CN1033142C - 具有抗人体免疫缺乏病毒的药物组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有抗人体免疫缺乏病毒的药物组合物的制备方法，该方法包括将治疗有效量的活性成分式(I)化合物、其药物上可接受的酸加成盐或其立体化学异构物与药物上可接受的载体混合，所说式(I)为：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X的定义详见说明书。

Description

具有抗人体免疫缺乏病毒的药物组合物的制备方法
本申请是CN91105305.0的分案申请，原申请的申请日为91.07.10，原申请的发明名称为“抑制IIIV的苯乙酰胺衍生物”。
在US4,246,429(相应于EP-A-0,006,713)中公开了一些在植物药物用化合物的制备中用作中间体的苯乙酰胺和硫代酰胺。已经意外地发现这些中间体中的有些中间体可有效地抑制HIV的复制，因此可用来治疗被HIV感染的个体。并且，发现了密切相关的但至今未公开的化合物甚至能更好地抑制反转录病毒的复制。
另外，在GB-A-1,423,430中公开了一些苯硫代乙酰胺化合物，更确切是α-(苯基氨基)-3，4-二甲氧基苯硫代乙酰胺，所说的化合物具有抗分泌活性
在Archives Internationales dePharmacodynamie et de Thérapie，1966，164(2)，321-330中公开了烷氧基苯乙酰胺衍生物，特别是α-〔(4-乙氧基苯基)氨基〕-N-丙基苯乙酰胺，所说的化合物具有止痛性能。
本发明涉及用作药物并具有下列结构的化合物，
Figure C9411720800041
它的药物可按受的酸加成盐形式和其立体化学异构的形式，其中，R1和R2分别为氢，C1-6烷基或C3-6环烷基；或R1和R2一起连接在氮原子上，使所述的R1和R2可形成吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基或4-C1-4烷基哌嗪基；X为O或S；R3为氢或C1-6烷基；R4，R5和R6分别为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，氨基甲基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基，氨基羰基或羟基；R7为氢或卤素；和R8，R9和R10分别为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，羟基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(环丙基)羰基或基团C1-6烷基-(C＝Y)-其中＝Y代表＝O，＝N-OH，＝N-OCH3，＝N-NH2或＝N-N(CH3)2；但条件为(1)当R2，R3，R4，R5，R6，R7，R9和R10代表氢，R8代表4-乙氧基和X代表氧时，R1不是正丙基，和
(2)当R1，R2，R3，R6，R7，R8，R9和R10代表氢和R4和R5代表3，4-二甲氧基时，X不是硫。
其中至少一个R1和R2为氢的结构式(I)的化合物也可以它们的互变异构形式存在。虽然在上文中没有明确指出，但这些形式要包括在本发明的范围内。
在上述定义中，术语卤素定义为氟，氯，溴和碘；C1-4烷基定义为含有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如，甲基，乙基，丙基，1-甲乙基，丁基，1-甲丙基，2-甲丙基和1，1-二甲乙基；C1-6烷基定义为C1-4烷基及其含有5或6个碳原子的高级同系物；C3-5环烷基定义为环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
上述药物上可接受的加成盐包括结构式(I)的化合物可形成的具有治疗活性的无毒加成盐形式。这些形式的盐可用下列方法容易地制得，即用下列适当的酸处理碱形式的结构式(I)的化合物，所用的酸有例如无机酸如氢卤酸，如氢氯酸，氢溴酸等，硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸，例如，乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧化丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等。相反，这种盐的形式可用碱处理转化成游离碱的形式。术语加成盐也包括结构式(I)的化合物可形成的水合物和溶剂加成形式。这些形式的例子如水合物和醇化物等。
特殊的化合物是那些上文定义的结构式(I)的化合物，其中R4R5和R6分别为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基或羟基；
R7为氢；
R8，R9和R10分别为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，羟基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(环丙基)羰基，或基团C1-6烷基-C(＝Y)-其中＝Y代表＝O，＝NOH，＝NOCH3，或＝N-N(CH3)2。
用于本发明方法中的有意义的化合物是那些结构式(I)的化合物，其中R1和R2分别为氢；和/或X为氧；和/或R4，R5和R6分别为氢，卤素，C1-6烷氧基或硝基；和/或R7为氢；和/或R8，R9和R10分别为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，三氟甲氧基或C1-6烷基羰基。
更有意义的化合物是那些化合物，其中R1和R2分别为氢；和/或R3为氢；和/或R4，R5和R6分别为氢，卤素，甲氧基或硝基；和/或R8，R9和R10分别为氢，卤素，甲基，甲氧基，硝基，三氟甲氧基或甲基羰基。
特别有意义的化合物是那些化合物，其中R1和R2为氢；R4代表2-氯或4-甲氧基，R5，R6和R7为氢；或R4和R5代表2，6-二氯，2，4-二氯或3，4-二甲氧基，R6和R7为氢；或R4，R5和R6代表2，6-二氯-3-硝基或2，3，6-三氯；R7为氢；或R4，R5，R6和R7代表2，3，6-三氯-4-三氟甲基；和/或R8代表氢，氯，甲基，甲氧基，硝基，三氟甲氧基或甲基羰基，R9和R10为氢；或R8和R9代表2，4-二甲基，2，5-二甲基，2，4-二氯，2，6-二氯，3，5-二氯，2-羟基-5-氯，2-甲氧基-5-氯，2-硝基-5-氯，2-硝基-5-甲基，2-甲氧基-5-甲基，2-甲基羰基-5-甲基，2-甲基羰基-5-氯，2-甲基羰基-5-氟或2-氯-4-硝基，R10为氢。
本发明中最有意义的化合物是那些化合物，其中R4和R5代表2，6-二氯，R6和R7为氢；或R4，R5和R6代表2，3，6-三氯； R7为氢；R8代表2-甲氧基，2-硝基，2-甲基羰基，2-三氟-甲氧基，3-甲基，R9和R10为氢；或R8和R9代表2-甲氧基-5-甲基，2-硝基-5-氯，2-硝基-5-甲基，2-甲氧基-5-氯，2-甲基羰基-5-甲基，2-甲基羰基-5-氟或2-甲基羰基-5-氯，R10为氢。
优选的化合物是：(-)-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，(-)-α-〔(5-甲基-2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，(-)-α-〔(2-乙酰基苯基)氯基)-2，6-二氯苯乙酰胺，(-)-α-〔(2-乙酰基-5-甲基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，α-〔(2-乙酰基-5-氯苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，α-〔(5-氯-2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，和α-〔(2-乙酰基-5-氟苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺。
