KR20080085046A - 치환된 이미다졸 및 농약으로서의 이들의 용도 - Google Patents

치환된 이미다졸 및 농약으로서의 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광범위한 알파 치환된 2-벤질 치환된 이미다졸 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 이들 화합물을 포함하는 조성물, 이들의 합성 방법 및 구충제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
2-벤질 치환된 이미다졸 화합물, 농약, 구충제.

Description

치환된 이미다졸 및 농약으로서의 이들의 용도{SUBSTITUTED IMIDAZOLES AND THEIR USE AS PESTICIDES}
본 발명은 구충 특성을 갖는 이미다졸에 관한 것이다. 해당 화합물은 치환된 이미다졸이고, 더욱 구체적으로 본 발명은 알파 치환된 2-벤질 이미다졸에 관한 것이다.
인간 및 동물을 비롯한 포유류에 사용하기 위한 개선된 구충제가 요구되고 있으며, 특히 개선된 살충제 및 살진드기제가 요구되고 있다. 또한, 편리하게 투여되고, 곤충 및 진드기류, 특히 응애(mite) 및 진드기(tick) 같은 진드기류를 효과적으로 방제하는 데 사용될 수 있는 구충제중 하나 이상을 함유하는 개선된 국부용 제품이 요구되고 있다. 이러한 제품은 고양이, 개 및 말 같은 반려동물 및 소 같은 가축의 치료에 특히 유용하다. 마찬가지로 바로아 응애(varroa mite) 같은 기생충이 생기기 쉬운 벌 같은 곤충을 비롯한 포유류 외의 동물 숙주에서 기생충 감염(infestation)을 방제하기 위한 약제가 요구되고 있다.
반려동물 및 가축에서 살충 및 살진드기를 방제하는 데 현재 사용될 수 있는 화합물은 항상 우수한 활성, 우수한 작용 속도 또는 긴 작용 지속시간을 나타내지는 않는다. 대부분의 방제는 너무 자주 사용될 때 또는 권장량보다 과량으로 사용될 때 심각한 결과를 가질 수 있는 위험한 화학약품을 함유한다. 다수의 제품은 독성 부작용을 갖고, 일부는 우연히 섭취할 때 고양이에게 치명적이다. 이들은 국부 또는 스팟-온(spot-on) 배합물로서 사용하기에 늘 적합한 것은 아니며, 일부 국부 및 스팟-온 배합물은 동물 및 그 주인에게 공통적으로 부작용을 나타내는 단점을 갖는다. 이들 살충제 및 살진드기제를 투여하는 사람은 장갑을 끼고 화학약품 증기를 흡입하지 않음으로써 화학약품에의 노출을 제한하라고 권고받는다. 일부 문제점을 극복하기 위하여 애완동물 목걸이 및 택을 사용해 왔으나, 이들은 씹히기 쉽고, 따라서 화합물이 우연히 경구 섭취될 수 있기 때문에 불리하다. 따라서, 방제는 현재 독성 및 투여 방법을 비롯한 다양한 인자에 따라 다양한 성공률을 달성하고 있다. 일부 경우에는, 다양한 수용자들에서의 비-선택적인 활성 때문에 독성이 발생할 수 있다. 또한, 기생충이 내성을 나타내기 때문에 현재 사용되는 몇몇 약제가 점점 효과적이지 않게 되는 것으로 최근 밝혀졌다.
본 발명은 기존 화합물의 특성의 다양한 단점중 하나 이상을 극복하거나 상기 특성을 개선시킨다. 특히, 본 발명은 이러한 특성을 나타내는 일부 신규 알파 치환된 2-벤질 이미다졸을 개발한다.
종래 기술, 예컨대 국제 특허 공개 WO 03/092374 호에서는 헤테로환 유도체가 농작물 해충에 대해 살충 및 살진드기 활성을 갖는 것으로 개시한 바 있다.
알파 치환된 2-벤질 이미다졸을 포함하거나 포함하지 않은 헤테로환 유도체 에 대한 개괄적인 개시내용이 또한 종래 기술에 존재한다. 예를 들어, 국제 특허 공개 WO 2005/007188 호는 체외 기생충 알의 부화를 억제하기 위한 알파 치환된 2-벤질 이미다졸을 포함하거나 포함하지 않은 개괄적인 구조체를 기재하고 있으며; 국제 특허 공개 WO 2004/103959 호에는 항균제로서 사용하기 위한 알파 치환된 2-벤질 이미다졸을 포함하거나 포함하지 않은 개괄적인 구조체가 기재되어 있으며; 국제 특허 공개 WO 01/00586 호 및 WO 99/28300 호는 알파 치환된 2-벤질 이미다졸을 포함하거나 포함하지 않은 개괄적인 구조체를 기재하고 이들의 아드레날린 활성을 개시하고 있으며; 미국 특허 제 6,103,733 호에는 혈청 및 HDL 콜레스테롤 수준을 증가시키기 위한 알파 치환된 2-벤질 이미다졸을 포함하거나 포함하지 않은 개괄적인 구조체가 기재되어 있다. 그러나, 이 종래 기술중 어느 것도 알파 치환된 2-벤질 이미다졸을 예시하고 있지 않으며, 또한 이 종래 기술은 이러한 화합물이 반려동물 및 가축에 관련된 다양한 기생충에 대해 또는 체외 기생충의 라이프사이클 단계 전체 범위에 대해 유용할 것임을 지적하지 않고 있다.
그러므로, 공지 화합물의 다양한 단점중 하나 이상을 국복하거나 공지 화합물의 특성을 개선하는 것이 본 발명의 목적이다. 특히, 일부 신규 알파 치환된 2-벤질 치환된 이미다졸을 개발하는 것이 본 발명의 목적이다. 이러한 신규 화합물이 종래 기술의 화합물과 비교할 때 기생충에 대해 동일하거나 개선된 활성을 갖는 것이 추가의 목적이다. 본 발명의 또 다른 목적은 종래 기술의 화합물과 비교할 때 유사하거나 감소된 독성 프로파일을 갖는 화합물을 개발하는 것이다. 매우 다양한 동물 아드레날린 수용체에 비해 옥토파민 수용체(공지의 무척추동물 신경 전달물질)에 대해 선택성을 나타내는 화합물을 개발하는 것이 또 다른 목적이다. 뿐만 아니라, 본 발명의 목적은 적은 부피의 스팟-온 또는 국부 투여로서 투여될 수 있는 화합물을 개발함으로써 인간 및 동물이 치료에 노출되는 것을 감소시키는 것이다. 본 발명의 화합물은 이들의 효능 및 효험을 입증하는 시험 결과에 의해 보여지듯이 절지동물을 방제하는 특히 우수한 능력을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 진드기에 대해 활성이고, 이들은 진드기가 숙주 동물에 접착하거나 숙주 동물로부터 영양을 공급받는 것을 방지할 수 있다. 종래 기술의 화합물과 비교할 때 우수한 작용 속도를 가져서 진드기에 의해 유발되는 질환의 전파에 대해 개선된 효험을 나타내는 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.
본 발명의 화합물이 종래 기술의 화합물에 비해 동일하거나 개선된 작용 지속시간, 개선된 약동학적 프로파일, 개선된 안전성, 개선된 지속성, 개선된 용해도 또는 다른 개선된 물리화학적 특성 및 제형 특성(예컨대, 국부 투여후 우수하게 펴발라지는 특성)중 하나 이상을 가져야 하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공된다:
Figure 112008051793524-PCT00001
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, 사이아노, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 하나 이상의 하이드록시기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-4 알킬, 하나 이상의 C1-4 알킬 또는 할로겐기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 페닐, 아미노, NRxRy 및 S(O)nR10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, -C0 -2 알킬렌R7, -C1 -2 알킬렌OR7, -C0 -2 알킬렌C(O)R7, -C1 -2 알킬렌OC(O)R7, -C1-2 알킬렌OC(O)OR7, -C0 -2 알킬렌C(O)OR7, -C1 -2 알킬렌N(H)C(O)R7, -C1 -2 알킬렌N(R7)C(O)R7, -C0 -2 알킬렌C(O)NHR7, -C0 -2 알킬렌C(O)NR15R16, -C1 -2 알킬렌NHC(O)NR15R16, -C1 -2 알킬렌NR7C(O)NR15R16, -C1 -2 알킬렌OC(O)NHR7, -C1 -2 알킬렌OC(O)NR15R16, -C0 -2 알킬렌CH=N(R7), -C1 -2 알킬렌P(=O)(NR15R16)(NR15R16), -C0 -2 알킬렌 Si(R7)3 및 -C0 -2 알킬렌S(O)nR10으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이 때 R6의 C0 -2 알킬렌 또는 C1 -2 알킬렌은 화학적으로 가능한 경우 C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1-4 알킬렌(C3 -6 사이클로알킬) 및 C0 -6 알킬렌페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 이 때 C0 -2 알킬렌 또는 C1 -2 알킬렌 치환기는 화학적으로 가능한 경우 수소, 사이아노, 나이트로, 할로겐, 폼일, 옥소, 하이드록시, C(O)OH, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬렌C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬렌C1 -4 알킬옥시, -C(O)OC1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 다이알킬아미노 및 S(O)nR10으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
이 때, R7, R15 및 R16은 화학적으로 가능한 경우 수소, C1 -8 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -8 사이클로알킬, C1 -4 알킬렌(C3 -6 사이클로알킬), C1 -4 알킬렌C1 -4 알콕시, C1 -6 할로알킬, C0 -6 알킬렌페닐, C0 -6 알킬렌나프틸, C0 -6 알킬렌(테트라하이드로나프틸) 및 C0 -2 알킬렌(Het)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 이 때 Het는 옥세탄일, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 퓨릴, 피리딜, 벤 조퓨란일, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 2,3-벤조다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신일, 인돌릴 및 1,5-나프티리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R15와 R16은 이들이 부착된 질소와 함께 하나 이상의 추가 N, O 또는 S 원자 또는 SO2 기를 포함하거나 포함하지 않은 3 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로환 고리를 형성할 수 있으며;
이 때, 상기 R7, R15 또는 R16 기는 화학적으로 가능한 경우 수소, 사이아노, 나이트로, 할로겐, 폼일, 옥소, 하이드록시, C(O)OH, C1 -4 알킬, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C1 -4 알킬렌C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬렌C1 -4 알킬옥시, C1 -4 알콕시C1 -4 알콕시, C1 -4 알카노일, -C(O)OC1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -6 할로사이클로알킬, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알카노일, -C(O)OC1-4 할로알킬, 페닐, 4-할로페닐, 4-알콕시페닐, 2-사이아노페닐, 페녹시, 4-할로페녹시, 벤질옥시, 4-할로벤질옥시, 벤조일, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 2-할로-4-피리미딘일, 2-페닐에틸, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 다이알킬아미노, C(O)N(C1-4 알킬)2, N(C1 -4 알킬렌)C(O)(C1-4 알킬) 및 S(O)nR10으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 임의적인 치환기를 각각 독립적으로 포함할 수 있으며;
R8 및 R9는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시 및 C0 -4 알킬 렌페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R8 및 R9는 둘 다 수소가 아니며;
R8 및 R8는 화학적으로 가능한 경우 수소, 사이아노, 할로겐, 하이드록시, C1 -4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)OC1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시 및 S(O)nR10으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 임의적인 치환기를 각각 독립적으로 포함할 수 있거나; 또는
R8과 R9는 이들이 부착된 탄소와 함께 할로겐, C1 -2 알킬, C1 -2 알콕시, C1 -2 할로알킬 및 C1 -2 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 6-원 탄소환 포화 고리를 형성할 수 있으며;
R11 및 R12는 수소, 할로겐, 사이아노, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Ry는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 S(O)nR10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R10은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 4-할로페닐, 아 미노, C1 -6 알킬 아미노 또는 다이 C1 -6 알킬 아미노이다.
구체적으로, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공된다:
화학식 I
Figure 112008051793524-PCT00002
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, 사이아노, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, C1 -4 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, 아미노, NRxRy 및 S(O)nR10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, -C0 -2 알킬렌R7, -C1 -2 알킬렌OR7, -C0 -2 알킬렌C(O)R7, -C1 -2 알킬렌OC(O)R7, -C1-2 알킬렌OC(O)OR7, -C0 -2 알킬렌C(O)OR7, -C1 -2 알킬렌N(H)C(O)R7, -C1 -2 알킬렌N(R7)C(O)R7, -C0 -2 알킬렌C(O)NHR7, -C0 -2 알킬렌C(O)NR15R16, -C1 -2 알킬렌NHC(O)NR15R16, -C1 -2 알킬렌NR7C(O)NR15R16, -C1 -2 알킬렌OC(O)NHR7, -C1 -2 알킬렌 OC(O)NR15R16, -C0 -2 알킬렌CH=N(R7), -C1 -2 알킬렌P(=O)(NR15R16)(NR15R16), -C0 -2 알킬렌Si(R7)3 및 -C0 -2 알킬렌S(O)nR10으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이 때 R6의 C0 -2 알킬렌 또는 C1 -2 알킬렌은 화학적으로 가능한 경우 C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1-4 알킬렌(C3 -6 사이클로알킬), C0 -6 알킬렌페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 이 때 C0 -2 알킬렌 또는 C1 -2 알킬렌은 다시 화학적으로 가능한 경우 수소, 사이아노, 나이트로, 할로겐, 폼일, 옥소, 하이드록시, C(O)OH, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬렌C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬렌C1 -4 알킬옥시, -C(O)OC1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 다이알킬아미노 및 S(O)nR10으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
R7, R15 및 R16은 화학적으로 가능한 경우 수소, C1 -8 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C1 -4 알킬렌(C3 -6 사이클로알킬), C1 -4 알킬렌C1 -4 알콕시, C1 -6 할로알킬, C0 -6 알킬렌페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
R15와 R16은 이들이 부착된 질소와 함께 하나 이상의 추가 N, O 또는 S 원자를 포함하거나 포함하지 않은 3 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로환 고리를 형성할 수 있으며;
상기 R7, R15 또는 R16 기는 화학적으로 가능한 경우 수소, 사이아노, 나이트로, 할로겐, 폼일, 옥소, 하이드록시, C(O)OH, C1 -4 알킬, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 알킬렌C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬렌C1 -4 알킬옥시, C1 -4 알카노일, -C(O)OC1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -6 할로사이클로알킬, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알카노일, -C(O)OC1-4 할로알킬, 페닐, 4-할로페닐, 4-알콕시페닐, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 다이알킬아미노, C(O)N(C1-4 알킬)2, N(C1 -4 알킬렌)C(O)(C1-4 알킬) 및 S(O)nR10으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 임의적인 치환기를 각각 독립적으로 포함할 수 있으며;
R8 및 R9는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시 및 C0 -4 알킬렌페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R8 및 R9는 둘 다 수소가 아니며; R8 및 R8는 화학적으로 가능한 경우 수소, 사이아노, 할로겐, 하이드록시, C1 -4 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)OC1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시 및 S(O)nR10으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 임의적인 치환기를 각각 독립적으로 포함할 수 있거나; 또는
R8과 R9는 이들이 부착된 탄소와 함께 할로겐, C1 -2 알킬, C1 -2 알콕시, C1 -2 할로알킬, C1-2 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 6-원 탄소환 포화 고리를 형성할 수 있으며;
R11 및 R12는 수소, 할로겐, 사이아노, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Ry는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 S(O)nR10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각 R10은 독립적으로 수소, 하이드록시, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 아미노, C1 -6 알킬 아미노 및 다이 C1 -6 알킬 아미노이다.
R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의에서, "하나 이상의 하이드록시기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1 -4 알킬"은, 치환되지 않을 수 있거나 또는 임의의 이용가능한 위치에서 하이드록시기로 치환될 수 있는, 탄소 원자 1 내지 4개의 알킬기를 의미한다. 화학적 안정성의 이유 때문에, 탄소 원자가 하나보다 많은 하이드록시기로 치환되지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 4개 이하의 하이드록시 치환기를 갖는 알킬기가 예견된다. 바람직한 것은 2개 이하의 하이드록시 치환기를 갖는 알킬 기이다. 예로는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1,2-다이하이드록시에틸 및 2,3-다이하이드록시프로필이 있다.
R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의에서, "하나 이상의 C1 -4 알킬 또는 할로겐기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3 -6 사이클로알킬"은, 치환되지 않을 수 있거나 또는 임의의 이용가능한 위치에서 탄소 원자 1 내지 4개의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는, 고리에 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 의미한다. 알킬 치환기의 경우, 이러한 치환기가 4개 이하로 존재하는 것이 바람직하고, 이러한 치환기가 2개 이하로 존재하는 것이 더욱 바람직하다. 예로는 1-메틸사이클로프로필, 2,5-다이메틸사이클로펜틸 및 4-3급-뷰틸사이클로헥실이 있다. 할로겐 치환기의 경우에는, 완전 치환까지의 임의의 치환 정도가 예측된다. 따라서, 사이클로헥실의 경우에는, 11개 이하의 할로겐 치환기가 존재할 수 있다. 각 할로겐기가 독립적으로 선택될 수 있지만, 모든 할로겐 치환기가 동일한 것이 바람직할 수 있다. 바람직하게는, 할로겐은 클로로 또는 플루오로이다. 임의의 메틸렌 위치에서의 이중 이치환이 일치환보다 바람직할 수 있다. 예는 2,2-다이클로로사이클로프로필 및 퍼플루오로사이클로헥실을 포함한다. 알킬 및 할로겐기 둘 다에 의한 치환도 예측된다. 예는 2,2-다이플루오로-1-메틸사이클로뷰틸이다.
바람직하게는, R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, 할로겐(예: 클로로 또는 플루오로), C1 -4 알킬(예: 메틸 또는 에틸), C3 -4 사이클로알킬(예: 사이클로프로필), C1 -4 알콕시(예: 메톡시 또는 에톡시), C1 -4 할로알킬(예: 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸), C1 -4 할로알콕시(예: 트라이플루오로메톡시 또는 트라이플루오로에톡시), 및 S(O)nR10(여기에서, n은 0이고, R10은 메틸 또는 에틸과 같은 C1 -4 알킬이거나, 또는 바람직하게는 예컨대 트라이플루오로메틸티오 또는 트라이플루오로에틸티오를 형성하도록 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로에틸과 같은 C1 -4 할로알킬임)으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, 할로겐(예: 클로로), C1 -4 알킬(예: 메틸 또는 에틸), C1-4 알콕시(예: 메톡시 또는 에톡시), 및 C1 -4 할로알킬(예: 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는, R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소 및 C1 -4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
가장 바람직하게는, R1, R2, R3, R4 및 R5중 2개는 독립적으로 C1 -4 알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸)이고, R1, R2, R3, R4 및 R5중 3개는 H이다. 더욱더 바람직하게는, R1 및 R2는 C1 -4 알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸)이고, R3, R4 및 R5는 H이다.
다른 적합한 화합물은 R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나 이상이 C1 -4 할로알킬, 예컨대 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 바람직하게는 트라이플루오로메틸이고, R1, R2, R3, R4 및 R5중 나머지가 H인 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R2가 C1 -4 할로알킬, 예를 들어 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 바람직하게는 트라이플루오로에틸이고, 나머지 R1, R3, R4 및 R5가 H이다.
다른 적합한 화합물은 R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나 이상이 C1 -4 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 바람직하게는 메톡시이고, R1, R2, R3, R4 및 R5중 나머지가 H인 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R2 및 R3이 C1 -4 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 바람직하게는 메톡시이고, R1, R4 및 R5가 H이다.
다른 적합한 화합물은 R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나 이상이 할로겐, 예컨대 클로로 또는 플루오로이고, R1, R2, R3, R4 및 R5중 나머지가 H인 화합물을 포함한다.
다른 적합한 화합물은 R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나 이상이 독립적으로 할로겐, 예를 들어 클로로 또는 플루오로이고, R1, R2, R3, R4 및 R5중 다른 하나가 독립 적으로 C1 -4 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이며, R1, R2, R3, R4 및 R5중 나머지가 H인 화합물을 포함한다.
가장 바람직한 화합물은 R1 및 R2가 메틸이고, R3, R4 및 R5가 수소인 화합물이다.
바람직하게는, R6은 수소, -C0 -2 알킬렌R7, -C1 -2 알킬렌OR7, -C1 -2 알킬렌OC(O)R7, -C1 -2 알킬렌OC(O)OR7, -C0 -2 알킬렌C(O)OR7, -C1 -2 알킬렌OC(O)NHR7, -C1 -2 알킬렌OC(O)NR15R16, 및 -C0 -2 알킬렌S(O)nR10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R6은 수소, -C0 -2 알킬렌R7, -C1 -2 알킬렌OR7, -C1 -2 알킬렌OC(O)R7, -C1 -2 알킬렌OC(O)OR7, 및 -C0 -2 알킬렌C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱더 바람직하게는, R6은 수소, -C0 -2 알킬렌R7, -C1 -2 알킬렌OC(O)R7 및 -C0 -2 알킬렌C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 R6은 수소이다.
바람직하게는, R7, R15 및 R16은 화학적으로 가능한 경우 수소; C1 -8 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3급-뷰틸, n-펜틸, n-헥실; C3 -8 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클 로펜틸, 사이클로헥실; C1 -4 알킬렌(C3 -6 사이클로알킬), 예컨대 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로뷰틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸; C1 -6 할로알킬, 예를 들어 플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로에틸, 클로로에틸, 트라이플루오로에틸 및 트라이플루오로프로필; 및 C0 -6 알킬페닐, 예를 들어 페닐, 페닐메틸 및 페닐에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, R7, R15 및 R16은 화학적으로 가능한 경우 수소; C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 3급-뷰틸, n-펜틸, n-헥실; C1 -4 알킬렌(C3 -6 사이클로알킬), 예컨대 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로뷰틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱더 바람직하게는, R7, R15 및 R16은 화학적으로 가능한 경우 수소 및 C1 -4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸 및 3급-뷰틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 적합한 화합물은, R7, R15 및 R16이 화학적으로 가능한 경우, 할로겐(예: 플루오로 또는 클로로), C1 -4 알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸), C3-6 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 또는 사이클로펜틸, 바람직하게는 사이클로펜틸), C1 -4 알콕시(예: 메톡시 또는 에톡시), C1 -4 할로알킬(예: 플루오로메틸, 클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 클로로에틸 또는 트라이플루오로에틸, 바람직하게는 트라이플루오로에틸 또는 트라이플루오로메틸), 및 S(O)nR10(예: 메틸설폰일 또는 다이메틸 아미도 설폰일)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 화합물을 포함한다. 이렇게 치환된 R7, R15 및 R16 기의 예는 예컨대 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸 같은 분지된 알킬기; 메틸설폰일메틸, 메틸설폰일에틸, 다이메틸아미도설폰일메틸 및 다이메틸아미도설폰일에틸 같은 치환된 설폰일기; 및 4-클로로페닐, 4-나이트로페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이클로로페닐, 4-클로로페닐메틸, 4-나이트로페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸, 4-메톡시페닐메틸, 2,4-다이클로로페닐메틸, 4-클로로페닐에틸, 4-나이트로페닐에틸, 4-플루오로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸 및 2,4-다이클로로페닐에틸 같은 치환된 페닐기를 포함한다.
적합하게는, R15 및 R16이 이들이 부착된 질소와 함께 하나 이상의 추가 N, O 또는 S 원자를 포함하거나 포함하지 않은 3 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로 환상 고리를 형성하는 경우, 고리가 5 또는 6-원 고리이고, 포화이며, N,O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 고리의 적합한 예는 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 티아졸리딘 일, 아이속사졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 또는 티오모폴린일을 포함한다. 바람직한 고리는 피롤리딘일, 티아졸리딘일, 모폴린일 또는 티오모폴린일을 포함한다. 이러한 고리는 옥소, C(O)OH, 할로겐(예컨대, 플루오로 또는 클로로) 및 C1 -4 알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸)로 이루어진 군으로부터 바람직하게 선택된 하나 이상의 기로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예를 들어, 임의의 헤테로환 황 원자는 하나 이상의 옥소기에 의해 치환되거나 치환되지 않음으로써 예컨대, 1,1-다이옥소티아졸리딘일 또는 1,1-다이옥소티오모폴린일 치환기를 형성할 수 있다.
적합한 화합물은 R6 기가 탄소 1개의 알킬렌 잔기를 포함하는 경우 상기 알킬렌 잔기가 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 화합물을 포함한다. 다른 적합한 화합물은 또한 R6 기가 탄소 2개의 알킬렌 잔기를 포함하는 경우 상기 알킬렌 잔기가 R6 치환기가 결합된 이미다졸 질소에 대해 알파 또는 베타 탄소 위치에서 독립적으로 배향될 수 있는 1, 2 ,3 또는 4개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 화합물을 포함한다.
적합하게는, R6의 C0 -2 알킬렌 또는 C1 -2 알킬렌이 하나 이상의 치환기로 치환되는 경우, 이러한 치환기가 수소; C1 -4 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸; C3 -6 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필; C1 -4 알킬렌C3 -6 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로 프로필메틸 또는 사이클로프로필에틸; C1 -4 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시; C1 -4 알킬렌C1-4 알킬옥시, 예를 들어 메톡시 메틸, 메톡시 에틸, 에톡시 메틸 또는 에톡시 에틸; C1 -4 할로알킬, 예를 들어 플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸 또는 1,1,1-트라이플루오로에틸; 페닐, 벤질 및 4-트라이플루오로메틸벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 이러한 치환기는 수소; C1 -4 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸; C3 -6 사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필; C1 -4 알킬렌C3 -6 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필메틸 또는 사이클로프로필에틸; C1 -4 할로알킬, 예를 들어 플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸 또는 1,1,1-트라이플루오로에틸; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
적합한 화합물은 R6이 -C0 -2 알킬렌R7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R6이 CH2R7이며, R7이 C1 -8 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 3급-뷰틸; C3 -8 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸; C1 -6 할로알킬, 예컨대 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로에틸; 및 C0 -6 알킬렌-페닐, 예를 들어 4-메톡시 페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐을 형성하도록 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 을 포함한다. 다른 적합한 화합물은 또한 R6이 -C0 -2 알킬렌R7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R6이 추가의 알킬렌 잔기를 포함하지 않으며(즉, C0알킬렌R7이며), R7이 C1 -8 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 3급-뷰틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸; C3 -8 사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 바람직하게는 사이클로프로필; C1 -6 할로알킬, 예컨대 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로에틸; 및 C0 -6 알킬렌페닐, 예컨대 4-메톡시 페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐을 형성하도록 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
적합한 화합물의 추가 군은 R6이 -C1 -2 알킬렌OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R6이 CH2OR7이고, R7이 C1 -8 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 3급-뷰틸로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 이렇게 치환된 R6 기의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 아이소프로폭시에틸, 뷰톡시메틸, 2급-뷰톡시옥시메틸, 아이소뷰톡시메틸, 3급-뷰톡시메틸, 뷰톡시-에틸, 2급-뷰톡시옥시에틸, 아이소뷰톡시에틸, 3급-뷰톡시에틸, 펜틸옥시메틸, 펜틸옥시에틸, 헥실옥시메틸, 헥실옥시에 틸을 포함한다.
적합한 화합물의 또 다른 군은 R6이 -C1 -2 알킬렌OC(O)R7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R6이 CH2OC(O)R7이며, R7이 C1 -8 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 3급-뷰틸이고, 이 R7이 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 화합물을 포함한다. 이렇게 치환된 R6 기의 예는 아세틸옥시메틸, 아세틸옥시에틸, 프로피온일옥시메틸, 프로피온일옥시에틸, 뷰티릴옥시메틸, 뷰티릴옥시에틸, 아이소뷰티릴옥시메틸, 아이소뷰티릴옥시에틸, 펜타노일옥시메틸, 펜타노일옥시에틸, 2-메틸뷰티릴옥시메틸, 2-메틸뷰티릴옥시에틸, 3-메틸뷰티릴옥시메틸, 3-메틸뷰티릴카본일옥시에틸, 2,2-다이메틸프로피온일옥시메틸, 2,2-다이메틸프로피온일옥시에틸, 헥사노일옥시메틸, 헥사노일옥시에틸, 헵타노일옥시메틸, 헵타노일옥시에틸을 포함한다. R6이 -C1 -2 알킬렌OC(O)R7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R6이 CH2OC(O)R7인 화합물의 다른 적합한 예는 또한 R7이 C1 -4 알킬렌(C3 -6 사이클로알킬), 예컨대 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로뷰틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로펜틸프로필, 사이클로헥실메틸 및 사이클로헥실에틸인 화합물을 포함한다. 이렇게 치환된 R6 기의 예는 사이클로프로필아세틸옥시메틸, 사이클로프로필프로피온일옥시 메틸, 사이클로뷰틸아세틸옥시메틸, 사이클로뷰틸프로피온일옥시메틸, 사이클로펜틸아세틸옥시메틸, 사이클로펜틸프로피온일옥시메틸, 사이클로펜틸뷰티릴옥시메틸, 사이클로헥실아세틸옥시메틸 및 사이클로헥실프로피온일옥시메틸, 사이클로프로필아세틸옥시에틸, 사이클로프로필프로피온일옥시에틸, 사이클로뷰틸아세틸옥시에틸, 사이클로뷰틸프로피온일옥시에틸, 사이클로펜틸아세틸옥시에틸, 사이클로펜틸프로피온일옥시에틸, 사이클로펜틸뷰티릴옥시에틸, 사이클로헥실아세틸옥시에틸 및 사이클로헥실프로피온일옥시에틸을 포함한다. 바람직하게는 R6은 3-사이클로펜틸프로피온일옥시메틸이다. 이러한 화합물에서 R7이 바람직하게는 C1 -8 알킬, 더욱 바람직하게는 에틸 또는 3급-뷰틸, 가장 바람직하게는 3급-뷰틸인 것이 바람직하다.
적합한 화합물의 또 다른 군은 R6이 -C1 -2 알킬렌OC(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R6이 CH2OC(O)OR7이고, R7이 C1 -8 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 3급-뷰틸(이들은 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음)인 화합물을 포함한다. 이렇게 치환된 R6 기의 예는 메톡시카본일옥시메틸, 메톡시카본일옥시에틸, 에톡시카본일옥시메틸, 에톡시카본일옥시에틸, 프로폭시카본일옥시메틸, 프로폭시카본일옥시에틸, 아이소프로폭시카본일옥시메틸, 아이소프로폭시카본일옥시에틸, 뷰톡시카본일옥시메틸, 뷰톡시카본일옥시에틸, 아이소뷰톡시카본일옥시메틸, 아이소뷰톡시카본일옥시에틸, 펜틸옥시카본일옥시메틸, 펜틸옥시카본일옥시에틸, 2-메틸뷰톡시카본일옥시메틸, 2-메틸뷰톡시카본일옥시에틸, 3-메틸뷰톡시카본일옥시메틸, 3-메틸뷰톡시카본일옥시에틸, 2,2-다이메틸프로폭시카본일옥시메틸, 2,2-다이메틸프로폭시카본일옥시에틸, 헥실옥시카본일옥시메틸, 헥실옥시카본일옥시에틸을 포함한다. R6이 -C1 -2 알킬렌OC(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R6이 CH2OC(O)OR7인 화합물의 다른 적합한 예는 또한 R7이 C3 -6 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실; C1 -4 알킬렌(C3 -6 사이클로알킬), 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로뷰틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸; C1 -6 할로알킬, 예컨대 트라이플루오로메틸 및 2,2,2-트라이플루오로에틸; 및 C0 -6 알킬페닐, 예컨대 4-메톡시페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 4-메톡시벤질을 형성하도록 추가로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 이렇게 치환된 R6 기의 예는 사이클로프로필옥시카본일옥시메틸, 사이클로뷰틸옥시카본일옥시메틸, 사이클로펜틸옥시카본일옥시메틸 또는 사이클로헥실옥시카본일옥시메틸, 사이클로프로필옥시카본일옥시에틸, 사이클로뷰틸옥시카본일옥시에틸, 사이클로펜틸옥시카본일옥시에틸 또는 사이클로헥실옥시카본일옥시에틸; C1 -4 알킬렌(C3 -6 사이클 로알킬), 예컨대 사이클로프로필메틸옥시카본일옥시메틸, 사이클로프로필에틸옥시카본일옥시메틸, 사이클로뷰틸메틸옥시카본일옥시메틸, 사이클로뷰틸에틸옥시카본일옥시메틸, 사이클로펜틸메틸옥시카본일옥시메틸, 사이클로펜틸에틸옥시카본일옥시메틸, 사이클로헥실메틸옥시카본일옥시메틸, 사이클로헥실에틸옥시카본일옥시메틸, 사이클로프로필메틸옥시카본일옥시에틸, 사이클로프로필에틸옥시카본일옥시에틸, 사이클로뷰틸메틸옥시카본일옥시에틸, 사이클로뷰틸에틸옥시카본일옥시에틸, 사이클로펜틸메틸옥시카본일옥시에틸, 사이클로펜틸에틸옥시카본일옥시에틸, 사이클로헥실메틸옥시카본일옥시에틸, 사이클로헥실에틸옥시카본일옥시에틸; C1 -6 할로알킬, 예컨대 트라이플루오로메틸옥시카본일옥시메틸, 및 2,2,2-트라이플루오로에틸옥시카본일옥시메틸, 트라이플루오로메틸옥시카본일옥시에틸 및 2,2,2-트라이플루오로에틸옥시카본일옥시에틸; 및 C0 -6 알킬페닐, 예를 들어 4-메톡시페닐옥시카본일옥시메틸, 4-트라이플루오로메틸페닐옥시카본일옥시메틸, 4-메톡시벤질옥시카본일옥시메틸을 형성하도록 추가로 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시카본일옥시메틸을 포함한다.
적합한 화합물의 또 다른 군은 R6이 -C0 -2 알킬렌C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R6이 C(O)OR7이며, R7이 C1 -8 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 3급-뷰틸(이들은 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음)인 화합물을 포함한다. 이렇게 치환된 R6 기의 예는 메톡시카본일, 메톡시카본일메틸, 메톡시카본일에틸, 에톡시카본일, 에톡시카본일메틸, 에톡시카본일에틸, 프로폭시카본일, 프로폭시카본일메틸, 프로폭시카본일에틸, 아이소프로폭시카본일, 아이소프로폭시카본일메틸, 아이소프로폭시카본일에틸, 뷰톡시카본일, 뷰톡시카본일메틸, 뷰톡시카본일에틸, 아이소뷰톡시카본일, 아이소뷰톡시카본일메틸, 아이소뷰톡시카본일에틸, 펜틸옥시카본일, 펜틸옥시카본일메틸, 펜틸옥시카본일에틸, 2-메틸뷰톡시카본일, 2-메틸뷰톡시카본일메틸, 2-메틸뷰톡시카본일에틸, 3-메틸뷰톡시카본일, 3-메틸뷰톡시카본일메틸, 3-메틸뷰톡시카본일에틸, 2,2-다이메틸프로폭시카본일, 2,2-다이메틸프로폭시카본일메틸, 2,2-다이메틸프로폭시카본일에틸, 헥실옥시카본일, 헥실옥시카본일메틸, 헥실옥시카본일에틸을 포함한다. 화합물의 다른 적합한 예는 R6이 -C0 -2 알킬렌C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R6이 C(O)OR7인 화합물을 포함하고, 또한 R7이 C0 -6 알킬페닐, 예컨대 4-메톡시페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐을 형성하도록 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물을 포함한다. 이렇게 치환된 R6 기의 예는 페닐옥시카본일, 페닐옥시카본일메틸, 페닐옥시카본일에틸을 포함한다.
적합한 화합물의 또 다른 군은 R6이 -C1 -2 알킬렌OC(O)NHR7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R6이 CH2OC(O)NHR7이며, R7이 C1 -8 알킬, 예를 들어 메 틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 3급-뷰틸; C3 -6 사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실; C1 -6 할로알킬, 예컨대 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로에틸; 및 C0 -6 알킬페닐, 예를 들어 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸(이 C0 -6 알킬페닐은 예컨대 4-메톡시페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 2,4-다이클로로페닐, 4-메톡시페닐메틸, 4-트라이플루오로메틸페닐메틸, 2,4-다이클로로페닐메틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-트라이플루오로메틸페닐에틸 또는 2,4-다이클로로페닐에틸을 형성하도록 치환되거나 치환되지 않음)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
바람직한 것은 R6이 수소, -C0 -2 알킬렌R7 및 -C1 -2 알킬렌OC(O)R7로 이루어진 군으로부터 선택되고, R7이 C1 -8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다. 더욱더 바람직한 화합물은 R6이 수소인 화합물이다.
