JPS58128319A - 抗糸状菌剤 - Google Patents
抗糸状菌剤Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な置換されだ1−ヒドロキシアルキル−ア
ゾールのエーテル誘導体の抗菌剤、妹に抗糸状菌剤とし
ての用途に関する。
ゾールのエーテル誘導体の抗菌剤、妹に抗糸状菌剤とし
ての用途に関する。
成る種の1−ヒドロキシ−エチル−アゾール誘導体、例
えば2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ−メチ
ル)−及び2−(4−メチル−フェノキ7メチル)−3
,3−ツメチル−(1,2,4−トリアゾル−1−イル
)−ブタン−2−オール’E7?は2−(4−クロロフ
ェノキシメチル)−3,3−ヅメチル−1−(イミダゾ
ルー1−イル)−ブタン−2−オールもしくは4.4−
ジメチル−3−(イミダゾルー1−イル)−1−(2−
メチルフェニル)−ペンタン−3−オールが良好々抗糸
状菌特性を有することがすでに明らかにされている〔n
tg−os(ドイツ国性許出願公開明細書)第3.01
&865号参照〕。
えば2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ−メチ
ル)−及び2−(4−メチル−フェノキ7メチル)−3
,3−ツメチル−(1,2,4−トリアゾル−1−イル
)−ブタン−2−オール’E7?は2−(4−クロロフ
ェノキシメチル)−3,3−ヅメチル−1−(イミダゾ
ルー1−イル)−ブタン−2−オールもしくは4.4−
ジメチル−3−(イミダゾルー1−イル)−1−(2−
メチルフェニル)−ペンタン−3−オールが良好々抗糸
状菌特性を有することがすでに明らかにされている〔n
tg−os(ドイツ国性許出願公開明細書)第3.01
&865号参照〕。
一般式
%式%
Bは酸素、硫黄またはCR2基を表わし、R’IiW換
されたアルキル、随時置換されていてもよいシクロアル
キルまたは随時置換されていてもよいフェニルを表わし
、そして1だ、Aが窒素原子を表わす場合、或いはAが
CH基を表わし且つ同時にBが酸素もしく時置換されて
いてもよいフェニルまたは随時置換されていてもよいベ
ンゾルを表わし、zはハロゲノ、アルキル、シクロアル
キル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲノアルキ14
− ル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、随時
置換されていてもよいフェニル、随時置換されていても
よいフェノキシ、随時置換されていてもよいフェニルア
ルキルまたは随時置換されていてもよいフェニルアルコ
キシを表わし、そして ?Flは0.1.2凍たは3の数を衣わす、のjHll
れた1−ヒドロキジアルキルーアプールの新規なエーテ
ル誘導体及びその酸付加塩が良好力抗菌特性、殊に抗糸
状菌特性を有することが見出された。
されたアルキル、随時置換されていてもよいシクロアル
キルまたは随時置換されていてもよいフェニルを表わし
、そして1だ、Aが窒素原子を表わす場合、或いはAが
CH基を表わし且つ同時にBが酸素もしく時置換されて
いてもよいフェニルまたは随時置換されていてもよいベ
ンゾルを表わし、zはハロゲノ、アルキル、シクロアル
キル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲノアルキ14
− ル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、随時
置換されていてもよいフェニル、随時置換されていても
よいフェノキシ、随時置換されていてもよいフェニルア
ルキルまたは随時置換されていてもよいフェニルアルコ
キシを表わし、そして ?Flは0.1.2凍たは3の数を衣わす、のjHll
れた1−ヒドロキジアルキルーアプールの新規なエーテ
ル誘導体及びその酸付加塩が良好力抗菌特性、殊に抗糸
状菌特性を有することが見出された。
戊fl>の化合物は不斉炭素原子を有し、従−)で2種
の光学的異性体型で生じることができる。
の光学的異性体型で生じることができる。
鴫〈べきことに、本発明における式(1)のI置換され
た1−ヒドロキシアルキル−アゾールのエーテル誘導体
は、当該分骨において公知のそして化学的及びその作用
形態において同様な化合物である2−(4−クロロ−2
−メチルフェノキシメチル)−及12−(4−メチルフ
ェノキシメチル)−3,3−ヅメチル−(1,2,4−
)リアゾル−1−イル)−ブタン−2−オールまたは2
−(4−クロロフェノキシメチル)−3,3−ヅメチル
−1−(イミダゾルー1−イル)−ブタン−2−オール
もしくは4,4−ツメチル−3−(イミダゾルー1−イ
ル)−1−(2−メチルフェニル)−ペンタン−3−オ
ールよりも良好な抗糸状菌作用スペクトルを示す。かく
して、該活性化合物の本発明による使用は当該分野にお
いて価値あるものである。
た1−ヒドロキシアルキル−アゾールのエーテル誘導体
は、当該分骨において公知のそして化学的及びその作用
形態において同様な化合物である2−(4−クロロ−2
−メチルフェノキシメチル)−及12−(4−メチルフ
ェノキシメチル)−3,3−ヅメチル−(1,2,4−
)リアゾル−1−イル)−ブタン−2−オールまたは2
−(4−クロロフェノキシメチル)−3,3−ヅメチル
−1−(イミダゾルー1−イル)−ブタン−2−オール
もしくは4,4−ツメチル−3−(イミダゾルー1−イ
ル)−1−(2−メチルフェニル)−ペンタン−3−オ
ールよりも良好な抗糸状菌作用スペクトルを示す。かく
して、該活性化合物の本発明による使用は当該分野にお
いて価値あるものである。
&(+)は本発明における(置換された1−ヒドロキシ
アルキル−rゾールのエーテルta :導体(7) 一
般的な足載を示すものである。式N)の好筐しい化合・
物は、 R′が基 表わすか、或いは炭素原子3〜7個を有し1つ随時炭素
原子1〜2個を有するアルキルで置換されていてもよい
シクロアルキルを表わし、そして随時置換されていても
よいフェニルを表わし、その置換基としては好ましくは
次のものが挙げられる一ノ・口rン、炭素原子1〜4個
を有するアルキル並びに炭素原子1〜2個及び同一もし
くは相異なるノ・ロダン原子、例えば好ましくはフッ素
原子及び塩素原子1〜5個を有するノ・口rノアルキル
;X′が水素またはノ・口rンを表わし;X2がハロゲ
ンを表わし; Yがアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロダノア
ルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、−17− 炭素原子?、〜61固を有するアルケニル、アルキル部
分に炭素原子1〜4個を有するアルコキシカルボニル、
シアン、そして随時置換されていてもよいフェニル、フ
ェノキシ、フェニルチオ、アルキル部分に炭素原子1〜
2個ヲ肩スるフェニルアルコキシ及びアルキlし部部v
c炭素原子1〜4個を有するフェニルアルキルチオを表
わし、各々の場合にフェニル置換基として好ましくは次
のものが挙げられる:ハロゲノ、炭素原子1〜4個を有
するアルキル;各々炭素原子1〜2個を有するアルコキ
シ及びアルキルチオ;各々炭素原子1〜2個及び同一も
しくは相異なるハロゲン原子、例えば殊にフッ素原子及
び塩素原子1〜5個を有するハロr)アルキル、ハロゲ
ノアルコキシ及びハロゲノアルキルチオ;シクロヘキシ
ル、各アルキル部分に炭素原子1〜4個を有−18− するメチルキルアミノ、ニトロ、シアン及びアルキル部
分に炭素原子1〜4個を有するアルコキシカルボニル; nが0.1または2の数を表わし; Zがハロゲノ、炭素原子1〜4個を有するアルキル、炭
>S子5〜7個を有するシクロアルキル、各々炭素原子
1〜4個を有するアルコキシ及びアルキルチオ、各々炭
素原子1〜2個及び同一もしくは相異なるハロゲノ原子
、例えば殊にフッ素原子及び塩素原子1〜5個ヲ有スる
ハロゲノアルキル、ハロゲノ了ルコキシ及ヒハログノア
ルキルチオ、フェニル、フェノキ7並びにアルキル部分
またはアルコキシ部分に炭素原子1〜2個を有するフェ
ニルアルキル及びフェニルアルキシヲ表t)し、各々該
フェニル、フェノキシ、フェニルアルキル及びフェニル
アルコキシは随時ハロー 19〜 rン及び炭素原子1〜2個を有するアルキルで置換され
ていてもよく; R2が炭素原子1〜4個を有する直鎖状または分校鎖状
のアルキル、各々炭素原子2〜4個を有する直鎖状また
は分枝鎖状のアルケニル及びアルキニル並びに随時置換
されていて。
アルキル−rゾールのエーテルta :導体(7) 一
般的な足載を示すものである。式N)の好筐しい化合・
物は、 R′が基 表わすか、或いは炭素原子3〜7個を有し1つ随時炭素
原子1〜2個を有するアルキルで置換されていてもよい
シクロアルキルを表わし、そして随時置換されていても
よいフェニルを表わし、その置換基としては好ましくは
次のものが挙げられる一ノ・口rン、炭素原子1〜4個
を有するアルキル並びに炭素原子1〜2個及び同一もし
くは相異なるノ・ロダン原子、例えば好ましくはフッ素
原子及び塩素原子1〜5個を有するノ・口rノアルキル
;X′が水素またはノ・口rンを表わし;X2がハロゲ
ンを表わし; Yがアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロダノア
ルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、−17− 炭素原子?、〜61固を有するアルケニル、アルキル部
分に炭素原子1〜4個を有するアルコキシカルボニル、
シアン、そして随時置換されていてもよいフェニル、フ
ェノキシ、フェニルチオ、アルキル部分に炭素原子1〜
2個ヲ肩スるフェニルアルコキシ及びアルキlし部部v
c炭素原子1〜4個を有するフェニルアルキルチオを表
わし、各々の場合にフェニル置換基として好ましくは次
のものが挙げられる:ハロゲノ、炭素原子1〜4個を有
するアルキル;各々炭素原子1〜2個を有するアルコキ
シ及びアルキルチオ;各々炭素原子1〜2個及び同一も
しくは相異なるハロゲン原子、例えば殊にフッ素原子及
び塩素原子1〜5個を有するハロr)アルキル、ハロゲ
ノアルコキシ及びハロゲノアルキルチオ;シクロヘキシ
ル、各アルキル部分に炭素原子1〜4個を有−18− するメチルキルアミノ、ニトロ、シアン及びアルキル部
分に炭素原子1〜4個を有するアルコキシカルボニル; nが0.1または2の数を表わし; Zがハロゲノ、炭素原子1〜4個を有するアルキル、炭
>S子5〜7個を有するシクロアルキル、各々炭素原子
1〜4個を有するアルコキシ及びアルキルチオ、各々炭
素原子1〜2個及び同一もしくは相異なるハロゲノ原子
、例えば殊にフッ素原子及び塩素原子1〜5個ヲ有スる
ハロゲノアルキル、ハロゲノ了ルコキシ及ヒハログノア
ルキルチオ、フェニル、フェノキ7並びにアルキル部分
またはアルコキシ部分に炭素原子1〜2個を有するフェ
ニルアルキル及びフェニルアルキシヲ表t)し、各々該
フェニル、フェノキシ、フェニルアルキル及びフェニル
アルコキシは随時ハロー 19〜 rン及び炭素原子1〜2個を有するアルキルで置換され
ていてもよく; R2が炭素原子1〜4個を有する直鎖状または分校鎖状
のアルキル、各々炭素原子2〜4個を有する直鎖状また
は分枝鎖状のアルケニル及びアルキニル並びに随時置換
されていて。
もよいフェニルまたはペンツルを表わし、好ましいフェ
ニル置換基はYに対してすでに述べたものであり; A、B及び?nが本発明の定義において示した意味を有
する、 化合物である。
ニル置換基はYに対してすでに述べたものであり; A、B及び?nが本発明の定義において示した意味を有
する、 化合物である。
式(1)の更に好ましい化合物は、
R”が炭素原子1〜4個を有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキルを表わし; Aが窒素原子を表わし;そして B、 R2、Z及びmが上記の好ましい意味を−20− 有する、 化合・吻である。
のアルキルを表わし; Aが窒素原子を表わし;そして B、 R2、Z及びmが上記の好ましい意味を−20− 有する、 化合・吻である。
更に式(りの好ましい化合・物は、
R1が炭弊原子1〜4個を有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキルを表わし; AがC11基を表わし; Bが酸素または硫黄を表わし;そして R”、Z及びmが上記の好ましい意味を有する、 化合物である。
のアルキルを表わし; AがC11基を表わし; Bが酸素または硫黄を表わし;そして R”、Z及びmが上記の好ましい意味を有する、 化合物である。
式(+)の殊に好まし固化合物は、
を表わすか、或いは各々随時メチルまたはエチルで置換
されていてもよいシクログロビル、シクロペンチル及び
シクロヘキシルヲ表ワシ、−21− そして随時フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメ
チルで置換されていてもよいフェニルを表わし; X′が水素、フッ素、塩素または臭素を表わし; X2がフッ素、塩素または臭素を表わし;Yがメチル、
エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、
エチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ルチオ、ビニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル及びシアノを表わし、そして随時置換されていても
よいフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルメ
トキシ及びフェニルメチルチオを表わし、各々の場合に
フェニル直換基として次のものが挙げられる:フッ素、
塩素、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメト22− キシ、トリフルオロメチルチオ、ヅメチルアミノ、メト
キシカルボニル及びエトキシカルボニル; nが0.1または2の数を表わし; Zがフッ素、塩素、臭素、メチル、tert−グチル、
シクロヘキシル、メトキシ、メチルチオ、トチフルオロ
メトキシ、トチフルオロメトキシ及びトリフルオロメチ
ルチオ並びに随時フッ素、塩素及びメチルで置換されて
いてモヨいフェニル、フェノキシ、ペンジルマタはペン
ノルオキシを表ワし; R′”カメチル、エチル、tt−’プロピル、インプロ
ピル、n−ブチル、イソブチル、アリル及びグロノ4ル
ギル〜IQびに随時置換されていてもよいフェニルまた
はペンノルを表わし、該フェニル置換基として次のもの
が挙げられる:フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキ
シ、−23− メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ及びトリフルオロメチルチオ;そして ASB及びmが本発明の定義に示した意味を有する、 化合物である。
されていてもよいシクログロビル、シクロペンチル及び
シクロヘキシルヲ表ワシ、−21− そして随時フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメ
チルで置換されていてもよいフェニルを表わし; X′が水素、フッ素、塩素または臭素を表わし; X2がフッ素、塩素または臭素を表わし;Yがメチル、
エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、
エチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ルチオ、ビニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル及びシアノを表わし、そして随時置換されていても
よいフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルメ
トキシ及びフェニルメチルチオを表わし、各々の場合に
フェニル直換基として次のものが挙げられる:フッ素、
塩素、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメト22− キシ、トリフルオロメチルチオ、ヅメチルアミノ、メト
キシカルボニル及びエトキシカルボニル; nが0.1または2の数を表わし; Zがフッ素、塩素、臭素、メチル、tert−グチル、
シクロヘキシル、メトキシ、メチルチオ、トチフルオロ
メトキシ、トチフルオロメトキシ及びトリフルオロメチ
ルチオ並びに随時フッ素、塩素及びメチルで置換されて
いてモヨいフェニル、フェノキシ、ペンジルマタはペン
ノルオキシを表ワし; R′”カメチル、エチル、tt−’プロピル、インプロ
ピル、n−ブチル、イソブチル、アリル及びグロノ4ル
ギル〜IQびに随時置換されていてもよいフェニルまた
はペンノルを表わし、該フェニル置換基として次のもの
が挙げられる:フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキ
シ、−23− メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ及びトリフルオロメチルチオ;そして ASB及びmが本発明の定義に示した意味を有する、 化合物である。
また、式(1)の殊に好ましい化合物は、R1がttt
rt−ブチル、イソプロピルまたはメチルを表わし;
□ Aが窒素原子を表わしtそして B、R・、Z及びへか上記の殊にiましい意味を有する
、 化合物である。
rt−ブチル、イソプロピルまたはメチルを表わし;
□ Aが窒素原子を表わしtそして B、R・、Z及びへか上記の殊にiましい意味を有する
、 化合物である。
更に式(+)の好ましい化合物は、
R1がtert−ブチル、イソプロピルまたはメチルを
表わ1〜; AがCH基を表わし; −24= Bが酸素または硫黄を表わし;そして R”、Z及び情が上記の殊に好ましい意味を有する 化合物である。
表わ1〜; AがCH基を表わし; −24= Bが酸素または硫黄を表わし;そして R”、Z及び情が上記の殊に好ましい意味を有する 化合物である。
本発明における好ましい化合物は、酸、置換基A、B、
R1、B2及びZmがこれらの置換基に対して好まし
Aものとしてすでに述べた意味を有する式(1)の置換
された1−ヒドロキシアルキル−アゾールのエーテル誘
導体との付加物である。
R1、B2及びZmがこれらの置換基に対して好まし
Aものとしてすでに述べた意味を有する式(1)の置換
された1−ヒドロキシアルキル−アゾールのエーテル誘
導体との付加物である。
付加物を生成し得る酸には好捷しくはハロゲン化水累酸
、殊に塩化水素酸、及びまたリン酸、硝酸、−官能性及
び二官能性カルボン酸及びヒドロキシカルボン酸、例え
