TW204337B

TW204337B -

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Publication number: TW204337B
Application number: TW080106282A
Authority: TW
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1990-07-10
Filing date: 1991-08-09
Publication date: 1993-04-21
Also published as: SK279639B6; NO930047D0; DE69122963D1; DE69122963T2; US5556886A; FI930070A; ES2095942T3; PT98259A; EP0538301A1; EP0538301B1; SK210291A3; DK0538301T3; CS210291A3; NO930047L; HU9300032D0; ZA915334B; RO112855B1; NZ238763A; ATE144765T1; AU643056B2

Description

2〇43*^ A 6 B 6 五、發明説明（1) 發明背暑於美國專利第4, 246, 429號（相當於美國專利申請第 0,006,713號）中，掲示出一些苯乙醯胺類及硫代醯胺類，其偽用作植物醫藥化合物之製備中之中間醱。不可預期地，本發明今發現某些這些中間體可有效地抑制 HIV之複製且因而可用於治療受HIV感染之個體。再者，極相關地，本文中之未曾掲示之化合物據發現可更佳地抑制反轉錄病毒之複製。再者，於GB-A-1, 423, 430中，掲示出苯硫代乙醯胺化合物，較持別地為α-(苯胺基）-3, 4 -二甲氣基苯硫代乙醯胺，該等化合物具抗分泌活性。於 Archives Internationales d e Pharmacodynamie et de Therapie, 1966, 164(2), 321-330 中，掲示出烷氣基苯乙醛胺衍生物，尤其是ct-〔（4-乙氧基苯基 )胺基〕-N -丙基苯乙醯胺，該等化合物具止痛性。發明描沭本發明傑關於具下式之用作為醫藥之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R3 R9

R 10 (I)，其醫藥上可接受之酸加成鹽形式及立體化學異構形式，其中R1及R2分別為氫、Ci - 6烷基或C3 - S環烷基 -3 - 本紙張尺度边用中躏跚家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 2 of the Chinese Spec EfftI.’ 國δΐ年5月曰修正並送4)-(Amended & Submitted on May

Specification 199: Λ 6 B 6 五、發明説明（2) ;或者R1及R2與撝其之氮原子一起形成一吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或4-Ci - 4烷基哌嗪基； X為0或S ; R3為氫或Ci - 6院基； r 4、 r s及r s分別為m、卤m、 c 1 - 6烷基、 Ci - 6烷氣基、硝基、三氨甲基、m基、胺基甲基、羧基、Ci - 4烷氧基羰基、Ci - 4烷基羰基、胺基羰基或羥基； R 7為氫或鹵素；且 R 8、 R 9及R 10分別為’氣、卤罘、C 1 - 6烷基、C i - f 烷氣基、硝基、羥基、三氣甲氣基、2, 2, 2-三氣乙氣基、（三氮甲基）羰基、胺基羰基、（環丙基）羰基或 C ! - 6 烷基-(C = Y )-基，其中=Y 代表=0、 = N - 0 Η、 = N-0CH 3、=H-NH 2 或=H-N (CH 3 ) 2 ；但⑴當 R 2、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 R 6 、R7 、 R 9 及 R 10 代表氫、Rs代表4 -乙氣基且X代表氧時，R1不為正-丙基 ,且 ⑵當 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 6 R7、R8、R9 及 R 10 代表氫且 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· .可- 線- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製及式可亦者氫為値 1 少至中 2 R 及 1 R 其 -_巾 4 ) 物 3 .合表化代 j 5 1 為硫為不 X 時基氧甲確明未；中硝文及前溴於 ' 雖氛式。、形内氣該圍為。1C意式之詞形明一構發素異本鹵 0 於，互蓋中涵義其偽定但上，以在及於存提本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公澄) 20433*7 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（3 ) C 1 - 4烷基意指直鏈或分枝之具1至4 5襄原子之飽和烴基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2 -甲基丙基及1, 1-二甲基乙基；Ci - 6烷基意為Ci - 4烷基及其具5或6碳原子之較高级同糸物 ;C 3 - 6環烷基意指環丙基、環丁基、環戊基及環己基。前述醫藥上可接受之加成鹽包括式（I)化合物可形成之具醫療活性、無毒加成鹽形式。該等鹽形式可方便地得自以適當酸處理式（I)化合物之鹼形式。該適當酸之例有：無機酸，如氬鹵酸，如氫氣酸、氫溴酸等，硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸，如乙酸、丙酸、羥乙酸、2-羥丙酸、2-氣代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、（Z)-2-丁烯二酸、（E)-2-丁烯二酸、2-羥丁二酸、 2, 3-二羥丁二酸、2-羥基-1, 2, 3-丙三羧酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4 -甲基苯磺酸、環己烷胺基磺酸、2-羥苯甲酸、4-胺基-2-羥苯甲酸等。相反地，該鹽形式可經以鹼處理而轉變成游離鹼形式。加成鹽一詞亦包括式（I)化合物可形成之水合物及溶劑加成形式。此等形式之例有：水合物、醇化物等。恃別之式（I )化合物為其中各取代基具以下定義者 R4、1?5及尺6分別為氫、鹵素、Ci — 6烷基、Ci - 6 烷氣基、硝基或羥基； -5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 20433*7 81. 5. 2 3 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局負工消費合作社印製五、發明説明（4 ) R 7為氫； R3、 R9及R1◦分別為愿、齒素、C 1 - 6院基、Ci - β 烷氧，基、硝基、羥基、三氣甲氣基、2, 2, 2 -三氟乙氧基、（三氣甲基）羰基、胺基羰基、（環丙基）羰基或 Ci - 6 烷基- (C = Y) -基，其中=Y 代表=〇、 =M-0H、 =N- 0 C H a 或= H-H(CH3 )2。. 較佳之用於根踪本發明方法之化合物為其中各基具以下定義之式（I)化合物： R 1及R2分別為m ;及/或X為氣；及/或R 4 、 R s及 R 6分別為氫、囱柔、C' 1 - s烷氣基或硝基；及/或 R 7為S ;及/或R s 、 R 9及R 1Q分別為氫、卤索、 C 1 - s烷基、Ci - 6烷氣基、硝基、三氟甲氣基、或 C 1 - 6院基玻基。更佳之化合物為其中各基具以下定菝之較佳化合物： \ R 1及P分別為S ;及/或R3為M;及/或R4 、 R5及 Rs分別為氬、卤贡、甲氣基或闼基；及/或R8、 R 9 及R 1Q分別為S、鹵素、甲基、甲氯基、硪基、三氮甲氯基或甲基羰基。待別佳化合物為其中各基具以下定義之較佳化合物： ^ R 1及為氫；R4代表2 -氛或4 -甲氧基；R5 、 Rs及 R7為S ;或R4及代表2, 6 -二氮、2, 4 -二氯或3, 4 -二甲氯基；Rs及R7為氫；或R4 、 R5及R6代表2， 6 -二氛-3-硝基或2, 3, 6 -三氛；R7為氫；或R4 、 R5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線- 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公茇) 20433«_bi, a. _Be_ 五、發明説明（5) 、R6及R7代表 2, 3, 6 -三氯-4-三氟甲基；及/或

Re代表氫、氯、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲氧基或甲基羰基；R9及R1。為氫；或 R8及R9代表2, 4-二甲基、2, 5- .二甲基、2, 4-二氛、2, 6-二氣、3， 5-二氛、2-羥基- 5-氛、2-甲氣基-5-氛、2-硝基-5-氯、2-硝基-5-甲基、2 -甲氧基-5-甲基、2 -甲基羰基-5-甲基、2 -甲基羰基 -5 -氛、2-甲基羰基-5-氬或2 -氮- 4- ®基；R1D為氫。本登明中，最佳之化合物為其中各基具以下定義者： R 4及R 5代表 2 . 6 -二氛、 R 6 及 R 7為氫 :或 R 4 ^ R 5 及R 6代表2 , 3 , 6 -三氣： R 7 為氫；R θ 代表 2 -甲氣基、2 -硝基、2 -甲蕋羰基’、2 -三氮甲氣基、3 -甲基：R9 及Rl°為Μ ;或& R9代表2 -甲氣基-5 -甲基、2 -硝基 -5-氛、2-®基-5-甲基、2-甲氣基-5-氮、2-甲基羰基-5-甲基、2 -甲基羰g - 5-氣或2-甲基羰基-5-氨；R1D為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s 為物合化佳較 α α 基苯-2 基基硝甲基胺胺 0 乙苯氛二基胺基苯基硝苯氛二胺乙經濟部屮央標準局员工消t合作社印製胺 0 乙苯基-苯基 0 0 乙乙基胺胺 0 乙苯氛基胺 \J/ 基 ί本基甲基苯氛- 5 - 基 0 乙基氯二 0 乙苯氛本紙張尺度通用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 204337 Λ 6 Β 6 五、發明説明（6) α-〔（5-氛-2-硝基苯基）胺基]-2, 6-二氮苯乙醛胺，及 .〇t-〔（2 -乙ϋ基-5-氣苯基）胺基〕-2, 6 -二氣苯乙窗胺。本發明之另一持點在於某些式（I )化合物為新頴的且業绖發展應用於根钱本發明之方法中。新穎化合物具以下通式 % 0

(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央榣準局员工消費合作社印製其S蕖上可接受裔加成IS形式及立饈化學異擗形式，其中 R4 代表鹵茺、Ci · 6烷基、Ci - 6烷氣基或gj基； R s及R 6分別代表氫、卤素、C 1 - 6烷基、. s烷氣基、硝基、三氣甲基、気基、胺基甲基、羧基、 Ci - 4烷氯基羰基、Ci - 4-烷基羰基、胺基羧基或羥基；R 7代表氫或鹵素； R8代表Ci - s烷氛基、硝基、三氣甲氣基、2, 2, 2- 三氬乙氯基、（三氬甲基）羰基、胺基羰基、（環丙基 )羰基或C：_ — s烷基- (C = Y) -基，其中=Y代表=〇、 =Ν- 0 Η、=H -0CH 3、= Ν- Η Η 2 或=Ν-Ν (C Η 3 ) 2，且 R9及Ria分別為氫、鹵素、Cl - 8烷基、Ci . 6烷氧 -8 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公菠) Λ 6 B 6 2〇433'^ 五、發明説明（7) 基、硝基、羥基、三氟甲氣基、2, 2, 2-三氟乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧基、（三氟甲基）羰基、胺基羰基、（環丙基）羰基或Ci-β院基-(C = Y)-基，其中=Y代表=〇、 =N-〇H、 =N -0CH a > =N-NH2 或= N- MCH3)2 ；但當R4為氛，Rs為6 -氛，R6、 R7及R9為氫且R1。為氫或5 -甲基時，ί?8不為2 -甲氣基。較佳之新穎化合物為其中攜帶藍胺基之不對稱碩原子具有與（-)-α-〔（2 -硝基苯基）胺基〕-2, 6 -二氛苯乙醛胺者相同之绝對構型之式（I)或式（I-a)化合物。 * 另一群新穎化合物為其中擷帶舔胺基之不對稱碩原子具有與（-)-α-〔（2-®基苯基）胺基〕-2. 6-二氮-苯乙趦胺者相反之绝對鸪型之式（I)或式（I-a)化合物。待別佳之新穎化合物為其中各基具以下定義之新穎化合物： R4為鹵素或C：l - 6烷基；！^5及1^為氳、鹵素或 C 1 - 6烷基；R7為氫或氛.；RB為Ci - 6烷氣基、三氣甲氯基、硝基或Ci - 6烷基羰基；R9及R 1(3為氫、經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 _票或Cl-6院基。最佳之新穎化合物為其中各基具以下定義者： R4為氛或甲基；Rs為氫、氮或甲基；Rs為氫或氣； R7為氫；R8為甲氧基、三氧甲氧基、硝基或甲基羰基 ;R9為氫、氛、氣或甲基；且R1D為氫。 -9 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 2〇43^ 五、發明説明（8) Λ 6 Β 6