바람직하게는, R8 및 R9는 수소; C1 -4 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸; C1 -4 할로알킬, 예컨대 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이클로로에틸 또는 트라이플루오로에틸, 바람직하게는 트라이플루오로메틸; C1 -4 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 바람직하게는 메톡시; 및 C0 -4 알킬렌페닐, 예를 들어 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선 택되되, R8 및 R9는 둘 다 수소가 아니다. 더욱 바람직하게는, R8 및 R9는 수소 및 C1-4 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되되, R8과 R9는 둘 다 수소가 아니다. 가장 바람직하게는, R8은 메틸이고 R9는 수소이다.
적합하게는, R8 또는 R9중 하나 이상이 페닐인 경우, 페닐기는 플루오로, 클로로, 메톡시 또는 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
적합하게는, R8과 R9가 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 6-원 탄소환 포화 고리를 형성할 수 있는 경우, 고리가 3원 고리인 것이 바람직하다.
바람직하게는, R11 및 R12는 수소; C1 -2 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸; 및 C1 -2 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 바람직하게는 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, R11 및 R12중 적어도 하나는 수소이다. 가장 바람직하게는, R11 및 R12가 둘 다 수소이다.
본 발명의 적합한 화합물의 다른 군은 R1, R2, R3, R4, R5가 수소 및 C1 -4 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립 적으로 선택되고; R8 및 R9가 수소 및 C1 -4 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; R11 및 R12가 각각 수소인 화학식 LV의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다. 바람직하게는, 화학식 LV의 화합물에서, R1, R2 및 R8은 C1 -4 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸이고, R3, R4, R5 및 R9는 H이다.
본원 전체에 걸쳐 화학식 I을 인용하는 경우는 모두 화학식 LV의 화합물에도 똑같이 적용되는 것으로 이해된다.
또한, 화학식 I의 R1 내지 R12, Ra, Rb 및 n에 적용되는 모든 적합한 기 및 바람직한 기가 화학식 LV의 화합물에 똑같이 적용되는 것으로 이해된다.
바람직한 화합물의 다른 군은 하기 화학식 XXXX의 화합물이다:
Figure 112008051793524-PCT00003
상기 식에서,
R1 내지 R5는 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R8은 C1 -3 알킬이다.
바람직하게는, R1 내지 R5중 적어도 2개는 수소이고, 더욱 바람직하게는 R1 내지 R5중 적어도 3개는 수소이다. 바람직하게는, 수소가 아닌 R1 내지 R5의 기는 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 다이플루오로메틸 및 트라이플루오로메틸, 더욱 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R8은 메틸 또는 에틸이고, 더욱 바람직하게는 R8은 메틸이다.
바람직한 화합물의 다른 군은 하기 화학식 XXXXI의 화합물이다:
Figure 112008051793524-PCT00004
상기 식에서,
R1 내지 R5는 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7은 사이아노, 나이트로, 할로겐, 폼일, 하이드록시, C(O)OH, C1 -4 알킬, C2 -4 알켄일, C2-4 알킨일, C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 알킬렌C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)OC1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 C1 -4 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며,
R8은 C1 -3 알킬이다.
바람직하게는, R1 내지 R5중 적어도 2개는 수소이고, 더욱 바람직하게는 R1 내지 R5중 적어도 3개는 수소이다. 바람직하게는, 수소가 아닌 R1 내지 R5의 기는 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 다이플루오로메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R7은 사이아노, 클로로, 플루오로, 하이드록시, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시 및 C1 -2 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 바람직하게는, R8은 메틸 또는 에틸이고, 더욱 바람직하게는 R8은 메틸이다.
바람직한 화합물의 다른 군은 하기 화학식 XXXXII의 화합물이다:
Figure 112008051793524-PCT00005
상기 식에서,
R1 내지 R5는 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7은 사이아노, 할로겐, 하이드록시, C(O)OH, C1 -4 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 알킬렌C3-6 사이클로알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)OC1-4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 페닐 고리 상에서 치환되거나 치환되지 않은 C1 -3 알킬렌페닐; 1 또는 2개의 C1 -4 알콕시기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1 -8 알킬; C3 -6 사이클로알킬; C1 -3 알킬렌C3 -6 사이클로알킬; 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R8은 C1 -3 알킬이다.
바람직하게는, R1 내지 R5중 적어도 2개는 수소이고, 더욱 바람직하게는 R1 내지 R5중 3개 이상은 수소이다. 바람직하게는, 수소가 아닌 R1 내지 R5의 기는 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 다이플루오로메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으 로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R7은 C1 -8 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이다. 바람직하게는, R8은 메틸 또는 에틸이고, 더욱 바람직하게는 R8은 메틸이다.
바람직한 화합물의 추가 군은 하기 화학식 XXXXIII의 화합물이다:
Figure 112008051793524-PCT00006
상기 식에서,
R1 내지 R5는 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7은 사이아노, 할로겐, 하이드록시, C(O)OH, C1 -4 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 알킬렌C3-6 사이클로알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)OC1-4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 페닐 고리 상에서 치환되거나 치환되지 않은 C1 -3 알킬렌페닐; 1 또는 2개의 C1 -4 알콕시기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬; C3 -6 사이클로알킬; C1 -3 알킬렌C3 -6 사이클로알킬; 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R8은 C1 -3 알킬이다.
바람직하게는, R1 내지 R5중 적어도 2개는 수소이고, 더욱 바람직하게는 R1 내지 R5중 적어도 3개는 수소이다. 바람직하게는, 수소가 아닌 R1 내지 R5의 기는 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 다이플루오로메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R7은 C1 -8 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이다. 바람직하게는, R8은 메틸 또는 에틸이고, 더욱 바람직하게는 R8은 메틸이다.
바람직한 화합물의 다른 군은 하기 화학식 XXXXIV의 화합물이다:
Figure 112008051793524-PCT00007
상기 식에서,
R1 내지 R5는 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7은 사이아노, 할로겐, 하이드록시, C(O)OH, C1 -4 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 알 킬렌C3-6 사이클로알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)OC1-4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 페닐 고리 상에서 치환되거나 치환되지 않은 C1 -3 알킬렌페닐; 1 또는 2개의 C1 -4 알콕시기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬; C3 -6 사이클로알킬; C1 -3 알킬렌C3 -6 사이클로알킬; 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R8은 C1 -3 알킬이다.
바람직하게는, R1 내지 R5중 적어도 2개는 수소이고, 더욱 바람직하게는 R1 내지 R5중 적어도 3개는 수소이다. 바람직하게는, 수소가 아닌 R1 내지 R5의 기는 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 다이플루오로메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R7은 C1 -8 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이고, 더욱 바람직하게는 R7은 아이소뷰틸이다. 바람직하게는, R8은 메틸 또는 에틸이고, 더욱 바람직하게는 R8은 메틸이다.
본 발명의 바람직한 개별 화합물은 본원에 기재되는 실시예의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 개별 화합물은 하기 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-[(2,3-다이메틸페닐)(메톡시)메틸]-1H-이미다졸;
2-[1-(2,5-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
2-[1-(2,4-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
2-[1-(3,4-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
2-{1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-이미다졸;
(2,3-다이메틸페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄올;
2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 피발레이트;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 프로피온에이트;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 3-메틸뷰타노에이트;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 뷰티레이트;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 3-사이클로펜틸프로파노에이트;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 헵타노에이트;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 펜타노에이트;
2-[1-(4-클로로-3-메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
2-[1-(3,5-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
1-벤질-2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 4-메톡시벤질 카본에이트;
1-(사이클로프로필메틸)-2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1-메틸-1H-이미다졸;
사이클로프로필메틸 {2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 카본에이트;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 3-메틸뷰틸 카본에이트;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 아이소프로필 카본에이트;
사이클로뷰틸 {2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 카본에이트;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 2,2,2-트라이플루오로에틸 카본에이트;
2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1-에틸-1H-이미다졸;
2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸;
2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1-(메톡시메틸)-1H-이미다졸;
2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸;
4-플루오로페닐 2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복실레이트;
아이소뷰틸 2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복실레이트;
아이소프로필 2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복실레이트; 및
2-[1-(3-메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸.
본 발명의 더욱 바람직한 개별 화합물은 하기 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
2-[(1S)-1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
2-[(1R)-1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 피발레이트;
{2-[(1S)-1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 피발레이트;
{2-[(1R)-1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 피발레이트;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 프로피온에이트;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 3-메틸뷰타노에이트;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 뷰티레이트;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 3-사이클로펜틸프로파노에이트;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 헵타노에이트;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 펜타노에이트;
2-{1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-이미다졸;
2-[1-(2,5-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
2-[1-(4-클로로-3-메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
2-[1-(3,5-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
1-벤질-2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 4-메톡시벤질 카본에이트;
1-(사이클로프로필메틸)-2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1-메틸-1H-이미다졸;
사이클로프로필메틸 {2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 카본에이트;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 3-메틸뷰틸 카본에이트;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 아이소프로필 카본에이트;
사이클로뷰틸 {2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 카본에이트;
{2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 2,2,2-트라이플루오로에틸 카본에이트;
2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1-에틸-1H-이미다졸;
2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸;
2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1-(메톡시메틸)-1H-이미다졸;
2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸;
4-플루오로페닐 2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복실레이트;
아이소뷰틸 2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복실레이트;
아이소프로필 2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복실레이트; 및
2-[1-(3-메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸.
본 발명의 더욱더 바람직한 화합물은 2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 및 {2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 피발레이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다.
하나보다 많은 이성질 유형을 나타내는 화합물 및 이들의 하나 이상의 혼합물을 비롯한, 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 같은 모든 입체 이성질체, 및 모든 기하학적 이성질체 및 호변 이성질체가 본 발명의 영역에 포함된다. 또한, 대이온이 광학 활성인 산 부가 염 또는 염기 염, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미체, 예컨대 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌도 포함된다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있어서, 본 발명의 화합물이 둘 이상의 입체 이성질체로서 존재할 수 있음을 알아야 한다. 특히, R8 및 R9가 상이한 치환기인 경우, 이들이 부착된 탄소 원자, 즉 벤질 탄소에 입체 중심이 존재함을 알아야 한다. 본 발명에 사용하기 적합한 화합물은 벤질 탄소에서의 절대 입체 화학이 "S 배위"를 갖는 화합물을 포함한다. 본 발명에 사용하기 적합한 다른 화합물은 벤질 탄소에서의 절대 입체 화학이 "R 배위"를 갖는 화합물을 포함한다. 당해 분야의 숙련자는 공지 기법을 이용하여 이러한 입체 이성질체를 분할하고 확인할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별적인 입체 이성질체와 함께 이들의 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 바람직한 화합물은 아래 도시된 입체 화학을 갖는 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물을 포함한다:
Figure 112008051793524-PCT00008
Figure 112008051793524-PCT00009
본원 전체에 걸쳐서 화학식 I을 인용하는 경우는 모두 화학식 IA 및 IB의 화합물에 똑같이 적용되는 것으로 이해된다.
또한, 화학식 I의 R1 내지 R12, Ra, Rb 및 n에 적용되는 모든 적합한 기 및 바람직한 기가 화학식 IA 및 IB의 화합물에 똑같이 적용되는 것으로 이해된다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IA의 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IB의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 2-[(1S)-1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸, 2-[(1R)-1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸, {2-[(1S)-1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 피발레이트, {2-[(1R)-1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 피발레이트 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또 는 전구약물을 포함한다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 하기 도시된 화학식을 갖는 2-[(1S)-1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸, 2-[(1R)-1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다:
Figure 112008051793524-PCT00010
가장 바람직한 것은 2-[(1S)-1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸이다.
당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 기하학적 이성질체를 분리할 수 있다.
개별적인 거울상 이성질체를 제조/단리하기 위한 통상적인 기법은 광학적으로 순수한 적합한 전구체로부터의 키랄 합성, 프로키랄 전구체로부터의 입체 선택적인 합성 또는 예컨대 분별 결정화 또는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본원에서는 문헌["Enantiomers, Racemates and Resolutions", 잭스(J. Jacques) 및 콜렛(A. Collet), Wiley 출판, 뉴욕, 1981; 및 "Handbook of Chiral Chemicals" 8장, 애거 및 데커 편집, ISBN:0-8247-1058-4]을 참조한다.
다르게는, 라세미체(또는 라세미 전구체)를 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 타타르산 또는 1-페닐에틸아민 같은 산 또는 염기와 반응시킬 수 있다. 생성되는 부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있으며, 부분입체 이성질체중 하나 또는 둘 다는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 수단에 의해 상응하는 순수한 부분입체 이성질체(들)로 전환될 수 있다.
0 내지 50%, 전형적으로는 2 내지 20%의 아이소프로판올 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로는 0.1%의 다이에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로는 헵테인 또는 헥세인으로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서의 크로마토그래피, 전형적으로는 HPLC를 이용하여 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 본 발명의 키랄 화합물(및 이들의 키랄 전구체)을 수득할 수 있다.
당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 통상적인 기법에 의해 입체 이성질체 덩어리를 분리할 수 있다. 예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds", 엘리얼(E L Eliel), Wiley, 뉴욕, 1994] 참조.
화학식 I에 따른 화합물에서, 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 의미한다.
요구되는 수의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알킬렌, 알켄일, 알킨일 및 알콕시기는 분지되지 않을 수 있거나 분지될 수 있다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, s-뷰틸 및 3급-뷰틸을 포함한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-뷰톡시, i-뷰톡시, s-뷰톡시 및 3급-뷰톡시를 포함한다. 알킬렌의 예는 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -C2H4-를 포함한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
명확히 하기 위하여, 본원 전체에서 약학적으로 허용가능한 화합물을 인용하는 경우는 모두 수의학적으로 허용가능한 화합물 또는 농업면에서 허용가능한 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 본원 전체에서, 약학 활성을 인용하는 경우는 모두 수의학적 활성 또는 농업면에서의 활성을 인용하는 경우를 포함하는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 이들의 산 부가 염 및 염기 염을 포함한다. 적합한 산 부가 염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 생성된다. 예로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카본에이트/카본에이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 사이트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 폼에이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루쿠론에이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코틴에이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/다이하이드로젠 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석신에이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트라이플루오로아세테이트 염이 있다. 적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 생성된다. 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올라민, 글라이신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나 트륨, 트로메타민 및 아연 염이 있다.
화학식 I의 특정 화합물의 약학적으로, 수의학적으로 및 농업면에서 허용가능한 산 부가 염은 또한 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기의 용액을 적절한 산(순수하거나 또는 적합한 용매 중에서)으로 처리하고 생성된 염을 여과에 의해 또는 감압하에 반응 용매의 증발에 의해 단리할 수 있다. 적합한 염에 대한 개괄적인 내용은 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", 스탈(Stahl) 및 워무쓰(Wermuth), Wiley-VCH, 독일 바인하임, 2002]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본원에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 착체를 기재하는데 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는(예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO) 것을 포함한다.
이후, 또한 본원 전체에서, 화학식 I의 화합물을 인용하는 경우는 모두 이들의 염, 용매화물 및 착체 및 이들의 염의 용매화물 및 착체를 인용함을 포함한다.
언급한 바와 같이, 본 발명은 이후 정의되는 화학식 I의 화합물의 모든 다형체를 포함한다.
상기 용매화물과는 대조적으로 약물 및 숙주가 화학량론적 양 또는 비-화학 량론적 양으로 존재하는 포접 화합물, 약물-숙주 포함 착체 같은 착체도 본 발명의 영역에 속한다. 또한, 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있는 둘 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 착체도 포함된다. 생성되는 착체는 이온화, 부분 이온화 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 착제에 대한 개괄적인 내용은 문헌[J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, 헤일블리안(Haleblian), 1975년 8월]을 참조한다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자로 대체된 화학식 I의 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소-라벨링된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소(예: 2H 및 3H), 탄소의 동위원소(예: 11C, 13C 및 14C), 염소의 동위원소(예: 36Cl), 플루오르의 동위원소(예: 18F), 요오드의 동위원소(예: 123I 및 125I), 질소의 동위원소(예: 13N 및 15N), 산소의 동위원소(예: 15O, 17O 및 18O), 인의 동위원소(예: 32P), 및 황의 동위원소(예: 35S)를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 소위 "전구약물"도 본 발명의 영역 내에 속한다. 그러므로, 그 자체로 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는, 동물의 신체 내로 또는 신체 상으로 투여될 때, 숙주 또 는 기생충에 의해 예컨대 가수분해에 의해 또는 효소에 의해 절단됨으로써 목적하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로 불린다. 화학식 I의 특정 화합물은 그 자체가 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로서 작용하는 것으로 생각된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series, 히구치(T Higuchi) 및 스텔라(W Stella); 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987, 로슈 편집, American Pharmaceutical Association]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를, 예를 들어 문헌[Design of Prodrugs, 번드가드(H Bundgaard), Elsevier, 1985]에 기재되어 있는 바와 같이 당해 분야의 숙련자에게 '전구-잔기(pro-moiety)'로서 알려져 있는 특정 잔기로 대체함으로써 생성될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 예는 다음을 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물이 카복실산 작용기(-COOH), 이의 에스터를 함유하는 경우, 수소를 (C1-C8)알킬로 대체함;
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콜 작용기(-OH), 이의 에터를 함유하는 경우, 예컨대 수소를 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 대체함;
(iii) 화학식 I의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 작용기(-NH2 또는 R이 H가 아닌 -NHR), 이의 아마이드를 함유하는 경우, 수소중 하나 또는 둘 다를 (C1-C10)알 카노일로 대체함.
본 발명에 다른 전구약물은 예를 들어 R6이 H인 화학식 I의 화합물을 예컨대 문헌["Design of Prodrugs", 번드가드, Elsevier, 1985; "Design and application of prodrugs", Textbook of Drug Design and Discovery, 제3판, 2002, 410-458, Taylor and Francis Ltd., 런던] 및 이에 인용된 참조문헌에 기재되어 있는 바와 같이 당해 분야의 숙련자에게 "전구-약물 잔기"로 알려져 있는 특정 잔기와 반응시킴으로써 생성될 수 있다. 치환기의 예는 알킬 아민, 아릴 아민, 아마이드, 우레아, 카밤에이트, 카본에이트, 이민, 엔아민, 이미드, 설펜아마이드 및 설폰아마이드를 포함한다. 이들 기의 탄화수소 부분은 C1 -6 알킬, 페닐, 헤테로아릴(예컨대, 피리딜), C2 -6 알켄일 및 C3 -8 사이클로알킬을 함유하고; 상기 기들은 화학적으로 가능한 경우 할로겐, 하이드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 임의적인 치환기를 각각 포함할 수 있다.
상기 예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 대체 기의 추가 예는 전술한 참조문헌에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따라 시험 동물에게 투여되고 숙주에 의해 대사되는 전구약물은 화학식 I의 화합물에 대해 체액을 샘플링함으로써 용이하게 확인될 수 있다.
마지막으로, 화학식 I의 특정 화합물은 그 자체가 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 아래 예시되는 바와 같이 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로, 수의학적으로 또는 농업면에서 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적으로, 수의학적으로 또는 농업면에서 허용가능한 용매화물(수화물 포함)을 제조하는 방법을 제공한다.
하기 방법은 본 발명의 화합물을 수득하기 위하여 채택될 수 있는 일반적인 합성 절차의 예이다.
당해 분야의 숙련자는 본 발명의 화합물을 합성하는 동안 감수성 작용기를 보호 및 탈보호할 필요가 있을 수 있음을 알 것이다. 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 그린 및 워츠, John Wiley & Sons Inc (1999)] 및 이의 참조문헌에 기재되어 있는 통상적인 방법에 의해 이를 달성할 수 있다. 따라서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R15 및 R16중 하나 이상이 반응성 작용기를 함유하는 경우, 화학식 I의 화합물의 합성 동안 표준 절차에 따라 추가 보호를 제공할 수 있다. 아래 기재되는 방법에서, 화학식 I의 화합물의 합성에 사용되는 모든 합성 전구체에 있어서, 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R15 및 R16의 정의는 적합하게 보호된 변형 P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10,P11, P12, P15 및 P16을 포함하거나 포함하지 않는다. 이들 작용기에 적합한 보호기는 아래 나열되는 참조문헌에 기재되어 있으며, 필요한 경우 이들 보호기의 사용은 화학식 I의 화합물 및 이의 전구체를 생성 시키기 위해 본 발명에 기재된 방법의 영역에 구체적으로 포함된다. 적합한 보호기가 사용되는 경우, 이들을 제거하여 화학식 I의 화합물을 수득한 필요가 있다. 아래 나열되는 참조문헌에 기재된 방법을 비롯한 표준 절차에 따라 탈보호를 수행할 수 있다. R6이 보호기인 경우, 이를 벤질, p-메톡시벤질, 다이에톡시메틸, 알릴 및 트리틸로 이루어진 군으로부터 선택하는 것이 바람직하다.
당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 친전자성 치환, 친핵성 치환, 유기 금속 촉진되는 표차 커플링 반응 및 작용기 상호전환 같은 표준 절차에 의해 화학식 I의 다른 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나 이상이 CO2Rc(여기에서, Rc는 알킬임)인 화학식 I의 화합물을, 85℃에서 2시간동안 수산화암모늄으로 처리하여, R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나 이상이 CO2Rd(여기에서, Rd는 NH2임)인 화학식 I의 화합물로 변형시킬 수 있다. 유사하게, R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나 이상이 CO2Rd(여기에서, Rd는 NH2임)인 화학식 I의 화합물을, 저온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 같은 무수 용매 중에서 티오닐 클로라이드 같은 탈수제로 처리하여, 상응하는 나이트릴 화합물을 생성시킨다.
표준 수소화 절차를 이용하여 화학식 II의 화합물로부터, R8이 C1-C4 알킬이고, R9, R11 및 R12가 수소이며, R6이 수소 또는 알킬이고, R1, R2, R3, R4 및 R5가 앞 서 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물을 합성할 수 있다:
화학식 I
Figure 112008051793524-PCT00011
예를 들어, 탄소상 10% 팔라듐 또는 프라이보르그(Freiborg) 활성화된 탄소상 10% 팔라듐의 존재하에 대략 60℃의 온도 및 대략 300psi의 압력에서 수소 대기하에 메탄올 또는 프로판-2-올 같은 적합한 양성자성 용매 중에서 대략 72시간 동안 Ra가 수소이고 Rb가 수소 또는 알킬인 화학식 II의 화합물을 환원시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
수소화 절차에 의해, R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나 이상이 할로겐이거나 할로겐가 아닌 화학식 II의 화합물로부터, R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나 이상이 할로겐이거나 할로겐가 아니고, R1, R2, R3, R4 및 R5중 나머지가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 입수할 수 있다. 따라서, 메탄올 또는 프로판-2-올 같은 표준 양성자성 용매 중에서 탄소상 10% 팔라듐 및 킬레이트화제(예: 브롬화아연)의 존재하에 대략 60℃의 온도 및 대략 200psi의 승압에서 수소 대기하에 화학식 II의 화합물을 환원시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
다르게는, 전달 수소화 조건에 의해 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 폼산암모늄 또는 폼산 또는 폼산의 존재하에서의 폼산암모늄을 사용하여 동일 반응계내 수소 공급원을 생성시키고, 80℃ 이하의 온도에서 탄소상 10% 팔라듐 같은 수소화 촉매의 존재하에 알콜성 용매(예: 프로판-2-올) 중에서 2 내지 3시간동안 이를 사용하여 화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 임의적으로는, 알콜성 용매 없이 수소 공급원으로서 폼산을 사용하는 반응을 수행할 수 있다.
표준 유기 화학 교과서 또는 선행 문헌에 따라 키랄 촉매를 사용하여 입체 선택적 수소화를 수행함으로써 바람직한 입체 이성질체를 수득할 수 있다. 예를 들어, 팔라듐, 로듐 및 루테늄 같은 전이금속을 사용하는 균질 및 비균질 촉매 방법이 다수 공지되어 있다. 하나의 특히 바람직한 촉매는 비스(노보나다이엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트이다. 거울상 이성질체 선택적 수소화를 수행하는데 사용된 거울상 이성질체 면에서 순수한 리간드는 문헌에 인용되어 있고, 호모키랄 리간드의 예는 듀포스(Duphos) 및 이의 유사체 같은 포스폴레인; 조시포스(Josiphos), 즉 1-[(R)-2-다이페닐포스피노)페로센일]에틸다이-3급-뷰틸포스핀 같은 페로센일 리간드; (+/-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(BINAP) 같은 바이페닐 리간드; 및 프로포스(Prophos), 다이앰프(Diamp), 바이스프(Bicp), 모노포스(Monophos) 같은 이종혼합 리간드를 포함한다. 거울상 이성질체 선택적 수소화의 세부사항을 제공하는 참조문헌은 야마노리(Y. Yamanori), 이마모토(T. Imamoto)의 문헌[Reviews on Heteroatom Chemistry, 1999, 20, 227]; 클라크(T. Clark), 랜디스(C. Landis)의 문헌[Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15, 14, 2129]; 블레이저(H. Blaser)의 문헌[Topics in Catalysis, 2002, 19, 1, 3]; 블레이저 등의 문헌[Synthetic Methods of organometallic and inorganic chemistry, 2002, 10, 78; Pure and Applied Chemistry, 1999, 71, 8, 1531; Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 8, 1477]; 베렌스(U. Berens) 등의 문헌[Speciality Chemicals, 2000, 20, 6, 210]; 리츠(M. T. Reetz)의 문헌[Pure and Applied Chemistry, 1999, 71, 8, 1503]; 베이스턴(D. J. Bayston) 등의 문헌[Speciality Chemicals, 1998, 18, 5, 224]; 살루조(C. Saluzzo) 및 르메이여(M. Lemaire)의 문헌[Advanced Synthesis and Catalysis, 2002, 344, 9, 915]; 구모바야시(H. Kumobayashi)의 문헌[Synlett, 2001, (Spec Issue) 1055]을 포함한다.
그러므로, 입체 선택적 수소화에 의해 화학식 II의 비키랄 화합물로부터 화학식 I의 거울상 이성질체가 풍부한 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 비스(노보나다이엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 같은 로듐 촉매 및 1-[(R)-2-다이페닐포스피노)페노센일]에틸다이-3급-뷰틸포스핀 같은 키랄 리간드의 존재하에 주위 온도 및 약 60psi의 승압에서 수소 대기하에 메탄올 같은 적합한 양성자성 용매 중에서, Ra가 수소이고 Rb가 수소 또는 알킬인 화학식 II의 화합물을 환원시켜 광학적으로 풍부한 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체 순도를 향상시키기 위하여 키랄 분할을 이용할 수 있다. 예를 들어, 메탄올 같은 적합한 양성자성 용매 중에서 다이-p-톨루오일-L-타타르산 같은 거울상 이성질체 면에서 순수한 키랄 산을 첨가하면 산 염이 거울상 이성질체 선택적으로 생성될 수 있다. 이 방법을 이용하면, 하나의 거울상 이성질체는 우선적으로 여과에 의해 제거될 수 있는 결정질 염을 형성하는 반면, 다른 거울상 이성질체는 모액에 잔류한다. 염 및 모액을 수산화나트륨(1N) 같은 적합한 염기로 별도로 염기화시켜, 거울상 이성질체를 분할함으로써 화학식 I의 분리된 광학적으로 풍부한 화합물을 수득한다.
다르게는, 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 키랄 HPLC 절차를 이용하여 화학식 I의 라세미 화합물을 분할함으로써, 화학식 I의 거울상 이성질체 면에서 순수한 화합물을 제공할 수 있다.
R6이 벤질 또는 치환된 벤질(예: p-메톡시벤질) 같은 보호기인 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호하고, 수소화 조건하에서 환원시켜, R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다:
Figure 112008051793524-PCT00012
이미다졸 고리 형성도 화학식 I의 화하물을 수득하는데 이용할 수 있으며, 다른 합성 방법은 교과서 및 문헌에 이미 기재되어 있다. 하나의 예는 바람직하게 치환된 페닐아세토나이트릴 반응물로부터인데, 예를 들어 140 내지 180℃의 승온에서 2-(2,3-다이메틸페닐)프로페인나이트릴을 적절하게 치환된 에틸렌다이아민(예: 에틸렌다이아민의 p-톨루엔설폰산 염)과 반응시켜, R1, R2 및 R8이 메틸이고 R3, R4, R5, R6 및 R9, R11 및 R12가 수소인 화학식 I의 화합물을 생성시킬 수 있다.
이미다졸 고리 형성의 다른 예는 실온에서 적합하게 2-치환된 2-아릴-1,1-다이브로모에테인과 적절하게 치환된 에틸렌다이아민을 반응시켜 중간체인 2-치환된 2-아릴메틸이미다졸린을 생성시키는 것이다. 스원(Swern) 산화 같은 표준 산화 절차에 따라 중간체인 2-치환된 2-아릴메틸이미다졸린을 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 X의 화합물과 적절한 알킬포스포늄 염-유래되는 인 일리드의 반응에 의한 위티그(Wittig) 화학에 의해 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 적합한 용매 중에서 메틸트라이페닐포스포늄 할라이드를 강염기로 처리한 후 화학식 X의 화합물을 첨가하면 Ra 및 Rb가 둘 다 수소인 화학식 II의 화합물이 생성된다. 바람직하게는, 염기 시약은 헥세인중 n-뷰틸리튬의 용액이고, 용매는 에터 또는 테트라하이드로퓨란이며, 대략 실온 내지 약 35℃에서 반응을 수행한다.
화학식 II의 화합물은 작용기 상호전환을 거쳐 화학식 II의 다른 화합물로 될 수 있다. 예를 들어, R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나 이상이 브로모 또는 아이오도이고 R6이 벤질 같은 적합한 보호기로 보호되는 경우, 스틸레(Stille), 헥크(Heck) 및 스즈키(Suzuki) 커플링 반응 같은 팔라듐 촉진되는 커플링 반응을 수행할 수 있다. 예를 들어, 약 120℃의 승온에서 불활성 대기하에 적합한 염기(예: 인산칼륨 ), 적합한 포스핀 리간드(예: 트라이사이클로헥실포스핀) 및 아세트산팔라듐의 존재하에 불활성 용매(예: 톨루엔) 중에서 화학식 II의 이러한 유기 할라이드 화합물을 적합한 보론산(예: 알킬 또는 아릴 보론산)으로 약 18시간동안 처리하면, 상응하는 알킬화 또는 아릴화된 화학식 II의 화합물이 제공된다. 유사하게, R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나 이상이 브로모 또는 아이오도이고 R6이 적합한 보호기(예: 벤질)로 보호되는 화학식 II의 화합물을 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 같은 팔라듐 촉매와 금속 교환 반응시킨 후, 약 120℃의 승온에서 온화한 염기(예: 탄산나트륨) 및 적합한 불활성 용매(예: 다이옥세인 및 물)의 존재하에 불활성 대기하에서 적합한 보론산 무수물(예: 트라이알킬보록신)과 교차 커플링시킬 수 있다. 다르게는, R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나 이상이 브로모 또는 아이오도이고 R6이 적합한 보호기(예: 벤질)로 보호되는 화학식 II의 화합물을 친핵성 치환 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 약 150℃에서 사이아나이드 공급원(예: 시안화구리)로 극성 용매(예: N,N-다이메틸아세트아마이드)중 화학식 II의 할로겐 화합물을 3일동안 처리하여, R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나 이상이 사이아노이고 R6이 적합한 보호기(예: 벤질)로 보호되는 화학식 II의 상응하는 화합물을 제공함으로써, 나이트릴 화합물을 생성시킬 수 있다. 화학식 II의 나이트릴 화합물은 또한 극성 용매(예: N-메틸피롤리딘온) 중에서 적합한 금속 교환제(예: 브롬화니켈)의 존재하에 사이아나이드 공급원(예: 시안화나트륨)으로 처리하고 대략 150℃에서 150W 극 초단파 오븐에서 5분간 가열함으로써도 제조될 수 있다. 화학식 II의 나이트릴 화합물은 또한 약 140℃의 승온에서 불활성 대기하에 극성 용매(예: N-메틸피롤리딘온) 중에서 적합한 사이아나이드 공급원(예: 포타슘 헥사사이아노페레이트), 금속 교환제(예: 요오드화구리), 염(예: 요오드화칼륨) 및 배위제(예: 다이메틸에틸렌다이아민)를 대략 60시간 동안 반응시킴으로써 화학식 II의 상응하는 할로겐 화합물로부터도 제조될 수 있다.
표준 탈수 조건에 의해 하기 화학식 III의 화합물로부터 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있는데, 임의적으로 R6은 적합한 보호기, 예컨대 벤질 또는 치환된 벤질일 수 있다:
Figure 112008051793524-PCT00013
따라서, 산성 조건하에서 탈수를 수행할 수 있다. 예를 들어, 임의적으로는 유기 혼화성 용매(예: 아세토나이트릴) 중에서, 임의적으로는 대략 60℃의 승온에서, 화학식 III의 화합물을 무기 산(예: 4 내지 6N의 염산 또는 진한 황산)으로 약 72시간 동안 처리할 수 있다. 다르게는, 비양성자성 용매(예: 톨루엔) 중에서 유기 산(예: 트라이플루오로아세트산 또는 p-톨루엔설폰산)과 함께 환류 온도에서 화학식 III의 화합물을 가열함으로써 탈수시킬 수 있다. 또는, 이턴 시약을 사용하여, 전형적으로는 순수한 상태로 또는 메탄올 같은 극성 용매 중에서 실온에서 수 시간동안 교반함으로써 화학식 III의 화합물을 탈수시킬 수 있다. 극성 용매(예: 아세토나이트릴) 중에서 화학식 III의 화합물을 티오닐 클로라이드로 처리함으로써도 탈수시킬 수 있다.
수소 대기하에 메탄올 같은 적합한 양성자성 용매 중에서 펄맨(Pearlman's) 촉매로 처리하면 화학식 III의 화합물을 사용하여 화학식 I의 화합물을 직접 수득할 수 있으며, R6이 벤질 보호기인 경우, R6이 수소인 화학식 I의 탈보호된 화합물이 수득될 것이다. 다르게는, 산성 조건하에서 수소화시킴으로써, R6이 벤질 같은 보호기인 화학식 III의 화합물을 동시에 탈보호, 탈수 및 환원시킬 수 있다. 예를 들어, 산(예: 폼산) 및 탄소상 10% 팔라듐의 존재하에 폼산암모늄 같은 수소 공급원으로 화학식 III의 화합물을 임의적으로는 약 72시간 동안 처리하면, R6이 수소인 화학식 I의 화합물이 수득된다.
당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 탈할로겐화수소 절차, 예를 들어 표준 염소화 후 탈염산 절차에 의해 화학식 III의 화합물로부터 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다.
다르게는, 문헌에 공지되어 있는 방법을 이용하여 전이금속 촉진되는 교차-커플링 반응시킴으로써 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다. 이들 반응에 있어서는, 염기성 이미다졸을 보호할 필요가 있을 수 있으며, 임의적으로 R6은 다이에톡시메틸 같은 적합한 보호기를 포함할 수 있다. 따라서, Pd(PPh3)3 같은 팔라듐 촉 매의 존재하에, X가 할로겐, 예컨대 클로로 또는 브로모인 화학식 V의 화합물 같은 적합하게 보호된 유기 아연산염을, Y가 OTf, Cl, Br 또는 I 같은 금속교환에 적합한 기인 화학식 IV의 화합물 같은 적합하게 치환된 스타이렌과 커플링시킬 수 있다.
R6이 적합한 보호기인 화학식 II의 화합물의 표준 탈보호는 R6이 수소인 화학식 II의 화합물을 제공한다. 예를 들어, R6이 다이에톡시메틸인 경우, 트라이플루오로아세트산 같은 유기 산 또는 염산 같은 무기 산으로 처리하여, R6이 수소인 화학식 II의 화합물을 제공한다. 유사하게, 수소화에 의해, R6이 벤질 잔기 보호기인 화학식 II의 화합물을 용이하게 탈보호할 수 있다.
Figure 112008051793524-PCT00014
Figure 112008051793524-PCT00015
화학적으로 가능하다면 예를 들어 R1, R2, R3, R4 및 R5가 알킬, 클로로로부터 독립적으로 선택될 수 있고 Ra 및 Rb가 알킬로부터 선택될 수 있는 하기 화학식 VII 의 상응하는 케톤에 화학식 하기 화학식 VI의 적합하게 보호된 유기 금속 화합물을 1,2-부가함으로써, R6이 보호기인 화학식 III의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112008051793524-PCT00016
Figure 112008051793524-PCT00017
예를 들어, 전형적으로 -80 내지 0℃인 온도에서 테트라하이드로퓨란 같은 비양성자성 용매 중에서 화학식 VII의 케톤과 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 이를 용이하게 탈보호시켜 R6이 H인 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다.
