BG61809B1 - Ново приложение на бензацетамидни производни, бензацетамиднипроизводни, фармацевтичен състав, който ги съдържа и методи затяхното получаване - Google Patents

Ново приложение на бензацетамидни производни, бензацетамиднипроизводни, фармацевтичен състав, който ги съдържа и методи затяхното получаване Download PDF

Info

Publication number
BG61809B1
BG61809B1 BG97265A BG9726593A BG61809B1 BG 61809 B1 BG61809 B1 BG 61809B1 BG 97265 A BG97265 A BG 97265A BG 9726593 A BG9726593 A BG 9726593A BG 61809 B1 BG61809 B1 BG 61809B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydrogen
formula
nitro
weight
parts
Prior art date
Application number
BG97265A
Other languages
English (en)
Other versions
BG97265A (bg
Inventor
Georges H. Van Daele
Marc G. Verdonck
Jean-Paul R. Bosmans
Paul A. Janssen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of BG97265A publication Critical patent/BG97265A/bg
Publication of BG61809B1 publication Critical patent/BG61809B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до ново приложение на бензацетамидни производни като лекарствено средство, до нови бензацетамидни производни, до фармацевтичен състав който ги съдържа и до методи за получаването им.
Предшестващо състояние на техниката
В ЕР-А- 0 006 713 са описани някои бензенацетамиди и бензенацетонитрили като междинни съединения за синтеза на производни на α-аминофенилоцетната киселина, които проявяват хербицидни, фунгицидни и регулиращи растежа на растенията свойства.
В GB-A- 1 423 430 са описани тиоамидни, по-специално а-(фениламино)-3,4-диметоксибензентиоацетамид, което съединение има противоязвена активност.
В Arch. Int. Pharmacodyn. 1966, 164 (2), ρ. 321 са описани алкоксибензацетамидни производни, в частност а - [ (4-етоксифенил) амино] -N-пропилбензацетамид, което съединение е с обезболяващи свойства.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединения, приложими като лекарствени средства и до фармацевтично приемливите им присъединителни соли и стереохимичните им изомери, с формула
в която R1 и R2 са, независимо един от друг, водород, Cj 6алкил или С3 6циклоалкил; R1 и R2 заедно с азотния атом, носещ посочените R1 и R2 могат да образуват пиролидинилова, пиперидинилова, морфолинилова, пиперазинилова или 4-Cj 4алкилпиперазинилова група; X е 0 или S; R3 е водород или С^алкил; R4, R5 и R6 са, независимо един от друг, водород, хало, е, 6алкил, С, 6алкилокси, нитро, трифлуорметил, циано, аминометил, карбоксил, Cj 4алкилоксикарбонил, Cj 4алкилкарбонил, аминокарбонил или хидрокси; R е водород или халоген и; R‘, R’ и R10 са независимо един от друг, водород, хало, С16алкил, С!‘алкилокси, нитро, хидрокси, трифлуорметокси, 2,2,2трифлуоретокси, (трифлуорметил)карбонил, аминокарбонил, (циклопропил)карбонил или Cj (.алкил-(C=Y)-радикал, където =Y представлява =0, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH2 или =NN(CH3)2; при условие, че:
(1) R1 е различен от η-пропил, когато R2, R3, R4, R5, R6, R7, R’, R10 са водород, R8 представлява 4-етокси и X е кислород и (2) X е различен от сяра когато R1, R2, R3, R6, R7, R8, R’ и R10 са водород и R4 и R5 са
3,4-диметокси.
Съединенията с формула (I). в която поне един от R1 и R2 е водород могат също така да бъдат в тавтомерна форма. Тази форма въпреки, че не е описана подробно по-долу също е обект на настоящото изобретение.
В горните дефиниции изразът хало означава флуор, хлор, бром и йод; С алкил означава наситени въглеводородни радикали с права и разклонена верига, имащи от 1 до 4 въглеродни атома, например метил, етил, пропил,
1-метилетил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и 1,1-диметилетил; С( 4 означава С, 4 алкил и по-висшите хомолози, съдържащи 5 или 6 въглеродни атома; С36циклоалкил означава циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил.
Фармацевтично приемливите присъединителни соли, както е посочено по-горе, включват терапевтично активните нетоксични присъединителни соли, които съединенията с формула (I) могат да образуват. Тези соли могат лесно да се получат чрез третиране на базичните форми на съединенията с формула (I) с подходящи киселини като неорганични киселини, например халогеноводородна киселина, например хлороводородна, бромоводородна и други подобни, сярна, азотна, фосфорна киселина и други такива; или органични киселини като оцетна, пропионова, хидрооксиоцетна, 2-хидроксипропионова,2-оксопропионова, етанова, пропанди, бутанди (г)-2-бутанди, (Е)-2-бутанди, 2-хидроксибутанди, 2,3-дихидрок2 сибутанди, 2-хидрокси-1,2,3-пропантрикарбонова, метансулфонова, етансулфонова, бензолсулфонова, 4-метилбензилсулфонова, циклохексансулфаминова, 2-хидроксибензоена, 4амино-2-хидроксибензоена и други киселини. Обратно солите могат да бъдат превърнати чрез обработка с алкален метал в свободната базична форма. Изразът присъединителна сол включва също така хидратите и формите с присъединен разтворител, които съединенията с формула (I) могат да образуват. Примери за такива форми са например хидратите, алкохол атите и други.
Специфични съединения са съединения с формула (I) както е дефинирано по-горе, в която R4, R5 и R6 са, независимо един от друг, водород, хало, С) 6алкил, 6алкокси, нитро или хидрокси; R7 е водород; R8, R9 и R10 са, независимо един от друг, водород, халоген, С( 6алкил, С( ьалкокси, нитро, хидрокси, трифлуорметокси, 2,2,2-трифлуоретокси, (трифлуорметил) карбонил, аминокарбонил, (циклопропил) карбонил или С, 6алкил-(С=У)- радикал, където =Y представлява =0, =Ν-ΟΗ, =ΝОСН3 или =N-N(CH3)2.
В обсега на настоящото изобретение се включват съединенията с формула (I), в която R1 и R2 са, независимо един от друг, водород; и/или X е кислород; и/или R4, R5 и R6 са, независимо един от друг, водород, хало, С, 6 алкокси или нитро; и/или R7 е водород; и/или R8, R9 и R10 са, независимо един от друг водород, хало, С14алкил. С( 6алкокси, нитро, трифлуорметокси или С, 6алкилкарбонил.
Обект на изобретението също са съединенията, в които R1 и R2 са, независимо един от друг, водород; и/или R3 е водород; и/или R4, R5 и R6 са, независимо един от друг, водород, хало, метокси или нитро; и/или R8, R’ и R” са, независимо един от друг водород, хало, метил, метокси. нитро, трифлуорметокси или метилкарбонил.
Интерес представляват и съединенията, при които R1 и R2 са водород; R4 е 2-хлор или 4-метокси когато R5. R6 и R7 са водород; или R4 и R5 са 2,6-дихлор, 2,4-дихлор или 3,4диметокси когато R6 и R7 са водород; или R4, R3 и R6 са 2,6-дихлор-З-нитро или 2,3,6трихлор когато R7 е водород; или R4, R5, R6 и R7 са 2,3,6-трихлор-4-трифлуорметил; и/или R8 е водород, хлор, метил, метокси, нитро, трифлуорметокси или метилкарбонил когато
R’ и R10 са водород; или R8 и R9 са 2,4-диметил,
2.5- диметил, 2,4-дихлор, 2,6-дихлор, 3,5-дихлор, 2-хидрокси-5-хлор, 2-метокси-5-хлор, 2нитро-5-хлор, 2-нитро-5-метил, 2-метокси-5- метил, 2-метилкарбонил-5-метил, 2-метилкарбонил-5-хлор, 2-метилкарбонил-5-флуор или 2хлор-4-нитро когато R10 е водород.
От особен интерес са съединенията съгласно настоящото изобретение, при които R4 и 10 R5 представляват 2,6-дихлор когато R6 и R7 са водород; или R4, R5 и R6 представляват 2,3,6трихлор когато R7 е водород; R8 е 2-метокси,
2- нитро, 2-метилкарбонил, 2-трифлуорметокси,
3- метил когато R9 и R10 са водород; или R8 и R9 15 са 2-метокси-5-метил, 2-нитро-5-хлор, 2-нит- ро-5-метил, 2-метокси-5-хлор, 2-метилкарбонил-5-метил, 2-метилкарбонил-5-флуор или 2метилкарбонил-5-хлор когато R10 е водород.
Предпочитани съединения са:
(-) -а- [ (2-нитрофенил) амино] -2,6-дихлорбензацетамид, (-) -а- [ (5-метил-2-нитрофенил)амино] -
2.6- дихлорбензацетамид, (-) -а- [ (2-ацетилфенил) амино] -2,6-ди25 хлорбензацетамид, (-) -а- [ (2-ацетил-5-метилфенил) амино] -
2,6-дихлорбензацетамид, а- [ (2-ацетил-5-хлорфенил) амино] -2,6дихлорбензацетамид, а- [ (5-хлор-2-нитрофенил) -2,6-дихлорбензацетамид, а- [(2-ацетил-5-флуорфенил) амино] -2,6дихлорбензацетамид.
Допълнителна особеност на настоящото изобретение е фактът, че голяма част от съединенията с формула (I) могат да бъдат считани като нови и специално са разработени за приложение в метода съгласно настоящото изобретение.
Интересна подгрупа от нови съединения, техните фармацевтично приемливи кисели присъединителни соли и стереохимичните им изомерни форми, представляват тези с формула
(la) в която R4 представлява хало, С^алкил,
С( 6алкокси или нитро; R3 и R6 са, независимо един от друг, водород, халоген, С( 6алкил, С, 6 алкокси, нитро, трифлуорметил, циано, аминометил, карбоксил, С/ 4алкилоксикарбонил, С, 4 алкилкарбонил, аминокарбонил или хидрокси; R7 е водород или хало; R8 е С, 6алкилокси, нитро, трифлуорметокси, 2,2,2-трифлуореток- 5 си, (трифлуорметил)карбонил, аминокарбонил, (циклопропил) карбонил или С, 6алкил-(С=У)радикал, където =Y представлява =О, =Ν-ΟΗ, =N-OCH3, =N-NH2 или =N-N(CH3)2, и R8 и R10 са, независимо един от друг, водород, хало, С, 6 10 алкил, С16алкилокси, нитро, хидрокси, трифлуорметокси, 2,2,2-трифлуоретокси, (трифлуорметил) карбонил, аминокарбонил, (циклопропил) карбонил или С] 6алкил-(C=Y) - радикал, където =Y представлява =О, =Ν-ΟΗ, =Ν- 15 ОСН.. =Ν-ΝΗ2 или =N-N(CH3)2; при условие, че R’ е различен от 2-метокси когато R4 е хлор, R-' е 6-хлор, R6, R7 и R8 са водород и R10 е водород или 5-метил.
Интересна подгрупа от нови съединения 20 представляват съединенията с формула (I) или (Ι-а), в която асиметричният въглероден атом, носеш амидната група, има същата абсолютна конфигурация както в (-)-а-[(2-нитрофенил) амино] -2,6-дихлорбензацетамида. 25
Нови съединения от особен интерес са тези, в които R4 е хало или С, 6алкил; R5 и R6 са водород, хало или С( 6алкил; R7 е водород или хлор; R8 е С] 6алкилокси, трифлуорметокси, нитро или Cj 6алкилкарбонил; R8 и R10 са 30 водород, хало или С, 6алкил.
Полезни са новите съединения, в които R4 е хлор или метил; R5 е водород, хлор или метил; R6 е водород или хлор, R7 е водород, R8 е метокси, трифлуорметокси, нитро или 35 метилкарбонил; R’ е водород, хлор, флуор или метил: и R10 е водород.
