TWI337998B - Substituted imidazoles - Google Patents

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TWI337998B
TWI337998B TW096101915A TW96101915A TWI337998B TW I337998 B TWI337998 B TW I337998B TW 096101915 A TW096101915 A TW 096101915A TW 96101915 A TW96101915 A TW 96101915A TW I337998 B TWI337998 B TW I337998B
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Richard Andrew Ewin
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Description

九、發明說明： f ' 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有殺寄生蟲性質之咪唑。受關注之化合 物為經取代咪唑且更特定言之，本發明係關經取代2_ 苄基咪唾。 【先前技術】 需要供包含人類及動物之哺乳動物使用之改良抗寄生蟲 劑，且尤其需要改良殺昆蟲劑及殺蟎劑。此外，需要經改 良之局部產品，其具有方便投藥且其含有可用以有效處理 諸如昆蟲及蟎蟲之外寄生蟲，且尤其為諸如爲蝨及壁虱之 缺1蛛類之該等抗寄生蟲劑的一或多者。該等產品將尤其適 用於處理諸如貓、狗及馬之伴侣動物及諸如牛之家畜。同 樣需要控制包含諸如蜜蜂之昆蟲之不同於哺乳動物的動物 宿主中之寄生感染之藥劑，該等動物宿主易遭受諸如蜂蟹 蟎（varroa mite)之寄生蟲。 當月可用於伴侣動物及家畜之殺見蟲處理及殺蜗處理之 化合物並不總顯示良好活性、良好作用速度或長作用持續 時間。大多數處理含有當使用過多或當使用超過推薦量 時可具有嚴重後果之危險化學品。許多產品具有毒性副 作用且當意外攝入時，—些產品對猫而言為致命的。其不 〜適於用作局部或點上調自己物且—些局部及點上調配物因 在動物及擁有者中之一般副作用而不利。建議應用該等殺 昆蟲藥劑及殺㈤藥劑之人藉由穿著手套及避免吸人化學品 ’泰氣來限制其暴露於該等化學品。已利用寵物項圈及標藏 116826.doc 以克服一些問題，但該等物品易遭受咀嚼且因此，，因為化 合物可意外地經口攝入，所以其為不利的。因此，當前之 處理視包含毒性及投藥方法之各種因素而達到不同程.度之. 成功。在一些狀況下，毒性可歸因於其在各種受體之非選 擇性活性。另夕卜，近期已展示因為寄生蟲產生抗性，所以 —些當前藥劑變為無效的。 本發明克服現有化合物之各種缺點之一或多者，或改良 現有化合物之性質。詳言之，本發明開發一些顯示該等性 質之新穎α經取代2-苄基咪唑。 已在例如國際專利申請公開案第w〇 〇3/〇92374號之先前 技術中揭示具有抵抗農業害蟲之殺昆蟲及殺蟎活性的雜環 衍生物。 在視情況可涵蓋α經取代2_苄基咪唑之雜環衍生物之先 月’J技術中，亦存在通用揭示案。舉例而言，國際專利申請 α開案第W〇 2005/007188號描述通用結構，其視情況可涵 蓋用於抑制孵化外寄生蟲卵之α經取代2-苄基咪唑；國際 專利申請公開案第W0 2〇〇4/1〇3959號描述通用結構，其視 情況可涵蓋用作抗菌劑之α經取代2-苄基咪唑；國際專利 申清公開案第WO 01/00586號及第WO 99/28300號均描述 通用結構’其視情況可涵蓋α經取代2-苄基咪唑且揭示其 腎上腺素活性；且美國專利US 6，103,733描述通用結構， 其視情況可涵蓋用於增加血清及HDL膽固醇含量之α經取 代2-节基啼唑。然而，該先前技術無一者例證任何以經取 代2-节基味嗅，該先前技術亦未指出該等化合物將適用於 116826.doc 1337998 抵抗一定範圍之與伴侣動物及家畜相關之寄生蟲或抵抗外 寄生蟲生命週期階段之範圍。 【發明内容】 因此，本發明之一目標為克服已知化合物之各種缺點之 一或多者，或改良已知化合物之性質。詳言之，本發明之 一目標為開發一些新穎α經取代2_苄基經取代咪唑。