X가 할로겐, 예컨대 클로로 또는 브로모일 수 있는 하기 화학식 VIII의 유기 금속 화합물을 R6이 보호기인 하기 화학식 IX의 케톤에 부가하는 경우, 다른 유기 금속 화학을 이용하여, R6이 벤질 같은 적합한 보호기인 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다:
Figure 112008051793524-PCT00018
Figure 112008051793524-PCT00019
유사하게, 하기 화학식 X의 보호된 케톤으로의 유기 금속 부가에 의해, R6이 임의적으로 벤질 같은 적합한 보호기인 화학식 III의 화합물을 또한 획득할 수 있으며, 적합한 유기 금속 시약은 그리냐드 시약 및 유기 리튬 시약을 포함한다.:
Figure 112008051793524-PCT00020
예를 들어, -10 내지 0℃에서 대략 4시간 동안 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 또는 다이에틸 에터 같은 무수 비양성자성 용매중 화학식 X의 화합물의 용액에 메틸마그네슘 클로라이드 같은 그리냐드 시약을 첨가하여, Ra 및 Rb가 H인 화학식 III의 화합물을 제공할 수 있다.
승온 및 승압에서 양성자성 용매 중에서 탄소상 10% 팔라듐 같은 표준 수소화 조건을 이용하여, R6이 벤질 같은 보호기인 화학식 III의 화합물을 탈보호시켜, R6이 수소인 화학식 III의 탈보호된 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 III의 화합물을 탈보호시킨 후 단계적인 방식으로 탈수시켜 화학식 II의 화합물을 생성시킴으로써, 필요한 경우 화학식 II의 화합물을 입체 선택적으로 환원시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있게 된다.
당해 분야의 숙련자가 흔히 이용하는 문헌의 방법 또는 간단한 변형 방법을 이용함으로써 화학식 IV, V, VI, VII, VIII 및 IX의 화합물을 용이하게 취득할 수 있다. 예를 들어, 낮은 온도, 전형적으로는 -60 내지 -20℃에서 1-보호된 이미다졸을 n-뷰틸리튬과 함께 교반한 후, 염화아연을 첨가하고 실온으로 가온함으로써, 화학식 V의 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들어, 낮은 온도, 전형적으로는 -80 내지 0℃에서 테트라하이드로퓨란 같은 비양성자성 용매 중에서 보호된 이미다졸 반응물을 n-뷰틸리튬 같은 유기 리튬 시약으로 처리함으로써, 동일 반응계 내에서 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다. 적합한 보호기는 다이에톡시메틸을 포함한다.
예를 들어, 산 클로라이드를 사용하여 적합하게 치환된 이미다졸을 아실화시킴으로써, 화학식 IX의 화합물을 합성할 수 있다. 따라서, 트라이에틸아민 같은 온화한 염기의 존재하에서 적합한 산 클로라이드를 1-보호된 이미다졸과 함께 수시간동안 가열함으로써 화학식 IX의 화합물을 제공한다.
다수의 방식으로 화학식 VII의 화합물을 입수할 수 있다. 몇 가지 방법에서는 아래 상세하게 기재되는 바와 같이 간단한 전구체를 사용한다.
Figure 112008051793524-PCT00021
낮은 온도, 전형적으로는 -20℃에서 적합한 비양성자성 용매 중에서 화학식 XI의 적합하게 치환된 산 클로라이드에 Fe(acac)3 같은 킬레이트화제 및 메틸마그네슘 브로마이드 같은 그리냐드 시약을 첨가함으로써 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 승온, 전형적으로는 100℃에서 수시간동안 화학식 XII의 상응하는 벤조산을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시킴으로써 화학식 XI의 산 클로라이드를 제조할 수 있다.
비양성자성 용매 중에서 아세트산 무수물 같은 산 무수물을 화학식 XIII의 페닐 그리냐드 시약과 반응시킴으로써도 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 다르게는, 산 무수물 대신 아마이드 또는 산 클로라이드를 사용할 수 있다. 테트 라하이드로퓨란 같은 무수 비양성자성 용매 중에서 적합한 브로모벤젠 유도체를 마그네슘 부스러기와 반응시킴으로써 동일 반응계 내에서 화학식 XIII의 화합물을 제조할 수 있다.
유사하게, 테트라하이드로퓨란 같은 적합한 용매 중에서 환류 온도에서 그리냐드 시약, 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드를 아마이드, 예컨대 화학식 XIV의 적합하게 치환된 벤조일모폴린과 반응시킴으로써, 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다.
낮은 온도에서 무수 비양성자성 용매(예: 테트라하이드로퓨란) 중에서 유기 리튬 반응물(예: 메틸리튬)과 화학식 XII의 적합한 벤조산을 반응시킴으로써도 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다.
적합하게 작용화된 페닐 잔기의 프리델 크라프츠(Friedel Crafts) 아실화에 의해 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 실온에서 약 18시간 동안 비양성자성 용매(예: 다이클로로메테인) 중에서 적합한 아실화제(예: 아세틸 클로라이드)의 존재하에 작용화된 페닐 반응물을 루이스산(예: 염화알루미늄)으로 처리하여, 화학식 VII의 목적하는 화합물을 수득할 수 있다.
다르게는, 적합하게 치환된 할로벤젠, 바람직하게는 브로모 또는 아이오도 벤젠으로부터의 2단계 절차로 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, -80℃ 이하의 저온에서 무수 비양성자성 용매(예: 테트라하이드로퓨란) 중에서 브로모벤젠 화합물을 유기 금속 시약(예: n-뷰틸리튬)과 금속 교환시킨 후, 알데하이드로 친전자성 급랭시켜, 상응하는 2급 알콜을 수득하고, 이를 표준 조건하에, 예 를 들어 데스 마틴 퍼아이오디네인을 사용하여 산화시킴으로써, Ra가 H, C1 - 4알킬 또는 C0 - 4알킬렌페닐로부터 선택되고 Rb가 C1 - 4알킬 또는 C0 - 4알킬렌페닐인 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다.
일산화탄소 대기 중에서 팔라듐 화학을 이용하여 상응하는 아릴아이오다이드 및 보론산으로부터도 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 따라서, 아릴아이오다이드를 일산화탄소, 메틸보론산 및 팔라듐 테트라키스 트라이페닐포스핀과 함께 가열하면 Ra 및 Rb가 H인 화학식 VII의 화합물이 제공된다.
화학식 VII의 화합물에 대해 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 표준 화학적 반응 및 작용기 상호전환 반응을 수행하여, 화학식 VII의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 셀렉타플루오르(Selectafluor™) 및 염화나트륨 같은 표준 시약을 사용하여 화학식 VII의 화합물을 염소화시킬 수 있다. 또한, 화학식 VII의 적합하게 치환된 할로겐 화합물에 대해 스즈키, 스틸레, 헥크 반응 같은 표준 팔라듐 촉진되는 교차 커플링 반응을 수행하여 다양한 표준 생성물을 제공할 수 있다. 예를 들어, N,N-다이메틸폼아마이드 같은 비양성자성 용매 중에서 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 및 탄산칼륨의 존재하에 유기 보레인, 예컨대 트라이에틸 보레인으로 처리하면 스즈키 커플링 반응을 통해 화학식 VII의 브로모 또는 아이오도 화합물을 알킬화 및 아릴화 반응시켜, 화학식 VII의 알킬 또는 아릴 치환된 화합물을 수득할 수 있다.
-10 내지 130℃에서 트라이에틸아민 같은 온화한 염기의 존재하에 톨루엔 또는 아세토나이트릴 같은 적합한 비양성자성 용매 중에서 화학식 XI의 산 클로라이드와 R6이 적합한 보호기인 하기 화학식 XV의 이미다졸의 반응으로부터 화학식 X의 화합물을 수득할 수 있다:
Figure 112008051793524-PCT00022
80℃에서 약 1시간동안 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 상응하는 산으로부터 화학식 XI의 적합하게 작용화된 산 클로라이드를 합성할 수 있다. 다르게는, 실온에서 대략 4시간 동안 톨루엔 같은 비양성자성 용매 중에서 옥살릴 클로라이드로 처리함으로써 카복실산으로부터 산 클로라이드를 합성할 수 있다. 당해 분야의 숙련자가 이용가능한 표준 문헌 절차를 이용하여 적합하게 작용화된 산을 수득할 수 있고, 따라서 친전자성 또는 친핵성 치환 또는 교차 커플링 반응 또는 작용기 상호전환을 통해 치환기를 도입할 수 있다.
화학식 X의 화합물은 또한 적합한 산화제에 의해 R6이 수소 또는 적합한 보호기인 하기 화학식 XVI의 화합물을 산화시킴으로써도 합성될 수 있다:
Figure 112008051793524-PCT00023
Figure 112008051793524-PCT00024
이러한 산화 한 가지는 데스 마틴 산화 조건을 포함할 수 있다. 예를 들어, 다이클로로메테인 같은 적합한 극성 용매 중에서 데스-마틴 퍼아이오디네인과 함께 실온에서 화학식 XVI의 상응하는 화합물을 교반함으로써, 화학식 X의 화합물을 제조할 수 있다.
적합하게 보호된 유기 금속 화합물의 적합한 알데하이드로의 1,2-부가에 의해 화학식 XVI의 화합물을 제조할 수 있다. 그러므로, -80 내지 0℃에서 테트라하이드로퓨란 같은 무수 비양성자성 용매 중에서 화학식 VI의 유기 리튬 화합물과 화학식 XVII의 상응하는 알데하이드를 반응시킴으로써, 화학식 XVI의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 다른 화합물을 전달하기 위하여, 화학식 I의 화합물의 전구체 및 화학식 I의 화합물 자체에 대해 작용기 상호전환을 수행할 수 있음을 알아야 한다. 예를 들어, R6이 수소인 화학식 I의 화합물을, 화학식 L-C0 -2 알킬렌R7, L-C1 -2 알킬 렌OR7, L-C1 -2 알킬렌C(O)R7, L-C1 -2 알킬렌OC(O)R7, L-C1 -2 알킬렌OC(O)OR7, L-C1 -2 알킬렌C(O)OR7, L-C1 -2 알킬렌N(H)C(O)R7, L-C1 -2 알킬렌N(R7)C(O)R7, L-C1 -2 알킬렌C(O)NHR7, L-C1 -2 알킬렌NHC(O)NR15R16, L-C1 -2 알킬렌NR7C(O)NR15R16, L-C1 -2 알킬렌C(O)NR15R16, L-C1 -2 알킬렌OC(O)NHR7, L-C1 -2 알킬렌OC(O)NR15R16의 알킬화제와 반응시켜, R6이 -C0 -2 알킬렌R7, -C1 -2 알킬렌OR7, -C1 -2 알킬렌C(O)R7, -C1 -2 알킬렌OC(O)R7, -C1-2 알킬렌OC(O)OR7, -C1 -2 알킬렌C(O)OR7, -C1 -2 알킬렌N(H)C(O)R7, -C1 -2 알킬렌N(R7)C(O)R7, -C1 -2 알킬렌C(O)NHR7, -C1 -2 알킬렌NHC(O)NR15R16, -C1 -2 알킬렌NR7C(O)NR15R16, -C1 -2 알킬렌C(O)NR15R16, -C1 -2 알킬렌OC(O)NHR7, -C1 -2 알킬렌OC(O)NR15R16인 화합물을 제공할 수 있다. L은 Cl, Br, I 또는 설폰에이트(예컨대, 트라이플루오로메테인설폰에이트) 같은 적합한 이탈기이다. 예를 들어, 임의적으로는 요오드화나트륨 같은 염의 존재하에, 아세톤, 1-메틸-2-피롤리딘온, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 같은 비양성자성 용매 중에서, 탄산세슘, 탄산칼륨, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 같은 온화한 염기의 존재하에서, R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 알 킬화제와 반응시킬 수 있다. 일반적으로, 알킬화 반응은 실온에서 약 72시간동안 진행되며, 임의적으로는 반응을 가열하여 환류시킬 수 있거나 또는 200W에서 약 1시간동안 극초단파 처리할 수 있다.
약 80℃에서 염화아연 같은 루이스산의 존재하에 산 클로라이드 ClC(O)R7과 파라폼알데하이드를 2 내지 3시간동안 반응시킴으로써, Cl-CH2OC(O)R7 유형의 알킬화제를 생성시킬 수 있다. 알킬화 조건하에서 이러한 시약은 R6이 CH2OC(O)R7인 화학식 I의 화합물을 생성시킨다.
0℃ 내지 실온에서 다이클로로메테인 같은 비양성자성 용매 중에서 알콜 HOR7을 클로로메틸 클로로폼에이트와 반응시킴으로써, L-CH2OC(O)OR7 유형의 알킬화제를 생성시킬 수 있다. 알킬화 조건하에서 이러한 시약은 R6이 CH2OC(O)OR7인 화학식 I의 화합물을 생성시킨다.
-10℃ 내지 실온에서 다이클로로메테인 같은 비양성자성 용매 중에서 아민 R7NH2를 클로로메틸 클로로폼에이트와 반응시킴으로써, L-CH2OC(O)NHR7 유형의 알킬화제를 생성시킬 수 있다. 알킬화 조건하에서 이러한 시약은 R6이 CH2OC(O)NHR7인 화학식 I의 화합물을 생성시킨다.
-0℃ 내지 실온에서 임의적으로는 다이아이소프로필에틸아민 같은 온화한 염기의 존재하에 다이클로로메테인 같은 비양성자성 용매 중에서 아민 R15R16NH를 클로로메틸 클로로폼에이트와 반응시킴으로써, L-CH2OC(O)NR15R16 유형의 알킬화제를 생성시킬 수 있다. 알킬화 조건하에서 이들 시약은 R6이 CH2OC(O)NR15R16인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식 ClC(O)R7, O[OC(O)R7]2, ClC(O)OR7, ClC(O)NHR7, ClC(O)NR15R16의 아실화제와 반응시켜, R6이 -C(O)R7, -OC(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NHR7, -C(O)NR15R16인 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 실온 내지 100℃에서 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토나이트릴 같은 비양성자성 용매 중에서 트라이에틸아민 또는 피리딘 같은 온화한 염기의 존재하에 1 내지 36시간동안 R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 아실화제와 반응시킬 수 있다.
아실화제 ClC(O)OR7을 동일 반응계 내에서 제조할 수 있다. 따라서, 주위 온도에서 알콜 R7OH의 존재하에 피리딘 같은 온화한 염기의 존재하에서 다이클로로메테인 또는 아세토나이트릴 같은 무수 용매 중에서 R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 포스겐 또는 다이포스겐과 반응시켜, R6이 C(O)OR7인 화학식 I의 화합물을 수득 할 수 있다.
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식 Cl-P(=O)[N(R7)2(R7)2]의 포스포릴화제와 반응시켜, R6이 P(=O)[N(R7)2(R7)2]인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 예컨대, 다이클로로메테인 같은 비양성자성 용매 중에서 상응하는 비스(다이알킬아미노)포스포릴 클로라이드, 예컨대 비스(다이메틸아미노)포스포릴 클로라이드와의 반응.
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식 Cl-Si(R7)의 규소화제와 반응시켜, R6이 Si(R7)3인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 다이클로로메테인 또는 테트라하이드로퓨란 같은 비양성자성 용매 중에서 상응하는 알킬실레인 또는 아릴실레인(예: 클로로트라이메틸실레인)과의 반응.
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식 Cl-S(=O)2R10의 설폰화제와 반응시켜, R6이 S(=O)2R10인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 임의적으로는 트라이에틸아민 같은 약염기와 함께 다이클로로메테인 같은 비양성자성 용매 중에서 상응하는 설폰일 클로라이드(예컨대, 메테인설폰일 클로라이드)와의 반응.
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 임의적으로는 다이아이소프로필에틸아민 같은 약염기와 함께 다이클로로메테인 같은 비양성자성 용매 중에서 브롬화사이아 노겐과 반응시킴으로써, R6이 CN인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 III의 화합물을 알킬화시켜, R9가 C1-C4 알콕시인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 테트라하이드로퓨란 같은 비양성자성 용매 중에서 화학식 III의 화합물을 수소화나트륨 같은 강염기로 처리한 후 알킬화제를 첨가하면, R9가 C1-C4 알콕시인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
화학식 II의 화합물을 사이클로프로판화시켜, R8과 R9가 함께 사이클로프로필 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 II의 화합물을 카베노이드 부류, 즉 CRdRe와 반응시킬 수 있다. 예를 들어, Rd=Re=F인 경우, 트라이메틸실릴 다이플루오로(플루오로설폰일)아세테이트(TFDA) 같은 반응성 화합물을, 플루오르화나트륨의 존재하에 승온에서 임의적인 비양성자성 용매와 함께 화학식 II의 화합물과 반응시켜, 사이클로프로필 고리가 플루오로로 치환되는 탈보호 후에 화학식 I의 생성물을 수득할 수 있다.
다른 구체적인 방법은 바람직하게는 상 전이 촉매 조건하에서 클로로폼을 염기로 처리하는 방법, 아릴 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 또는 페닐(트라이플루오로메틸) 수은 유도체 같은 적합한 유기 금속 전구체를 열분해시키는 방법, 또는 전이금속 촉매의 존재하에 다이아조알케인으로 처리하는 방법 및 전이금속 촉매의 부재하에 다이아조알케인으로 처리한 후 중간체인 피라졸린을 열분해시키는 방법 또는 황 일리드로부터의 생성 방법을 포함한다.
뿐만 아니라, 당해 분야의 숙련자는 화학식 I의 화합물이 수득되도록 하는 기재된 방법의 변형 및 대안을 알 것이다.
또한, 당해 분야의 숙련자는 기재된 특정 방법 내에서 사용되는 합성 단계의 순서를 변화시킬 수 있고, 이러한 순서가 특히 특정 기질에 존재하는 다른 작용기의 특성, 핵심 중간체의 입수 가능성, 및 채택되는 보호기 전략(존재하는 경우) 같은 인자에 따라 달라짐을 알 것이다. 명백하게, 이러한 인자는 또한 상기 합성 단계에 사용되는 시약의 선택에도 영향을 끼칠 것이다.
당해 분야의 숙련자는 본원에 기재된 것 외의 방법에 의해, 본원에 기재된 방법의 적합화 및/또는 당해 분야, 예를 들어 본원에 기재된 분야에서 공지되어 있는 방법의 적합화에 의해, 또는 문헌["Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", 라록(RC Larock), Wiley-VCH (1999 이후 판)] 같은 표준 교과서를 이용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있음을 알 것이다.
본원에 언급된 합성 전환 방법은 예시일 뿐이며, 목적하는 화합물을 효율적으로 조합할 수 있도록 하기 위해 이들 방법을 다양한 상이한 순서로 수행할 수 있음을 알아야 한다. 당해 분야의 숙련자는 소정 표적 화합물의 합성을 위한 가장 효율적인 반응 순서에 대해 그의 판단과 기술을 이용할 것이다.
하기 예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 대체 기의 다른 예는 상기 참조문헌에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 LX의 중간체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112008051793524-PCT00025
상기 식에서, R1 내지 R12, Ra, Rb 및 n은 모두 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 LX와 관련하여, 적합하게는 R1 및 R2는 C1 -4 알킬이고, R3, R4 및 R5는 수소이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 LXV의 중간체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112008051793524-PCT00026
상기 식에서, R1 내지 R12, Ra, Rb 및 n은 모두 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Pg는 화학적 보호기이다.
화학식 LXV와 관련하여, 적합하게는 R1 및 R2는 C1 -4 알킬이고, R3, R4 및 R5는 수소 이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 LXX의 중간체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112008051793524-PCT00027
상기 식에서, R1 내지 R12, Ra, Rb 및 n은 모두 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Pg는 화학적 보호기이다.
화학식 LXX와 관련하여, 적합하게는 R1 및 R2는 C1 -4 알킬이고, R3, R4 및 R5는 수소이다.
본원 전체에서 화학식 I을 언급하는 경우는 모두 상기 화학식 LX, LXV 및 LXX의 화합물에 똑같이 적용됨을 알 것이다.
또한, 화학식 I의 R1 내지 R12, Ra, Rb 및 n에 적용되는 적합한 기 및 바람직한 기는 모두 상기 화학식 LX, LXV 및 LXX의 화합물에도 똑같이 적용됨을 알 것이다.
마지막으로, 화학식 I의 특정 화합물은 그 자체가 화학식 I의 다른 화합물의 제조에서 중간체로서 작용할 수 있다.
당해 분야의 숙련자는 상기 화학식 LX, LXV 및 LXX의 Pg가 광범위한 가능한 보호기를 나타낼 수 있고, 요구되는 특정 기가 제조되는 최종 화합물에 따라 달라지며, 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 선택될 수 있음을 알 것이다. 바람직한 보호기는 벤질, 파라-메톡시벤질, 알릴, 트리틸 또는 1,1-다이에톡시메틸, 바람직하게는 벤질을 포함한다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하는, 경구, 비경구 또는 국부 투여에 적합화될 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 전달하는데 적합한 약학 조성물 및 이들의 제조 방법은 당해 분야의 숙련자가 용이하게 알 것이다. 이러한 조성물 및 이들의 제조 방법은 예컨대 문헌['Remington's Pharmaceutical Sciences', 제19판, Mack Publishing Company, 1995]에서 찾아볼 수 있다.
약학적 용도로 의도되는 본 발명의 화합물을 결정질 생성물 또는 비정질 생성물로서 투여할 수 있다. 침전, 결정화, 동결-건조, 분무 건조 또는 증발 건조 같은 방법에 의해 이들을 예를 들어 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득할 수 있다. 이 목적을 위해 극초단파 또는 무선 주파수 건조를 이용할 수 있다.
화합물을 투여할 수 있는 방법은 캡슐, 환약, 정제, 분말, 로젠지, 츄정(chew), 멀티-미립자 및 나노-미립자, 겔, 고용액, 필름, 스프레이 또는 액체 배합물에 의한 경구 투여를 포함한다. 액체 형태는 현탁액, 용액, 시럽, 드렌치(drench) 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 배합물을 연질 또는 경질 캡슐의 충 전재로서 사용할 수 있으며, 이들 배합물은 전형적으로 담체, 예컨대 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 메틸셀룰로즈 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 배합물은 또한 예컨대 사쉐로부터의 고체를 재구성(reconstitution)함으로써 제조될 수도 있다. 활성 성분을 적합한 매질에 용해 또는 현탁시킴으로써 경구 드렌치를 통상적으로 제조한다.
본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 함께, 또는 하나 이상의 다른 약물과 함께(또는 이들의 임의의 조합물로서) 투여할 수 있다. 화합물을 단독으로, 또는 구체화된 특정 용도, 치료되는 숙주 포유류의 구체적인 종 및 관련 기생충에 적절한 배합물로 투여할 수 있다. 일반적으로는, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 제휴하여 배합물로서 이들을 투여한다. 용어 "부형제"는 본원에서 본 발명의 화합물(들) 외의 임의의 구성성분을 기재하는데 사용된다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여형의 특성 같은 인자에 따라 크게 달라진다.
그러므로, 활성 성분을 적합한 미분된 희석제 및/또는 붕해제 및/또는 결합제 및/또는 윤활제 등과 혼합함으로써, 경구 투여에 유용한 조성물을 제조할 수 있다. 다른 가능한 구성성분은 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-마스킹제를 포함한다.
경구 투여형의 경우, 투여량에 따라 약물은 투여형의 1 내지 80중량%, 더욱 전형적으로는 5 내지 60중량%를 구성할 수 있다. 붕해제의 예는 소듐 전분 글라이콜레이트, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 소듐, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 전분, 미리 젤라틴화된 전분 및 알긴산나트륨을 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여형의 1 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%를 차지한다.
결합제를 통상적으로 사용하여 정제 배합물에 점착성을 부여한다. 적합한 결합제는 미정질 셀룰로즈, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글라이콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 미리 젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함한다. 희석제의 예는 락토즈(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 미정질 셀룰로즈, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물을 포함한다.
경구 배합물은 또한 임의적으로 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80 같은 표면-활성제, 및 이산화규소 및 활석 같은 활주제도 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 정제의 0.2 내지 5중량%를 차지할 수 있고, 활주제는 정제의 0.2 내지 1중량%를 구성할 수 있다.
윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 소듐 스테아릴 퓨마레이트 및 스테아르산마그네슘과 소듐 라우릴 설페이트의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%를 구성한다.
예시적인 정제는 약물 약 80% 이하, 결합제 약 10 내지 약 90중량%, 희석제 약 0 내지 약 85중량%, 붕해제 약 2 내지 약 10중량% 및 윤활제 약 0.25 내지 약 10중량%를 함유한다.
정제 배합물은 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", 리버맨(H. Lieberman) 및 래취맨(L. Lachman), Marcel Dekker, 뉴욕, 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에 논의되어 있다.
화합물은 또한 피부 또는 점막으로 국부 투여될 수도 있다(즉, 피부 또는 경피 투여). 이는 바람직한 투여 방법이고, 이 때문에 이 배합물에 특히 적합한 활성 화합물을 개발하는 것이 바람직하다. 이 목적에 전형적인 배합물은 도포(pour-on), 스팟-온, 침지, 스프레이, 무스, 샴푸, 분말 배합물, 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포 분말, 드레싱, 포움, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미소유화액을 포함한다. 리포좀도 사용할 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글라이세린, 폴리에틸렌 글라이콜 및 프로필렌 글라이콜을 포함한다. 침투 항샹제를 혼입시킬 수 있다. 예를 들어 피닌(Finnin) 및 모건(Morgan)의 문헌[J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, 1999년 10월] 참조. 임의적으로는 프로판-2-올 같은 휘발성 성분을 첨가하여, 뷰틸 다이골, 액체 파라핀 또는 비-휘발성 에스터 같은 허용가능한 액체 담체에 활성 성분을 용해시킴으로써, 도포 또는 스팟-온 배합물을 제조할 수 있다. 다르게는, 캡슐화에 의해 도포, 스팟-온 또는 스프레이 배합물을 제조하여 동물의 표면에 활성 약제의 잔류물을 남기는데, 이 효과는 화학식 I의 화합물이 증가된 작용 지속력을 갖고 더욱 내구성임(즉, 이들이 더욱 내수성일 수 있음)을 보장할 수 있다.
약제를 본 발명의 배합물에 첨가하여, 이들이 도포되는 동물의 표면상에서의 이러한 배합물의 지속성을 개선할 수 있다(예컨대, 동물의 외피상에서의 이들의 지속성을 개선할 수 있다). 도포 또는 스팟-온 배합물로서 투여되는 배합물에 이러한 약제를 포함시키는 것이 특히 바람직하다. 이러한 약제의 예는 아크릴 공중합체, 특히 플루오르화된 아크릴 공중합체이다. 특히 적합한 시약은 포라펄(Foraperle™)[레드라인 프로덕츠 인코포레이티드(Redline Products Inc.), 미국 텍사스주]이다.
특정 국부 배합물은 우연한 경구 노출을 최소화하기 위해 맛없는 첨가제를 포함할 수 있다.
다른 성분, 예를 들어 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코즈를 함유할 수 있는 멸균 용액의 형태로 주사가능한 배합물을 제조할 수 있다. 허용가능한 액체 담체는 식물유(예: 참깨유), 글라이세라이드(예: 트라이아세틴), 에스터(예: 벤질 벤조에이트, 아이소프로필 미리스테이트 및 프로필렌 글라이콜의 지방산 유도체) 및 유기 용매(예: 피롤리딘-2-온 및 글라이세롤 폼알)를 포함한다. 최종 배합물이 활성 성분을 0.01 내지 10중량%로 함유하도록 활성 성분을 액체 담체에 용해 또는 현탁시킴으로써 배합물을 제조한다.
다르게는, 화합물은 혈류 내로, 근육 내로 또는 내장 내로 직접 비경구 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주사기, 무-바늘 주사기 및 주입 기법을 포함한다. 비경구 배합물은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게 는 3 내지 9의 pH까지) 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 용도에서 이들은 멸균 비-수용액으로서 또는 분말화된 건조된 형태로서 더욱 적합하게 배합되어 멸균 발열원-비함유 물과 같은 적합한 비히클과 함께 사용될 수 있다. 멸균 조건하에서 예컨대 동결 건조에 의해 비경구 배합물을 제조하는 것은, 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 표준 약학 기법을 이용하여 용이하게 달성될 수 있다. 용해도-향상제를 혼입시키는 것과 같은 적절한 제형화 기법을 이용함으로써, 비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도를 증가시킬 수 있다.
이러한 배합물은 표준 의약 또는 수의학 관행에 따라 통상적인 방식으로 제조된다.
이들 배합물은 치료되는 숙주 동물의 종, 감염증의 중증도 및 유형, 및 숙주에 체중에 따라 그에 함유되는 활성 화합물의 중량 면에서 달라질 것이다. 비경구, 국부 및 경구 투여의 경우, 활성 성분의 전형적인 투여량은 동물 체중 1kg당 0.01 내지 100mg이다. 바람직하게는 이 범위는 체중 1kg당 0.1 내지 10mg이다.
배합물은 즉시 및/또는 변형 조절 방출될 수 있다. 조절 방출 배합물은 지연-, 지속-, 맥동-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출을 비롯한 변형 방출 배합물을 포함한다. 본 발명에 적합한 변형 방출 배합물은 미국 특허 제 6,106,864 호에 기재되어 있다. 고에너지 분산액 및 삼투압 및 코팅된 입자 같은 다른 적합한 방출 기법에 대한 세부사항은 버마(Verma) 등의 문헌[Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 찾아볼 수 있다. 조절된 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 용도가 WO 00/35298 호에 기재되어 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식된 저장소로서 투여하기 위한 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 배합될 수 있다. 이러한 배합물의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 PGLA 미소구를 포함한다.
대안으로서, 화합물을 식료품과 함께 인간이 아닌 동물에게 투여할 수 있으며, 이를 위하여 정상적인 동물 식품과 혼합하기 위한 농축 식품 첨가제 또는 프리믹스를 제조할 수 있다.
임의의 적합한 수단에 의해, 주로 스프레이에 의해, 일반적으로는 1헥타르당 약 100 내지 약 1,200리터의 스프레이 혼합물의 비율로[이는 요구 또는 투여 기법에 따라 더 높거나 낮을 수 있음(예컨대, 저부피 또는 초저부피)] 농작물에 전술한 수성 분산액 또는 유화액 또는 스프레이 혼합물을 모두 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 식물, 특히 제거되어야 하는 해충이 있는 뿌리 또는 잎에 편리하게 투여한다. 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 다른 투여 방법은 화학 용액 관수, 즉 활성 성분을 함유하는 배합물을 관개용수에 첨가함에 의한 것이다. 이 관개는 잎 농약의 경우 스프링클러 관개일 수 있거나, 또는 토양 또는 전신 농약의 경우 토양 관개 또는 지하 관개일 수 있다.
침강되지 않는 안정한 유체 제품을 생성시키도록(미세 분쇄) 예를 들어 스프레이에 의해 투여될 수 있는 농축 현탁액을 제조하며, 이 현탁액은 통상 활성 성분 약 10 내지 약 75중량%, 활성-표면제 약 0.5 내지 약 30%, 요변성제 약 0.1 내지 약 10%, 적합한 첨가제(예컨대, 소포제, 부식 억제제, 안정화제, 침투제, 접착제 및 담체로서 물 또는 활성 성분이 잘 용해되지 않거나 불용성인 유기 액체) 약 0 내지 약 30%를 함유한다. 침강 방지를 돕기 위하여 또는 물에 대한 동결 방지제로서 몇몇 유기 고체 또는 무기 염을 담체에 용해시킬 수 있다.
활성 성분 약 10 내지 약 80중량%, 고체 담체 약 20 내지 약 90%, 습윤제 약 0 내지 약 5%, 분산제 약 3 내지 약 10% 및 필요한 경우 하나 이상의 안정화제 및/또는 다른 첨가제(예컨대, 침투제, 접착제, 뭉침 방지제, 착색제 등) 약 0 내지 약 80%를 함유하도록 습윤성 분말(또는 스프레이용 분말)을 통상적으로 제조한다. 이들 습윤성 분말을 수득하기 위하여, 다공성 충전제에 합침될 수 있고 밀 또는 다른 적합한 분쇄기를 이용하여 분쇄되는 추가 성분과 함께 활성 성분(들)을 적합한 블렌더에서 완전히 혼합한다. 이는 습윤성 분말을 생성시키고, 이의 습윤성 및 현탁성은 유리하다. 이들을 물에 현탁시켜 임의의 목적하는 농도를 제공할 수 있고, 특히 식물 잎에 투여하는 경우 이 현탁액을 매우 유리하게 사용할 수 있다.
"수분산성 과립(WG)"(물에 용이하게 분산될 수 있는 과립)은 습윤성 분말의 조성과 실질적으로 근접한 조성을 갖는다. 습식 경로에 의해(미분된 활성 성분을 불활성 충전제 및 미량, 예컨대 1 내지 20중량%의 물과, 또는 분산제 또는 결합제의 수용액과 접촉시킨 후, 건조 및 선별함), 또는 건식 경로에 의해(압축 후 분쇄 및 선별함), 습윤성 분말에 대해 기재된 배합물을 과립화시킴으로써 이들을 제조할 수 있다.
투여 방법 또는 조성물의 특성 또는 이의 용도에 따라, 배합된 조성물의 비 및 농도는 그에 상응하게 달라질 수 있다. 일반적으로, 절지동물, 식물 선충, 체 내 기생충 또는 원생동물 해충 방제용으로 투여하기 위한 조성물은 통상적으로 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 농약적으로 허용가능한 염, 또는 전체 활성 성분(즉, 절지동물 또는 식물 선충에 대해 독성인 다른 성분, 구충제, 깍지진디 살충제, 상승작용제, 미량 원소 또는 안정화제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 농약적으로 허용가능한 염)을 약 0.00001 내지 약 95%, 더욱 구체적으로는 약 0.0005 내지 약 50중량%로 함유한다. 사용되는 실제 조성물 및 이들의 투여량은 농부, 가축 생산자, 의료계 또는 수의학계 종사자, 해충 방제 기술자 또는 당해 분야의 다른 숙련자에 의해 목적하는 효과(들)를 달성하도록 선택된다.
전술한 임의의 투여 방식으로 사용하는 경우 용해도, 용해 속도, 맛-마스킹, 생체내 이용 효율 및/또는 안정성을 개선하기 위하여, 본 발명의 화합물을 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글라이콜-함유 중합체 같은 가용성 거대 분자 화합물과 조합할 수 있다.
약물-사이클로덱스트린 착체는 대부분의 투여형 및 투여 경로에 일반적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 포함 및 비-포함 착체 둘 다를 사용할 수 있다. 약물과의 직접적인 착체 형성에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린을 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 이를 위해 가장 흔히 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이며, 이들의 예는 국제 특허 공개 WO 91/11172 호, WO 94/02518 호 및 WO 98/55148 호에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물을 또한, 살충제, 살진드기제, 구충제, 살진균제, 살선충제, 살원생동물제, 살균제, 성장 조절제, 곤충 병원성 세균, 바이러스 또는 진균을 비롯한 하나 이상의 생물학적 활성 화합물 또는 약제와 혼합하여, 보다 더 넓은 약학, 수의학 또는 농업상의 효용을 제공하는 다성분 농약을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 생물학적 효과량의 본 발명의 화합물 및 효과량의 하나 이상의 추가 생물학적 활성 화합물 또는 약제를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 계면활성제, 고체 희석제 또는 액체 희석제중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 구체적인 다른 활성 화합물은 국제 특허 공개 WO 2005/090313 호(39 내지 44쪽)에 기재되어 있는 것을 포함한다.
예를 들어 특정 질환 또는 질병을 치료하기 위하여 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있으며, 둘 이상의 약학 조성물(그 중 적어도 하나는 본 발명에 따른 화합물을 함유함)을 조성물의 동시 투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 조합할 수 있다.