Нови съединения са също тези, при които R4 е хлор; R5 е 6-хлор или 6-метил; R6 е водород или З-хлор; R7 е водород; R8 е метокси, трифлуорметокси, нитро или метилкарбонил; R’ е водород, 5-хлор, 5-флуор или 5-метил; и R10 е водород.
Предпочитани нови съединения са:
(-)-а- [(2-нитрофенил) амино] -2,6-дихлорбензацетамид, (-)-а- [(5-метил-2-нитрофенил) амино] -
2,6-дихлорбензацетамид, (-) -а [ (2-ацетилфенил)амино] -2,6-дихлорбензацетамид, (-)-а [(2-ацетил-5-метилфенил) амино] -
2.6- дихлорбензацетамид, а- [ (2-ацетил-5-хлорфенил) амино] -2,6дихлорбензацетамид, а- [(5-хлор-2-нитрофенил) амино] -2,6дихлорбензацетамид, а- [ (2-ацетил-5-флуорфенил) амино] -
2.6- дихлорбензацетамид.
Съединенията с формула (I) и (1-а) могат най-общо да бъдат получени съгласно известните методи, например описаните в [1] или други подобни. Най-интересните методи са описани по-долу в детайли за съединенията с формула (I). Подобните методи за получаване на новите съединения и на съединенията с формула (Ι-а) също представляват обект на изобретението.
Съединенията с формула (I) могат найобщо да бъдат получени чрез алкелиране на подходящо анилиново производно с формула (II) или негова сол с алкилиращ агент с формула (III) съгласно известните методи за N-алкилиране.
RXR2N\
Rs-kJ| R Clft7)
CI)
Във формула (III) и по-нататък W представлява реакционоспособна група, например хало. хлор, бром или йод, сулфогрупа, например метансулфонилокси, трифлуорметансул- 50 фонилокси, бензолсулфонилокси, 4-метилбензолсулфонилокси, нафталинсулфонилокси и други подобни реакционоспособни групи. Във формула (II) R3 представлява водород или С( 6 алкил и може също да бъде формил (-СНО). Въпросните формилови производни са особено полезни за получаването на солите на междинните продукти с формула (II). В получе4 ните впоследствие формилирани крайни продукти с формула (I) формилната група може да бъде заместена с водород чрез хидролиза или да бъде редуцирана до метилова, следвайки известните методи на редукция. 5
Въпросната реакция на N-алкилиране може удобно да бъде проведена чрез разбъркване на реагентите, възможно в инертен разтворител, например вода, ароматен разтворител, напр. бензол, метилбензол, диметилбензол, 10 хлорбензол, метоксибензол и други; С16алканол напр. метанол, етанол, 1-бутанол и други; кетон, напр. 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и др.; естер напр. етилацетат, γ-бутиролактон и др.; етер, напр. 1,Г-оксибисетан, тетрахидро- 15 фуран, 1,4-диоксан и др.; диполарен апротен разтворител, напр. Ν,Ν-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, диметилсулфоксид, пиридин, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)пиримидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 20 1,1,3,3-тетраметилкарбамид, 1 -метил-2-пиролидинон, нитробензол, ацетонитрил и др.; или смес на тези разтворители. Добавянето на подходяща база като карбонат на алкален метал или на алкалоземен метал, кисел карбонат, 25 хидроокис, окис, карбоксилат, алкоксид, хидрид или амид, като напр. натриев карбонат, кисел натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидроокис, калциев окис, натриев ацетат, натриев метоксид, натриев хидрид, натриев 30 амид и др. или органична база, например амин, напр. Ν,Ν-диетилетанамин, N-U-метилетил)2-пропанамин, 4-етилмолфолин, 1,4-диазобицикло [2,2,2,] октан, пиридин и др. е също възможно с оглед улавяне на киселината, която 35 се получава по време на реакцията. Обикновено е удобно междинните формилирани продукти с формула (II) да бъдат превърнати най-напред в подходяща сол, напр. алкална или алкалоземна сол чрез взаимодействие на (II) с под- 40 ходяща база, както е дефинирано по-горе и след това да се използва тази сол в реакцията с алкилиращия реагент с формула (III). Алкалният и алкалоземният метал могат да бъдат натрий, калий, литий, калций и др. В някои 45 случаи е подходящо добавянето на йодид, за предпочитане алкален йодид или коронен етер, напр. 1,4,7,10,13,16-хексаоксациклооктадекан и др. Разбъркването и повишените температури водят до нарастване скоростта на реакцията; в 50 частност, реакцията може да бъде проведена при температурата на кипене на обратен хлад ник на реакционната смес. Освен това се предпочита алкилирането да се проведе в инертна атмосфера, например свободни от кислород аргон или азот.
Възможно е алкилирането да бъде проведено при условия на каталитично фазово пренасяне. Тези условия включват разбъркване на реагентите с подходяща база и възможно в инертна атмосфера, както е дефинирано погоре в присъствие на подходящ катализатор на фазов преход като триалкилфенилметиламоний, тетраалкиламоний, тетраалкилфосфоний, тетраарилфосфониев халид, хидроокис, кисел сулфат и др. Повишените температури могат да бъдат подходящи за повишаване скоростта на реакцията.
Ефикасна алтернатива за горната реакция на N-алкилиране е нагряването на междинните продукти с формула (III) в излишък на анилиновото производно с формула (II) в отсъствие на какъвто и да било разтворител. Реакцията се провежда чрез разбъркване и нагряване на сместа до температура, позволяваща пълното разтваряне на реагентите.
Във всички описани по-горе и следващите по-долу процедури реакционните продукти могат да бъдат изолирани от реакционната смес и, ако е необходимо, да бъдат пречистени съгласно познатите методи.
Съединенията с формула (I), в която R1 и R2 означават водород, като въпросните съединения се представят с формула (Ι-b), когато X е О и с формула (Ι-с), когато X е S, могат да бъдат получени при взаимодействие на нитрила с формула (IV) с реагента H2X (V), а именно вода или сероводород при подходящи условия.
(1 - b) : X = О (I - с) : X = S
Н;Х (V)
Хидролизата на нитрила (IV) до съответния амин (Ι-b), в който X означава О, може лесно да се проведе по известните методи.
Предпочита се тя да се проведе при стайна температура, в концентрирана силна киселина, например концентрирана сярна, солна, бромоводородна, мравчена киселина, наситена със солна киселина и други подобни, възможно в 5 присъствието на малко количество вода.
Нитрилът (IV) може лесно да се превърне в тиоамид (Ι-с), където X = S, при взаимодействие със сероводород в подходящ разтворител, например пиридин, моно-, ди- или триметили- 10 ран пиридин и др. подобни разтворители и в присъствие на подходяща база като амин, например Ν,Ν-диетилетанамин, 1 -метилморфолин, М-(1-метилетил)-1-метилетанамин и др. Последната реакция може да се проведе при 15 стайна температура и в даден случай и при по-ниска температура, например между 0°С и стайна температура. Тиоамидите с формула (Ιο) могат да се превърнат в съответните амиди с формула (Ι-b) при взаимодействие с оксиди- 20 ращо средство, например водороден прекис във вода, възможно е в смес с инертен органичен разтворител.
Съединенията с формула (I) могат също така да бъдат превърнати едно в друго съгласно 25 известните реакции за превръщане на функционалните групи. Например съединенията, в които някой от R8, R’ или R10 представлява С( 6 алкил-С(=У)-радикал, където Υ означава =ΝОН, =N-OCH3, =N-NH2 wih=N-N(CH3)2, могат 30 да се получат съгласно известните методи от съответните съединения, в които Y е =0, при взаимодействие с хидроксиламин, О-метилхидроксиламин, хидразин или ди(метил) хидразин или тяхна подходяща присъединителна сол. 35 Съединенията съгласно изобретението съдържат най-малко един асиметричен въглероден атом в структурата си, а именно въглероден атом, носещ амидната или тиоамидната група. Този хирален център и всеки друг наличен хирален 40 център може да се означи със стереохимичните означения R и S.
Чистите стереохимични изомерни форми на съединенията с формула (1) могат да се получат чрез прилагане на познати методи. 45 Диастереоизомерите могат да се разделят чрез физични методи като селективна кристализация или хроматография, например противотоково разделяне, течна хроматография; и енантиомерите могат да бъдат разделени един от друг по 50 някой от известните методи, например чрез селективна кристализация на техните диасте реоизомерни соли с хирални киселини. Чистите стереохимични изомерни форми могат също да бъдат получени от съответните чисти стереохимични изомерни форми на подходящи изходни вещества при условие, че реакцията протича стереоспецифично. Ако се желае получаването на определен стереоизомер, въпросното съединение може да бъде синтезирано при използването на стереоспецифични методи. При тези методи се предпочита използването на енантиомерно чисти изходни материали. Стереохимичните изомерни форми на съединенията с формула (I) представляват също обект на настоящото изобретение.
Съединенията с формула (I), получени както е описано по-горе, представляват обикновено рацемични смеси на енантиомери, които могат да бъдат разделени един от друг съгласно познатите методи. Рацемичните съединения с формула (V), които са достатъчно базични, могат да бъдат превърнати в съответните диастереоизомерни соли при взаимодействие с подходяща хирална киселина. Тези диастереоизомерни соли след това се разделят, например чрез селективна или фракционна кристализация и енантиомерите се освобождават чрез алкална или киселинна хидролиза.
Предпочитан начин за разделяне на енантиомерните форми на съединенията с формула (I) включват течната хроматография при използване на хирална стационарна фаза като подходящо обработена целулоза, напр. три(диметилкарбамил) целулоза (Chiracel ODR) и подобни хирални стационарни фази.
Като алтернатива на споменатото погоре разделяне на съединенията с формула (I) би трябвало да се спомене също така разделянето на рацемичните междинни продукти. Особено подходящи за тази цел междинни продукти са аминокиселините с формула
СООН които могат лесно да бъдат получени от съответните бенз(тио)-ацетамидни съединения с формула (1) чрез кисела или, за предпочитане, алкална хидролиза, например чрез обработка с воден разтвор на база, например натриев или калиев хидроокис в смес с подходящ органичен разтворител като алканол. например метанол, етанол и други. Така получените аминокиселини с формула (Vlll-b) могат удобно да бъдат разделени чрез образуване на съответните диастереоизомерни соли при реакцията с подходяща хирална база като фенилетанамин, нафтилетанамин, цинхонин и други алкалоидни бази. Същите аминокиселини могат да бъдат разделени чрез течна хроматография чрез използването на подходяща херална стационарна база.
Енантиомерните форми на аминокиселините с формула (VlII-b) се превръщат в енантиомерните форми на бенз(тио)-ацетамидните съединения с формула (I) съгласно методите, описани по-долу, за превръщане на 5 междинните продукти с формула (VIII) в съединенията с формула (I).
Други нови междинни продукти или производни на рацемичните съединения с формула (I) за разделяне чрез течна хромато10 графия са например иминоетерите с формула (VIII-c) и производните с формула (Vlll-d)
Някои от междинните продукти с формули (VIII-c) и (VIII-d) имат относително висока разтворимост, като по този начин е възможно зареждането на по-голямо количество рацемичен материал в хералната стационарна 25 фаза. Междинните продукти с формула (VIII-
c) могат да бъдат получени от нитрилите с формула (IV) чрез алкохолиза с алкохол ROH, където R представлява С| 6алкил или фенил в присъствие на суха солна киселина. След 30 разделянето чрез течна хроматография, разделените енантиомери с формула (VIII-c) се превръщат в съответните енантиомерни амиди с формула (Ι-b) чрез хидролиза на иминоетера във водно-кисела среда до карбонова киселина 35 и след това превръщане, както е описано погоре.
В междинните продукти с формула (VIII-
d) X представлява радикал с формула -СН2ОН или -CH2N(CH3). Тези междинни продукти 40 могат лесно да бъдат получени от амидите с формула (Ι-b) при взаимодействие с формалдехид или [(CH3)2N=CH2]+C1- съгласно известните методи. Термолизата на разделените енантиомери води до получаването на съответ- 45 ните енантиомерни амиди с формула (Ι-b).
