PL167076B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenoacetamidu PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenoacetamidu PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL167076B1
PL167076B1 PL91297608A PL29760891A PL167076B1 PL 167076 B1 PL167076 B1 PL 167076B1 PL 91297608 A PL91297608 A PL 91297608A PL 29760891 A PL29760891 A PL 29760891A PL 167076 B1 PL167076 B1 PL 167076B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
parts
formula
chloro
nitro
Prior art date
Application number
PL91297608A
Other languages
English (en)
Other versions
PL297608A1 (pl
Inventor
Daele Georges H P Van
Marc G C Verdonck
Jean-Paul R M A Bosmans
Paul A J Janssen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL297608A1 publication Critical patent/PL297608A1/xx
Publication of PL167076B1 publication Critical patent/PL167076B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenoacetamidu o ogólnym wzorze (I) w którym R4 oznacza atom chlorowca, C 1 -6 alkil, C 1 -6 alkoksyl lub grupe nitrowa; R5 i R6 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, C 1 -6 alkil, C 1 -6 alkoksyl, grupe nitrowa, trifluorometyl, grupe cy- janowa, aminometyl, karboksyl, C 1 -4 alkoksykarbonyl, C1 -4 alkilokarbonyl, aminokarbonyl lub hydroksyl; R7 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R8 oznacza C 1 -6 alkosyl, grupe nitrowa, trinuorometoksyl, 2,2,2-trifluoroeto- ksyl (trifluorometylo)karbonyl, aminokarbonyl, (cyklopropylo)karbonyl lub rodnik C 1 -6 alkilo-(C=Y)-, w którym =Y oznacza = 0, =NOH, =N-OCH3, =N-NH2 lub =N-N(CH3)2, a R9 i R 1 0 nienaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, C 1 -6 alkil, C 1 -6 alkoksyl, grupe nitrowa, hydroksyl, trifluorometyloksyl, 2,2,2-trifluoroetoksyl, (trifluorometylo)karbonyl, ami- nokarbonyl, (cyklopropylo)-karbonyl, lub rodnik o wzorze C1-6alkilo-(C=Y)- w którym =Y oznacza =O , =NOH, =N-OCH3, =N-NH2 lub =N-N(CH3 )2; z tym, ze jesli R4 oznacza atom chloru, R5 oznacza 6-chloro, R6, R7 i R9 oznaczaja atomy wodoru, a R1 0 oznacza atom wodoru lub 5-metylo, to R8 ma z wyjatkiem 2-metoksylu wyzej podane znaczenie, a takze dopuszczalnych farmakologicznie soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami oraz ich stereo- izomerów, znam ienny tym, ze nitryl o wzorze (II) w którym R4, R5, R6, R7, R8, R9 i R1 0 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z kwasem, ewentualnie w obecnosci niewielkiej ilosci wody i w razie potrzeby w ytwarza.... ( I ) ( I I ) PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenaccetciidu, użytecznych jako środki hamujące replikacje wirusa HIV.
W opisie patentowym St.Zjedn.Am. US-4246429, który odpowiada europejskiemu zgłoszeniu patentowemu EP-A-0006713 opisano wiele benzenoacetamiddw, które są użyteczne jako związki pośrednie w wytwarzaniu związków fitofarmaceutycznych. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że niektóre z tych związków skutecznie hamują replikacje wirusa HIV i dzięki temu mogą być użyteczne w leczeniu osobników zakażonych wirusem HIV. Ponadto stwierdzono, że ściśle spokrewnione, ale dotychczas nieujawnione związki hamują nawet skuteczniej replikacje retrowirusdw.
W Archives Inaerncaionales de Phariccadynamie et de Therapie, 1966, 164(2), 321-330 ujawniono pochodne dkoksybenzenoacetamidu, c zwłaszcza Οι-[(4-eaoksyftnyla)aiina7-N-pΓopylabtnztnaαceaαmldu, przy czym związki te wykazują właściwości przeciwbólowe.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o wzorze (I)
5 6 w którym R oznacza atom chlorowca, ^alkil, C1-6alkoksyl lub grupę nitrową; R i R niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, ^^alkil, C1_6alkoksyl, grupę nitrową, trifluorometyl, grupę cyjanową, aminameayl, karboksyl, C, ^^oksy^^ony! C, .alkilokarbonyl, aiinakarbonyl lub hydroksyl; R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R oznacza C1-6alkoksyl, grupę nitrową, trifluorometoksyl, 2,2,2-arifluarattaksyl, (trifluor karbonyl, amino^^ony^ (cyklaprapylo)karbanyl lub rodnik C. zalkilo-CCsY)-, w którym =Y 9 in A oznacza =0, =NOH, =N-OCH3, =N-NH2 lub =N-N(CH3)2, a R i R1 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, ^-galkil, C1_6alkoksyl, grupę nitrową, hydroksyl, arifluarametyloksyl, 2,2,2-trifluoroetoksyl, (trifluorometylo)karbonyl, aminokarbonyl, (cyklopropylo)karbonyl, lub rodnik o wzorze C1_6alkilo-(C=Y)-, w którym =Y oznacza =0, =NOH, =N-OCH3, =N-NH^2 lub =N-N(CH3)2; z tym, że jeśli r4 oznacza atom chloru, r5 oznacza 6-chloro, r6, r7 i r9 ozna* * 1 n o czają atomy wodoru, a Rx oznacza atom wodoru lub 5-mtayl, to R ma z wyjjtklern 22mitaasylu wyżej podane znaczenie, a także dopuszczalne farmakologicznie sol e addycyjne tych związków z kwasami oraz ich stereoizomery.
Interesującą grupę związków o wzorze (I) stanowią związki, w których asymetryczny atom węgla związany z grupą amidową ma taką samą konfigurację absolutną jak związek (.-)-<£ [(2-niarofenyla)cmina7-2,6-dichlorobenzenoacetamid.
Interesującą podgrupę związków o wzorze (I) stanowią związki, w których asymetryczny atom węgla związany z grupą amidową ma odwrotną konfigurację absolutną niż związek (-)^^-/’(2-nitroftnylo)amlną7-2,6-dlchlorobenztnaαceaαiid.
167 076
Szczególnie interesującymi związkami są nowe związki, w których R oznacza atom chlorowca lub Ci-gzlkil; i r6 nznaaznji akno ondrou, akno cClnonoaa lub Ci-^nlZil; R2 akto ondnou lub akno aClrrroca, zołaszcza cClnou; R® rznacza C, ,-ahZnZsrh, koifluorometoksyl, 9 10 goupę zianos lub Ci-^-alkilokarbonyl; R i R rąnaaąają akno ondnou, akno cClrrroca lub
Cl-6811*11· .