따라서, 본 발명의 키트는 둘 이상의 별도의 약학 조성물(이들중 적어도 하나는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유함), 및 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등을 포장하는데 사용되는 친숙한 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 별도의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위하여, 또는 별도의 조성물을 다른 조성물에 대해 적정하기 위하여, 상이한 투여형, 예컨대 경구 및 비경구 투여형을 투여하는데 특히 적합하다. 순응성을 돕기 위하여, 키트는 전형적으로 투여 설명서를 포함하고, 소위 메모리 에이드가 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 인간, 동물, 곤충 및 식물에서 구충 활성을 갖는다. 이들은 체외 기생충의 방제에 특히 유용하다.
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 임의의 전술한 성분을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 기생충 감염을 치료하는 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 기생충 감염을 치료하는 약제를 제조하는데 유용하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 동물에서 기생충 감염을 치료하는 약제를 제조하는데 유용하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 곤충에서 기생충 감염을 치료하는 약제를 제조하는데 유용하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 식물에서 기생충 감염을 치료하는 약제를 제조하는데 유용하다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 임의의 전술한 성분을 함유하는 효과량의 약학 조성물로 포유동물을 처리함을 포함하는, 상기 포유동물에서 기생충 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 임의의 전술한 성분을 함유하는 효과량의 약학 조성물로 포유동물을 처리함을 포함하는, 상기 포유동물에서 기생충 감염을 예방하는 방법에 관한 것이다.
다른 추가 실시양태에서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 임의의 전술한 성분을 함유하는 효과량의 약학 조성물로 포유동물을 처리함을 포함하는, 상기 포유동물에서 질병 전염을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 농약적으로 허용가능한 염으로 감염 부위를 처리(예컨대 적용 또는 투여에 의해)함을 포함하는, 감염 부위에서 절지동물, 식물 선충 또는 체내 기생충을 방제하는 방법이 제공된다.
확실하게 하기 위하여, 본원에서 "처리"라고 인용하는 경우는, 치료, 경감 또는 예방적 처치를 일컬으며, (기생충 및/또는 해충 등의) "방제"는 죽이고, 반발하고, 내쫓고, 무능화시키고, 저지하고, 제거하고, 경감하고, 최소화하고, 박멸함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 절지동물 해충을 방제하는데 유용하다. 이들은 특히 수의학용 의약, 가축 관리 및 공공 건강 유지 분야에서 척추동물, 구체적으로는 인간 및 개, 고양이, 소, 양, 염소, 말, 돼지, 가금류 및 어류 같은 가축을 비롯한 온혈 척추동물의 체내 또는 체외에 기생하는 절지동물, 예를 들어 진드기[예를 들어, 익 소데스(Ixodes) 종, 부필러스(Boophilus) 종, 예컨대 부필러스 마이크로플러스(Boophilus microplus), 암블리오마(Amblyomma) 종, 히알로마(Hyalomma) 종, 리피세팔루스(Rhipicephalus) 종, 예컨대 리피세팔루스 아펜디큘라투스(Rhipicephalus appendiculatus), 해마피살리스(Haemaphysalis) 종, 더마센터(Dermacentor) 종, 오르니토도루스(Ornithodorus) 종, 예컨대 오르니토도루스 모우바타(Ornithodorus moubata)], 응애[예를 들어, 다말리니아(Damalinia) 종, 더마니쑤스 갈리나에(Dermanyssus gallinae), 사콥테스(Sarcoptes) 종, 예컨대 사콥테스 스카비에이(Sarcoptes scabiei), 소롭테스(Psoroptes) 종, 코리옵테스(Chorioptes) 종, 더모덱스(Dermodex) 종, 유트롬비큘라(Eutrombicula) 종]를 비롯한 아카리나(Acarina)(추가의 구체적인 절지동물 해충은 국제 특허 공개 WO 2005/090313 호에 기재된 것을 포함함); 디프테라(Diptera)[예를 들어, 아에데스(Aedes) 종, 아노펠레스(Anopheles) 종, 무스시다에(Muscidae) 종, 예컨대 스토목시스 칼시트랜스(Stomoxys calcitrans) 및 해마토비아 이리탄스(Haematobia irritans), 하이포더마(Hypoderma) 종, 가스트로필루스(Gastrophilus) 종, 시물리움(Simulium) 종]; 헤미프테라(Hemiptera)[예를 들어, 트리아토마(Triatoma) 종]; 프티라프테라(Phthiraptera)[예를 들어, 다말리니아(Damalinia) 종, 리노그나투스(Linognathus) 종]; 시포나프테라(Siphonaptera)[예컨대, 크테노세팔리데스(Ctenocephalides) 종]; 딕티오프테라(Dictyoptera)[예를 들어, 페리플라네타(Periplaneta) 종, 블라텔라(Blatella) 종] 및 히메노프테라(Hymenoptera)[예컨대, 모노모륨 파라오니스(Monomorium pharaonis)]에 대해 사용될 수 있다.
본 발명은 포유동물, 특히 인간 및 동물에서 절지동물 해충을 방제하는데 특히 유용하다. 바람직하게는, 본 발명은 소, 양, 염소, 말, 돼지 같은 가축 및 개 및 고양이 같은 반려 동물을 포함하는 동물에서 절지동물 해충을 방제하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 인간 및 가축에 유해하거나 인간 및 가축의 질환을 전파하거나 상기 질환의 매개체로서 작용하는 절지동물, 예를 들어 앞서 언급된 것, 더욱 특히는 진드기, 응애, 이, 벼룩, 작은 해충 및 무는 곤충, 귀찮은 곤충 및 승저증 파리를 방제하는데 특히 가치가 있다. 이들은 가축 숙주의 체내에 존재하거나 또는 동물의 피부 내 또는 상에서 영양을 공급받거나 동물의 혈액을 빨아먹는 절지동물을 방제하는데 특히 유용하며, 이 목적을 위해 이들을 경구, 비경구, 경피 또는 국부 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 알, 약충, 유충, 초생(juvenile) 및 성체 단계를 비롯한 기생충의 다양한 라이프사이클 단계를 처리하고 방제하는데 가치가 있다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 농약적으로 허용가능한 염으로 곤충을 처리함을 포함하는, 곤충의 절지동물 해충을 방제하는 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물은 또한 응애, 특히 바로아 응애에 의해 유발되는 감염증의 치료에도 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 또한 벌에서 바로아 응애 감염증을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 농약적으로 허용가능한 염으로 식물을 처리함을 포함하는, 식물에서 절지동물 해충을 방 제하는 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물은 또한 식물의 절지동물 해충을 방제하는데 효용을 나타낸다. 활성 화합물은 통상 방제되어야 하는 절지동물 감염이 있는 장소에 처리되는 장소 1헥타르(ha)당 활성 화합물 약 0.005 내지 약 25kg, 바람직하게는 0.02 내지 2kg/ha의 양으로 투여된다. 이상적인 조건하에서는, 방제되는 해충에 따라 더 적은 양이 적절한 보호력을 제공할 수도 있다. 반면, 열악한 날씨 조건 및 다른 인자로 인해 활성 성분이 더 많은 양으로 사용되어야 할 수도 있다. 잎 투여의 경우, 0.01 내지 1kg/ha의 양을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 장소는 식물 표면 또는 처리되어야 하는 식물 주변 토양이다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 농약적으로 허용가능한 염으로 목재를 처리함을 포함하는, 목재를 보호하는 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물은 또한 잎벌 또는 딱정벌레 또는 흰개미에 의한 공격으로부터 목재(서 있거나, 쓰러졌거나, 전환되었거나, 저장되거나 또는 구조용)를 보호하는데 가치가 있다. 이들은 완전하거나 분쇄되었거나 제품으로 배합되었는지와 무관하게 곡물, 과일, 견과류, 향신료 및 담배 같은 저장 제품을 나방, 딱정벌레 및 응애 공격으로부터 보호하는데 사용된다. 또한, 가죽, 모피, 울 및 깃털(천연 상태 또는 예컨대 카펫 또는 직물로 전환된 형태) 같은 저장된 동물 제품을 나방 및 딱정벌레의 공격으로부터 보호하며; 저장된 육류 및 어류를 딱정벌레, 응애 및 파리의 공격으로부터 보호한다. 목재, 저장 제품 또는 가사용품에 국부 투여하기 위한 고체 또는 액체 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 농약적으로 허용가능한 염을 통상 약 0.00005 내지 약 90중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.001 내지 약 10중량%로 함유한다.
본 발명의 액체 조성물은 통상적인 농업용 용도에 덧붙여, 예를 들어 가게, 옥외 또는 옥내 저장 또는 가공 구역, 컨테이너 또는 설비, 또는 정치되어 있거나 흐르는 물을 비롯한, 절지동물(또는 본 발명의 화합물에 의해 방제되는 다른 해충)에 의해 감염되거나 감염되기 쉬운 기판 또는 부위를 처리하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염을 동물에 투여함을 포함하는, 건강 상태가 양호한 동물을 세정하는 방법에 관한 것이다. 이러한 세정의 목적은 인간이 동물에 의해 운반되는 기생충에 의해 감염되는 것을 감소시키거나 없애고, 인간이 사는 환경을 개선하기 위한 것이다.
아래 개략적으로 기재되는 시험 방법중 하나 이상을 이용하여 화합물의 생물학적 활성을 시험하였다.
시험관내 진드기 분석
진드기류, 예컨대 진드기에 옥토파민 작용제를 투여하면 치리되지 않은 대조용 진드기에 비해 뚜렷한 행동상의 변화를 야기한다. 처리된 진드기는 흥분하기 시작하고 꾸준히 움직이는데, 이로 인해 진드기가 화합물을 투여한 숙주 동물에 부착하여 영양을 공급받지 못한다. 진드기의 정상적인 거동은 다른 모든 외부 자극이 제거될 때 균형 상태로 된다. 시험관 내에서 흥분 및 움직임을 측정하여 생체내에서의 효험 및 효능을 예측할 수 있다.
영양을 공급하지 않은 리피세팔루스 상귀네우스(Rhipicephalus sanguineus)(갈색 개 진드기) 및 34.5cm2의 내표면적을 갖는 미리 코팅된 유리 바이알을 사용하여 분석을 수행하였다. 각 화합물을 2회씩 시험하였다.
화합물(345㎍)을 아이소프로필 알콜(500㎕)에 용해시키고 각 바이알에 전달하였다. 바이알을 흄 후드 내의 기울어진 롤러 상에 2시간동안 위치시켜, 아이소프로필 알콜을 증발시킴으로써 각 바이알에 대해 10㎍/cm2의 화합물 농도를 제공하였다. 5마리의 리피세팔루스 상귀네우스(수컷 및 암컷)를 각각의 코팅된 바이알에 첨가하고, 바이알을 탈지면의 단단한 뭉치로 밀봉하였다. 이어, 바이알을 흔들리지 않게 실온의 벤치에 유지시켰다. 진드기를 바이알에 첨가한지 24, 48 및 72시간 후에 활성을 관찰하고 기록하였다. 5마리의 진드기가 모두 바이알 내부 둘레에서 움직이는 최저 투여량으로서 ED100 값을 결정하였다.
옥토파민 활성
당해 분야의 숙련자는 매퀘라(B. Maqueira), 채트윈(H. Chatwin), 에반스(P. D. Evans)의 문헌[J. Neurochemistry, 2005, 94, 2, 547]에 기재되어 있는 방법을 적합화시킴으로써, CHO 세포에서 발현되는 곤충 옥토파민 수용체에 대한 화합물의 작용제 활성을 결정할 수 있었다. 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 다양한 방법에 의해 cAMP의 증가로서 화합물 활성을 측정할 수 있으며, % Vmax(Vmax=최대 옥토파민 응답) 및 EC50으로서 화합물 활성을 기록할 수 있다.
아드레날린 활성
화합물의 α2 아드레날린 활성을 결정하기 위하여, 당해 분야의 수련자에 의해 용이하게 수행될 수 있는 바와 같이 문헌의 절차로부터의 방법을 간단하게 적합화시켰다. 적합한 절차는 미나(J J. Meana), 바튜렌(F. Barturen), 가르시아-세빌라(J. A. Garcia-Sevilla)의 문헌[Journal of Neurochemistry, 1989, 1210]; 및 로프터스(D. J. Loftus), 스톡(J. M. Stolk), 유프리챠드(D. C. U'Pritchard)의 문헌[Life Sciences, 1984, 35, 610]에 기재되어 있는 절차를 포함한다.
하기 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다.
하기 실시예에서, 구조체는 다음과 같이 도시된다:
Figure 112008051793524-PCT00028
달리 명시되지 않는 한, 쐐기형 점선 결합은 이 키랄 중심에서 그어진 절대 입체 화학을 나타내며, 지그재그형 결합은 절대 입체 화학이 불명이나 화합물이 이 키랄 중심에서 단일 입체 이성질체임을 나타낸다. 키랄 중심으로부터 나온 직선 결합은 입체 이성질체가 분할되지 않고 입체 이성질체의 혼합물이 존재함을 나타낸다.
간단한 전구체의 공급원이 명시되지 않은 경우, 이들 화합물은 상업적인 공급업체로부터 또는 문헌의 절차에 따라 수득될 수 있다. 하기는 이러한 화합물의 상업적인 공급업체의 목록이다:
시그마-알드리치(Sigma-Aldrich): 미국 63178 미주리주 세인트 루이스 피오 박스 14508
랑카스터 신테시스 리미티드(Lancaster Synthesis Ltd.): 영국 엘에이3 3비엔 랑카셔 모어캄비 화이트 런드 뉴게이트
메이브리지(Maybridge): 영국 피엘34 0에이치더블유 콘월 틴타겔 트레빌렛
플루오로켐 리미티드(Fluorochem Ltd.): 영국 에스케이13 7알와이 더비셔 올드 글로섭 웨슬리 스트리트
에이에스디아이 인코포레이티드(ASDI Inc): 미국 19711 델라웨어주 뉴억 인터체인지 불러바드 601
알파 애서(Alfa Aesar): 미국 01835 매사추세츠주 워드 힐 파크리지 로드 26
블로넷 리써치 리미티드(Blonet Research Ltd.): 영국 피엘32 9큐지 콘월 캐멀포드 하이필드 인더스트리얼 에스테이트
애크로스 올거닉스(Acros Organics): 벨기에 2440 길 얀센스 파마슈티칼란 3에이
아핀 케미칼즈 리미티드(Apin Chemicals Ltd.): 영국 오엑스14 4알유 옥스포드셔 어빙던 3디 밀턴 파크
팔츠 앤드 보어, 인코포레이티드(Pfaltz & Bauer, Inc.): 미국 코넥티컷주 06708 워터베리 이스트 오로라 스트리트 172
트랜스 월드 케미칼즈, 인코포레이티드(Trans World Chemicals, Inc.): 미국 메릴랜드주 20850 락빌 사우스론 레인 14674
피크데일 몰레큘라 리미티드(Peakdale Molecular Ltd.): 영국 에스케이23 0피지 하이 피크 채플-렌-라-프리스 쉐필드 로드 피크데일 사이언스 파크
티씨아이 어메리카(TCI America): 미국 오리건주 97203 포틀랜드 하버게이트 스트리트 9211 엔.
플루카 케미 게엠베하(Fluka Chemie GmbH): 스위스 체하-9471 부흐스 피.오. 박스 260 인더스트리스트라세 25
제이알디 플루오로케미칼즈 리미티드(JRD Fluorochemicals Ltd.): 영국 케이티22 7비에이 서레이 레더헤드 몰 비즈니스 파크 유닛 11
사용되는 기기
하기 실험 세부사항에서는, 배리안 이노바(Varian Inova) 300, 배리안 이노바 400, 배리안 머큐리(Mercury) 400, 배리안 유니티플러스(Unityplus) 400, 브루커(Bruker) AC 300MHz, 브루커 AM 250MHz 또는 배리안 T60 MHz 분광계를 이용하여 핵자기공명 스펙트럼 데이터를 수득하였으며, 실측된 화학적 시프트는 제안된 구조와 일치하였다. N.m.r. 화학적 시프트는 테트라메틸실레인으로부터의 다운필드에서 p.p.m으로 인용된다. 피니건 서모퀘스트(Finnigan ThermoQuest) Aqa, 워터스 마이크로매스(Waters micromass) ZQ, 브루커 APEX II FT-MS 또는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) GCMS 시스템 모델 5971 분광계 상에서 질량 스펙트럼 데이터를 수득하였다. 인용된 계산된 이온 및 실측된 이온은 최저 질량의 동위원소 조성을 가리킨다. HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다. HP1100 씨리즈 HPLC 시스템 상에서 분석을 위한 HPLC 데이터를 수집하였다. 길슨 프레퍼러티브(Gilson Preparative) HPLC 시스템을 이용하여 분취(preparative) HPLC 데이터를 수집하였다.
워윅 어낼러티컬 써비스(Warwick Analytical Service)(씨브이4 7이지 코벤트리 써 윌리암 라이온즈 로드 바클레이즈 벤처 센터 유니버시티 오브 워윅 사이언스 파크)에 의해 이그젝터 어낼러티컬(Exeter Analytical) CE 440 기기를 이용하여 CHN 미량 분석 데이터를 수집하였다.
워윅 어낼러티컬 써비스(씨브이4 7이지 코벤트리 써 윌리암 라이온즈 로드 바클레이즈 벤처 센터 유니버시티 오브 워윅 사이언스 파크)에 의해 퍼킨 엘머 폴라리미터(Perkin Elmer Polarimeter) 341을 이용하여 광학 회전 데이터를 수집하였다.
실시예 1
2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00029
메탄올(100ml)중 제조예 194의 화합물(11.0g, 38.1밀리몰) 및 수산화팔라듐(II)(1.10g, 7.83밀리몰)의 용액을 수소 대기하에 300psi에서 18시간동안 60℃로 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시킨 다음, 잔류물을 뜨거운 아세토나이트릴(50ml)로부터 재결정화시켜, 표제 화합물(3.27g)을 수득하였다.
실험 MH+ 201.3; 예측치 201.1
Figure 112008051793524-PCT00030
다른 합성법
메탄올(5ml)중 제조예 1의 화합물(72mg, 0.36밀리몰)의 용액을, 팔라듐(탄소상 10중량%, 10mg)을 사용하여 100psi 및 60℃에서 하룻밤동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(1ml) 및 다이에틸아민(2 내지 3방울, 1ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배(30:70 내지 98:2)를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×30mm LUNA C18(2) 10㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(26mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 201.2; 예측치 201.1
Figure 112008051793524-PCT00031
다른 합성법
폼산(20ml)중 제조예 1의 화합물(1.0g, 3.26밀리몰) 및 폼산암모늄(1.0g, 15.9밀리몰)의 혼합물에 팔라듐(탄소상 10중량%, 1.0g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 72시간동안 가열하고 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올:에틸 아세테이트(1:9)로 분쇄시켜 표제 화합물(200mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 201.3; 예측치 201.1
Figure 112008051793524-PCT00032
다른 합성법
폼산(10ml)중 제조예 13의 조질 화합물(500mg, 2.3밀리몰) 및 팔라듐(탄소상 10중량%, 223mg)의 혼합물을 환류 온도에서 36시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 조질 표제 화합물을 수득하였다.
실험 MH+ 201.3; 예측치 201.1
실시예 2
2-{1-[2- 메틸 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸}-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00033
메탄올(25ml)중 제조예 148의 화합물(2.0g, 5.8밀리몰) 및 팔라듐(탄소상 10중량%, 500mg)의 혼합물을 수소 대기(150psi)하에 60℃에서 24시간동안 가열하였다. 혼합물을 아보셀(Arbocel; 등록상표)을 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 용리시키는 플래시 크로마토그래피(실리카)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(11mg)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00034
실험 MH+ 255.3; 예측치 255.1
Rhip. Funct. ED100 mg/cm2=>1
실시예 3
2-[1-(1H- 이미다졸 -2-일)에틸]-6- 메틸벤조나이트릴
Figure 112008051793524-PCT00035
2-프로판올(2ml)중 제조예 167의 화합물(50mg, 0.17밀리몰)의 용액에 폼산암모늄(105mg, 1.67밀리몰) 및 팔라듐(탄소상 10중량%, 36mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 80℃에서 2시간동안 가열한 다음 냉각시켰다. 2-프로판올로 완전히 세척되는 아보셀(Arbocel; 등록상표)을 통해 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토나이트릴:물(9:1, 4ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[30:70(20분) 내지 95:5(21분)]를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×30mm LUNA C18(2) 10㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(8mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 212.1; 예측치 212.1
Figure 112008051793524-PCT00036
하기 화합물을 유사하게 제조하였다.
Figure 112008051793524-PCT00037
실시예 번호 Ar 명칭 하기 제조예로부터 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100 mg/cm2
4
Figure 112008051793524-PCT00038
 2-[1-(3-에틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 146 201.3 201.1 >1
5
Figure 112008051793524-PCT00039
 2-[1-(3-사이클로프로필페닐)-에틸]-1H-이미다졸 138 213.2 213.1 >10
6
Figure 112008051793524-PCT00040
 2-(1-바이페닐-3-일에틸)-1H-이미다졸 137 249.4 249.1 <=10
7
Figure 112008051793524-PCT00041
 2-[1-(2-플루오로-3-메틸페닐)-에틸]-1H-이미다졸 143 205.2 205.1 0.1, 0.3, <=0.03
8
Figure 112008051793524-PCT00042
 2-{1-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-에틸}-1H-이미다졸 144 255.3 255.1 >1
9
Figure 112008051793524-PCT00043
 2-[1-(3-에틸-2-메틸페닐)-에틸]-1H-이미다졸 176 215.4 215.2 1
10
Figure 112008051793524-PCT00044
 3-[1-(1H-이미다졸-2-일)에틸]-5-메틸벤조나이트릴 169 212.3 212.1 <=10
11
Figure 112008051793524-PCT00045
 3-[1-(1H-이미다졸-2-일)에틸]-2-메틸벤조나이트릴 168 212.2 212.1 <=10
12
Figure 112008051793524-PCT00046
 2-{1-[2-(다이플루오로메틸)-3-메틸페닐]에틸}-1H-이미다졸 181 237.2 237.1 >1
실시예 4
Figure 112008051793524-PCT00047
실시예 5
Figure 112008051793524-PCT00048
실시예 6
Figure 112008051793524-PCT00049
실시예 7
Figure 112008051793524-PCT00050
실시예 8
Figure 112008051793524-PCT00051
실시예 9
Figure 112008051793524-PCT00052
실시예 10
Figure 112008051793524-PCT00053
실시예 11
Figure 112008051793524-PCT00054
실시예 12
Figure 112008051793524-PCT00055
실시예 13
1-벤질-2-{1-[3-( 다이플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸}-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00056
2-프로판올(4ml)중 제조예 142의 화합물(100mg, 0.32밀리몰)의 용액에 폼산암모늄(406mg, 6.44밀리몰) 및 팔라듐(탄소상 10중량%, 137mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 질소하에 18시간동안 가열한 다음 냉각시켰다. 혼합물을 2-프로판올로 완전히 세척되는 아보셀(Arbocel; 등록상표)을 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토나이트릴:물(9:1, 4mml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[40:60(20분) 내지 95:5(25분)]를 이용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 100mm×30mm LUNA C18(2) 5㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(8mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 313.4; 예측치 313.2
Figure 112008051793524-PCT00057
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00058
실시예 번호 Ar 명칭 하기 제조예로부터 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100 mg/cm2
14
Figure 112008051793524-PCT00059
 1-벤질-2-{1-[2-(다이플루오로메틸)-3-메틸페닐]에틸}-1H-이미다졸 181 327.2 327.2 >1
실시예 14
Figure 112008051793524-PCT00060
실시예 15
2-[1-(2- 메틸 -3- 프로필페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00061
2-프로판올(20ml)중 제조예 136의 화합물(720mg, 2.3밀리몰)의 용액에 폼산암모늄(1.0g, 20밀리몰) 및 팔라듐(탄소상 10중량%, 300mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 아르곤하에 72시간동안 가열한 후 냉각시켰다. 혼합물을 2-프로판올로 완전히 세척되는 아보셀(Arbocel; 등록상표)을 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토나이트릴(2ml) 및 다이에틸아민(2 내지 3방울)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[40:60(15분) 내지 95:5(15.5분)]를 이 용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×50mm LUNA C18(2) AX 5㎛칼럼, 40ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(74mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 229.3; 예측치 229.2
Figure 112008051793524-PCT00062
실시예 16
2-{1-[2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸}-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00063
메탄올(10ml)중 제조예 51의 화합물(212mg, 0.88밀리몰) 및 팔라듐(탄소상 10중량%, 500mg)의 혼합물을 수소 대기(150psi)하에 60℃에서 60시간동안 가열하였다. 혼합물을 아보셀(Arbocel; 등록상표)을 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(2ml), 다이에틸아민(2 내지 3방울)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배(35:65 내지 95:5)를 이용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×50mm LUNA C18(2) 10㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(58mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 241.3; 예측치 241.1
Figure 112008051793524-PCT00064
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00065
실시예 번호 Ar 명칭 하기 제조예로부터 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100mg/cm2
17
Figure 112008051793524-PCT00066
 2-[1-(2,5-다이메틸-페닐)에틸]-1H-이미다졸 49 201.4 201.1 >10
18
Figure 112008051793524-PCT00067
 2-[1-(2,6-다이메틸-페닐)에틸]-1H-이미다졸 66 201.3 201.1 >1
19
Figure 112008051793524-PCT00068
 2-[1-(3,5-다이메틸-페닐)에틸]-1H-이미다졸 50 201.4 201.1 0.3, 1
20
Figure 112008051793524-PCT00069
 2-[1-(3-메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 48 187.3 187.1 0.1
21
Figure 112008051793524-PCT00070
 2-(1-페닐에틸)-1H-이미다졸 57 173.2 173.1 1
22
Figure 112008051793524-PCT00071
 2-[1-(4-메틸페닐)-에틸]-1H-이미다졸 58 187.3 187.1 >1
23
Figure 112008051793524-PCT00072
 2-(1-메시틸에틸)-1H-이미다졸 59 215.4 215.2 >1
24
Figure 112008051793524-PCT00073
 2-{1-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]에틸}-1H-이미다졸 60 241.3 241.1 >1
25
Figure 112008051793524-PCT00074
 2-{1-[4-(트라이플루오로메틸)-페닐]에틸}-1H-이미다졸 61 241.3 241.1 >1
26
Figure 112008051793524-PCT00075
 2-[1-(3-메톡시-2-메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 62 217.3 217.1 >1
27
Figure 112008051793524-PCT00076
 2-[1-(2-에틸-3-메틸-페닐)에틸]-1H-이미다졸 63 215.3 215.2 <=10
28
Figure 112008051793524-PCT00077
 2-{1-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]에틸}-1H-이미다졸 65 257.1 257.1 <=10
29
Figure 112008051793524-PCT00078
 2-[1-(2,6-다이플루오로-3-메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 73 223.2 223.1 >1
30
Figure 112008051793524-PCT00079
 2-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)에틸]-1H-이미다졸 10 209.2 209.1 >1
31
Figure 112008051793524-PCT00080
 2-{1-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-이미다졸 12 259.1 259.1 >1
실시예 17
Figure 112008051793524-PCT00081
실시예 18
Figure 112008051793524-PCT00082
실시예 19
Figure 112008051793524-PCT00083
실시예 20
Figure 112008051793524-PCT00084
실시예 21
Figure 112008051793524-PCT00085
실시예 22
Figure 112008051793524-PCT00086
실시예 23
Figure 112008051793524-PCT00087
실시예 24
Figure 112008051793524-PCT00088
실시예 25
Figure 112008051793524-PCT00089
실시예 26
Figure 112008051793524-PCT00090
실시예 27
Figure 112008051793524-PCT00091
실시예 28
Figure 112008051793524-PCT00092
실시예 29
Figure 112008051793524-PCT00093
실시예 32
2-[1-(2,3,5- 트라이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00094
2-프로판올(5ml)중 제조예 64의 화합물(150mg, 0.52밀리몰) 및 팔라듐(탄소상 10중량%, 15mg)의 혼합물을 수소 대기(200psi)하에 60℃에서 18시간동안 가열하였다. 혼합물을 아보셀(Arbocel; 등록상표)을 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토나이트릴(1.22ml) 및 다이에틸아민(2 내지 3방울)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[32:68(20분) 내지 95:5(21분)]를 이용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×50mm LUNA C18(2) 5㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(30mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 215.4; 예측치 215.2
Figure 112008051793524-PCT00095
실시예 33
2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )프로필]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00096
2-프로판올(50ml)중 제조예 47의 화합물(255mg, 1.2밀리몰) 및 팔라듐(탄소상 10중량%, 50mg)의 혼합물을 수소 대기(200psi)하에 40℃에서 18시간동안 가열하였다. 혼합물을 아보셀(Arbocel; 등록상표)을 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 따뜻한 다이에틸 에터(5ml)로부터 재결정화시키고, 추가의 다이에틸 에터(5ml)로 분쇄시켜, 표제 화합물(175mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 215.3; 예측치 215.2
Figure 112008051793524-PCT00097
실시예 34
2-[1-(2- 클로로 -3- 메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00098
2-프로판올(100ml)중 제조예 67의 화합물(1.51g, 6.8밀리몰) 및 수산화팔라듐(탄소상 20중량%, 500mg)의 혼합물을 수소 대기(200psi)하에 50℃에서 18시간동안 가열하였다. 혼합물을 아보셀(Arbocel; 등록상표)을 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토나이트릴(1ml) 및 다이에틸아민(2 내지 3방 울)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[35:65(15분) 내지 95:5(15.5분)]를 이용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 100mm×30mm LUNA C18(2) 10㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(21mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 221.3; 예측치 221.1
Figure 112008051793524-PCT00099
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00100
실시예 번호 Ar 명칭 하기 제조예로부터 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100mg/cm2
35
Figure 112008051793524-PCT00101
 2-[1-(2,4-다이클로로-페닐)에틸]-1H-이미다졸 56 241.2 241.0 >1
36
Figure 112008051793524-PCT00102
 2-[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)에틸]-1H-이미다졸 74 221.3 221.1 >10
37
Figure 112008051793524-PCT00103
 2-[1-(2,3-다이클로로-페닐)에틸]-1H-이미다졸 52 241.2 241.0 >1
38
Figure 112008051793524-PCT00104
 2-[1-(3,4-다이클로로-페닐)에틸]-1H-이미다졸 53 241.2 241.0 3
39
Figure 112008051793524-PCT00105
 2-[1-(3-클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸 54 201.3 201.3 >1
40
Figure 112008051793524-PCT00106
 2-[1-(2-클로로-4-메톡시페닐)에틸]-1H-이미다졸 75 237.3 237.1 >1
41
Figure 112008051793524-PCT00107
 2-[1-(3-클로로-2-메톡시페닐)에틸]-1H-이미다졸 77 237.3 237.1 >1
42
Figure 112008051793524-PCT00108
 2-[1-(3-클로로-4-메톡시페닐)에틸]-1H-이미다졸 76 237.3 237.1 >1
43
Figure 112008051793524-PCT00109
 2-[1-(2,5-다이클로로-페닐)에틸]-1H-이미다졸 55 241.2 241.0 >1
44
Figure 112008051793524-PCT00110
 2-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)에틸]-1H-이미다졸 68 221.3 221.1 >1
45
Figure 112008051793524-PCT00111
 2-[1-(3-클로로-2-메틸-페닐)에틸]-1H-이미다졸 69 221.3 221.1 >1
46
Figure 112008051793524-PCT00112
 2-[1-(2-클로로-5-메톡시페닐)에틸]-1H-이미다졸 70 237.2 237.1 <=10
47
Figure 112008051793524-PCT00113
 2-[1-(2-클로로-5-메틸-페닐)에틸]-1H-이미다졸 71 221.3 221.1 -
실시예 36
Figure 112008051793524-PCT00114
실시예 38
Figure 112008051793524-PCT00115
실시예 39
Figure 112008051793524-PCT00116
실시예 40
Figure 112008051793524-PCT00117
실시예 43
Figure 112008051793524-PCT00118
실시예 44
Figure 112008051793524-PCT00119
실시예 46
Figure 112008051793524-PCT00120
실시예 48
2-[1-(2,3- 다이플루오로페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00121
2-프로판올(20ml)중 제조예 2의 화합물(320mg, 1.55밀리몰)의 용액에 폼산암모늄(1.47g, 23.3밀리몰) 및 팔라듐(탄소상 10중량%, 495mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간동안 가열한 후 냉각시켰다. 혼합물을 2-프로판올(10ml)로 완전히 세척되는 아보셀(Arbocel; 등록상표)을 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토나이트릴(2ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[30:70(20분) 내지 95:5(21분)]를 이용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×50mm LUNA C18(2) 10㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(10mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 209.4; 예측치 209.1
Figure 112008051793524-PCT00122
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00123
실시예 번호 Ar 명칭 하기 제조예로부터 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100mg/cm2
49
Figure 112008051793524-PCT00124
 2-[1-(5-메톡시-2,4-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 11 231.2 231.1 <=10
50
Figure 112008051793524-PCT00125
 2-[1-(4-플루오로-3-메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 4 205.2 205.1 >1
51
Figure 112008051793524-PCT00126
 2-[1-(2,6-다이플루오로-페닐)에틸]-1H-이미다졸 5 209.2 209.1 >1
52
Figure 112008051793524-PCT00127
 2-[1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)에틸]-1H-이미다졸 6 205.3 205.1 >1
53
Figure 112008051793524-PCT00128
 2-[1-(3-플루오로페닐)-에틸]-1H-이미다졸 7 191.3 191.1 >1
54
Figure 112008051793524-PCT00129
 2-{1-[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-이미다졸 8 275.1 275.1 >1
55
Figure 112008051793524-PCT00130
 2-[1-(3-플루오로-5-메틸-페닐)에틸]-1H-이미다졸 9 205.3 205.1 0.3
56
Figure 112008051793524-PCT00131
 2-{1-[3-메틸-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-에틸}-1H-이미다졸 72 255.3 255.1 >1
실시예 49
Figure 112008051793524-PCT00132
실시예 50
Figure 112008051793524-PCT00133
실시예 51
Figure 112008051793524-PCT00134
실시예 52
Figure 112008051793524-PCT00135
실시예 53
Figure 112008051793524-PCT00136
실시예 54
Figure 112008051793524-PCT00137
실시예 55
Figure 112008051793524-PCT00138
실시예 56
Figure 112008051793524-PCT00139
실시예 57
2-[1-(2- 플루올 -5- 메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00140
2-프로판올(20ml)중 제조예 3의 화합물(74mg, 0.31밀리몰), 팔라듐(탄소상 10중량%, 140mg), 폼산암모늄(394mg, 6.4밀리몰)의 혼합물을 80℃에서 24시간동안 가열하였다. 혼합물을 아보셀(Arbocel; 등록상표)을 통해 여과하고 여액을 진공에 서 농축시켰다. 잔류물을 아세토나이트릴:메탄올(1ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[50:50(20분) 내지 98:2(20.5분)]를 이용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×30mm LUNA C18(2) 10㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(49mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 205.1; 예측치 205.1
Figure 112008051793524-PCT00141
실시예 58
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00142
실시예 1의 화합물(750mg, 3.75밀리몰)을 에탄올(4ml)에 용해시키고, 이동상으로서 에탄올:헥세인(10:90)을 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 50mm×50mm ID Chiralcel OD, 20㎛ 칼럼, 50ml/분)에 의해 거울상 이성질체를 분리시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(370mg)을 수득하였다.
체류 시간=5.79분 Chiralcel OD-H, 250×4.6mm ID, 5㎛ 칼럼, 에탄올:헥세인(10:90), 1ml/분
실험 MH+ 201.3; 예측치 201.1
Figure 112008051793524-PCT00143
광학 회전, (25℃, 메탄올, 5.035mg/ml, 경로 길이 100mm): 365nm=+266.93, 546nm=+88.43, 589nm=+73.58
Rhip. Funct. ED100mg/cm2=0.1
다른 합성법
메탄올(6.0l)중 제조예 1의 화합물(600g, 3몰)의 용액에 비스(노보나다이엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트(1.50g) 및 S(+)-1-[(R)-2-다이페닐 포스피노페로센일]에틸다이3급뷰틸포스핀(2.61g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기(45 내지 60psi)하에 25℃에서 10시간동안 가열하였다. 반응을 HPLC(종결시: 출발 물질 <0.1%, 광학 순도 93 내지 94%)에 의해 모니터링하였다. 혼합물에 숯(60g)을 첨가하고 용액을 30분간 교반하였다. 혼합물을 메탄올(2×300ml)로 완전히 세척되는 하이플로 슈퍼 셀(Hyflo Super Cel; 등록상표)을 통해 여과하였다. 여액에 다이-p-톨루오일-L-타타르산(1.2kg, 3.08몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 생성된 고체 물질을 여과에 의해 수거하였다. 고체 염에 다이클로로메테인(6.0l) 및 수산화나트륨 수용액(1N, 6.0l)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 유기 층을 분리하고 수산화나트륨 수용액(1N, 2×3.0L)으로 세척하였다. 유기 층을 염산(1N, 3×2.0L)으로 추출하였다. 합쳐진 산성 수성 층 을 수산화나트륨 수용액(1N)의 첨가에 의해 pH 10까지 조정하고, 생성된 침전을 여과에 의해 수거한 다음 진공 및 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물(광학 순도 98.58%)을 수득하였다. 다이-p-톨루오일-L-타타르산 염 형성 및 유리 염기 생성 과정을 한번 더 반복하여, 두번째 분할 후 표제 화합물(0.359kg, 광학 순도 99.66%)을 수득하였다.