ば酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、ク
エン酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸並びにスルホ
ン酸例えばp−トルエンスルホン醒及ヒナフタレン−1
,5−ヅスルホン酸が含まれる。
、殊に塩化水素酸、及びまたリン酸、硝酸、−官能性及
び二官能性カルボン酸及びヒドロキシカルボン酸、例え
ば酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、ク
エン酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸並びにスルホ
ン酸例えばp−トルエンスルホン醒及ヒナフタレン−1
,5−ヅスルホン酸が含まれる。
−25一
本発明において用いる活性化合物及びその酸付加塩は未
知のものである。しかしながら、これらの化合物は、簡
単な且つ公知の方法において、式式中、A、 B、 R
1、Z及びmは上記の意味を有し、そして Mはアルカリ金属または第四級アンモニウムもしくはホ
スホニウム基を表わす、 の1−ヒドロキシアルキル−アゾールのアルコレートを
不活性有機溶媒、例えばヅオキサンの存在下において2
0乃至100℃間の温度で弐R” −Had、
(II )−26− 式中、R2は上記の意味をMし、そ(−てHαlはハロ
ゲノを表わす、 のハライドと反応させることによって得ることができる
。目的の生成物を単離するために、反応混合物から溶媒
を除去し、残液に水及び有機溶媒を加える。有機相を分
離し、普通の方法で処理しそして精製し、必要に応じて
酸付加編を製造する。
知のものである。しかしながら、これらの化合物は、簡
単な且つ公知の方法において、式式中、A、 B、 R
1、Z及びmは上記の意味を有し、そして Mはアルカリ金属または第四級アンモニウムもしくはホ
スホニウム基を表わす、 の1−ヒドロキシアルキル−アゾールのアルコレートを
不活性有機溶媒、例えばヅオキサンの存在下において2
0乃至100℃間の温度で弐R” −Had、
(II )−26− 式中、R2は上記の意味をMし、そ(−てHαlはハロ
ゲノを表わす、 のハライドと反応させることによって得ることができる
。目的の生成物を単離するために、反応混合物から溶媒
を除去し、残液に水及び有機溶媒を加える。有機相を分
離し、普通の方法で処理しそして精製し、必要に応じて
酸付加編を製造する。
好ましい具体化剤においては、本方法は次の如くして行
うことが有利である:出発物質として式(lの置換され
た1−ヒドロキシアルキル−アゾール誘導体を用い、こ
の化合物を適当な不活性有機溶媒中で、アルカリ金属水
素化物またはアルカリ金鴇了ミドによって、式(III
)のアルカリ金属アルコレートに転化し、このものを単
離せずに直接式(III)のハライドと反応させ、(1
)の本発明による化合物は一操作で得られ、そしてアル
カリ金属ハライドが分離される。
うことが有利である:出発物質として式(lの置換され
た1−ヒドロキシアルキル−アゾール誘導体を用い、こ
の化合物を適当な不活性有機溶媒中で、アルカリ金属水
素化物またはアルカリ金鴇了ミドによって、式(III
)のアルカリ金属アルコレートに転化し、このものを単
離せずに直接式(III)のハライドと反応させ、(1
)の本発明による化合物は一操作で得られ、そしてアル
カリ金属ハライドが分離される。
更に好ましい具体化例におかては、式(■)のアルコレ
ートの製造及び本発明における反応は2相系、例えば水
酸化す) IJウムまたは水酸化カリウム水溶液/トル
エンまたは塩化メチレン中にて、相転位触媒、例えばア
ンモニウム化合物またはホスホニウム化合物0.01〜
1モルの添加によって有利に行われ、アルコレートが有
機相または境界表面に生じ、このものが有機相中に存在
するハライドと反応する。
ートの製造及び本発明における反応は2相系、例えば水
酸化す) IJウムまたは水酸化カリウム水溶液/トル
エンまたは塩化メチレン中にて、相転位触媒、例えばア
ンモニウム化合物またはホスホニウム化合物0.01〜
1モルの添加によって有利に行われ、アルコレートが有
機相または境界表面に生じ、このものが有機相中に存在
するハライドと反応する。
式(I)の化合物の酸付加塩に普通の環生成法による簡
単な方法によって、例えば式<1.)の化合物を適当な
不活性温媒に溶解し、酸例えば塩化水素酸を加えて得る
ことができ、そして公知の方法、例えば濾過によって単
離することができ、必要に応じて不活性有機溶媒で洗浄
して精製することができる。
単な方法によって、例えば式<1.)の化合物を適当な
不活性温媒に溶解し、酸例えば塩化水素酸を加えて得る
ことができ、そして公知の方法、例えば濾過によって単
離することができ、必要に応じて不活性有機溶媒で洗浄
して精製することができる。
E(+1)のアルコレートは未知のものである。
しかしながら、このものは一般的に公知の方法において
式中、A、、B、R1、Z及び毒は上記の意味を有する
、 の対応する1−ヒドロキシアルキル−アゾールを不活性
有機溶媒例えばりオキサン中にて室温で、適当な強塩4
例えばアルカリ金属アミドすたはすることができる。
、 の対応する1−ヒドロキシアルキル−アゾールを不活性
有機溶媒例えばりオキサン中にて室温で、適当な強塩4
例えばアルカリ金属アミドすたはすることができる。
式(〜)の↑weされた1−ヒドロキシアルキル−29
− 一アゾールの成るものは公知である〔DE−O8(ドイ
ツ国特許出願明細誉)第3,018,866号参照〕。
− 一アゾールの成るものは公知である〔DE−O8(ドイ
ツ国特許出願明細誉)第3,018,866号参照〕。
これらの成るものは本明細書と同時出願の主題を構成す
るものである。これらの化合物は式 式中、B、 R1、Z及びmは上記の意味を有する、 のオキシランを不活性有機溶媒例えばエタノールの存在
下において且つ適当々らば塩基例えばナトリウムエチレ
ートの存在下において、適当ならば1〜24バールの圧
力下にて60乃至150℃間の温度で式 %式% 式中、Aは上記の意味を有する・ のアゾールと反応さぜるが、或いは式 ■ CH2、(■) ■ 式中、A及びR′は上記の意味を1する、のアゾリルメ
チル−オキシランを不活性有機溶媒例えばエタノールの
存在下においてばつ適当ならばJL%ylIえばナトリ
ウムエチレートの存在下において、〕闇当ならば1〜2
5バールの圧力下にて60乃至100 ”Cnjlの温
度で式式中、Z及びmは上記の意味を有し、そしてB′
は酸素または硫黄を表わす、 の(チオ)フェノールと反応させることによって得られ
る、 式(V)のオキシランの成るものは公知であり〔DE−
O8(ドイツ国特許出願公開明細書)第3、018.8
66号参照)、このものの成るものは本明細薔と同時出
願の主題を構成するものである。
るものである。これらの化合物は式 式中、B、 R1、Z及びmは上記の意味を有する、 のオキシランを不活性有機溶媒例えばエタノールの存在
下において且つ適当々らば塩基例えばナトリウムエチレ
ートの存在下において、適当ならば1〜24バールの圧
力下にて60乃至150℃間の温度で式 %式% 式中、Aは上記の意味を有する・ のアゾールと反応さぜるが、或いは式 ■ CH2、(■) ■ 式中、A及びR′は上記の意味を1する、のアゾリルメ
チル−オキシランを不活性有機溶媒例えばエタノールの
存在下においてばつ適当ならばJL%ylIえばナトリ
ウムエチレートの存在下において、〕闇当ならば1〜2
5バールの圧力下にて60乃至100 ”Cnjlの温
度で式式中、Z及びmは上記の意味を有し、そしてB′
は酸素または硫黄を表わす、 の(チオ)フェノールと反応させることによって得られ
る、 式(V)のオキシランの成るものは公知であり〔DE−
O8(ドイツ国特許出願公開明細書)第3、018.8
66号参照)、このものの成るものは本明細薔と同時出
願の主題を構成するものである。
このオキシランは代
式中、B、R,Z及びmは上記の意味を有する、
のケトンを
α) それ自体公知の方法において、希釈剤例えばヅメ
チルスルホキシドの存在下において20乃至80℃間の
温度で式 %式%() のヅメチルオキッスルホニウムメチリドと反応させるか
〔これに関してはJ’、Am、Chum、Soc。
チルスルホキシドの存在下において20乃至80℃間の
温度で式 %式%() のヅメチルオキッスルホニウムメチリドと反応させるか
〔これに関してはJ’、Am、Chum、Soc。
(,1363〜1364 (1965)参照〕、或いは
β) それ自体公知の方法において、不活性有機溶媒例
えばアセトニ) IIルの存在において且つ塩基例えば
ナトI+ウムメチレートの存在下において0乃至60℃
間の温度、好1しくけ室温で式%式%() ( と反応させる〔Hgtttrocycles、8.39
7、(1977)のデータ参照〕によって得ることがで
★る。
えばアセトニ) IIルの存在において且つ塩基例えば
ナトI+ウムメチレートの存在下において0乃至60℃
間の温度、好1しくけ室温で式%式%() ( と反応させる〔Hgtttrocycles、8.39
7、(1977)のデータ参照〕によって得ることがで
★る。
この方法で得られる(V)のオキシランは必要−33−
に応じて、単離せずに11接更に反応させることができ
る。
る。
、t(lのオキシランを製造する際に出発物質として必
要ガ式(lのケトンは公知であるか〔例えば1)E−O
8(ドイツ国特許出願公開明細書)第4632,603
号、同第2,634602号、同第2,635,664