另一 目標為當與抵抗寄生蟲之先前技術化合物相比時，該等新 賴化合物具有相同或改良活性。本發明之另一目標為開發 當與先前技術化合物相比時，具有相似或降低毒性概況之 化合物。又一目標為開發顯示對章魚胺能受體，_種已知 無脊椎動物神經傳遞素之選擇性優於對普存動物腎上腺素 受體之選擇性的化合物。此外，本發明之一目標為藉由開 發可作為低體積點上或局部施用來給藥之化合物來減少人 類及動物暴露於處理。如藉由證實其效能及功效之測試結 果所展示’本發明之化合物尤其能良好地控制節肢動物: 詳言之’本發明之化合物具有抵抗壁風之活性且其能防止 壁虱侵襲宿主動物及自宿主動物攝食。本發明之又一目栌 為提供當與先前技術之彼等化合物相比時，具有良好作： 速度及因此抵抗傳播龍傳染疾病之改良功效之化合物。 =望本發明之化合物應具有以下性質之一或多者：相 :或改良作用持續時間、改良藥物動力學概況、改良安全 、改良持續性、改良可溶性或諸如 合物 如與先則技術之彼等化 口物相比，在局部施用後之良好展 性質及調配物性質。 乂、他改良物理化學 116826.doc 1337998 因此，根據本發明，提供式（i)化合物：
其中： R1、R2、R3、R4、R5係獨立地選自由以下各基組成之 • 群：氫、氰基、硝基、鹵基、羥基、視情況經一或多個羥 基取代之(^·4烷基、視情況經一或多個Cm烷基或齒基取代 之C3·6環烧基、C丨―4烷氧基、Ci_4鹵烷基、Cw鹵烷氧基、 苯基' 胺基、NRxRy&S(〇)nR10 ; R6係選自由以下各基組成之群：氫、-C〇_2伸烷基R7、 -Cu伸烷基〇R7、_cv2伸烷基C(〇)R7、-Cl_2伸烷基 〇C(0)R7、-CN2伸烷基 〇C(〇)〇R7、-C〇.2伸烷基 C(0)0R7、 -Cu伸烷基 N(H)C(0)R7、-Cu伸烷基 N(R7)C(0)R7、-C0.2 ® 伸烷基 C(0)NHR7、-C〇-2伸烷基 C(0)NR15R16、-C〗_2伸烷基 NHC(0)NR15R16、-Cu伸烷基 NR7C(0)NR15R16、-Cu伸烷 基 0C(0)NHR7、-Cw伸烷基 0C(0)NRI5R16、-(：〇.2伸烷基 (^二:^⑺乃…匕^伸烧基卩卜。^]^15]^16)^!^5!^16)、-^·；^ 烷基 Si(R7)3 及-Cq.2 伸烷基 S(0)nR10 ; 其中R6之CG·2伸烷基或C!·2伸烷基可在化學上可能時視情 況經一或多個選自由以下各基組成之群之取代基取代：Cy 烷基、C3·6環烷基、Cw伸烷基（C3_6環烷基）、CG_6伸烷基笨 116826.doc 1337998 基’該c〇·2伸烷基或c〗_2伸烷基取代基亦可在化學i可能時 視情況另外經一或多個選自由以下各基組成之群之取代基 取代：氫、氰基、硝基、鹵基、曱醯基、側氧基、羥·基、’ C(0)〇H、Cw烷基、Cw伸烷基C3.6環烷基、Cw烷氧基、 ci-4伸烷基Cm烷氧基、-(^(COOCu烷基、烷基、Cl.4 齒烧氧基、胺基、Cw烷基胺基、Cm二烷基胺基及 S(〇)nR10 ； 其中各R7、R15及R16在化學上可能時係獨立地選自由以 下各基組成之群：氫、Cu烧基、（：2·6稀基、C2_6炔基、c3.8 環烷基、Cw伸烷基（C3·6環烷基）、Cl_4伸烷基Cl_4烷氧基、
Cl·6齒烧基、C〇_6伸烷基苯基、C〇·6伸烷基萘基、（^.6伸院 基（四氫萘基）及C〇·2伸烷基（Het)，其中Het係選自氧雜丁環 基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基 '呋喃基、吡啶基、苯 并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2,3_苯并間二氧雜環戊 稀基2，3 -—氫笨并二氧己環基、吲哚基及丨，5· P奈咬 基； ’、 或R15及R〖6連同其所連接之氮可形成視情況含有一或多 個其他N、〇或S原子或S〇2基團之3至7員飽和或不飽和雜 環； 其中上述基團之每一者可在化學上可能時 獨立地包含一或多個選自以下各基之可選取代基：氫、氰 基、硝基、自基、甲醯基、側氧基1基、c(〇)〇h、Cm 烷基、c2-4職、c2-4絲、c3 6環烷基、C1“申烷基c“環 烧基、C丨屬基、c,.4伸統基c丨.4燒氧*、Ci-4烧氧基Cm 116826.doc •10· 1337998 