本发明另一个特征包括许多结构式(I)的化合物被认为是新的，并是为用于本发明的方法特别开发的。
一组有意义的新化合物是由下列结构式的化合物形成的，它的药物上可接受的酸加成盐形式和它的立体化学异构形式，其中
R4代表卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或硝基；
R5和R6分别代表氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，氨基甲基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基，氨基羰基或羟基；R7代表氢或卤素；
R8代表C1-6烷氧基，硝基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(环丙基)羰基或基团C1-6烷基-(C＝Y)-其中＝Y代表＝O，＝N-OH，＝N-OCH3，＝N-NH2或＝N-N(CH3)2，和
R9和R10分别为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，羟基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(环丙基)羰基或基团C1-6烷基-(C＝Y)-其中＝Y代表＝O，＝N-OH，＝N-OCH3，＝N-NH2或＝N-N(CH3)2；但条件为当R4为氯，R5为6-氯，R6，R7和R9为氢，R10为氢或5-甲基时R8不是2-甲氧基。
一组有意义的新化合物是由结构式(I)或结构式(I-a)的化合物形成的，其中带有酰胺基的不对称碳原子具有相同的绝对构型，如在(-)-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺中的构型。
另一组新的化合物是由结构式(I)或(I-a)的化合物形成的，其中带有酰胺基的不对称碳原子有反向绝对构型，如在(-)-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺中的构型。
特别有意义的新化合物是那些新化合物，其中R4为卤素或C1-6烷基； R5和R6为氢，卤素或C1-6烷基；R7为氢或氯；R8为C1-6烷氧基，三氟甲氧基，硝基或C1-6烷基羰基；R9和R10为氢，卤素或C1-6烷基。
最有意义的新化合物是那些化合物，其中R4为氯或甲基；R5为氢，氯或甲基；R6为氢或氯；R7为氢，R8为甲氧基，三氟甲氧基，硝基或甲基羰基；R9为氢，氯，氟或甲基；R10为氢。
优选的新化合物是那些化合物，其中R4为氯；R5为6-氯或6-甲基； R6为氢或3-氯；R7为氢；R8为甲氧基，三氟甲氧基，硝基或甲基羰基；R9为氢，5-氯，5-氟或5-甲基；R10为氢。
最优选的新化合物是：(-)-α〔(2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，(-)-α〔(5-甲基-2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，(-)-α〔(2-乙酰基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，(-)-α〔(2-乙酰基-5-甲基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，α-〔(2-乙酰基-5-氯苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙嗽，α-〔(5-氯-2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，和α-〔(2-乙酰基-5-氟苯基)氨基)-2，6-二氯苯乙酰胺。
结构式(I)的化合物和结构式(I-a)的化合物，通常可用下列公知方法制备，例如用US-4,246,429中所述的方法和本专业已知的其他方法制备。制备结构式(I)的化合物的最有意义的方法在下文中将更详细地叙述。很显然，这也包括结构式(I-a)的新化合物的类似制备方去。
通常，结构式(I)的化合物可用下述公知的N-烷基化方法用结构式(III)的烷基化剂烷基化适当的结构式(II)的苯胺衍生物或其盐而制备。
Figure C9411720800111
在结构式(III)和后文中，W代表活性离去基团，例如卤素，如氯，溴或碘，磺酰氧基，如甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，4-甲基苯磺酰氧基，萘磺酰氧基等活性离去基团。在结构式(II)中，R3代表氢或C1-6烷基，也可代表甲酰(-CHO)。该甲酰衍生物特另适用于制备结构式(II)的中间体的盐形式。在其后得到的结构式(I)的甲酰化最终产物中，甲酰基可通过水解作用被氢取代，或者通过后面的常规还原方法还原成甲基。
所述的N-烷基化反应可通过在任意的反应惰性溶剂中搅拌反应物而容易地进行，该反应惰性溶剂有例如水；芳香溶剂，如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，甲氧基苯等；C1-6链烷醇如甲醇，乙醇，1-丁醇等；酮如2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等；酯如乙酸乙酯，γ-丁内酯等；醚如1，1′-氧代二乙烷，四氢呋喃，1，4-二噁烷等；偶极性非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，吡啶，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氧-2(1H)-嘧啶酮， 1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，1，1，3，3-四甲基脲，1-甲基-2-吡咯烷酮，硝基苯，乙腈等；或这些溶剂的混合物。加入的适当碱有，例如碱金属或碱土金属碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物，氧化物，羧酸盐，醇盐，氢化物或氨化物，例如，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钠，氧化钙，乙酸钠，甲醇钠，氢化钠，氨基化钠等，或有机碱，例如胺如N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-乙基吗啉，1，4-二氮双环〔2，2.2〕辛烷，吡啶等，这些碱可任意地用来吸收反应过程中所形成的酸。通常，最好是通过结构式(II)的化合物与上述适当的碱反应，首先将结构式(II)的甲酰化的中间体转化成其适合的盐形式，例如碱金属，碱土金属盐，然后将反应中的所述形式的盐与结构式(III)的烷基化剂反应。所述的碱金属、碱土金属可以是，例如钠，钾，锂，钙等。在某些情况下，加入碘盐，优选的是碱金属碘化物，或冠醚，如1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷等可能是合适的搅拌和提高温度加快了反应速度；特别是反应可以在反应混合物的回流温度下进行。另外，所述的烷基化在惰性气氛下，如在无氧氩气或氮气中进行可能是有利的。
另外，该烷基化反应可在公知的相传递催化反应条件下进行。所说的条件包括搅拌反应物，用适当的碱和在上述任意的惰性气氛下，并有适合的相转移催化剂存在，例如三烷基苯基甲基铵，四烷基铵，四烷基鏻，四芳基鏻卤化物，氢氧化物，硫酸氢盐等催化剂。升高温度可适当地加快反应速度。
上述N-烷基化反应的有效替代方法包括在过量的结构式(II)的苯胺衍生物中在没有任何溶剂存在下加热结构式(III)的中间体。通过搅拌和加热混合物至使反应物完全溶解的温度来进行该反应。
在所有上述和下面的制备方法中，反应产物可从反应混合物中分离出来，并且如果必要的话，可按通常本专业中已知的操作法进一步提纯。
结构式(I)的化合物(其中R1和R2为氢)，当X为O时由结构式(I-b)代表的所述化合物和当X为S时由结构式(I-c)代表的所述化合物可通过结构式(IV)的腈与试剂H2X(V)，即水或硫化氢在适当的条件下反应来制备。
Figure C9411720800131