Определен брой от междинните продукти и изходните материали, използвани в описаните по-горе методи, са известни съединения, които могат да бъдат получени съгласно поз- 50 натите методи за получаване на въпросните или подобни съединения. Някои от междинните съединения са по-малко познати или нови, поради което по-долу в детайли са представени определен брой методи за получаването им.
Междинните продукти (III), в които X е О, могат да бъдат получени от производните на α-хидроксифенилоцетната киселина с формула (X) при взаимодействие с халогениращ агент като фосфорен пентахлорид, фосфорилхлорид, фосфорен трихлорид, фосфорен трибромид, тионилхлорид и др. активиращ реагент, например сулфонилхалид. Тази реакция може да бъде проведена при повишена температура, в частност при температурата на кипене на реакционната смес, в излишък на халогениращ агент, използван като разтворител, който може да бъде разреден с подходящ инертен разтворител като ароматен въглеводород, халогениран въглеводород, етер или друг разтворител. Така полученият бензацетилхалид удобно се превръща в желания бензацетамид чрез изливане на реакционната смес във воден или алкохолен разтвор, съдържащ амин с формула HNR'R2
Междинните продукти с формула (IVа) могат да бъдат получени при взаимодействие
CIV-α) на подходящ бензалдехид (XII) с анилин с формула (XI) в присъствие на цианидна сол и подходящ разтворител.
CN
------------------->
(XII )
Като примери на цианидни соли могат да бъдат споменати цианидите на алкалните и алкалоземни метали, напр. натриев и калиев цианид. Подходящи разтворители са например вода, алканоли, като метанол, етанол и др., карбонови киселини, напр. оцетна киселина в частност ледена оцетна киселина, пропионова киселина и др. или смес на тези разтворители. Тази реакция се провежда удобно при разбъркване при стайна температура, а при желание и при леко загряване на реагентите, например между 40 и 60°С, в частност около 50°С. В някои случаи реакцията се провежда в присъствие на метална сол, като безводен цинков хлорид в неводен разтворител, в частност ледена оцетна киселина, както е описано в Chem. Вег., 98, 3902 (1965).
Междинните продукти с формула (IVа) могат също така да бъдат получени чрез превръщане на N-арилбензамида (XIII) в имидоилхлорид (ХШ-а) с халогениращ агент, взаимодействие на този имидоилхалид с цианидна сол и редуциране на така получения а-иминонитрил (ХШ-Ь).
R7 N/>10
C XI11 3
R7 N/>io
CIV-a3
Имидоилхалидът може да бъде получен при взаимодействието на (XIII) с халогениращ 40 реагент, например фосфорен рентахлорид, фосфорилхлорид, фосфорен трихлорид, фосфорен трибромид, тионилхлорид и др. в подходящ разтворител, например халогениран въглеводород, напр. дихлорметан, трихлорметан; етер напр. 45 тетрахидрофуран, 1, Г-оксибисетан, 1,4-диоксан и други; или смес на тези разтворители; или в излишък на халогениращия агент, възможно в смес с един или повече от цитираните разтворители. 50
Реакцията на заместване на хало с циано може да се проведе в инертен разтворител с цианидна сол, както е описано по-горе при получаването на (IV-a) от алдехида (XII). Предпочита се тази заместителна реакция да се проведе при условия на каталитичен фазов пренос в двуфазна разтворителна система, както е описано в Synthesis 1978, р. 894. Така полученото междинно (VIII-Ь) по-нататък се редуцира до (IV-a) в присъствие на подходящ редуциращ агент като натриев борхидрид, натриев цианоборхидрид, литиево алуминиев хидрид и др. подобни редуциращи агенти.
Голяма част от междинните продукти с формула (IV) се считат за нови. Една интересна подгрупа от нови междинни продукти с формула (IV) се образува от междинните продукти с формула
и техните стереохимични изомерни форми, в която R4 представлява хало, 6алкил, С| 6алкокси хидрокси или нитро; R5 и R6 са, независимо един от друг, водород, халоген, С16 алкил, С16алкокси, нитро, трифлуорметил, циано, аминометил, карбоксил, С] 4алкилоксикарбонил, С] 4алкилкарбонил, аминокарбонил или хидрокси; R7 е водород или хало; R’ е С( 6алкилокси, нитро, трифлуорметокси, 2,2,2-трифлуоретокси, (трифлуорметил) карбонил, аминокарбонил, (циклопропил)карбонил или С( 4 алкил-(C=Y)- радикал, където =Y представлява =О, =N-OH, N-OCH3, =N-NH2 или =NN(CH3)2, и R” и R10 са, независимо един от друг, водород, хало, С| 6алкил, С16алкилокси, нитро, хидрокси, трифлуорметокси, 2,2,2 трифлуоретокси, (трифлуорметил) карбонил, аминокарбонил, (циклопропил) карбонил или С] 6алкил-(С=¥)- радикал, където =Y представлява =О, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH2 или 5 =N-N (СН3)2; при условие, че R8 е различен от 2-метокси когато R4 е хлор, R5 е 6-хлор, R6, R7 и R8 са водород и R10 е водород или 5-метил.
Междинните продукти с формула (VI) могат да бъдат получени от производно на 10 карбонова киселина, в която L е дефинирано в (VIII) при взаимодействие с амина HNR'R2 (IX).
CXXV)
Междинните продукти (VI), в които R1 20 и R2 са водород, могат да бъдат получени чрез хидролиза на междинния продукт (XV) съгласно методите, описани по-горе при получаването на съединение (1-Ь).
Алтернативен метод за превръщане на междинните продукти с формула (XV) в междинни продукти с формула (VI-а) включва разбъркване на междинните продукти с формула (XV) в алканол като метанол в присъствие на кетон като ацетон или циклохексанон (R(C=O)-R) и каталитично количество база като натриев метоксид или други. Полученият цикличен междинен продукт (XVI), който може да се преобразува в междинен продукт с формула (XVII) се хидролизира до междинното съединение с формула (VI-а) чрез нагряване във вода.
Очевидно междинните продукти с формула (XV) могат лесно да се получат от бензалдехидите с формула (XII) при взаимодействие с подходящ амин R3NH2 и цианид, както е описано по-горе при получаване на междинните съединения (IV-a).
Голяма част от анилините с формула (XI) са нови и са получени специално за приложение в настоящето изобретение. Например междинните продукти с формула (XI-а), в която R8 е С( 6алкил-С(=О)- могат да бъдат получени от нитрила (XVIII-ai или карбоновата киселина с формула (XVIII-b).
CXVIII-o)
HOOC
CXVIII-b)
Cl -c
CXI-a) <-
Сч--ОЛХИЛ-C 1 6 II
CXX) преминавайки през ацилхлорид (XIX), който взаимодейства с органометален реагент като С] 6алкилмагнезиев халид или диалкил-2С( 6алкил-1,3-пропандионатна магнезиева сол. Така се получава производно на малоновия естер, което се превръща в (XX) чрез киселинна хидролиза и едновременно декарбоксилиране.
Редукцията на нитрогрупата води до 25 междинното съединение (Х1-а).
Междинните продукти с формула (VIIIЬ), в която R* означава (циклопропил)карбонил могат да бъдат получени от 2-флуорбензинитрила (XXI) при взаимодействие с Гринярдов реактив, получен от циклопропанбромид, последвано от нуклеофилно ароматно заместване на флуора и хидрогенолиза на бензилната група.
Алдехидите с формула (XII) могат найобщо да бъдат получени от съответните 45 толуолни производни (XXII) чрез бромиране, хидролиза и окисление.
Съединенията с формула (I) проявяват антиретровирусни свойства, в частност срещу вируса на имунната недостатъчност при човека (Human Immunodeficiency Virus - HIV) познат също като LAV, HTLV-1II или ARV, който е етиологичният агент на синдрома на придоби тата имунна недостатъчност (Acquired Immune Deficiency Syndrome-AIDS) при човека. HIV вирусът инфектира предимно Т-4 клетките на човека, като ги разрушава или изменя нормалното им функциониране, в частност координа цията на имунната система. В резултат на това заразеният пациент притежава непрекъснато понижаващ се брой на Т-4 клетките, които освен това са абнормални. От това следва, че имунологичната система е неспособна да се противопостави на инфекциите и неоплазмите и HIV инфектираните обикновено умират от опортюнистични инфекции, като пневмония или рак. Други състояния, свързани с HIV инфекцията, са тромбоцитопаенията, сарком на Капоши и инфекция на централната нервна система, характеризираща се с прогресивна демиелинизация, водеща до деменция и симптоми като прогресивна дизартрия, атаксия и дезориентация. HIV инфекцията освен това е свързана с периферна невропатия, прогресивна генерализирана лимфаденопатия (PGL) и AIDS-свързан комплекс (ARC).
Благодарение на антиретровирусните си свойства и по-специално на техните анти-HIV свойства, съединенията с формула (I), техните фармацевтично приемливи соли и стереохимичните им изомерни форми са полезни при лечението на индивидите, заразени от HIV и за профилактика. Най-общо съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни при лечение на топлокръвни животни, инфектирани от вируси, чието съществуване се осъществява чрез или зависи от ензима обратна транскриптаза. Състоянията, които могат да бъдат предотвратени или лекувани със съединенията съгласно настоящото изобретение и по-специално състоянията, свързани с HIV и други патогенни ретровируси, включително AIDS, ARC, прогресивна генерализирана лимфаденопатия (PGL) както и хронични заболявания на централната нервна система (CNS) предизвикани от ретровирусите, като например HIV свързаната деменция и множествена склероза.
Освен това беше установено, че междинните продукти с формула (VI) също проявяват антиретровирусни свойства, в частност срещу HIV.
С оглед фармацевтичните им свойства съединенията могат да бъдат приготвени в различни фармацевтични форми за приложение. Тези фармацевтични форми или състави се считат за нови и следователно представляват друг аспект на настоящото изобретение. Получаването на тези композиции представлява съшо обект на изобретението. За получаването на фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение, ефективно количество от активния ингредиент се смесва в интимна смес с фармацевтично приемлив носител. Тези фармацевтични състави е желателно да бъдат в подходящи единични дози за орално, ректално, перкутанно или парентерално администриране. Например, при получаването на съставите за орално приложение може да бъде използвана каквато и да е фармацевтична среда, като например вода, гликоли, масла, алкохоли и други, в случая на орални течни препарати като суспензии, сиропи, елексири и разтвори; или твърди носители като нишесте, захар, каолин, лубриканти, биндери, дезинтегриращи агенти и други в случая на прахове, пилюли, капсули и таблетки. Във връзка с лесното им администриране таблетките и капсулите представляват най-удобните единични форми за орално дозиране. За парентерални състави носителят обикновено съдържа стерилна вода в голямо количество в сравнение с другите ингредиенти, например, за да се подпомогне разтворимостта. Инжекционните разтвори могат да бъдат приготвени при използването на носител, включващ физиологичен серум, глюкоза, разтвор или смес на физиологичен серум и глюкоза. Инжекционните суспензии могат да съдържат подходящи носители, суспендиращи агенти и други. При съставите подходящи за перкутанно администриране носителят може да съдържа подобряващ пенетрацията агент и/или подходящ омокрящ агент, възможно в комбинация с подходящи адитиви.
Особено се предпочита приготвянето на споменатите фармацевтични състави в единични дози за приложение поради леснотата на администриране и еднаквостта на дозирането. Единичната доза, използвана съгласно настоящото изобретение се отнася до физично-дискретни единици, подходящи като единични дози. като всяка единица съдържа предварително определено количество активен ингредиент, изчислен така, че да предизвиква желания терапевтичен ефект в смес с необходимия фармацевтичен носител. Примери за такива единични дози са таблетките (покрити или непокрити), капсули, пилюли, пакетирани прахове, пластири, инжекционни разтвори или суспензии и други.