烷氧基、Cw烷醯基、-(:(0)00^-4烷基、CN4i烷基、C3-6 鹵環烷基、Ci·4鹵烷氧基、Cw鹵烷醯基、-CCCOOCw鹵烷 基、苯基、4-函苯基、4-烷氧基苯基、2-氰基苯基、·苯氧 基、4-函笨氧基、苄氧基、4_函苄氧基、苄醯基、β比唑 基、三唑基、2-函基-4-嘧啶基、2-苯基乙基、胺基、Cm 烧基胺基、Cm二烷基胺基、（^(CONiCM烷基）2、Ν((^-4伸 院基）0(0)((^.4炫《基）及 S(〇)nR10 ; R8及R9係獨立地選自由氫、Ci4烷基、Ci 4烷氧基、Ci4 鹵烷基、C〗_4鹵烷氧基及c0-4伸烷基苯基組成之群，但其限 制條件為R8及R9不均為氫； 其中R8及R9之每一者可在化學上可能時獨立地包含一或 多個選自以下各基之可選取代基：氫、氰基、函基、羥 基、Cb4烧基、c3.6環烷基、Cl.4烷氧基、-(:(0)0(^-4烷 基、Cm鹵烷基、c1-4鹵烷氧基及s(〇)nRi〇 ; 或R8及R9連同其所連接之碳可形成3至6員碳環、飽和 銥，该環視情況經一或多個選自由鹵基、C12烷基、Cw烷 氧基、Cu齒燒基、Cl 2南烷氧基組成之群之取代基取代； R及R12係獨立地選自由氫、鹵基、氰基、Ci4烷基、 G·4烷氧基、Cl·4鹵烷基及ei 4鹵烷氧基組成之群； 其中Rx及Μ係獨立地選自氫、Cl-4烷基、（:“函烷基及 S(〇)„R10 ; 各η獨立地為〇、1或2 ; 且各R10獨立地為氫、羥基、Cl4烷基、Cl.4鹵烷基、4-齒笨基、胺基、Cw烷基胺基及二Cl-6烷基胺基； 116826.doc -11· 1337998 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 詳言之，提供式（I)化合物：
其中： • R1、R2、R3、R4、R5係獨立地選自由以下各基組成之 群：氫 '氰基、硝基、鹵基、羥基、Cm烷基、c3.6環烷 基、Cw烷氧基、Cw鹵烷基、Cm鹵烷氧基、胺基、 NRxRyAS(0)nR10 ; R6係選自由以下各基組成之群：氫、-C〇-2伸烷基R7、 -Cw伸烷基OR7、-C〇_2伸烷基C(0)R7、-Cu伸烷基 0C(0)R7、-C 丨-2伸烷基 0C(0)0R7、-C〇-2伸烷基 C(0)0R7、 -Cu伸烷基 N(H)C(0)R7、-Cu伸烷基 N(R7)C(0)R7、-C0.2 豢伸烷基C(0)NHR7、-C〇-2伸烷基C(0)NR,5R16、-Cm伸烷基 NHC(0)NR15R16、-C 卜2 伸烷基 NR7C(0)NR15R16、-Cu 伸烷 基 0C(0)NHR7、-Cu伸烷基 0C(0)NR15R16、-C〇.2伸烷基 CH=N(R7)、-Cu伸烷基 P(=0)(NR15R16)(NR15R16)、-C0_2伸 烷基 Si(R7)3及-C〇.2伸烷基 S(0)nR1(); 其中R6之C〇·2伸烷基或Cw伸烷基可在化學上可能時視情 況經一或多個選自由以下各基組成之群之取代基取代：C,£ 烷基、C3·6環烷基、C!·4伸烷基（Cw環烷基）、CG·6伸烷基笨 116826.doc •12· 1337998 基，該C〇-2伸烷基或匚！·2伸烷基取代基亦可在化學上可能時 視情況另外經一或多個選自由以下各基組成之群之取代基 取代：氫、氰基、硝基、鹵基、曱醯基、側氧基、羥.基、’ C(0)0H、CN4烷基、Cm伸烷基C3.6環烷基、Cw烷氧基、 ◦ Ι·4伸烧基〇!_4炼氧基、-(：(0)0(：!.4烧基、CN4鹵院基、Ci-4 豳院氧基、胺基、C〗_4烷基胺基、Cl-4二烷基胺基及 S(0)nR10 ; 其中各R7、R15及R16在化學上可能時係獨立地選自由以 下各基組成之群：氫、C丨·8烧基、C2.6稀基、C2_6炔基、C3-8 環烷基、Cm伸烷基（CM環烷基）、cN4伸烷基Cl_4烷氧基、 C!·6鹵烷基、C0.6伸烷基苯基； 或R15及R16連同其所連接之氮可形成視情況含有一或多 個其他N、0或S原子之3至7員飽和或不飽和雜環； 其中上述R7、R15或R16基團之每一者可在化學上可能時 獨立地包含一或多個選自以下各基之可選取代基：氫、氰 基、硝基、鹵基、曱醯基、側氡基、羥基、C(〇)〇H、Cm 院基、C2.4烯基、C2.4炔基、C3.6環烷基、Cw伸烷基C3.6環 院基、Cw烷氡基、Cw伸烷基Cm烷氧基、Cm烷醯基、 -^:(0)0(^4烷基、Cm鹵烷基、c3-6鹵環烷基、Cl-4鹵烷氧 基、鹵烷醯基、鹵烷基、苯基、4-鹵苯基、 4-烧氧基苯基、胺基、CU4烷基胺基、Cw二烷基胺基、 C(〇)N(Ci-4 烷基）2、N(C丨·4 伸烷基）(:(0)((^.4 烷基）及 S(〇)nR10 ； R8及R9係獨立地選自由氫、Cl_4烷基、Cl.4烷氧基、Ci-4 ；