Najbardąiej inkeoesujicyoi zoiszkaoi są ke, o kktoycC rR rąnacąa akno cClnou lub oekyl;
r5 oznacza atom wodoru, atom chloru lub metyl; R^ oznacza atom wodoru lub atom chloru; R7 u oznacza atom wodoru; R oznacza metoksyl, trifluorometoksyl, grupą nitrową lub metylokarbonyl;
z 10 Rz rznacąa akno ondnou, akno cCIiou, akno flunou lub oekyl; a R rąnacąa akno ondnou.
Preferowanymi związkami są te, w których R* oznacza atom chloru; R^ oznacza 6-chloro lub
6-metylo; R oznacza atom wodoru lub J-chloro; R oznacza atom wodoru; R oznacza metoksyl, a arifhurrroekrksyl, goupę niarroą lub mearlrZaobrnrl; Rz rąnacąa akno ondnou, S-cClm, 5-flu ιμ lub S-oekrln; a R70 rznacąa akno ondnou.
Najbardąiej kroąysknymi zoiąąkami są:
(-)-#-[( 2-niarofenylo)aminr7-2,6-dicClrrrbenzenracekamid, (-)-(5-metylo-2-nitroienylo)amino7-2,6-dichlorobenzenoacaaamid, (-)-0^/(( 2-acetrlofenylr )amizr7-2,6-dicClrorbenoenracekaoid, (-)-02-acetrlo-5-meayhrfenyhr)amint7-2,6-diaChrrrbezzenracekamid,
X-[(2-acekylr-5-aChrorfenylr)aminr7-2,6-diaChrorbezzenracekamid, α«-/T5-cClrrr-2-nikrrfenyhr)amizr7-2,6-dichhrorbeząenraceaaoid,
0,-/(2-acekrlr-5-fhurorfenylr)aoinr7-2,6-diaChrrrbezzenracekamid.
Zo^zki n ornoze (I) mrużna oykoaoąać zgndnie ze znanymi sp^^ao^ kakioi jak zp. spnsnbaoi pozedskaoirnymi o npisie pakenaroym Sk.Zjedn.Ao. US-4246R29 i inzymi spnsnbanii znanymi ze skanu ke^ziki.
Spnstb oyaoarąania zoiizkto o ozrrąe (I) pnlega oedług oynalazku na kym, że nik^l. n oznrze (II)
o katorm rR, R5, r6, R7, R®, r9 i r!° oają oyżej p^ane znaczenie p^daje się «akcji z koaseo, eoenkualnie o rbeanrśai nieolelkiej ilnści ondy i o oazie p^^eby oraoarza się enanajrmeoyaąnie czyske pikacie zoiąąkto n ornoze (I) «zdzialając oaaeoicąze ąoiiąki n onoze (I) meardą aCoroakrgrafii ciecz^ej nad cC^alną nie^cC^ą fazą, i o oazie prkrąeby, prąeksąkałca się zoiąąki o onoze (I) o aerapeuaraąnie czynną niekrksyazną sól addycyjną z koaseo prąeą działanie koaseo, i/lub ^o^knie prąekszkałaa się sól z koaseo o onlzą zasadę działając alkaliami, i/lub oykoarąa się icC saeoerizroeoyaąze pikacie.
Hydrrliąę nikolu o onoze (II) dn rdproiedziegr amidu n oąrrąe (I) oiżzz łakon ponoadzić zgndnie ze zzazymi ι^^ητύ. Kroąrsknie Cyd^^zę kę ponoadzi się o aeoperakurąe pokcjooej, o skążmym onczym koasie, np. skążmym koasie sia^no^, koasie snlnym, koasie bormrordroroyo, koasie mróokrorm zasy^zym aClrrrordrreo, ikp., eoenauahzie o rbeazrści oałej ilości ondy.
Zo^zki o oąrrąe (I) nuZza oóonież poąeksąaałaać zaoąajeo o siebie, zginie ze znanymi «akcjami kransfrrmacji g«p funkcyjnycC. Na pozykład, zoIsz^ o kW^cC jeden z prdsaaonikóo s 9 i Π
R®, R7 lub R0 rąnacąa «dzik C^alkiln-CCsY)-, o Zkó^ =Y rązacąa =NOH, =N-OCHj, «N-Nf^ lub =N-N(CH·^, i^żna orkoarąać zg^zie ze znanymi mekkami z rdproiedniaC ąoiiąkóo, o kkóoycC =Y rązacąa =O, za pioics «akcji z Cydrrksrlraminą, O-oekylrCydrrksyloaminą, Crdoazyną lub di(mearhr)Crdraąrzą albn icC rdproiedzią snlą addycyjną.
Zo^zki oyaoroąrne spnsnbeo oedług oynalaąku mają cn najmniej jeden zsyi^k^cmy akmi oęgla o so^ej sk^k^^e, miazroicie akno oęgla ąoiąąany z g«pą amid^ą. To cez^um cCimlmści i jakiekn].oiek inne cenaruo ^1«Ιζ^^, kkó« imże o^kęc^a^ oożzz oskaąać sk^ując symbnle R i S.
167 076
Czyste stereoizomery związków o wzorze (I) można otrzymać stosując znane metody. Diastereoizomery nożna rozdzielać metodami rozdziału fizycznego, takimi jak selektywna krystalizacja i metody chromatograficzne, np. enancjomery można rozdzielać zgodnie ze znanymi metodami rozdzielania, np. przez selektywną krystalizację ich diastereoizomerycznych soli z chiralnymi kwasami. Czyste stereoizomery mogą również pochodzić od czystych stereoizomerdw odpowiednich związków wyjściowych, pod warunkiem, że reakcje zachodzą w sposób stereospecyficzny. Jeżeli pożądany jest określony stereoizomer, korzystnie związek taki wytwarza się stereospecyficznymi metodami. W metodach tych stosuje się enancjomerycznie czyste związki wyjściowe.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku są na ogół mieszaninami racemicznymi enancjornerów, które można rozdzielać zgodnie ze znanymi metodami rozdziału. Racemiczne związki o wzorze (I), które są wystarczająco zasadowe, można przekształcać w odpowiednie dole diastereoizomeryczne drogą reakcji z kwasem chiralnym. Sole diastereoizomeryczne następnie rozdziela się, np. przez selektywną krystalizację lub krystalizację frakcjonowaną, a enancjomery uwalnia się drogą hydrolizy kwasowej lub alkalicznej.
Korzystnym sposobem rozdzielania enancjomerów związków o wzorze (I) jest metoda chromatografii cieczowej z zastosowaniem nieruchomej chiralnej fazy, takiej jak pochodne celulozy,
TM np. tri(dimetylokarbamoilo) celuloza (Chiracel 00 ) i podobne nieruchome chiralne fazy.