号、同第2.635.666号、同第2,918,89
4号、同第2,918,893号、同第2,201,0
63号、同第2,705,678号及び同第2.731
7.489号参照〕、或いはこれらのものは未公開であ
る本出願の前の出願の主題を構成するか(19s O年
6月7日付ドイツ特許出願第Pa、o2t、sst号、
1981年5月15日付同第P3,119,390号及
び1981年1月16日付同第P3,101,143号
参照)、またはこれらのものは原則として公知の方法に
よって製造することができる。
要ガ式(lのケトンは公知であるか〔例えば1)E−O
8(ドイツ国特許出願公開明細書)第4632,603
号、同第2,634602号、同第2,635,664
号、同第2.635.666号、同第2,918,89
4号、同第2,918,893号、同第2,201,0
63号、同第2,705,678号及び同第2.731
7.489号参照〕、或いはこれらのものは未公開であ
る本出願の前の出願の主題を構成するか(19s O年
6月7日付ドイツ特許出願第Pa、o2t、sst号、
1981年5月15日付同第P3,119,390号及
び1981年1月16日付同第P3,101,143号
参照)、またはこれらのものは原則として公知の方法に
よって製造することができる。
−34−
方法(α)に必要な式(X)のヅメチルオキッスルホニ
ウムメチリドl↓同様に公知である〔J。
ウムメチリドl↓同様に公知である〔J。
Amer、Chum、Soc、87.1363−136
4(1965)参照〕。上記の反応において、トリメチ
ルオキソスルホニウムアイオダイドヲ希釈剤の存在下に
おいて水素化ナトリウムまたはナトリウムアミドと反応
させてその場で製造することによって、許らたに・補遺
した状態で反応体を用いる。
4(1965)参照〕。上記の反応において、トリメチ
ルオキソスルホニウムアイオダイドヲ希釈剤の存在下に
おいて水素化ナトリウムまたはナトリウムアミドと反応
させてその場で製造することによって、許らたに・補遺
した状態で反応体を用いる。
方法(β)に必要な式(XI )のト11メチルスルホ
ニウムメチル−スルフェートは同様に公知である[He
terocycles 8.397(197長 ルスルファイドとヅメチルスフエートとの反応によって
その場で製造することによって、新らたに製造した状典
で反応体を用いる。
ニウムメチル−スルフェートは同様に公知である[He
terocycles 8.397(197長 ルスルファイドとヅメチルスフエートとの反応によって
その場で製造することによって、新らたに製造した状典
で反応体を用いる。
式(+V)の1−ヒドロキシアルキル−アゾールの侠造
に出発叫勿質として用いる式(■)のアゾリルメチル−
オキシランは未公知である。しかし麿から、これらの成
るものは未公開である本出願の前の出1幀の主題を構成
するか(1981年3月21日付ドイツ特許出願第P
3.111.238号参照)、−tたはこれらのものは
一般に公知の方法において、上記の方法(α)に従い式 式中、A及びRは上記の意味を有する、のアゾロ−ケト
ンをエポキシド化して得ることができる。
に出発叫勿質として用いる式(■)のアゾリルメチル−
オキシランは未公知である。しかし麿から、これらの成
るものは未公開である本出願の前の出1幀の主題を構成
するか(1981年3月21日付ドイツ特許出願第P
3.111.238号参照)、−tたはこれらのものは
一般に公知の方法において、上記の方法(α)に従い式 式中、A及びRは上記の意味を有する、のアゾロ−ケト
ンをエポキシド化して得ることができる。
式(xi)のアゾロ−ケトンは公知であるか〔DE−O
8(ドイツ国特許出願公開明細4)第2、431.40
7号、同第2.638.47 (1号及び同第2,82
0,361号参照〕、これらものは未公開である本出願
の前の出願の主題を構成するか(1980年12月20
日付ドイツ特許出願第P3.048,266号参照)、
或いはこれらのものは原則として公知の方法によって製
造することができる。
8(ドイツ国特許出願公開明細4)第2、431.40
7号、同第2.638.47 (1号及び同第2,82
0,361号参照〕、これらものは未公開である本出願
の前の出願の主題を構成するか(1980年12月20
日付ドイツ特許出願第P3.048,266号参照)、
或いはこれらのものは原則として公知の方法によって製
造することができる。
式(r)の1−ヒドロキシアルキル−アゾールの・調造
に対して出発物質として追加的に用いる式(M)のアゾ
ールまたは式(■)の(チオ)フェノールは一般にM機
化学において公知の化合物である。式(Ill)は、本
発明における方法に対する出発物質として用いるハライ
ドの一般的な定義を示すものである。この式において、
R2は好ましくは本発明による式(1)の物質の記述に
関してすでに述べた如きこれらの置換基に対して好まし
いものとしての意味を有する。
に対して出発物質として追加的に用いる式(M)のアゾ
ールまたは式(■)の(チオ)フェノールは一般にM機
化学において公知の化合物である。式(Ill)は、本
発明における方法に対する出発物質として用いるハライ
ドの一般的な定義を示すものである。この式において、
R2は好ましくは本発明による式(1)の物質の記述に
関してすでに述べた如きこれらの置換基に対して好まし
いものとしての意味を有する。
式(+n)のハライドは1機化学的おいて一般に公知の
化付物である。
化付物である。
、t(lの置換された1−ヒドロキシアルキル= 37
− −7ゾールの例として、次のものを挙げることができ、
その際にこのものは本発明に従って出発物質として用い
る式(Illのアルコレートに基づく(Aは窒素原子ま
たはCB基を表わす)。
− −7ゾールの例として、次のものを挙げることができ、
その際にこのものは本発明に従って出発物質として用い
る式(Illのアルコレートに基づく(Aは窒素原子ま
たはCB基を表わす)。
−38−
飄 N
−1寸 ■ へ の 寸 寸
寸 寸 寸 寸
ザ 寸o oooo タ η η
000−40− cS3 寸 寸 寸
囚 N 〜 寸! +++ 、7
ψ −讐 −誓 9 9 − 9 −□
□□0 C) o oso θ 1−)
)0喚 I、)0 0 0 0 1 1 1 ++11++11 0 0 啼 寸 寸 − 一 41一 本発明には、無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
に加えて、1 、c* ’!たけそれ以上の本発明にお
ける活性化合物を含有するか、或いはI撞またはそれ以
上の本発明における化合物からガる製薬学的組成物、並
びに藤組成物の製造方法が含まれる。
−1寸 ■ へ の 寸 寸
寸 寸 寸 寸
ザ 寸o oooo タ η η
000−40− cS3 寸 寸 寸
囚 N 〜 寸! +++ 、7
ψ −讐 −誓 9 9 − 9 −□
□□0 C) o oso θ 1−)
)0喚 I、)0 0 0 0 1 1 1 ++11++11 0 0 啼 寸 寸 − 一 41一 本発明には、無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
に加えて、1 、c* ’!たけそれ以上の本発明にお
ける活性化合物を含有するか、或いはI撞またはそれ以
上の本発明における化合物からガる製薬学的組成物、並
びに藤組成物の製造方法が含まれる。
また、本発明には投与単位形態における製薬学的組成物
が含まれる。投与単位形態とは組成物が個々の部分の形
態、例えば碗削、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、懸濁液及
びアンゾル剤であり、七の活性化合物の含有酸が個々の
投薬量の分数または倍数に相当することを意味する。投
薬単位は例えば1.2.3°または4倍の個々の投薬量
、或いは投薬量の2、1/sまたは1名を含むことがで
きる。個々の投薬量は好ましくは1回に投与する活性化
合物量及び通常1日当りの投薬量の全部、1名、1イ叩
たは1にに相当する活性化合物量を 42− 含有する。
が含まれる。投与単位形態とは組成物が個々の部分の形
態、例えば碗削、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、懸濁液及
びアンゾル剤であり、七の活性化合物の含有酸が個々の
投薬量の分数または倍数に相当することを意味する。投
薬単位は例えば1.2.3°または4倍の個々の投薬量
、或いは投薬量の2、1/sまたは1名を含むことがで
きる。個々の投薬量は好ましくは1回に投与する活性化
合物量及び通常1日当りの投薬量の全部、1名、1イ叩
たは1にに相当する活性化合物量を 42− 含有する。
無磁性の不油性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固坏または液体の希釈剤、充填剤及び種々な組成物補
助剤であることを理解されたい。
半固坏または液体の希釈剤、充填剤及び種々な組成物補
助剤であることを理解されたい。
好ましい薬剤調嬌物として錠剤、糖衣丸、カプセルh1
]、丸剤、粒剤、生薬、溶液、懸濁液及び孔数、殖布削
、軟膏、rル、クリーム、ローション、粉剤及びスプレ
ーを挙けることができる。
]、丸剤、粒剤、生薬、溶液、懸濁液及び孔数、殖布削
、軟膏、rル、クリーム、ローション、粉剤及びスプレ
ーを挙けることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、i削及び粒剤には普通の賦