I 116826.doc
I -13- 鹵烷基、C]-4鹵烷氧基及c〇·4伸烷基苯基組成之群.，但其限 制條件為R8及R9不均為氫； 其中R8及R9之每一者可在化學上可能時獨立地包含一或. 多個選自以下各基之可選取代基：氫、氰基、南基、羥 基、Cw烷基、c3_6環烷基、Cl.4烷氧基、_c(〇)〇Ci4烷 基、Cu鹵烷基' Cw鹵烷氧基及s(〇)nR10 ; 或R8及R9連同其所連接之碳可形成3至6員碳環、飽和 • 環，該環視情況經一或多個選自由鹵基、Ci 2烷基、^ 2烷 氧基、Ci_2鹵炫基、C!·2鹵院氧基組成之群之取代基取代； R11及R12係獨立地選自由氫、鹵基、氰基、c丨4烷基、 Cl·4院氧基、Cl·4齒院基及匸丨·4齒烧氧基組成之群； 其中Rx及Ry係獨立地選自氫、Ci·4烷基、Ci 4鹵烷基及 S(〇)„R10 ； 各η獨立地為〇、1或2 ; 且各r】g獨立地為氫、羥基、Ci.4烷基、c丨-4鹵烷基、胺 φ 基、Cl·6烷基胺基及二C】·6烷基胺基； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在R ' R、R、R4及R5之定義中，"視情況經一或多個 羥基取代之C μ烷基"意謂具有丨與4個碳原子之間之烷基， 其可未經取代或可在任一可用位置處經羥基取代。出於化 學穩定性之原因，較佳應無碳原子經多於丨個羥基取代。 因此，預見具有至多4個羥基取代基之烷基。較佳者為具 有不多於2個羥基取代基之烷基。實例包含羥基甲基卜 經基乙基、2-羥基乙基、12_二羥基乙基及2 3二羥基丙 116826.doc • 14- 在以^^及以之定義中’”視情況經-或多個 L垸基或齒基取代之。環烧基"意謂在環中具有3與6個 碳原子之間之環烧基，其可未經取代或可在任—可用位置 心具有個碳原子之間或_素原子之院基取代。在院 基取代基之狀況下，較佳存在不多於4個該等取代基且更 佳存在不多於2個該等取代基。實例包含丨_甲基環丙基、 2’5-二曱基環戊基及4_第三丁基環己基。以基取代基之 狀況下’預見至多完全取代之任何取代程度。因此在環己 基之狀m存在至w㈣基取代基。雖然各自基可 獨立地選擇’但可較佳使所有取代基均相同。較佳地，齒 基為氣基或氟基。對單取代而言，在任―亞甲基位置處之 偕位二取代可為較佳。實例包含m環丙基及全氣環 己基。亦預見經烧基及齒基之取代。實例為2,2•二氣小甲 基環丁基。 較佳地’ Rl、R2、R3、R4、R5之每-者係獨立地選自 氫，例如氣基或氟基之齒基，例如甲基或乙基之“烧 基例如環丙基之C3 4環烷基，例如甲氧基或乙氧基之(丨4 烧氧基，例如三氟甲基、三氣乙基之C1_4南院基，例如三 氟甲氧基或二氟乙氧基之C1』燒氧基及吵)〆。，其中η 為0且'係較佳選自諸如甲基或乙基之4烷基或諸如三 5 氟1乙基之C1 -4鹵院基以形成（例如）三氟甲硫基 或三氟乙硫基。更佳地，Rl、r2、r3、r4、r5之每一者係 獨立地選自氫，例如氣基之鹵基’例如甲基或乙基之Cl.4 116826.doc 15 1337998 烷基，例如曱氧基或乙氧基之CM烷氧基，友例如三氤甲 基、二氟乙基之CU4齒烷基。最佳地，R1、R2、R3、r4、 母—者係獨立地選自氫及例如甲基或乙基之. 基。 “4烷 最佳地，Rl、r2、r3、R4及R5中之兩者係獨立地選自例 如甲基或乙基，較佳為甲基之Ci4烷基，且Ri、r2、 R4及R5巾- 、 之二者為Η。甚至更佳地’ R1及R2係選自例如甲
基或乙基，較佳為曱基之Cl_4烷基，且R3、…及汉5為H。 '、適σ之化合物包含彼等化合物，其中R1、R2、R3、 R4 及 R5 4» > ζ； I ' 至^、一者係獨立地選自例如三氟甲基、三氣乙 基’5較佳為三氟甲基之Cu函烷基，同時R丨、R2、r3、r4 及R中之其他者為H。較佳地，&2為例如三氟甲基、三氧 較佳為二氟乙基之Cl_4鹵烷基，同時R1、R3、R4 R5中之其他者為Η。 適0之化合物包含彼等化合物，盆中R1、R2、R3