Związki o wzorze (I) wykazują właściwości przeciwretrowirusowe, w szczególności przeciw ludzkiemu wirusowi niedoboru immunologicznego (HIV), znanego również jak LAV, HTLV-III, lub ARV, który jest czynnikiem etiologicznym nabytego zespołu upośledzenia odporności (AIDS) u ludzi. Wirus HIV przede wszystkim zakaża ludzkie komórki T-4 i niszczy je lub zmienia ich normalne funkcje , zwłaszcza koordynację układu immunologicznego. W wyniku tego zakażony pacjent ma ciągle zmniejszającą się liczbę komórek T-4, przy czym komórki te zachowują się nienormalnie. Tak więc, immunologiczny układ odpornościowy jest niezdolny do zwalczania infekcji i nowotworów, a pacjent zakażony HIV zwykle umiera wskutek infekcji oportunistycznych, takich jak zapalenie płuc, lub wskutek nowotworów. Do innych stanów chorobowych związanych z zakażeniem HIV należą trombocytopenia, mięsak Kaposiego i infekcja ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzujące się postępową demielinacją i powoduje otępienie i takie objawy jak postępujące potykania się na zgłoskach, ataksja i dezorientacja. Z infekcją HIV ponadto ma również związek neuropatia obwodowa, przewlekłe uogólnione powiększenie węzłów chłonnych (PGL) i zespół związany z AIDS (ARC).
Ze względu na przeciwretrowirusowe, w szczególności przeciw-HIV-wirusowe właściwości, związki o wzorze (I), ich farmakologicznie dopuszczalne sole i ich stereoizomery, są użyteczne w leczeniu i profilaktyce osobników zakażanych wirusem HIV. Zasadniczo związki według wynalazku mogą byś użyteczne w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych zakażonych wirusem, którego istnienie pośredniczy lub zależy od enzymu odwrotności transkryptazy. Stany chorobowe, którym można zapobiegać lub które można leczyć stosując związki według wynalazku, szczególnie stany związane z HIV i innymi retrowirusami chorobotwórczymi, które obejumują AIDS, zespół związany z AIDS (ARC), postępujące powiększenie węzłów chłonnych (PGL), a także przewlekłe choroby ośrodkowego układu nerwowego (CNS) wywoływanego przez retrowirusy, takie jak np. wywoływane za pośrednictwem HIV otępienie i stwardnienie rozsiane.
Dodatkowo stwierdzono, że również związki pośrednie o wzorze (II) wykazują działanie przeciwretrowirusowe, w szczególności przeciwko wirusowi HIV.
Nowym związkom, ze względu na ich farmakologiczne działanie, można nadawać postać różnych środków farmaceutycznych do podawania pacjentom. W celu wytworzenia takich środków skuteczną ilość czynnego składnika łączy się w jednorodną przedmieszkę z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem. Te środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego, doskórnego lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp., w przypadku preparatów ciekłych do podawania doustnego, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory, względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki więżące, środki dezintegrujące itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią naj6
167 076 korzystniejsze postacie do dawkowania doustnego. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogę one zawierać inne składniki, np. polepszające rozpuszczalność. Można wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworu solanki i glukozy. Można też wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania z użyciem odpowiednich ciekłych nośników, środków suspendujących itp. U środkach przeznaczonych do podawania przez skórę nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami.
Szczególnie korzystne jest wytwarzanie wyżej wymienionych środków farmaceutycznych w postaci dawkowanej dla ułatwienia podawania i równomiernego dozowania. Określenie postać dawkowana dotyczy fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako jednostki dawkowane, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość substancji czynnej, obliczoną dla wywołania żądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z żądanym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawkowanych są tabletki (w tym znaczone i powlekane), kapsułki, pigułki, torebki zawierające proszek, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania itp., oraz opakowania zawierające ich wielokrotności.
Nowe związki znajdują zastosowanie w leczeniu chorób u zwierząt ciepłokrwistych, cierpiących na te choroby wirusowe. Sposób leczenia polega na podawaniu przeciwwirusowo skutecznej ilości związku o wzorze (I), jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub jego stereoizomeru. Fachowcy w dziedzinie leczenia zakażeń wirusem HIV mogą łatwo określić przeciwwirusowo skuteczną ilość na podstawie wyników testu przedstawionego w niniejszym opisie. Na ogół uważa się, że skuteczną ilość wynosi od 0,001 mg/kg do 50 mg/kg wagi ciała, a zwłaszcza od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg wagi ciała. Może być właściwe podawanie wymaganej dawki w dwóch, trzech, czterech lub większej liczbie dawek podzielonych w odpowiednich odstępach czasu w ciągu dnia. Takie podzielone dawki mogą być zawarte w dawkach jednostkowych, np. zawierających po 1 do 1000 mg, a zwłaszcza 5 do 200 mg substancji czynnej na dawkę jednostkową.
Oczywiste jest, że dzienna skuteczna ilość może być zwiększona lub zmniejszona w zależności od reakcji leczonego osobnika i/lub w zależności od oszacowania przez lekarza przepisywanych związków według wynalazku. Wymienione wyżej dzienne skuteczne zakresy ilości są w związku z tym ogólną wskazówką, a nie mają na celu ograniczenie zakresu zastosowania wynalazku w jakiejkolwiek mierze.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Jeżeli nie zaznaczono inaczej wszystkie części są częściami wagowymi, a skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.
Cześć doświadczalna
A. Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład I. Do poddawanej mieszaniu i chłodzonej (łaźnia lodowa) mieszaniny 44 części 2,6-dichlorobenzaldehydu i 500 części kwasu octowego dodano 27,6 części 2-nitrobenzaminy, 50 części chlorku cynku (II) i 16,3 części cyjanku potasowego. Mieszanie kontynuowano przez 17 godzin w 50*C. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wlano do 1000 części wody. Osad przesączono i roztarto z eterem propylowym. Produkt przesączono, przemyto eterem propylowym i wysuszono, otrzymano 45,9 części 2-(2,6-dichlorofenylo)-2-[(2-nitrofenylo)aminq;7acetonitrylu; temperatura topnienia 194,0’C (związek pośredni nr 1).
Przykła d I I. Mieszaninę 7,75 części 2,6-dichlorobenzalhyhudu, 4,4 czcici 1-(2-aminqfenylq)-1-etanqnu i 105 części kwasu octowego mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano 3,22 części cyjanku potasowego i mieszanie kontynuowano przez 20 gadzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą. Osad przesączono, przemyto wodą i poddano rekrystalizacji z acetonitrylu. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymano 9,1 części (71,3%) (±)-#-/(2-acetylqflnylo)amizq7-2,2-6ichlorobenzenoaęltonitrylu; temperatura topnienia 178,7’C (związek pośredni nr 2).