形剤、例えば((L)充填剤及び伸展剤、例えハ殿粉、
ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及
びシリカ、(b)結合剤、例えばカルボキシメチルセル
ロース、アルギン酸塩、ゼラチン及ヒポリビニルビロリ
ドン、(C)ヒューメクタント、例えばグリセリン、(
の崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸す)
IJウム、(e)溶解遅姑剤り11えば・ぐラフイン、
ω再吸収促進剤、例えば第一 43 = 四級アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えばセチル
アルコール及ヒグリセリンモノステアレート、(h)吸
収剤、例えばカオリン及びベントナイト、並びに潤滑剤
、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或
いは(α)〜(j)に示した化合物の混合物と共に活性
化合物葦たは七の複数を含ませることができる。
形剤、例えば((L)充填剤及び伸展剤、例えハ殿粉、
ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及
びシリカ、(b)結合剤、例えばカルボキシメチルセル
ロース、アルギン酸塩、ゼラチン及ヒポリビニルビロリ
ドン、(C)ヒューメクタント、例えばグリセリン、(
の崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸す)
IJウム、(e)溶解遅姑剤り11えば・ぐラフイン、
ω再吸収促進剤、例えば第一 43 = 四級アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えばセチル
アルコール及ヒグリセリンモノステアレート、(h)吸
収剤、例えばカオリン及びベントナイト、並びに潤滑剤
、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或
いは(α)〜(j)に示した化合物の混合物と共に活性
化合物葦たは七の複数を含ませることができる。
鋺剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には、随時不
透明化剤を含む普〕1uの被覆及び殻を与えることがで
き、捷だこれらのものは活性化合物の1種または複数種
のみを或いは腸管の成る部分で、場合によっては長時「
川にわたって放出するような組成物であることができ、
使用し得る埋み込まれる組成物の例は重合体状物質及び
ロウである。
透明化剤を含む普〕1uの被覆及び殻を与えることがで
き、捷だこれらのものは活性化合物の1種または複数種
のみを或いは腸管の成る部分で、場合によっては長時「
川にわたって放出するような組成物であることができ、
使用し得る埋み込まれる組成物の例は重合体状物質及び
ロウである。
また、活性化合物の1種または複数種を場合によってf
dl補丑たけそれ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプ
セル状につくることができる。
dl補丑たけそれ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプ
セル状につくることができる。
生薬には、活性化合物のl檀または複数棟に加えて、普
通の水溶性または非水治性賦形剤、yoえはポリエチレ
ングリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び面縁エス
テル(例えばCI、l−脂肪酸によるCl4−アルコー
ル)、またはこれらの9勿質の混合物を苫ませることが
できる。
通の水溶性または非水治性賦形剤、yoえはポリエチレ
ングリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び面縁エス
テル(例えばCI、l−脂肪酸によるCl4−アルコー
ル)、またはこれらの9勿質の混合物を苫ませることが
できる。
軟膏、塗布剤、クリーム及びrルには、活性化合物の1
種またはその複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動
物及び種物脂肪、ロウ、・ぐラフイン、殿粉、トラガカ
ント、セルロース彷導体、ポリエチレングリコール、シ
リコーン、ベントナイト、シリカ、タルク並びに酸化唾
鉛、またはこれらの@質の混合物を倉ませることができ
る。
種またはその複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動
物及び種物脂肪、ロウ、・ぐラフイン、殿粉、トラガカ
ント、セルロース彷導体、ポリエチレングリコール、シ
リコーン、ベントナイト、シリカ、タルク並びに酸化唾
鉛、またはこれらの@質の混合物を倉ませることができ
る。
粉剤及びスプレーには・、・・:活性化合物の1種また
は複数種に加えて、晋aの賦形剤、例えばラクトース、
タルク・シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウ
ム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を
含ませることができる。スプレーには追加的に普通の噴
射基剤例えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることが
できる。
は複数種に加えて、晋aの賦形剤、例えばラクトース、
タルク・シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウ
ム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を
含ませることができる。スプレーには追加的に普通の噴
射基剤例えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることが
できる。
溶液及び乳液には、活性化合物の1種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば水、エチルアルコール、イ
ンゾロビルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ペン
ツルアルコール、安息香酸ペンツル、プロピレングリコ
ール、■、3−ブチレングリコール、ヅメチルホルムア
ミド、油、時に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油
、ヒマシ油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホル
マール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチ
レング】1コール並びにソルビタンの脂肪酸エステルま
たはこれらの物質の混合物を含1せることかでAる6 非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血 46− 液と等張である無閑の状轢であることができる。
えて、普通の賦形剤、例えば水、エチルアルコール、イ
ンゾロビルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ペン
ツルアルコール、安息香酸ペンツル、プロピレングリコ
ール、■、3−ブチレングリコール、ヅメチルホルムア
ミド、油、時に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油
、ヒマシ油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホル
マール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチ
レング】1コール並びにソルビタンの脂肪酸エステルま
たはこれらの物質の混合物を含1せることかでAる6 非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血 46− 液と等張である無閑の状轢であることができる。
懸濁液には、活性化合物の1種またij:複数棟に加え
て、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、ぜ11えハ水、
ニーt−A/ 7 A/ コールもしくけゾロピレンク
リコール、懸濁剤、例えばエトキシル化されたインステ
アリルアルコール、ポリオリオキシエチレンソルビトー
ルエステル及びソルビタンエステル、微結晶性セルロー
ス、メタ′/に酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天
及びトラガント、′M、bはこれらの、物質の混合物を
含普せることができる。
て、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、ぜ11えハ水、
ニーt−A/ 7 A/ コールもしくけゾロピレンク
リコール、懸濁剤、例えばエトキシル化されたインステ
アリルアルコール、ポリオリオキシエチレンソルビトー
ルエステル及びソルビタンエステル、微結晶性セルロー
ス、メタ′/に酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天
及びトラガント、′M、bはこれらの、物質の混合物を
含普せることができる。
