスプレーには・、・・：活性化合物の１種また
は複数種に加えて、晋ａの賦形剤、例えばラクトース、
タルク・シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウ
ム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を
含ませることができる。スプレーには追加的に普通の噴
射基剤例えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることが
できる。
溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば水、エチルアルコール、イ
ンゾロビルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ペン
ツルアルコール、安息香酸ペンツル、プロピレングリコ
ール、■、３−ブチレングリコール、ヅメチルホルムア
ミド、油、時に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油
、ヒマシ油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホル
マール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチ
レング】１コール並びにソルビタンの脂肪酸エステルま
たはこれらの物質の混合物を含１せることかでＡる６ 非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血　４６− 液と等張である無閑の状轢であることができる。
懸濁液には、活性化合物の１種またｉｊ：複数棟に加え
て、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、ぜ１１えハ水、
ニーｔ−Ａ／　７　Ａ／　コールもしくけゾロピレンク
リコール、懸濁剤、例えばエトキシル化されたインステ
アリルアルコール、ポリオリオキシエチレンソルビトー
ルエステル及びソルビタンエステル、微結晶性セルロー
ス、メタ′／に酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天
及びトラガント、′Ｍ、ｂはこれらの、物質の混合物を
含普せることができる。
また、上記の組成物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
颯味を改善する象〃口物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることも
できる。
治療的に活性な化合物は好ましくは上舵の楽剤調＃物中
に全混合物の０．１〜９９５重量％、好チしくけ０．５
〜９５筆量゛んの５一度で存在すべきであ−４７− る。
＝また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化
合物に加えて、・他の薬剤的に活性々化合物を含ませる
ことがで微る。
上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数挿を賦形剤の１
種または複数種と混合することによって製造される。
また、本発明には本発明における活性化合物の用途並び
に上記の病気の予防、救済及び／または治療のために１
欠薬及び獣医薬として、本発明における活性化合物の１
種またはそれ以上を含有する薬剤調製物の用途が含まれ
る。
活性化合物または薬剤ＦＡ＃！！物を局所的、経口的、
非経口的、腹腔内及び／−またけ肛門部、好ましくは非
経口的及び殊に静脈内に投与することができる。
一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を侍
るために、本発明における活性化合物のくに５０〜２ｏ
０７ｙ／ｋｇ体重の噛“を投与することが有利であるこ
とがわかった。
しかしながら、上記の投楽竜からはずれる必要があり、
殊にそのことは処世を受ける患者の４′！ＪＩ順及び坏
事、ｌＸＭｌ製物の性・丙及び薬剤の投与方法、並びに
投与する時期−１７’（は間隔に依存する。かくして成
る場合には、活性化合物の・吻の１校少投薬量より少々
い童を用Ａて十分であり、一方他の場合には、活性化せ
・吻の上記業の上限を超えなければなら７よい。活性化
＠物の必・／発とする殊に最適投薬匍゛及び投与方法は