腈(IV)水解成相应的酰胺(I-b)(其中X为O)的反应可按公知的方法而容易地进行。优选的水解反应是在室温下在浓强酸，如浓硫酸，浓盐酸，浓氢溴酸，用盐酸饱和的甲酸等中，并任意地有少量水存在下进行。
在适当的溶剂，如吡啶，单一，二-或三甲基化吡啶等溶剂中，并在适当的碱，例如胺，如N，N-二乙基乙胺，1-甲基吗啉，N-(1-甲基乙基)-1-甲基乙胺等存在下，腈(IV)可与硫化氢反应而容易地转化成硫代酰胺(I-c)，其中X为S。这后一个反应可在室温下容易地进行，在某些情况下，甚至可以在较低的温度，如约0℃和室温之间的温度下进行。结构式(I-c)的硫代酰胺化合物在任意的含有反应惰性有机共溶剂的混合物中通过与氧化剂如水中的过氧化氢反应而容易地转化成相应的结构式(I-b)的酰胺。
结构式(I)的化合物，当其中X为O，至少-个也许几个R8，R9和R10代表吸电子基团、如卤素，硝基或或C1-6烷氧基时，由结构式(I-d)代表所述化合物，所述化合物可用适合的结构式(VII)的苯衍生物N-芳基化结构式(VI)的中间体而制得。
Figure C9411720800141
在结构式(VII)中，W1代表活性离去基团，例如，卤素，C1-5烷氧基，芳氧基，(C1-6烷基或芳基)磺酰氧基，(C1-6烷基或芳基)磺酰基，C1-6烷硫基或硝基，优选氟，氯，硝基，4-甲基苯磺酰氧基，甲氧基或甲硫基。所述芳基化反应可按上文中对中间体(II)与中间体(III)的烷基化反应所述的方法而容易地进行。更确切地说，反应物可在下列条件下搅拌，即优选在稍微升高的温度下，特别是在回流温度下，在上述烷基化反应所定义的碱存在下，并在适当的溶剂中，例如偶极性非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，1-甲基-2-吡咯烷酮，乙腈，吡啶，六甲基磷三酰胺；醇，如1-丁醇；醚，如四氢呋喃，1，1′-氧代双乙烷，1，4-二噁烷等；这些溶剂的混合物。相转移催化条件同样可用于上述芳基化反应中。
另外，结构式(I)的化合物，其中X为O时，由结构式(I-e)代表所述化合物，所述化合物也可通过酰胺化结构式(VIII)的相应羧酸或其适合的活性官能衍生物而得到。在结构式(VIII)中，L可代表羟基，C1-8烷氧基，苯氧基(可任意进一步取代)，1H-咪唑基，(C1-6烷基或苯基)氧代羰氧基，卤素等活性离去基团。
结构式(I-e)酰胺的制备可按公知的酰胺化和转酰氨基反应而容易地进行。例如，该酰胺可在可促进酰胺化反应的试剂存在下，适当的羧酸(L为OH)与胺(IX)反应来制备。这类试剂的典型例子有，例如二环已基碳化二亚胺，碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓，五氧化二磷，1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕，1，1′-磺酰基-二〔1H-咪唑〕等试剂。
另外，该羧酸在与胺HNR1R2反应前可转化成适合的其活性官能衍生物，例如，酰基卤，对称的或混合的酐，酯，酰胺，酰基叠氮等衍生物。该活性官能衍生物可用公知的方法制备，例如，通过羧酸与卤化剂反应，卤化剂为，例如亚硫酰氯，三氯化磷，多磷酸，磷酰氯，草酰氯等，或通过该羧酸与酰基卤如乙酰氯，氯甲酸乙酯等反应。制备酰胺(其中R3为氢)的特别有意义的方法包括适合的羧酸衍生物与碳酸酯形成的试剂如二氯化碳，氯甲酸三氯甲基酯，1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕，二(C1-6烷基)碳酸酯等反应，得到结构式(VIII-a)的环酐，然后，该环酐与胺R1R2NH反应。
该羧酸的活性官能衍生物可就地产生，或者如果需要的话，它们在与胺HNR1R2反应之前进行分离和进一步纯化。该活性官能衍生物的酰胺化可在任意的适合的反应惰性溶剂中通过搅拌反应物而容易地进行，该溶剂是，例如卤化烃，如二氯甲烷，三氯甲烷等；芳香烃如苯，甲基苯等；醚，如1，1′-氧代二乙烷，四氢呋喃等；或偶极性非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，吡啶等。在某些情况下，使用过量的一种试剂作为溶剂是适合的。在反应过程中释放出的水、酸、醇或胺可用公知的方法从反应混合物中除去，例如用共沸蒸馏，络合，形成盐等方法。在某些特定情况下，加入适当的碱是适合的，例如，加入胺，如N，N-二乙基乙胺，4-乙基吗啉，吡啶或N，N-二甲基-4-吡啶胺。另外，为了提高反应速度，该酰胺化反应在稍微升高的温度，特别是在反应混合物的回流温度下进行是有利的。
按照公知的官能基团变换反应，结构式(I)的化合物也可转化成另一种形式。例如，按照公知的方法，通过与羟基胺，O-甲基羟基胺，肼或二(甲基)肼或其适合的加成盐形式反应可由相应的化合物(其中Y代表＝O)制备该化合物(其中一个R8，R9或R10代表基团C1-6烷基-C(＝Y)-，其中Y代表＝N-OH，＝N-OCH2，＝N-NH2或＝N-N(CH3)2)。
本发明的化合物在其结构中至少含有一个不对称碳原子，即带有酰胺基团或硫代酰胺基团的碳原子。所述的手性中心和任何其他可能存在的手性中心都可用立体化学描述符R和S表示。
纯的结构式(I)的化合物的立体化学异构形式可用公知的方法得到。非对映异构体可用物理方法分离，如选择结晶法和色谱法，如逆流分配法和液相色谱法等；对映体可用公知的拆分方法相互分离，例如用手性酸选择结晶它们的非对映盐。纯的立体化学异构形式也可由适当原料的相应纯的立体化学异构形式得到，只要该反应是立体有择地发生。优选的是，如果需要特定的立体异构体，则用立体有择制备方法合成该化合物。这些方法使用对映体的纯原料是有利的。结构式(I)的化合物的立体化学异构形式明显地包括在本发明范围内。
上述方法制备的结构式(I)的化合物通常是对映体的外消旋混合物，该对映体可用公知的拆分方法互相分离。结构式(I)的外消旋化合物是完全的碱式，它可通过与适当的手性酸反应转化成相应的非对映盐形式。然后，用例如选择结晶或分级结晶分离出该非对映盐形式，该对映体可通过碱解或酸解作用从中释出。
分离结构式(I)的化合物的对映体形式的优选方法包括用手性固定相(如适合衍生的纤维素，如三(二甲基氨基甲酰基)纤维素(Chiracel OD_))和类似的手性固定相的液相色谱法。
作为结构式(I)的化合物的上述拆分的替代方法，也应涉及外消旋中间体的拆分。为此目的特别有效的中间体是结构式如下的氨基酸，该化合物可通过酸解或优选的用碱解由相应的结构式(I)的苯(硫代)乙酰胺化合物而容易的得到，例如，在含有适合的有机溶剂(如链烷醇，如甲醇，乙醇等)的混合物中用碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)的水溶液处理。这样得到的结构式(VIII-b)的氨基酸可通过与适合的手性碱如苯基乙胺，萘基乙胺，辛可宁和其他的生物碱反应生成相应的非对映盐形式而容易地拆分。很显然，该氨基酸也可通过用适合的手性固定相的液相色谱而得到拆分。
按照上文所述的将结构式(VIII)的中间体转化成结构式(I)的化合物的方法，结构式(VIII-b)的氨基酸的对映体形式可转化成结构式(I)的苯(硫代)乙酰胺化合物的对映体形式。
其他有意义的可用液相色谱拆分的结构式(I)的外消旋化合物的新中间体或衍生物是，例如结构式(VIII-c)的亚氨醚和结构式(VIII-d)的衍生物。
某些结构式(VIII-c)和(VIII-d)的中间体是特别有意义的，由于它们具有相当大的溶解度，这样使其在手性固定相上可载更多的外消旋物质。结构式(VIII-c)的中间体可在无水氢氯酸存在下通过用醇ROH(其中R代表C1-6烷基或苯基)醇解可由结构式(IV)的腈制得。用液相色谱拆分后，分离的结构式(VIII-c)对映体在含水酸性介质中通过亚氨醚的水解成为羧酸并按如上所述的进-步转化而转化成相应的结构式(I-b)的对映体酰胺。
在结构式(VIII-d)的中间体中，X代表结构式为-CH2OH或-CH2N(CH3)的基团。该中间体可按公知的方法通过与甲醛或〔(CH2)2N＝CH2〕+Cl-反应从结构式(I-b)的酰胺而很容易地制得。分离的对映体的热解得到结构式(I-b)的相应对映体酰胺。