.8 氛 Οί 為 .， 4 氫 R 為者L 義；定氛下3-以或具氫基為各 S 3. R 中其為物合化穎 6 S為 5 較 R 基甲- 6 或氛基氧5 甲、 5氯為 - 基氣甲0 三且基甲- 5 或氣基0 基甲 Ο 或氫基為硝10 氫為為物合化 2 頴C 新-佳 α 最)- 基苯-2 基基硝甲基胺胺乙苯氛二基胺 \1/ 基苯基0 苯氣二胺乙 α α 基 -苯基乙乙基肢胺乙苯氯二基胺 \/ 基苯基甲氛二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 胺乙苯基胺 \1/ 基苯氛 I 5 i 基 is 乙乙苯0二訂一基胺 \1/ 基苯基- 2- 氛胺0 乙苯氛線. 及基胺 \1/ 基苯氣 - 5 两基0 乙 0 乙苯氛二物合 ft 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -式ί tu成式 t 合備 Γ-4佳製 n S '—> U 最 I 式於。地及述備顯物描製明合，以 D 化如加文 } 例，下 I -認於丨驟步述式步之詳知知傜式以经可。般中一其物於合蓋化涵 } 應 I 法 ί 方式似本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS) f 4規格（210x297公龙) 已已f類中中方之 0 之 "έ 3 物技技物合依或合化可U化親般!! }新 . 之 I } 技绖劑試化烷 2〇433*7 A 6 B6 五、發明説明（9 )中已知N -烷化步驟烷化式（H)適當苯胺衍生物或其鹽加

V

0) on) (Π) 鹵氟如三例、，基基氣隹商β 銷酷釋磺應烷反甲一如表，代基 W 氣，醯中磺文下碘及或 )^ I ' ί 氛式如於，素磺且於萊基用、烷俗基 6地氧-別醯 1 持二肖 *本氳4 甲t基 4-彳醛 3 、R 甲基，該氣中。醯}0) 磺 DCH . | 苯{ ί 、式基基於醛氣。甲醯等表磺基代烷氧可甲醛亦 I 代 ί 取式所之氫得為製而所解續水後經於可。基式醯形甲鹽，之中體物間産中終 }最 Ε 化 ί基式醯備甲製} 惰應反之列下〇如基例甲於成地原擇還選而經序地程便原方還可之應統反傳化依烷可Ν-者該或苯如劑 6 -溶 -4族1、 ί方cl_ ! ·, 丙水等 2 :笨如行基，進氣酮以甲 .，加、等物苯醇應氯丁反、1-拌苯、魇甲醇中二乙劑、、溶苯醇性甲甲醇烷基甲如戊 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製酯喃乙呋酸氫乙四如、，烷酯乙 ; 雙等代銅氧丨子 1質 , bh 1 ττκ 如極 m3 , 俱醚 ; 等等烷酯噁内二丁 4 胺 0 乙基 3 6 甲二 5 I Ν- . 4 Ν1 . 3 、 -胺基 0 .甲甲二基3-甲，二 1 - f N-啶 H.I 吡如、 m 劑亞溶甲性二氫四本紙張尺度逍用中國國家楳準（CNS)甲4規格（210x297公；¢) 2〇433« ^ A 6 _B6_ 五、發明説明（10) )-嘧啶酮、1, 3-二甲基-2-眯唑烷酮、1， 1, 3，3-四基物甲合 1-混、之 P 劑基溶甲等此或等腈乙、苯基硝、酬烷咯批以0 當適之列下如例1 加添地擇選可鹽化酸氫碩、屬鹽金醇土、鹼鹽或酸屬羧金、鹼物 ; 化酸氧之、成物形化所氣中氫程、過鹽應氫反酸取！S 拾、化或氧，氫等、納鉀化酸基、納鈉化氫氫酸、碩鈉、酵納甲酸、磺納如酸 , 乙物、化鈣基化胺氣或、物納有基辛間 - N- N 胺乙基乙二 1 Nf N- 如胺如例0 機乙基甲胺丙啉嗎基乙環二雜氮二中式於化形用基鹽式 0 當形甲適鹽 } 其該 1 一將 f 成再式變著將轉接由而，經應> 先反鹽首鹼屬 , 當金常適土通之鹼〇義、等定鹽啶所屬吡前金、與齡烷體如、下屬形金情鹼些該某。於的 C 利等有鈣是、 ΠΕ , 鋰中、應鉀反、之納I 劑：試如化例烷為 }可 I 屬 ί 金式土與鹼如〇 . 的醚當冠適或是物等化烷碘八颶十金環鹼雜為氣佳六較 6 11 鹽3, 物1 化 ο 碘1 1 7 加，添應氣反大，性地惰別於特，更者 ;再率〇速行之進應下反度升溫提流可回度之溫物之合 .高混提應及反拌於攪可 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製已〇中的藝利技有之是應用反作化化催烷移該轉行相進用下應丨經氣可氮用或作氣化氬烷氧該無，如者 ί 或，劑四鹼化、當催雛適移基一轉烷以當四括適、包一銨件於基條，烷該中四 -氣、行大銨進性基以惰甲加之基件義苯條定基知所烷選芳前三化於，鹵地如耧擇例基本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發) 2〇43 幻 81. 5. 23 Λ 6 Β 6 五、發明説明（ιΐ·) 物、氫氣化物、硫酸高之溫度可適於提升 .·另一種有效率之進任何溶劑存在下，於式（m )中間諼。該至一可完成完全溶解於所有前述及以下反應産物，且.若需加以纯化。其中R 1及R 2為氫 (I - b )代表，而R 1及物可以式（I - C )代表，與試剤Η 2 X ( V ), 而加以裂備。氫鹽等）存在下，攪拌反應物。提反應之速率。 ’ 行前述Ν -烷化反應之方法包括於無過量式（Ε)苯胺衍生物中，加熱反應之進行傜將混合物摄拌及加熱試劑之溫度。製備中.可由反應混合物中分離出要，可根按一般技运中已知之方法且X為0之式（I)化合物可以式 R2為Ε且X為S之式（I)化合此等化合物可·经由將式（tv) m 即水或碇化S ,於適當筷件下反應 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ 線· CN R3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

%， R9 h2x (V)

R8 腈（IV )至其中X為0之相應醯胺（I - b)之水解反應可敗技 ϋ中已知之步驟簡單地加以進行。較佳地，該水解傜於室溫下，於邊強韵（如濃硫酸、ffi氣酸、氫漠酸、跑和 -1 3 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公货) 2〇4337 A6 _B6_ 五、發明説明（12) ^ 以氣氡之甲酸等）中，選擇地於少量水存在下，加以氫化硫與由經可 \—/ IV /IV ο 一7请 /ii to? 進啶批如劑溶當適單如胺如例 /V 0 當適於且中等啶 ffr 化基甲三或 I 雙胺乙基乙二啉基甲基乙基甲下丨在胺存醯 }代等硫胺之乙 S 基為甲 X 1-中其成變轉地便方而應反行進下溫室於地便方可應反該 ,試溶下化共 } 氧機溫一有室與性至由惰 P 經應 ο 可反約物與如合地 ί 化擇度胺選溫醯，之代氫低硫化較 } 氣於-C過下 { 之形式中情。水些行於某進如於以，，加劑式成變轉 9 R 地 BC 、 0 8 方 R 而且應 ο 反為 , X 合中混其劑及個〇數胺能醯可應而相値之一 b)少 I-至 /IV 中 10 c -VI 或(Ιί 基式式硝.以化、物基素合芳如該物 (-生基物衍子合苯電化當回} 收 I 表< 代式

適 \|7 VB

Η (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 之式丨以基經氧可烷， 6示 - 表備製以 Π 力證 O0Q 間中線. 經濟部中央標準局ΕΧ工消費合作社印製式於基氣

中基氣烷基 it 翻釋應反C1丨一 ί基表、芳代基或 1 氣基 Μ ί方烷基醯磺素鹵如醯基磺硫 }烷基 6 芳 -或 1 基C 烷. 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐）經濟部中央標準局員工消t合作社印製 204337 A 6 _;_B_6_ 五、發明説明（I3) 或硝基，較佳為氣、氯、硝基、4 -甲基苯磺醯氧基、甲氣基或甲硫基。該芳基化反應可依前述用於以中間體（ I)烷化中間體（E)之反應之步驟方便地進行。更特別地，反應物可較佳地於稍撤提高之溫度下；尤其於回流溫度下，於前述烷化反應中所定義鹼存在下，於一適當溶劑（例如偶極非質子性溶劑，如卩，jj -二甲基甲醯胺、iJ, y -二甲基乙醯胺、二甲亞硪、1-甲基-2 -吡咯烷酮、乙腈、吡啶、六甲基磷三醯胺；醇，如1-丁醇；醚 ,如四氫呋喃、1, 1’-氧代雙乙烷、1, 4-二噁烷等；或這些溶劑之混合物）中，加以攪拌。於該芳基化反應中，亦可同樣有利地應用相轉移催化條件。再者，其中X為0之式（I)化合物，該化合物以式 (I-e)表示，亦可經醯胺化式（VI)相應羧酸或其適當反應官能衍生物而製得。於（VI)中，L可代表羥基、 C 1 - 6烷氧基、苯氧基（選擇地進一步經取代）、1H- 眯唑基、（Ci - e烷基或苯基）氧基羰氧基、鹵素等反應釋離基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線.