当該分野に鞘Ｊ１１１せる者にとってはでの専門的知識
によって容易に決定することができる。
夷造実施例 実施例　ｌ ＣＨ。
８０％水素化ナトリウム２７．１７（０，９モル）を一
部づつ、無水ソオキサン１６００１ｎ／中の２−（４−
クロロ−２−メチル−フェノキシ−メチル）−３，３−
ツメチル−１−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）
−ブタン−２−オール２９０Ｉ（０，８６モル）の７答
液に室温で導入した。この混合４勿を室温で史に４時１
山攪拌し、次にヨードメタン１４０．９．１１モル）を
滴下した。反応混付物を４０℃で１２時間攪拌し、その
後、８０％水素−５０＝ 化ナトリウム１０ｇ（０，３３モル）を再び一部づつ加
えた。混合物を室温で３時間攪拌した後、ヨードメタン
５７．Ｖ（０，４モル）を加え、反応混合・物を室温で
更に７２時間攪拌した。この懸濁液をｆ過し、Ｐ液をｍ
＠し、油状の残液をノクロロメタンに抹り入れ、この溶
液を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て濃縮した。アセトン中の残渣にナフタレン−１，５−
７スルホン酸を加え、沈殿した塩を吸引戸別し、アセト
ンで洗浄し、ソクロロメタンに懸濁させ、この懸濁故に
飽和重炭酸ナトリウムを加えた。有機相を分離し、洗浄
［７、そして濃縮した。屈折率、　ｆｆ１０−１．５３
９０の淡黄色油として２−（４−クロロ−２−メチル−
フェノキシへメチル）−３，３−ツメチル−２−メトキ
シ−１−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−ブタ
ン１５５．Ｓ＋（理論−゛の５４％）が得られた。
−５１− 同様の方法において、本発明による方法に従い、次の一
般式の化合物が得られた： 使用実施例 下記の化合物を以下の使用実施例において比較用物質と
して用いた： Ｈ 番 Ｈ Ｈ ■ Ｃ１ｉ。
■ ＣＲ。
Ｃ１１゜ 実施例　Ａ 試験管内における抗糸状菌活性 実験の説明： 平均５ｘｔｏ’細Ｈａ／−基質の細菌接種物によって一
連の希釈試験において、試験管内試績を行った。培養媒
質はα）皮ふ糸状菌及びカビに対して；サブロー・ミリ
ュー・デプリュー（５ａｂｏ−ｕｒａｎｄ’ｓ　ｍ１ｌ
ｉｅｕ　ｄ’ｍｐｒｇｕｖｅ　）セしてｂ）酵母菌に対
して；内袖出物／グルコース肉汁であった。
培養温贋は２０℃であり、培養期間は酵母菌の場合には
２４〜９６時間、そして皮ふ糸状菌及びカビの場合には
９６時間であった。
この試験において、例′えば化合ｖＩＪｌ、３．４及び
５は当該分野において公知の化合物（Ａ）、（１）、（
Ｃ）及び［））よりも良好な抗糸状菌活性を示した。
−５６− 実施例　Ｂ マウスのカンジダ症の生体内における抗糸状菌症活性（
経口） 実験の説明： ５ｐｐ−ｃｐ、タイプのマウスに、生理学的塩化ナトリ
ウム溶液に懸濁させた対数的に増殖するカンンダ細虜１
〜２に１０６を静脈内に感染させた。＃物を各々の場合
に、調映物５０〜１　（１０■／ｋｇ体重で、感染の１
時間前及び感染の７時１１Ｊ−１４に社口的に処置した
。
結果【−９ 未処−動物は感染の３〜６日後に死亡した。感染の６日
後の生存率は未処置対照動物の場合には約５％であった
。
この試験において、例えば本発明による化＠匈１．２．
３．４及び５は当該分野において公知の化合物である（
Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）−５８− よりも良好な活性を示した。
記号の説明： 十＋＋＋　十＝極めて良好な作用＝感染の６日後の生存
９０％。
十＋＋＋＝良好な作用−感染の６日後の生存８０％。
＋＋＋＝作用＝感染の６日後の生存６０％。
＋十−弱い作用＝感染の６日段の生存４０％。
十二作用のこん跡＝感染の６日後の生存４０％より小。
ｎ、α、＝作用なし。
−５９− 第　　Ｂ　　表 （Ａ）（公知）　　　　ｎ、α。
（Ｂ）（公知）７Ｌ、α。
（Ｃ）（公知）　　　　ｎ、α。
（Ｄ）（公知）　　　ｎ、α。
疫造実施例 による化合４勿 ｌ　　　　　　　　＋＋＋ ２　　　　　　　　　＋＋＋＋ ３　　　　　　　　十　←＋ ４　　　　　　　　　＋＋＋＋＋ ５　　　　　　　　　＋＋＋＋ −６０一 実施例　Ｃ （局所的） 実験の説明ニ ブリブライト−白色種（Ｐｒｉｂｒｉｇｈｔ−ｗｈｉｔ
ｅｒａｃｅ）の白色マウスに、そのかり取った乱切りし