Изобретението се отнася също така и до метод за лечение на вирусни заболявания при топлокръвни животни, страдащи от споменатите вирусни заболявания, чрез прилагане на ефективно противовирусно количество от съединенията с формула (I), техни фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли или стереоизомерните им форми. За запознатите с лечението на инфекции от HIV би било лесно въз основа на резултатите от изпитанията, представени по-долу, да се определи ефективното дневно количество от активното вещество. Целесъобразно е дневното ефективно количество да е между 0,01 до 50 mg/kg телесно тегло, за предпочитане между 0,1 до 10 mg/kg живо тегло. Възможно е да се наложи прилагането да става на две, три или четири по-малки дози през подходящ интервал от време през деня. Тези по-малки дози могат да се приготвят като отделни дози, например съдържащи от 1 до 1000 mg и в частност от 5 до 200 mg активно вещество за единичен прием.
Очевидно е, че това ефективно дневно количество може да се намали или увеличи в зависимост от реакцията на пациента и/или в зависимост от преценката на лекаря, предписващ съединението от изобретението. Ефективното дневно количество, посочено по-горе следователно е само ориентировъчно и в никакъв случай не ограничава областта или приложението на изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите по-долу примери илюстрират изобретението, без да го ограничават.
Експериментална част
А. Получаване на междинните съединения
Пример 1
Към разбърквана смес на 43,8 тегл.ч. 2,6-дихлорбензалдехид и 325 тегл.ч. оцетна киселина на капки се добавят 35,3 тегл.ч. 2метоксибензамин. След 15 min на капки се добавя разтвор на 20,3 тегл.ч. калиев цианид в 35 тегл.ч. вода, като при това температурата се поддържа под 35°С. Разбъркването продължава 20 h при стайна температура. Утайката се филтрува и рекристализира от 2-пропанол (2х). Продуктът се филтрува и суши, при което се получават 35,3 тегл.ч. 2- (2,6-дихлорфенил) 2- [ (2-метоксифенил) амино] ацетонитрил; т.т. 117,5°С (межд. съединение 1).
Пример 2
Към разбърквана и охлаждана (ледена баня) смес от 44 тегл.ч. 2,6-дихлорбензалдехид и 500 тегл.ч. оцетна киселина се добавят 27,6 тегл.ч. 2-нитробензамин, 50 тегл.ч. цинков (II) хлорид и 16,3 тегл.ч. калиев цианид. Разбъркването продължава 17 h при 50°С. След охлаждане реакционната смес се излива в 1000 тегл. ч. вода. Утайката се филтрува и смесва с 2,2'оксибиспропан. Продуктът се филтрува, промива се с 2,2-оксибиспропан и се суши, при което се получава 45,9 тегл.ч. 2-(2,6-дихлор фенил) -2- [ (2-нитрофенил) амино] ацетонитрил; т.т. 194,8°С (межл. съединение 2).
Пример 3
Смес на 8,75 тегл.ч. 2,6-дихлорбензалдехид, 5,4 тегл.ч. 1-(2-аминофенил)-1-етанон и 105 тегл.ч. оцетна киселина се разбърква в продължение на 0,5 h при стайна температура. Добавят се 3,26 тегл.ч. калиев цианид и разбъркването продължава още 20 h. Реакционната смес се разрежда с вода. Утайката се филтрува, промива се с вода и се прекристализира от оцетонитрил. Продуктът се филтрува и суши, при което се получават 9,1 тегл.ч. (71,3 %) (±)-а-[(2-ацетилфенил)амино]-2,6дихлорбензацетонитрил; т.т. 178,7°С (межд. съединение 3).
Пример 4
а) Смес на 2 тегл.ч. 4-етил-2-нитробензкарбонитрил, 31,6 тегл.ч. етанол, 27,8 тегл.ч. водороден прекис (30 %) и 1,7 ml 6N натриева основа се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан (Зх). Смесените екстракти се промиват с вода, сушат се, филтруват се и се изпаряват. Остатъкът се прекристализира от 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се филтрува и суши, при което се получава 1,3 тегл.ч. (60,9 %) 4-етил-2-нитробензамид; т.т. 175°С (межд. съединение 4).
б) Към разбърквана и нагрявана (80°С) смес на 29,2 тегл.ч. от междинното съединение 4 и 234 тегл.ч. сярна киселина (75 %) се добавят на капки 53 тегл.ч. натриев нитрит. Всичко това се разбърква при стайна температура в продължение на 10 min и след това се разрежда с вода. Утайката се филтрува, промива се с вода и се суши, при което се получават 26 тегл.ч. (88,8 %) 4-етил-2-нитробензоена киселина; т.т. 111,2°С (межд. съединение 5).
в) Смес на 25,5 тегл.ч. от междинното съединение 5 и 259,2 тегл.ч. тионилхлорид се разбърква в продължение на 5 h при кипене. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се съизпарява с метилбензол (2х), при което се получават 27,8 тегл.ч. (100 %) 4-етил-2-нитробензкарбонилхлорид (межд. съединение 6).
г) Към разбърквана смес от 3,4 тегл.ч. магнезиеви стружки, 2 тегл.ч. етанол и 2,2 тегл.ч. тетрахлорметан се добавят на капки 35,5 тегл.ч. Ι,Γ-оксибисетан. При кипене на капки се добавя смес на 22,4 тегл.ч. диетил-1,3-пропандионат, 11,9 тегл.ч. етанол и 10,7 тегл.ч. 1,Г-оксибисетан и след 3 h разтвор на 27,8 тегл.ч. от междинното съединение 6 в 10,7 тегл.ч. 1, Г-оксибисетан. Разбъркването при кипене продължава 1 h. След охлаждане на капки се добавят 91,4 тегл.ч. H2SO4 (8 %). Органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира с метилбензол (2х). Смесените органични слоеве се промиват с вода, сушат, филтруват и изпаряват. Остатъкът се оставя при кипене в продължение на 2 h в смес на 84 тегл.ч. оцетна киселина, 18,4 тегл.ч. сярна киселина и 45 тегл.ч. вода. След охлаждане цялото се разрежда с вода и екстрахира с 2,2'оксибиспропан (2х). Смесените екстракти се промиват с NaOH (10 %) и вода, сушат се, филтруват се и се изпаряват, при което се получават 22 тегл.ч. (87,6 %) 1-(4-етил-2-нитрофенил)етанон (межд. съединение 7).
д) Смес на 22 тегл.ч. от междинното съединение 7, 2 тегл.ч. от разтвор на тиофен в метанол 4 % и 316 тегл.ч. метанол се хидрира при нормално налягане и 50°С в присъствие на 2 тегл.ч. катализатор, нанесена върху въглен платина 10 %. След като изчисленото количество водород се погълне, катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН2С12/хексан 80:20). Елуентьт от желаната фракция се изпарява, при което се получават 16 тегл.ч. (89,1 %) 1-(2-амино-4-етилфенил)етанон (межд. съединение 8).
е) Смес на 5,25 тегл.ч. (2,6-дихлорфенил)метанон, 4,08 тегл.ч. междинно съединение 8 и 105 тегл.ч. оцетна киселина се разбърква в продължение на 2 h при стайна температура. Добавят се 1,96 тегл.ч. калиев цианид и разбъркването продължава 20 h. Реакционната смес се излива във вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се промива с NaOH (10 %) и вода, суши се, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография (силикагел; СН2С12/хексан 80:20). Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът се прекристализира от 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се филтрува и суши, при което се получават 4,28 тегл.ч. (49,3 %) (±)-а- [(2-ацетил-5-етилфенил)амино] -2,6-дихлорбензацетонитрил; т.т. 111,3°С (межд. съединение 9).
Пример 5
а) Към разтвор на 117 тегл.ч. (4-трифлуорметилфенил)метанон в 136 тегл.ч. метанол на капки се добавят 13,1 тегл.ч. натриев тетрахидробурат в азотна атмосфера, като едновременно с това се охлажда върху лед. След разбъркване в продължение на 18 h при стайна температура, реакционната смес се излива във вода, подкиселена с НС1 (20 %). Продуктът се екстрахира с 2,2'-оксибиспропан (2х) и смесените екстракти се промиват с вода, сушат се, филтруват се и се изпаряват, при което се получават 130 тегл.ч. (100 %) от 4-(трифлуорметил) бензметанол (межд. съединение 10).
б) Смес на 125 тегл.ч. от междинното съединение 10 и 821 тегл.ч. 1-метил-2-пиролидон се хидрира при нормално налягане и стайна температура в присъствие на 3 тегл.ч. катализатор паладий, нанесен върху въглен 10 %. След като изчисленото количество водород се погълне, катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се дестилира (1,10*Ра, 90-100°С), при което се получават 75 тегл.ч. (66 %) 1 -трифлуорметил-4-метилбензол (межд. съединение 11).
в) Смес на 29,4 тегл.ч. от междинното съединение 11 и 4,1 тегл.ч. антимонов трихлорид се разбърква в продължение на 6 h при 60°С, като едновременно с това през сместа се пропуска хлор. Реакционната смес се разрежда с 50 тегл.ч. вода и се разбърква в продължение на още 15 min при 60°С. Продуктът се екстрахира с 2,2'-оксибиспропан и екстрактът се промива във вода, суши се, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се отнема с хексан и се филтрува и изпарява. Остатъкът се дестилира (1,3.103 Ра, 100 - 105°С), при което се получават 29 тегл.ч. (61,1 %) 1,3,4-трихлор-5-трифлуорметил-2-метилбензол (междинно съединение 12).
г) Смес на 29 тегл.ч. от междинното съединение 12, 30 тегл.ч. N-бромсукцинимид, 2,5 тегл.ч. бензоил прекис и 795 тегл.ч. тетрахлорметан се разбърква в продължение на 6 h при кипене. Реакционната смес се промива с вода (2х), суши се, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се нагрява до кипене в хексан, филтрува се и се изпарява, при което се получават 40 тегл.ч. (100 %) 2-бромметил-1,3,4-трихлор5-трифлуорметилбензол (межд. съединение 13).
д) Смес на 40 тегл.ч. от междинното съединение 13,600 тегл.ч. вода и 27,6 тегл.ч. калиев карбонат се разбърква в продължение на h при кипене. След охлаждане, утайката се филтрува и прекристализира от хексан. Продуктът се филтрува и суши, при което се получават 15 тегл.ч. (48,8 %) 2,3,6-трихлор4-трифлуорметилбензметанол (межд. съединение 14).
е) Към разбърквана смес на 80 тегл.ч. вода, 79,12 тегл.ч. сярна киселина (конц.) и 1 тегл.ч. бензилтриетиламониев хлорид се добавят 6,6 тегл.ч. калиев дихромат и на капки разтвор на 15 тегл.ч. от междинното съединение 14 в 160 тегл.ч. дихлорметан. Разбъркването при стайна температура продължава 4 h. Реакционната смес се разрежда с 400 тегл.ч. вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан (2х). Екстрактите се промиват с вода, сушат се, филтруват се и се изпаряват, при което се получават 16 тегл.ч. (100 %) [2,3,6-трихлор-4-(трифлуорметил) фенил] метанон (межд. съединение 15). Смес на 4,1 тегл.ч. 1-(2аминофенил)етанон, 11 тегл.ч. от междинното съединение 15 и 105 тегл.ч. оцетна киселина се разбъркват в продължение на 2 при стайна температура. Добавят се 2.6 тегл.ч. калиев цианид и разбъркването при стайна температура продължава още 18 h. Реакционната смес се излива в 500 тегл.ч. вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан (2х) и смесените екстракти се промиват с Na2CO3 (5 %), сушат се, филтруват се и се изпаряват, при което се получават 16 тегл.ч. (100 %) 2,3,6-трихлор4- (трифлуорметил) -а- [ [2- (метилкарбонил) фенил] амино] бензацетонитрил (межд. съединение 16).