また、上記の組成物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
颯味を改善する象〃口物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることも
できる。
颯味を改善する象〃口物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることも
できる。
治療的に活性な化合物は好ましくは上舵の楽剤調#物中
に全混合物の0.1〜995重量%、好チしくけ0.5
〜95筆量゛んの5一度で存在すべきであ−47− る。
に全混合物の0.1〜995重量%、好チしくけ0.5
〜95筆量゛んの5一度で存在すべきであ−47− る。
=また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化
合物に加えて、・他の薬剤的に活性々化合物を含ませる
ことがで微る。
合物に加えて、・他の薬剤的に活性々化合物を含ませる
ことがで微る。
上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の1種または複数挿を賦形剤の1
種または複数種と混合することによって製造される。
て、例えば活性化合物の1種または複数挿を賦形剤の1
種または複数種と混合することによって製造される。
また、本発明には本発明における活性化合物の用途並び
に上記の病気の予防、救済及び/または治療のために1
欠薬及び獣医薬として、本発明における活性化合物の1
種またはそれ以上を含有する薬剤調製物の用途が含まれ
る。
に上記の病気の予防、救済及び/または治療のために1
欠薬及び獣医薬として、本発明における活性化合物の1
種またはそれ以上を含有する薬剤調製物の用途が含まれ
る。
活性化合物または薬剤FA#!!物を局所的、経口的、
非経口的、腹腔内及び/−またけ肛門部、好ましくは非
経口的及び殊に静脈内に投与することができる。
非経口的、腹腔内及び/−またけ肛門部、好ましくは非
経口的及び殊に静脈内に投与することができる。
一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を侍
るために、本発明における活性化合物のくに50〜2o
07y/kg体重の噛“を投与することが有利であるこ
とがわかった。
るために、本発明における活性化合物のくに50〜2o
07y/kg体重の噛“を投与することが有利であるこ
とがわかった。
しかしながら、上記の投楽竜からはずれる必要があり、
殊にそのことは処世を受ける患者の4′!JI順及び坏
事、lXMl製物の性・丙及び薬剤の投与方法、並びに
投与する時期−17’(は間隔に依存する。かくして成
る場合には、活性化合物の・吻の1校少投薬量より少々
い童を用Aて十分であり、一方他の場合には、活性化せ
・吻の上記業の上限を超えなければなら7よい。活性化
@物の必・/発とする殊に最適投薬匍゛及び投与方法は
当該分野に鞘J111せる者にとってはでの専門的知識
によって容易に決定することができる。
殊にそのことは処世を受ける患者の4′!JI順及び坏
事、lXMl製物の性・丙及び薬剤の投与方法、並びに
投与する時期−17’(は間隔に依存する。かくして成
る場合には、活性化合物の・吻の1校少投薬量より少々
い童を用Aて十分であり、一方他の場合には、活性化せ
・吻の上記業の上限を超えなければなら7よい。活性化
@物の必・/発とする殊に最適投薬匍゛及び投与方法は
当該分野に鞘J111せる者にとってはでの専門的知識
によって容易に決定することができる。
夷造実施例
実施例 l
CH。
80%水素化ナトリウム27.17(0,9モル)を一
部づつ、無水ソオキサン16001n/中の2−(4−
クロロ−2−メチル−フェノキシ−メチル)−3,3−
ツメチル−1−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)
−ブタン−2−オール290I(0,86モル)の7答
液に室温で導入した。この混合4勿を室温で史に4時1
山攪拌し、次にヨードメタン140.9.11モル)を
滴下した。反応混付物を40℃で12時間攪拌し、その
後、80%水素−50= 化ナトリウム10g(0,33モル)を再び一部づつ加
えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、ヨードメタン
57.V(0,4モル)を加え、反応混合・物を室温で
更に72時間攪拌した。この懸濁液をf過し、P液をm
@し、油状の残液をノクロロメタンに抹り入れ、この溶
液を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て濃縮した。アセトン中の残渣にナフタレン−1,5−
7スルホン酸を加え、沈殿した塩を吸引戸別し、アセト
ンで洗浄し、ソクロロメタンに懸濁させ、この懸濁故に
飽和重炭酸ナトリウムを加えた。有機相を分離し、洗浄
[7、そして濃縮した。屈折率、 ff10−1.53
90の淡黄色油として2−(4−クロロ−2−メチル−
フェノキシへメチル)−3,3−ツメチル−2−メトキ
シ−1−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)−ブタ
ン155.S+(理論−゛の54%)が得られた。
部づつ、無水ソオキサン16001n/中の2−(4−
クロロ−2−メチル−フェノキシ−メチル)−3,3−
ツメチル−1−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)
−ブタン−2−オール290I(0,86モル)の7答
液に室温で導入した。この混合4勿を室温で史に4時1
山攪拌し、次にヨードメタン140.9.11モル)を
滴下した。反応混付物を40℃で12時間攪拌し、その
後、80%水素−50= 化ナトリウム10g(0,33モル)を再び一部づつ加
えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、ヨードメタン
57.V(0,4モル)を加え、反応混合・物を室温で
更に72時間攪拌した。この懸濁液をf過し、P液をm
@し、油状の残液をノクロロメタンに抹り入れ、この溶
液を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て濃縮した。アセトン中の残渣にナフタレン−1,5−
7スルホン酸を加え、沈殿した塩を吸引戸別し、アセト
ンで洗浄し、ソクロロメタンに懸濁させ、この懸濁故に
飽和重炭酸ナトリウムを加えた。有機相を分離し、洗浄
[7、そして濃縮した。屈折率、 ff10−1.53
90の淡黄色油として2−(4−クロロ−2−メチル−
フェノキシへメチル)−3,3−ツメチル−2−メトキ
シ−1−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)−ブタ
ン155.S+(理論−゛の54%)が得られた。
−51−
同様の方法において、本発明による方法に従い、次の一
般式の化合物が得られた: 使用実施例 下記の化合物を以下の使用実施例において比較用物質と
して用いた: H 番 H H ■ C1i。
般式の化合物が得られた: 使用実施例 下記の化合物を以下の使用実施例において比較用物質と
して用いた: H 番 H H ■ C1i。
■
CR。
C11゜
実施例 A
試験管内における抗糸状菌活性
実験の説明:
平均5xto’細Ha/−基質の細菌接種物によって一
連の希釈試験において、試験管内試績を行った。培養媒
質はα)皮ふ糸状菌及びカビに対して;サブロー・ミリ
ュー・デプリュー(5abo−urand’s m1l
ieu d’mprguve )セしてb)酵母菌に対
して;内袖出物/グルコース肉汁であった。
連の希釈試験において、試験管内試績を行った。培養媒
質はα)皮ふ糸状菌及びカビに対して;サブロー・ミリ
ュー・デプリュー(5abo−urand’s m1l
ieu d’mprguve )セしてb)酵母菌に対
して;内袖出物/グルコース肉汁であった。
培養温贋は20℃であり、培養期間は酵母菌の場合には
24〜96時間、そして皮ふ糸状菌及びカビの場合には
96時間であった。
24〜96時間、そして皮ふ糸状菌及びカビの場合には
96時間であった。
この試験において、例′えば化合vIJl、3.4及び
5は当該分野において公知の化合物(A)、(1)、(
C)及び[))よりも良好な抗糸状菌活性を示した。
5は当該分野において公知の化合物(A)、(1)、(
C)及び[))よりも良好な抗糸状菌活性を示した。
−56−
実施例 B
マウスのカンジダ症の生体内における抗糸状菌症活性(
経口) 実験の説明: 5pp−cp、タイプのマウスに、生理学的塩化ナトリ
ウム溶液に懸濁させた対数的に増殖するカンンダ細虜1
〜2に106を静脈内に感染させた。#物を各々の場合
に、調映物50〜1 (10■/kg体重で、感染の1
時間前及び感染の7時11J−14に社口的に処置した
。
経口) 実験の説明: 5pp−cp、タイプのマウスに、生理学的塩化ナトリ
ウム溶液に懸濁させた対数的に増殖するカンンダ細虜1
〜2に106を静脈内に感染させた。#物を各々の場合
に、調映物50〜1 (10■/kg体重で、感染の1
時間前及び感染の7時11J−14に社口的に処置した
。
結果【−9
未処−動物は感染の3〜6日後に死亡した。感染の6日
後の生存率は未処置対照動物の場合には約5%であった
。
後の生存率は未処置対照動物の場合には約5%であった
。
この試験において、例えば本発明による化@匈1.2.