실시예 59
2-[(1R)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00144
실시예 1의 화합물(750mg, 3.75밀리몰)을 에탄올(4ml)에 용해시키고, 이동상으로서 에탄올:헥세인(10:90)을 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 50mm×50mm ID Chiralcel OD, 20㎛ 칼럼, 50ml/분)에 의해 거울상 이성질체를 분리시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(370mg)을 수득하였다.
체류 시간=7.84분 Chiralcel OD-H, 250×4.6mm ID, 5㎛ 칼럼, 에탄올:헥세인(10:90), 1ml/분
실험 MH+ 201.3; 예측치 201.1
Figure 112008051793524-PCT00145
광학 회전, (25℃, 메탄올, 5.24mg/ml, 경로 길이 100mm): 365nm=-262.79, 546nm=-86.26, 589nm=-72.23
Rhip. Funct. ED100mg/cm2=>10
실시예 60
2-[(1R * )-1-(3- 메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00146
실시예 20의 화합물(40mg, 0.22밀리몰)을 에탄올(1ml)에 용해시키고, 이동상으로서 에탄올:헥세인(5:95)을 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 250mm×20mm ID Chiralpak AD-H, 5㎛ 칼럼, 15ml/분)에 의해 거울상 이성질체를 분리시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(16mg)을 수득하였다.
체류 시간=7.93분 Chiralpak AD-H, 250×4.6mm ID, 5㎛ 칼럼, 에탄올:헥세인(10:90), 1ml/분
실험 MH+ 187.2; 예측치 187.1
Figure 112008051793524-PCT00147
실시예 61
2-[(1R * )-1-(3- 메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00148
실시예 20의 화합물(40mg, 0.22밀리몰)을 에탄올(1ml)에 용해시키고, 이동상으로서 에탄올:헥세인(5:95)을 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 250mm×20mm ID Chiralpak AD-H, 5㎛ 칼럼, 15ml/분)에 의해 거울상 이성질체를 분리시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(15mg)을 수득하였다.
체류 시간=6.06분 Chiralpak AD-H, 250×4.6mm ID, 5㎛ 칼럼, 에탄올:헥세인(10:90), 1ml/분
실험 MH+ 187.2; 예측치 187.1
Figure 112008051793524-PCT00149
실시예 62
1-벤질-2-[(1R * )-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸)-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00150
실시예 76의 화합물(540mg, 1.8밀리몰)을 에탄올(2ml)에 용해시키고, 이동상으로서 에탄올:헥세인(5:95)을 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 50×50mm ID Chiralcel OD, 20㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 거울상 이성질체를 분리시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(240mg)을 수득하였다.
체류 시간=5.82분 Chiralcel OD-H, 250×4.6mm ID, 5㎛ 칼럼, 에탄올:헥세인(10:90), 1ml/분
실험 MH+ 291.3; 예측치 291.1
Figure 112008051793524-PCT00151
실시예 63
1-벤질-2-[1-(1R * )-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00152
실시예 76의 화합물(540mg, 1.8밀리몰)을 에탄올(2ml) 및 헥세인(2ml)에 용해시키고, 이동상으로서 에탄올:헥세인(5:95)을 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 50×50mm ID Chiralcel OD, 20㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 거울상 이성질체를 분리시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합 물(260mg)을 수득하였다.
체류 시간=8.80분 Chiralcel OD-H, 250×4.6mm ID, 5㎛ 칼럼, 에탄올:헥세인(10:90), 1ml/분
실험 MH+ 291.3; 예측치 291.1
Rhip. Funct. ED100mg/cm2=>3
실시예 64
2-[(1R * )-1-(2- 플루오로 -3- 메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00153
실시예 7의 화합물(18mg, 0.09밀리몰)을 에탄올:헥세인(1:1, 2ml)에 용해시키고, 이동상으로서 에탄올:헥세인(5:95)을 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 250×20mm ID Chiralcel OD-H, 5㎛ 칼럼, 15ml/분)에 의해 거울상 이성질체를 분리시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(6mg)을 수득하였다.
체류 시간=6.15분 Chiralcel OD-H, 250×4.6mm ID, 5㎛ 칼럼, 에탄올:헥세인(10:90), 1ml/분
Rhip. Funct. ED100mg/cm2=0.3
실시예 65
2-[(1R * )-1-(2- 플루오로 -3- 메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00154
실시예 7의 화합물(18mg, 0.09밀리몰)을 에탄올:헥세인(1:1, 2ml)에 용해시키고, 이동상으로서 에탄올:헥세인(5:95)을 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 250×20mm ID Chiralcel OD-H, 5㎛ 칼럼, 15ml/분)에 의해 거울상 이성질체를 분리시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(7mg)을 수득하였다.
체류 시간=6.90분 Chiralcel OD-H, 250×4.6mm ID, 5㎛ 칼럼, 에탄올:헥세인(10:90), 1ml/분
Rhip. Funct. ED100mg/cm2=1
실시예 66
{2-[(1R * )-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 피발레이트
Figure 112008051793524-PCT00155
다이메틸폼아마이드(4ml)중 실시예 1의 화합물(120mg, 0.6밀리몰) 및 탄산칼륨(246mg, 1.8밀리몰)의 현탁액에 클로로메틸 피발레이트(215㎕, 1.5밀리몰)를 첨 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 물(10ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2×10ml)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 물(10ml) 및 염수(10ml)로 세척한 후 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 아세토나이트릴(2ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배(50:50 내지 95:5)를 이용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×21.2mm LUNA C18(2) 5㎛ 칼럼)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(136mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 315.4; 예측치 315.2
Figure 112008051793524-PCT00156
실시예 67
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 프로피온에이트
Figure 112008051793524-PCT00157
질소하에 아세톤(4ml)중 실시예 1의 화합물(120mg, 0.6밀리몰) 및 탄산세슘(731mg, 1.8밀리몰)의 현탁액에 클로로메틸 프로피온에이트[Eur. J. Pharm. Sci: 24; 5; 2005; 433-440, 183mg, 1.5밀리몰]를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 아세토나이트릴(1.5ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배(50:50 내지 95:5)를 이용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×21.2mm LUNA C18(2) 5㎛ 칼럼)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 농축시켜 표제 화합물(137mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 287.4; 예측치 287.2
Figure 112008051793524-PCT00158
하기 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00159
실시예 번호 R6 전구체 하기로부터 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100mg/cm2
68
Figure 112008051793524-PCT00160
 클로로메틸 3-메틸-뷰타노에이트 참조문헌 1 315.5 315.2 0.03
69
Figure 112008051793524-PCT00161
 클로로메틸 헵타노에이트 제조예 117 343.5 343.2 0.03
70
Figure 112008051793524-PCT00162
 클로로메틸 뷰티레이트 - 301.5 301.2 0.01
71
Figure 112008051793524-PCT00163
 클로로메틸 3-사이클로펜틸프로파노에이트 제조예 116 355.6 355.3 <=0.03
72
Figure 112008051793524-PCT00164
 클로로메틸 펜타노에이트 참조문헌 2 315.4 315.2 0.03
73
Figure 112008051793524-PCT00165
 클로로메틸 3,3-다이메틸뷰타노에이트 제조예 118 329.4 329.2 0.01
74
Figure 112008051793524-PCT00166
 클로로메틸 2-메틸-프로파노에이트 참조문헌 3 301.6 301.3 <0.03 <=0.1
참조문헌 1: Acta Chem. Scand. Ser. B; EN; 36; 7; 1982; 467-474. 참조문헌 2: J. Am. Chem. Soc.; 43; 1921; 665 참조문헌 3: EP-79782 호, 실시예 6
실시예 68
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 3- 메틸뷰타노에이트
Figure 112008051793524-PCT00167
실시예 69
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 헵타노에이트
Figure 112008051793524-PCT00168
실시예 70
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 뷰티레이트
Figure 112008051793524-PCT00169
실시예 71
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 3- 사이클로펜틸프로파노에이트
Figure 112008051793524-PCT00170
실시예 72
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 펜타노에이트
Figure 112008051793524-PCT00171
실시예 73
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 3,3- 다이메틸뷰타노에이트
Figure 112008051793524-PCT00172
실시예 74
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 2- 메틸프로파노에이트
Figure 112008051793524-PCT00173
하기 화합물을 실시예 58과 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00174
실시예 번호 R6 전구체 하기로부터 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100mg/cm2
75
Figure 112008051793524-PCT00175
 클로로메틸 프로피온에이트 참조문헌 4 287.2 287.2 <=0.03, <=0.01, 0.3
참조문헌 4: J. Am. Chem. Soc.; 43; 1921; 660
실시예 75
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 프로피온에이트
Figure 112008051793524-PCT00176
실시예 76
1-벤질-2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00177
아세톤(4ml)중 실시예 1의 화합물(100mg, 0.50밀리몰) 및 탄산세슘(407mg, 1.25밀리몰)의 현탁액에 벤질 브로마이드(171mg, 1.00밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 18시간동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(10ml)과 에틸 아세테이트(10ml) 사이에 분배시키고 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하고 합쳐진 유기 상을 건조시킨(MgSO4) 후 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 메탄올:물(9:1, 2ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배(60:40 내지 95:5)를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×30mm LUNA C18(2) 10㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(100mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 291.0; 예측치 291.2
Figure 112008051793524-PCT00178
하기 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00179
실시예 번호 R6 전구체(모두 시판중임) MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100 mg/cm2
77
Figure 112008051793524-PCT00180
 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠 321.4 321.2 >1
78
Figure 112008051793524-PCT00181
 (1-브로모에틸)벤젠 305.4 305.2 >1
실시예 77
2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-(3-메톡시벤질)-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00182
실시예 78
2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-(1- 페닐에틸 )-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00183
실시예 79
1-[4-({2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 ) 페닐 ]-1H-1,2,4-트 라 이아졸
Figure 112008051793524-PCT00184
1-메틸-2-피롤리딘온(1ml)중 실시예 58의 화합물(90mg, 0.45밀리몰) 및 탄산세슘(244mg, 0.75밀리몰)의 혼합물에 1-[4-(브로모메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸(83㎕, 0.5밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1-메틸-2-피롤리딘온(0.8ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[15:85(3분) 내지 98:2(11분)]를 이용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×22.4mm LUNA C18(2) 5㎛ 칼럼, 20ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(57mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 358.5; 예측치 358.2
Figure 112008051793524-PCT00185
실시예 80
1-[3-( 벤질옥시 )벤질]-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00186
1-메틸-2-피롤리딘온(1ml)중 실시예 58의 화합물(90mg, 0.45밀리몰) 및 탄산세슘(244mg, 0.75밀리몰)의 혼합물에 1-(벤질옥시)-3-(브로모메틸)벤젠(139mg, 0.50밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반한 다음 와트만(Whatman) PTFE 필터 관(5㎛)을 통해 여과하였다.
여액을 아세토나이트릴:물 구배[50:50(15분) 내지 98:2(20분)]를 이용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×22.4mm LUNA C18(2) 5㎛ 칼럼, 20ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(31mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 397.5; 예측치 397.2
Figure 112008051793524-PCT00187
하기 화합물을 실시예 58과 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00188
실시예 번호 R6 전구체 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100mg/cm2
81
Figure 112008051793524-PCT00189
 1-(브로모메틸)-4-(메틸설폰일)벤젠 369.4 369.2 1
82
Figure 112008051793524-PCT00190
 [4-(브로모메틸)페닐](페닐)메탄온 395.4 395.2 <=10
83
Figure 112008051793524-PCT00191
 메틸 4-(브로모메틸)-벤조에이트 349.4 349.2 <=19
84
Figure 112008051793524-PCT00192
 4-(브로모메틸)피리딘 292.4 292.2 <=10
85
Figure 112008051793524-PCT00193
 3-(브로모메틸)벤조나이트릴 316.4 316.2 >0.01
86
Figure 112008051793524-PCT00194
 2-(브로모메틸)벤조나이트릴 316.4 316.2 >0.01
87
Figure 112008051793524-PCT00195
 3-(브로모메틸)-4-플루오로-벤조나이트릴 334.4 334.2 >0.01
88
Figure 112008051793524-PCT00196
 1-(브로모메틸)-3,5-다이메톡시-벤젠 351.5 351.2 >0.01
89
Figure 112008051793524-PCT00197
 1-(브로모메틸)-4-메톡시-벤젠 321.4 321.2 >0.01
90
Figure 112008051793524-PCT00198
 1-(브로모메틸)-3-메톡시-벤젠 321.4 321.2 >0.01
91
Figure 112008051793524-PCT00199
 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 379.5 379.2 >0.01
92
Figure 112008051793524-PCT00200
 1-[4-(브로모메틸)페닐]-1H-피라졸 357.5 357.2 >0.01
93
Figure 112008051793524-PCT00201
 1-(브로모메틸)-4-플루오로-벤젠 309.4 309.2 <=10
94
Figure 112008051793524-PCT00202
 4-(브로모메틸)-1,2-다이플루오로-벤젠 327.2 327.2 >0.01
95
Figure 112008051793524-PCT00203
 1-(브로모메틸)-2-플루오로-벤젠 309.3 309.2 >0.01
96
Figure 112008051793524-PCT00204
 1-(브로모메틸)-3-(다이플루오로메톡시)벤젠 357.2 357.2 <=10
97
Figure 112008051793524-PCT00205
 1-(브로모메틸)-2,3-다이플루오로-벤젠 327.2 327.2 >0.01
98
Figure 112008051793524-PCT00206
 1-(브로모메틸)-3-플루오로-벤젠 309.3 309.2 >0.01
99
Figure 112008051793524-PCT00207
 1-(브로모메틸)-2,4-다이플루오로-벤젠 327.4 327.2 >0.01
100
Figure 112008051793524-PCT00208
 1-(브로모메틸)-3,5-다이플루오로-벤젠 327.4 327.2 >0.01
101
Figure 112008051793524-PCT00209
 2-(브로모메틸)-1,3-다이플루오로-벤젠 327.4 327.2 >0.01
102
Figure 112008051793524-PCT00210
 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로벤젠 343.4 343.1 >0.01
103
Figure 112008051793524-PCT00211
 2-(브로모메틸)-1,4-다이플루오로-벤젠 327.4 327.2 >0.01
104
Figure 112008051793524-PCT00212
 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로벤젠 343.4 343.1 >0.01
105
Figure 112008051793524-PCT00213
 2-(브로모메틸)-1,3,4-트라이플루오로-벤젠 345.4 345.2 >0.01
106
Figure 112008051793524-PCT00214
 1-(브로모메틸)-2,4,5-트라이플루오로-벤젠 345.5 345.2 >0.01
107
Figure 112008051793524-PCT00215
 1-(브로모메틸)-4-메틸-벤젠 305.5 305.2 <=10
108
Figure 112008051793524-PCT00216
 2-(브로모메틸)-1,3,5-트라이플루오로-벤젠 345.4 345.2 >0.01
109
Figure 112008051793524-PCT00217
 1-(브로모메틸)-2-메틸-벤젠 305.4 305.2 <=10
110
Figure 112008051793524-PCT00218
 1-(브로모메틸)-4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 377.5 377.2 >0.01, >0.03
111
Figure 112008051793524-PCT00219
 1-(브로모메틸)-2-플루오로-3-메틸벤젠 323.2 323.2 >0.01, >0.03
112
Figure 112008051793524-PCT00220
 1-(브로모메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤젠 359.2 359.2 <=10
113
Figure 112008051793524-PCT00221
 1-(브로모메틸)-4-클로로-벤젠 325.1 325.1 <=10
114
Figure 112008051793524-PCT00222
 1-(브로모메틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 359.2 359.2 <=10
115
Figure 112008051793524-PCT00223
 1-(브로모메틸)-3-클로로-벤젠 325.1 325.1 >0.01
116 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 359.2 359.2 >0.01
117
Figure 112008051793524-PCT00225
 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 377.2 377.2 <=10
118
Figure 112008051793524-PCT00226
 2-(브로모메틸)-4-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 377.2 377.2 <=10
119
Figure 112008051793524-PCT00227
 1-(브로모메틸)-3-클로로-2-플루오로벤젠 343.2 343.1 <=10
120
Figure 112008051793524-PCT00228
 1-(브로모메틸)-3,5-다이메틸-벤젠 319.4 319.2 <=10
121
Figure 112008051793524-PCT00229
 1-(브로모메틸)-2-에틸-벤젠 질량 이온 없음 <=10
122
Figure 112008051793524-PCT00230
 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠 375.4 375.2 <=10
123
Figure 112008051793524-PCT00231
 1-(브로모메틸)-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠 375.4 375.2 >0.1
124
Figure 112008051793524-PCT00232
 4'-(브로모메틸)바이페닐-2-카보나이트릴 392.5 392.2 >0.1
125
Figure 112008051793524-PCT00233
 1-(브로모메틸)-4-아이오도벤젠 417.3 417.1 >0.1
126
Figure 112008051793524-PCT00234
 1-(브로모메틸)-4-[(트라이플루오로메틸)티오]벤젠 391.4 391.1 <=10
127
Figure 112008051793524-PCT00235
 1-(브로모메틸)-3-(4-플루오로-페녹시)벤젠 401.4 401.2 >0.1
128
Figure 112008051793524-PCT00236
 1-(브로모메틸)-4-3급-뷰틸-벤젠 347.5 347.2 <=10
129
Figure 112008051793524-PCT00237
 2-(브로모메틸)-1,4-다이클로로-벤젠 359.4 359.1 <=10
130
Figure 112008051793524-PCT00238
 2-(브로모메틸)-1-클로로-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 393.4 393.1 1
131
Figure 112008051793524-PCT00239
 2-(브로모메틸)-4-클로로-1-메틸벤젠 339.4 339.2 1
132
Figure 112008051793524-PCT00240
 2-(브로모메틸)나프탈렌 341.4 341.2 <=10
133
Figure 112008051793524-PCT00241
 4-(브로모메틸)-1,2-다이클로로-벤젠 359.4 359.1 <=10
134
Figure 112008051793524-PCT00242
 2-(브로모메틸)-1,3-다이클로로-벤젠 359.4 359.1 >0.1
135
Figure 112008051793524-PCT00243
 4-(브로모메틸)바이페닐 367.4 367.2 >0.1
실시예 81
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-[4-( 메틸설폰일 )벤질]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00244
실시예 82
[4-({2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 ) 페닐 ]( 페닐 ) 메탄온
Figure 112008051793524-PCT00245
실시예 83
메틸 4-({2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 ) 벤조에이트
Figure 112008051793524-PCT00246
실시예 84
4-({2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 )피리딘
Figure 112008051793524-PCT00247
실시예 85
3-({2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 ) 벤조나이트릴
Figure 112008051793524-PCT00248
실시예 86
2-({2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 ) 벤조나이트릴
Figure 112008051793524-PCT00249
실시예 87
3-({2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 )-4- 플루오로벤조나이트릴
Figure 112008051793524-PCT00250
실시예 88
1-(3,5- 다이메폭시벤질 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00251
실시예 89
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-(4-메톡시벤질)-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00252
실시예 90
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-(3-메톡시벤질)-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00253
실시예 91
메틸 4-({2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 )-3- 메톡시벤조에이트
Figure 112008051793524-PCT00254
실시예 92
1-[4-({2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 ) 페닐 ]-1H- 피라졸
Figure 112008051793524-PCT00255
실시예 93
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-(4- 플루오로벤질 )-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00256
실시예 94
1-(3,4- 다이플루오로벤질 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00257
실시예 95
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-(2- 플루오로벤질 )-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00258
실시예 96
1-[3-( 다이플루오로메톡시 )벤질]-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00259
실시예 97
1-(2,3- 다이플루오로벤질 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00260
실시예 98
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-(3- 플루오로벤질 )-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00261
실시예 99
1-(2,4- 다이플루오로벤질 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00262
실시예 100
1-(3,5- 다이플루오로벤질 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00263
실시예 101
1-(2,6- 다이플루오로벤질 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00264
실시예 102
1-(2- 클로로 -4- 플루오로벤질 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00265
실시예 103
1-(2,5- 다이플루오로벤질 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00266
실시예 104
1-(4- 클로로 -2- 플루오로벤질 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00267
실시예 105
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-(2,3,6- 트라이플루오로벤질 )-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00268
실시예 106
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-(2,4,5- 트라이플루오로벤질 )-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00269
실시예 107
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-(4- 메틸벤질 )-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00270
실시예 108
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-(2,4,6- 트라이플루오로벤질 )-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00271
실시예 109
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-(2- 메틸벤질 )-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00272
실시예 110
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-[4- 플루오로 -2-( 트라이플루오로메틸 )벤질]- 1H-이 미다 졸
Figure 112008051793524-PCT00273
실시예 111
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-(2- 플루오로 -3- 메틸벤질 )-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00274
실시예 112
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-[3-( 트라이플루오로메틸 )벤질]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00275
실시예 113
1-(4- 클로로벤질 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00276
실시예 114
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-[4-( 트라이플루오로메틸 )벤질]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00277
실시예 115
1-(3- 클로로벤질 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00278
실시예 116
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-[2-( 트라이플루오로메틸 )벤질]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00279
실시예 117
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )벤질]-1H-이 미다 졸
Figure 112008051793524-PCT00280
실시예 118
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-[5- 플루오로 -2-( 트라이플루오로메틸 )벤질]-1H-이 미다 졸
Figure 112008051793524-PCT00281
실시예 119
1-(3- 클로로 -2- 플루오로벤질 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00282
실시예 120
1-(3,5- 다이메틸벤질 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00283
실시예 121
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-(2- 에틸벤질 )-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00284
실시예 122
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-[2-( 트라이플루오로메톡시 )벤질]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00285
실시예 123
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-[3-( 트라이플루오로메톡시 )벤질]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00286
실시예 124
4'-({2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 ) 바이페닐 -2- 카보나이트릴
Figure 112008051793524-PCT00287
실시예 125
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-(4- 아이오도벤질 )-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00288
실시예 126
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-{4-[( 트라이플루오로메틸 ) 티오 ]벤질}-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00289
실시예 127
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-[3-(4- 플루오로페녹시 )벤질]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00290
실시예 128
1-(4-3급- 뷰틸벤질 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00291
실시예 129
1-(2,5- 다이클로로벤질 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00292
실시예 130
1-[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 )벤질]-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H-이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00293
실시예 131
1-(5- 클로로 -2- 메틸벤질 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00294
실시예 132
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-(2- 나프틸메틸 )-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00295
실시예 133
1-(3,4- 다이클로로벤질 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00296
실시예 134
1-(2,6- 다이클로로벤질 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00297
실시예 135
1-( 바이페닐 -4- 일메틸 )-2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00298
실시예 136
사이클로프로필메틸 {2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 카본에이트
Figure 112008051793524-PCT00299
질소하에 아세톤(5ml)중 실시예 1의 화합물(100mg, 0.50밀리몰) 및 탄산세슘(407mg, 1.25밀리몰)의 혼합물에 제조예 119(205mg, 1.25밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 물(10ml) 및 에틸 아세테이트(20ml)를 첨가하고, 두 층을 분리하였다. 이어, 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 아세토나이트릴(0.8ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[55:45(20분) 내지 98:2(20.1분)]를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(실슨 시스템, 150mm×30mm LUNA C18(2) 10㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(74mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 329.4; 예측치 329.2
Figure 112008051793524-PCT00300
하기 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00301
실시예 번호 R6 전구체 하기 제조예로부터 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100mg/cm2
137
Figure 112008051793524-PCT00302
 클로로메틸 4-메톡시벤질 카본에이트 120 395.3, 395.2 0.1
138
Figure 112008051793524-PCT00303
 클로로메틸 2,2,2-트라이플루오로에틸 카본에이트 124 357.3. 357.1 0.03
139
Figure 112008051793524-PCT00304
 클로로메틸 3-메틸뷰틸 카본에이트 121 345.4, 345.2 <=0.03
140
Figure 112008051793524-PCT00305
 클로로메틸 아이소프로필 카본에이트 122 317.3, 317.2 0.01
141
Figure 112008051793524-PCT00306
 클로로메틸 사이클로뷰틸 카본에이트 123 329.4, 329.2 0.03
실시예 137
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 4-메톡시벤질 카본에이트
Figure 112008051793524-PCT00307
실시예 138
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 2,2,2- 트라이플루오로에틸 카본에이트
Figure 112008051793524-PCT00308
실시예 139
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 3- 메틸뷰틸 카본에이트
Figure 112008051793524-PCT00309
실시예 140
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 아이소프로필 카본에이트
Figure 112008051793524-PCT00310
실시예 141
사이클로뷰틸 {2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 카본에이트
Figure 112008051793524-PCT00311
실시예 142
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 (2,4-다이클로로벤질)카밤에이트
Figure 112008051793524-PCT00312
무수 아세톤(2ml)중 실시예 1의 화합물(100mg, 0.5밀리몰) 및 탄산세슘(163mg, 0.5밀리몰)의 혼합물에 무수 아세톤(1ml)중 제조예 125의 화합물(134mg, 0.5밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(5ml) 및 물(5ml)을 첨가하였다. 2개의 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트(2×5ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 메탄올(1.5ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[55:45(20분) 내지 95:5(21분)]를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×30mm LUNA C18(2) 10㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(106mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 432.3; 예측치 432.1
Figure 112008051793524-PCT00313
실시예 143
1-{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일}에틸 메틸[2-(메틸설폰일)에틸] 카밤에이트
Figure 112008051793524-PCT00314
무수 아세톤(2ml)중 실시예 1의 화합물(100mg, 0.5밀리몰) 및 탄산세슘(163mg, 0.5밀리몰)의 혼합물에 무수 아세톤(1ml)중 제조예 133의 화합물(230mg, 0.5밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14일동안 교반한 다음, 다이클로로메테인(5ml) 및 물(5ml)을 첨가하였다. 2개의 층을 분리하고 수성 층을 다이클로로메테인(2×5ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 메탄올(1.5ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[20:80(3분) 내지 98:2(16분)]를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×21.4mm LUNA C18(2) 5㎛ 칼럼, 20ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(7mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 408.4; 예측치 408.2
Rhip. Funct. ED100mg/cm2=0.3
하기 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00315
실시예 번호 R6 전구체 하기 제조예로부터 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100mg/cm2
144
Figure 112008051793524-PCT00316
 1-클로로에틸 모폴린-4-카복실레이트 134 358.5 358.2 <=10
145
Figure 112008051793524-PCT00317
 클로로메틸 티오모폴린-4-카복실레이트 1,1-다이옥사이드 126 392.4 392.2 <=10
146
Figure 112008051793524-PCT00318
 1-(클로로메틸) 2-메틸 (2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 127 386.4 386.2 >1
147
Figure 112008051793524-PCT00319
 클로로메틸 사이클로헥실카밤에이트 128 356.4 356.2 <=10
148
Figure 112008051793524-PCT00320
 클로로메틸 [2-(2,4-다이클로로-페닐)에틸]카밤에이트 129 446.3 446.1 >1
149
Figure 112008051793524-PCT00321
 클로로메틸 사이클로헥실(메틸)-카밤에이트 130 370.5 370.2 <=10
150
Figure 112008051793524-PCT00322
 클로로메틸 벤질(메틸)-카밤에이트 131 378.5 378.2 <=10
151
Figure 112008051793524-PCT00323
 클로로메틸 메틸(2-페닐-에틸)카밤에이트 132 392.5 392.2 <=10
152
Figure 112008051793524-PCT00324
 1-(1-클로로에틸) 2-메틸 (2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 135 400.4 400.2 >1
실시예 144
1-{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일}에틸 모폴린 -4- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00325
실시예 145
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 티오모폴린 -4- 카복실레이트 1,1-다 이옥사 이드
Figure 112008051793524-PCT00326
실시예 146
1-({2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 ) 2- 메틸 (2S)- 피롤리딘 -1,2-다 이카복실레 이트
Figure 112008051793524-PCT00327
실시예 147
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 사이클로헥실카밤에이트
Figure 112008051793524-PCT00328
실시예 148
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 [2-(2,4- 다이클로로페닐 )에틸] 카밤에이트
Figure 112008051793524-PCT00329
실시예 149
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 사이클로헥실(메틸)카밤에 이트
Figure 112008051793524-PCT00330
실시예 150
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 벤질( 메틸 ) 카밤에이트
Figure 112008051793524-PCT00331
실시예 151
{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 메틸(2-페닐에틸)카밤에이트
Figure 112008051793524-PCT00332
실시예 152
1-(1-{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일}에틸) 2- 메틸 (2S)-피롤리딘-1,2- 다이카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00333
실시예 153
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1- 메틸 -1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00334
무수 아세톤(4ml)중 실시예 58의 화합물(100mg, 0.5밀리몰) 및 탄산세슘(407mg, 1.25밀리몰)의 혼합물에 아이오도메테인(78㎕, 1.25밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 4시간동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 물(10ml)을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트(2×10ml)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 메탄올(1ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[20:80(3분) 내지 98:2(16분)]를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×21.4mm LUNA C18(2) 5㎛ 칼럼, 20ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(40mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 215.3; 예측치 215.1
Figure 112008051793524-PCT00335
하기 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00336
실시예 번호 R6 전구체 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100mg/cm2
154
Figure 112008051793524-PCT00337
 (브로모메틸)사이클로프로페인 255.2; 255.2 1
실시예 154
1-( 사이클로프로필메틸 )-2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00338
하기 화합물을 실시예 58과 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00339
실시예 번호 R6 전구체 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100mg/cm2
155
Figure 112008051793524-PCT00340
 브로모에테인 229.2; 229.2 1
실시예 155
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-에틸-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00341
실시예 156
{2-[1-(2,5- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 피발레이트
Figure 112008051793524-PCT00342
아세톤(5ml)중 실시예 17의 화합물(58mg, 0.29밀리몰) 및 탄산세슘(236mg, 0.72밀리몰)의 혼합물에 클로로메틸 피발레이트(87mg, 0.58밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 18시간동안 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 다이에틸 에터를 첨가하고, 다이에틸 에터로 용리되는 실리카 플러그(10g)를 통해 용액을 통과시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(78mg)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00343
실험 MH+ 315.4; 예측치 315.2
Rhip. Funct. ED100mg/cm2 <= 10
하기 화합물을, 클로로메틸 피발레이트로 알킬화시킴으로써 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00344
실시예 번호 Ar 하기 실시예로부터 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100mg/cm2
157
Figure 112008051793524-PCT00345
 26 331.3 331.2 <=10
158
Figure 112008051793524-PCT00346
 16 355.3 355.2 0.3, 1
159
Figure 112008051793524-PCT00347
 24 355.3 355.2 <=10
160
Figure 112008051793524-PCT00348
 20 301.2 301.2 0.1
161
Figure 112008051793524-PCT00349
 18 315.2 315.2 >1
162
Figure 112008051793524-PCT00350
 39 321.1 321.1 0.3
163
Figure 112008051793524-PCT00351
 37 355.2 355.1 <=10
164
Figure 112008051793524-PCT00352
 27 329.4 329.2 <=1, 1
165
Figure 112008051793524-PCT00353
 43 355.1 355.1 >1
166
Figure 112008051793524-PCT00354
 54 389.2 389.1 0.3
167
Figure 112008051793524-PCT00355
 21 287.3 287.2 1, 0.3
실시예 157
{2-[1-(3- 메톡시 -2- 메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 피발레이트
Figure 112008051793524-PCT00356
실시예 158
(2-{1-[2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸}-1H- 이미다졸 -1-일) 메틸 피발레이트
Figure 112008051793524-PCT00357
실시예 159
(2-{1-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸}-1H- 이미다졸 -1-일) 메틸 피발레이트
Figure 112008051793524-PCT00358
실시예 160
{2-[1-(3- 메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 피발레이트
Figure 112008051793524-PCT00359
실시예 161
{2-[1-(2,6- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 피발레이트
Figure 112008051793524-PCT00360
실시예 162
{2-[1-(3- 클로로페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 피발레이트
Figure 112008051793524-PCT00361
실시예 164
{2-[1-(2-에틸-3- 메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 피발레이트
Figure 112008051793524-PCT00362
실시예 166
(2-{1-[2- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸}-1H- 이미다졸 -1-일) 메틸 피발레이트
Figure 112008051793524-PCT00363
실시예 167
[2-(1- 페닐에틸 )-1H- 이미다졸 -1-일] 메틸 피발레이트
Figure 112008051793524-PCT00364
실시예 168
3-[1-(1H- 이미다졸 -2-일)에틸] 벤조나이트릴
Figure 112008051793524-PCT00365
-15℃의 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(3ml)중 제조예 196의 화합물(264mg, 1.23밀리몰)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.20ml, 2.7밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간에 걸쳐 0℃로 가온한 다음 얼음:물 혼합물에 부어넣었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 따뜻한 메탄올(1ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[20:80(2분) 내지 95:5(18.5분)]를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×50mm Sunfire C18 10㎛ 칼럼, 120ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(7mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 198.1; 예측치 198.1
Figure 112008051793524-PCT00366
실시예 169
1-벤질-2-[1-(3- 메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00367
아세톤(20ml)중 실시예 20의 화합물(500mg, 2.68밀리몰) 및 탄산세슘(2.19g, 6.71밀리몰)의 혼합물에 벤질 브로마이드(0.64ml, 5.37밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 셀라이트(Celite; 등록상표)를 통해 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토나이트릴(2ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[50:50(20분) 내지 95:5(21분)]를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×50mm LUNA C18(2) 10㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(272mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 277.4; 예측치 277.2
Figure 112008051793524-PCT00368
실시예 170
1- 메틸 -2-[1-(3- 메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00369
아세톤(20ml)중 실시예 20의 화합물(500mg, 2.68밀리몰) 및 탄산세슘(2.19g, 6.71밀리몰)의 혼합물에 메틸 아이오다이드(0.33ml, 5.37밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 셀라이트(Celite; 등록상표)를 통해 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토나이트릴(2ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[50:50(20분) 내지 95:5(21분)]를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×50mm LUNA C18(2) 10㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(230mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 201.4; 예측치 201.1
Figure 112008051793524-PCT00370
실시예 171
1-{2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일}에틸 모폴린 -4- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00371
무수 아세톤(2ml)중 실시예 1의 화합물(100mg, 0.5밀리몰) 및 탄산세슘(163mg, 0.5밀리몰)의 혼합물에 무수 아세톤(1ml)중 제조예 134(96mg, 0.50밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14일간 교반한 후 물(5ml) 및 에틸 아세테이트(5ml)로 희석시켰다. 두 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2×5ml)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토나이트릴(1.5ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[20:80(3분) 내지 98:2(16분)]를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×21.4mm LUNA C18(2) 5㎛ 칼럼, 20ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(6mg)을 수득하였다.
체류 시간 6.13분: 0.1% 트라이플루오로아세트산:아세토나이트릴 구배[95:5(5분) 내지 2:98(9분)]를 사용하는 (길슨 시스템, 150mm×4.6mm LUNA C18(2) 5㎛ 칼럼, 15ml/분).