Пример 6
а) Към разбърквана смес на 10 тегл.ч. магнезий и 72 тегл.ч. тетрахидрофуран се добавят на капки 50 тегл.ч. бромциклопропан, поддържайки температурата пол 10°С. При кипене се добавя разтвор от 50 тегл.ч. 2-флуорбензкарбонитрил в 72 тегл.ч. тетрахидрофуран. разбъркването при стайна температура продължава до завършването на реакцията. Реакционната смес се охлажда върху лед (0 - 5°С) и се разлага със смес на лед, вода и оцетна киселина. Продуктът се екстрахира с трихлорметан (Зх) и смесените екстракти се промиват с вода (2х), сушат се, филтруват се и се изпаряват. Остатъкът се дестилира (1,33 Ра; 78 - 105°С) (2х), при което се получават 19,8 тегл.ч. (29,4 %) циклопропил (2-флуорфенил) метанон; т.к. 100 - 103°С (при 1,3 Ра) (межд.
съединение 17).
б) Към разтвор на 50 тегл.ч. от междинното съединение 17, 34,5 тегл.ч. бензметанамин и 218 тегл.ч. метилбензол се добавят 45 тегл.ч. натриев карбонат. Разбърква се в продължение на 5 дни при кипене. Реакционната смес се филтрува и органичният слой се отделя промива се с вода и NaCl (наситен), суши се, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се разбърква в метанол, при което се получават 32 тегл.ч. (41,6 %) циклопропил[2-[(фенилметил) амино] фенил] метанон (межд. съединение 18).
в) Смес на 23 тегл.ч. от междинното съединение 18 и 223 тегл.ч. тетрахидрофуран се хидрира при нормално налягане и стайна температура в присъствие на 3 тегл.ч. катализатор паладий върху въглен 10 %. След като изчисленото количество водород бъде погълнато, катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; хексан/ (С2НР2О 90:10). Елуентът от желаната фракция се изпарява, при което се получават 14,1 тегл.ч. (95,6 %) (2-аминофенил)циклопропилметанон (межд. съединение 19).
г) Към разбъркван разтвор на 5 тегл.ч. от междинното съединение 19 в 105 тегл.ч. оцетна киселина се добавят 6,5 тегл.ч. (2,6дихлорфенил) метанон и след 1,5 h се добавят 2,4 тегл.ч. калиев цианид. Цялото се разбърква 41 h при стайна температура, след което се излива във вода. Утайката се филтрува и прекристализира от смес на метанол и ацетонитрил, при което се получават 8,5 тегл.ч. (79,4 %) (±) -2,6-дихлор-а- [ [2- (циклопропилкарбонил) фенил] амино] бензацетонитрил; т.т. 144,1°С. (межд. съединение 20).
Б. Получаване на крайните съединения Пример 7
Към 200 тегл.ч. на смес от концентрирана сярна киселина и вода (10:1 обемно) се добавят на капки 28,5 тегл.ч. от междинното съединение (1). След разбъркване в продължение на 18 h при стайна температура реакционната смес се излива в 2000 тегл.ч. ледвода. Утайката се отфилтрува и разтваря в трихлорметан. Разтворът се промива с вода, суши се, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се прекристализира от 2-пропанол. Продуктът се отфилтрува и суши, при което се получават 17,2 тегл.ч. 2-(2,6-дихлорфенил)-2-[(2-ме токсифенил) амино] ацетамид; т.т. 192°С (съединение 4).
Пример 8
Към разбърквани и охлаждани (ледена баня) 450 тегл.ч. концентрирана сярна киселина на части се добавят 44 тегл.ч. от междинното съединение 2, при което температурата се поддържа под 15°С. Полученият разтвор се разбърква в продължение на 3 h при стайна температура, след което се излива в 1000 тегл.ч. лед-вода. Утайката се отфилтрува, промива се с вода, разбърква се с 2,2'-оксибиспропан и се прекристализира от оцетна киселина. Продуктът се филтрува и суши, при което се получават 24 тегл.ч. 2-(2,6-дихлорфенил) -2- [ (2-нитрофенил) амино] ацетамид. Разреждането на матерния разтвор с вода води до втора фракция от продукта, който се утаява. Продуктът се филтрува, промива се с петролев етер и се суши, при което се получават допълнително 6,6 тегл.ч. 2-(2,6-дихлорфенил) -2- [ (2-нитрофенил) амино] ацетамид. Общ добив: 30,6 части; т.т. 182,4°С (съединение 15).
Пример 9
а) Смес на 3 тегл.ч. от междинното съединение (3) и 50,2 тегл.ч. смес на концентрирана сярна киселина и вода (10/1 обемно) се разбърква в продължение на 3 h при стайна температура. Реакционната смес се излива в ледено-водна смес. Утайката се филтрува, промива се с вода и се прекристализира от ацетонитрил. Продуктът се филтрува и суши, при което се получават 1,9 тегл.ч. (59,9 %) (±)а- [ (2-ацетилфенил)амино] -2,6 дихлорбензацетамид; т.т. 203,9°С (съединение 22).
б) 0,9 тегл.ч. от съединение 22 се разделя чрез колонна хроматография (Chiracel ODR; хексан/С2Н5ОН 80:20). Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът се суспендира в 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се филтрува и суши, при което се получават 0,164 тегл.ч. (18,2 %) (-)-а-[(2-ацетилфенил)амино]-2,6-дихлорбензацетамид; т.т. 168,8°С; [α]β 2Ο=-64,83° (конц.=0,1 % в метанол) (съединение 23).
Пример 10
Към разбъркван разтвор на 2 тегл.ч. от съединение 22 в 3,5 тегл.ч. от 2-пропанол се добавят 0,59 тегл.ч. пиридин и 0,5 тегл.ч. монохидрохлорид на хидроксиламина. След разбъркване в продължение на 2 h при кипене, реакционната смес се излива във вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се промива с вода (2х), суши се, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се смесва с петролеев етил и прекристализира от ацетонитрил. Продуктът се филтрува и суши, при което се получават 1,2 тегл.ч. (56,8 %) (±)(Е)-2,6-дихлор-а- [ (2-[1-(хидроксиламино)етил] фенил] амино] бензацетамид; т.т. 114,8°С (съединение 35).
Пример 11
Към разбъркван разтвор на 2 тегл.ч. от съединение 22 в 3,5 тегл.ч. 2-пропанол се добавят 0,59 тегл.ч. пиридин и 0,6 тегл.ч. метоксиаминмонохидрохлорид. След разбъркване в продължение на 4,5 h при кипене и след охлаждане, реакционната смес се излива във вода. Утайката се филтрува, промива се с вода и се кристализира от ацетонитрил, при което се получават 1,2 тегл.ч. (54,6 %) (±)-(Е)-2,6-дихлора- [ [2- [ 1 - (метоксиимино) етил] фенил] амино] бензацетамид; т.т. 205,5°С (съединение 36).
Пример 12
Към разбъркван разтвор на 1,8 тегл.ч. от съединение 22 и 3,12 тегл.ч. 2-пропанол се добавят 0,52 тегл.ч. пиридин и 0,32 тегл.ч. хидразинмонохидрат. След разбъркване в продължение на 12 h при кипене, реакционната смес се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се промива с вода (2х), суши се, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН2С12/ СН3ОН 95:5). Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът се разпрашава в 1,Гоксибисетан и кристализира от ацетонитрил. Продуктът се филтрува и суши, при което се получават 0,6 тегл.ч. (32,2 %) (±)-(Е)-2,6-дихлор-α- [ [2- (1 -хидрозинетил) фенил] амино] бензацетамид; т.т. 175,7°С (съединение 43).
Пример 13
а) Към разбъркван и нагряван (60°С) разтвор от 120 тегл.ч. от съединение 15 в 2100 тегл.ч. оцетна киселина се добавят 252 тегл.ч. солна киселина. Разбъркването продължава 22 h при 100°С. Реакционната смес се концентрира, утайката се филтрува и пречиства чрез колонна хроматография (HPLC; силикагел; СН2С12/СН3ОН 99:1 -> 90:10). Елуентът от желаната фракция се изпарява, при което се получават 48,8 тегл.ч. (40,6 %) (±)-2,6-дихлора- [ (2-нитрофенил)амино] бензоена киселина (межд. съед. 21).
б) Към разтвор на 5,1 тегл.ч. от междинното съединение 21 в 66,8 тегл.ч. тетрахидрофуран се добавят 1,7 тегл.ч. Ν,Ν-диетилетанамин и на капки 1,8 тегл.ч. етилхлорформиат. След разбъркване в продължение на 20 min при стайна температура реакционната смес се излива в 90 тегл.ч. NH4OH (конц.). Разтворителят се изпарява и остатъкът се отнема с 298 тегл.ч. трихлорметан. Цялото се филтрува, промива се с вода (2х), суши се, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се прекристализира от ацетонитрил, при което се получават 1,8 тегл.ч. (35,2 %) 2,6-дихлор-а-[ (2-нитрофенил) амино] бензацетамид (съед. 15).
Пример 14
а) През разбъркван разтвор на 5 тегл.ч. от междинното съединение 20 и 2,2 тегл.ч. Ν,Ν-диетилетанамин и 98 тегл.ч. пиридин се пропуска сероводород до пълно завършване на реакцията и след това азот в продължение на 1 h. Реакционната смес се излива в 200 тегл.ч. вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се отнема с трихлорметан и цялото се промива с НС1 (разр.) и изпарява. Остатъкът се прекристализира от смес на метанол и ацетонитрил. Продуктът се филтрува и суши под вакуум при 70°С, при което се получават 4,3 тегл.ч. (81 %) (±)-2,6-дихлор-α- [ (2-циклопропилкарбонил) -фенил] амино] бензетантиоамид; т.т. 222°С (съед. 58).
б) Към разбъркван и охлаждан (0°С) разтвор на 1 тегл.ч. от съединение 58 в 18,8 тегл.ч. Ν,Ν-диметилформамид се добавят 4 тегл.ч. 2N разтвор на натриев хидроокис и 1,3 тегл.ч. водороден прекис (30 %). След разбъркване в продължение на 1 нощ при стайна температура утайката се отфилтрува, промива се с вода и кристализира от ацетонитрил. Продуктът се филтрува и суши под вакуум при 70°С, при което се получават 0,56 тегл.ч. (60 %) (±)-2,6-дихлор-а-[ [2-(циклопропилкарбонил)фенил] амино] бензацетамид; т.т. 196,4°С (съед. 48).
Пример 15
а) Към разтвор на 3,7 тегл.ч. натриев бикарбонат в 225 тегл.ч. вода се добавят 154 тегл.ч. формалдехид (35 % aq) и 102 тегл.ч. от съединение 15. След разбъркване в продължение на 5 h при кипене и последващо охлаждане, реакционната смес се разрежда с 1000 тегл.ч. вода. Разбърква се в продълже ние на 0,5 h при стайна температура. Утайката се филтрува, промива се с вода (Зх) и се кристализира от метанол. Цялото се филтрува, докато е горещо и филтратът се разбърква в продължение на 17 h при стайна температура. Кристализиралият продукт се филтрува, промива се с метанол (2х) и се суши във вакуум при 40°С, при което се получават 76,2 тегл.ч. (68,6 %) (±)-2,6-дихлор-М-(хидроксиметила- [(2-нитрофенил)амино] бензацетамид т.т. 175°С.
б) Така полученото производно се разделя чрез течна хроматография при използването на хирална стационарна фаза (Chiralcel OJ). Хроматографската система се деаерира с етанол. Елуентът етанол се нагрява до температура до около 35°С и се нагнетява през системата. Рацемичното съединение се разтваря в минимално количество етанол, нагрява се до 30 - 40°С и се инжектира в хроматографската система. Желаните фракции се събират (UV дедекция 240 nm) и разтворителят се изпарява, при което се получават отделните енантиомерни производни.