Przykład III. a) Mieszaninę 2 części 4-etylo-2-nitrobenzenokarbonitrylu, 31,2 części etanolu, 27,8 części nadtlenku wodoru (30%) i 1,7 ml 6 N wodorotlenku sodowego mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, a produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3x). Połączone ekstrakty przemyto wodą, wysuszono,
167 076 przesączono i odparowano. Pozostałość poddano krystalizacji z eteru izopropylowego. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymano 1,3 części (60,9%) 4-etylo-2-nitrobenzamidu; temperatura topnienia 17S,0*C (związek pośredni nr 3).
b) Do poddawanej mieszaniu i ogrzewaniu (80’C) mieszaniny 29,2 części związku pośredniego nr 3 i 234 części (75%) kwasu siarkowego dodano porcjami 53 części azotynu sodowego. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut i następnie rozcieńczono wodą. Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymano 26 części (80,8%) kwasu 4-etylo-2-nitrobenzoesowego; temperatura topnienia 111,2*C (związek pośredni nr 4).
c) Mieszaninę 25,5 części związku pośredniego nr 4 i 259,2 części chlorku tionylu mieszano przez 5 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość wspdł-odparowano z toluenem (2x), otrzymano 27,8 części (100%) chlorku 4-etylo-2-nitrobenzenokarbonylu (związek pośredni nr 5).
d) Do poddawanej mieszaniu mieszaniny 3,4 części wiórków magnezowych, 2,0 części etanolu i 2,2 części czterochlorku węgla dodano kroplami 35,5 części eteru etylowego. W temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin dodano kroplami mieszaninę 22,4 części malonianu dietylu, 11,9 części etanolu i 10,7 części eteru etylowego i, po 3 godzinach, roztwór 27.8 części wobec powrotu skroplin kontynuowano przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu dodano kroplami 91,4 części H2SO4 (8%). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano toluenem (2x). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość ogrzewano do wrzenia wobec powrotu skroplin przez 2 godziny w mieszaninie 84 części kwasu octowego, 18,4 części kwasu siarkowego i 45 części wody. Po ochłodzeniu całość rozcieńczono wodą i wyekstrahowano eterem izopropylowym (2x). Połączone ekstrakty przemyto NaOH (10%) i wodą, wysuszono, przesączono i odparowano, otrzymano 22 części (87,6%) 1-(4-etylo-2-nitrofenylo)etanonu (związek pośredni nr 6).
e) Mieszaninę 22 części związku pośredniego nr 6, 2 części roztworu 4% tiofenu w metanolu i 316 części metanolu poddano uwodornieniu pod normalnym ciśnieniem i w 50*C w obecności 2 części 10% palladu na węglu jako katalizatora. Po wchłonięciu obliczonej ilości wodoru, katalizator odsączono, a przesącz odparowana. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (Zel krzemionkowy; Ch^C^/heksan 80:20). Eluent z pożądanej frakcji odparowano, otrzymano 16 części (89,1%) 1-(2-amino-4-etylofenylo)etanonu (związek pośredni nr 7).
f) Mieszaninę 5,25 części (2,6-dichlorofenylo)metanonu, 4,08 części związku pośredniego nr 7 i 105 części kwasu octowego mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny tej dodano 1,96 części cyjanku potasowego i mieszanie kontynuowano przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemyto NaOH (10%) i wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2Cl2/heksan 80:20). Eluent z pożądanej frakcji odparowano, a pozostałość poddano krystalizacji z eteru izopropylowego. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymano 4,28 części (49,3%) (-)-<^ -[(2-acetylo-5-etylofenylo)aminą7-2,6-dichlorobenzenoacetonitrylu; temperatura topnienia 111,3*C (związek pośredni nr 8).
Przykład IV. a) Do roztworu 117 części (4-trifluorometylofenylo)metanonu w 136 częściach metanolu, w atmosferze azotu i podczas chłodzenia lodem, dodano porcjami 13,1 części tetrahydroboranu sodowego. Po mieszaniu przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do wody, która była zakwaszona HCl (20%). Produkt wyekstrahowano eterem izopropylowym (2x) i połączone ekstrakty przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano, otrzymano 130 części (100%) 4-(trifluorometylo)benzenometanolu (związek pośredni nr 9).
b) Pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej oraz w obecności 3 części 10% palladu na węglu jako katalizatora poddano uwodornieniu mieszaninę 125 części związku pośredniego nr 9 i 821 części 1-metylo-2-pirolidynonu. Po wchłonięciu obliczonej ilości wodoru katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość oddestylowano (1.10^Pa, 90-100'C), otrzymano 75 części (66,0%) 1-trifluorometylo-4-metylobenzenu (związek pośredni nr 10).
c) Mieszaninę 29,4 części związku pośredniego nr 10 i 4,1 części trichlorku antymonu mieszano przez 6 godzin w 60°C, podczas których przez mieszaninę przepuszczano chlor. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i mieszano dalszych 15 minut w 60*C. Produkt wyekstrahowano przy
Β
167 076 pomocy eteru izopropylowego 1 ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, przesączono 1 odparowano. Pozostałość rozpuszczono w heksanie i całość przesączono i odparowano. Pozostałość oddestylowano (l,3-105Pa, 100-105*0, otrzymano 29 części (61,1%) l,5,*-trichloro-5-trlfluorometylo-2-metylobenzenu (związek pośredni nr 11).
d) Mieszaniną 29 części związku pośredniego nr 11, 30 części N-bromosukcynlmldu, 2,5 części nadtlenku benzoilu 1 795 części czterochlorku węgla mieszano przez 6 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (2x), wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość gotowano w heksanie i całość przesączono i odparowano, otrzymano 40 części (100%) 2-bromoetylo-l,3,4-trlchloro-5-trif luorometylobenzenu (związek pośredni nr 12).
e) Mieszaninę 40 części związku pośredniego nr 12, 600 części wody 1 27,6 części węglanu potasowego mieszano przez 21 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Po ochłodzeniu, osad odsączono i poddano rekrystalizacji z heksanu. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymano 15 części (48,8%) 2,3,6-trlchloro-4-trifluorometylobenzenometanolu (zwięzek pośredni nr 13).
f) Oo poddawanej mieszaniu mieszaniny 80 części wody, 79,12 części kwasu siarkowego (stężonego) i 1 część chlorku benzylotrietyloamoniowego dodano 6,6 części dichromianu potasowego i kroplami roztwór 15 części związku pośredniego nr 13 w 160 częściach chlorku metylenu. Mieszanie w pokojowej temperaturze kontynuowano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 400 częściami wody i produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2x). Połączone ekstrakty przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano, otrzymano 16 części (100%) Z2,5,6-trichloro-4-(trlfluorometylo)fenylq7-metanonu (związek pośredni nr 14).
g) Mieszaninę 4,1 części l-(2-aminofenylo)etanonu, 11 części związku pośredniego nr 14 i 105 części kwasu octowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Oo mieszaniny dodano 2,6 części cyjanku potasowego i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wiano do 500 części wody. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2x) i połączone ekstrakty przemyto 5% Na^COj, wysuszono, przesączono i odparowano, otrzymano 16 części (100%) 2,3,6-trichloro-4-(trifiuorometylo)- QC-/Z'2-(metylokarbonylo)fenylo7amino7 benzenoacetonitrylu (związek pośredni nr 15).