用于上述制备方法中的许多中间体和原料都是公知化合物，这些化合物可按照制备这些化合物或相似化合物的公知方法来制备。某些中间体是不太常见的或是新的，因此，许多制备方法将在下文中更详细的叙述。
中间体(III)(其中X为O)可通过下列反应得到，即结构式(X)的α-羟基苯乙酸衍生物与卤化剂，如五氯化磷，磷酰氯，三氯化磷，三溴化磷，亚硫酰氯等；或与其他活化剂，如磺酰氯反应而得到。该反应可在升高的温度，特别是在反应混合物的回流温度下，在过量的卤化剂作为溶剂中进行，该溶剂可用适合的反应惰性溶剂如芳香烃，卤代烃，醚等溶剂任意稀释。如此得到的苯乙酰卤可通过将该反应混合物倒入含有结构式HNR1R2(IX)的胺的水溶液或醇溶液中而容易地转化成所需的苯乙酰胺。
结构式(IV-a)的中间体可通过在氰化物盐和适合的溶剂存在下适合的苯甲醛(XII)与结构式(XI)的苯胺反应而制得。
氰化物盐的例子可以是碱金属和碱土金属氰化物，如氰化钠和氰化钾。适合的溶剂包括例如水；链烷醇，如甲醇，乙醇等；羧酸，如乙酸，特别是冰醋酸，丙酸等；这些溶剂的混合物。该反应可在室温下，如果需要，可稍微加热反应物，例如加热到0℃至60℃，特别在约50℃下通过搅拌而容易地进行。在某些情况下，在金属盐，如无水氯化锌等存在下，在非水溶剂，特别是冰醋酸中有利于该反应的进行，如Chem.Ber.，983902(1965)所述。
另外，结构式(IV-a)的中间体也可用下列方法制得，即用卤化剂将N-芳基苯甲酰胺(XIII)转化成亚氨基氯化物(XIV)(imidoyl chloride)，再将该亚氨基卤化物与氰化物盐反应，并还原，于是得到α-亚氨腈(XV)。
Figure C9411720800211
该亚氨基卤化物可用下列方法制得，即在适当的溶剂中，如卤化烃，如二氯甲烷，三氯甲烷；醚，如四氢呋喃，1，1′-氧代二乙烷，1，4-二噁烷等中；或在这些溶剂的混合物中；或在任意与一种或多种上述溶剂混合物中，在过量卤化剂中，结构式(XIII)的化合物与卤化剂，如五氯化磷，磷酰氯，三氯化磷，三溴化磷，亚硫酰氯等反应而制得。
用氰基取代卤素的取代反应可在反应惰性溶剂中用例如上述由醛(XII)制备(IV-a)所用的氰化物盐来进行。该取代反应优选的是在相转移催化条件下在两相溶剂体系中进行如Synthesis 1978，P.894所述。然后在适当的还原剂，如硼氢化钠，硼氢化锂，氰基硼氰钠，氢化铝锂等还原剂存在下将得到的中间体(XV)还原成(IV-a)。
一些结构式(IV)的中间体认为是新的。一组有意义的结构式(IV)的新中间体是由结构式如下的中间体及其立体化学异构形式形成的其中R4代表卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基或羟基；
R5和R6分别代表氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，氨基甲基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基，氨基羰基或羟基；R7代表氢或卤素；
R8代表C1-6烷氧基，硝基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(环丙基)羰基或基团C1-6烷基-(C＝Y)-其中＝Y代表＝O，＝N-OH，＝N-OCH3，＝N-NH2或＝N-N(CH3)2，和
R9和R10分别为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，羟基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(环丙基)羰基或基团C1-6烷基-(C＝Y)-其中＝Y代表＝O，＝N-OH，＝N-OCH3，＝N-NH2或＝N-N(CH3)2；但条件为当R4为氯，R5为6-氯，R6，R7和R9为氢，R10为氢或5-甲基时，R8不为2-甲氧基。
结构式(VI)的中间体可通过适合的羧酸衍生物(其中L与(VIII)中定义的相同)与胺HNR1R2(IX)反应而容易的制导。
另外，中间体(VI)(其中R1和R2是氢)可按照上述制备化合物(I-b)的方法通过水解中间体(XV)而制得。
Figure C9411720800232
将结构式(XV)的中间体转化成结构式(VI-a)的中间体的另一种方法包括在链烷醇如甲醇中，在酮如乙酮或环己酮(R(C＝O)-R)和催化量的碱如甲醇钠等存在下搅拌结构式(XV)的中间体。然后将如此得到的可重排成结构式(XVII)的中间体的环状中间体(XVI)在水中加热水解成结构式(VI-a)的中间体。
显然，结构式(XV)的中间体可通过结构式(XII)的苯甲醛与适合的胺R3-NH2和上述制备中间体(IV-a)所用的氰化物反应而容易地得到。
一些结构式(XI)的苯胺是新的并已被特殊制备用于本发明。例如，结构式(XI-a)(其中R8代表C1-6烷基-C(＝O)-)的中间体可由腈(XVIII-a)或结构式(XVIII-b)的羧酸，通过与有机金属试剂(如卤化C1-6烷基镁或二烷基-2-C1-6烷基-1，3丙二酸镁盐)反应的酰基氯(XIX)而制得。后一个反应产生了丙二酸酯衍生物，该衍生物通过酸解和伴随的脱酸反应转化成(XX)。还原硝基得到中间体(XI-a)。
结构式(XI-b)(其中R8代表(环丙基)羰基)的中间体可通过下列反应制得：2-氟苯腈(XXI)与环丙烷溴化物得到的格利雅试剂反应，然后氟的亲核芳香取代和苄基的氢解。
Figure C9411720800251
结构式(XII)的醛通常可由相应的甲苯衍生物(XXII)通过溴化，水解和氧化而得到。
Figure C9411720800252
结构式(I)的化合物显示出抗反转录病毒的性质，特别是抗人体免疫缺乏病毒(HIV)，也就是已知的LAV，HTLV-III或ARV，这些病毒是人体中后天性免疫缺乏综合病症(AIDS)的病原剂。HIV病毒优先感染人体的T-4细胞，并破坏这些细胞或改变它们的正常功能，特别是免疫系统的协调性。结果被感染的病人的T-4细胞数量不断减少，并表现异常。因此，免疫防卫系统不能抵抗感染和新生物，被HIV感染的受治疗者通常会由于可能的感染如肺炎或癌而死去。与HIV感染有关的其他病症包括血小板减少症，卡波济氏肉瘤和中枢神经系统感染，其特征是进行性脱髓鞘，结果出现痴呆和如进行性构音障碍，共济失调和定向力障碍症状。另外，HIV感染也与末梢神经病，进行性扩散淋巴结病(PGL)和IDS相关的综合症(ARC)有关。
由于它们的抗反转录病毒性能，特别是它们的抗HIV性，结构式(I)的化合物，它们的药物上可接受的盐及其立体化学异构形式可用来治疗受HIV感染的个体和个体预防。总之，本发明的化合物可用来治疗受病毒感染的热血动物，这些病毒的生存是由酶逆转的转录酶传递的，或取决于酶逆转的转录酶。可用本发明的化合物预防或治疗的病症，尤其是与HIV和其他致病反转录病毒有关的病症包括AIDS，AIDS相关的综合症(ARC)，进行性扩散淋巴结病(PGL)，以及由反转录病毒引起的慢性CNS病，例如HIV引起的痴呆和多发性硬化。
另外，还发现结构式(IV)的中间体显示出抗反转录病毒性，特别是抗HIV。
由于它们的药理学性质，本发明的化合物可配制成各种药物形式以用来给药。这些药物形成或组合物被认为是新的，因此就构成了本发明的另一个方面。这些组合物的制备也构成了本发明的另一个方面。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的活性组分与药物上可接受的载体直接混合。希望这些药物组合物以单元剂量形式适合于口服给药，直肠给药，经皮给药或肠胃外注射给药。例如，在配制口服给药形式的组合物中，可使用任何适合的药物介质，例如，在口服液体制剂的情况下，如悬液，糖浆，酏剂和溶液，可用水，甘醇，油，醇等作为药物介质，或在粉剂，丸剂，胶囊和片剂的情况下，可用固体载体，如淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘合剂，分解剂等。由于其片剂和胶囊容易给药，所以它们是最好的口服剂量单元形式。对于肠胃外用组合物，载体通常包括至少大部分消毒水，但也可包括其他组份，例如有助于溶解性的组份。例如可配制可注射溶液，其中载体包括盐水溶液，葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可配制可注射悬液，在这种情况下，也可使用适合的液体载体，悬浮剂等。在适合于经皮给药的组合物中，载体可任意含有渗透增强剂和/或适合的可湿剂，并可与适合的添加剂任意混合。