в) Суспензия на 0,53 тегл.ч. от получения остатък и 4 тегл.ч. 4-метил-2-пентанон се разбърква най-напред в продължение на 4 h при кипене и след това 18 h при 25°С. Утаеният продукт се филтрува и филтратът се разбърква при 25°С. След филтруване утаеният продукт се смесва с предишната фракция и промива с 0,8 тегл.ч. 4-метил-2-пентанон. Продуктът се филтрува и изсушава под вакуум при 40°С, при което се получава една фракция от 0,17 тегл.ч. (34,9 %) (-)-2,6-дихлор-а-[(2-нитрофенил) амино] бензацетамид. Филтратът се разбърква в ледена баня и се изпарява при 40°С, при което се получава втора фракция от 0,15 тегл.ч. (30,8 %) (-)-2,6-дихлор-а-[(2-нитрофенил) амино] бензацетамид. Общ добив 0,32 тегл.ч. (65,7 %) (-)-2,6-дихлор-а-[(2-нитрофенил) амино] бензацетамид (съед. 25) (е .е. = 100 %).
Пример 16
а) Към разбъркван разтвор на 3,37 тегл. ч. Ν,Ν,Ν,’Ν’-тетраметилдиаминометан в 44 тегл.ч. метилбензол на капки се добавя разтвор от 2,59 тегл.ч. ацетилхлорид в 26 тегл,ч. метилбензол в продължение на 30 min при 20 - 25°С в азотна атмосфера. След завършване на реакцията, реакционната смес се разбърква още 20 min 10,21 тегл.ч. от съединение 15 и тегл.ч. метилбензол се добавят към предишната смес и се разбъркват 5 h при 80°С. Реакционната смес се оставя да се охлади до 20°С, утаеният продукт се филтрува и се изсушава под вакуум при 40°С, при което се получават 11,66 тегл.ч. (97,8 %) 1Ч-[(диметиламино) метил] -2,6-дихлор-а- [ (2-нитрофенил) амино] бензацетамид.
б) Така полученото производно се разделя чрез течна хроматография при използването на хирална стационарна фаза (Chiracel OJ). Хроматографичната система се деаерира със смес на хексан и етанол (80:20; v/v). Елуентьт, състоящ се от смес на хексан и етанол (80:20; v/v) се нагрява до температура около 35°С и се нагнетява в системата. Рацемичното съединение се разтваря в минимално количество етанол, нагрява се при 30 - 40°С и се инжектира в хроматографичната система. Желаните фракции се събират (UV дедекция 240 nm) и разтворителят се изпарява, при което се получават отделните енантиомерни производни.
в) 0,2 тегл.ч. от желаната фракция и 8 тегл.ч. 4-метил-2-пентанон се оставят при кипене в продължение на 5 h в маслена баня при 120°С. Реакционната смес се оставя да се охлади до 20 - 25°С. Утаеният продукт се филтрува, промива се с 2,4 тегл.ч. 4-метил-2-пентанон и се суши под вакуум при 40°С. Филтратът се изпарява при 50°С и се пречиства чрез колонна хроматография (HPLC; силикагел; СН2С12/СН3ОН 99:1 -> 90:10), при което се получава 0,1 тегл.ч. (58,8 %) (-)-2,6-дихлора- [ (2-нитрофенил)амино] бензацетамид (съед. 25) (е.е. = 82 %).
Пример 17
а) Към разбърквана смес на 585 тегл.ч. дихлорметан и 72 тегл.ч. метанол, наситена с газообразен хлороводород, се добавят 96,66 тегл.ч. от междинното съединение 2. Реакционната смес се разбърква 6,5 h при 0 - 5°С, при което се пропуска газообразен хлороводород. След охлаждане до -10°С се добавят 240 тегл.ч. метанол и 260 тегл.ч. дихлорметан. Реакционната смес се неутрализира и алкализира с 365 тегл.ч. Ν,Ν-диетилетанамин до pH 9. След изпаряване под вакуум при 50°С остатъкът се разбърква в 668 тегл.ч. тетрахидрофуран. Утайката се филтрува, промива се с тетрахидрофуран и филтратът се изпарява до сухо под вакуум при 50°С. Остатъкът се кипи в 280 тегл.ч. 2-пропанол в инертна атмосфера. Продуктът се оставя да кристализира (2 h, 0 - 5°С), филтрува се и се промива с 56 тегл.ч. 2-пропанол, при което се получават 70,62 тегл.ч. (66,5 %) (±)-О-метил 2,6-дихлор-а-[(2-нитрофенил) амино] бензетанимидат.
б) Полученото производно се разделя чрез течна хроматография при използването на хирална стационарна фаза (Chiracel OJ). Хроматографската система се деаерира с етанол. Елуентът етанол се нагрява до температура около 35°С и се нагнетява в системата. Рацемичното съединение се разтваря в минимално количество етанол, нагрява се до 30 - 40°С и се инжектира в хроматографската система. Желаните фракции се събират (UV дедекция 240 nm) и разтворителят се изпарява, при което се получават отделните енантиомерни производни.
в) 0,1 тегл.ч. от горния остатък се разтварят в 5,6 тегл.ч. дихлорметан при 20°С. Цялото се нагрява до 45°С и се добавят няколко капки метанол, наситен с газообразен хлороводород (9,8 N). След разбъркване в продължение на 2 h при кипене (45 - 50°С) реакционната смес се изпарява до сухо, при което се получават 0,085 тегл.ч. (85 %) (-)-2,6-дихлор-α [ (2-нитрофенил) амино] бензацетамид (съед. 25) е.е. = 84 %).
Пример 18
а) Към разбъркван и охладен (15°С) разтвор на 350 тегл.ч. 2,6-дихлорбензалдехид и 1600 тегл.ч. оцетна киселина се добавя на капки разтвор на 162,8 тегл.ч. калиев цианид във вода в продължение на 30 min при 15 - 20°С. След разбъркване 16 h при 20°С се добавят 1300 тегл.ч. дихлорметан и 1000 тегл.ч. вода. Отделеният воден слой се промива три пъти с дихлорметан. Смесените органични слоеве се промиват с вода, изсушават се, филтруват се и се изпаряват при 40°С, при което се получават 396 тегл.ч. 2,6-дихлор-а-хидроксибензацетонитрил.
б) 396 тегл.ч. от горният продукт се смесват с 80 тегл.ч. метанол и се разбъркват при 20°С. 800 тегл.ч. метанол, наситен с амоняк се добавят и цялото се оставя при кипене 4 h (40°С 60°С). След изпаряване под вакуум остатъкът се отнема в 520 тегл.ч. дихлорметан и 200 тегл.ч. вода. Органичният слой се промива двукратно с 200 тегл.ч. вода, суши се и се охлажда до 10°С. Подкиселява се с 280 тегл.ч. 2 пропанол, наситен със солна киселина. Кристализиралият продукт се филтрува, отнема се с 390 тегл.ч. дихлорметан и 200 тегл.ч. вода и се насища с амоняк до pH > 9. Органичният слой се промива с 200 тегл.ч. вода, суши се, филтрува се и се изпарява, при което се получават 245 тегл.ч. а-амино-2,6-дихлорбензацетонитрил.
в) Полученото производно се разделя чрез течна хроматография при използването на хирална стационарна фаза (Chiracel OJ). Хроматографската система се деаерира със смес на хексан и етанол (80:20; v/v). Елуентът смес на хексан и етанол (80:20; v/v) се нагнетява в системата. Рацемичното съединение се разтваря в минимално количество етанол, и се инжектира в хроматографската система. Желаните фракции се събират (UV дедекция 240 nm) и разтворителят се изпарява, при което се получават отделните енантиомерни производни.
г) Отделеното енантиомерно производно се разбърква в 52 тегл.ч. дихлорметан при 10 - 15°С. Добавя се 2-пропанол, наситен със солна киселина, и след разбъркване в продължение на 1 h при 20°С, утаеният продукт се филтрува, промива се с 26 тегл.ч. дихлорметан и се отнема с 260 тегл.ч. дихлорметан и 100 тегл.ч. вода. Разтворът се обработва с амоняк до pH > 9. Органичният слой се промива, суши и разтваря в 280 тегл.ч. дихлорметан. След охлаждане до 0°С на капки се добавят 26,8 тегл.ч. сярна киселина. Разбърква се 18 h при 20°С и се добавят 100 тегл.ч. вода. Реакционната смес се обработва с амониев хидроокис при < 20°С. Водният слой се екстрахира двукратно с дихлорметан. Дихлорметановите слоеве се промиват с вода, сушат се, филтруват се и се изпаряват при < 45°С, при което се получават 8,1 тегл.ч. (82.6 %) а-амино2,6-дихлорбензацетамид.
д) Смес на 0,092 тегл.ч. а-амино-2,6дихлорбензацетамид, 0,32 тегл.ч. 2-флуорнитробензол и 1 тегл.ч. 1,3-диметил-2-имидазолидинон се разбърква в продължение на 6 h при 140“С.
Продуктът се екстрахира и екстрактът се изсушава, филтрува и изпарява при 100°С и 133 - 266 Ра. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (HPCL; силикагел; СН2С12/СН3ОН 99:1 -> 90:10), при което се получават 0,12 тегл.ч. (-)-2.6-дихлор-а-[(218 нитрофенил) амино] бензацетамид (е.е. = 90 %). Всички останали съединения в следва щите по-долу таблици са получени съгласно методите, описани в примери от 7 до 18.
Таблица 1
Съед. Rs FT FT R3 RIU физични данни
No т.т.°C
1 6-CI H H H H 148.5
2 6-CI H 3-снз H H 163 5
3 6-CI H 3-CI H H 4 Л -7 1 Ч !