3.4及び5は当該分野において公知の化合物である(
A)、(B)、(C)及び(D)−58− よりも良好な活性を示した。
3.4及び5は当該分野において公知の化合物である(
A)、(B)、(C)及び(D)−58− よりも良好な活性を示した。
記号の説明:
十+++ 十=極めて良好な作用=感染の6日後の生存
90%。
90%。
十+++=良好な作用−感染の6日後の生存80%。
+++=作用=感染の6日後の生存60%。
+十−弱い作用=感染の6日段の生存40%。
十二作用のこん跡=感染の6日後の生存40%より小。
n、α、=作用なし。
−59−
第 B 表
(A)(公知) n、α。
(B)(公知)7L、α。
(C)(公知) n、α。
(D)(公知) n、α。
疫造実施例
による化合4勿
l +++
2 ++++
3 十 ←+
4 +++++
5 ++++
−60一
実施例 C
(局所的)
実験の説明ニ
ブリブライト−白色種(Pribright−whit
erace)の白色マウスに、そのかり取った乱切りし
ていない背に、毛倫白廖菌(りrichophyton
mentagrophyte8)の小分生胞子器及び大
分生胞子器の懸濁液を感染させた。
erace)の白色マウスに、そのかり取った乱切りし
ていない背に、毛倫白廖菌(りrichophyton
mentagrophyte8)の小分生胞子器及び大
分生胞子器の懸濁液を感染させた。
感染の3日後に開始することにより、感染した―物を本
発明による調製物の15%溶液で1日1回、局所的に処
猜した。
発明による調製物の15%溶液で1日1回、局所的に処
猜した。
結果:
末娘的動物の場合には、生じた感染部分に外皮の全損渦
まで潮紅、かさぶた及び毛の損失を伴う白鮮症の典型的
な像が感染後の12日以内に発展−61− した。
まで潮紅、かさぶた及び毛の損失を伴う白鮮症の典型的
な像が感染後の12日以内に発展−61− した。
この試躾におりで、本発明にょる化合物1.2.3.4
及び5は良好な作用も示した。
及び5は良好な作用も示した。
−62−
第 C表
による化合物
1 ++++2
++++ 3 ++++4
++++ 5 ++++ ++十++:極めて良好な作用=感染の12−15日佼
に感染の徴候なし ++++=良好な作用=やや潮紅、単離したかさぶた 63− 千手−弱い作用−潮紅、かさぶた、毛の偵失十−作用の
こん跡=広い面積にわたり1毛の損失、炎症皮ふ反応。
++++ 3 ++++4
++++ 5 ++++ ++十++:極めて良好な作用=感染の12−15日佼
に感染の徴候なし ++++=良好な作用=やや潮紅、単離したかさぶた 63− 千手−弱い作用−潮紅、かさぶた、毛の偵失十−作用の
こん跡=広い面積にわたり1毛の損失、炎症皮ふ反応。
実施1タリ D
調製物
1)溶液:
式(+)による活性化付物 1()yアル
コール、純粋(96%l 300yイソゾ
ロビルミリステート 526y36y 2)クリーム: 式(1)におる活性化は物 1019アル
5セル(Ar1acttl ) 60 20
/y’(ソルビタンモノステアレート) ビタンステアレート) −64− スペ/lzマセテイ(Spermacttti )
30 j/ラネツテ(Langtte ) 0
100 、!i’(七チルアルコール及ヒ
スチーrリル ア!レコールの混合→勿) エンタノ−11/ (Entanol ) G
13511(2−オクチル−ドデカノール) ペンノルアルコール 10g水、
脱無機分したもの 680μm、 0
00 # 褥許出願人 バイエル・アクチェングゼルシャフト
第1頁の続き 0発 明 者 カルル・ハインッのビュッベルトイツ連
邦共和国デー5093プル シャイト・ダブリングハウゼナ ーシュトラーセ42 @l! 間者 マンフレート・プレンペルドイツ連
邦共和国デー5600ブツ ペルタール1パールケシユトラ ーセ5 −5 b −
コール、純粋(96%l 300yイソゾ
ロビルミリステート 526y36y 2)クリーム: 式(1)におる活性化は物 1019アル
5セル(Ar1acttl ) 60 20
/y’(ソルビタンモノステアレート) ビタンステアレート) −64− スペ/lzマセテイ(Spermacttti )
30 j/ラネツテ(Langtte ) 0
100 、!i’(七チルアルコール及ヒ
スチーrリル ア!レコールの混合→勿) エンタノ−11/ (Entanol ) G
13511(2−オクチル−ドデカノール) ペンノルアルコール 10g水、
脱無機分したもの 680μm、 0
00 # 褥許出願人 バイエル・アクチェングゼルシャフト
第1頁の続き 0発 明 者 カルル・ハインッのビュッベルトイツ連
邦共和国デー5093プル シャイト・ダブリングハウゼナ ーシュトラーセ42 @l! 間者 マンフレート・プレンペルドイツ連
邦共和国デー5600ブツ ペルタール1パールケシユトラ ーセ5 −5 b −
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 式中、AFi室累原子またはCH基を表わし、Bは#素
、硫黄またはCH,fjを表わし、RIは置換されたア
ルキル、随時置換されていてもよいシクロアルキルまた
は随時−挽きれていて吃よいフェニルを表わし、そして
また、Aが4′X胤子を表わす場合、或いはAがCH基
を表わし1つ同時vchが酸素もしくは硫黄を表わす場
合には、アルキルを表わし、Rzはアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、随時置換されていてもよいフェニルま
たeま随時置換されていてもよいベンツルを表わし、z
Fi、ハロタ′ン、アルキル、シクロアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、ハロrノアルキル、ハアルコキシ
コキシ、ハロゲノアルキルチオ、随時置換されていても
よいフェニル、随時置換されていてもよいフェノキシ、
随時置換されていてもよいフェニルアルキルfiは随時
tilir換されていてもよいフェニルアルコキシを表
わし、そして 毒は0.1.2または3の数を表わす、のtn換された
l−ヒドロキシアルキル−アゾリルd導体のエーテル誌
導体及びその酸付加塩の少なくとも1′siを含有する
ことを%敞とする抗糸状菌剤。 を表わすか、或いは炭素原子3〜7個を有し且つ随時炭
素原子1〜2個を有するアルキルで置換されていてもよ
いシクロアルキルヲ表わし、そして随時置換されていて
もよいフェニルを表わし、その置換基としては好ましく
は次のものが挙げられるニハロrン、炭素原子1〜4個
を有するアルキル並びに炭素原子1〜2個及び同一もし
くは相異々るハロゲノ原子、1りlえば好ましくはフッ
素原子及び塩素原子1〜5個を有するハロゲノアルキル
;X1は水素またはハロゲノを表わし; X2はハロゲンを表わし; Yがアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲノア
ルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、炭素原子2〜6個を
有するアルケニル、アルギル部分に炭素原子1〜4個を
有するアルコキシカルボニル、シアノ、そして随時置換
されていてもよいフェニル、フェノキシ、フェニルチオ
、アルキル部分に炭素原子1〜4個を有するフェニルア
ルコキシ及びアルキル部分に炭素原子1〜4個を有する
フェニルアルキルチオを表わし、各々の場合にフェニル
置換基として好ましくは次のものが皐げられる:ハロゲ
ノ、炭素原子1〜4個を有するアルキル;各々炭素原子
1〜2個を有するアルコキシ及びアルキルチオ;各々炭
素原子1〜2個及び同一もしくは相異なるハロゲノ原子