該式（I-e)醯胺之製備可依技蓊中已知之醯胺化马反 -1 5 - 本紙張尺度逍用中國B家標準（CNS)曱4規格（210X297公;¢) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製机5— ” 五、發明説明（14.) ϋ胺化反應方便地加以進行。例如.該鏗胺可绖由於可促進醛胺化反應之試劑存在下反應一適當羧酸（L為0Η .)-與一胺（IX)加以製備。此等試劑之典型例有：二環己基碩化二屘亞胺、2 -氛-1-甲基吡啶碘化物、五氣化二磷、1, 1’-羰基雙〔1[J-味唑〕、1. 1’-磺藍雙〔1且- 眯唑〕等。或者，該羧酸可在與胺HNR1!?2反應前轉爱成其一適當之反應官能衍生物，如藍基鹵化物、對稱或混合酐、酯、韹胺、ϋ基昼氮化，物等。該反應官能衍生物可依已知方法加以裂備，例如，將羧酸與鹵化試劑（如亞硫舔氛、三氮化适、纪碟韵、硿藍氮、草IS氮等）反應.或將該羧詨與窗基鹵化物（如乙蹈氛、氛甲酸乙S旨等）反踁。特別佳之裂備其中R3為S之S3胺之方法包活將_ 適當羧酸衍生物與碩g纟酯形成試劑（如碩韹氛、三氛甲基氛甲酸酯、1, 1·-羰基雙〔ip咪唑〕、二（Ci - 6 烷基）碩薛酯等）反應，如此得式（V3-a)之環狀酐，接著將該環狀酐與胺R1 R2 NH反應。 20433^ Λ 6 Β 6 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)

該羧酸之反應官能衍生物可於原處生成，或，若霈要 -1 6 - 本紙張尺度逍用中國8家標準（CNS)甲4規格(210x297公; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（15) ,被分離出並於與胺HNRiR2反應前進一步加以純化。該反應官能衍生物之醯胺化作用可經選擇地於一適當反應惰性溶劑（如鹵化烴.如二氣甲烷、三氛甲烷等；芳族烴，如苯、甲苯等；醚，如1, 1'-氣基雙乙烷、四氫呋喃等；或偶極非質子性溶劑.如ϋ,爿-二甲基甲醯胺、^, 0 -二甲基乙醯胺、吡啶等）中攪拌反應物而方便地加以進行。於某些情形下，應用過量之一種試劑作為溶劑是適當的。於反應過程中可能釋出之水、酸、醇或胺可經技藝中已知之步驟，如共沸蒸餾、錯合化、形成鹽等，自反應混合物中移去。於某些情形下，特別地添加一適當鹼，例如胺，如N, N -二乙基乙胺、4 -乙基_ 啉、吡啶或y -二甲基-4-吡啶胺，可能是適當的。再者，為提升反應之速率，該醯胺化反應可於一稍高溫度下，特別於反應混合物之回流溫度下，有利地加以進行〇式（I)化合物亦可依技藝中已知之官能基轉換反應互相轉換。例如，其中R 8、 R 9及R 1(3中一個代表 Ci - s 烷基- C( = Y) -基（其中 Y 代表= N- 〇H、 =N-〇CH3 、=N-NH2或= N- N(CH3 )2 )之化合物可依技藝中已知步驟，由其中Y代表=0之相應化合物，經與羥胺、0 -甲基羥胺、阱或二（甲基）肼或其適當加成鹽形式反應，而製得。本發明化合物具有至少一掴不對稱碩原子於其結構中， -1 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公¢) 2 A 6 B6 五、發明説明（16) 即攜帶醯胺或硫代醛胺基之碩原子經濟部中央標準局貝工消費合作社印製示藝如以晶化學欲方物蓋體分當該結法三液表技丨加結體化若備始涵映此適。步方如之 S 用法}擇立體，製起應對彼一式分。之及應方等選純立地性的地為法與形或出式素等 R 經理析如。純佳一純然般方經鹽擇釋形維} 號可物層ί 離應較專上顯一析可構選中體纖 @ 符式經態法分相°體映式物離物異經其映之OD 學形可液方此之行立對形合之合體，自對生丨化構物、析彼質進經用構化知化立如解之衍ce 體異構佈離_物地可應異 }已旋映例水物地Γa 立學異分知鹽始性物地學 I 中消對，酸合當hi 以化體流已構起一合利化丨藝外非著或化適(C 可體立逆中異之專化有體式技}之接鹼 } 如素心立映如藝體當體該可立之依 I 應可經 If 維中纯對，技立適立，法之備可ί 相式係< 相纖掌之非術依映自需物方物。製其式成形體式體} 對物。技可對衍應構些合内所，之變鹽映離固醯他合得析體非可反異這化醻中物性轉構對分掌甲其化製層映之亦但體。}範法合鹼而異且之對基之 > 驟及對酸式，立成I之方混夠應體離佳一胺在 I 步晶而掌形式定合 {明述旋足反立分較用基存 ί 知結 ·，對構形特以式發前消具酸映以種使甲能式已擇離與異構一加。本於外。掌對加一括二可。中選分其學異得法質於之離對非晶包ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)肀4規格（210X297公货） A 6 B6 五、發明説明（17) 態層析。亦可提及之另一種離析式（I)化合物之方法為離析外消旋中間體。於此，特別適合之中間體為下式胺基酸

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製其可由或，較如氫氣醇、乙一適當生物鹼加以離適當對式（中間體代）乙其他合物之基醚及式（I )相佳為，鹼性化鈉或鉀，醇等，加以對掌鹼（如 )反應形成析。顯然地掌固定相） VI -b)之胺轉變成式（5) 醯胺化合物較佳之用於新穎中間體式（VS - d ) 應苯（水解而混以一處理。苯基乙相應非 .該胺加以離基酸之化合物之對映經液態或衍生衍生物硫代）容易地適當有所得式胺、桊對映立基酸亦析。對映體之步驟體形式層析離物為， -1 9 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210父297公茇） (vm-b) 乙醯胺化合物，經酸性製得；例如，以一鹾，機溶劑，如烷醇，如甲 (VI -b)胺基酸可經與基乙胺、辛可寧及其他體異構鹽形式而方便地可經液態層析（使用一

形式偽根據前轉變成式（I 述將式Vi )苯（硫析之式（I )外消旋化例如：式（VB -C)亞胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· 五、發明説明（l8)

5R

具外其之因多，較佳填別裝待者為作體操間許中允 >可 T而 UI因 < 且及度 }解 c »r - 溶 VI之 ( 高式較些地某對相

VI 式〇上相 — 定 Η ] ο 固 R 掌醇對以在經質，物睛旋} 消IV 表代 R 中其式基由苯可或體基間烷中 6 »».. ΤΧ 離 -析式層之態應液相經成於變。轉備體製映以對加 } C > 1 解VI 醇 < 下式在之存離酸分氯經氫將水，無後於析 0 基胺亞將中液溶水質介酸於由藉偽其胺0 映對成完以加換轉以加步 1 進般述所前如著接酸羧成解水式式表由代可 X 體 , 間中中體該間〇中基 \I/ \J/ d I 3 Ή Η 5 C /ί\ 式Ν 2 於 Η 或 0 甲與經胺醯而} 應-b 反(I 驟式步得之可知解已熱中體 0 映技對依之 i _ 難 C1分 . 所 J將 2 Η 〇 =c備 N製 2 > 以 3 加 Η (C地 [(易或輕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製物合化知已為質物始起及體間中之備。製胺述 0 前映於對用應些相某之加備法製方些之某物而合，化穎似新類為或或該常備平製不之較知為已體。中間下藝中於技些述據某詳根。將可備則其製法，以方本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS) f 4規格（210x297公發）伙㈣ A6 _B6_ 五、發明説明（l9) 其中X為0之中間體（I)可由式（X) α-羥基苯醛試磷化、活磷他化其氯或五} ，等如氯例酵 ί 硫劑亞試、化磷鹵化 1 溴與三經、 -磷物化生氨衍三酸、乙氯提量一過於於可 -應下反度該溫。流得回製之而物應合反混 ) 應物反化於鹵地醯別磺特如下例度 (溫劑高中鹵劑、試烴化族鹵芳之如劑，溶劑為溶作性醯&<胺乙ί 醯苯 2 乙 0 本所R1欲 Ν 厅〇 Η 两行式成進含變以包轉加一地化鹵惰，應} 反釋之稀當以適加一，以劑地溶擇等選醚可、其烴入便傾方物而合中混液應溶反性將醇由或經性可水物之化胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

⑽ 裝- 訂- 線. 式反下應

IV 鹽物化氟於經II 可(X 體醛間甲中苯 ) 當 3 -! - 適式及在存劑溶當適 I 及備製以加胺苯經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製

8 R a)έ 物，化醇氛烷屬金水土：鹼如及例屬，金括鹸包 : 劑有溶例之之合鹽適物〇化鉀 «及之銷及化提氮可如本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公茇） Λ 6 136 五、發明説明（20.) 如甲酵、乙P等；羧酸，如乙酸.待別是冰醋酸，丙酸等；或此等溶劑之混合物。該反應可經由於室溫下IS拌反應物且，若需要，於，例如，4 0 至6 0 Ό下，待別是於约5 0 υ下，加熱反應物.而方便地加以進行。於某些倩形下，於一金屬IS (如無水氮化鋅等）存在下，於非水性溶剤，持別是冰醋酸，中，進行該反應是有利的，如描述於 Chem. Ber·, 3902 (1965)中之方法。或者，式（IV - a )中間體亦可绖以一鹵化試劑將-芳基苯甲ϋ胺（X I I I )鞞昏成藍亞胺氮化物（xm~a),将該ϋ 亞胺卤化物與m化物發反睚且逗原所得C(-亞胺基腊 (X I I I - b )，而加以製備。 0 R9 R8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂

R 10 halo

R9 -Rs -線- (ΧΙΠ-a) ,10 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

(TV-a) R9 •Re

R 10

CN

該醛亞胺鹵化物可绖於一適當溶劑（例如，鹵化烴，如二氛甲烷、三氯甲烷；醚，如四氫呋喃，1, 1’-氣代 Μ乙烷，1 , 4 -二噁烷等；或這些溶剤之混合物）中或 -2 2 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公菠) Λ 6 _Β6_ 五、發明説明（21) 於過量之鹵化試劑中，選擇地混以一或多種前述溶劑，反應（XIII)與一鹵化試劑（例如，五氱化磷、磷醯氯、三氯化磷、三溴化磷、亞硫醯氯等）加以製備。以m基取代鹵素之反應可於一反應惰性溶劑中，以一如前由醛（XII)製備（ΐν-a)中所述之気化物鹽加以進行。較佳地，該取代反應傜於相轉移催化條件下，於如 Synthesis 1978, p. 894中所述之二相溶劑糸中，加以進行。然後，於一適當還原劑（如氫硼化鈉、氳硼化鋰、氛基氫硼化鈉、氫化鋁鋰等）存在下將所得中間體 (X V )還原成（IV - a )。某些式（IV)中間體視為新穎的。較佳之式（IV)新穎中間體係由下式中間體及其立體化學異構形式加以合成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂中其