4 6-CI H 3-OCH3 H H 192
5 6-CI H 3-NO2 H H 230
6 6-CI H 3-CH3 4-CHj H 170.5
7 6-CI H 4-CH3 H H 148
8 6-CI H 2-CHt 5 CH, H 186
9 6-CI H OH 5-CH, H 197 5
10 6-CI H 2- OCH3 5-0 H, H 197
11 6-CI 3-NO2 H H H 174.6
12 6-CI 3-NO2 2-CH.J H H 174 1
13 6-CI 3-NO2 3-CI H H 77.9
14 4-CI H 2-CI 6-CI H 158.6
15 6-CI H 2-NO, H H 182.4
16 H H 2-Ci 4-CI H 168
17 6-CI H 3-CI 5-CI H 180.3
18 4-CI H 2-CI H 198 8
19 6-CI hl 2-CI H H 166
20 3-CI 6-CI 2-OCH3 H H 198 8
21 6-CI H 2-CONH2 H H 258.0
22 6-CI H 2-COCH3 H H 203.9
Таблица 1 (продължение)
Съед. No ' R FT ‘ R8 R9 Rio -- физични данни Op. т.т. C
23 6-CI H 2-COCH3 H H 168 8 Г ,20 noi%MeOII_ -64.830
24 6-CI H 2-NO? 4- CH3 5- CH3 242.2
25 6-CI H 2-NO- H H 193.3 r ,20 l+l П01%МпОН-373 74°
26 6-CI H 2-NO2 5- CH3 H 236.2
27 6-CI H 2-NO, 3- CH3 5- CH3 215.2
28 3-CI 6-CI 2-NO2 4- CH, 5- CH, 235.2
29 6-CI H 2-NO2 5- CH3 H 224.3 [al Dol%MoOH — -371.91°
30 6-CI H 2-COCH3 Cl H 250.2
31 6-CI H 2-COCH3 5- CH3 H 226.1
32 6-CI H 2-COCHo 5-F H 215.0
33 6-CI H 2-OCF3 H H 119.0
34 6-CI H 2-OCH3 3- CH:, H 199.4
35 6-CI H 2- C(CH3) = N- OH H H 114.8
36 6-CI H 2- C(CH3) = N- O-CH3 H H 205 5
37 3-CI 6-CI 2-COCH, 5- СН3 H 193.3
38 6-CI H 2-COCH, 4- CH3 5- CH3 215.2
39 6-CI H 2-OCH3 3-C3H7n 5- CH3 148 5
Таблица 1 (продължение)
Съед. No Rb R« R8 R9 R1u физични данни т.т.°C
40 3-CI 6-CI 2-C0CH.J 4- CH3 5- CH; 203 8
41 6-CI H 2-COCH3 5-COCH3 H 235.3
42 6-CI H 2-CI 5-COCH3 H 2I6.9
43 6-CI H 2- C(CH3)=Nnh2 H H 1175.7
44 6-CI H 2-COCH3 5-C?Hb LI 169.2
45 6-CI H 2-СОСНч 5- CH3 H 203.6 r 1?O 1)0.961 B Меон“ +15.77
46 6-CI H 2-COCHj 5- CH3 H 189.5 r I1™ 14 D 1.046 β меон=’14.34
47 6-CI H 2-COCH3 3-OCH3 H 201.6
48 6-CI H 2-CO-<J H H 196.4
49 4-Br 6-CI 2-COCH3 H H
50 4-CN 6-CI 2-COCH3 H H
51 4- COOH 6-CI 2-COCH3 H H
52 4-COO CH3 6-CI 2-COCH3 H H
53 4- CONH? 6-CI 2-COCH3 H H
54 4-CO CH3 6-CI 2-COCH.; H H
55 4-CF3 6-CI 2-COCH3 H H
I i
Таблица 1 (продължение)
Сьед. No R5 R6.......R8 R pto физични данни т.т. С
56 4-СН2 6-CI 2-СОСН3 Н Н
nh2
Таблица 2
съед. No ПГ R5 Rh Rr R8 X физични данни т.т. °C
57 Вг Вг Н Н 2-NO2 О 216.1
58 CI CI Н н 2-са<] S 222.0
59 CI CI CI CF3 2-СОСН3 0 230.9
В. Фармакологичен пример
Пример 19
За оценяване на in vitro анти-HIV агентите се използва бърза, чувствителна и авто- 35 матизирана експериментална процедура. HIV1 трансформирана линия за Т4-клетка, МТ-4, описана в Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445 - 451, 1985, за която е показано, че е много чувствителна и разрешаваща за HIV инфекциите е използвана като клетъчна линия. Инхибирането на HIV индуцираните цитопатични ефекти се използва като крайна точка. Жизнеността както на HIV-, така и на мнимо инфектираните клетки се определя спектрофото- 45 метрично чрез in sito редукция на 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолилбромид (МТТ). 50 %-ната цитотоксична доза (CDJ0 в pg/ml) се дефинира като концентрация от съединението, която редуцира абсорбцията на мнимо инфектираната контролна проба с 50 %. Процентната защита достигната от съединението в H1V инфектираните клетки се изчислява по формулата:
(ODT)HIV - (ODC)№
-------------------- изразено в % (°D )мо« * (ODC)^ в която (ODT)HIV е оптичната активност, измерена при определена концентрация на тестваното съединение в HIV- инфектираните клетки; (ODC)H[V е оптичната плътност, измерена за контролните необработени HIV- инфектирани клетки; (ODC)MOCK е оптичната плътност, измерена за контролните необработени мнимо заразени клетки; всичките оптични плътности се определят при 540 nm. Дозата, постигаща 50 % зашита съгласно горната формула, се дефинира като 50 %-на ефективна доза (ED*, в pg/ml). Отношението CDJ0 към ED50 се дефинира като селективен индекс (SI). Всички съединения в горната таблица показват селективен индекс по-голям от 1, т.е. инхибират HIV-1 ефективно при дози по нис ки от цитотоксичната доза. Отделни стойности са приложени в следващата таблица.
Co. No. CDsoiwAnl) EDsoiggAnI) :Si
15 20 0.02 -1000
22 35 0.013 -2700
23 20 0.0066 -3000
24 160 0.077 -2100
25 29 0.018 -1600
26 >250 0.057 >4400
27 5 0.049 -100
28 ю Ό.07 -140 .
29 5 0.0032 -1550
30 200 αοιι -18000
Патентни претенции

Claims (18)

  1. Патентни претенции
    1. Ново приложение на бензацетамидни производни като лекарствено средство с формула (I) фармацевтично приемливите им присъединителни соли и стереохимичните им изомери, в която R' и R2 означават, независимо един от друг, водород, С, 6алкил или С3 (.циклоалкил; R1 и R2 заедно с азотния атом, към който са свързани, могат да образуват пиролидинилова, пиперидинилова, морфолинова, пиперазинилова или 4-С, 4алкилпиперазинилова група; X е О или S; R3 е водород или С, 6алкил; R4, R5 и R6 са, независимо един от друг, водород, халоген, С,^, С14алкилокси, нитро, трифлуорометил, циано, аминометил, карбоксил, Сь 4алкилоксикарбонил, С14алкилкарбонил, аминокарбонил или хидрокси; R7 е водород или халоген и R8, R’ и R10 са, независимо един от друг, водород, халоген, С, 6алкил, С16алкилокси, нитро, хидрокси, трифлуорометокси, 2,2,2трифлуороетокси, (трифлуорометил) карбонил, аминокарбонил, (циклопропил) карбонил или С16алкил-С(=У)-радикал, където Y представ25 лява =0, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH2 или =NN(CH3)2; при условие, че:
    (1) R1 е различен от η-пропил, когато R2, R3, R4, R5, R\ R7, R’ и R10 са водород, R8 представлява 4-етокси и X е кислород и
    30 (2) X е различен от сяра, когато R', R2,
    R3, R6, R7 Rs, R9 и R10 са водород и R4 и R5 са 3,4-диметокси.
  2. 2. Съединение, приложимо съгласно претенция 1, където R1 и R2 са, независимо един
    35 от друг, водород; X е кислород, R4, R5 и R6 са, независимо един от друг, водород, хало, С,_ 6алкокси или нитро; и/или R7 е водород; R8, R’ и R10 са, независимо един от друг, водород, хало, С, 6алкил, С| 6алкокси, нитро, трифлу40 орметокси или Cj 6алкилкарбонил.
  3. 3. Съединение, съгласно претенция 2, в което R1 и R2 са, независимо един от друг, водород; R3 е водород; R4, R5 и R6 са, независимо един от друг, водород, хало, метокси или
    45 нитро; R8, R’ и R1 са, независимо един от друг, водород, хало, метил, метокси, нитро, трифлуорметокси или метилкарбонил.
  4. 4. Съединение, съгласно претенция 3, в което R4 и RJ представляват 2,6-дихлор, кога-
    50 то R6 и R7 са водород; или R4, R5 и R6 представляват 2,3,6-трихлор когато R7 е водород; R8 е 2-метокси, 2-нитро, 2-метилкарбонил, 2 трифлуорметокси, З-метил когато R’ и R10 са водород; или R8 и R9 са 2-метокси-5-метил, 2нитро-5-хлор, 2-нитро-5-метил, 2-метокси-5хлор, 2-метилкарбонил-5-метил, 2-метилкарбонил-5-флуор или 2-метилкарбонил-5-хлор когато R10 е водород.
  5. 5. Съединение, съгласно коя да е от претенции 1 до 4 като антиретровирусно лекарствено средство.
  6. 6. Съединение с формула
    HahK^ неговата фармацевтично приемлива кисела присъединителна сол и стереохимичната му изомерна форма, където R4 представлява хало, С| 6алкил, С| 6алкокси или нитро; RJ и R6 са, независимо един от друг, водород, халоген, С| 6алкил, С( 6алкокси, нитро, трифлуорметил, циано, аминометил, карбоксил, С^алкилоксикарбонил, С| 4алкилкарбонил, аминокарбонил или хидрокси; R7 е водород или хало; R8 представлява Cj 6алкилокси, нитро, трифлуорметокси, 2,2,2-трифлуоретокси, (трифлуорметил) карбонил, аминокарбонил, (циклопропил)карбонил или С16алкил-(С=У)- радикал, където =Y представлява =О, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH2 или =N-N(CH3)2, и R9 и R10 са, независимо един от друг, водород, хало, С| 6алкил, С16алкилокси, нитро, хидрокси, трифлуорметокси, 2,2,2-трифлуоретокси, (трифлуорметил) карбонил, аминокарбонил, (циклопропил)карбонил или С| 6алкил-(С=У)- радикал, където =Y представлява =О, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH2 или =N-N(CH3)2; при условие, че R8 е различен от 2-метокси когато R4 е хлор, RJ е 6-хлор, R6, R7 и R9 са водород и R10 е водород или 5-метил.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 6, в което R4 е хало или С, 6алкил; R5 и R6 са водород, хало или С16алкил; R7 е водород или хлор; R8 е Ct 6алкилокси, трифлуорметокси, нитро или СЬ6алкилкарбонил; R” и R10 са водород, хало или С, 6алкил.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 7, в което R4 означава хлор или метил; R5 е водород, хлор или метил; R* е водород или хлор, R7 е водород, R’ означава метокси, трифлуоро метокси, нитро или метилкарбонил; R9 е водород, хлор, флуор или метил и R10 е водород.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 8, в което R4 означава хлор, RJ е 6-хлор или 6метил; R6 е водород или З-хлор, R7 е водород, R8 означава метокси, трифлуорометокси, нитро или метилкарбонил; R’ е водород, 5-хлор, 5-флуор или 5-метил и R10 е водород.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 6, което може да е:
    (-)-а- [(2-нитрофенил)амино] -2,6-дихлоробензацетамид;
    (-) -а- [ (5-метил-2-нитрофенил)амино] -
    2,6-дихлоробензацетамид;
    (-) -а- [ (2-ацетилфенил) амино] -2,6-дихлоробензацетамид;
    (-)-а- [(2-ацетил-5-метилфенил) амино] -
    2.6- дихлоробензацетамид;
    а- [ (2-ацетил-5-хлорфенил) амино] -2,6дихлоробензацетамид;
    а- [(5-хлоро-2-нитрофенил) амино] -2,6дихлоробензацетамид;
    а- [ (2-ацетил-5-флуорофенил) амино] -
    2.6- дихлоробензацетамид.
  11. 11. Фармацевтичен състав, съдържащ като активна съставка лечебно ефективно количество от съединение съгласно претенции от 1 до 10 заедно с фармацевтично приемлив носител.
  12. 12. Метод за получаване на фармацевтичен състав, съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че лечебно ефективно количество от съединение съгласно претенции от 1 до 10 се смесва с фармацевтично приемлив носител.
  13. 13. Съединение с формула фармацевтично приемливата му присъединителна с киселина сол и стереохимичния му изомер, като във формулата R4 означава халоген, С16алкил, С, 6алкилокси, нитро или хидрокси; R5 и R‘ са, независимо един от друг, водород, халоген, С16алкил, С, 6алкилокси, нитро или хидрокси; R7 означава С16алкокси, нитро, трифлуорометокси, 2,2,2-трифлуороетокси, (трифлуорометил) карбонил, аминокар24 бонил, (циклопропил) карбонил или С, 6алкилC(=Y)-, където Y представлява =О, =N-OH, “N-OCH3 или =N-N(CH3)2 и R8 и R’ са, независимо един от друг, водород, халоген, С, 6алкил, С16алкокси, нитро, хидрокси, трифлуорометокси, 2,2,2-трифлуороетокси, (трифлуорометил)карбонил, аминокарбонил, (циклопропил)карбонил или С16алкил-С(=У)-, където Y представлява =0, =N-OH, =N-OCH3 или =NN-(CH3)2, при условие, че R7 е различен от 2метокси, когато R4 е хлор, R5 е 6-хлор, R6 и R8 са водород и R’ е водород или 5-метил.
  14. 14. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че нитрил с формула (IV)
    R* ?N R3 1 / j—R8 tR7 ^R10 (IV) взаимодейства в концентрирана силна
    киселина, евентуално в присъствието на малко количество вода, до получаване на съединение с формула (I - Ь);
    (I - Ь) и при желание превръщането му с киселина в лечебна нетоксична присъединителна с киселината сол или обратно, превръщане на присъединителната сол с алкален метал в свободна база и/или получаване на стереохимични изомери.
  15. 15. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че нитрил с формула (IV) взаимодейст- ва със сероводород в подходящ разтворител и в присъствието на база, при което се получава
    съединение c формула (I - c) 5· Ύΐ” Re^R7 (l-C)
    и при желание превръщането му с киселина в лечебна нетоксична присъединителна с киселината сол или обратно, превръщане на присъединителната сол с алкален метал в свободна база и/или получаване на стереохимични изомери.