R4及 R5 中之 s b ’、 至夕一者係獨立地選自例如曱氧基或乙氧基
較佳為甲氧基之Cl-4烷氡基’同時R1、R2、R3、RW 、者為H。較佳地，r2及r3係選自例如甲氧基或乙 土装較佳為甲氧基之氧基，且r1、r4ar、h。 V及二適合之化合物包含彼等化合物，其中r丨、r2、r3 中之至少一者係獨立地選自例如氣基或氟基之 土盆二時111、R2、R3、R4及R5中之其他者為H。 合之化合物包含彼等化合物，其中Rl、R2、R3 K及中之5 ,丨、 〆一者係獨立地選自例如氣基或氟基之 116826.doc •16- 1337998 基，且R1、R2、R3、R4&R5中之另一者係獨立地選自例如 曱基或乙基之C!-4烷基，同時R1、R2、R3、尺4及R5中之其 他者為Η。 、少、 最佳化合物為彼等化合物，其中R1及R2為曱基且尺3、r4 及R5為氫。 較佳地，R6係選自由以下各基組成之群：氫；2伸烷 基 R7 ; -Ci.2伸烷基 0R7 ; _Ci 2伸烷基 〇c(〇)r7 ; 2伸燒 基 〇C(〇)OR7 ; -C〇-2 伸烷基 C(0)〇R7 ; _Cl 2 伸烷基 〇C(0)NHR7 ; _Cl.2伸烷基 〇c(〇)nr15r16 ;及 _Cg 2伸烷基 S(〇)nR〗Q。更佳地，r6係選自由以下各基組成之群：氫； C〇,2伸烧基R，-Cw伸烧基OR7 ; _CN2伸烧基〇c(〇)R7 ; -Ci-2伸烷基〇C(〇)〇R7 ;及_Cg 2伸烷基c(〇)〇r7。甚至更佳 地，R6係選自由以下各基組成之群：氫；_c〇.2伸烷基 R ，-Ci-2伸烷基〇c(〇)R7及_c〇_2伸烷基C(〇)〇R7。最佳 地，R6為氫。 較佳地，R7、在化學上可能時係獨立地選自由 以下各基組成之群：氫；Cl.8炫基，例如甲基、乙基、正 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己 基；C3·8環烷基’例如環丙基、環丁基、環戊基、環己 基；CN4伸烧基（c3-6環烧基）’例如環丙基甲基、環丙基乙 基、環丁基甲基 '環丁基乙基、環戊基甲基、環戊基乙 基、環己基甲基、環己基乙基；Ci ^基，例如氟甲 基、三氟曱基、氣曱基、氧乙基、氣乙基、三氣乙基及三 氟丙基；及C❶-6烧基苯基，例如苯基、.苯基甲基及苯基乙 隱，d〇c ·ΐ7· ^ 1337998 基。更佳地，R7、R15及在化學上可能時係獨立地選自 由以下各基組成之群：氫；Cw烷基，例如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、丁基、第三丁基、正戊基、正己基；.Cl 4 伸烷基（Cw環烷基），例如環丙基甲基、環丙基乙基、環 丁基甲基、環丁基乙基、環戊基曱基、環戊基乙基、環己 基曱基、環己基乙基。甚至更佳地，R7、r1s&r16在化學 上可能時係獨立地選自由氫及例如曱基、乙基、丙基、異 丙基、正丁基及第三丁基之C1·4烷基組成之群。 /、 其他適合之化合物包含彼等化合物，其中R7、Rls&R16 在化學上可能時視情況經一或多個選自由以下各基組成之 群之取代基取代：_基，例如氟基或氣基；CM基，例 =甲基或乙基，較佳為甲基；C3·6環烷基，例如環丙基、 環丁基或環戊基’較佳為環戊基；Ci 4燒氧基，例如甲氧 基或乙氧基；鹵烷基，例如氟甲基、氣甲基、三氟甲 基、氟乙基、II乙基或三氟乙&，較佳為三氟乙基或三氟 甲基，及S(0)nR10，例如甲基磺醯基或二甲基醯胺基磺醯 基。已隨後經如此取代之r7、及Ri6基團之實例包含（例 如）：支鍵炫基，諸如2_甲基丁基、3_甲基丁基；經取代磺 醯基，諸如甲基磺醯基甲基、曱基磺醯基乙基、二甲基醯 胺基績酿基甲基及二f基醢胺基㈣基乙基；及經取代苯 基，諸如4-氯笨基、4_硝基苯基、心氟苯基、‘甲氧苯 基、2,4-二氣笨基、4_氣苯基甲基、‘硝基苯基甲基、氟 :基甲基、4_甲氧基苯基甲I、2,4_二氣苯基甲基、4_氯 苯基乙基、4-硝基苯基乙基、‘氟苯基乙基、4甲氧基苯 I I6826.doc • 18 - 1337998 基乙基及2,4-二氣苯基乙基。