素鹵表代基烷或基硝、基氣烷線· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製基羥及基氧 e 甲基 e基羰 ▲胺基 C1、院、基 4 素«-鹵、1 、基C 氫甲 > 表氟代三別、分基 6 硝基幾基氧烷基烷烷羥或、基基羰羧基、胺基、本紙張尺度逍用中國國家標準（CMS)甲4規格（210X297公釐)' A 6 B 6 五、發明説明（22) 基； R 7代表氫或鹵素； R8代表Ci - s烷氧基、硝基、三氟甲氧基、2， 2, 2- 三氣乙氣基、（三氣甲基）羰基、胺基羰基、（琛丙基 )羰基或Ci - 6烷基- (C = Y) -基，其中代表=0、 =H-〇H 、=N -0CH a , =N-NH 2 或=N-N(CH3 )2 ,且 R9及R 1(3分別為氫、鹵素、Ci — s烷基、Ci - s烷氣基、硝基、羥基、三氣甲氣基、2, 2, 2-三氟乙氧基、 (三氣甲基）羰基、胺基羰基、（環丙基）羰基或 Ci - 6 烷基- (C = Y) -基，其中=Y 代表=0、 =Μ-0Η、 = N-0CH a、二N-NH 2 m =N-N (CH a ) 2 ；但當R4為氯、RSS6 -氛、R6、 R7及R9為氫且R1Q為氫或5 -甲基時，Ra不為2 -甲氧基。式（VI)中間體可由一適當羧酸衍生物（其中L定義如前（VI)中），經與一胺HNR1!?2 (IX)反應而方便地加以製備。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

N-R3 Η Ο HNRlR2 (VI) (IX) 或者，其中R 1及R 2為篇之中間體（VI)可依前述製備化合物（I - b )之步驟水解中間體（X V )而加以製備。 -2 4 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐)

'N-R3 Η

CN

N-R3 Η 五、發明説明（23) 水解另一種將式（XV)中間體轉變成式（VI-a)中間體之方法包括於一烷醇（如甲醇）中，在一酮（如丙_或環己酮（R(C = 0)R))及催化量鹼（如甲醇鈉等）存在下攪拌式（X V )中間體。然後將所得環狀中間體（X V I )(其可重組成式（XVII)中間體）經於水中加熱而水解成式（VI-a )中間體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

R 〆、R 、R3 Η

R (VI-a) 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製顯然地，式（XV)中間體可由式（XII)苯甲醛，經與一適當胺R3-HH2及如前所述用於製備中間體（IV-a)之氰化物反應，而簡單地製得。某些式（XI)苯胺為新穎的且經特別地製備以用於本發明中。例如，其中R8代表Ci -〆烷基- C( = 0) -之式（XI -a )中間體可由腈（X V I I I - a )或式（X V I I I - b )羧酸加以製備。 -2 5 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發）五、發明説明 (24) N〇2

(xvm-a) R 1〇 HOOC (XVffl-b) „ R10 (XI-a) A 6 B 6

R 10

N〇2—y=^^R9 Cl-C

O

C1.6^-MgX

R9

R to 該製備傺藉由將醒基氯（XIX)與一有機金屬試劑（如 Ci - 6烷基鎂鹵化物或二烷基- 2- Ci - 6烷基-1, 3- 丙二酸鎂鹽）反應加以完成。後者可製得一丙二酸酯衍生物，其傜經酸水解及伴隨之去羧基作用而轉變成（XX) 。還原硝基可得中間體（X I - a )。其中R8代表（環丙基）羰基之式（ΧΙ-b)中間體可由一 2 -氟苯腈（XXI),經與衍自環丙烷溴化物之Grignard 試劑反應，接箸進行氣之親核芳族置換反應及氫解苄基 ,加以製備。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 2 6- 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發)

\

66 AB 五、發明説明（25)

式（XII)醛一般可由相應甲苯衍生物（XXII),經溴化、水解及氧化加以製備。

}CH3

R7

r6八y R7 > 0 II CH2 - O—C —CH3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線_