실험 MH+ 358.5; 예측치 358.2
Figure 112008051793524-PCT00372
실시예 172
{2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-일} 메틸 피발레이트
Figure 112008051793524-PCT00373
무수 아세톤(10ml)중 실시예 58의 화합물(500mg, 2.5밀리몰) 및 탄산세슘(1.79g, 5.5밀리몰)의 혼합물에 클로로메틸 피발레이트(0.43ml, 3.0밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물에 다이클로로메테인(10ml) 및 물(10ml)을 첨가하고 두 층을 분리하였다. 수성 상을 다이클로로메테인(2×10ml)으로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 아세토나이트릴(2ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[55:45(20분) 내지 95:5(20.5분)]를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 250mm×50mm LUNA C18(2) 10㎛ 칼럼, 120ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(410mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 315.2; 예측치 315.2
Figure 112008051793524-PCT00374
실시예 173
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00375
아세톤(2.5ml)중 실시예 58의 화합물(50mg, 0.25밀리몰) 및 탄산세슘(203mg, 0.62밀리몰)의 혼합물에 1,1,1-트라이플루오로-3-아이오도프로페인(73㎕, 0.62밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 극초단파(200W)에서 45분간 100℃에서 가열한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 물(10ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2×10ml)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 아세토나이트릴(1ml) 및 다이에틸아민(2 내지 3방울)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[50:50(20분) 내지 98:2(20.1분)]를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×30mm LUNA C18(2) 10㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(20mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 297.3; 예측치 297.2
Figure 112008051793524-PCT00376
하기 화합물을 실시예 58과 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00377
실시예 번호 R6 전구체 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100mg/cm2
174
Figure 112008051793524-PCT00378
 2-브로모프로페인 243.3 243.2 >1
실시예 174
2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1- 아이소프로필 -1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00379
실시예 175
2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-(4-메톡시벤질)-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00380
질소하에 다이클로로메테인중 실시예 1의 화합물(100mg, 0.5밀리몰) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(77mg, 0.6밀리몰)의 용액에 4-메톡시벤질 브로마이드(151mg, 0.75밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분간 교반하고 물(10ml)을 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 다이클로로메테인(15ml)으로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 메탄올:물(9:1, 3ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배(60:40 내지 95:5)를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×4.6mm LUNA C18(2) 10㎛ 칼럼, 20ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(10mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 321.5; 예측치 321.2
Figure 112008051793524-PCT00381
하기 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00382
실시예 번호 R6 전구체 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100mg/cm2
176
Figure 112008051793524-PCT00383
 1-(브로모메틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 359.3 359.2 >1, 1
177
Figure 112008051793524-PCT00384
 브로모(메톡시)메테인 245.4 245.2 0.1
실시예 176
2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-[4-( 트라이플루오로메틸 )벤질]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00385
실시예 177
2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-( 메톡시메틸 )-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00386
실시예 178
2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1-(2-메톡시벤질)-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00387
질소 대기하에 아세톤(4ml)중 실시예 1의 화합물(100mg, 0.5밀리몰) 및 탄산세슘(406mg, 1.2밀리몰)의 현탁액에 1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠[J. Indian Chem. Soc.; 28, 1951, 277; 150mg, 0.75밀리몰]을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 물(10ml) 및 에틸 아세테이트(10ml)을 첨가하고 두 상을 분리하였다. 수성 층을 추가 분량의 에틸 아세테이트(10ml)로 세척하고 합쳐진 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 메탄올:물(9:1, 2ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배(20:80 내지 98:2)를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×30mm LUNA C18(2) 10㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(24mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 321.5; 예측치 321.2
Figure 112008051793524-PCT00388
실시예 179
1-벤질-2-[1-(2- 플루오로 -3- 메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸
Figure 112008051793524-PCT00389
질소하에 무수 테트라하이드로퓨란(3ml)중 실시예 7의 화합물(69mg, 0.34밀리몰) 및 트라이에틸아민(57㎕, 0.41밀리몰)의 용액에 벤질 브로마이드(81㎕, 0.68밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 11일간 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 이 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(10ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2×10ml)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고(MgSO4) 실리카를 통해 여과한 후 여액을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(66mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 295.2; 예측치 295.2
Figure 112008051793524-PCT00390
실시예 180
4- 플루오로페닐 2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00391
무수 테트라하이드로퓨란(2ml)중 실시예 1의 화합물(100mg, 0.5밀리몰)의 용 액에 트라이에틸아민(0.08ml, 0.6밀리몰)을 첨가한 후 4-플루오로페닐 클로로폼에이트(0.26ml, 2.0밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 1시간동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트(10ml) 및 물(10ml)을 첨가하고 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(10ml)로 세척하고 합쳐진 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 아세토나이트릴(1ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[55:45(20분) 내지 98:2(20.1분)]를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×30mm LUNA C18(2) 10㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(60mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 339.3; 예측치 339.1
Figure 112008051793524-PCT00392
실시예 181
벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00393
빙욕에서 냉각된 다이클로로메테인(100ml)중 실시예 58의 화합물(7.50g, 37.4밀리몰) 및 트라이에틸아민(5.74ml, 41.2밀리몰)의 용액에 벤질 클로로폼에이트(21.4ml, 150밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 질소하에 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨 수용액 및 다이클로로메테인을 첨가하고 두 층을 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출하고 모아진 유기 상을 건조시킨(MgSO4) 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 사이클로헥세인을 첨가하고 용액을 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트:사이클로헥세인(10:90 내지 100:0)의 구배 용리를 이용하는 플래시 크로마토그래피(실리카)에 의해 잔류물을 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(9.96g)을 수득하였다.
실험 MH+ 335.2; 예측치 335.2
Figure 112008051793524-PCT00394
하기 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00395
실시예 번호 R6 전구체 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100mg/cm2
182
Figure 112008051793524-PCT00396
 아이소프로필 클로로카본에이트 287.4 287.2 0.03
실시예 182
아이소프로필 2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00397
실시예 183
아이소뷰틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00398
무수 다이클로로메테인(10ml)중 실시예 58의 화합물(1.00g, 5.0밀리몰) 및 트라이에틸아민(0.77ml, 5.5밀리몰)의 용액에 아이소뷰틸 클로로폼에이트(2.60ml, 20밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(10ml) 및 에틸 아세테이트(10ml) 사이에 분배시키고 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하고 합쳐진 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 아세토나이트릴:물(9:1, 4ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배(65:35 내지 95:5)를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×30mm LUNA C18(2) 5㎛ 칼럼, 40ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(150mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 301.4; 예측치 301.2
Figure 112008051793524-PCT00399
하기 화합물을, 아이소뷰틸 클로로카본에이트로 아실화시킴으로써 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00400
실시예 번호 Ar 하기 실시예로부터 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100mg/cm2
184
Figure 112008051793524-PCT00401
 52 305.4 305.2 0.3
185
Figure 112008051793524-PCT00402
 29 323.6 323.2 1
186
Figure 112008051793524-PCT00403
 1 301.4 301.2 0.01
실시예 184
아이소뷰틸 2-[1-(3- 플루오로 -2- 메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00404
실시예 185
아이소뷰틸 2-[1-(2,6- 다이플루오로 -3- 메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00405
실시예 186
아이소뷰틸 2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00406
실시예 187
2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-N,N- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -1- 설폰아마이드
Figure 112008051793524-PCT00407
무수 테트라하이드로퓨란(4ml)중 실시예 1의 화합물(100mg, 0.5밀리몰) 및 트라이에틸아민(77㎕, 0.55밀리몰)의 용액에 다이메틸설팜오일 클로라이드(59㎕, 0.55밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 질소하에 36시간동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(10ml)과 에틸 아세테이트(10ml) 사이에 분배시키고 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하고 합쳐진 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 메탄올(1.5ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배(20:80 내지 95:5)를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×50mm LUNA C18(2) 10㎛ 칼럼, 120ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(49mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 308.2; 예측치 308.1
Figure 112008051793524-PCT00408
실시예 188
2- 에톡시 -1-( 에톡시메틸 )에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H-이미다졸-1-카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00409
0℃에서 질소하에 무수 다이클로로메테인(5ml)중 실시예 58(500mg, 2.5밀리몰) 및 피리딘(0.44ml, 5.5밀리몰)의 혼합물에 포스겐(톨루엔중 20%, 1.44ml, 2.75밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음, 1,3-다이에톡시프로판-2-올(407mg, 2.75밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 혼합한 다음 얼음:물(10ml)에 부어넣었다. 고체 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 혼합물을 pH 7까지 조정하고 두 층을 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메테인(2×10ml)으로 추출하고 합쳐진 추출물을 건조시킨(MgSO4) 후 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 메탄올(1.5ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴:물 구배[60:40(20분) 내지 98:2(20.5분)]를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×50mm Sunfire C18 10㎛ 칼럼, 120ml/분)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(435mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 375.2; 예측치 375.2
Figure 112008051793524-PCT00410
실시예 189
사이클로프로필메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이 트
Figure 112008051793524-PCT00411
0℃에서 질소하에 무수 아세토나이트릴(1ml)중 실시예 58의 화합물(100mg, 0.5밀리몰) 및 피리딘(90㎕, 1.1밀리몰)의 혼합물에 다이포스겐(33㎕, 0.28밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후 사이클로프로필메탄올(43㎕, 0.55밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 여과하였다.
아세토나이트릴:물 구배[15:85(3분) 내지 98:2(16분)]를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×22.4mm LUNA C18(2) 5㎛ 칼럼, 20ml/분)에 의해 여액을 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(30mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 299.4; 예측치 299.2
Figure 112008051793524-PCT00412
하기 화합물을 실시예 58과 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00413
실시예 번호 R6 전구체 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100mg/cm2
190
Figure 112008051793524-PCT00414
 2-아이소프로폭시에탄올 331.8 331.2 <=10
191
Figure 112008051793524-PCT00415
 3-(3-프로폭시프로폭시)-프로판-1-올 403.5 403.3 <=10
192
Figure 112008051793524-PCT00416
 2-에톡시에탄올 317.2 317.2 0.03
193
Figure 112008051793524-PCT00417
 사이클로뷰탄올 300.0 299.2 <=10
194
Figure 112008051793524-PCT00418
 2-사이클로헥실에탄올 355.2 355.2 0.03
195
Figure 112008051793524-PCT00419
 테트라하이드로-2H-피란-4-일메탄올 343.9 343.2 <=10
196
Figure 112008051793524-PCT00420
 3-(3-메톡시프로폭시)-프로판-1-올 375.2 375.2 0.03
197
Figure 112008051793524-PCT00421
 (2-메틸사이클로프로필)-메탄올 270.0 269.2 탈카복실화 <=10
198
Figure 112008051793524-PCT00422
 3-[3-(3-뷰톡시-프로폭시)-프로폭시]-프로판-1-올 476.1 475.3 >0.03
199
Figure 112008051793524-PCT00423
 2,2,2-트라이플루오로에탄올 327.9 327.1 <=10
200
Figure 112008051793524-PCT00424
 사이클로뷰틸메탄올 313.2 313.2 0.03
201
Figure 112008051793524-PCT00425
 (1-메틸사이클로프로필)-메탄올 313.9 313.2
202
Figure 112008051793524-PCT00426
 2-사이클로프로필에탄올 313.8 313.2 <=10
203
Figure 112008051793524-PCT00427
 1,3-다이메톡시프로판-2-올 348.0 347.2 >0.03
204
Figure 112008051793524-PCT00428
 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올 329.9 329.2 >0.03
205
Figure 112008051793524-PCT00429
 5-메틸헥산-1-올 300.0 299.2 탈카복실 >0.03
206
Figure 112008051793524-PCT00430
 3-(4-플루오로페녹시)-프로판-1-올 397.2 397.2 0.03
207
Figure 112008051793524-PCT00431
 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로판-1-올 377.8 377.1 <=10
208
Figure 112008051793524-PCT00432
 2-(메틸티오)에탄올 319.8 319.1 <=10
209
Figure 112008051793524-PCT00433
 에탄올 273.7 273.2 >0.03
210
Figure 112008051793524-PCT00434
 3-사이클로헥실프로판-1-올 369.9 369.3 <=10
211
Figure 112008051793524-PCT00435
 3-메틸뷰탄-1-올 315.7 315.2 >0.03
212
Figure 112008051793524-PCT00436
 2-아이소프로필사이클로헥산올 369.9 369.3 <=10
213
Figure 112008051793524-PCT00437
 2-메톡시에탄올 303.2 303.2 <=0.03, 0.1
214
Figure 112008051793524-PCT00438
 테트라하이드로-2H-피란-4-올 370.8(MeCN 부가물) 370.2 <=0.03
215
Figure 112008051793524-PCT00439
 3-사이클로펜틸프로판-1-올 355.9 355.2 >0.03
216
Figure 112008051793524-PCT00440
 1-메틸피페리딘-4-올 342.9 342.2 <=10
217
Figure 112008051793524-PCT00441
 4,4,4-트라이플루오로뷰탄-1-올 355.2 355.2 0.03
218
Figure 112008051793524-PCT00442
 사이클로펜탄올 313.8 313.2 <=10
219
Figure 112008051793524-PCT00443
 (1-메틸사이클로헥실)-메탄올 - >0.03
220
Figure 112008051793524-PCT00444
 사이클로펜틸메탄올 328.1 327.2 <=10
221
Figure 112008051793524-PCT00445
 4-메틸펜탄-1-올 329.8 329.2 >0.03
222
Figure 112008051793524-PCT00446
 (1-프로필사이클로뷰틸)-메탄올 355.9 355.2 >0.03
223
Figure 112008051793524-PCT00447
 2-[(4-클로로페닐)-티오]에탄올 415.9 415.1 >0.03
224
Figure 112008051793524-PCT00448
 (2S)-2-메틸뷰탄-1-올 316.0 315.2 >0.03
225
Figure 112008051793524-PCT00449
 3-(메틸티오)프로판-1-올 333.8 333.2 >0.03
226
Figure 112008051793524-PCT00450
 사이클로헥실메탄올 341.2 341.2 0.03
227
Figure 112008051793524-PCT00451
 3-에톡시프로판-1-올 332.0 331.2 >0.03
228
Figure 112008051793524-PCT00452
 2-메틸사이클로헥산올 - >0.03
229
Figure 112008051793524-PCT00453
 2-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)에탄올 387.1 386.2 <=10
230
Figure 112008051793524-PCT00454
 펜탄-1-올 315.8 315.2 <=10
231
Figure 112008051793524-PCT00455
 트랜스-4-메틸-사이클로헥산올 298.1 297.2 탈카복실화 <=10
232
Figure 112008051793524-PCT00456
 2-프로필펜탄-1-올 - >0.03
233
Figure 112008051793524-PCT00457
 2-에틸뷰탄-1-올 - <=10
234
Figure 112008051793524-PCT00458
 2,2-다이메틸프로판-1-올 315.8 315.2 <=10
235
Figure 112008051793524-PCT00459
 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-메탄올 354.0 353.2 >0.03
236
Figure 112008051793524-PCT00460
 3,3-다이메틸뷰탄-1-올 330.1 329.2 >0.03
237
Figure 112008051793524-PCT00461
 4-아이소프로필사이클로헥산올 369.3 369.3 <=0.03<=0.01
238
Figure 112008051793524-PCT00462
 3-(에틸티오)프로판-1-올 347.9 347.2 >0.03
239
Figure 112008051793524-PCT00463
 프로판-1-올 287.7 287.2 >0.03
240
Figure 112008051793524-PCT00464
 3-메톡시-3-메틸뷰탄-1-올 346.0 345.2 >0.03
241
Figure 112008051793524-PCT00465
 3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로판-1-올 359.0 358.2 <=10
242
Figure 112008051793524-PCT00466
 4-메톡시뷰탄-1-올 332.1 331.2 >0.03
243
Figure 112008051793524-PCT00467
 2,2,4-트라이메틸펜탄-1-올 357.3 357.3 0.03
244
Figure 112008051793524-PCT00468
 뷰탄-1-올 301.8 301.2 >0.03
245
Figure 112008051793524-PCT00469
 3-플루오로-3-메틸-뷰탄-1-올 333.8 333.2 >0.03
246
Figure 112008051793524-PCT00470
 2-아이소뷰톡시에탄올 346.0 345.2 0.1
247
Figure 112008051793524-PCT00471
 4-사이클로헥실뷰탄-1-올 383.3 383.3 0.1
248
Figure 112008051793524-PCT00472
 4-메틸펜트-3-엔-1-올 327.9 327.2 <=10
249
Figure 112008051793524-PCT00473
 펜탄-3-올 315.9 315.2 >0.03
250
Figure 112008051793524-PCT00474
 (2S)-펜탄-2-올 - >0.03
251
Figure 112008051793524-PCT00475
 (3S)-3,7-다이메틸-옥탄-1-올 386.1 385.3 >0.03
252
Figure 112008051793524-PCT00476
 2-프로폭시에탄올 331.8 331.2 >0.03
253
Figure 112008051793524-PCT00477
 2,3-다이메틸펜탄-1-올 343.2 343.2 0.1
254
Figure 112008051793524-PCT00478
 2,2-다이메틸뷰탄-1-올 - >0.03
255
Figure 112008051793524-PCT00479
 메틸 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로파노에이트 360.0 359.2 <=10
실시예 190
2- 아이소프로폭시에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00480
실시예 191
3-(3- 프로폭시프로폭시 )프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00481
실시예 192
2- 에톡시에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00482
실시예 193
사이클로뷰틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00483
실시예 194
2- 사이클로헥실에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00484
CHN 분석
예측치: %C= 74.54, %H=8.53, %N=7.90
실측치: %C= 74.31, %H=8.50, %N=7.95
실시예 195
테트라하이드로 -2H-피란-4- 일메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-카 복실레이 트
Figure 112008051793524-PCT00485
실시예 196
3-(3- 메톡시프로폭시 )프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00486
실시예 197
(2- 메틸사이클로프로필 ) 메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00487
실시예 198
3-[3-(3- 뷰톡시프로폭시 ) 프로폭시 ]프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H-이미다졸-1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00488
실시예 199
2,2,2- 트라이플루오로에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00489
실시예 200
사이클로뷰틸메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00490
실시예 201
(1- 메틸사이클로프로필 ) 메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00491
실시예 202
2- 사이클로프로필에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00492
실시예 203
2- 메톡시 -1-( 메톡시메틸 )에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00493
실시예 204
(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00494
실시예 205
5- 메틸헥실 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00495
실시예 206
3-(4- 플루오로페녹시 )프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카 복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00496
CHN 분석
예측치: %C=69.68, %H=6.36, %N=7.07
실측치: %C=69.70, %H=6.37, %N=7.07
실시예 207
2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00497
실시예 208
2-( 메틸티오 )에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00498
실시예 209
에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00499
실시예 210
3- 사이클로헥실프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00500
실시예 211
3- 메틸뷰틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00501
실시예 212
2- 아이소프로필사이클로헥실 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00502
실시예 213
2- 메톡시에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00503
실시예 214
테트라하이드로 -2H-피란-4-일 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00504
실시예 215
3- 사이클로펜틸프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00505
실시예 216
1- 메틸피페리딘 -4-일 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00506
실시예 217
4,4,4- 트라이플루오로뷰틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00507
실시예 218
사이클로펜틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00508
실시예 219
(1- 메틸사이클로헥실 ) 메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00509
실시예 220
사이클로펜틸메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00510
실시예 221
4- 메틸펜틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00511
실시예 222
(1- 프로필사이클로뷰틸 ) 메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00512
실시예 223
2-[(4- 클로로페닐 ) 티오 ]에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00513
실시예 224
(2S)-2- 메틸뷰틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00514
실시예 225
3-( 메틸티오 )프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00515
실시예 226
사이클로헥실메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00516
CHN 분석
예측치: %C=74.08, %H=8.29, %N=8.23
실측치: %C=74.09, %H=8.27, %N=8.27
실시예 227
3- 에톡시프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00517
실시예 228
2- 메틸사이클로헥실 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00518
실시예 229
2-(2,6- 다이메틸모폴린 -4-일)에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-카 복실레이 트
Figure 112008051793524-PCT00519
실시예 230
펜틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00520
실시예 231
트랜스-4- 메틸사이클로헥실 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00521
실시예 232
2- 프로필펜틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00522
실시예 233
2- 에틸뷰틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00523
실시예 234
2,2- 다이메틸프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00524
실시예 235
바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00525
실시예 236
3,3- 다이메틸뷰틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00526
실시예 237
4- 아이소프로필사이클로헥실 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00527
CHN 분석
예측치: %C=74.96, %H=8.75, %N=7.60
실측치: %C=74.98, %H=8.78, %N=7.58
실시예 238
3-( 에틸티오 )프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00528
실시예 239
프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00529
실시예 240
3- 메톡시 -3- 메틸뷰틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00530
실시예 241
3-( 다이메틸아미노 )-2,2- 다이메틸프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00531
실시예 242
4- 메톡시뷰틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00532
실시예 243
2,2,4- 트라이메틸펜틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00533
CHN 분석
예측치: %C=74.12, %H=9.05, %N=7.86
실측치: %C=74.22, %H=9.05, %N=7.91
실시예 244
뷰틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00534
실시예 245
3- 플루오로 -3- 메틸뷰틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00535
실시예 246
2- 아이소뷰톡시에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00536
실시예 247
4- 사이클로헥실뷰틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00537
실시예 248
4- 메틸펜트 -3-엔-1-일 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00538
실시예 249
1-에틸프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00539
실시예 250
(1S)-1- 메틸뷰틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00540
실시예 251
(3S)-3,7- 다이메틸옥틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00541
실시예 252
2- 프로폭시에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00542
실시예 253
2,3- 다이메틸펜틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00543
실시예 254
2,2- 다이메틸뷰틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00544
실시예 255
3- 메톡시 -2,2- 다이메틸 -3- 옥소프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00545
실시예 256
4- 뷰톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00546
0℃에서 질소하에 무수 아세토나이트릴(3ml)중 실시예 58의 화합물(200mg, 1.0밀리몰) 및 피리딘(177㎕, 2.2밀리몰)의 혼합물에 다이포스겐(132㎕, 1.1밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 10분간 교반한 다음, (4-뷰톡시페닐)메탄올(198mg, 1.1밀리몰)을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 여과하였다.
아세토나이트릴:물 구배[15:85(3분) 내지 98:2(16분)]를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×22.4mm LUNA C18(2) 10㎛ 칼럼, 24ml/분)에 의해 여액을 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(6mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 364.0; 예측치 363.2(화합물이 탈카복실화됨)
Figure 112008051793524-PCT00547
하기 화합물을 실시예 58과 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00548
실시예 번호 R6 전구체 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100mg/cm2
257
Figure 112008051793524-PCT00549
 바이페닐-4-일메탄올 412.1 411.2 <=10
258
Figure 112008051793524-PCT00550
 2,2-다이페닐에탄올 426.0 425.0 <=10
259
Figure 112008051793524-PCT00551
 (3,5-다이플루오로페닐)메탄올 371.2 371.2 0.1
260
Figure 112008051793524-PCT00552
 (4-클로로페닐)메탄올 369.8 369.1 >0.03
261
Figure 112008051793524-PCT00553
 {4-[(4-플루오로벤질)옥시]-페닐}메탄올 460.0 459.2 <=10
262
Figure 112008051793524-PCT00554
 (2,4,5-트라이메틸페닐)-메탄올 334.0 333.2 탈카복실화 >0.03
263
Figure 112008051793524-PCT00555
 (2,4-다이메틸페닐)-메탄올 363.9 363.2 >0.03
264
Figure 112008051793524-PCT00556
 1-나프틸메탄올 341.2 341.2 탈카복실화 0.03
265
Figure 112008051793524-PCT00557
 메시틸메탄올 334.0 333.2 탈카복실화 <=10
266
Figure 112008051793524-PCT00558
 [4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-페닐]메탄올 - >0.03
267
Figure 112008051793524-PCT00559
 (4-3급-뷰틸페닐)메탄올 348.1 347.2 탈카복실화 <=10
268
Figure 112008051793524-PCT00560
 (2-플루오로페닐)메탄올 310.0 309.2 탈카복실화 0.01
269
Figure 112008051793524-PCT00561
 [4-(벤질옥시)페닐]-메탄올 - <=10
270
Figure 112008051793524-PCT00562
 (펜타플루오로페닐)-메탄올 423.0 423.1 <=10
271
Figure 112008051793524-PCT00563
 바이페닐-2-일메탄올 - <=10
272
Figure 112008051793524-PCT00564
 (3-페녹시페닐)메탄올 384.0 383.2 탈카복실화 <=10
273
Figure 112008051793524-PCT00565
 (2,3,5-트라이플루오로페닐)-메탄올 389.9 389.1 >0.03
274
Figure 112008051793524-PCT00566
 (2-클로로-4-플루오로페닐)-메탄올 - >0.03
275
Figure 112008051793524-PCT00567
 (4-플루오로-3-메톡시페닐)-메탄올 383.9 383.2 >0.03
276
Figure 112008051793524-PCT00568
 (2,6-다이클로로페닐)-메탄올 403.9 403.1 >0.03
277
Figure 112008051793524-PCT00569
 2-(4-3급-뷰틸페닐)에탄올 406.0 405.3 >0.03
278
Figure 112008051793524-PCT00570
 (2R)-2-페닐프로판-1-올 363.9 363.2
279
Figure 112008051793524-PCT00571
 2-메시틸에탄올 392.0 391.2 >003
280
Figure 112008051793524-PCT00572
 2-(4-클로로페닐)에탄올 383.9 383.2 0.03
281
Figure 112008051793524-PCT00573
 2-(4-아이소프로필-2-메틸-페닐)에탄올 406.0 405.3 <=10
282
Figure 112008051793524-PCT00574
 2-(4-메틸페닐)에탄올 364.0 363.2 <=10
283
Figure 112008051793524-PCT00575
 (1S)-1-페닐프로판-1-올 363.9 363.2 <=10
284
Figure 112008051793524-PCT00576
 2-(2,5-다이메틸페닐)-에탄올 377.2 377.2 0.1
285
Figure 112008051793524-PCT00577
 3-페닐프로판-1-올 363.9 363.2 >0.03
286
Figure 112008051793524-PCT00578
 (2S)-2-페닐프로판-1-올 363.2 363.2 0.03
287
Figure 112008051793524-PCT00579
 2-(3-메틸페닐)에탄올 363.9 363.2 >0.03
288
Figure 112008051793524-PCT00580
 2-페닐에탄올 349.9 349.2 <=10
289
Figure 112008051793524-PCT00581
 2-(2-메틸페닐)에탄올 363.2 363.2 0.03
290
Figure 112008051793524-PCT00582
 2-[2-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐]에탄올 - <=10
291
Figure 112008051793524-PCT00583
 (2,3,4-트라이플루오로페닐)-메탄올 389.1 389.1 0.03
292
Figure 112008051793524-PCT00584
 [2-(2-페닐에틸)페닐]-메탄올 396.1 365.2 탈카복실화 >0.03
293
Figure 112008051793524-PCT00585
 (5-플루오로-2-메틸페닐)-메탄올 324.1 323.2 탈카복실화 >0.03
294
Figure 112008051793524-PCT00586
 (펜타메틸페닐)-메탄올 - >0.03
295
Figure 112008051793524-PCT00587
 [4-(벤질옥시)-3-메톡시-페닐]메탄올 428.1 427.2 탈카복실화 >0.03
296
Figure 112008051793524-PCT00588
 (2-클로로페닐)메탄올 326.0 325.1 탈카복실화 >0.03
297
Figure 112008051793524-PCT00589
 (2-메톡시-5-메틸페닐)-메탄올 336.1 335.2 탈카복실화 <=10
298
Figure 112008051793524-PCT00590
 (3-플루오로페닐)메탄올 310.0 309.2 탈카복실화 >0.03
299
Figure 112008051793524-PCT00591
 (4-에톡시페닐)메탄올 336.0 335.2 탈카복실화 <=10
300
Figure 112008051793524-PCT00592
 (2,4-다이플루오로페닐)메탄올 - >0.03
301
Figure 112008051793524-PCT00593
 (2,4-다이메톡시-3-메틸-페닐)메탄올 366.0 365.2 탈카복실화 <=10
302
Figure 112008051793524-PCT00594
 (2-플루오로-5-메톡시페닐)-메탄올 339.9 339.2 탈카복실화 >0.03
303
Figure 112008051793524-PCT00595
 (4-플루오로-2-메톡시페닐)-메탄올 340.0 339.2 탈카복실화 >0.03
304
Figure 112008051793524-PCT00596
 (4-클로로-2-플루오로페닐)-메탄올 - <=10
305
Figure 112008051793524-PCT00597
 (2,5-다이메톡시페닐)-메탄올 - <=10
306
Figure 112008051793524-PCT00598
 (3-에톡시페닐)메탄올 335.9 335.2 탈카복실화 >0.03
307
Figure 112008051793524-PCT00599
 (2,5-다이클로로페닐)-메탄올 359.9 359.1 탈카복실화 >0.03
308
Figure 112008051793524-PCT00600
 (2,6-다이플루오로페닐)메탄올 328.0 327.2 탈카복실화 >0.03
309
Figure 112008051793524-PCT00601
 (3,5-다이클로로페닐)-메탄올 359.9 359.1 탈카복실화 >0.03
310
Figure 112008051793524-PCT00602
 (5-클로로-2-메톡시페닐)-메탄올 355.9 355.1 탈카복실화 >0.03
311
Figure 112008051793524-PCT00603
 (3,4-다이메틸페닐)-메탄올 319.9 319.2 탈카복실화 >0.03
312
Figure 112008051793524-PCT00604
 (4-브로모페닐)메탄올 369.9 369.1 탈카복실화 <=10
313
Figure 112008051793524-PCT00605
 [4-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]메탄올 406.1 405.2 탈카복실화 <=10
314
Figure 112008051793524-PCT00606
 (2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-메탄올 408.0 407.1 탈카복실화 >0.03
315
Figure 112008051793524-PCT00607
 (3-메톡시-4-메틸페닐)-메탄올 380.0 379.2 <=10
316
Figure 112008051793524-PCT00608
 (4-메틸페닐)메탄올 305.8 305.2 탈카복실화 >0.03
317
Figure 112008051793524-PCT00609
 4-(하이드록시메틸)벤조나이트릴 361.0 360.2 <=10
318
Figure 112008051793524-PCT00610
 (2-에톡시페닐)메탄올 380.1 379.2 <=10
319
Figure 112008051793524-PCT00611
 (2-플루오로-5-메틸페닐)-메탄올 324.0 323.2 탈카복실화 <=10
320
Figure 112008051793524-PCT00612
 (2,5-다이플루오로-4-메틸-페닐)-메탄올 385.2 385.2 <=0.03
321
Figure 112008051793524-PCT00613
 (2,3,6-트라이플루오로페닐)-메탄올 389.9 389.1 >0.03
322
Figure 112008051793524-PCT00614
 (2-메틸바이페닐-3-일)-메탄올 426.0 425.2 <=10
323
Figure 112008051793524-PCT00615
 (2-메톡시페닐)메탄올 322.0 321.2 탈카복실화 <=0.03
324
Figure 112008051793524-PCT00616
 (4-브로모-2-플루오로페닐)-메탄올 431.9 431.1 >0.03
325
Figure 112008051793524-PCT00617
 (2,3-다이메톡시페닐)-메탄올 396.0 395.2 >0.03
326
Figure 112008051793524-PCT00618
 (2,3-다이클로로페닐)-메탄올 403.9 403.1 >0.03
327
Figure 112008051793524-PCT00619
 (4-뷰틸페닐)메탄올 392.1 391.2 <=10
328
Figure 112008051793524-PCT00620
 (3-메톡시페닐)메탄올 365.9 365.2 <=10
329
Figure 112008051793524-PCT00621
 (3,4-다이클로로페닐)-메탄올 403.9 403.1 >0.03
330
Figure 112008051793524-PCT00622
 (3,4-다이에톡시페닐)-메탄올 380.1 379.2 탈카복실화 <=10
331
Figure 112008051793524-PCT00623
 (3-메틸페닐)메탄올 350.1 349.2 >0.03
332
Figure 112008051793524-PCT00624
 (4-아이소프로필페닐)메탄올 378.0 377.2 >0.03
333
Figure 112008051793524-PCT00625
 (3-클로로페닐)메탄올 369.9 369.1 >0.03
334
Figure 112008051793524-PCT00626
 (3,4-다이플루오로페닐)메탄올 327.8 327.2 탈카복실화 >0.03
335
Figure 112008051793524-PCT00627
 (2-클로로-3,4-다이메톡시-페닐)메탄올 385.9 485.2 탈카복실화 >0.03
336
Figure 112008051793524-PCT00628
 (2-메틸페닐)메탄올 349.9 349.1 >0.03
337
Figure 112008051793524-PCT00629
 (2-클로로-6-플루오로페닐)-메탄올 387.1 387.1 <=0.03
338
Figure 112008051793524-PCT00630
 (4-메톡시페닐)메탄올 321.9 321.2 탈카복실화 <=10
339
Figure 112008051793524-PCT00631
 (2,3,5,6-테트라메틸페닐)-메탄올 391.1 391.2 <=10
340
Figure 112008051793524-PCT00632
 (3,4,5-트라이플루오로페닐)-메탄올 345.1 345.1 탈카복실화 >0.03
341
Figure 112008051793524-PCT00633
 (2,5-다이플루오로페닐)메탄올 327.1 327.2 탈카복실화 >0.03
342
Figure 112008051793524-PCT00634
 (3,5-다이메틸페닐)-메탄올 319.1 319.2 탈카복실화 >0.03
343
Figure 112008051793524-PCT00635
 [4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-메탄올 - <=10
344
Figure 112008051793524-PCT00636
 (3-클로로-4-메틸페닐)-메탄올 340.0 339.2 탈카복실화 >0.03
345
Figure 112008051793524-PCT00637
 (4-에톡시-3-메톡시페닐)-메탄올 365.1 365.2 탈카복실화 >0.03
346
Figure 112008051793524-PCT00638
 3-(하이드록시메틸)-벤조나이트릴 360.1 360.2 <=10
347
Figure 112008051793524-PCT00639
 (2-메톡시-4-메틸페닐)-메탄올 335.2 335.2 탈카복실화 >0.03
348
Figure 112008051793524-PCT00640
 (4-플루오로페닐)메탄올 309.1 309.2 탈카복실화 <=0.03
실시예 257
바이페닐 -4- 일메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00641
실시예 258
2,2- 다이페닐에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00642
실시예 259
3,5- 다이플루오로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00643
실시예 260
4- 클로로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00644
실시예 261
4-[(4- 플루오로벤질 ) 옥시 ]벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00645
실시예 262
2,4,5- 트라이메틸벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00646
실시예 263
2,4- 다이메틸벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
실시예 264
1- 나프틸메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00647
실시예 265
메시틸메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
실시예 266
4-(1H-1,2,4- 트라이아졸 -1-일)벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00648
실시예 267
4-3급- 뷰틸벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
실시예 268
2- 플루오로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00650
실시예 269
4-( 벤질옥시 )벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00651
실시예 270
펜타플루오로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00652
실시예 271
바이페닐 -2- 일메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00653
실시예 272
3- 페녹시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00654
실시예 273
2,3,5- 트라이플루오로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00655
실시예 274
2- 클로로 -4- 플루오로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00656
실시예 275
4- 플루오로 -3-메톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00657
실시예 276
2,6- 다이클로로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00658
실시예 277
2-(4-3급- 뷰틸페닐 )에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00659
실시예 278
(2R)-2- 페닐프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00660
실시예 279
2- 메시틸에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00661
실시예 280
2-(4- 클로로페닐 )에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00662
실시예 281
2-(4- 아이소프로필 -2- 메틸페닐 )에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00663
실시예 282
2-(4- 메틸페닐 )에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00664
실시예 283
1- 페닐프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00665
실시예 284
2-(2,5- 다이메틸페닐 )에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00666
실시예 285
3- 페닐프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00667
실시예 286
2- 페닐프로필 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00668
CHN 분석
예측치: %C=76.21, %H=7.23, %N=7.73
실측치: %C=76.07, %H=7.24, %N=7.63
실시예 287
2-(3- 메틸페닐 )에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00669
실시예 288
2- 페닐에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00670
실시예 289
2-(2- 메틸페닐 )에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00671
CHN 분석
예측치: %C=76.21, %H=7.23, %N=7.73
실측치: %C=76.22, %H=7.22, %N=7.66
실시예 290
2-[2-(2- 클로로피리미딘 -4-일) 페닐 ]에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00672
실시예 291
2,3,4- 트라이플루오로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00673
CHN 분석
예측치: %C=64.94, %H=4.93, %N=7.21
실측치: %C=64.90, %H=4.93, %N=7.21
실시예 292
2-(2- 페닐에틸 )벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00674
실시예 293
5- 플루오로 -2- 메틸벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00675
실시예 294
펜타메틸벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00676
실시예 295
4-( 벤질옥시 )-3-메톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00677
실시예 296
2- 클로로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00678
실시예 297
2- 메톡시 -5- 메틸벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00679
실시예 298
3- 플루오로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00680
실시예 299
4- 에톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00681
실시예 300
2,4- 다이플루오로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00682
실시예 301
2,4- 다이메톡시 -3-메톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00683
실시예 302
2- 플루오로 -5-메톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00684
실시예 303
4- 플루오로 -2-메톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00685
실시예 304
4- 클로로 -2- 플루오로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00686
실시예 305
2,5- 다이메톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00687
실시예 306
3- 에톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00688
실시예 307
2,5- 다이클로로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00689
실시예 308
2,6- 다이플루오로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00690
실시예 309
3,5- 다이클로로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00691
실시예 310
5- 클로로 -2-메톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00692
실시예 311
3,4- 다이메틸벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00693
실시예 312
4- 브로모벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00694
실시예 313
4-( 사이클로펜틸옥시 )-3-메톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다 졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00695
실시예 314
2,3,5,6- 테트라플루오로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00696
실시예 315
3- 메톡시 -4- 메틸벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00697
실시예 316
4- 메틸벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00698
실시예 317
4- 사이아노벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00699
실시예 318
2- 에톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00700
실시예 319
2- 플루오로 -5- 메틸벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00701
실시예 320
2,5- 다이플루오로 -4- 메틸벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00702
실시예 321
2,3,6- 트라이플루오로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00703
실시예 322
(2- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00704
실시예 323
2-메톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00705
실시예 324
4- 브로모 -2- 플루오로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00706
실시예 325
2,3- 다이메톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00707
실시예 326
2,3- 다이클로로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00708
실시예 327
4- 뷰틸벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00709
실시예 328
3-메톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00710
실시예 329
3,4- 다이클로로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00711
실시예 330
3,4- 다이에톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00712
실시예 331
3- 메틸벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00713
실시예 332
4- 아이소프로필벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00714
실시예 333
3- 클로로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00715
실시예 334
3,4- 다이플루오로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00716
실시예 335
2- 클로로 -3,4- 다이메톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00717
실시예 336
2- 메틸벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00718
실시예 337
2- 클로로 -6- 플루오로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00719
실시예 338
4-메톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00720
실시예 339
2,3,5,6- 테트라메틸벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00721
실시예 340
3,4,5- 트라이플루오로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00722
실시예 341
2,5- 다이플루오로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00723
실시예 342
3,5- 다이메톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00724
실시예 343
4-(1H- 피라졸 -1-일)벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00725
실시예 344
3- 클로로 -4- 메틸벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00726
실시예 345
4- 에톡시 -3-메톡시벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
실시예 346
3- 사이아노벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00727
실시예 347
2- 메톡시 -4- 메틸벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00728
실시예 348
4- 플루오로벤질 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00729
실시예 349
(7- 메톡시 -1,3- 벤조다이옥솔 -5-일) 메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H-이미다졸-1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00730
0℃에서 질소하에 무수 아세토나이트릴(3ml)중 실시예 1의 화합물(180mg, 0.90밀리몰) 및 피리딘(146㎕, 1.80밀리몰)의 혼합물에 다이포스겐(54㎕, 89mg, 0.45밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 10분간 교반한 다음, 주사기를 통해 아세토나이트릴(1ml)중 (7-메톡시-1,3-벤조다이옥솔-5-일)메탄올(137mg, 0.75밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 여과하였다.