将上述药物组合物配制成便于给药和剂量均匀性的剂量单元形式是特别有利的。在此所用的剂量单元形式是指适合作为单元剂量的物理分散单元，每个单元含有预定计算量的活性组分，以便与所需要的药物载体-起产生所要求的治疗效果。这些剂量单元形式的例子有片剂(包括打记号的(scored)或包衣片剂)，胶囊剂，丸剂，粉末小包，糯米纸囊剂，可注射溶液或悬液等，及其各种形式的复合。
治疗HIV感染的熟练技术人员从在此给出的实验结果能够很容易地确定每日的有效量。通常，我们认为每日有效量应为0.01毫克/千克至50毫克/千克人体重量，更优选为0.1毫克/千克至10毫克/千克人体重量。在全天适当的间膈内可以两次、三次、四次或更多次分剂量的形式适当地供给所需的剂量。该分剂量可以单元剂量形式配制，例如，每单元剂量形式含有1至1000毫克，特别是5至200毫克活性组分。
显然，该每日有效量可以减少或增加，这取决于治疗对象的反应和/或取决于开本发明化合物药的医师的估量。因此，上述每日有效量的范围仅仅是指导，而不是将本发明的范围或应用限制在任何范围内。
下列实施例是用来说明而不是限制本发明的范围。除非另有说明，在此所用的所有份数都是以重量计。
实验部分
A.中间体的制备
实施例1
将35.3份2-甲氧基苯扎明逐滴加入到搅拌过的含43.8份2，6-二氯苯甲醛和325份乙酸的混合物中。15分钟后，逐滴加入在35份水中的20.3份氰化钾溶液，保持温度低于30℃，在室温下连续搅拌20小时。过滤出沉淀物，并从2-丙醇(2x)中再结晶。过滤出产物并干燥，得到35.3份2-(2，6-二氯苯基)-2-((2-甲氧基苯基)氨基〕乙腈；熔点117.5℃(中间体1)。
实施例2
将27.6份2-硝基苯扎明，50份氯化锌(II)和16.3份氰化钾加入到搅拌过的冷却的(冰浴)含44份2，6-二氯苯甲醛和500份乙酸的混合物中。在50℃下连续搅拌17小时。冷却后，将反应混合物倒入1000份水中。过滤出沉淀物，并用2，2′-氧代二丙烷研制。过滤出产物，用2，2′-氧代二丙烷洗涤并干燥，得到45.9份2-(2，6-二氯苯基)-2-((2-硝基苯基)氨基〕乙腈；熔点194.8℃(中间体2)。
实施例3
在室温下将含有8.75份2，6-二氯苯甲醛、5.4份1-(2-氨基苯基)-1-乙酮和105份乙酸的混合物搅拌1/2小时。加入3.26份氰化钾，并连续搅拌20小时。用水稀释反应混合物。过滤出沉淀物，用水洗涤，从乙腈中再结晶。过滤出产物并干燥，得到9.1份(71.3％)(±)-α-〔(2-乙酰基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙腈；熔点178.7℃(中间体3)。
实施例4
a)在室温下将含有2份4-乙基-2-硝基苯腈、31.6份乙醇、27.8份过氧化氢(30％)和1.7毫升6N氢氧化钠的混合物搅拌1小时。用水稀释反应混合物并用二氯甲烷(3x)萃取产物。混合的萃取液用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。残余物从2，2′-氧代二丙烷中结晶。过滤出产物并干燥，得到1.3份(60.9％)4-乙基-2-硝基苯甲酰胺；熔点175.0℃(中间体4)。
b)将53份亚硝酸钠分批加入到搅拌和加热过(80℃)的含29.2份中间体4和234份硫酸(75％)的混合物中。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后用水稀释。过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥，得到26份(88.8％)的4-乙基-2-硝基苯甲酸；熔点111.2℃(中间体5)。
c)在回流温度下将含25.5份中间体5和259.2份亚硫酰氯的混合物搅拌5小时。蒸发反应混合物，残余物用甲基苯(2x)共蒸发，得到27.8份(100％)4-乙基-2-硝基苯甲酰氯(中间体6)。
d)将35.5份1，1′-氧代二乙烷逐滴加入到搅拌过含3.4份镁切屑，2.0份乙醇和2.2份四氯甲烷的混合物中。在回流温度下，逐滴加入含22.4份1，3-丙二酸二乙酯、11.9份乙醇和10.7份1，1′-氧代二乙烷的混合物，3小时后，加入在10.7份1，1′-氧代二乙烷中的27.8份中间体6的溶液。在回流温度下连续搅拌1小时。冷却后，逐滴加入91.4份H2SO4(8％)。分离出有机层，用甲苯(2×)萃取含水层。混合的有机层用水洗涤，干燥，过滤和蒸发。残余物在含84份乙酸、18.4份硫酸和45份水的混合物中回流2小时。冷却后，用水稀释混合物，并用2，2′-氧代二丙烷(2×)萃取。混合的萃取液用NaOH(1O％)和水洗涤，干燥，过滤和蒸发，得到22份(87.6％)的1-(4-乙基-2-硝基苯基)乙酮(中间体7)。
e)在常压和50℃下，在2份载在活性炭上的10％钯催化剂存在下将含有22份中间体7、2份在甲醇中的4％噻吩溶液和316份甲醇的混合物加氢。吸收了计算量的氢后，过滤出催化剂，并蒸发滤液。残余物用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/己烷80∶20)纯化。蒸发所需部分的洗脱液，得到16份(89.1％)1-(2-氨基-4-乙基苯基)乙酮(中间体8)。
f)在室温下，将含有5.25份(2，6-二氯苯基)甲酮、4.08份中间体8和105份乙酸的混合物搅拌2小时。加入1.96份氰化钾并连续搅拌20小时。将反应混合物倒入水中，产物用二氯甲烷萃取。萃取液用NaOH(10％)和水洗涤，干燥，过滤和蒸发。残余物用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/己烷80∶20)纯化。蒸发所需部分的洗脱液，残余物从2，2′-氧代二丙烷中结晶。过滤出产物，干燥，得到4.28份(49.3％)(±)-α-〔(2-乙酰基-5-乙基苯基)氨基)-2，6-二氯苯乙腈；熔点111.3℃(中间体9)。
实施例5
a)在氨气氛和冰冷却下将13.1份四氢硼酸钠分批加入到在136份甲醇中的117份(4-三氟甲基苯基)甲酮溶液中。在室温下搅拌18小时后，将该反应混合物倒入用HCl(20％)酸化的水中。用2，2′-氧代二丙烷(2×)萃取产物，混合的萃取液用水洗涤，干燥，过滤和蒸发，得到130份(100％)4-(三氟甲基)苯甲醇(中间体10)。
b)在常压和室温下并有3份载在活性炭上的10％钯催化剂存在下，将含有125份中间体10和821份1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物加氢。吸收了计算量的氢后，过滤出催化剂，蒸发滤液。蒸馏(1.105帕，90-100℃)残余物，得到75份(66.0％)1-三氟甲基-4-甲基苯(中间体11)。
c)在60℃下同时鼓入氯，将含29.4份中间体11和4.1份三氯化锑的混合物搅拌6小时。反应混合物用50份水稀释，并在60℃下再搅拌15分钟。用2，2′-氧代二丙烷萃取产物，用水洗涤萃取液，干燥，过滤并蒸发。将残余物放到己烷中，整体过滤并蒸发。蒸馏残余物(1.3.103帕，100-105℃)，得到29份(61.1％)1，3，4-三氯-5-三氟甲基-2-甲基苯(中间体12)。
d)在回流温度下，将含29份中间体12、30份N-溴琥珀酰亚胺、2.5份过氧化苯甲酰和795份四氯甲烷的混合物搅拌6小时。用水(2×)洗涤反应混合物，干燥，过滤和蒸发。残余物在己烷中煮沸，过滤混合物并蒸发，得到40份(100％) 2-溴甲基-1，3，4-三氯-5-三氟甲基苯(中间体13)。
e)在回流温度下，将含40份中间体13，600份水和27.6份碳酸钾的混合物搅拌21小时。冷却后，过滤出沉淀物并从己烷中再结晶。过滤出产物并干燥，得到15份(48.8％)2，3，6-三氯-4-三氟甲基苯甲醇(中间体14)。
f)向搅拌过的含80份水，79.12份硫酸(浓)和1份苄基三乙基氯化铵的混合物中加入6.6份重铬酸钾，并逐滴加入在160份二氯甲烷中的15份中间体14的溶液。在室温下连续搅拌4小时。用400份水稀释反应混合物，用二氯甲烷(2×)萃取产物，混合的萃取液用水洗涤，干燥，过滤和蒸发，得到16份(100％)〔2，3，6-三氯-4-(三氟甲基)苯基〕-甲酮(中间体15)。