Przykład V. a) Oo poddawanej mieszaniu mieszaniny 10 części magnezu i 72 części tetrahydrofuranu dodano porcjami 50 części bromocyklopropanu, utrzymując temperaturę poniżej 10*C. Podczas ogrzewania do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin dodano rozrwór składający się z 50 części 2-fluorobenzenokarbonitrylu w 72 częściach tetrahydrofuranu. Mieszanie i ogrzewanie do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin kontynuowano aż do zakończenia reakcji. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na lodzie (0-5*0 i rozłożono za pomocą mieszaniny lodu, wody i kwasu octowego. Produkt wyekstrahowano chloroformem (3x) i połączone ekstrakty przemyto wodą (2x), wysuszono, przesączono 1 odparowano. Pozostałość oddestylowano (1,33 Pa; 78-105*0. Otrzymano 19,8 części (29,4%), cyklopropylo(2-fluoroienylo)metanonu; temperatura wrzenia 100-103*C (przy 1,3 Pa) (zwięzek pośredni nr 16).
b) Oo roztworu 50 części związku pośredniego nr 16, 34,5 części benzenometanoaminy i 218 części toluenu dodano 45 części węglanu sodowego. Całość mieszano przez 5 dni w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i warstwę organicznę oddzielono, przemyto wodą 1 NaCl (nasycony roztwór), wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość roztarto z metanolem, otrzymano 32 części (41,6%) cyklopropylo/S-fdenylometylojamlno/fenyloJmetanonu (związek pośredni nr 17).
c) Mieszaninę 23 części związku pośredniego nr 17 i 223 części tetrahydrofuranu poddano uwodornieniu pod normalnym ciśnieniem 1 w temperaturze pokojowej w obecności 3 części 10% palladu na węglu jako katalizatora. Po wchłonięciu obliczonej ilości wodoru, katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (2el krzemionkowy; heksan/ (C2H2)2O 90:10). Eluent z pożądanej frakcji odparowano, otrzymano 14,1 części (95,6%) (2-aminofenylo)cyklopropylometanonu (związek pośredni nr 18).
d) Oo poddawanego mieszaniu roztworu 5 części związku pośredniego nr 18 w 105 częściach kwasu octowego dodano 6,5 części (2,6-dichlorofenylo)metanonu i po 0,5 godziny dodano 2,4 części cyjanku potasowego. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 41 godzin 1 następnie
167 076 wlano do wody. Osad przesączono i poddano rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i acetonitrylu, otrzymano 8,5 części (79,4%) Gl-S^-dichloro-tf-Zyz^cyklopropylokarbonylojfenylci]aminoZbenzenoacetonitrylu; temperatura topnienia 144,1*C (związek pośredni nr 19).
B. Wytwarzanie związków końcowych
Przykład VI. Do poddawanej mieszaniu i chłodzonej (łaźnia z lodem) ilości 450 części stężonego kwasu siarkowego dodano porcjami 44 części związku pośredniego nr 1, utrzymując temperaturę poniżej 15*. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i następnie wlano do 1000 części wody z lodem. Osad odsączono, przemyto wodą, roztarto z eterem izopropylowym i poddano krystalizacji z kwasu octowego. Produkt przesączono, wysuszono i otrzymano 24 części 2-(2,6-dichlorofenylo)-2-/*(2-nitrofenylo)aminq7acetamidu. Roztwór macierzysty rozcieńczono wodą co spowodowało wytrącenie się drugiej frakcji osadu. Produkt odsączono, przemyto eterem naftowym i wysuszono, otrzymano dodatkowo 6,6 części 2-(2,6-dichlorofenylo)-2-[(2-nitrofenylo)aminq7acetamidu. Całkowita wydajność: 30,6 części; temperatura topnienia 182,4*C (związek nr 14).
Przykład VII. a) Mieszaninę 3 części związku pośredniego nr 2 i 50,2 części mieszaniny stężonego kwasu siarkowego i wody (w stosunku objętościowym 10/1) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem. Osad przesączono, przemyto wodą i poddano rekrystalizacji z acetonitrylu. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymano 1,9 części (59,9%) (±) - oC-z(2-acetylofenylo)amin(L7-2,6-dichlorobenzenoacetamidu;
temperatura topnienia 203,9*C (związek nr 21).
b) 0,9 części związku nr 21 rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej (Chiracel 00®; heks)iy/C2H5OH 80:20). Z pożądanej frakcji odparowano eluent, a pozostałość przeprowadzono w zawiesinę w eterze izopropylowym. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymano 0,164 części (18,2%) (-)- ¢£-[(2-acetylofenylo)aaino.7-2,6-dichyorobenzenoacetamidu; temperatura topnienia 168,8‘C; [#7q0 = -64,83* (stężenie = 0,1% w CH3OH) (związek nr 22).
Wszystkie związki przedstawione w poniższej tabeli wytworzono zgodnie z metodami opisanymi w przykładach 6-7.