經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 ' CHO R7 nrrn

^ "\-ch2-〇h r6*^\:/zv R7 式（i)化合物顯示出抗反轉錄病毒性，尤其是對抗人類免疫不金病毒（HIV),以及已知之LAV、 HTLV-I或 ARV,其為人類之後天免疫不全症候群（AIDS)之病理媒 -27 - 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製咖33 Λβ _Β6 五、發明説明（26) 介。HIV病毒度·先地感染人類T-4細胞而破壞這些細胞或改變其正常功能，特別地破壞或改變免疫糸统之協諝。如此，一經感染病患具有持缠減低之T-4細胞數，且這些T-4細胞亦表現得不正常。因此，免疫防禦糸统即無法對抗感染及赘瘤，且經HIV感染之個體通常由於無意的感染，如肺炎，或癌症而死亡。其他伴隨HIV感染之病症包括血小板減少症、Kaposi肉瘤及特擻為漸增之錢鞘脫失之中樞神經糸感染，如此導致鉸呆及各種病症，如漸進的發音不良、失調症及定向力障礙。HIV感染亦業伴隨著周圍神經病、漸佳之全身性淋巴腺病（PGL)及 A I D S —相關徵候群U R C )。由於其抗反轉錄病毒性，尤其是其抗- HIV性，式（I )化合物、其醫藥上可接受鹽及立體化學異構形式可用於治療經HIV感染之値體且可用於預防値體。一般，本發明之化合物可用於治療經病毒感染而該病毒之存在傷經酵素逆轉錄酶調節或視該酶而定之値體。可以本發明化合物加以預防或治療之病症，尤其是伴隨HIV或其他致病性反轉錄病毒之病症，包括A I D S、 A I D S -相關徵候群（ARC)、漸進之全身性淋巴腺病（PGL),以及由反轉錄病毒所引起之慢性CNS疾病，如HIV引發之癡呆及多發性硬化。再者，本發明業發現，式（IV )中間體亦顯示出抗反轉錄病毒性，尤其是抗Η I V。 -28' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂_ 線- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公及) 2043*^ Λ 6 Β 6 五、發明説明（27) 由於其藥理性，本化合物可被調配成各種適於投藥目經濟部中央標準局员工消t合作社印製本一成藥投合、劑結於。佔射糖可下一單偽含需成另性醫射組醇酏、由式少注萄亦皮或量式元所構之活些注之二、劑。形至可葡液經 \ 劑形單及且明之這外式乙漿滑劑位 < 。，浮於及以位一以的發量。以形、糖潤錠單水劑液懸適劑地單每份穎本效物腸量水、、及量薗溶溶射於入利量，成新成有合經劑如液土囊劑無助水注。滲。有劑元性為構將混或服例浮嶺膠服括如鹽可等高合別用單活物亦，密下口，懸高、口包例括。劑提混恃所的量合備物親皮備質如、劑之常，包物浮括物可處離定組製合一、製介 {糖九佳通份劑合懸包加，此分預或之組成腸於藥劑、、最劑成載混、地添性。上之式物藥併直，醫製粉末表載他中之劑擇當一物理應形合醫合、如之態殿粉代，其其液載選適均合物效藥組之劑口例用液如於囊時括成溶體劑與之組之療翳該明載經。常服，用膠物包備糖液載地量藥量醫該。發受於式何口劑可及合可製萄之，擇劑醫劑欲。份本接適形任於載等劑組亦可葡當中選及述位所式部備可為量用用態劑錠之但，與適物-藥前單生形一製上佳劑使可固散，外，如水用合劑投配為産藥另為藥較位可等；分易以}例鹽應組濕於調作以醫之 C 醫物單，醇液、容腸份，或為之加易式合算之明份與合之時、溶劑藥經部液液備藥當為形適計的發部份組藥物油及合投於大溶溶製投適位指經 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公¢) 1 經濟部中央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（28) 醫藥載劑。這些劑量單位形式之例有錠劑（包括裸錠或糖衣錠）、膠囊、丸劑、粉袋、藥κ、可注射溶液或懸浮液等及其分離之多劑。熟悉治療HIV -感染者可輕易地由本文所提出之試驗結果決定有效之每日用量。一般，有效每日用量為0.01毫克/公斤至50毫克/公斤體重，較佳為0.1毫克/公斤至10毫克/公斤體重。於一天當中，在適當間隔時間下 ,將每日所需劑量分成二、三、四或更多次劑投藥是適當的。該次劑可調配成單位劑量形式，例如，每單位劑量形式含1至1000毫克，特別為5至200毫克活性成份。經證明，該有效每日量可能需視受治療値體之反應及 /或視施用本發明化合物之醫生之評估而減低或提高。因此，前述有效每日量範圍僅係供參考之用且無限制本發明之範圍或用途之意。以下實例意在舉例説明而非限制本發明之範圍，除非另有指明，否則所有份數皆以重量為基準。奮駱部份 A .中間騁^剪備奮例1 將35. 3份2 -甲氧基苯胺逐滴加入於一含43. 8份2, 6- 二氛苯甲醛及325份乙酸之經攪拌混合物中。15分鐘後 ,將一於3 5份水中含2 0 . 3份氰化鉀之溶液逐滴加入，保持溫度在3 0 C以下。繼缠於室溫下IS拌2 0小時。過濾出 -3 0 - A 6 B 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線. 本紙張尺度逍用中國軋家標準（CNS)甲4規格（210x297公;¢) A 6 B 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（29) 沉 m 物並白 2 -丙醇中再結晶出 ( 二次 ) Ο 過濾出産物並乾燥之 » 得 3 5 · 3 份 2 - ( 2 , 6 -二氯苯基） - 2 - C ( 2 - 甲氣基苯基 ) 胺基〕乙腈熔點 11 7 . 5 TC (中間體1 ) 〇實例 2 將 2 7 .6 份 2-硝基苯胺 5 0 份氣化鋅 ( I ) 及 16 .3 份氛化鉀加入於一含 44份 2 , 6 -二氣苯甲醛及5 00 份乙酸之經攪拌及冷卻 (冰浴 ) 之 m 合物中 Ο 繼鑛於 50 下攪拌 17 小時〇冷卻 .後，將反應混合物傾入 1 0 0 0 份水中〇過濾出沉澱物並以 2 , 2 氧代雙丙烷加以碾製。過濾出産物，以 2 , 2 t 氧代雙丙烷加以清洗並乾燥之耋得 45 .9 份 2 - ( 2 , 6 -二氛苯基） - 2 - C ( 2 - 硝基苯基 ) 胺基 3 乙睛熔點 194. 8 V (中間體2 ) 〇菁例 3 將一含 8 · 75份 2 , 6 -二氯苯甲g、 5 .4 份 1 - ( 2 - 胺基苯基 ) -1 -乙酮及1 0 5 份乙酸之混合物於室溫下 m 拌 1 / 2 小時 0 將 3 . 2 6 份氰化鉀加入並繼續 m 拌 2 0 小時〇以水稀釋反應混合物。過濾出産物 » 以水加以清洗並白乙腈中再結晶出〇過滴出産物並乾燥之 » 得 9 . 1份（ 7 1 .3 % ) (± ) -α - [ ( 2 - 乙醋基苯基 ) 胺基 -2 . 6 - 二氯苯乙腈熔點 178. 7 υ (中間體3 ) 〇菁例 a ) 將一含 2份4-乙基- 2 - 硝基苯乙腈、 3 1 • 6份乙醇 27 .8 份過氧化氫（3 0 % )及1 . 7毫升氫氧化納6 N之混合物於 -3 1 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公货) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（3〇) 室溫下攪拌1小時。以水稀釋反應混合物並將産物以二氮甲烷（三次）加以萃取。以水清洗合併之萃出物、過濾之並蒸發之。將殘留物自2, 2’-氣代雙丙烷中加以結晶出。過濾出産物並乾燥之，得1 . 3份（6 0 . 9 % ) 4 -乙基 -2 -硝基苯甲醯胺；熔點175. 0C (中間體4)。 b)將53份亞硝酸鈉逐部份地加入於一含29. 2份中間體4 及2 3 4伶硫酸（75%)之經）t拌及加熱（801C)混合物中。將整體於室溫下攪拌10分鐘，然後以水加以稀釋。過濾出沉澱物，以水加以清洗並乾燥之，得2 6份（8 8 . 8 it；) 4 -乙基-2 -硝基苯甲酸；熔點1 1 1 . 2它（中間體5 )。 e)將一含25. 5份中間體5及259. 2份亞硫醯氣之混合物於回流溫度下攪拌5小時。將反應混合物加以蒸發並將殘留物與甲苯共蒸發二次，得27.8份（100%)4 -乙基-2-硝基苯羰基氯（中間體6)。 d)將35.5份1, 1'-氧代雙乙烷逐滴加入於一含3. 4份鎂屑、2.0份乙醇及2. 2份四氣甲烷之經Μ拌混合物中。於回流溫度下，將一含22.4份1, 3 -丙二酸二乙酯、11.9 份乙醇及10.7份1, 1'-氧代雙乙烷之混合物逐滴加入，於3小時後，將一於1 0 . 7份1 , 1 ’ -氧代雙乙烷中含2 7 . 8 份中間體6之溶液逐滴加入。繼績於回流溫度下搜拌1 小時。冷卻後，將91.4份H2S04 (8%)逐滴加入。將有機層分離出並以甲基苯萃取水層二次。以水清洗合併之有機層、乾燥之、過濾之並蒸發之。將殘留物於一含δ4 -3 2 - A 6 B 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發）經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（3i) 份乙酸、1 8 . 4份硫酸及4 5份水之混合物中回流2小時。冷卻後，以水加以稀釋並以2 , 2 '-氧代雙丙烷加以萃取二次。以NaOH (10¾)及水清洗合併之萃出物，乾燥之、過濾之並蒸發之，得22份（87. 6%)1_ (4 -乙基-2-硝基苯基）乙鋼（中間體7 )。 e )將一含2 2份中間體7、2份於甲醇4 %中含喀吩之溶液及 316份甲醇之混合物於常壓50¾下，於2份披鈀炭催化劑 1 0 %存在下，加以氫化。於消耗掉計算量之氫後，過澳出催化劑並將濾液加以蒸發。將殘留物經管柱層析（矽膠；C Η 2 C丨2 /己烷8 0 : 2 0 )加以纯化。將所欲餾份之洗提液蒸發掉，得1 6份C 8 9 . 1 % ) 1 - ( 2 -胺基-4 -乙基苯基）乙酮（中間體8 )。 f)將一含5. 25份（2, 6 -二氛苯基）甲酮、4.08份中間體8及105份乙酸之混合物於室溫下攪拌2小時。將 1 . 9 6份氮化鉀加入並繼缠攪拌2 0小時。將反應混合物傾入水中並以二氛甲烷萃取産物。以NaOH (10%)及水清洗萃出物、乾燥之、過濾之並蒸發之。將殘留物經管柱層析（δ夕膠；C Η 2 C 1 2 /己烷8 0 : 2 0 )加以純化。蒸發所欲餾份之洗提液並將殘留物自2, 2’-氧化雙丙烷中結晶出。過濾出産物並乾燥之，得4 . 2 8份（4 9 · 3 % ) ( ± ) - α -〔（2 -乙醯基-5-乙基苯基）胺基〕-2, 6 -二氯苯乙腈 ;熔點1 1 1 . 3 t：(中間體9 )。 -3 3 - A 6 B 6 (請先閱讀背面之注意事續再填寫本頁) 裝- - 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公;¢) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（32) .奮例FS a )將1 3 . 1份四氫硼酸鈉於氮氣壓下，一面以冰加以冷卻地，逐部份加入於一於136份甲醇中含117份（4-三氣甲基苯基）甲醯之溶液中。於在室溫下攪拌1 8小時後，將反應混合物傾入水中，以H C 1 ( 2 0 % )加以酸化。以2 . 2 ’ -氣代雙丙烷萃取産物二次並以水清洗合併之萃出物、乾燥之、過濾之並蒸發之，得130份（100%) 4-(三氟甲基）苯甲醇（中間體10)。 b)將一含125份中間體10及821份1-甲基-2-吡咯烷酮之混合物於常壓室溫下，在3份披16炭催化劑10%存在下 ,加以氫化。於消耗掉計算量之氫後，過濾出催化劑並蒸發濾液。將殘留物加以蒸餾（1 . 1 0 5 P a , 9 0 - 1 0 0 ), 得75份（66. 0%)1-三氣甲基-4 -甲基苯（中間體11)。 c )將一含2 9 . 4份中間體1 1及4 . 1份三氛化銻之混合物於 60¾下11拌6小時，一面將氯氣通入。將反應混合物以 5 0份水加以稀釋並於6 0 t下再攪拌1 5分鐘。以2 , 2 '-氣代雙丙烷萃取産物並以水清洗萃出物，乾燥之，過濾之並蒸發之。將殘留物置入己烷中並將整體加以過濾及蒸發。將殘留物加以蒸餾（1.3.103 Pa, 100-10510)，得29份（61. 1%)1, 3, 4 -三氯-5-三氣甲基-2-甲基苯（中間體12)。 d )將一含2 9份中間體1 2、 3 0份N -溴琥珀醯亞胺、2 . 5份苯甲醯過氣化物及795份四氯甲烷之混合物於回流溫度 -3 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 本紙张尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（33) 下攢拌6小時。將反應混合物以水清洗二次、乾燥之、過濾之並蒸發之。將殘留物於己烷中加以沸騰並將整體加以過濾並蒸發，得40份（10(U)2 -溴甲基-1, 3, 4 -三氯-5 -三氣甲基苯（中間體13)。 e )將一含4 0份中間體1 3、 6 0 0份水及2 7 . 6份磺酸鉀之混合物於回流溫度下攪拌2 1小時。冷卻後，過濾出沉澱物並自己烷中再結晶出。過濾出産物並乾燥之，得15份 (48. 8 502, 3, 6 -三氯-4-三氟甲基苯甲醇（中間體14) 〇 f )於一含8 0份水、7 9 . 1 2份硫酸（濃）及1份苄基三乙基銨氮化物之經攪拌混合物中，加入6.6份重鉻酸鉀及逐滴加入一於1 6 0份二氨甲烷中含1 5份中間.體1 4之溶液。繼鑛於室溫下攪拌4小時。以400份水稀釋反應混合物並以二氣甲烷萃取産物二次。以水清洗合併之萃出物、乾燥之、過濾之並蒸發之，得16份（100%)〔2, 3, 6 -三氯- 4-(三氟甲基）苯基〕甲酮（中間體15)。 g )將一含4 . 1份1 - ( 2 -胺基苯基）乙酮、1 1份中間體1 5 及1 0 5份乙酸之混合物於室溫下攪拌2小時。將2 . 6份氡化鉀加入並於室溫下繼續攪拌1 8小時。將反應混合物傾入500份水中，以二氯甲烷萃取産物二次並以 Ha2C〇3 (5¾)清洗合併之萃出物、乾燥之、過濾之並蒸發之，得 ' 16 份（100!«)2， 3, 6 -三氛- 4-(三氟甲基）-α-〔〔2- (甲基羰基）苯基〕胺基〕苯乙腈（中間體16) -3 5 - A 6 B 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（34) 弯例fi a)於一含10份鎂及72份四氫呋喃之經攪拌混合物中，逐部份加入50份溴化環丙烷，保持溫度在lOt：以下。於回流溫度下，將一於72份四氫呋喃中含50份2 -氟苯腈之溶液加入。繼缅於回流溫度下攪拌直至反應完全。將反應混合物於冰（0 - 5 t )上冷卻並以一冰、水及乙酸之混合物加以分解。以三氯甲烷萃取産物三次並以水清洗合併之萃出物二次、乾燥之.過濾之並蒸發之，將殘留物力a 以蒸餾二次（1.33Pa; 78-105 °C),得 19.8 份（29.4¾) 環丙基（2 -氣苯基）甲_ ;沸點100-103¾ (於1.3Pa下 )(中間體17)。 b )於一含5 0份中間體1 7 , 3 4 . 5份苯甲胺及2 1 8份甲苯之溶液中，加入45份碩酸納。將整體於回流溫度下攪拌5 天。過濾反應混合物並分離有機層，以水及飽和NaCl清洗之、乾燥之、過濾之並蒸發之。於甲醇中碾製殘留物，得32份（41. 6%)環丙基〔2-〔（苯甲基）胺基〕苯基〕甲酮（中間體1 8 )。 c )將一含2 3份中間體1 8及2 2 3份四氫呋喃之混合物於常壓室溫下，在3份披耙炭催化劑1 0 %存在下，加以氫化。於消耗掉計算量之氫後，過濾出催化劑並蒸發濾液。將殘留物經管柱層析（矽膠；己烷/(C 2 Η 5 ) 2 0 9 0 :1 0 )加以純化。蒸發掉所欲餾份之洗提液，得1 4 . 1份 (95.6¾) (2 -胺基苯基）環丙基甲酮（中間體19)。 -3 6 - A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線· 本紙ilt尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公;《) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（35) d )於一於1 0 5份乙酸中含5份中間體1 9之經攪拌溶液中，加入6. 5份（2, 6 -二氣苯基）甲_並於1 1/2小時後加入2 . 4份氰化鉀。將整體於室溫下攙拌4 1小時，然後傾入水中。過濾出沉澱物並自一含甲醇及乙腈之混合物中再結晶出，得 8.5 份（79.4¾) (土）-2, 6 -二氛- α-〔〔 2-(環丙基羰基）苯基〕胺基〕苯乙腈；熔點144.1Ό (中間體20)。 R悬终仆.合物：> 梨備奮例7 於200份一含濃硫酸及水（體積比10: 1)之混合物中，逐部份加入2 3 . 5份中間體⑴。於在室溫下攪拌1 8小時後，將反應混合物傾入2000份冰水中。過濾出沉澱物並將其溶於三氛甲烷中。以水清洗該溶液，乾燥之、過澳之並蒸發之。將殘留物自2-丙醇中結晶出。過濾出産物並乾燥之，得17.2份2- (2, 6 -二氛苯基）-2-〔（2 -甲氣基苯基）胺基〕乙醯胺；熔點192^0 (化合物4)。奮例8 於450份量經攪拌及冷卻（冰浴）瀑硫酸中，逐部份加入44份中間體⑵，保持溫度在1510下。於室溫下攪拌所得溶液3小時，然後傾入1 0 0 0份冰水中。過濾出沉澱物，以水加以清洗，以2 , 2 ’ -氧代雙丙烷加以碾製並自乙酸中再結晶出。過濾出産物並乾燥之，得24份2- (2 ,6 -二氨苯基）-2-〔（2 -硝基苯基）胺基〕乙醯胺。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝' 訂- -37- 奶# A6_B6_ 五、發明説明（36 )以水稀釋母液，導致第二餾份之産物沉澱。過濾出産物之燥乾 12 8 ^ ( 1 洗點 rL 清，熔人-2.’ 加}份 5S基 6 油苯30 石氣：9 以二量例 ,6-産奮 2 總 /IV ο 2-胺份醯 6 J . 乙 0 6 *—^ 得基 1 胺物 ) 合基化苯ί 基 Ρ 硝4 及 (3) 體間中份 3 含 - 將 \—/ a 拌攪下溫室於物合混之外額 1 入比傾積物體合丨混水應與反酸將硫。濃時份小出點 α 晶-熔结±); 再(±胺腈}醯乙%乙自9苯並59氨洗丨二清份6- 以 9 1 Π . 2 力 1 1 冰得3 Λ ,-基物之胺澱燥丨沉乾基出並苯濾物基過産醯。出乙中滴2-水過 ί