適合地’當R15及R16連同其所連接之氮形成視情況含有 —或多個其他Ν、Ο或S原子之3至7員飽和或不飽和雜環， 較佳地，該環為5或6員環’為飽和的且包括另一選自n、 〇或S之雜原子。該等環之適合之實例包含吡咯啶基、吡唑 咬基、咪唾啉基、噻唑啶基、異噁唑啶基、哌啶基、哝. 基、嗎啦基或硫代嗎琳基。較佳環包含„比嘻咬基、嗔唾咬 基、嗎琳基或硫代嗎啉基《該等環可視情況另外經一或多 個較佳選自由以下各基組成之群之基團取代：侧氧基， C(0)〇H ’例如氟基或氣基之鹵基，及例如甲基或乙基、 較佳為甲基之C!·4烷基。舉例而言，任一雜環硫原子可視 情況經一或多個側氧基取代以形成（例如）M二側氧基噻 峻啶基或1，1 -二側氧基硫代嗎啉基取代基。 適合之化合物包含彼等化合物，其中當尺6基團包括一碳
伸垸基部分時，该伸烧基部分視情況經一或兩個取代基取 代。其他適合之化合物亦包含彼等化合物，其中當R6基團 包括二碳伸烷基部分時，該伸烷基部分視情況經一個、兩 個、三個或四個取代基取代，料取代基可獨立地定向於 相對於R6取代基所鍵結之咪唑氮之〇或卩碳位置上。 、 適合地’當R6之(：。.2伸烷基或C丨·2伸烷基經一或多個取代 基取代時，該等取代基較佳係獨立地選自由以下各基組成 :群基’例如甲基或乙基；c36環院基，例如 王衣丙基；Cm伸炫基C3.6環烧基，例如環丙基甲基或環丙基 乙基；c丨·4烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；一伸烷- Π 6826.doc •19- 1337998 ::基例如甲氧基甲&'甲氧基乙基、乙氧基甲基或乙 ^基乙土 院基’例如襄甲基、三氣甲基、氣乙基 或1，1，1-三氟己基；苯基、 卞基及4-二氟甲基苄基。.更佳 地，該等取代基係獨立地 選自由以下各基組成之群：氫；
Cl-4炫基，例”基或乙基；C“環烧基，例如環丙基；
Cm伸炫基〜環烧基，例如環丙基甲基或環丙基乙基；
Cl·4函炫基，例如氟曱基、三氟曱基、氟乙基或三氟 乙基；及苯基。
適合7之化合物包含彼等化合物，其中選自由2伸 烷基R7組成之群，較佳其中R6為C^r7，且其中R7係選自 由以下各基組成之群：Cl β烷基，例如曱基、乙基、正丙 基、異丙基、丁基、第三丁基；C38環燒基，例如環丙 基、環丁基、環戊基；C丨-6鹵烷基，W如三氟甲基及三氟 乙基；及匚〇.6伸院基苯|，例如苯基，其視情況經取代以 形成（例如）4-甲氧基苯基、4_三氟甲基苯基。其他適合之 化合物亦包含彼等化合物，其中R6係選自由_c〇 2伸烷基V 組成之群’較佳其十R6不包括另-伸烷基部分（亦即為q 伸烷基R7)，且其中R7係選自由以下各基組成之群：^_8烷 基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、第三丁 基，較佳為甲基及乙基；C：3·8環烷基，例如環丙基、環丁 基、環戍基’較佳為環丙基；Cm商烷基，例如三氟甲基 及二氟乙基，及C〇_6伸烷基苯基，例如苯基，其視情況經 取代以形成（例如）4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基。 另一群適合之化合物包含彼等化合物，其中R6係選自 J16826.doc -20- 1337998 由-Ci·2伸烷基OR7組成之群，較佳其中R6為c扎〇R7，且其 α係選自由例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基了 第三丁基之Ci·8烷基組成之群。該等經如此取代之R6基團 之實例包含曱氧基曱基、乙氧基甲基、曱氡基乙基、乙氧 基乙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、異丙氧基乙基、丁氧 基曱基、第二丁氧基甲基、異丁氧基曱基、第三丁氧基甲 基、丁氧基乙基、第二丁氧基乙基、異丁氧基乙基、第三 丁氧基乙基、戊氧基甲基、戊氧基乙基、己氧基甲基、己 氧基乙基。 另一群適合之化合物包含彼等化合物，其中R6係選自 由义·2伸烷基0C(0)R7組成之群，較佳其中R6為 CH2〇c(o)R7，且其中R7為例如甲基、乙基、正丙基異 丙基、丁基、第三丁基之Cl_8烷基，該R7亦可視情況另外 經取代。