아세토나이트릴:물 구배(15:85 내지 98:2)를 사용하는 자동화된 분취 액체 크로마토그래피(길슨 시스템, 150mm×22.4mm LUNA C18(2) 5㎛ 칼럼, 20ml/분)에 의 해 여액을 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(20mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 365.9(-44); 예측치 409.2 또는 365.2
Figure 112008051793524-PCT00731
하기 화합물을 실시예 58과 유사하게 제조하였다:
Figure 112008051793524-PCT00732
실시예 번호 R6 전구체 MH+ 실측치/예측치 Rhip. Funct. ED100mg/cm2
350
Figure 112008051793524-PCT00733
 2-나프틸메탄올 385.9 385.2 <=10
351
Figure 112008051793524-PCT00734
 (4-페닐-2-퓨릴)-메탄올 - >0.03
352
Figure 112008051793524-PCT00735
 (6-페녹시피리딘-3-일)-메탄올 428.9 428.2 <=10
353
Figure 112008051793524-PCT00736
 5-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)펜탄-1-올 449.0 448.2 >0.03
354
Figure 112008051793524-PCT00737
 2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-에탄올 432.0 431.2 <=10
355
Figure 112008051793524-PCT00738
 2-(2-나프틸)에탄올 399.9 399.2 <=10
356
Figure 112008051793524-PCT00739
 1-벤조퓨란-2-일메탄올 331.8 331.2 탈카복실화 0.1
357
Figure 112008051793524-PCT00740
 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일-메탄올 350.0 349.2 탈카복실화 >0.03
358
Figure 112008051793524-PCT00741
 (2-페닐-1,3-벤조티아졸-5-일)-메탄올 469.0 468.2 <=10
359
Figure 112008051793524-PCT00742
 (3-에틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)메탄올 430.1 429.3 탈카복실화 <=10
실시예 350
2- 나프틸메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00743
실시예 351
(4- 페닐 -2- 퓨릴 ) 메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레 이트
Figure 112008051793524-PCT00744
실시예 352
(6- 페녹시피리딘 -3-일) 메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00745
실시예 353
5-(6- 플루오로 -1H-인돌-1-일) 펜틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1-카 복실레이 트
Figure 112008051793524-PCT00746
실시예 354
2-(6- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 -4-일)에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00747
실시예 355
2-(2- 나프틸 )에틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00748
실시예 356
1- 벤조퓨란 -2- 일메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00749
실시예 357
2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6- 일메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H-이 미다 졸-1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00750
실시예 358
(2- 페닐 -1,3- 벤조티아졸 -5-일) 메틸 2-[(1S)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00751
실시예 359
(3-에틸-5,5,8,8- 테트라메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일) 메틸 2-[(1S)- 1-(2,3-다 이메 틸페닐)에틸]-1H- 이미다졸 -1- 카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00752
제조예
제조예 1
2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )비닐]-1H- 이미다졸
제조예 13의 화합물(80mg, 0.37밀리몰)을 티오닐 클로라이드(2ml)중에서 50℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 빙수(5ml)로 급랭시키고 묽은 수산화나트륨 수용액으로 염기성화시켰다. 이어, 수성 상을 다이클로로메테인(2×10ml)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 표제 화합물(72mg)을 수득하였다.
다른 합성법
아세토나이트릴(200ml)중 티오닐 클로라이드(37ml, 498밀리몰)의 용액을 제조예 13의 화합물(48.90g, 226밀리몰)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 빙수/물(600ml)에 부어넣고, 그 동안 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지시켰다. 이어, 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서 수산화나트륨 수용액(4N)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 중화시켰다. 혼합물을 pH 6으로 조정하고, 수득된 현탁액을 실온에서 여과하였다. 수득된 밝은 베이지색 결정질 고체를 물(100ml)로 세척하고 60℃에서 진공에서 건조시켜, 표제 화합물(30.6g)을 수득하였다.
실험 MH+ 199.2; 예측치 199.1
다른 합성법
2-프로판올(10L)중 제조예 195의 화합물(1.0kg, 3.25몰)의 용액에 팔라듐(탄소상 10중량%, 100.0g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기(45 내지 60psi)하에 60℃에서 24시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 2-프로판올(2×250ml)로 완전히 세척되는 하이플로 슈퍼 셀(Hyflo Super Cel; 등록상표)을 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 아세토나이트릴(1300ml)로 희석시킨 후 교반하여 용액을 수득하였다. 이 용액에 황산(진한, 1.2L)을 적가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고 물(12.5l)로 급랭시킨 다음, 수산화나트륨 수용액(50%)을 첨가함으로써 pH 10으로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고 물(15.0L)로 재슬러리화시킨 다음, 여과하고 물(2.5L)로 세척하고 진공에서 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물(0.413kg, HPLC에 의한 순도 99.80%)을 수득하였다.
제조예 2
2-[1-(2,3- 다이플루오로페닐 )비닐]-1H- 이미다졸
아세토나이트릴(5ml)중 제조예 14의 화합물(240mg, 1.1밀리몰) 및 티오닐 클로라이드(1.56ml, 21.4밀리몰)의 용액을 70℃에서 10시간동안 가열한 다음, 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물에 톨루엔을 첨가하였다. 이 용액을 진공에서 농축시키고 과정을 반복하였다. 이어, 잔류물을 에틸 아세테이트(50ml)와 포화 탄산수소나트륨 수용액(30ml) 사이에 분배시켰다. 두 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트(2×40ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 활성탄과 함께 교반한 다음, 여과하고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(325mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 207.1; 예측치 207.1
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 MH+ 실측치/예측치 하기 제조예로부터 하기 화합물로부터
3 2-[1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)비닐]-1H-이미다졸 237.1 237.1 88 1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
4 2-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)비닐]-1H-이미다졸 203.1 203.1 15 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
5 2-[1-(2,6-다이플루오로페닐)비닐]-1H-이미다졸 207.3 207.1 16 1-(2,6-다이플루오로페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
6 2-[1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)비닐]-1H-이미다졸 203.3 203.1 17 1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
7 2-[1-(3-플루오로페닐)비닐]-1H-이미다졸 189.3 189.1 18 1-(3-플루오로페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
8 2-{1-[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-페닐]비닐}-1H-이미다졸 273.1 273.0 21 1-[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
9 2-[1-(3-플루오로-5-메틸페닐)-비닐]-1H-이미다졸 - 19 1-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
10 2-[1-(3,5-다이플루오로페닐)비닐]-1H-이미다졸 - 22 1-(3,5-다이플루오로페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
11 2-[1-(5-메톡시-2,4-다이메틸페닐)비닐]-1H-이미다졸 229.3 229.1 20 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-(5-메톡시-2,4-다이메틸페닐)에탄올
12 2-{1-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-페닐]비닐}-1H-이미다졸 257.4 257.1 23 1-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
제조예 13
1-(2,3- 다이메틸페닐 )-1-(1H- 이미다졸 -2-일)에탄올
1-(다이에톡시메틸)이미다졸(76.0g, 446밀리몰) 및 N,N,N,N-테트라메틸에틸 렌 다이아민(67.6mL, 446밀리몰)을 2-메틸테트라하이드로퓨란(400ml)에 용해시키고, 질소하에 -40℃로 냉각시켰다. 반응 온도를 전체적으로 -25℃ 미만으로 유지시키면서 n-뷰틸 리튬(헥세인중 2.5M, 180ml, 446밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고 0℃로 가온시킨 후, 반응 온도를 전체적으로 15℃ 미만으로 유지하면서 2,3-다이메틸아세토페논(44.00g, 297.00밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음 염산 수용액(2N, 1l)으로 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(500ml)로 추출하고, 수성 층에 탄산나트륨을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(800ml)로 추가로 추출하고, 합쳐진 추출물을 물(500ml)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(48.9g)을 수득하였다.
실험 MH+ 217.2; 예측치 217.1
다른 합성법
메틸마그네슘 브로마이드의 용액(0.63ml, 0.88밀리몰)에 0℃의 무수 테트라하이드로퓨란중 제조예 24의 화합물(80mg, 0.4밀리몰)의 교반된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 포화 염화암모늄 용액으로 급랭시킨 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화시키고 다이클로로메테인(2×30ml)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(85mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 217.2; 예측치 217.1
제조예 14
1-(2,3- 다이플루오로페닐 )-1-(1H- 이미다졸 -2-일)에탄올
0℃에서 테트라하이드로퓨란(5ml)중 제조예 25의 화합물(450mg, 2.2밀리몰)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터중 3M, 2.16ml, 6.5밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물에 염산(0.1M, 15ml)을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가함으로써 혼합물을 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×20ml)로 추출하고 합쳐진 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(240mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 225.1; 예측치 225.1
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 MH+ 실측치/예측치 하기 제조예로부터 하기 화합물로부터
15 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 221.1 221.1 26 (4-플루오로-3-메틸페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄온
16 1-(2,6-다이플루오로페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 - 27 (2,6-다이플루오로페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄온
17 1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 - 28 (3-플루오로-2-메틸페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄온
18 1-(3-플루오로페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 - 29 (3-플루오로페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄온
19 1-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 - 31 (3-플루오로-5-메틸페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄온
20 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-(5-메톡시-2,4-다이메틸페닐)에탄올 247.4 247.1 34 1H-이미다졸-2-일(5-메톡시-2,4-다이메틸페닐)메탄온
제조예 16
Figure 112008051793524-PCT00753
제조예 18
Figure 112008051793524-PCT00754
제조예 19
Figure 112008051793524-PCT00755
제조예 21
1-[2- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-1-(1H- 이미다졸 -2-일)에탄올
-78℃의 테트라하이드로퓨란(10ml)중 제조예 30의 화합물(1.1g, 4.0밀리몰)의 용액에 메틸리튬(다이에틸 에터중 1.6M, 3ml, 4.8밀리몰)을 적가하였다. 2시간동안 교반한 후, 차가운 염산(0.1M)을 첨가하고, 탄산칼륨을 첨가함으로써 혼합물을 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(600mg)을 수득하였다.
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 MH+ 실측치/예측치 하기 제조예로부터 하기 화합물로부터
22 1-(3,5-다이플루오로페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 225.4 225.1 32 (3,5-다이플루오로페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄온
23 1-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 275.5 275.1 33 [2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-페닐](1H-이미다졸-2-일)-메탄온
제조예 24
(2,3- 다이메틸페닐 )(1H- 이미다졸 -2-일) 메탄온
다이클로로메테인(10ml)중 제조예 201의 화합물(200mg, 1.0밀리몰)에 데스 마틴 퍼아이오디네인(Dess Martin Periodinane)(다이클로로메테인중 15%, 3ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 다이에틸 에터로 용리되는 실리카를 통해 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 다이에틸 에터:다이클로로메테인(0:1 내지 1:1)의 구배 용리를 이용하는 플래시 크로마토그래피(실리카)에 의해 잔류물을 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(100mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 201.2; 예측치 201.1
제조예 25
(2,3- 다이플루오로페닐 )(1H- 이미다졸 -2-일) 메탄온
다이클로로메테인(20ml)중 제조예 37의 화합물(350mg, 1.67밀리몰)의 용액에 데스-마틴 퍼아이오디네인(780mg, 1.80밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 다이클로로메테인 및 에틸 아세테이트로 완전히 세척되는 실리카를 통해 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하고, 용액을 소듐 메타바이설파이트 수용액(10%, 40ml)으로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하고 합쳐진 유기 상을 건조시킨(MgSO4) 후 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(450mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 209.1; 예측치 209.1
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 MH+ 실측치/예측치 하기 제조예로부터 하기 화합물로부터
26 (4-플루오로-3-메틸페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄온 205.3 205.1 38 (4-플루오로-3-메틸페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄올
27 (2,6-다이플루오로페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄온 209.1 209.1 39 (2,6-다이플루오로페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄올
28 (3-플루오로-2-메틸페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄온 205.3 205.1 40 (3-플루오로-2-메틸페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄올
29 (3-플루오로페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄온 191.1 191.1 41 (3-플루오로페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄올
30 [2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-페닐](1H-이미다졸-2-일)메탄온 데이터 없음 42 [2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-페닐](1H-이미다졸-2-일)메탄올
31 (3-플루오로-5-메틸페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄온 205.3 205.1 43 (3-플루오로-5-메틸페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄올
32 (3,5-다이플루오로페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄온 209.3 209.1 44 (3,5-다이플루오로페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄올
33 [2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-(1H-이미다졸-2-일)메탄온 259.4 259.1 46 [2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-(1H-이미다졸-2-일)메탄올
제조예 34
1H- 이미다졸 -2- 일(5-메톡시-2,4-다이메틸페닐)메탄온
에틸 아세테이트(10ml)중 제조예 45의 화합물(433mg, 1.8밀리몰)의 용액에 산화망간(IV)(810mg, 9.3밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 완전히 세척되는 아보셀(Arbocel; 등록상표)을 통해 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(440mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 231.3; 예측치 231.1
제조예 35
1-(2,3- 다이메틸페닐 )프로판-1-온
다이클로로메테인(20ml)중 제조예 192의 화합물(1.0g, 6.1밀리몰) 및 데스-마틴 퍼아이오디네인(2.58g, 6.1밀리몰)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였 다. 이어, 다이클로로메테인:사이클로헥세인(1:1)으로 용리되는 칼럼 크로마토그래피(실리카)에 의해 혼합물을 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(0.95g)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00756
제조예 36
(1-벤질-1H- 이미다졸 -2-일)(2,3- 다이메틸페닐 ) 메탄온
티오닐 클로라이드(350ml)중 2,3-다이메틸벤조산(100g, 666밀리몰)의 용액을 80℃에서 1시간동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 톨루엔(100ml)을 첨가하고 용액을 다시 진공에서 농축시켰다. 중간체 산 클로라이드를 아세토나이트릴(1l)중 1-벤질이미다졸(100g, 632밀리몰) 및 트라이에틸아민(100ml)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 18시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물에 다이에틸 에터(500ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)를 첨가하였다. 이 용액을 물(500ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(500ml)으로 세척하고 실리카겔(100g)을 통해 여과한 다음 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(182g)을 수득하였다.
실험 MH+ 291.4; 예측치 291.1
다른 합성법
실온에서 톨루엔(20L)중 2,3-다이메틸벤조산(2.0kg, 13.2몰)의 용액에 N,N-다이메틸폼아마이드(20ml), 이어 옥살릴 클로라이드(2.0kg, 15.6몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링하였다. 필요한 경우, 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 과량의 옥살릴 클로라이드(25g)를 첨가하였다. 70℃ 미만에서 진공하에 증류시킴으로써 과량의 톨루엔 및 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 잔류물에 톨루엔(150ml)을 첨가하고 혼합물을 다시 진공에서 농축시켜, 2,3-다이메틸벤조일 클로라이드(2.0kg)를 수득하였다.
-7℃에서 다이클로로메테인(14.0L)중 1-벤질-1H-이미다졸(1.69Kg, 10.56몰)의 용액에 트라이에틸아민(1.61kg, 10.56몰)을 첨가하였다. 다이클로로메테인(6.0L)중 2,3-다이메틸벤조일 클로라이드(2.0kg, 11.99몰)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피에 의해 반응을 모니터링하였다. 반응을 종결시킨 후, 반응 혼합물을 물(5.0L)로 희석시키고 혼합물을 추가로 15분간 교반하였다. 두 층을 분리하고 유기 상을 진공에서 농축시켰다. 이 잔류물에 톨루엔(8.0L)을 첨가하고 용액을 -5℃로 냉각시킨 후, 염산(5N, 8.0L)을 첨가하였다. 두 층을 분리하고, 수산화나트륨 수용액(50%)을 첨가함으로써 수성 층을 pH 9 내지 12로 조정하고 톨루엔(4.0L, 이어 8.0L)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(2.8kg)을 수득하였다.
제조예 37
(2,3- 다이플루오로페닐 )(1H- 이미다졸 -2-일)메탄올
-60℃에서 질소하에 테트라하이드로퓨란(15ml)중 1-(다이에톡시메틸)-1H-이미다졸(1.65ml, 10.1밀리몰)의 용액에 n-뷰틸리튬(헥세인중 2.5M, 4.03ml, 10.1밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 1시간동안 교반한 후 2,3-다이플루 오로벤즈알데하이드(1.00ml, 9.2밀리몰)를 첨가하고 18시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물에 에틸 아세테이트(50ml) 및 염산(3M, 50ml)을 첨가하였다. 두 층을 분리하고, 수산화나트륨 수용액(20%)으로 수성 상을 염기성화시키고 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시킨 다음, 잔류물을 2-프로판올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물(1.25g)을 수득하였다.
실험 MH+ 211.1; 예측치 211.1
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 MH+ 실측치/예측치 하기로부터 하기 화합물로부터
38 (4-플루오로-3-메틸페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄올 207.2 207.1 - 4-플루오로-3-메틸-벤즈알데하이드
39 (2,6-다이플루오로페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄올 211.1 211.1 - 2,6-다이플루오로-벤즈알데하이드
40 (3-플루오로-2-메틸페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄올 207.3 207.1 - 3-플루오로-2-메틸-벤즈알데하이드
41 (3-플루오로페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄올 193.1 193.1 - 3-플루오로-벤즈알데하이드
42 [2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-페닐](1H-이미다졸-2-일)메탄올 - - 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-벤즈알데하이드
43 (3-플루오로-5-메틸페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄올 207.3 207.1 - 3-플루오로-5-메틸-벤즈알데하이드
44 (3,5-다이플루오로페닐)(1H-이미다졸-2-일)메탄올 211.3 211.1 - 3,5-다이플루오로-벤즈알데하이드
45 1H-이미다졸-2-일(5-메톡시-2,4-다이메틸페닐)메탄올 233.3 233.1 제조예 190 5-메톡시-2,4-다이메틸-벤즈알데하이드
46 [2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-페닐](1H-이미다졸-2-일)메탄올 261.4 261.1 - 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-벤즈알데하이드
제조예 47
2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 ) 프로프 -1-엔-1-일]-1H- 이미다졸
염산(2N, 50ml)중 제조예 83의 화합물(350mg, 1.52밀리몰)의 용액을 환류 온도에서 18시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 다이클로로메테인(20ml)과 탄산수소나트륨 수용액(20ml) 사이에 분배시켰다. 두 층을 분리하고 수성 상을 다이클로로메테인(2×20ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 표제 화합물(255mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 213.2; 예측치 213.1
제조예 48
2-[1-(3- 메틸페닐 )비닐]-1H- 이미다졸
염산(6N, 20ml)중 제조예 78의 화합물(850mg, 4.2밀리몰)의 용액을 환류 온도에서 18시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 다이클로로메테인(20ml)과 물(10ml) 사이에 분배시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가함으로써 혼합물을 pH 7로 조정하고, 두 층을 분리하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(800mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 185.3; 예측치 185.1
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 MH+ 실측치/예측치 하기 제조예로부터 하기 화합물로부터
49 2-[1-(2,5-다이메틸페닐)비닐]-1H-이미다졸 217.0 217.3 80 1-(2,5-다이메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
50 2-[1-(3,5-다이메틸페닐)비닐]-1H-이미다졸 199.3 199.1 82 1-(3,5-다이메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
51 2-{1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]비닐}-1H-이미다졸 239.4 239.1 79 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]에탄올
52 2-[1-(2,3-다이클로로페닐)비닐]-1H-이미다졸 239.2 239.0 84 1-(2,3-다이클로로페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
53 2-[1-(3,4-다이클로로페닐)비닐]-1H-이미다졸 239.2 239.0 85 1-(3,4-다이클로로페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
54 2-[1-(3-클로로페닐)비닐]-1H-이미다졸 205.1 205.3 86 1-(3-클로로페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
55 2-[1-(2,5-다이클로로페닐)비닐]-1H-이미다졸 239.2 239.0 87 1-(2,5-다이클로로페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
56 2-[1-(2,4-다이클로로페닐)비닐]-1H-이미다졸 239.2 239.0 98 1-(2,4-다이클로로페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
57 2-(1-페닐비닐)-1H-이미다졸 171.2 171.1 99 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-페닐에탄올
58 2-[1-(4-메틸페닐)비닐]-1H-이미다졸 185.3 185.1 100 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-(4-메틸-페닐)에탄올
59 2-(1-메시틸비닐)-1H-이미다졸 213.4 213.1 101 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-메시틸에탄올
60 2-{1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]비닐}-1H-이미다졸 239.3 239.1 102 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-에탄올
61 2-{1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]비닐}-1H-이미다졸 239.3 239.1 103 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-에탄올
62 2-[1-(3-메톡시-2-메틸페닐)비닐]-1H-이미다졸 215.3 215.1 104 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-(3-메톡시-2-메틸페닐)에탄올
63 2-[1-(2-에틸-3-메틸페닐)-비닐]-1H-이미다졸 213.3 213.1 105 1-(2-에틸-3-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
64 2-[1-(2-브로모-3,5,6-트라이메틸-페닐)비닐]-1H-이미다졸 291.3 291.0 106 1-(2-브로모-3,5,6-트라이메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
65 2-{1-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]비닐}-1H-이미다졸 255.1 255.1 107 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]에탄올
66 2-[1-(2,6-다이메틸페닐)비닐]-1H-이미다졸 199.3 199.1 109 1-(2,6-다이메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
제조예 67
2-[1-(2- 클로로 -3- 메틸페닐 )비닐]-1H- 이미다졸
이턴 시약(Eaton's Reagent)(15ml)중 제조예 97의 화합물(1.22g, 5.2밀리몰)의 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 두 층을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 다음 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(1.00g)을 수득하였다.
실험 MH+ 219.3; 예측치 219.1
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 MH+ 실측치/예측치 하기 제조예로부터 하기 화합물로부터
68 2-[1-(3-클로로-4-메틸페닐)-비닐]-1H-이미다졸 219.3 219.1 93 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
69 2-[1-(3-클로로-2-메틸-페닐)비닐]-1H-이미다졸 219.3 219.1 94 1-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
70 2-[1-(2-클로로-5-메톡시-페닐)비닐]-1H-이미다졸 235.3 235.1 95 1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
71 2-[1-(2-클로로-5-메틸-페닐)비닐]-1H-이미다졸 219.3 219.1 96 1-(2-클로로-5-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
72 2-{1-[3-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-페닐]비닐}-1H-이미다졸 253.3 253.1 89 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-[3-메틸-2-(트라이플루오로메틸)페닐]에탄올
73 2-[1-(2,6-다이플루오로-3-메틸-페닐)비닐]-1H-이미다졸 221.3 221.1 108 1-(2,6-다이플루오로-3-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
74 2-[1-(4-클로로-3-메틸페닐)-비닐]-1H-이미다졸 219.1 219.3 81 1-(4-클로로-3-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
제조예 75
2-[1-(2- 클로로 -4- 메톡시페닐 )비닐]-1H- 이미다졸
트라이플루오로아세트산(15ml)중 제조예 90의 화합물(703mg, 2.7밀리몰)의 용액을 50℃에서 18시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가함으로써 잔류물을 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합쳐진 추출물을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(469mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 235.3; 예측치 235.1
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 MH+ 실측치/예측치 하기 제조예로부터 하기 화합물로부터
76** 2-[1-(3-클로로-4-메톡시-페닐)비닐]-1H-이미다졸 235.3 235.1 92 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
77** 2-[1-(3-클로로-2-메톡시-페닐)비닐]-1H-이미다졸 235.3 235.1 91 1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올
**제조예 92가 일부 제조예 91을 함유하고 또 반대로도 그러하기 때문에, 제조예 76을 수득하기 위한 반응은 제조예 77을 일부 생성시켰다.
제조예 78
1-(1H- 이미다졸 -2-일)-1-(3- 메틸페닐 )에탄올
-78℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(6ml)중 1-(다이에톡시메틸)-1H-이미다졸(935mg, 5.5밀리몰)의 용액에 n-뷰틸리튬(헥세인중 2.5M, 2.2ml, 5.5밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고, 또한 0℃의 무수 테트라하이드로퓨란(5ml)중 1-(3-메틸페닐)에탄온(670mg, 5.0밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간, 이어 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 차가운 염산(4N, 10ml)에 부어넣고 20분간 교반하였다. 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 혼합물을 pH 7로 조정한 다음 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(850mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 203.3; 예측치 203.1
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 MH+ 실측치/예측치 하기로부터 하기 화합물로부터
79 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]에탄올 257.3 257.1 - 1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온
80 1-(2,5-다이메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 217.3 217.1 - 1-(2,5-다이메틸페닐)-에탄온
81 1-(4-클로로-3-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 237.3 237.1 - 1-(4-클로로-3-메틸페닐)-에탄온
82 1-(3,5-다이메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 217.3 217.1 제조예 113 1-(3,5-다이메틸페닐)-에탄온
83 1-(2,3-다이메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)프로판-1-올 231.1 231.1 제조예 35 1-(2,3-다이메틸페닐)프로판-1-온
84 1-(2,3-다이클로로페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 257.2 257.0 - 1-(2,3-다이클로로페닐)에탄온
85 1-(3,4-다이클로로페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 257.3 257.0 - 1-(3,4-다이클로로페닐)에탄온
86 1-(3-클로로페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 3223.3 223.1 - 1-(3-클로로페닐)에탄온
87 1-(2,5-다이클로로페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 257.2 257.0 - 1-(2,5-다이클로로페닐)에탄온
88 1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 255.2 255.1 - 1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-페닐)에탄온
89 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-[3-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-페닐]에탄올 271.4 271.1 제조예 170 1-[3-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-페닐]-에탄온
90 1-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 253.3 253.1 J. Org. Chem., 2002, 67, 23, 8043 1-(2-클로로-4-메톡시페닐)-에탄온
91* 1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 235.3 235.1 제조예 173 1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-에탄온
92* 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 235.3 235.1 제조예 174 1-(3-클로로-4-메톡시-페닐)에탄온
93 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 237.3 237.1 제조예 114 1-(3-클로로-4-메틸-페닐)에탄온
94 1-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 237.3 237.1 제조예 111 1-(3-클로로-2-메틸페닐)-에탄온
95 1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 253.2 253.1 제조예 175 1-(2-클로로-5-메톡시-페닐)에탄온
96 1-(2-클로로-5-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 237.3 237.1 제조예 112 1-(2-클로로-5-메틸페닐)-에탄온
97 1-(2-클로로-3-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 237.3 237.1 제조예 110 1-(2-클로로-3-메틸페닐)-에탄온
98 1-(2,4-다이클로로페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 257.2 257.0 - 1-(2,4-다이클로로페닐)에탄온
99 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-페닐-에탄올 189.3 189.1 - 1-페닐에탄온
100 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-(4-메틸페닐)에탄올 203.3 203.1 - 1-(4-메틸페닐)에탄온
101 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-메시틸에탄올 231.4 231.1 - 1-메시틸에탄온
102 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]에탄올 257.3 257.1 - 1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온
103 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에탄올 257.3 257.1 - 1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온
104 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-(3-메톡시-2-메틸페닐)-에탄올 233.3 233.1 제조예 115 1-(3-메톡시-2-메틸-페닐)에탄온
105 1-(2-에틸-3-메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 231.3 231.1 제조예 178 1-(2-에틸-3-메틸페닐)-에탄온
106 1-(2-브로모-3,5,6-트라이메틸-페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 - 제조예 180 1-(2-브로모-3,5,6-트라이메틸-페닐)에탄온
107 1-(1H-이미다졸-2-일)-1-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]에탄올 - - 1-[3-(트라이플루오로메톡시)-페닐]에탄온
108 1-(2,6-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 239.2 239.1 - 1-(2,6-다이플루오로-3-메틸-페닐)에탄온
109 1-(2,6-다이메틸페닐)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올 216.4 216.1 - 1-(2,6-다이메틸페닐)-에탄온
*제조예 173이 일부 제조예 174를 함유하고 그 반대로도 그러하기 때문에, 제조예 91을 생성시키기 위한 반응은 제조예 92를 일부 생성시켰다.
제조예 107
Figure 112008051793524-PCT00757
제조예 110
1-(2- 클로로 -3- 메틸페닐 ) 에탄온
0℃에서 질소하에 무수 테트라하이드로퓨란(10ml)중 2-클로로-3-메틸벤조산(1.71g, 10.0밀리몰)의 용액에, 주사기를 통해 메틸리튬(다이에틸 에터중 1.6M, 13.1ml, 21.0밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물에 차가운 염산(1M, 100ml) 및 다이클로로메테인(110ml)을 첨가하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가함으로써 혼합물을 pH 7로 조정하고 두 층을 분리하였다. 수성 층을 추가의 다이클로로메테인으로 추출하고 합쳐진 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(1.19g)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00758
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 1H-NMR(CDCl3) 하기 화합물로부터
111 1-(3-클로로-2-메틸페닐)-에탄온
Figure 112008051793524-PCT00759
 3-클로로-2-메틸벤조산
112 1-(2-클로로-5-메틸페닐)-에탄온
Figure 112008051793524-PCT00760
 2-클로로-5-메틸벤조산
113 1-(3,5-다이메틸페닐)-에탄온
Figure 112008051793524-PCT00761
 3,5-다이메틸벤조산
114 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-에탄온
Figure 112008051793524-PCT00762
 3-클로로-4-메틸벤조산
제조예 115
1-(3- 메톡시 -2- 메틸페닐 ) 에탄온
티오닐 클로라이드(50ml)중 2-메틸-3-메톡시벤조산(10.0g, 60.2밀리몰)의 용액을 환류온도에서 1시간동안 가열한 후 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 테트라하이드로퓨란(100ml) 및 아이언(III) 아세틸아세토네이트(638mg, 1.8밀리 몰)를 첨가하고, 용액을 -20℃로 냉각시킨 다음, 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터중 3M, 22.1ml, 66.2밀리몰)를 첨가하였다. 15분간 교반한 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 부어넣고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 후 진공에서 농축시켰다.
펜테인:다이클로로메테인(1:1)으로 용리되는 플래시 크로마토그래피(실리카)에 의해 잔류물을 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(7.60g)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00763
제조예 116
클로로메틸 3- 사이클로펜틸프로파노에이트
실온에서 질소하에 사이클로펜틸프로피오닐 클로라이드(2.0g, 12.4밀리몰)를 파라폼알데하이드(377mg, 13.0밀리몰)와 염화아연의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 75℃로 가열하고 혼합물을 증류시켜(90 내지 100℃), 표제 화합물(1.10g)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00764
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 1H-NMR(CDCl3) 하기 화합물로부터
117 클로로메틸 헵타노에이트
Figure 112008051793524-PCT00765
 헵타노일 클로라이드
118 클로로메틸 3,3-다이메틸뷰타노에이트 - 3,3-다이메틸뷰타노일 클로라이드
제조예 119
클로로메틸 사이클로프로필메틸 카본에이트
0℃에서 질소하에 다이클로로메테인(4ml)중 사이클로프로필메탄올(0.39ml, 5.0밀리몰) 및 피리딘(0.40ml, 5.0밀리몰)의 용액에 클로로메틸 클로로카본에이트(0.40ml, 4.5밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간, 이어 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물에 다이에틸 에터(15ml)를 첨가하고, 고체 물질을 여과에 의해 수거한 후 다이에틸 에터(10ml)로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(725mg)을 수득하고 이를 바로 사용하였다.
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 MH+ 실측치/예측치 하기 화합물로부터
120 클로로메틸 4-메톡시벤질 카본에이트 345.4 345.4 (4-메톡시페닐)메탄올
121 클로로메틸 3-메틸뷰틸 카본에이트 - 3-메틸뷰탄-1-올
122 클로로메틸 아이소프로필 카본에이트 - 프로판-2-올
123 클로로메틸 사이클로뷰틸 카본에이트 - 사이클로뷰탄올
124 클로로메틸 2,2,2-트라이플루오로에틸 카본에이트 - 2,2,2-트라이플루오로에탄올
제조예 125
클로로메틸 (2,4- 다이클로로벤질 ) 카밤에이트
-10℃에서 질소하에 무수 다이클로로메테인(2ml)중 1-(2,4-다이클로로페닐) 메탄아민(0.15ml, 1.1밀리몰)의 용액에 3-클로로프로파노일 클로라이드(0.12ml, 1.1밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간동안 교반하였다. 혼합물에 다이클로로메테인(5ml) 및 물(5ml)을 첨가하고, 두 층을 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메테인(10ml)으로 추출하고 합쳐진 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(285mg)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00766
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 1H-NMR(CDCl3) 하기 화합물로부터
126 클로로메틸 티오모폴린-4-카복실레이트 1,1-다이옥사이드
Figure 112008051793524-PCT00767
 티오모폴린 1,1-다이옥사이드
127 1-(클로로메틸) 2-메틸 (2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실레이트
Figure 112008051793524-PCT00768
 메틸 L-프롤리네이트 하이드로클로라이드
128 클로로메틸 사이클로헥실카밤에이트
Figure 112008051793524-PCT00769
 사이클로헥산아민
129 클로로메틸 [2-(2,4-다이클로로페닐)에틸]-카밤에이트
Figure 112008051793524-PCT00770
 2-(2,4-다이클로로페닐)-에탄아민
130 클로로메틸 사이클로헥실-(메틸)-카밤에이트
Figure 112008051793524-PCT00771
 N-메틸사이클로헥산-아민
131 클로로메틸 벤질-(메틸)-카밤에이트
Figure 112008051793524-PCT00772
 N-메틸-1-페닐-메탄아민
132 클로로메틸 메틸(2-페닐에틸)카밤에이트
Figure 112008051793524-PCT00773
 N-메틸-2-페닐에탄아민
제조예 133
1- 클로로에틸 [2-( 메틸설폰일 )에틸] 카밤에이트
0℃에서 무수 다이클로로메테인(2ml)중 2-(메틸설폰일)에탄아민(176mg, 1.1밀리몰) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.38ml, 2.2밀리몰)의 용액에 3-클로로프로파노일 클로라이드(0.12ml, 1.1밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으 로 가온하고 62시간동안 교반하였다. 혼합물에 물(5ml)을 첨가하고 두 층을 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메테인(2×5ml)으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(260mg)을 수득하였다.