物合化 /f\ V 物合化份 9 ο 將 2 於浮懸物留殘將並液提析析層離2 柱以管加經} C a 掉發蒸代氧中烷丙院丨産己、出 .，之(is 份.. <E>,日過 D 腊 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 得 - . 4 , ~^ 6 之基· 燥胺= 乾 }?? 並基 3 物苯 α 份氛二度濃 0 合乙；化 -V 2 8) f 8中 [6 Η 1 ο 點 3 α Η I 擦 c -);於 ί胺％ ηϋ.1 2乙ο 8 4.本-- 1 ift 基物線. 例奮經濟部中央標準局貝工消f合作社印製液溶拌 0 經之 2 2 物合化份 2 含中醇丙 - 2 份 5 3 於一於中之水燥入乾傾，物次合二混物應出反萃將洗 ο 清及後水啶時以吡小並份 2 物 LO 伴産 ο 攪取入下萃加度烷 , 溫甲中流氣鹽酸氣氫單胺羥份回在於二以濾過本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐）叻逆1 A6 __B6_ 五、發明説明（37) 之並蒸發之。將殘留物連鑛地於石油醚中碾製並自乙腈經濟部中央標準局貝工消費合作社印製得之 t 1 燥2-點乾 t 烷並 C ·’ tla-ss 産-αϋ 出氛乙濾二苯過 6 3 〇，基 ?- 胺 t—\ 基苯出晶結再中土例窨於1 於含中醇丙及1/ 啶 4 吡拌份攪 59下 ·〇度入溫加流 , 回中在中得 { 5 水， '—- 2 入出C 點傾晶2-熔物結 ί .，例合中 t 胺奮基乙 V)/ 基胺亞羥

物合化 /1· P 液溶拌攪經之 2 2 物合化於〇鹽酸氛氫單胺基氧甲份混應反將後卻冷著接並時小腈乙自並洗青 •71 以加水以物澱沉出濾過份 % 乙 \ly 基胺亞氧甲基 6胺 2 ] )-基 E ( 苯 1 V) 、~~' ± 基 a I 氨二 II 乙苯 (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁)

物合化 /V P 及 2 2 物合化份 8 11 含1 於液溶拌攪經之醇丙- 2 份溫水流以回 C 在物於合。混物應合反水取單萃胼烷份甲 32氯 ο 二及以啶，吡後份時 2 、 5 • 2 ο 1X 入拌加攪，下中度物化-留純1 殘以1’ 將加於〇 } 地 ^5-0 發5:連蒸9物並 G 留之 3 殘 ilsCH將過 \ 並、2 液之C1提燥 2 洗乾CH之、的份次矽餾二 ί 欲物析所出層掉萃柱發洗管蒸清經。製碾中烷ο 乙得雙，代之氧燥份裝- .4T_ 線. 出晶結中腈乙自土乾 2 並 C 物 C 産- α 出 -濾氛過二基胺 I~\ 基苯 \—/ ο 基 } J 3 乙 4 基物肼合 _ 匕 1Λ /i 點熔胺 0 乙苯 Ρ 本紙張尺度逍用中國囷家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） Λ 6 Β 6 五、發明説明（38.) 宮例1 a )於一於2 1 0 0份乙薛中含1 2 0份化合物（1 5 )之绖攪拌及· 加熱（6 0 t：)之溶肢中，加入2 5 2份氫氛酸。遐绩於1 0 0 〇下麼拌2 2小時。漫缩反應混合物，過滹出沉殿並绖管柱層析（HPLC;矽膠；CH 2 C 1 2 / CH3 OH 99: W 9 0 ： 10 )加以纯化。蒸發掉所欲1§伤之洗提肢，得4 δ . 8伤 (40.6 5；) (±)-2, 6 -二氛- α-〔（2 -硝基苯基）胺基〕苯乙酸（中間證2 1 )。 b )於一於6 6 . 8份四氫咲，哺中含5 . 1份中間龉2 1之溶掖中，加入1 . 7份,丨」-二乙基乙胺並逐滴加入1 · 8伤氛甲薛乙酯。於在室溫下役拌20分苞後.將反踁混合物傾入90 份Η Η 4 0 H ( S )中。蒸發出溶劑並將殘留物踅入2 9 δ份三氮甲烷中。將整超加以過跤，以水加以淸洗（二次），乾燥之，過硿之並蒸發之。將殘留物自乙腊中结晶出 ’得1 . 8份（3 5 . 2 S；) 2 - ( 2 , 6 -二氣苯基）-2 - [ (2 -硝基苯基）.胺基]乙醯胺（化合物15)。 g gl| 1 4 a )於一含5伤中間鍾2 0、 2 · 2仿ij , [i -二乙基乙胺及9 8份經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 吡啶之绖挺拌溶液中.通入硫化氫氣直至反應完全，然後通入氛氣1小時。將反應混合物頤入2 0 0份水中並以二気甲烷萃取産物。乾燥萃出物、過濾之並蒸發之。將殘留物置入三氮甲烷中並將整韹以H C 1 (稀）加以清洗. 並蒸發之。將殘留物自一含甲Ρ及乙腈之混合物中结晶 -4 0 -本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公釐) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（39·) 出。過路.出産物並於70t：真空下乾燥之，得4.3份（81%) (土）-2, 6 -二氮- α-〔（2 -璟丙基鼓基）苯基〕胺基〕’ 苯乙烷硫代醯胺；熔點222.ΟΧΜ化合物58)。 b)於一於18.8份二甲基甲韹胺中含1伤化合物58之經Μ洋及冷卻(0 °〇 )溶液中，加入4份®氣化釣i容欣（2 H) 及1 · 3份過氯化氫3 0 %。於在室溫下既伴過夜後，過波出沉II物，以水加以清洗並自乙腈中結晶出。過淀出産物並於70t：真空下加以乾烽，得0.56份（60以（土）-2, 6-二氛- α- [ 〔2-(環丙基羰基）苯荟〕胺基〕苯乙窗胺；熔點196.41 (化合物48)。 g r a) 於一於225份水中含3.7份E另酸氫納之丨容丨夜中，加入 1 5 4份甲E ( 3 5 %水瑢液）及1 〇 2 . 0伤化合物（1 5 )。於在回流溫度下搜拌5小時並接箸冷卻之後•以1 0 0 0份水稀釋反應混合物。整體於室溫下既拌1 /2小時。過猫出沉®物，以水加Μ淸洗三次並自一甲醇中結晶出。將整體绘热過條並將濾液於室溫下攒拌17小時。過溏出结晶之產物，以甲醇加Μ淸洗二次並於40Τ3真空下乾燥之*得76. 2份（68.6¾) (+ )- 2, 6 -二氣-丨丨_(羥甲基）-α-[(2 -硝基苯基）胺基]苯乙醯胺；熔點1 7 5 . 0Ό。 b) 將所得衍生物經液態層析，使用一對掌固定相 (C h i「a 1 c e 1 0 J⑨），加以離析。將層析糸以乙醇加以除氣。將由乙薛组成之洗提液溫至约3 5 °C並通過該条。將 -4 1 - (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（40) 外消旋化合物溶於少量乙醇中，於3 0 - 4 0 t：下加溫並注入層析糸中。收集所欲餾份（UV探測240nm)並蒸發掉溶劑，得分離之對映體衍生物。 c)將一含0.53份所得殘留物與4份4 -甲基-2-戊酮之懸浮液首先於回流溫度下麼拌4小時，然後於2 5 t下攪拌 1 8小時。過濾出沉澱之産物並將濾液再於2 5 °C下攪拌。過濾後，將沉澱之産物與先前之餾份合併並以0.8份4-甲基-2-戊酮加以清洗。過濾出産物並於40¾真空下加以乾燥，得 0 . 1 7 份（3 4 . 9 % ) ( - ) - 2，6 -二氛 - α -〔（ 2 -硝基苯基）胺基〕苯乙醇胺之第一餾份。將滹液於一冰浴中攪拌並於4 0 °C下蒸發.得0 . 1 5份（3 0 . 8 % ) ( - ) - 2 , 6-二氮- ct-〔（2-硝基苯基）胺基〕苯乙醯胺之第二餾份。總産量：0.32 份（65. 7¾) (-)-2, 6 -二氣- α-〔（ 2 -硝基苯基）胺基〕苯乙醯胺（化合物25) (e.e. =100% )。奮例1 a )於一於4 4份甲苯中含3 . 3 7份y , f , f ’， U -四甲基二胺基甲烷之經攪拌溶液中，在氮氣壓下，於20-251C下，在30分鐘内逐滴加入一於26份甲苯中含2. 59份乙醯氣之溶液。完成後，再攪拌反應混合物2 0分鐘。將1 0 . 2 1 份化合物1 5及7 8份甲苯加入於前述混合物中並於8 0 °C下攪拌5小時。使反應混合物冷卻至20C,過濾出沉澱之産物並於4 0 C真空下乾燥之，得1 1 . 6 6份（9 7 . 8 $ ) ij -〔（ -42 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- ，可· 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印製奶㈣ A6 _B_6_ 五、發明説明（41) 二甲胺基）甲基]-2, 6-二氛- α-〔（2-硝基苯基）胺基〕苯乙醯胺。 b)將所得衍生物經液態層析，使用對掌固定相（Chira lcel OJ® )，加以離析。將層析糸以一含己烷及乙醇（80: 20體積比）加以除氣。將由己烷與乙醇（80: 20體積比 )之混合物組成之洗提液溫至約3 5 T：並通過該条。將外消旋化合物溶於少量乙醇中，於3 0 - 4 0 C下加溫並注入層析糸中。收集所欲餾份（U V探測2 4 0 n m )並蒸發掉溶劑，得分離之對映體衍生物。 c )將0 . 2份所欲餾份與8份4 -甲基-2 -戊酮於一油浴中，在120t：下，回流5小時。使反應混合物冷卻至20-25t：。過濾出沉澱之産物，以2. 4份4 -甲基-2-戊酮加以清洗並於40¾真空下乾燥之。於50¾下蒸發濾液，並經管柱層析（HPLC);矽膠；CH2 C 1 2 / C H a OH 99: 1 -> 9 0 ： 10),得 0.1 份 C58. 8%) (-)-2, 6 -二氯- α-〔（2 -硝基苯基）胺基〕苯乙醯胺（化合物25) , (e.e.=82S!)。審例1 7 a )於一含5 8 5份二氛甲烷及7 2份甲醇（飽和以氣態氫氮酸）之經攪拌混合物中，加入96. 66份中間體2。將反應混合物於0 - 5 C下攪拌6 . 5小時，一面通入氣態氫氣酸。於冷卻至-1 0 t後，加入2 4 0份甲醇及2 6 0份二氯甲烷。將反應混合物中和並以365份y -二乙基乙胺鹼化至 pH 9。於在501C真空下蒸發後，將殘留物於668份四氫 -4 3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家楳準（CNS)甲4規格（210x297公龙) 經濟部中央標準局员工消費合作社印览 4*3'^ 五、發明説明（42) 呋喃中攪拌。過濾出沉澱物，以四氫呋喃加以清洗並於 50¾真空下蒸發濾液至乾。將殘留物於280份2 -丙醇中 ,在氮氣壓下，加以沸騰。使産物結晶（2小時，0-5C ),過濾出並以5 6份2 -丙醇加以清洗，得7 0 . 6 2份（6 6 · 5 !ϋ)(±)-9 -甲基2, 6-二氛- α-〔（2-硝基苯基）胺基〕苯乙醯亞胺化物。 b) 將所得衍生物經液態層析，使用一對掌固定相 (C h i「a lcel 0 J ® ),加以離析。將層析糸以乙醇加以除氣。將由乙醇組成之洗提液溫至約351C之溫度並泵入該糸。將外消旋化合物溶於少量乙醇中，於3 0 - 4 0 10下加溫並注人於層析糸中。收集所欲餾份（U V探測2 4 0 n m ) 並蒸發掉溶劑，得分離之對映體衍生物。 c) 將0.1份前述殘留物於20C下溶於5. 6份二氣甲烷中。將整體加熱至451C並將數滴飽和以氣態氫氛酸（9. 8N)之甲醇加入。於在回流溫度（4 5 - 5 0 °C )下Μ拌2小時後，將反應混合物蒸發至乾，得0 . 0 8 5份（8 5 % ) ( - ) 2 , 6 -二氮- α -〔（ 2 -硝基篆基)胺基〕苯乙醯胺（化合物2 5 ) ( e · e .= 84¾ ) 〇啻例1 8 a )於一含3 5 0份2 , 6 -二氛苯甲Κ及1 6 0 0份乙酸之經}«拌及冷卻（1 5 t；)之溶液中，於1 5 - 2 0 10下，在3 0分鐘内，逐滴加入一於水中含162. 8份氣化鉀之溶液。於在20C 下攪拌1 6小時後，將1 3 0 0份二氣甲烷及1 0 0 0份水加入。 -4 4 - A 6 B 6 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國囷家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙）經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A 6 _B6_ 五、發明説明（43) 以二氣甲烷清洗分離之水層三次。以水清洗合併之有機層，乾燥之，過濾之，並於401C下蒸發之，得396份2, 6-二氯-ct -羥基苯乙腈。 b) 將396份前述産物與80份甲醇合併，並於20t：下加以攪拌。將800份飽和以氨之甲醇加入並將整體回流4小時 (401460¾)。於在真空中蒸發後，將殘留物置入於 520份二氛甲烷及200份水中。以200份水清洗分離之有機層二次，乾燥之並冷卻至101C。將整體以280份2 -丙醇加以酸化，飽和以氫氛酸。過濾出結晶之産物，置入於390份二氯甲烷及200份水中並以氨飽和至pH>9。以 200份水清洗分離之有機層，乾燥之，過濾之並蒸發之，得245份ct-胺基-2， 6 -二氮苯乙腈。 c) 將所得衍生物經液態層析，使用一對掌固定相 (Chiralcel 0J®),加以離析。將層析条以一含己烷及乙醇（80: 20體積比）之混合物加以除氣。將由己烷及乙醇（80: 20體積比）之混合物組成之洗提液泵入該条中。將外消旋化合物溶於少量乙醇中並注入於層析糸中。收集所欲餾份（UV探測2 4 0 ηπι)並蒸發掉溶劑，得分離之對映體衍生物。 d) 將分離之對映體衍生物於52份二氮甲烷中，在10-15 下，加以攪拌。將飽和以氫氛酸之2 -丙醇加入並在2 0 攪拌1小時後，過濾出沉澱之産物，以26份二氯甲烷加以清洗並置入於2 6 0份二氯甲烷及100份水中。將溶液 -4 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公¢) 2〇433« A6 _B6_ 五、發明説明（44) 以氨加以處理至pH >9。清洗分離之有機層，乾燥之並溶於2 3 0份二氣甲烷中。於冷卻至Ο υ後，逐滴加入2 6 . 8 份硫酸。將整體於2 0 下攪拌1 8小時並加入1 0 0份水。將反應混合物以氫氣化鞍於<201下加以處理。以二氣甲烷萃取分離之水層二次。以水清洗合併之二氛甲烷層 ,乾燥之，過濾之並於< 4 5 10下蒸發之，得8.1份(8 2 . 6 % ) α-胺基-2, 6-二氯苯乙醯胺。 e)將一含0.092份α-胺基-2，6-二氛苯乙醛胺、0.032 份2 -氟硝基苯及1份1, 3 -二甲基-2 -眯唑烷酮之混合物於1 4 0它下攪拌6小時。將産物加以萃取並將萃出物加以乾燥，過濾之，並於100C, 133-266Pa下蒸發之。將殘留物經管柱層析（HPLC; δ夕膠；CH2 Ci2 / CH3 0H 99 :1->90: 10),加以純化，得 0.12 份（-)-2, 6 -二氯- α -〔（ 2 -硝基苯基）胺基〕苯乙醯胺（e . e . = 9 0 % )。所有下表中之其餘化合物係依實例7-18所述之步驟加以製備。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -46 - 本紙張尺度通用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210X297公¢) 31 %