該等經如此取代之R6基團之實例包含乙醯基氡基 曱基、乙醢基氧基乙基、丙醯基氧基曱基' 丙酿基氧基乙 基、丁醯基氧基甲基、丁醯基氧基乙基、異丁醯基氧基甲 基、異丁醯基氧基乙基、戊醯基氧基曱基、戊醯基氧基乙 基、2-甲基丁醯基氧基甲基、2_甲基丁醯基氧基乙基、 曱基丁醯基氧基甲基、3-甲基丁醯基羰基氧基乙基、2,2_ 二甲基丙醯基氧基曱基、2,2·二甲基丙醯基氧基乙基、己 醯基氧基甲基、己醯基氧基乙基、庚醯基氧基甲基、庚醯 基氧基乙基。其中R6係選自由_Ci 2伸烷基〇c(〇)R7組成之 群，較佳其中R6為CH2〇C(0)R7之化合物之其他適合實例 亦包含彼等化合物，其中117為（：1·4伸烷基（CM環烷基），例 116826.doc -21· 1337998 如環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、瓌丁基乙基、 環戊基甲基'環戊基乙基、環戊基丙基、環己基曱基及環 己基乙基。該等經如此取代之R6基團之實例包含環丙基乙 酿基氧基曱基、環丙基丙醯基氧基曱基、環丁基乙醯基氧 基曱基、環丁基丙醯基氧基甲基、環戊基乙醯基氧基甲 基、城戊基丙醢基氧基曱基、環戊基丁醯基氧基甲基、環 己基乙醢基氧基曱基及環己基丙醯基氧基甲基、環丙基乙 $ 酿基氧基乙基、環丙基丙醯基氧基乙基、環丁基乙醯基氧 基乙基、環丁基丙醯基氧基乙基、環戊基乙醯基氧基乙 基、環戊基丙醯基氧基乙基、環戊基丁醯基氧基乙基、環 己基乙醯基氧基乙基及環己基丙醯基氧基乙基。較佳地， R6為3 -環戊基丙醯基氧基甲基。較佳地，在該等化合物 中，R7較佳為C!·8烷基，更佳為乙基或第三丁基，且最佳 為第三丁基。 另一群適合之化合物包含彼等化合物，其中R6係選自 φ 由-Ci·2伸烷基OC^C^OR7組成之群，較佳其中R6為 CH2〇C(0)OR7 ’且其中R7為例如甲基、乙基、正丙基、異 丙基、丁基、第三丁基之C!·8烷基，該R7亦可視情況另外 經取代。該等經如此取代之R6基團之實例包含曱氧基幾基 氧基甲基、甲氧基羰基氧基乙基、乙氧基羰基氧基甲基、 乙氧基羰基氧基乙基、丙氧基羰基氧基甲基、丙氧基羰基 氧基乙基、異丙氧基羰基氧基甲基、異丙氧基羰基氧基乙 基、丁氧基羰基氧基甲基、丁氡基羰基氧基乙基、異丁氧 基羰基氧基甲基、異丁氧基羰基氧基乙基、戊氧基羰基氧 116826.doc -22· 1337998 基曱基、戊氧基羰基氧基乙基、2_甲基丁氧基羰墓氧基曱 基、2-曱基丁氧基羰基氧基乙基、3曱基丁氡基羰基氧基 甲基、3-曱基丁氧基羰基氧基乙基、2,2_二甲基丙氧基叛 基氧基曱基、2,2-二甲基丙氧基羰基氧基乙基、己氧基羰 基氧基曱基、己氧基羰基氧基乙基。其中R6係選自由_Ci_2 伸院基0C(0)0R7組成之群，較佳其中R6為cH2〇c(〇)〇r7 之化合物之其他適合實例亦包含彼等化合物，其中R7係選 自由以下各基組成之群：CM環烷基，例如環丙基、環丁 基、環戊基或環己基；Cm伸烷基（c3_6環烷基），例如環丙 基曱基、環丙基乙基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戊基 甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基；cN6鹵烷 基，例如二氟甲基及2,2,2-三氟乙基；及（^^烧基苯基，例 如苯基，其視情況另外經取代以形成（例如）4_甲氧基苯 基、4 -二氟曱基苯基、4 -甲氧基苄基。該等經如此取代之 R6基團之實例包含環丙基氡基羰基氧基甲基、環丁基氧基 羰基氧基甲基、環戊基氧基羰基氧基甲基或環己基氧基幾 基乳基甲基、環丙基氧基幾基氧基乙基、環丁基氧基幾基 氧基乙基、環戊基氧基羰基氧基乙基或環己基氧基幾基氧 基乙基；C!·4伸院基（C3·6環烧基），例如環丙基甲基氧基幾 基氧基甲基、％丙基乙基氧基叛基氧基甲基、環丁基甲美 乳基Ik基氧基甲基、環丁基乙基氧基幾基氧基甲基、環戊 基甲基氧基羰基氧基甲基、環戊基乙基氧基羰基氧基甲 基、環己基甲基氧基羰基氧基甲基、環己基乙基氧基羰基 氧基甲基、環丙基甲基氧基羰基氧基乙基'環丙基乙基氧 116826.doc -23-