ていない背に、毛倫白廖菌（りｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅ８）の小分生胞子器及び大
分生胞子器の懸濁液を感染させた。
感染の３日後に開始することにより、感染した―物を本
発明による調製物の１５％溶液で１日１回、局所的に処
猜した。
結果： 末娘的動物の場合には、生じた感染部分に外皮の全損渦
まで潮紅、かさぶた及び毛の損失を伴う白鮮症の典型的
な像が感染後の１２日以内に発展−６１− した。
この試躾におりで、本発明にょる化合物１．２．３．４
及び５は良好な作用も示した。
−６２− 第　　Ｃ表 による化合物 １　　　　　　　　　　　　　　　　＋＋＋＋２　　　
　　　　　　　＋＋＋＋ ３　　　　　　　　　　　　　　　　＋＋＋＋４　　　
　　　　　　　＋＋＋＋ ５　　　　　　　　＋＋＋＋ ＋＋十＋＋：極めて良好な作用＝感染の１２−１５日佼
に感染の徴候なし ＋＋＋＋＝良好な作用＝やや潮紅、単離したかさぶた ６３− 千手−弱い作用−潮紅、かさぶた、毛の偵失十−作用の
こん跡＝広い面積にわたり１毛の損失、炎症皮ふ反応。
実施１タリ　　Ｄ 調製物 １）溶液： 式（＋）による活性化付物　　　　　　　１（）ｙアル
コール、純粋（９６％ｌ　　　　　　　３００ｙイソゾ
ロビルミリステート　　　　　　　５２６ｙ３６ｙ ２）クリーム： 式（１）におる活性化は物　　　　　　　１０１９アル
５セル（Ａｒ１ａｃｔｔｌ　）　６０　　　　　２０　
／ｙ’（ソルビタンモノステアレート） ビタンステアレート） −６４− スペ／ｌｚマセテイ（Ｓｐｅｒｍａｃｔｔｔｉ　）　　
　　　３０　ｊ／ラネツテ（Ｌａｎｇｔｔｅ　）　０　
　　　　　　１００　、！ｉ’（七チルアルコール及ヒ
スチーｒリル ア！レコールの混合→勿） エンタノ−１１／　（Ｅｎｔａｎｏｌ　）　Ｇ　　　　
　１３５１１（２−オクチル−ドデカノール） ペンノルアルコール　　　　　　　　　　　１０ｇ水、
脱無機分したもの　　　　　　　　　６８０μｍ、　０
００　＃ 褥許出願人　　　バイエル・アクチェングゼルシャフト
第１頁の続き ０発　明　者　カルル・ハインッのビュッベルトイツ連
邦共和国デー５０９３プル シャイト・ダブリングハウゼナ ーシュトラーセ４２ ＠ｌ！　　間者　　マンフレート・プレンペルドイツ連
邦共和国デー５６００ブツ ペルタール１パールケシユトラ ーセ５ −５　　ｂ　−

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、ＡＦｉ室累原子またはＣＨ基を表わし、Ｂは＃素
    、硫黄またはＣＨ，ｆｊを表わし、ＲＩは置換されたア
    ルキル、随時置換されていてもよいシクロアルキルまた
    は随時−挽きれていて吃よいフェニルを表わし、そして
    また、Ａが４′Ｘ胤子を表わす場合、或いはＡがＣＨ基
    を表わし１つ同時ｖｃｈが酸素もしくは硫黄を表わす場
    合には、アルキルを表わし、Ｒｚはアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、随時置換されていてもよいフェニルま
    たｅま随時置換されていてもよいベンツルを表わし、ｚ
    Ｆｉ、ハロタ′ン、アルキル、シクロアルキル、アルコ
    キシ、アルキルチオ、ハロｒノアルキル、ハアルコキシ
    コキシ、ハロゲノアルキルチオ、随時置換されていても
    よいフェニル、随時置換されていてもよいフェノキシ、
    随時置換されていてもよいフェニルアルキルｆｉは随時
    ｔｉｌｉｒ換されていてもよいフェニルアルコキシを表
    わし、そして 毒は０．１．２または３の数を表わす、のｔｎ換された
    ｌ−ヒドロキシアルキル−アゾリルｄ導体のエーテル誌
    導体及びその酸付加塩の少なくとも１′ｓｉを含有する
    ことを％敞とする抗糸状菌剤。 を表わすか、或いは炭素原子３〜７個を有し且つ随時炭
    素原子１〜２個を有するアルキルで置換されていてもよ
    いシクロアルキルヲ表わし、そして随時置換されていて
    もよいフェニルを表わし、その置換基としては好ましく
    は次のものが挙げられるニハロｒン、炭素原子１〜４個
    を有するアルキル並びに炭素原子１〜２個及び同一もし
    くは相異々るハロゲノ原子、１りｌえば好ましくはフッ
    素原子及び塩素原子１〜５個を有するハロゲノアルキル