g)在室温下，将含4.1份1-(2-氨基苯基)乙酮、11份中间体15和105份乙酸的混合物搅拌2小时。加入2.6份氰化钾并在室温下连续搅拌18小时。将反应混合物倒入500份水中。用二氯甲烷(2×)萃取产物，混合的萃取液用Na2CO3(5％)洗涤，干燥，过滤和蒸发，得到16份(100％)2，3，6-三氯-4-(三氟甲基)-α〔〔2-(甲基羰基)苯基〕氨基〕苯乙腈(中间体16)。
实施例6
a)向搅拌过的含10份镁和72份四氢呋喃的混合物中分批加入50份溴代环丙烷，保持温度低于10℃。在回流温度下，加入在72份四氢呋喃中的50份2-氟苯腈溶液。在回流温度下连续搅拌直到反应完成。反应混合物在冰(0-5℃)上冷却，并用冰，水和乙酸的混合物分解。产物用三氯甲烷(3×)萃取，混合的萃取液用水(2×)洗涤，干燥，过滤和蒸发。蒸馏残余物(1.33帕78-105℃)(2×)，得到19.8份(29.4％)环丙基(2-氟苯基)甲酮；沸点100-103℃(在1.3帕下)(中间体17)。
b)将45份碳酸钠加入到含50份中可体17、34.5份苯甲胺和218份甲苯的溶液中。在回流温度下搅拌混合物5天。过滤反应混合物，分离有机层，用水和NaCl(饱和)洗涤，干燥，过滤和蒸发。在甲醇中将残余物研制，得到32份(41.6％)环丙基〔2-〔(苯基甲基)氨基〕苯基〕甲酮(中间体18)。
c)在常压和室温下并有3份载在活性炭上的10％钯催化剂存在下将含23份中间体18和223份四氢呋喃的混合物加氢。吸收了计算量的氢以后，过滤出催化剂，蒸发滤液。用柱色谱(硅胶；己烷/(C2H5)2O 90∶10)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，得到14.1份(95.6％)(2-氨基苯基)环丙基甲酮(中间体19)。
d)将6.5份(2，6-二氯苯基)甲酮加入到搅拌过的在105份乙酸中的5份中间体19的溶液中，1.5小时后，加入2.4份氰化钾。在室温下将混合物搅拌41小时，然后倒入水中。过滤出沉淀物，从甲醇和乙腈的混合物中再结晶，得到8.5份(79.4％)(±)-2，6-二氯-α-〔(2-环丙基羰基)苯基〕氨基〕苯乙腈；熔点144.1℃(中间体20)。B.最终化合物的制备
实施例7
将28.5份中间体(1)分批加入到200份含浓硫酸和水(10∶1体积)的混合物中。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物倒入2000份冰-水中。过滤出沉淀物并溶于三氯甲烷中。该溶液用水洗涤，干燥，过滤和蒸发。残余物从2-丙醇中结晶。过滤出产物并干燥，得到17.2份2-(2，6-二氯苯基)-2-((2-甲氧基苯基)氨基〕乙酰胺；熔点192℃(化合物4)。
实施例8
将44份中间体(2)分批加入到搅拌和冷却(冰浴)过的450份浓硫酸中，保持温度低于15℃。得到的溶液在室温下搅拌3小时，然后倒入1000份冰-水中。过滤出沉淀物，用水洗涤，用2，2′-氧代二丙烷研制并从乙酸中再结晶。过滤出产物并干燥，得到24份2-(2，6-二氯苯基)-2-〔(2-硝基苯基)-氨基〕乙酰胺。用水稀释母液，使第二部分产物沉淀。过滤出产物，用石油醚洗涤，干燥，得到附加的6.6份2-(2，6-二氯苯基)-2-〔(2-硝基苯基)-氨基)乙酰胺。总产率：30.6份；熔点182.4℃(化合物15)。
实施例9
a)在室温下将含有3份中间体(3)和50.2份浓硫酸和水(10/1体积)的混合物的混合物搅拌3小时。将反应混合物倒入冰—水中。过滤出沉淀物，用水洗涤并从乙腈中再结晶。过滤出产物并干燥，得到1.9份(59.9％)(±)-α-〔(2-乙酰基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺；熔点203.9℃(化合物22)。
b)用柱色谱(Chiracel OD_；己烷/C2H5OH 80∶20)拆分0.9份化合物22。蒸发所需部分的洗脱液，将残余物悬浮于2，2′-氧代二丙烷中。过滤出产物并干燥，得到0.164份(18.2％)(-)-α-〔(2-乙酰基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺；熔点168.8℃；〔α〕D 20＝-64.83(浓度＝0.1％在CH3OH中)(化合物23)。
实施例10
向搅拌过的征3.5份2-丙醇中的2份化合物22的溶液中加入0.59份吡啶和0.5份单盐酸胲。在回流温度下搅拌2小时后，将反应混合物倒入水中。用二氯甲烷萃取产物，萃取液用水(2×)洗涤，干燥，过滤和蒸发。残余物接连在石油醚中研制，并从乙腈中再结晶。过滤出产物并干燥，得到1.2份(56.8％)(±)-(E)-2，6-二氯-α-〔〔2-〔1-(羟基亚氨基)乙基〕苯基〕氨基〕-苯乙酰胺；熔点114.8℃(化合物35)。
实施例11
向搅拌过的征3.5份2-丙醇中的2份化合物22的溶液中加入0.59份吡啶和0.6份单盐酸甲氧基胺。在回流温度下搅拌4.5小时后，接着冷却，将反应混合物倒入水中。过滤出沉淀物，用水洗涤并从乙腈中结晶，得到1.2份(54.6％)(±)-(E)-2，6-二氯-α-〔〔2-〔1-(甲氧基亚氨基)乙基〕苯基〕氨基〕苯乙酰胺；熔点205.5℃(化合物36)。
实施例12
将0.52份吡啶和0.32份单水合肼加入到搅拌过的1.8份化合物22和3.12份2-丙醇的溶液中，在回流温度下搅拌12小时后，用二氯甲烷萃取反应混合物。萃取液用水(2×)洗涤，干燥，过滤和蒸发。残余物用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5)纯化。蒸发所需部分的洗脱液，残余物接连在1，1′-氧代二乙烷中研制，并从乙腈中结晶。过滤出产物并干燥，得到0.6份(3 2.2％)(±)-(E)-2，6-二氯-α-〔〔2-(1-肼基乙基)苯基〕氨基〕苯乙酰胺；熔点175.7℃(化合物43)。
实施例13
a)将252份氢氯酸加到搅拌和加热过(60℃)的在2100份乙酸中的120份化合物(15)的溶液中。在100℃下连续搅拌22小时。浓缩反应混合物，过滤出沉淀物，用柱色谱(HPLC；硅胶；CH2Cl2/CH3OH 99∶1→90∶10)纯化。蒸发所需部分的洗脱液，得到48.8份(40.6％)(±)-2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酸(中间体21)。
b)将1.7份N，N-二乙基乙胺加入到在66.8份四氢呋喃中的5.1份中间体21的溶液中，然后逐滴加入1.8份氯甲酸乙酯。在室温下搅拌20分钟后，将反应混合物倒入90份NH4OH(浓的)中。蒸发溶剂，将残余物溶于298份三氯甲烷中。过滤混合物，用水(2×)洗涤，干燥，过滤和蒸发。残余物从乙腈中结晶，得到1.8份(35.2％)2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酰胺(化合物15)。
实施例14
a)将硫化氢气体鼓入搅拌过的含5份中间体20和2.2份N，N-二乙基乙胺和98份吡啶的溶液中，直到反应完成，然后鼓入氮气1小时。将反应混合物倒入200份水中，用二氯甲烷萃取产物。将萃取液干燥，过滤和蒸发。残余物溶于三氯甲烷中并用HCl(稀释的)洗涤混合物并蒸发。残余物从甲醇和乙腈的混合物中结晶。过滤出产物，并在真空中在70℃下干燥，得到4.3份(81％)(±)-2，6-二氯-α-〔(2-环丙基羰基)-苯基〕氨基〕苯乙烷硫代酰胺；熔点222.0℃(化合物58)。
b)将4份2N氢氧化钠溶液和1.3份过氧化氢30％加入到搅拌和冷却(0℃)过的在18.8份N，N-二甲基甲酰胺中的1份化合物5 8的溶液中。在室温下搅拌过夜，过滤出沉淀物，用水洗涤并从乙腈中结晶。过滤出产物，在真空中在70℃下干燥，得到0.56份(60％)(±)-2，6-二氯-α-〔〔2-(环丙基羰基)苯基〕氨基〕苯乙酰胺；熔点196.4℃(化合物48)。
实施例15