Tabela 1
Związek nr R 5 R6 R8 R 9 R10 Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7
1. 6-Cl H 2-OCH3 5-CH3 H t.t. 197*C
2. 6-Cl H 2-NO 2 H H t.t. 182,4*C
3. 3-Cl 6-Cl 2-OCH3 H H t.t. 198,8*C
4. 6-Cl H 2-CONH2 H H t.t. 258,0*C
5. 6-Cl H 2-COCH3 H H t.t. 203,9*C
6. 6-Cl H 2-COCH3 H H t.t. 168,8*C
[-Z^O ° 0,1% ^OH* 6*’83’
7. 6-Cl H 2-NO 2 4-CH 3 5-CH 3 t.t. 242,2*C
8. 6-Cl H 2-NO 2 H H t.t. 193,3*C
[^0%, 1% CH3OH“‘375 · 74*
9. 6-Cl H 2-NO 2 5-CH3 H t.t. 236,2*C
167 076
c.d. tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7
10. 6-Cl H 2-N02 3-CH3 5-CH3 t.t. 215,1’C
11. 3-Cl 6-Cl 2-NO2 4-CH3 5-CH3 t.t. 235,2’C
12. 6-Cl H 2-NO2 5-CH3 H t.t. 224,5°C =-371 9 1* CH^O 0,l%C130H P1i»’ 1
13. 6-Cl H 2-COCHj 5-Cl H t.t. 250,2°C
14. 6-Cl H 2-COCH3 5-CHj H t.t. 226,1°C
15. 6-Cl H 2-COCH3 5-F H t.t. 215,0°C
16. 6-Cl H 2-OCFj H H t.t. 119,0HC
17. 6-Cl H 2-OCH3 3-CHj H t.t. 199,4°C
18. 6-Cl H 2-C(CH3)=NOH H H t.t. 114,8°C
19. 6-Cl H 2-C(CH3)=NO^CHj H H t.t. 205,5°C
20. 3-Cl 6-Cl 2-COCH3 5-CHj H t.t. 193,3°C
21. 6-Cl H 2-COCH3 4-CHj 5-CH3 t.t. 215,2°C
22. 6-Cl H 2-OCH3 3-C7H,s 5-CH3 t.t. 148,5°C
23. 3-Cl 6-Cl 2-COCHj 4-CH3 5-CH3 t.t. 203,8°C
24. 6-Cl H 2-COCHj 5-COCH3 H t.t. 235,3°C
25. 6-Cl H 2-C(CHj)=NNH2 H H t.t. 175,7°C
26. 6-Cl H 2-COCH3 5-C2H5 H t.t. 169,2°C
27. 6-Cl H 2-COCH3 5-CH3 H t.t. 203,5°C
28. 6-Cl H 2-COCH3 5-CH3 H t.t. 189,5°C Λα 7^2 =-14 31* wi°-'H 1,046w(3140H ’
29. 6-Cl H 2-COCH3 3-OCH3 H t.t. 201,6HC
30. 6-Cl H 2-CO- H H t.t. 196,4‘C
31. 4-CONH2 6-Cl 2-COCH3 H H t.t. 216,7°C
32. 4-COCH3 6-Cl 2-COCH3 H H t.t. 192,9°C
Tabela 2
Związek nr r4 R5 R^ R7 R8 Dane fizyczne
33. Br Br 0 H 2-NO2 t.t. 216,1C
34. Cl Cl Cl CF3 2-COCHj t.t. 230,9°C
C. Przykład farmakologiczny
Przykład XIX. Ola oceny in vitro środków przeciw wirusowi HIV stosowano szybką i czułą metodą aatomatyczną. W bacianiach stosowano linię T-4 straasformowanych HIV-1, to jest MT-4, które jak to już wcześniej wykazano (Kryasαgi i ήϋί, InL^Cancer^, 445-451, 1985) są wysoce wrażliwe i podatne na zakażenia HIV. Miarą aktywności badanego związku jest stopień hamowania efektu cyropatoiogiczsego wywołanego HIV. Żywotność komórek zakażonych HIV
167 076 i wirusem zakażonym wirusem porównawczym określono splktrqfqtomltrycznie poprzez redukcję ln situ za pomocą bromku 3-(4,5-(6imetylotiazol-2-ilo)-2,5-6ifenylqtetraeoliqwego (MTT). Dawkę cytotoksyczną w 50% (CO^g w pg/ml) zdefiniowano jako stężenie badanego związku zmniejszające o 50% absorbancję próbki kontrolnej zakażonej wirusem porównawczym. Procentową ochronę komórek zakażonych HIV, osiągniętą za pomocą badanego związku, obliczono w % ze wzoru:
(°dt>hiv - (o°c)hiv (00C)MQCK ' (00C)HIV w którym (OD^hiv oznacza gęstość optyczną mierzoną przy danym stężeniu badanego związku w komórkach zakażonych HIV; (OD^hiv oznacza gęstość optyczną zmierzoną w przypadku komórek kontrolnych zakażonych HIV lecz nie poddawanych działaniu badanego związku; (OD^mock oznacza gęstość optyczną zmierzoną w przypadku komórek kontrolnych zakażonych wirusem porównawczym, nie poddanych działaniu badanego związku, przy czym wszystkie wartości gęstości optycznej określono przy 540 nm. Dawką umożliwiającą uzyskanie 50% ochrony według powyższego wzoru zdefiniowano jako dawkę skuteczną w 50% (ED5Q w pg/ml). Stosunek CD50 do ED50 zdefiniowano jako wskaźnik selektywności SI. Wszystkie związki w poniższej tabeli wykazują wskaźnik selektywności wyższy niż 1, tj. hamują HIV-1 skuteczniej przy dawkach poniżej cytotoksycznych dawek. Dokładne wartości podano w poniższej tabeli.