66 AB 五、發明説明（45) 恙1

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

化紗號确 R5 R6 . R» R9 rIO 物理數據 1 6-C1 H H H H 獻占 i48.5°C 2 6-C1 H 3-CH3 H H '/ 163.5°C 3 6-C1 H 3-C1 H H "147°C 4 6-CI H 2-OCH3 H H tr 192°C 5 6-C1 H 3-N〇2 H H » 230°C 6 6-C1 H 3-CH3 4-CH3 H Ί 170.5°C 7 6-C1 H 4-CH3 H H n 148°C 8 6-C1 H 2-CH3 5-CH3 H n 186°C 9 6-0 H 2-OH 5-CH3 H "197.5°C 10 6-C1 H 2-OCH3 5-CH3 H Ί 197°C 11 6-C1 3-N〇2 H H H "174.6°C 12 6-C1 3-N〇2 2-CH3 H H "174.1°C 13 6-C1 3-N〇2 3-Cl H H Ί 77.9°C 14 4-C1 H 2-C1 6-a H "158.6°C 15 6-C1 H 2-N〇2 H H » 182.4°C 16 Η H 2-C1 4-0 H η 168°C 17 6-CI H 3-Cl 5-0 H '> 180.9°C 18 4-C1 H 2-C1 4-N〇2 H » 198.8°C 19 6-CI H 2-C1 H H ，r 166°C -47- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線.

66 AB 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製五、發明説明（46) R5 R6 R8 R9 R10 物理數據號*碼 20 3-C1 6-CI 2-OCH3 H H 198.8°C 21 6-C1 H 2-CONH2 H H n 258.0°C 22 6-C1 H 2-COCH3 H H ff 203.9°C 23 6-C1 H 2-COCH3 H H n 168.8°C [a】 20 D0.1% CH3OH ~ -64.83° 24 6-C1 H 2-N〇2 4-CH3 5-CH3 娜 242.20C 25 6-C1 H 2-NO2 H H ff 193.3°C [a] 20 D0.1%CH3〇H = -373.74。 26 6-C1 H 2-N〇2 5-CH3 H ^i236.2°C 27 6-C1 H 2-NO2 3-CH3 5-CH3 u 215.1°C 28 3-C1 6-Cl 2-N〇2 4-CH3 5-CH3 " 235.2°C 29 6-C1 H 2-N〇2 5-CH3 H u 224.5°C [a] 20 D0.1%CH3〇H = -371.91。 30 6-C1 H 2-COCH3 5-C1 H 溶點 250.2oC 31 6-C1 H 2-COCH3 5-CH3 H ff 226. PC 32 6-C1 H 2-COCH3 5-F H u 215.0.C 33 6-C1 H 2-OCF3 H H ff U9.0.C 34 6-C1 H 2-OCH3 3-CH3 H ff 199.4*C 35 6-C1 H 2-C(CH3)=NOH H H ” 114.8.C 36 6-C1 H 2-C(CH3)=NO-CH3 H H ff 205.5°C 37 3-α 6-CI 2-COCH3 5-CH3 H ff 193.3°C 38 6-C1 H 2-COCH3 4-CH3 5-CH3 ft 215.2°C 39 6-C1 H 2-OCH3 3-C3H7n 5-CH3 ff 148.5°C 40 3-α 6-CI 2-COCH3 4-CH3 5-CH3 ft 203.8°C 41 6-CI H 2-COCH3 5-COCH3 H ff 235.3°C 42 6-C1 H 2-C1 5-COCH3 H n 216.9°C 43 6-CI H 2-C(CH3)=NNH2 H H tf 175.7°C 44 β-α H 2-COCH3 5-C2H5 H ” 169.2°C -48- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂- 線· 太/ίϋί ΙΪΙ Φ 团甲4银核（210x297公修） % A 6 B 6