  16. 16. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че тиоамид с формула (I - с) се превръща в амид с формула (I - Ь) при взаимодействие с оксидиращо средство и при желание превръщането му с киселина в лечебна нетоксична присъединителна с киселината сол или обратно, превръщане на присъединителната сол с алкален метал в свободна база и/или получаване на стереохимични изомери.
  17. 17. Метод за получаване на чистите енантиомери на съединенията с формула (I), характеризиращ се с това, че се разделят рацемичните съединения с формула (I) чрез течна хроматография върху стационарна хирална фаза и при желание превръщането им с киселина в лечебни нетоксични присъединителни с киселината сол и/или обратно, превръщане на присъединителните соли с алкален метал в свободна база.
  18. 18. Метод за получаване на чистите енантиомери на съединенията с формула (I Ь), характеризиращ се с това, че се разделят рацемичните производни с формула (VIII - с) или (VIII - d)
    Hhk OR i*· ”R7 (VIII - c)
    желание, превръщане на съединенията с формула (I - Ь) с киселина в лечебни нетоксични присъединителни с киселината соли или обратно, превръщане на присъединителните
    5 соли с алкален метал в свободна база.
    в които R означава С алкил или фенил; и X е радикал с формула -СН2ОН или -CH2N(CH3); чрез течна хроматография върху стационарна хирална фаза и превръщане на така получените разделени енантиомерни производни в съединения с формула (I - Ь) и, при
    Експерт: Б.Божков Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б Редактор: Е.Синкова Пор. № 39151 Тираж: 40 ЗС
BG97265A 1990-07-10 1993-01-06 Ново приложение на бензацетамидни производни, бензацетамиднипроизводни, фармацевтичен състав, който ги съдържа и методи затяхното получаване BG61809B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP90201857 1990-07-10
EP91200646 1991-03-22
PCT/EP1991/001254 WO1992000952A1 (en) 1990-07-10 1991-07-04 Hiv-inhibiting benzeneacetamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG97265A BG97265A (bg) 1994-03-24
BG61809B1 true BG61809B1 (bg) 1998-06-30

Family

ID=26125946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG97265A BG61809B1 (bg) 1990-07-10 1993-01-06 Ново приложение на бензацетамидни производни, бензацетамиднипроизводни, фармацевтичен състав, който ги съдържа и методи затяхното получаване

Country Status (42)

Country Link
US (2) US5684049A (bg)
EP (1) EP0538301B1 (bg)
JP (1) JPH0819068B2 (bg)
KR (1) KR0183446B1 (bg)
CN (2) CN1028990C (bg)
AP (1) AP311A (bg)
AT (1) ATE144765T1 (bg)
AU (1) AU643056B2 (bg)
BG (1) BG61809B1 (bg)
CA (1) CA2084508A1 (bg)
CZ (1) CZ279901B6 (bg)
DE (1) DE69122963T2 (bg)
DK (1) DK0538301T3 (bg)
DZ (1) DZ1514A1 (bg)
ES (1) ES2095942T3 (bg)
FI (1) FI930070A0 (bg)
GR (1) GR3021829T3 (bg)
HR (1) HRP930485A2 (bg)
HU (2) HUT64013A (bg)
IE (1) IE75693B1 (bg)
IL (3) IL111924A (bg)
LT (1) LT3602B (bg)
LV (1) LV10086B (bg)
MA (1) MA22208A1 (bg)
MX (1) MX9100100A (bg)
MY (1) MY108580A (bg)
NO (1) NO303777B1 (bg)
NZ (1) NZ238763A (bg)
OA (1) OA09770A (bg)
PH (1) PH30977A (bg)
PL (1) PL167076B1 (bg)
PT (1) PT98259B (bg)
RO (1) RO112855B1 (bg)
RU (1) RU2087465C1 (bg)
SG (1) SG48829A1 (bg)
SI (1) SI9111204A (bg)
SK (1) SK279639B6 (bg)
TN (1) TNSN91056A1 (bg)
TW (1) TW204337B (bg)
WO (1) WO1992000952A1 (bg)
YU (1) YU120491A (bg)
ZA (1) ZA915334B (bg)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2125676A1 (en) * 1991-12-30 1993-07-08 Marcel August Constant Janssen .alpha.-substituted benzenemethanamine derivatives
US6177435B1 (en) 1992-05-13 2001-01-23 Glaxo Wellcome Inc. Therapeutic combinations
DK0577945T3 (da) * 1992-07-06 1996-09-02 American Cyanamid Co Herbicidmellemproduktet o-nitrophenyl-cyclopropyl-keton og fremgangsmåde til fremstilling deraf
SG49651A1 (en) * 1993-02-22 1998-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of reversing resistance of hiv-1 strains to zidovudine
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
IL112739A0 (en) * 1994-02-23 1995-05-26 Wellcome Found Ayrlthiobenzonitrile compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9403408D0 (en) * 1994-02-23 1994-04-13 Wellcome Found Therapeutic benzonitriles
GB9403449D0 (en) * 1994-02-23 1994-04-13 Wellcome Found Therapeutic benzonitriles
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
EP0872233A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
DE69932820D1 (de) * 1998-06-19 2006-09-28 Us Health Thiolester und ihre anwendungen
BRPI0014271B1 (pt) 1999-09-24 2021-06-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Partícula consistindo em uma dispersão de sólidos, uso da dita partícula, dispersão de sólidos, forma de dosagem farmacêutica, bem como processos de preparação de dita partícula, dispersão e forma de dosagem
US6916956B2 (en) * 2000-08-11 2005-07-12 Japan Tobacco, Inc. Calcium receptor antagonist
JP4713026B2 (ja) * 2000-08-11 2011-06-29 日本たばこ産業株式会社 カルシウム受容体拮抗薬
ATE448196T1 (de) * 2004-04-23 2009-11-15 Hoffmann La Roche Inhibitoren der nicht-nukleosid-inhibitoren der reversen transkriptase
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
JP2009539873A (ja) * 2006-06-08 2009-11-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗凝固剤として有用な第ＶＩＩａ因子インヒビターとしての２−アミノカルボニルフェニルアミノ−２−フェニルアセトアミド類
RU2449985C2 (ru) * 2010-03-31 2012-05-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Российский научный центр "Прикладная химия" Способ получения n,n-диметилацетамида
CN102675212B (zh) * 2012-05-09 2014-11-05 昆明理工大学 N-取代苯基-2-((1h-苯并咪唑-2-基)巯基)乙酰胺类衍生物及其用途
CN104000807B (zh) * 2014-05-28 2016-05-18 中山大学 苯基-酰胺类化合物在制备抗hiv-1病毒药物中的应用
CN105367437B (zh) * 2015-10-12 2017-08-01 湖北文理学院 一种2‑芳氨基乙酰胺类化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1423430A (en) * 1973-03-29 1976-02-04 Wyeth John & Brother Ltd Thioamides
US4246429A (en) * 1978-06-23 1981-01-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel α-amino-phenylacetic acid derivatives
CH637828A5 (en) * 1978-11-15 1983-08-31 Koehler Franz Dr Chemie Kg Cytostatics
CA2125676A1 (en) * 1991-12-30 1993-07-08 Marcel August Constant Janssen .alpha.-substituted benzenemethanamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SG48829A1 (en) 1998-05-18
NO930047L (no) 1993-01-07
LTIP848A (en) 1995-02-27
ATE144765T1 (de) 1996-11-15
AU643056B2 (en) 1993-11-04
MA22208A1 (fr) 1992-04-01
MY108580A (en) 1996-10-31
HU211873A9 (en) 1995-12-28
PL297608A1 (bg) 1992-07-13
IL111924A (en) 1996-12-05
DE69122963D1 (de) 1996-12-05
RO112855B1 (ro) 1998-01-30
HU9300032D0 (en) 1993-04-28
FI930070A (fi) 1993-01-08
BG97265A (bg) 1994-03-24
CS210291A3 (en) 1992-02-19
EP0538301B1 (en) 1996-10-30
PT98259A (pt) 1992-04-30
US5556886A (en) 1996-09-17
NO303777B1 (no) 1998-08-31
WO1992000952A1 (en) 1992-01-23
CN1028990C (zh) 1995-06-21
SK279639B6 (sk) 1999-01-11
MX9100100A (es) 1992-02-28
LV10086A (lv) 1994-05-10
CZ279901B6 (cs) 1995-08-16
NO930047D0 (no) 1993-01-07
AP311A (en) 1994-02-01
SI9111204A (en) 1995-04-30
GR3021829T3 (en) 1997-02-28
NZ238763A (en) 1993-10-26
OA09770A (fr) 1993-11-30
TW204337B (bg) 1993-04-21
KR0183446B1 (ko) 1999-05-15
EP0538301A1 (en) 1993-04-28
IE912208A1 (en) 1992-01-15
AP9100288A0 (en) 1991-07-31
PH30977A (en) 1997-12-23
RU2087465C1 (ru) 1997-08-20
JPH0819068B2 (ja) 1996-02-28
HRP930485A2 (en) 1996-06-30
AU8212091A (en) 1992-02-04
US5684049A (en) 1997-11-04
IE75693B1 (en) 1997-09-10
YU120491A (sh) 1994-06-10
CN1033142C (zh) 1996-10-30
IL98756A0 (en) 1992-07-15
PT98259B (pt) 1998-12-31
CA2084508A1 (en) 1992-01-11
DK0538301T3 (da) 1996-11-25
PL167076B1 (pl) 1995-07-31
TNSN91056A1 (fr) 1992-10-25
ES2095942T3 (es) 1997-03-01
JPH05507931A (ja) 1993-11-11
CN1107835A (zh) 1995-09-06
LT3602B (en) 1995-12-27
LV10086B (en) 1995-02-20
DE69122963T2 (de) 1997-03-13
FI930070A0 (fi) 1993-01-08
ZA915334B (en) 1993-03-31
IL98756A (en) 1996-06-18
SK210291A3 (en) 1995-07-11
CN1058958A (zh) 1992-02-26
DZ1514A1 (fr) 2004-09-13
HUT64013A (en) 1993-11-29
IL111924A0 (en) 1995-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61809B1 (bg) Ново приложение на бензацетамидни производни, бензацетамиднипроизводни, фармацевтичен състав, който ги съдържа и методи затяхното получаване
JP3520226B2 (ja) 新規ベンゾオキサゾール類
JPH05508845A (ja) 選択的ロイコトリエンｂ４拮抗活性を示す置換２環式ビス―アリール組成物、それらの調製および医薬組成物における使用
US20060058361A1 (en) Therapeutic diphenyl ether ligands
KR101507717B1 (ko) Ｐｄｅ4 억제제로서 유용한 치환된 아세토페논
JP2002534508A (ja) Ｐｅｄ−ｉｖ阻害作用を有するフェニルフェナントリジン
FR2923482A1 (fr) Nouvelle forme cristalline vi de l&#39;agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
EP0833822A1 (fr) Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
KR20090071632A (ko) 가축 동물에 대한 동화 제제로서 유용한 헤테로사이클릭 화합물
IE910185A1 (en) Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use
JPH07502524A (ja) α−置換ベンゼンメタナミン誘導体
JPH0321546B2 (bg)
JPH05502021A (ja) Ｐｌａ↓２およびリポキシゲナーゼの阻害薬としての置換ベンゾイルベンゼン―、ビフェニル―および２―オキサゾール―アルカン酸誘導体
US5086052A (en) Substituted 1,4,5,6-tetrahydro-2H-pyridazin-3-one and -3-thione compounds having lipoxygenase inhibitory activity
JPH0216299B2 (bg)
Krapcho et al. Serotonin Inhibitors. II. 1 2'-(3-Dimethylaminopropylthio) cinnamanilide and Related Compounds
JPH11236377A (ja) イミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする医薬
JPH0378399B2 (bg)