    ；Ｘ１は水素またはハロゲノを表わし； Ｘ２はハロゲンを表わし； Ｙがアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲノア
    ルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、炭素原子２〜６個を
    有するアルケニル、アルギル部分に炭素原子１〜４個を
    有するアルコキシカルボニル、シアノ、そして随時置換
    されていてもよいフェニル、フェノキシ、フェニルチオ
    、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するフェニルア
    ルコキシ及びアルキル部分に炭素原子１〜４個を有する
    フェニルアルキルチオを表わし、各々の場合にフェニル
    置換基として好ましくは次のものが皐げられる：ハロゲ
    ノ、炭素原子１〜４個を有するアルキル；各々炭素原子
    １〜２個を有するアルコキシ及びアルキルチオ；各々炭
    素原子１〜２個及び同一もしくは相異なるハロゲノ原子
    、例えば殊にフッ素原子及び塩素原子１〜５個を有スル
    ハロダノアルキル、ハロｒノアルコキシ及ヒハロｒノア
    ルキルチオ；シクロヘキシル、各アルキル部分に炭素原
    子１〜４個有するヅアルキルアミノ、ニトロ、シアノ及
    びアルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアルコキシ
    カルボニル。 ｎが０．１またけ２の数を表わ［７； Ｚがハロゲノ、炭素原子１〜４個を有するアルキル、炭
    素原子５〜７個を有するシクロアルキル、各々炭素原子
    １〜４個を有するアルコキシ及びアルキルチオ、各々炭
    素原子１〜２個及び同一もしくは相異なるハロゲノ原子
    、例えば殊にフッ素原子及び塩素原子１〜５個ヲ有スる
    ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ及びハロゲノア
    ルキルチオ、フェニル、フェノキシ並びにアルキル部分
    またはアルコキシ部分に炭素原子１〜２個を有するフェ
    ニルアルキル及びフェニルアルコキシを表わし、各々該
    フェニル、フェノキシ、フェニルアルキル及ヒフェニル
    了ルコキシは随時ハロゲン＝　５− 及び炭素原子１〜２個を有するアルキルで置換されてい
    てもよ〈； Ｒ１が炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状
    のアルキル、各々炭素原子２〜４個を有する直鎖状また
    は分枝鎖状のアルケニル及びアルキニル並びに随時置換
    されていてもよいフェニルまたはペンヅルを表わし、好
    ましいフェニル置換基はＹに対してすでに述べたもので
    あり； Ａ、Ｂ及びｍが特許請求の範囲第１項記載の意味を有す
    る、 特許請求の範囲第１項記載の（Ｈの化合物の少なくとも
    １種を含有する特許請求の範囲第１項記載の抗糸状菌剤
    。 ３、　Ｒ１が炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分
    校鎖状のアルキルを表わし； Ａが窒素原子を表わし；そして 　６− Ｂ、Ｒ２、Ｚ及びｍが特許請求の範囲第２１負記軟の意
    味を有する、 特許請求の範囲第１項記載の式（■）の化合物の少なく
    とも１橿を含有する特許請求の範囲第１項記載の抗糸状
    菌剤。 ４、　　Ｒ’が炭素原子１〜４個を有する直鎖状または
    分枝鎖状のアルキルを表わし； ＡがＣＨ基を表わし； Ｂが酸素まだは硫黄を表わし；そして Ｒ”　、Ｚ及びｍが％許請求の範囲第２項記載の意味を
    有する、 特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物の少なく
    とも１種を含有する特許請求の範囲第１項記載の抗糸状
    菌剤。 　７− を表わすか、或いは各々随時メチルまたはエチルで置換
    されていてもよいシクロゾロビル、シクロペンチル及び
    シクロヘキシルｅｆｔ）Ｌ、セして）随時フッ素、塩素
    、メチルまたはトリ”フルオロメチルで置換されていて
    もよいフェニルを表わし； Ｘｌが水素、フッ素、塩素または臭素を表わし； Ｘ２がフッ素、ｊ′ＩＭ素筐たは臭素を表わし；Ｙがメ