a)将154份甲醛(35％含水的)和102.0份化合物(15)加入到在225份水中的3.7份碳酸氢钠溶液中。在回流温度下搅拌5小时后，接着冷却，用1000份水稀释反应混合物。在室温下搅拌混合物1/2小时。过滤出沉淀物，用水(3×)洗涤并从甲醇中结晶。在热的时候过滤混合物，在室温下将滤液搅拌17小时。过滤出结晶产物，用甲醇(2×)洗涤，并在真空中在40℃下干燥，得到76.2份(68.6％)(±)-2，6-二氯-N-(羟基甲基)-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酰胺；熔点175.0℃。
b)这样得到的衍生物利用手性固定相(Chiralcel OJ_)液相色谱拆分。色谱系统用乙醇排气。将含有乙醇的洗脱液加热至约35℃，并泵送通过该系统。将外消旋化合物溶于极少量的乙醇中，在30-40℃下加热，并注入至色谱系统中。收集(紫外线探测240nm)所需组分并蒸发溶剂，得到分离的对映体衍生物。
c)在回流温度下，将含0.53份得到的残余物和4份4-甲基-2-戊酮的悬浮液先搅拌4小时，然后在25℃下搅拌18小时。过滤出沉淀的产物，在25℃下进-步搅拌滤液。过滤后，沉淀的产物与前面得到的沉淀产物混合，再用0.8份4-甲基-2-戊酮洗涤。过滤出产物，并在真空中在40℃下干燥得到第一部分0.17份(34.9％)(-)-2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酰胺。在冰浴中搅拌滤液，在40℃蒸发，得到第二部分0.15份(30.8％)(-)-2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酰胺。总收率；0.32份(65.7％)(-)-2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酰胺(化合物25)(e。e.＝100％)。
实施例16
a)在20-25℃和氮气氛下，将在26份甲苯中的2.59份乙酰氯的溶液在30分钟内滴加到搅拌过的在44份甲苯中的3.37份N，N，N′，N′-四甲基二氨基甲烷的溶液。反应完成后，将反应混合物再搅拌20分钟。将10.21份化合物15和78份甲苯加入到前面的混合物中，并在80℃下搅拌5小时。反应混合物冷却至20℃，过滤出沉淀的产物，在真空中在40℃下干燥，得到11.66份(97.8％)N-((二甲基氨基)甲基〕-2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酰胺。
b)这样得到的衍生物利用手性固定相(Chiralcel OJ_)的液相色谱拆分。色谱系统用己烷和乙醇(80∶20；V/V)的混合物排气。将含有己烷和乙醇(80∶20；V/V)的混合物的洗脱液加热到约35℃，然后泵送通过该系统。外消旋化合物溶于极少量乙醇中，在30-40℃下加热，并注入到色谱系统。收集(紫外线探测240nm)所需部分并蒸发溶剂，得到分离的对映体衍生物。
c)在油浴中，在120℃下，0.2份所需部分和8份4-甲基-2-戊酮回流5小时。将反应混合物冷却至20-25℃。过滤出沉淀产物，用2.4份4-甲基-2-戊酮洗涤，在真空中在40℃下干燥。在50℃下蒸发滤液，用柱色谱(HPLC；硅胶；CH2Cl2/CH3OH 99∶1→90∶10)纯化，得到0.1份(58.8％)(-)-2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酰胺(化合物2 5)(e。e.＝82％)
实施例17
a)将96.66份中间体2加入到搅拌过的含585份二氯甲烷和72份甲醇并用气态氯化氢饱和的混合物中。在0-5℃下搅拌反应混合物6.5小时，同时鼓入气态氢氯酸。冷却至-10℃后，加入240份甲醇和260份二氯甲烷。中和反应混合物并用365份N，N-二乙基乙胺碱化至PH9。在50℃下在真空中蒸发后，残余物在668份四氢呋喃中搅拌。过滤出沉淀物，用四氢呋喃洗涤，在50℃下在真空中蒸发滤液至干燥。残余物在氮气氛下在280份2-丙醇中煮沸。将产物结晶(2小时，0-5℃)，过滤并用56份2-丙醇洗涤，得到70.62份(66.5％)(±)-O-甲基2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙亚胺酯(-imidate)。
b)这样得到的衍生物利用手性固定相(Chiralcel OJ_)的液相色谱拆分。色谱系统用乙醇排气。将含有乙醇的洗脱液加热至约35℃，并泵送通过该系统。外消旋化合物溶于极少量的乙醇中，在30-40℃下加热并注入到色谱系统。收集(紫外线探测240nm)所需部分并蒸发溶剂，得到分离的对映体衍生物。
c)在20℃下将0.1份上述残余物溶于5.6份二氯甲烷中。将混合物加热至45℃，加入几滴用气态氢氯酸(9.8N)饱和的甲醇。在回流温度(45-50℃)下搅拌2小时后，将反应混合物蒸发至干燥，得到0.085份(85％)(-)-2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基)苯乙酰胺(化合物25)(e.e.＝84％)。
实施例18
a)在15-20℃下在30分钟内，将征水中的162.8份氰化钾溶液逐滴加入到搅拌和冷却(15℃)过的含350份2，6-二氯苯甲醛和1600份乙酸的溶液中。在20℃下搅拌16小时，加入1300份二氯甲烷和1000份水。分离的含水层用二氯甲烷洗涤三次。混合的有机层用水洗涤，干燥，过滤和在40℃下蒸发，得到396份2，6-二氯-α-羟基苯乙腈。
b)将396份上述产物与80份甲醇混合并在20℃搅拌。加入800份用氨饱和的甲醇，混合物回流4小时(40℃→60℃)。在真空中蒸发后，将残余物溶于520份二氯甲烷和200份水中。分离的有机层用200份水洗涤两次，干燥并冷却至10℃。混合物用280份被氢氯酸饱和的2-丙醇酸化。过滤出结晶产物，然后溶于390份二氯甲烷和200份水中并用氨饱和至PH＞9。分离的有机层用200份水洗涤，干燥，过滤和蒸发，得到245份α-氨基-2，6-二氯苯乙腈。
c)这样得到的衍生物利用手性固定相(Chiralcel OJ_)的液相色谱拆分。色谱系统用己烷和乙醇(80∶20；V/V)的混合物排气。含有己烷和乙醇(80∶20；V/V)的混合物的洗脱液泵送通过该系统。外消旋化合物溶于极少量的乙醇中并注入色谱系统。收集(紫外线探测240nm)所需部分，蒸发溶剂，得到分离的对映体衍生物。
d)在10-15℃下将分离的对映体衍生物征52份二氯甲烷中搅拌。加入用氢氯酸饱和的2-丙醇，在20℃下搅拌1小时后过滤出沉淀产物，用26份二氯甲烷洗涤，然后溶于260份二氯甲烷和100份水。溶液用氨处理至PH＞9。洗涤分离的有机层，干燥并溶于280份二氯甲烷中。冷却至0℃后，逐滴加入26.8份硫酸。在20℃下搅拌混合物18小时，加入100份水。在＜20℃下用氢氧化铵处理反应混合物。分离的含水层用二氯甲烷萃取两次。混合的二氯甲烷层用水洗涤，干燥，过滤，在＜45℃下蒸发，得到8.1份(82.6％)α-氨基-2，6-二氯苯乙酰胺。
e)在140℃下，将含有0.092份α-氨基-2，6-二氯苯乙酰胺、0.032份2-氟硝基苯和1份1，3-二甲基-2-咪唑烷酮的混合物搅拌6小时。萃取产物，干燥萃取液，过滤，在100℃和133-266帕下蒸发。用柱色谱(HPCL；硅胶；CH2Cl2/CH3OH 99∶1→90∶10)纯化残余物，得到0.12份(-)-2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酰胺(e.e.＝90％)。
下列表中的所有其他化合物是按照实施例7-18所述的方法制备的。
                  表I
Figure C9411720800421
    化合物  R5序号  R6  R8  R9  R10  物理数据
    12345678910111213141516171819  6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl4-Cl6-ClH6-Cl4-Cl6-Cl  HHHHHHHHHH3-NO23-NO23-NO2HHHHHH  H3-CH33-Cl2-OCH33-NO23-CH34-CH32-CH32-OH2-OCH3H2-CH33-Cl2-Cl2-NO22-Cl3-Cl2-Cl2-Cl  HHHHH4-CH3H5-CH35-CH35-CH3HHH6-ClH4-Cl5-Cl4-NO2H  HHHHHHHHHHHHHHHHHHH  mp.148.5℃mp.163.5℃mp.147℃mp.192℃mp.230℃mp.170.5℃mp.148℃mp.186℃mp.197.5℃mp.197℃mP.174.6℃mp.174.1℃mp.77.9℃mp.158.6℃mp.182.4℃mp.168℃mp.180.9℃mp.198.8℃mp.166℃