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 하기 화합물로부터
134 1-클로로에틸 모폴린-4-카복실레이트 모폴린
135 1-(1-클로로에틸) 2-메틸 (2S)-피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 2-메틸 (2S)-피롤리딘-2-카복실레이트
제조예 136
1-벤질-2-[1-(3- 사이클로프로필 -2- 메틸페닐 )비닐]-1H- 이미다졸
톨루엔(30ml)중 제조예 140의 화합물(1.04g, 3.0밀리몰)의 용액에 인산칼륨(1.88g, 8.9밀리몰) 및 사이클로프로필 보론산(304mg, 3.5밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 트라이사이클로헥실포스핀(83mg, 0.3밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기시킨 후, 아세트산팔라듐(II)(33mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 18시간동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 부어넣고 두 층을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트:사이클로헥세인(1:1)으로 용리되는 실리카를 통해 잔류물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(720mg)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00774
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 MH+ 실측치/예측치 하기 제조예로부터 하기 화합물로부터
137 1-벤질-2-(1-바이페닐-3-일-비닐)-1H-이미다졸 337.2 337.2 147 및 페닐 보론산 1-벤질-2-[1-(3-브로모-페닐)비닐]-1H-이미다졸
138 1-벤질-2-[1-(3-사이클로프로필-페닐)비닐]-1H-이미다졸 301.3 301.2 147 1-벤질-2-[1-(3-브로모-페닐)비닐]-1H-이미다졸
제조예 139
1-벤질-2-[1-(2- 브로모 -3- 메틸페닐 )비닐]-1H- 이미다졸
아세토나이트릴(30ml)중 제조예 149의 화합물(3.1g, 8.3밀리몰)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(12.2ml, 167밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 60℃에서 11시간동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물에 아세토나이트릴을 첨가하였다. 이 용액을 진공에서 농축시키고 과정을 반복하였다. 최종 잔류물에 2-프로판올(40ml) 및 활성탄을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(3.1g)을 수득하였다.
실험 MH+ 353.3; 예측치 353.1
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 MH+ 실측치/예측치 하기 제조예로부터 하기 화합물로부터
140 1-벤질-2-[1-(3-브로모-2-메틸페닐)비닐]-1H-이미다졸 353.0 353.1 151 1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1-(3-브로모-2-메틸페닐)에탄올
141 1-벤질-2-{1-[3-브로모-2-(다이플루오로메틸)페닐]비닐}-1H-이미다졸 389.4 389.1 152 1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1-[3-브로모-2-(다이플루오로메틸)-페닐]에탄올
142 1-벤질-2-{1-[3-(다이플루오로메틸)-페닐]비닐}-1H-이미다졸 311.2 311.1 153 1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1-[3-(다이플루오로메틸)페닐]에탄올
143 1-벤질-2-[1-(2-플루오로-3-메틸페닐)비닐]-1H-이미다졸 293.3 293.1 154 1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)에탄올
144 1-벤질-2-{1-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐]비닐}-1H-이미다졸 - 155 1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-에탄올
145 1-벤질-2-[1-(3-브로모-5-메틸페닐)비닐]-1H-이미다졸 - 156 1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1-(3-브로모-5-메틸페닐)에탄올
146 1-벤질-2-[1-(3-에틸페닐)-비닐]-1H-이미다졸 289.2 289.2 177 1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1-(3-에틸페닐)에탄올
147 1-벤질-2-[1-(3-브로모-페닐)비닐]-1H-이미다졸 339.0 339.0 150 1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1-(3-브로모페닐)에탄올
제조예 145
Figure 112008051793524-PCT00775
제조예 148
1-벤질-2-{1-[2- 메틸 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]비닐}-1H- 이미다졸
이턴 시약(50ml)중 제조예 157의 화합물(4.90g, 13.6밀리몰)의 용액을 실온에서 40시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물(200ml)에 부어넣고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출하고 합쳐진 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(3.1g)을 수득하였다.
실험 MH+ 343.3; 예측치 343.1
제조예 149
1-(1-벤질-1H- 이미다졸 -2-일)-1-(2- 브로모 -3- 메틸페닐 )에탄올
0℃에서 질소하에 테트라하이드로퓨란(30ml)중 제조예 158의 화합물(3.38g, 9.5밀리몰)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(3M, 6.34ml, 19밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간동안 교반하였다. 혼합물에 염산(0.1M, 25ml)을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가함으로써 용액을 염기성화시킨 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(4×30ml)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수(20ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 표제 화합물(3.10g)을 수득하였다.
실험 MH+ 371.3; 예측치 371.1
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 MH+ 실측치/예측치 하기 제조예로부터 하기 화합물로부터
150 1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1-(3-브로모페닐)에탄올 - 159 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)(3-브로모페닐)메탄온
151 1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1-(3-브로모-2-메틸페닐)에탄올 371.2 371.1 160 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)(3-브로모-2-메틸페닐)메탄온
152 1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1-[3-브로모-2-(다이플루오로메틸)-페닐]에탄올 407.4 407.1 161 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)[3-브로모-2-(다이플루오로메틸)페닐]-메탄온
153 1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1-[3-(다이플루오로메틸)페닐]에탄올 329.3 329.1 162 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)[3-(다이플루오로메틸)페닐]-메탄온
154 1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)에탄올 311.5 311.2 163 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)(2-플루오로-3-메틸페닐)메탄온
155 1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]에탄올 361.0 361.2 164 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-메탄온
156 1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1-(3-브로모-5-메틸페닐)에탄올 - 165 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)(3-브로모-5-메틸페닐)메탄온
157 1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1-[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-페닐]에탄올 361.3 361.2 166 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-메탄온
제조예 156
Figure 112008051793524-PCT00776
제조예 158
(1-벤질-1H- 이미다졸 -2-일)(2- 브로모 -3- 메틸페닐 ) 메탄온
티오닐 클로라이드(4.75ml, 65.1밀리몰)중 2-브로모-3-메틸벤조산(2.0g, 9.3밀리몰)의 용액을 질소하에 65℃에서 3시간동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물에 아세토나이트릴(25ml)을 첨가하였다. 이 용액을 진공에서 농축시키고 과정을 반복하였다. 최종 잔류물에 아세토나이트릴(25ml), 1-벤질이미다졸(1.62g, 10.2밀리몰) 및 트라이에틸아민(1.44ml, 10.2밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 60℃에서 18시간동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트(80ml)를 첨가하였다. 용액을 물(40ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(40ml)으로 세척하고, 건조시킨(MgSO4) 후 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(3.38g)을 수득하였다.
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 MH+ 실측치/예측치 하기 제조예로부터 하기 화합물로부터
159 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)(3-브로모페닐)메탄온 341.1 341.0 - 3-브로모벤조산
160 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)(3-브로모-2-메틸페닐)-메탄온 355.1 355.0 - 3-브로모-2-메틸벤조산
161 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)[3-브로모-2-(다이플루오로메틸)-페닐]메탄온 391.2 391.0 182 3-브로모-2-(다이플루오로메틸)-벤조산
162 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)[3-(다이플루오로메틸)페닐]-메탄온 - 187 3-(다이플루오로메틸)벤조산
163 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)(2-플루오로-3-메틸페닐)메탄온 295.3 295.1 - 2-플루오로-3-메틸벤조산
164 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온 345.3 345.1 - 2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-벤조산
165 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)(3-브로모-5-메틸페닐)메탄온 - 188 3-브로모-5-메틸벤조산
166 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-페닐]메탄온 345.2 345.1 - 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-벤조산
제조예 162
Figure 112008051793524-PCT00777
제조예 165
Figure 112008051793524-PCT00778
제조예 167
2-[1-(1-벤질-1H- 이미다졸 -2-일)비닐]-6- 메틸벤조나이트릴
제조예 139의 화합물(150mg, 0.43밀리몰), 포타슘 헥사사이아노페레이 트(II)(진공에서 85℃에서 건조시켰음, 36mg, 0.08밀리몰), 요오드화구리(I)(8mg), 요오드화칼륨(7mg), 1-메틸-2-피롤리딘온(2ml) 및 다이메틸에틸렌다이아민(49㎕)을 압력 관에 넣고 질소로 탈기시켰다(×3). 관을 밀봉하고 140℃에서 100시간동안 가열하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트(10ml) 및 물(10ml)을 첨가하고 두 층을 분리하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 표제 화합물(160mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 300.3; 예측치 300.2
제조예 168
3-[1-(1-벤질-1H- 이미다졸 -2-일)비닐]-2- 메틸벤조나이트릴
1-메틸-2-피롤리딘온(3ml)중 제조예 140의 화합물(100mg, 0.28밀리몰)의 용액에 시안화나트륨(28mg, 0.57밀리몰) 및 브롬화니켈(II)(62mg, 0.28밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 150℃의 극초단파 오븐(150W)에서 5분간 가열하였다. 혼합물에 물(10ml)을 첨가하고 용액을 다이에틸 에터(4×10ml)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물(10ml) 및 염수(10ml)로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 2-프로판올(15ml) 및 활성탄을 첨가하고 용액을 60℃에서 1시간동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 아보셀(Arbocel; 등록상표)을 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(40mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 300.4; 예측치 300.2
제조예 169
3-[1-(1-벤질-1H- 이미다졸 -2-일)비닐]-5- 메틸벤조나이트릴
N,N-다이메틸아세트아마이드(30ml)중 제조예 145의 화합물(1.1g, 3.1밀리몰)의 용액에 시안화구리(I)(641mg, 7.1밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 3일간 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 부어넣고 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 수성 상을 여과하고 고체 물질을 여과에 의해 수거한 다음 에틸 아세테이트, 물 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민에 용해시켰다. 두 층을 분리하고 유기 상을 염수로 세척한 후 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리되는 숯 및 실리카를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(210mg)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00779
제조예 170
1-[3- 메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 에탄온
다이클로로메테인(20ml)중 제조예 171의 화합물(427mg, 2.1밀리몰)의 용액에 데스-마틴 퍼아이오디네인(25%, 3.83ml, 2.3밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인, 이어 다이에틸 에터로 용리되는 실리카를 통해 여과하였다. 여액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시킨(MgSO4) 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 다이클로로메 테인을 첨가하고 용액을 실리카를 통해 여과하였다. 여액을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 재농축시켜, 표제 화합물(332mg)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00780
제조예 171
1-[3- 메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]에탄올
-78℃에서 테트라하이드로퓨란(22ml)중 제조예 172의 화합물(500mg, 2.1밀리몰)의 용액에 n-뷰틸리튬(헥세인중 2.5M, 0.92ml, 2.3밀리몰)을 첨가하였다. 45분간 교반한 후, 아세트알데하이드(0.14ml, 2.5밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 18시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(600mg)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00781
제조예 172
1- 브로모 -3- 메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 )벤젠
2-브로모-6-메틸벤조산(10.0g, 47.0밀리몰)과 사플루오르화황(5.02g, 46.5밀리몰)의 혼합물을 110℃에서 플루오르화수소산(930mg, 46.5밀리몰) 중에서 가열하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 두 층을 분리하였다. 유 기 상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 감압하에 증류시켜(1mmHg에서 비점 30 내지 33℃), 표제 화합물(1.83g)을 수득하였다.
제조예 173
1-(3- 클로로 -2- 메톡시페닐 ) 에탄온
아세톤(30ml)중 제조예 193의 화합물(697mg, 4.1밀리몰)에 탄산칼륨(1.13g, 8.2밀리몰), 이어 메틸 아이오다이드(2.0ml, 4.66g, 32.8밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 18시간동안 가열하고 냉각시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고 유기 상을 분리한 후, 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(450mg)을 위치 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00782
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 하기 제조예로부터 하기 화합물로부터
174*** 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-에탄온 193 1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)에탄온
***제조예 193이 1-(3-클로로-2-하이드록시페닐)에탄온과 1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)에탄온의 혼합물을 함유하였기 때문에, 제조예 174를 생성시키는 반응은 제조예 173중 일부를 생성시켰다.
제조예 174
Figure 112008051793524-PCT00783
제조예 175
1-(2- 클로로 -5- 메톡시페닐 ) 에탄온
질소하에 아세토나이트릴(200ml)중 셀렉트플루오르(SELECTFLUOR™)(5.0g, 14.1밀리몰)의 용액에 1-(3-메톡시페닐)에탄온(1.94ml, 14.1밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5일동안 교반하였다. 혼합물에 증류수(200ml)를 첨가하고, 용액을 다이클로로메테인(2×100ml)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트:사이클로헥세인(5:95 내지 10:90)의 구배 용리를 이용하는 칼럼 크로마토그래피(실리카)에 의해 잔류물을 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물(1.12g)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00784
제조예 176
1-벤질-2-[1-(3-에틸-2- 메틸페닐 )비닐]-1H- 이미다졸
N,N-다이메틸폼아마이드(28ml)중 제조예 140의 화합물(207mg, 0.3밀리몰)의 용액에 탄산칼륨(1.17g, 8.5밀리몰), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드(550mg) 및 트라이에틸보레인(1M, 6.79ml, 6.6밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 60시간동안 가열하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 두 층을 분리하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 후 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(110mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 303.2; 예측치 303.2
제조예 177
1-(1-벤질-1H- 이미다졸 -2-일)-1-(3- 에틸페닐 )에탄올
N,N-다이메틸폼아마이드(14ml)중 제조예 150의 화합물(500mg, 1.4밀리몰)의 용액에 탄산칼륨(193mg, 1.4밀리몰) 및 트라이에틸보레인(1M, 3.36ml, 3.4밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 탈산소화시키고 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드(114mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간동안 가열하고 냉각시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 두 층을 분리하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(500mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 307.3; 예측치 307.2
제조예 178
1-(2-에틸-3- 메틸페닐 ) 에탄온
질소하에 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(10ml)중 제조예 179의 화합물(367mg, 1.7밀리몰)의 용액에 탄산칼륨(4.52g, 32.7밀리몰), 이어 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드(141mg) 및 트라이에틸보레인(테트라하이드로퓨란중 1M, 4.13ml, 4.13밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간동안 가열하고 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트:펜테인(5:95)으로 용리되는 플래시 크로마토그래피[바이오티지(Biotage™) 40M 카트리지]에 의해 잔류물을 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(160mg)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00785
제조예 179
1-(2- 브로모 -3- 메틸페닐 ) 에탄온
0℃에서 브롬화수소산(9ml, 5.7밀리몰) 및 물(6ml)중 1-(2-아미노-3-메틸페닐)에탄온[Helv. Chim. Acta; EN; 62, 1979, 271-303](850mg, 5.7밀리몰)의 용액에 아질산나트륨 수용액(503mg, 7.3밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 이 혼합물을 60℃의 브롬화수소산(9ml, 5.7밀리몰)중 브롬화구리(I)(899mg, 6.3밀리몰)에 첨가하고 반응 혼합물을 95℃에서 추가로 30분간 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음/물 슬러리에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트:사이클로헥세인(1:4)을 첨가하고, 용액을 실리카를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(1.06g)을 수득하였다.
제조예 180
1-(2- 브로모 -3,5,6- 트라이메틸페닐 ) 에탄온
다이클로로메테인(50ml)중 1-브로모-2,4,5-트라이메틸벤젠(5.0g, 25.0밀리몰) 및 아세틸 클로라이드(2.45ml, 34.5밀리몰)의 혼합물에 다이클로로메테인(50ml)중 염화알루미늄(4.42g, 33.1밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부어넣고 두 층을 분리하였다. 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 실리카를 통해 여과하 였다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(5.50g)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00786
제조예 181
1-벤질-2-{1-[2-( 다이플루오로메틸 )-3- 메틸페닐 ]비닐}-1H- 이미다졸
1,4-다이옥세인:물(9:1, 10ml)중 제조예 141의 화합물(140mg, 0.36밀리몰)의 용액에 트라이메틸보록신(50㎕, 0.36밀리몰) 및 탄산나트륨(114mg, 1.08밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시킨 후, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드(30mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간동안 가열하고 냉각시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 물로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4) 실리카를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(110mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 325.3; 예측치 325.2
제조예 182
3- 브로모 -2-( 다이플루오로메틸 )벤조산
테트라하이드로퓨란(120ml)중 제조예 183의 화합물(4.05g, 11.9밀리몰)의 용액에 수산화나트륨 수용액(1M, 24.30ml, 24.3밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 다이에틸 에터와 물 사이에 분배시키고 두 층을 분리하였다. 수성 층을 염산(2M)으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜, 표제 화합 물(3.06g)을 수득하였다.
실험 MH+ 251.1; 예측치 251.0
제조예 183
벤질 3- 브로모 -2-( 다이플루오로메틸 ) 벤조에이트
다이클로로메테인(130ml)중 제조예 185의 화합물(4.1g, 12.9밀리몰)의 용액에 (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드(5.06ml, 38.6밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물에 추가의 다이클로로메테인 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 두 층을 분리하였다. 유기 상을 진공에서 농축시키고, 다이클로로메테인으로 용리되는 실리카를 통해 잔류물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(4.05g)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00787
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
제조예 번호 명칭 1H-NMR(CDCl3) 하기 화합물로부터
184 메틸 3-(다이플루오로메틸)-벤조에이트
Figure 112008051793524-PCT00788
 메틸 3-폼일-벤조에이트
제조예 185
벤질 3- 브로모 -2- 폼일벤조에이트
에틸 아세테이트(150m)중 제조예 186의 화합물(4.77g, 14.9밀리몰)의 용액에 산화망간(IV)(12.95g, 148.9밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(4.11g)을 수득하였다.
실험 MH+ 319.1; 예측치 319.0
제조예 186
벤질 3- 브로모 -2-( 하이드록시메틸 ) 벤조에이트
수산화나트륨 수용액(1M, 18.9ml)중 4-브로모-2-벤조퓨란-1(3H)-온(4.02g, 18.9밀리몰)의 용액을 100℃에서 1시간동안 가열하였다. 용액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 톨루엔에 용해시킨 후 재농축시켰다. N,N-다이메틸폼아마이드(20ml)중 잔류물의 용액에 벤질 브로마이드(2.26ml, 18.90밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14일간 교반하였다. 혼합물을 물에 부어넣고 생성된 침전을 여과에 의해 수거한 후 물 및 펜테인으로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물(4.77g)을 수득하였다.
실험 MH+ 321.1; 예측치 321.0
제조예 187
3-( 다이플루오로메틸 )벤조산
테트라하이드로퓨란(5ml)중 제조예 184의 화합물(188mg, 1.0밀리몰)의 용액에 수산화리튬 일수화물(85mg, 2.0밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 다음, 염산(1M)을 첨가함으로써 산성화시켰다. 혼합물에 물(5ml) 및 염수(5ml)를 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트(3×10ml)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 표제 화합물(290mg)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00789
제조예 188
3- 브로모 -5- 메틸벤조산
아세트산(45ml)중 제조예 189의 화합물(10.0g, 43.5밀리몰)의 용액에 염산(12M, 14.1ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간동안 가열하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 아질산나트륨 수용액(5M, 3.0g, 43.5밀리몰)을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 -15℃로 냉각시키고 차아인산 수용액(50%, 23ml, 170밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 10℃로 가온하고 여과하였다. 고체 물질을 물 및 사이클로헥세인으로 세척하고 생성물을 건조시켜, 표제 화합물(8.6g)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00790
제조예 189
2-아미노-3- 브로모 -5- 메틸벤조산
아세트산(250ml)중 2-아미노-5-메틸벤조산(25.0g, 170밀리몰)의 용액에 브롬(10ml, 195밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체 물질을 물 및 사이클로헥세인으로 세척한 후 건조시켜, 표제 화합물(33.4g)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00791
제조예 190
5- 메톡시 -2,4- 다이메틸벤즈알데하이드
1,4-다이옥세인(30ml)중 제조예 191(4.12g, 14밀리몰)의 용액에 탄산나트륨 수용액(15M, 2.80ml, 42밀리몰)을 첨가하였다. 질소로 퍼지시킨 후, 트라이메틸보록신(1.95ml, 14밀리몰), 이어 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1.03g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간동안 가열하고 냉각시킨 후 아보셀(Arbocel; 등록상표)을 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔류물에 다이클로로메테인을 첨가하였다. 용액을 실리카를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(988mg)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00792
제조예 191
2,4-다이브로모-5-메톡시벤즈알데하이드
메탄올(245ml)중 3-메톡시벤즈알데하이드(5.00g, 4.47ml, 36.7밀리몰)의 용액에 브롬화나트륨 수용액(5M, 36.7ml, 184밀리몰) 및 옥손(OXONE; 등록상표) 수용액(45.00g, 73.4밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 후, 소듐 티오설페이트 수용액(1M, 200ml) 및 에틸 아세테이트(400ml)를 첨가하였다. 두 층을 분리하고 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트:사이클로헥세인(10:90)으로 용리되는 플래시 크로마토그래피(바이오티지)에 의해 잔류물을 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(4.12g)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00793
제조예 192
1-(2,3- 다이메틸페닐 )프로판-1-올
-78℃에서 질소하에 무수 테트라하이드로퓨란(50ml)중 2,3-다이메틸벤즈알데하이드(1.0g, 7.5밀리몰)의 용액에 에틸리튬(벤젠:사이클로헥세인 9:1중 0.5M, 14.9ml, 7.5밀리몰)을 주사기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 다음 빙냉 염산(2N, 20ml)에 부어넣었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출하고 합쳐진 추출물을 건조시킨(MgSO4) 후 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(1.22g)을 수득하였다.
Figure 112008051793524-PCT00794
제조예 193
1-(3- 클로로 -2- 하이드록시페닐 ) 에탄온 및 1-(3- 클로로 -4- 하이드록시페닐 ) 에탄온
1,2-다이클로로벤젠(10ml)중 2-클로로페닐 아세테이트(1.98g, 11.6밀리몰)의 용액을 1,2-다이클로로벤젠(10ml)중 염화알루미늄(1.90g, 13.9밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24시간동안 가열한 후 냉각시키고, 이어 다이클로로메테인(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃의 염산(10%, 12ml)에 부어넣고 두 층을 분리하였다. 수성 상을 다이클로로메테인으로 추출하고 합쳐진 유기 상을 물로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 사이클로헥세인으로 용리되는 칼럼 크로마토그래피(실리카)에 의해 잔류물을 정제시켰다. 적절한 분획 을 합치고 농축시켜, 표제 화합물을 위치 이성질체의 1:1 혼합물(1.0g)로서 수득하였다.
제조예 194
1-벤질-2-[1-(2,3- 다이메틸페닐 )비닐]-1H- 이미다졸
아세토나이트릴(10ml)중 제조예 195의 화합물(500mg, 1.63밀리몰)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.2밀리몰, 2.74밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄시켜 표제 화합물(450mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 289.3; 예측치 289.2
다른 합성법
이턴 시약(380ml)중 제조예 195의 화합물(82.00g, 267.6밀리콜)의 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 부어넣고 용액을 다이에틸 에터로 세척한 다음, 탄산나트륨을 첨가함으로써 pH 7로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(79.0g)을 수득하였다.
실험 MH+ 289.4; 예측치 289.2
제조예 195
1-(1-벤질-1H- 이미다졸 -2-일)-1-(2,3- 다이메틸페닐 )에탄올
0℃에서 테트라하이드로퓨란(1l)중 제조예 36의 화합물(182g, 626.8밀리몰) 의 용액에 메틸마그네슘 클로라이드(테트라하이드로퓨란중 3M, 271ml, 814밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 다음 염산(2M, 500ml)에 부어넣었다. 혼합물에 다이에틸 에터(500ml) 및 포화 염화나트륨 수용액(100ml)을 첨가하고 두 층을 분리하였다. 수성 상에 에틸 아세테이트(500ml) 및 탄산나트륨(50g)을 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 생성된 고체 물질을 여과에 의해 수거하고 다이에틸 에터(300ml)로 분쇄시켜 표제 화합물(82g)을 수득하였다.
실험 MH+ 307.4; 예측치 3072.
다른 합성법
질소하에 메틸마그네슘 클로라이드(테트라하이드로퓨란중 3M, 5.0L, 15.2몰)의 용액에 -10℃의 톨루엔(6.0L)중 제조예 36의 화합물(2.8kg, 9.6몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 4시간동안 교반한 다음, 염화암모늄 수용액(20%, 14.0L)을 적가함으로써 급랭시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거한 다음 물(2×10L)로 슬러리화시키고 여과하였다. 수득된 잔류물을 아세토나이트릴(14L)에 추가로 슬러리화시키고 여과하였다. 여과에 의해 수거된 이 고체 물질을 아세토나이트릴(2×4L)로 세척하고 진공에서 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물(2.63kg, HPLC에 의해 99.75% 순수함)을 수득하였다.
제조예 196
3-[1-(1H- 이미다졸 -2-일)에틸] 벤즈아마이드
수산화암모늄(물중 28%, 15ml)중 제조예 197의 화합물(311mg, 1.35밀리몰)의 용액을 85℃에서 2시간동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물(364mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 216.2; 예측치 216.1
제조예 197
메틸 3-[1-(1H- 이미다졸 -2-일)에틸] 벤조에이트
2-프로판올(10ml)중 제조예 198의 화합물(477mg, 1.5밀리몰)의 용액에 폼산암모늄(945mg, 15.0밀리몰) 및 팔라듐(탄소상 10중량%, 168mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간동안 가열하였다. 아보셀(Arbocel; 등록상표)을 통해 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(270mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 231.4; 예측치 231.1
제조예 198
메틸 3-[1-(1-벤질-1H- 이미다졸 -2-일)비닐] 벤조에이트
아세토나이트릴(20ml)중 제조예 199의 화합물(2.55g, 7.3밀리몰) 및 티오닐 클로라이드(2.12ml, 29.1밀리몰)의 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 두 층을 분리하고 유기 상을 실리카 및 숯을 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트:사이클로헥세인(1:1 내지 4:1 내지 1:0)의 구배 용리를 이용하는 칼럼 크로마토그래피(실리카)에 의해 잔류물을 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물(2.32g)을 수득하였다.
실험 MH+ 319.3; 예측치 319.1
제조예 199
메틸 3-[1-(1-벤질-1H- 이미다졸 -2-일)-1-하이드록시에틸] 벤조에이트
0℃에서 테트라하이드로퓨란(25ml)중 제조예 200의 화합물(3.82g, 11.9밀리몰)의 용액에 메틸마그네슘 클로라이드(테트라하이드로퓨란중 3M, 5.17ml, 15.5밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음, 염산(2M) 및 다이에틸 에터의 혼합물에 부어넣고, 두 층을 분리하였다. 고체 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 수성 층을 pH 7로 조정한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(2.55g)을 수득하였다.
실험 MH+ 337.4; 예측치 337.1
제조예 200
메틸 3-[(1-벤질-1H- 이미다졸 -2-일)카본일] 벤조에이트
티오닐 클로라이드(7.17ml, 98.30밀리몰)중 3-(메톡시카본일)벤조산(2.53g, 14.0밀리몰)의 용액을 환류 온도에서 1시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시킨 다음, 잔류물에 톨루엔을 첨가하였다. 이 용액을 진공에서 농축시키고 잔류물에 무수 아세토나이트릴(24ml), 1-벤질-1H-이미다졸(2.22g, 14.0밀리몰) 및 트라이에틸아민(2.35ml, 16.9밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 18시간동안 가열한 다음 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 에 틸 아세테이트를 첨가하고 용액을 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카를 통해 유기 상을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(3.82g)을 수득하였다.
실험 MH+ 321.3; 예측치 321.1
제조예 201
(2,3- 다이메틸페닐 )(1H- 이미다졸 -2-일)메탄올
-78℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(7ml)중 1-(다이에톡시메틸)-1H-이미다졸(698mg, 4.10밀리몰)의 용액에 n-뷰틸리튬(헥세인중 2.5M, 1.64ml, 4.1밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음, 테트라하이드로퓨란(3ml)중 2,3-다이메틸벤즈알데하이드(500mg, 3.73밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반하고 실온으로 가온한 후, 빙냉 염산(4M, 20ml)으로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물에 물(20ml)을 첨가하였다. 용액을 다이에틸 에터(2×20ml)로 추출하고, 고체 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 수성 층을 염기성화시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3×20ml)로 추출하고 합쳐진 유기 상을 건조시킨(MgSO4) 후 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(543mg)을 수득하였다.
실험 MH+ 203.1; 예측치 203.1

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    화학식 I
    Figure 112008051793524-PCT00795
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, 사이아노, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 하나 이상의 하이드록시기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1 -4 알킬, 하나 이상의 C1 -4 알킬 또는 할로겐기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, 페닐, 아미노, NRxRy 및 S(O)nR10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 수소, -C0 -2 알킬렌R7, -C1 -2 알킬렌OR7, -C0 -2 알킬렌C(O)R7, -C1 -2 알킬렌OC(O)R7, -C1-2 알킬렌OC(O)OR7, -C0 -2 알킬렌C(O)OR7, -C1 -2 알킬렌N(H)C(O)R7, -C1 -2 알킬렌N(R7)C(O)R7, -C0 -2 알킬렌C(O)NHR7, -C0 -2 알킬렌C(O)NR15R16, -C1 -2 알킬렌 NHC(O)NR15R16, -C1 -2 알킬렌NR7C(O)NR15R16, -C1 -2 알킬렌OC(O)NHR7, -C1 -2 알킬렌OC(O)NR15R16, -C0 -2 알킬렌CH=N(R7), -C1 -2 알킬렌P(=O)(NR15R16)(NR15R16), -C0 -2 알킬렌Si(R7)3 및 -C0 -2 알킬렌S(O)nR10으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이 때 R6의 C0 -2 알킬렌 또는 C1 -2 알킬렌은 화학적으로 가능한 경우 C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1-4 알킬렌(C3 -6 사이클로알킬) 및 C0 -6 알킬렌페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 이 때 C0 -2 알킬렌 또는 C1 -2 알킬렌 치환기는 화학적으로 가능한 경우 수소, 사이아노, 나이트로, 할로겐, 폼일, 옥소, 하이드록시, C(O)OH, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬렌C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬렌C1 -4 알킬옥시, -C(O)OC1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 다이알킬아미노 및 S(O)nR10으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    이 때, R7, R15 및 R16은 화학적으로 가능한 경우 수소, C1 -8 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -8 사이클로알킬, C1 -4 알킬렌(C3 -6 사이클로알킬), C1 -4 알킬렌C1 -4 알콕시, C1 -6 할로알킬, C0 -6 알킬렌페닐, C0 -6 알킬렌나프틸, C0 -6 알킬렌(테트라하이드로나프틸) 및 C0 -2 알킬렌(Het)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 이 때 Het는 옥세탄일, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 퓨릴, 피리딜, 벤조퓨란일, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 2,3-벤조다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신일, 인돌릴 및 1,5-나프티리딘일로부터 선택되거나; 또는
    R15와 R16은 이들이 부착된 질소와 함께 하나 이상의 추가 N, O 또는 S 원자 또는 SO2 기를 포함하거나 포함하지 않은 3 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로환 고리를 형성할 수 있으며;
    이 때, 상기 R7, R15 또는 R16 기는 화학적으로 가능한 경우 수소, 사이아노, 나이트로, 할로겐, 폼일, 옥소, 하이드록시, C(O)OH, C1 -4 알킬, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 알킬렌C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬렌C1-4 알킬옥시, C1 -4 알콕시C1 -4 알콕시, C1 -4 알카노일, -C(O)OC1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -6 할로사이클로알킬, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알카노일, -C(O)OC1-4 할로알킬, 페닐, 4-할로페닐, 4-알콕시페닐, 2-사이아노페닐, 페녹시, 4-할로페녹시, 벤질옥시, 4-할로벤질옥시, 벤조일, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 2-할로-4-피리미딘일, 2-페닐에틸, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 다이알킬아미노, C(O)N(C1-4 알킬)2, N(C1 -4 알킬렌 )C(O)(C1-4 알킬) 및 S(O)nR10으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 임의적인 치환기를 각각 독립적으로 포함할 수 있으며;
    R8 및 R9는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시 및 C0-4 알킬렌페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R8 및 R9는 둘 다 수소가 아니며;
    R8 및 R8는 화학적으로 가능한 경우 수소, 사이아노, 할로겐, 하이드록시, C1 -4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)OC1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시 및 S(O)nR10으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 임의적인 치환기를 각각 독립적으로 포함할 수 있거나; 또는
    R8과 R9는 이들이 부착된 탄소와 함께 할로겐, C1 -2 알킬, C1 -2 알콕시, C1 -2 할로알킬 및 C1 -2 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 6-원 탄소환 포화 고리를 형성할 수 있으며;
    R11 및 R12는 수소, 할로겐, 사이아노, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rx 및 Ry는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 S(O)nR10으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    R10은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 4-할로페닐, 아미노, C1 -6 알킬 아미노 또는 다이 C1 -6 알킬 아미노이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 메틸이고, R3, R4 및 R5가 수소인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R6이 수소, -C0 -2 알킬렌R7 및 -C1 -2 알킬렌OC(O)R7로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R6이 수소, 2,2-다이메틸프로피온일옥시메틸, 프로피온일옥시메틸, 3-사이클로펜틸프로피온일옥시메틸, 3-메틸뷰티릴옥시메틸, 헵타노일옥시메틸, 뷰티릴옥시메틸, 펜타노일옥시메틸, 페닐메틸, 4-메톡시벤질옥시카본일옥시메틸, 사이클로프로필메 틸, 메틸, 사이클로프로필메틸옥시카본일옥시메틸, 3-메틸뷰톡시카본일옥시메틸, 아이소프로폭시카본일옥시메틸, 사이클로뷰톡시카본일옥시메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸옥시카본일옥시메틸, 에틸, 4-메톡시벤질, 메톡시메틸, 4-(트라이플루오로메틸)벤질, 아이소뷰톡시카본일 및 아이소프로폭시카본일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 메틸이고, R9가 수소인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R11 및 R12가 둘 다 수소인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로부터 선택된 화합물:
    2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
    2-[(1S)-1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
    2-[(1R)-1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
    {2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 피발레이트;
    {2-[(1S)-1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 피발레이트;
    {2-[(1R)-1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 피발레이트;
    {2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 프로피온에이트;
    {2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 3-메틸 뷰타노에이트;
    {2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 뷰티레이트;
    {2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 3-사이클로펜틸프로파노에이트;
    {2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 헵타노에이트;
    {2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 펜타노에이트;
    2-{1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-이미다졸;
    2-[1-(2,5-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
    2-[1-(4-클로로-3-메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
    2-[1-(3,5-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
    1-벤질-2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
    {2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 4-메톡시벤질 카본에이트;
    1-(사이클로프로필메틸)-2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
    2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1-메틸-1H-이미다졸;
    사이클로프로필메틸 {2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 카본에이트;
    {2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 3-메틸뷰틸 카본에이트;
    {2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 아이소프로필 카본에이트;
    사이클로뷰틸 {2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 카본에이트;
    {2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}메틸 2,2,2-트라이플루오로에틸 카본에이트;
    2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1-에틸-1H-이미다졸;
    2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸;
    2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1-(메톡시메틸)-1H-이미다졸;
    2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸;
    4-플루오로페닐 2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복실레이트;
    아이소뷰틸 2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복실레이트;
    아이소프로필 2-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복실레이트; 및
    2-[1-(3-메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적합한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학, 수의학 또는 농업용 조성물.
  9. 인간 또는 동물용 구충제의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로, 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 염의 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물과 또 다른 약리학적 활성 약제의 조합물.
  11. 효과량의 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물로 숙주 동물을 치료함을 포함하는, 상기 숙주 동물의 기생충 감염을 치료하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    숙주 동물이 포유류, 조류 또는 어류이고, 기생충이 곤충 또는 진드기류인, 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    숙주 동물이 곤충이고, 기생충이 진드기류인, 방법.
  14. 효과량의 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물로 곤충 또는 진드기류의 감염 부위를 처리함을 포함하는, 상기 감염 부위의 곤충 또는 진드기류 감염을 방제하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    감염 부위가 숙주 동물을 제외한 부위인, 방법.
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