五、發盼裁^ (47) it^J 號瑪 R5 R6 R8 R9 Rl〇物理數據 45 6-C1 H 2-COCH3 5-CH3 H 磁 203.6oC [a】D0‘951 於 CH3OH = +15.77。 46 6-C1 H 2-COCH3 5-CH3 H 舰 189.50C 20 [a】D1.046 於CH3OH = -14.34。 47 6-C1 H 2-COCH3 3-OCH3 H 獻占 201.6°C 48 6-C1 H 2 —CO~ H H 獻占 196.4°C 49 4-Br 6-C1 2-COCH3 H H 50 4-CN 6-C1 2-COCH3 H H 51 4-COOH 6-C1 2-COCH3 H H 52 4-COOCH3 6-C1 2-COCH3 H H 53 4-CONH2 6-C1 2-COCH3 H H 54 4-COCH3 6-a 2-COCH3 H H 55 4-CF3 6-C1 2-COCH3 H H 56 4-CH2NH2 6-C1 2-COCH3 H H

(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂線. 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 ί給物號碼 R4 R5 r6 R7 R8 X 物理數據 t 57 Br Br Η Η 2-Ν〇2 Ο §fi'216.1°C 58 α α Η Η 2 —CO-<^ s _ 222.0°C 59 α α α cf3 2-COCH3 0 獻占 230.9°C -4β- /ίΐΛΐίΙ 捣格【210x297公帒）五、發明説明（48) C .藥理窨例

經濟部中央標準局员工消費合作社印製使用一快速、靈敏且自動化之測試步驟以經體外評估抗HIV劑。使用一經HIV-1轉化之T4 -細胞株，MT-4,其業經掲示（Koyanagi et al·, Int. J. Cancer, 3 6 , 445-451, 1985)極易於受HIV感染，作為目標細胞株。使用對HIV引發之細胞病效應之抑制作用作為最终目的。以分光光度計，經由於原處還原3- (4, 5 -二甲基哮唑-2-基）-2, 5 -二苯基四銼溴化物（MTT),評估經HIV- 感染及模擬感染細胞之生命力。將50%細胞毒劑量（ C Dm徽克/毫升）定義為減低50%經模擬感染控制組試樣之吸收度之化合物濃度。於經Η I V感染細胞中，化合物所獲致之保護百分比傜以下式加以計算： (〇dt)hiv - (ODc)hIV _ ①uc)換擬-(0Dc)mv以％表示其中（0 D T ) HIV為以一特定濃度試驗化合物於經Η I V感染細胞中所測得之光學密度；（0 D c )HIV為對控制未經處理HIV感染細胞所測得之光學密度；（ODc 為對控制未經處理模擬感染細胞所測得之光學密度；所有光學密度值皆於540nm下測定。根據前述方程式獲致50%保護時之劑量係定義為50%有效劑量（ED 5。徹克/毫升）。將005〇對〖05〇之比定義為選擇性指數（SI)。以上表中之所有化合物均顯示出具一大於1之選擇性指數，亦即在 -5 0 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公龙）

A6 B6 五、發明説明（49) 低於細胞毒劑量之劑量下有效地抑制HIV-1 。下表中列出一些持定值。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 -51-

Co. No. m 极无 C〇50 / 科、E〇50、/冬补- SI 15 20 0.02 -1000 22 35 0.013 -2700 23 20 0.0066 -3000 24 160 0.077 -2100 25 29 0.018 -1600 26 >250 0.057 >4400 27 5 0.049 -100 28 10 0.07 -140 29 5 0.0032 -1550 30 200 0.011 -18000 本蛱張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公；li)

Claims

公 Α7 ,ΒΊ D? 六、申請專利.範® 專利申請蓀第80 106282號 ROC Patent Appln. No. 80 106282 修正之申請專利範圍中文本-附件㈠ _Amended Claims in Ch i ness - Enel. I (民國81年5月日送呈） (Submitted on May 1992) j 1. 一棰治療HIV病毒感染之餒藥組合物，其係含有發藥上可接受之載劑及K療有效量之式（I)化合物、其醫椠上可接受酸加成鹽形式或立髓化學異揹形式作為活性成份 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 .笟. •訂· r'r2n ,χ

.線· 經濟部中央標準局印装 -52 - 甲 4(210Χ297 公考） A 7 B7 C7 D7 其中R1及R2分別為氫； X為Ο ; R3為氫或Cx - β烷基； R4、R5及Re分別為氫、鹵素、Ci - β烷氧基或硝基； R7為氫；且 Re、R9及R1。分別為氫、鹵素、Ci - 6烷基、Ct - β烷氧基、硝基、三氟甲氧基或L - 6烷基磺基。 2.如申請專利範圍第'1項之凿豬組合物，其中Ri及ρ分別為氫；及/或R3為氳；及/或R4、R5及Re分別為氫、鹵素、甲氧基或硝基：及/或Re、R9及R1。分別為氫、鹵素、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲氧基或甲基採基。 3 .具下式之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Rc h2n ί^^VΛ-N R4 R8 Η

R 10 R9 σ-a) 經濟部中央標準局印笑

甲 4(210X297 公廣) ^_1 六、中請專利範園其n藥上可接受薛加成鹽形式及立誇化學異構形式，其中 R4代表窗责、Ci - 6院基、Ci - s院氧基或硝基； R s及R 6分別代表氳、鹵累、C 1 - s烷基、C i - 6 烷氣基、硝基、三氨甲基、m基、胺基甲基、羧基、 Ci - 4烷氣基羰基、C：L - 烷基羰基、胺基羰基或羥基；R7代表氫或卤柔； R8代表Ci - 6烷氣S、陌基、三氟甲氧基、2, 2. 2-三氣乙氣s、（三氣甲基）羰基、胺基狨基、(m 芮基）羰基或Ci - 6烷基- (C = Y) -基，其中：Y代表=0 、=H-〇H、= N - 0 C Η 3、= Ν - Η Η 2 或=H-N(CH3 )2，且 R9&RW分別為氫、卤素、C 1 - 6烷基、Ci - s烷氣基、硝基、羥基、三氣甲氣基、2, 2, 2 -三氣乙氣基、（三氬甲基）羰基、胺基羰基、（琛丙基）羰基或匸工-6烷基- (C = Y) -基，其中=Y代表=0、 =N-〇H、 =N -0CH a、= H-Ν Η 2 或=H- Η (C Η 3 ) 2 ；但當R4為氛，Rs為6 -氯，R6、 R7及R9為氫且R1。為氫或5 -甲基時，R8不為2 -甲氣基。 4 .如申1;1專利範圍第3項之化合物，其中R 4為鹵素或 -54 - {請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) •t· .訂· •線. 經濟部中央標準局印製甲4(210X297 公潜） 43 % A B c D 六、申請專利範圍 Cl - 8烷基；及Rs為氫、鹵素或Ci - s烷基 R7為氫或氛；R3為Ci - s院氧基、二氣甲氧基、硝基或Ci - 6烷基羰基；R9及R 1(3為氳、齒素或 Cl — 6 ο 5 .如申請專利範囯第4項之化合物，其中R 4為氛或甲基；Rs為氳、氛或甲基；R6為氫或氮；R7為氫， R8為甲氣基、三氬甲氧基、硝基或甲基羰基；R9 為氫、氮、氮或甲基；且R 10為氬。 6 .具下式之化合物 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CN

-Rio (iv-b) 其中烷氯基、硝基 R4代表卤素、C 1 - s烷基、Ci - 或羥基； R5及R6分別代表氫、鹵素、Ci - 6院基、Ci - 6 烷氧基、硝基、三氣甲基、氡基、胺基甲基、羧基、 C 1 - 4烷氯基羰基、Ci - 4烷基羰基、胺基羰基或羥基；經濟部中央標準局印裝 R 7代表氫或鹵索； R8代表Ci - 6烷氧基、®基、三氣甲氧基、2, 2, -55* 甲 4(210X297 公薄） C7 D7 六、申請專利範圍 2-三氨乙氣基、（三氣甲基）羰基、胺基羰基、（環丙基）羰基或（：：_ - 6烷基_(C = Y)-基.其中=Y代表=0 、=N-〇H, = H -0CH a 、 =Η-ΗΗ 2 或=H-H(CH3 )2 ,且 R3及分別為氫、鹵素、Ci - 6院基、Ci - s院氯基、硝基、羥基、三氬甲氯基、2, 2, 2-三氬乙氯基、（三氬甲基）羰基、胺基羰基、（環丙基）羰基或“ -6烷基_(C:Y)-基，其中=Y代表=〇、 =Η-0Η、 =M-0CH 3 ^ =H-NH2 或=N-H(CH3)2 ；但當R4為氮、為β -氮、R5 、 R7 &R9為氫且R1〇為氫或5 -甲基時，Rs不為2 -甲氛基。 7.—種製備如申諳萆利範囯第3至5項中任一項之化合物的方法，特點在於 a )將式（IV )月δ

(IV) 於一漫強酸中，S擇地於少量水存在下，反應，如此得式（I - b )化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装_ .訂. •線· 經濟部中央標準局印製甲 4 (210X297 公考）

5 6 - a-b)； 2 六、申請專利範圍 A 7 B7 C7 D7 b )將式（IV ),睛與硫化氫於一適當j容劑中且於錶存在下反應，得式（I-c)化合物

(1<)； c )將式（I - c )硫代ϋ胺g與一氣化剤反應而鞞愛成式 (I - b )之 g 胺； d )將式（VD )中間體- W1 R9 •Ra R 10 其中W 1代表一反踁釋離S ,以式（VI )苯衍生物

Η (VI) 於一反應惰性溶劑中，於龄存在下，加以Ν -芳基化 e )將式（V3 )羧薛或其反應衍生物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製甲4(210X297 公发）

N R3

•Re R9 R (0 -57 % A' ΒΊ ClD：六、申請專刊範® 其中L代表羥基、Cl - 6烷氣基、苯氯基（選擇地. 進一步经取代）、1H -眯唑基、（Cl - 6烷基或苯基 )氧基羰氯基或鹵素，以式Ι^ΡΝίΜΙΧ)胺加以留胺化，得式（I - e )化合物

f )绖於一對箪固定相i行液薛層析以離析式（I )外消旋化合物而裂傾式（Γ )化合物之對映上純形式， s )绖於一對箪固定相上掖匪庖析以離析式（- c )或 (VI - d )外消旋衍生物 R3 r^V -N Rs Ίκ9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •疼. R° R 10

.訂. 經濟部中央標準局印裝 (VIH-c) 其中R代表C i . s烷基且其中X代表式-匚H2 OH或- CH2 N(CH3 )基；並將所得绖分離之對映諼衍生物轉爰成式（I - b )化合物，而製備式（I-b)化合物之對映上纯形式；以及.§擇地砍官能基鞞換反應將式（I )化合物 -5 8 - •線· 甲 4 (210X297 公沒）六、申請專利範圊 Α7 Β7- C7 D7 合以異化，學 }地化 I 反諼 ί 相立式或其將..，備 .理式製處形或酸留 \ 以成及绖加，丨薛 0 要毒離需無游若性成 ,活薆且療鞞 ;SB 弪薆成酸。轉變該式相轉將形互物銨構 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製甲4 (210X297 公考）