化合物  R5序号 R6 R8 R9 R10 物理数据
20212223242526272829303132333435363738394041424344 3-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl3-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl3-Cl6-Cl6-Cl3-Cl6-Cl6-Cl6-Cl6-Cl 6-ClHHHHHHH6-ClHHHHHHHH6-ClHH6-ClHHHH 2-OCH32-CONH22-COCH32-COCH32-NO22-NO22-NO22-NO22-NO22-NO22-COCH32-COCH32-COCH32-OCF32-OCH32-C(CH3)＝NOH2-C(CH3)＝NO-CH32-COCH32-COCH32-OCH32-COCH32-COCH32-Cl2-C(CH3)＝NNH22-COCH3 HHHH4-CH3H5-CH33-CH34-CH35-CH35-Cl5-CH35-FH3-CH3HH5-CH34-CH33-C3H7n4-CH35-COCH35-COCH3H5-C2H5 HHHH5-CH3HH5-CH35-CH3HHHHHHHHH5-CH35-CH35-CH3HHHH mp.198.8℃mp.258.0℃mp.203.9℃mp.168.8℃[α]D 200.1％CH3OH＝-64.83°mp.242.2℃mp.193.3℃[α]D 200.1％CH3OH＝-373.74°mp.236.2℃mp.215.1℃mp.235.2℃mp.224.5℃[α]D 200.1％CH3OH＝-371.91°mp.250.2℃mp.226.1℃mp.215.0℃mp.119.0℃mp.199.4℃mp.114.8℃mp.205.5℃mp.193.3℃mp.215.2℃mp.148.5℃mp.203.8℃mp.235.3℃mp.216.9℃mp.175.7℃mp.169.2℃
Figure C9411720800441
表2
Figure C9411720800442
C.药理实施例
实施例19
用一种迅速的灵敏的和自动的测量方法来进行在活体外抗HIV剂的测定。用HIV-1转化的T4-细胞系，MT-4，作为靶细胞系，以前已证明(Koyanagi等人，Int.J.Cancer，36，445-451，1985)T4-细胞系，MT-4，很容易和可能受到HIV感染。HIV诱导的细胞病作用的抑制被用作端点。HIV感染的细胞和模拟感染的细胞的生存能力通过就地减少的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)的分光光度测定值评定。50％细胞毒素剂量(CD50以μg/ml)被定义为使模拟感染对照样品的吸收率降低50％的化合物的浓度。在HIV感染的细胞中化合物所达到的保护作用的百分率用下列公式计算： ( OD T ) HIV - ( OD C ) HIV ( OD C ) mock - ( OD C ) HIV 用％表示其中(ODT)HIV是用HIV感染的细胞中给定浓度的试验化合物测得的光密度；(ODC)HIV是对对照物未处理的HIV感染的细胞所测得的光密度；(ODC)mock是对照物未处理的模拟感染的细胞所测定的光密度；所有光密度值是在540nm下测定的。根据上述公式达到50％保护作用的剂量定义为50％有效剂量(ED50以μg/ml)。CD50与ED50的比定义为选择指数(SI)。上面的表中所有的化合物显示出具有的选择指数大于1，即抑制HIV-1的有效剂量低于细胞毒素剂量。特殊值列于下表中。
    化合物 CD50(μg/ml) ED50(μg/ml)     SI
    15222324252627282930     20352016029＞2505105200     0.020.0130.00660.0770.0180.0570.0490.070.00320.011     ～1000～2700～3000～2100～1600≥4400～100～140～1550～18000

Claims (4)

1.一种具有抗人体免疫缺乏病毒的药物组合物的制备方法，该方法包括将治疗有效量的活性成分式(I)化合物、其药物上可接受的酸加成盐或其立体化学异构物与药物上可接受的载体混合，所说式(I)为：
其中，
R1和R2分别为氢，C1-6烷基或C3-6环烷基或R1和R2
一起连接在氮原子上，使所述的R1和R2可形成吡咯烷基，哌啶基，
吗啉基，哌嗪基或4-C1-4烷基哌嗪基；
X为O或S；
R3为氢或C1-6烷基；
R4，R5和R6分别为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，
硝基，三氟甲基，氰基，氨基甲基，羧基，C1-4烷氧基羰基，
C1-4烷基羰基，氨基羰基或羟基；
R7为氢或卤素；和
R8，R9和R10分别为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，
硝基，羟基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)
羰基，氨基羰基，(环丙基)羰基或基团C1-6烷基-(C＝Y)-
其中＝Y代表＝O，＝N-OH，＝N-OCH3，＝N-NH2或
＝N-N(CH3)2；但条件为(1)当R2，R3，R4，R5，R6，R7，R9和R10代表氢，R3代表4-乙氧基和X代表氧时，R1不是正-丙基，和
(2)当R1，R2，R2，R6，R7，R8，R9和R10代表氢，R4和R5代表3，4-二甲氧基时X不是硫。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所用的活性成分是如下定义的式(I)化合物，所说定义为：R1和R2分别为氢；和/或X为氧；和/或R4，R5和R5分别为氢，卤素，C1-6烷氧基或硝基；和/或R7为氢；和/或R8，R9和R10分别为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，三氟甲氧基或C1-6烷基羰基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所用的活性成分是如下定义的式(I)化合物，所说定义为：R1和R2分别为氢；和/或R3为氢；和/或R4，R5和R6分别为氢，卤素，甲氧基或硝基；和/或R8，R9和R10分别为氢，卤素，甲基，甲氧基，硝基，三氟甲氧基或甲基羰基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所用的活性成分是下述的一种式(I)化合物：(-)-α〔(2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，(-)-α〔(5-甲基-2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，(-)-α〔(2-乙酰基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，(-)-α〔(2-乙酰基-5-甲基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，α-〔(2-乙酰基-5-氯苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，α-〔(5-氯-2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，和α-〔(2-乙酰基-5-氟苯基)氨基)-2，6-二氯苯乙酰胺。
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