    チル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メチル
    チオ、エチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオ
    ロメチルチオ、ビニル、メトキシカルボニル、エトキシ
    カルボニル及びシアンを表わし、そして随時置換されて
    いてもよいフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェ
    ニルメトキシ及びフェニルメチルチオを表わし、各々の
    場合にフェニル　８− 置換基として次のものが挙げられる：フッ素、４素、メ
    チル、エチル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメ
    チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ
    、ヅメチルアミノ、メトキシカルボニル及びエトキシカ
    ルボニル； ｎが０．１または２の数を表わし； ２がフッ素、塩素、臭素、メチル、ｔｅｒｔ　−ブチル
    、シクロヘキシル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオ
    ロメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチ
    ルチオ並びに随時フッ素、塩素及びメチルで置換されて
    いてもよいフェニル、フェノキシ、ペンヅル筐たけペン
    ヅルオキシを表わし； Ｒ２がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
    　　　　　　　　　　　　−−キル−ブチル、イソブチ
    ル、アリル及びプロパル　９− ギル並びに随時置換されていてもよいフェニルまたはペ
    ンヅルを表わし、該フェニル置換基として次のものが挙
    げらｎる：フッ素、場累、メチル、エチル、メトキシ、
    メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
    シ及びトリフルオロメチルチオ；そして Ａ、Ｂ及びｍが特許請求の範囲第１項記載の意味を有す
    る、 特許請求の範囲第１項記載の式（＋、）の化合物の少な
    くとも１橿を含有する特許請求の範囲第１項記載の抗糸
    状菌１列。 ６、　Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピルまたはメ
    チルを表わし； Ａが窒素原子を表わし；そして Ｂ、７１！’、Ｚ及びｍが・狩許謂氷の範囲第５項記載
    の意味を何する、 ！＋！ｆ許請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物の
    −１０− 少なくとも１種を含有する特許請求の範囲第１項記載の
    抗糸状菌剤。 ７、Ｒ′がｉｇｒｔ−ブチル、イソプロピルまたはメチ
    ルを表わし； ＡがＣＨ４を表わし； Ｂが酸素まだは硫黄を表わし、ぞして Ｒ２、Ｚ及びｍが吟許請〉Ｋの範囲第５項記載の意味を
    有する、 特許請求の範囲第１項記載の式（＋）の化合物の少なく
    とも１種を含有する特許請求のル［λ囲第１項ｉ己載の
    抗糸状菌剤。 ８．２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル
    ）−３，３−ヅメチル−２−メトキシ−１−（＋　、２
    ．４−）リアゾル−】−イル）−ブタン金言有する特許
    請求の範囲第１．、Ｂ＠記載の抗糸状菌剤。 一＝− ９特許請求の範囲第１項記載の代（＋１の置換された１
    −ヒドロキシアルキル−アゾリル誘導体のエーテル誘導
    体全不活性な無毒性の製薬学的に適する賦形剤と混合す
    ることを待舐とする抗糸状菌剤の製造方法。 １０、特許請求の範囲第１項記載の式（＋）のｗ換され
    たｌ−ヒドロギシアルキルーアゾリル誘導体のエーテル
    請導庫を糸状菌症にかかった動物に投与することをｆ［
    とする糸状菌症の処置方法
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