Tabela
Nr związku CD50 (pg/ml) ED50 (pg/ml) SI
15 20 0,02 1000
22 35 0,013 2700
23 20 0,0022 3000
24 120 0,077 2100
25 29 0,018 1200
22 250 0,057 4400
27 5 0,049 100
28 10 0,07 140
29 5 0,0032 1550
30 200 0,011 18000
167 076
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1 ,00 zł.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe o ogólnym wzorze
    R10 w którym R oznacza atom chlorowca, Calkil, C^^alkoksyl lub grupę nitrową; R5 i R° niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C^^alkil, C^^alkoksyl, grupę nitrową, trifluorometyl, grupę cyjanową, aminometyl, karboksyl, Ci-^alkoksykarbonyl, Cj-^alkilokarbonyl, aminokarbonyl lub hydroksyl; R? oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;
    O
    R oznacza Cjgalkoksyl, grupę nitrową, trifluorome-toksyl, 2,2,2-trifluoroe-toksy1, (trifluorometylo)karbonyl, aminokarbonyl, (cyklopropylo)karbonyl lub rodnik Ci_galkilo-(C=Y)-, w którym =Y oznacza =O, =NOH, =N-OCH,, =N-NH^ lub =N-N(CHj)j, a R^ i r1® niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C1 Calkil, Cj.alkoksyl, grupę nitrową, hydroksyl, trifluorornetyloksy1, 2,2,2-trifluoroetoksyl, (trifluorometylo)karbonyl, aminokarbonyl, (cyklopropylo)-karbonyl, lub rodnik o wzorze C i 6alkilo-(C=Y)-, w którym =Y oznacza =O, =NOH, 1-6 * 5 z tym, że jeśli R oznacza atom chloru, R oznacza 6-chloro, =N-OCH, =N-NH, lub =N-N(CH,)_;
    i •J·' O L 3 ί in g
    R , R i R oznaczają atomy wodoru, a R oznacza atom wodoru lub 5-metylo, to R° ma z wyjątkiem 2-metoksylu wyżej podane znaczenie, a także dopuszczalnych farmakologicznie soli addycyjnych tych związków z kwasami oraz ich stereoizornerów, o wzorze (II) znamienny tym, że nitryl (II)
    A C Z T O q | Q w którym R , R , R , R , R , R7 i R® mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z kwasem, ewentualnie w obecności niewielkiej ilości wody i w razie potrzeby wytwarza się enancjomerycznie czyste postacie związków o wzorze (I) rozdzielając racemiczne związki o wzorze (I) metodą chromatografii cieczowej nad chiralną nieruchomą fazą, i w razie potrzeby, przekształca się związki o wzorze (I) w terapeutycznie czynną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem przez działanie kwasem, i/lub odwrotnie przekształca się sól z kwasem w wolną zasadę działając alkaliami, i/i/b wsię ich sseereizomeerczne posttcie.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (II), w którym R* oznacza atom chlorowca lub C, ,alkil; r5 i R6 oznaczają atom wodoru, atom 7 i “o □ chlorowca lub C. .alkil; R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, zwłaszcza chloru; R szea9 in cza Ci-alkoksyl, trifluorometoksyl, grupę nitrową lub Cl_zalkilskαrbonyl; a R i R oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub Cj..alkil.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (II), w którym R* oznacza atom chloru lub metyl; i oznzcsa atom wodurs, atom chrusu lub z 7 8 metyl; R oznacza atom wodoru lub atom chloru; R oznacza atom wodoru; R oznacza eetsksyl,
    O trifluodometoksyl, grupę nitrową lub eetylskadboeyl; R oznacza atom wodoru, atom chloru, atom fluoru lub metyl; a r1® oznacza atom wodoru.
    167 076
  4. 4 5 6 (II), w którym R oznacza atom chloru; R oznacza 6-chloro lub 6-metylo; R oznacza atom wo7 8 doru lub 3-chloro; R oznacza atom wodoru; R8 oznacza metoksyl, trifluorometoksyl, grupę
    9 10 nitrową lub metylokarbonyl, R oznacza atom wodoru, 5-chloro, 5-fluoro lub 5-metylo; a R oznacza atom wodoru.
    4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (i)-#’-[(2-acetylo-5-metylofenylo)-amina.7-2,6-dichlorobenzenoacctamidd, (±)-a?-[(2-acetylo-5-metylofenylo)amino7-2,6-dichlorobenzenoacetonitryl poddaje się reakcji z kwasem.
PL91297608A 1990-07-10 1991-07-04 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenoacetamidu PL PL PL PL PL PL PL PL167076B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP90201857 1990-07-10
EP91200646 1991-03-22
PCT/EP1991/001254 WO1992000952A1 (en) 1990-07-10 1991-07-04 Hiv-inhibiting benzeneacetamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL297608A1 PL297608A1 (pl) 1992-07-13
PL167076B1 true PL167076B1 (pl) 1995-07-31

Family

ID=26125946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91297608A PL167076B1 (pl) 1990-07-10 1991-07-04 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenoacetamidu PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (42)

Country Link
US (2) US5684049A (pl)
EP (1) EP0538301B1 (pl)
JP (1) JPH0819068B2 (pl)
KR (1) KR0183446B1 (pl)
CN (2) CN1028990C (pl)
AP (1) AP311A (pl)
AT (1) ATE144765T1 (pl)
AU (1) AU643056B2 (pl)
BG (1) BG61809B1 (pl)
CA (1) CA2084508A1 (pl)
CZ (1) CZ279901B6 (pl)
DE (1) DE69122963T2 (pl)
DK (1) DK0538301T3 (pl)
DZ (1) DZ1514A1 (pl)
ES (1) ES2095942T3 (pl)
FI (1) FI930070A0 (pl)
GR (1) GR3021829T3 (pl)
HR (1) HRP930485A2 (pl)
HU (2) HUT64013A (pl)
IE (1) IE75693B1 (pl)
IL (3) IL111924A (pl)
LT (1) LT3602B (pl)
LV (1) LV10086B (pl)
MA (1) MA22208A1 (pl)
MX (1) MX9100100A (pl)
MY (1) MY108580A (pl)
NO (1) NO303777B1 (pl)
NZ (1) NZ238763A (pl)
OA (1) OA09770A (pl)
PH (1) PH30977A (pl)
PL (1) PL167076B1 (pl)
PT (1) PT98259B (pl)
RO (1) RO112855B1 (pl)
RU (1) RU2087465C1 (pl)
SG (1) SG48829A1 (pl)
SI (1) SI9111204A (pl)
SK (1) SK279639B6 (pl)
TN (1) TNSN91056A1 (pl)
TW (1) TW204337B (pl)
WO (1) WO1992000952A1 (pl)
YU (1) YU120491A (pl)
ZA (1) ZA915334B (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07502524A (ja) * 1991-12-30 1995-03-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ α−置換ベンゼンメタナミン誘導体
US6177435B1 (en) 1992-05-13 2001-01-23 Glaxo Wellcome Inc. Therapeutic combinations
DK0577945T3 (da) * 1992-07-06 1996-09-02 American Cyanamid Co Herbicidmellemproduktet o-nitrophenyl-cyclopropyl-keton og fremgangsmåde til fremstilling deraf
CA2155829A1 (en) * 1993-02-22 1994-09-01 Koenraad Josef Lodewijk Marcel Andries Method of reversing resistance of hiv-1 strains to zidovudine
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
IL112739A0 (en) * 1994-02-23 1995-05-26 Wellcome Found Ayrlthiobenzonitrile compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9403449D0 (en) * 1994-02-23 1994-04-13 Wellcome Found Therapeutic benzonitriles
GB9403408D0 (en) * 1994-02-23 1994-04-13 Wellcome Found Therapeutic benzonitriles
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
EP0872233A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
JP2002518370A (ja) * 1998-06-19 2002-06-25 アメリカ合衆国 チオールエステルおよびその使用
PT1225874E (pt) 1999-09-24 2006-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Composicoes antivirais.