、例えば殊にフッ素原子及び塩素原子1〜5個を有スル
ハロダノアルキル、ハロrノアルコキシ及ヒハロrノア
ルキルチオ;シクロヘキシル、各アルキル部分に炭素原
子1〜4個有するヅアルキルアミノ、ニトロ、シアノ及
びアルキル部分に炭素原子1〜4個を有するアルコキシ
カルボニル。 nが0.1またけ2の数を表わ[7; Zがハロゲノ、炭素原子1〜4個を有するアルキル、炭
素原子5〜7個を有するシクロアルキル、各々炭素原子
1〜4個を有するアルコキシ及びアルキルチオ、各々炭
素原子1〜2個及び同一もしくは相異なるハロゲノ原子
、例えば殊にフッ素原子及び塩素原子1〜5個ヲ有スる
ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ及びハロゲノア
ルキルチオ、フェニル、フェノキシ並びにアルキル部分
またはアルコキシ部分に炭素原子1〜2個を有するフェ
ニルアルキル及びフェニルアルコキシを表わし、各々該
フェニル、フェノキシ、フェニルアルキル及ヒフェニル
了ルコキシは随時ハロゲン= 5− 及び炭素原子1〜2個を有するアルキルで置換されてい
てもよ〈; R1が炭素原子1〜4個を有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキル、各々炭素原子2〜4個を有する直鎖状また
は分枝鎖状のアルケニル及びアルキニル並びに随時置換
されていてもよいフェニルまたはペンヅルを表わし、好
ましいフェニル置換基はYに対してすでに述べたもので
あり; A、B及びmが特許請求の範囲第1項記載の意味を有す
る、 特許請求の範囲第1項記載の(Hの化合物の少なくとも
1種を含有する特許請求の範囲第1項記載の抗糸状菌剤
。 3、 R1が炭素原子1〜4個を有する直鎖状または分
校鎖状のアルキルを表わし; Aが窒素原子を表わし;そして 6− B、R2、Z及びmが特許請求の範囲第21負記軟の意
味を有する、 特許請求の範囲第1項記載の式(■)の化合物の少なく
とも1橿を含有する特許請求の範囲第1項記載の抗糸状
菌剤。 4、 R’が炭素原子1〜4個を有する直鎖状または
分枝鎖状のアルキルを表わし; AがCH基を表わし; Bが酸素まだは硫黄を表わし;そして R” 、Z及びmが%許請求の範囲第2項記載の意味を
有する、 特許請求の範囲第1項記載の式(I)の化合物の少なく
とも1種を含有する特許請求の範囲第1項記載の抗糸状
菌剤。 7− を表わすか、或いは各々随時メチルまたはエチルで置換
されていてもよいシクロゾロビル、シクロペンチル及び
シクロヘキシルeft)L、セして)随時フッ素、塩素
、メチルまたはトリ”フルオロメチルで置換されていて
もよいフェニルを表わし; Xlが水素、フッ素、塩素または臭素を表わし; X2がフッ素、j′IM素筐たは臭素を表わし;Yがメ
チル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メチル
チオ、エチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオ
ロメチルチオ、ビニル、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル及びシアンを表わし、そして随時置換されて
いてもよいフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェ
ニルメトキシ及びフェニルメチルチオを表わし、各々の
場合にフェニル 8− 置換基として次のものが挙げられる:フッ素、4素、メ
チル、エチル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ
、ヅメチルアミノ、メトキシカルボニル及びエトキシカ
ルボニル; nが0.1または2の数を表わし; 2がフッ素、塩素、臭素、メチル、tert −ブチル
、シクロヘキシル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチ
ルチオ並びに随時フッ素、塩素及びメチルで置換されて
いてもよいフェニル、フェノキシ、ペンヅル筐たけペン
ヅルオキシを表わし; R2がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、
−−キル−ブチル、イソブチ
ル、アリル及びプロパル 9− ギル並びに随時置換されていてもよいフェニルまたはペ
ンヅルを表わし、該フェニル置換基として次のものが挙
げらnる:フッ素、場累、メチル、エチル、メトキシ、
メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ及びトリフルオロメチルチオ;そして A、B及びmが特許請求の範囲第1項記載の意味を有す
る、 特許請求の範囲第1項記載の式(+、)の化合物の少な
くとも1橿を含有する特許請求の範囲第1項記載の抗糸
状菌1列。 6、 R1がtert−ブチル、イソプロピルまたはメ
チルを表わし; Aが窒素原子を表わし;そして B、71!’、Z及びmが・狩許謂氷の範囲第5項記載
の意味を何する、 !+!f許請求の範囲第1項記載の式(1)の化合物の
−10− 少なくとも1種を含有する特許請求の範囲第1項記載の
抗糸状菌剤。 7、R′がigrt−ブチル、イソプロピルまたはメチ
ルを表わし; AがCH4を表わし; Bが酸素まだは硫黄を表わし、ぞして R2、Z及びmが吟許請〉Kの範囲第5項記載の意味を
有する、 特許請求の範囲第1項記載の式(+)の化合物の少なく
とも1種を含有する特許請求のル[λ囲第1項i己載の
抗糸状菌剤。 8.2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル
)−3,3−ヅメチル−2−メトキシ−1−(+ 、2
.4−)リアゾル−】−イル)−ブタン金言有する特許
請求の範囲第1.、B@記載の抗糸状菌剤。 一=− 9特許請求の範囲第1項記載の代(+1の置換された1
−ヒドロキシアルキル−アゾリル誘導体のエーテル誘導
体全不活性な無毒性の製薬学的に適する賦形剤と混合す
ることを待舐とする抗糸状菌剤の製造方法。 10、特許請求の範囲第1項記載の式(+)のw換され
たl−ヒドロギシアルキルーアゾリル誘導体のエーテル
請導庫を糸状菌症にかかった動物に投与することをf[
とする糸状菌症の処置方法
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19823202602 DE3202602A1 (de) | 1982-01-27 | 1982-01-27 | Antimykotisches mittel |
DE32026021 | 1982-01-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58128319A true JPS58128319A (ja) | 1983-07-30 |
Family
ID=6154045
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58010002A Pending JPS58128319A (ja) | 1982-01-27 | 1983-01-26 | 抗糸状菌剤 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0085843B1 (ja) |
JP (1) | JPS58128319A (ja) |
DE (2) | DE3202602A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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