JP4713026B2 (ja) * 2000-08-11 2011-06-29 日本たばこ産業株式会社 カルシウム受容体拮抗薬
ATE411275T1 (de) * 2000-08-11 2008-10-15 Japan Tobacco Inc Calciumrezeptor-antagonisten
EP1742908B1 (en) * 2004-04-23 2009-11-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
CN101500993A (zh) * 2006-06-08 2009-08-05 百时美施贵宝公司 作为凝血因子Ⅶa抑制剂用作抗凝血药的2-氨基羰基苯基氨基-2-苯基乙酰胺
RU2449985C2 (ru) * 2010-03-31 2012-05-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Российский научный центр "Прикладная химия" Способ получения n,n-диметилацетамида
CN102675212B (zh) * 2012-05-09 2014-11-05 昆明理工大学 N-取代苯基-2-((1h-苯并咪唑-2-基)巯基)乙酰胺类衍生物及其用途
CN104000807B (zh) * 2014-05-28 2016-05-18 中山大学 苯基-酰胺类化合物在制备抗hiv-1病毒药物中的应用
CN105367437B (zh) * 2015-10-12 2017-08-01 湖北文理学院 一种2‑芳氨基乙酰胺类化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1423430A (en) * 1973-03-29 1976-02-04 Wyeth John & Brother Ltd Thioamides
US4246429A (en) * 1978-06-23 1981-01-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel α-amino-phenylacetic acid derivatives
CH637828A5 (en) * 1978-11-15 1983-08-31 Koehler Franz Dr Chemie Kg Cytostatics
JPH07502524A (ja) * 1991-12-30 1995-03-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ α−置換ベンゼンメタナミン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DE69122963D1 (de) 1996-12-05
NO930047L (no) 1993-01-07
DK0538301T3 (da) 1996-11-25
CN1028990C (zh) 1995-06-21
GR3021829T3 (en) 1997-02-28
IL98756A (en) 1996-06-18
CS210291A3 (en) 1992-02-19
CA2084508A1 (en) 1992-01-11
SK279639B6 (sk) 1999-01-11
IL111924A (en) 1996-12-05
AU8212091A (en) 1992-02-04
TNSN91056A1 (fr) 1992-10-25
IE75693B1 (en) 1997-09-10
CN1107835A (zh) 1995-09-06
PH30977A (en) 1997-12-23
CN1033142C (zh) 1996-10-30
FI930070A (fi) 1993-01-08
US5556886A (en) 1996-09-17
OA09770A (fr) 1993-11-30
PT98259A (pt) 1992-04-30
NO930047D0 (no) 1993-01-07
US5684049A (en) 1997-11-04
MX9100100A (es) 1992-02-28
ES2095942T3 (es) 1997-03-01
IE912208A1 (en) 1992-01-15
NO303777B1 (no) 1998-08-31
HU211873A9 (en) 1995-12-28
LV10086B (en) 1995-02-20
CZ279901B6 (cs) 1995-08-16
MA22208A1 (fr) 1992-04-01
JPH05507931A (ja) 1993-11-11
PL297608A1 (pl) 1992-07-13
BG97265A (bg) 1994-03-24
LV10086A (lv) 1994-05-10
EP0538301B1 (en) 1996-10-30
IL98756A0 (en) 1992-07-15
HRP930485A2 (en) 1996-06-30
HUT64013A (en) 1993-11-29
IL111924A0 (en) 1995-03-15
ZA915334B (en) 1993-03-31
HU9300032D0 (en) 1993-04-28
DE69122963T2 (de) 1997-03-13
YU120491A (sh) 1994-06-10
CN1058958A (zh) 1992-02-26
PT98259B (pt) 1998-12-31
FI930070A0 (fi) 1993-01-08
LT3602B (en) 1995-12-27
KR0183446B1 (ko) 1999-05-15
DZ1514A1 (fr) 2004-09-13
JPH0819068B2 (ja) 1996-02-28
SG48829A1 (en) 1998-05-18
TW204337B (pl) 1993-04-21
MY108580A (en) 1996-10-31
AP9100288A0 (en) 1991-07-31
SI9111204A (en) 1995-04-30
ATE144765T1 (de) 1996-11-15
LTIP848A (en) 1995-02-27
AP311A (en) 1994-02-01
SK210291A3 (en) 1995-07-11
RO112855B1 (ro) 1998-01-30
NZ238763A (en) 1993-10-26
WO1992000952A1 (en) 1992-01-23
RU2087465C1 (ru) 1997-08-20
AU643056B2 (en) 1993-11-04
BG61809B1 (bg) 1998-06-30
EP0538301A1 (en) 1993-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL167076B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenoacetamidu PL PL PL PL PL PL PL
JP6437060B2 (ja) 縮合環類似体の抗線維症剤
US5366982A (en) Substituted bicyclic bis-aryl compounds exhibiting selective leukotriene B4 antagonist activity, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DK171990B1 (da) 1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)-alkyl)piperazin-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske midler omfattende disse derivater
RU2529868C2 (ru) Производное индолизина и его применение в медицинских целях
KR860001818B1 (ko) 2-아미노-5-하이드록시-4-메틸 피리미딘 유도체의 제조 방법
JP2018154636A (ja) ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα応答のモジュレーターとして有用なアミド置換ヘテロ環式化合物
DE69118388T2 (de) Substituierte bizyklische arylderivate mit selektiver leukotrien b4 antagonistischer wirkung
TW416953B (en) Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use
KR101913789B1 (ko) 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환 치료용 화합물
US5232948A (en) Substituted monocyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
WO1998022442A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors
JPH03503889A (ja) ＰＡＦ拮抗剤としての１Ｈ／３Ｈ‐［４‐（Ｎ，Ｎ‐ジシクロアルキル／分枝アルキルカルボキサミド）‐ベンジル］イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン類
JP2006508930A (ja) 新規生物活性ジフェニルエテン化合物およびその治療への適用
HUT67030A (en) Alpha-substituted benzenemethanamine deriv., pharmaceutical compn. contg. said compd. and process for prepg. them
JPS60163852A (ja) アナフイラキシーの遅反応物質の拮抗物質
JPS59176284A (ja) ８−アルコキシ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸
DK169723B1 (da) Pyrroloquinolin- og pyrrolophenothiazin-carboxamider og beslægtede forbindelser samt farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler til behandling af inflammation eller andre prostaglandin- eller leukotrin-formidlede sygdomme
JPWO2003002539A1 (ja) ジベンゾシクロヘプテン化合物
JPS6160656A (ja) ロイコトリエン拮抗剤
DK170592B1 (da) Substitueret 2,6-di-t-butylphenol og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse
WO2017170859A1 (ja) ビスアリール誘導体及びその医薬用途
WO2021208850A1 (zh) 硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途
JP2621204B2 (ja) 抗菌化合物
WO2000044756A1 (fr) Composes de thiazolopyrimidine, et methodes de preparation et d&#39;utilisation correspondantes