1337998 基羰基氧基乙基、環丁基甲基氡基羰基氧基乙基：環丁基 乙基氧基羰基氧基乙基、環戊基甲基氧基羰基氧基乙基、 環戊基乙基氧基羰基氧基乙基、環己基甲基氧基羰基氧基 乙基、環己基乙基氧基羰基氧基乙基；cK6鹵烷基，例如 三氟甲基氧基羰基氧基曱基及2,2,2-三氟乙基氧基羰基氧 基曱基、三氟曱基氧基羰基氧基乙基及2,2,2-三氟乙基氧 基羰基氧基乙基；及(：〇_6烷基笨基，例如苯基氧基羰基氧 基甲基，其視情況另外經取代以形成（例如）4-甲氧基笨基 氧基羰基氧基甲基、4-三氟甲基苯基氧基羰基氧基甲基、 4-甲氧基苄氧基羰基氧基曱基。 另一群適合之化合物包含彼等化合物，其中R6係選自 由-C0·2伸烧基C(0)0R7組成之群，較佳其中r6為 C(0)0R7，且其中R7為例如甲基 '乙基、正丙基、異丙 基、丁基、第三丁基之Cw烷基，該R7亦可視情況另外經 取代。該等經如此取代之R6基團之實例包含甲氧基羰基、 甲氧基羰基甲基、曱氧基羰基乙基、乙氧基羰基、乙氧基 羰基甲基、乙氧基羰基乙基、丙氧基羰基、丙氧基羰基曱 基、丙氧基羰基乙基、異丙氧基羰基、異丙氧基羰基甲 基、異丙氧基羰基乙基、丁氧基羰基、丁氧基羰基曱基' 丁氧基羰基乙基' 異丁氧基羰基、異丁氧基羰基甲基、異 丁氧基羰基乙基、戊氧基羰基、戊氧基羰基曱基' 戊氧基 羰基乙基、2-甲基丁氧基羰基、2_甲基丁氧基羰基曱基、 2-曱基丁氧基羰基乙基、3_甲基丁氧基羰基' 3曱基丁氧 基羰基甲基、3-甲基丁氧基羰基乙基、2,2_二甲基丙氧基 116826.doc -24- 1337998 幾基、2,2_二甲基丙氧基羰基甲基、2,2-二甲.基#氧基羰 基乙基、己氧基羰基、己氧基羰基甲基、己氧基羰基乙 基。化合物之其他適合實例包含彼等化合物，其中R6係選 自由-Cm伸燒基C(0)〇R7組成之群，較佳其中R6為 C(〇)〇R ，亦包含彼等化合物，其中R7係選自由例如苯基 之CG·6炫基苯基組成之群’其亦視情況經取代以形成（例 如）4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基。該等經如此取代之R6 基團之實例包含苯基氧基羰基、苯基氧基羰基甲基、苯基 氧基羰基乙基。 另一群適合之化合物包含彼等化合物，其中R6係選自 由-C!·2伸烧基〇c(〇)NHR7組成之群，較佳其中R6為 CH2〇C(0)NHR7 ’且其中R7係選自由以下各基組成之群· C〗·8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、第 三丁基；CM環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環 己基；C丨—鹵烷基，例如三氟甲基及三氟乙基；及烷基 苯基，例如苯基、苯基甲基或苯基乙基，該（：〇6烷基苯基 視情況經取代以形成（例如）4_甲氧基苯基、4三氟甲基苯 基、2,4·二氣苯基、4-曱氧基苯基甲基、4-三敗甲基苯基 甲基、2,4-二氣苯基曱基、4甲氧基苯基乙基、4_三氟甲 基苯基乙基或2,4-二氣苯基乙基。 7較佳者為彼等化合物，其中R6係選自由氫、{μ伸烷基 R7及-Cw伸烷基oc(0)R7組成之群且其中R7係選自由ci 8 烷基組成之群。 甚至更佳化合物為彼等化合物，其中R6為氫。
116826.doc -25- 丄幻7998 —較佳地，各RiR、獨立地選自由以下各基組成之群： 氫；c,-4院基’例如f基或乙基，較佳為甲基，· c μ齒烷 基，例如三氟甲基、三氣甲基、三氯乙基或三氟乙基較 佳為了氣f基，Ci 4烧氧基，例如甲氧基或乙氧基，較佳 為甲氧基；及C0_4伸炫基苯基，例如苯基、苯基甲基或苯 基乙基，但其限制條件為…及…均不為氮。更佳地各r8 及R9係獨立地選自由氫及例如甲基或乙基、較佳為甲基之
Cl-4烷基組成之群，但其限制條件再次為R«及R9均不為 氫。最佳地，R8為曱基且汉9為氫。 適合地，當以…之-或多者為苯基時，該苯基視情況 經一或多個選自由氟基、氣基、甲氧基或三氣甲基組成之 群之取代基取代。 適合地，當連同其所連接之碳可形成⑴員碳 裒、飽和環時，該環較佳為3員環。 = 及〜一者係獨立地選自由氣，例如甲 :或乙基、較佳為甲基之C,·2烧基，及例如甲氧基 ^2較佳為甲氧基之Cl.2烧氧基组成之群。更佳地，尺 R中之至少—者為氫。最佳地，Rll及Ri2均為氫。 中本發明之另一群適合之化合物為彼等式（Lv)化合物，其
Rl、R2、R3、r、r5之每一者係 基或乙,、較佳為甲基之心燒基； ㉛及例如甲 :R8及獨立地選自由氫及例如甲基或乙基 甲基之C!·4烷基組成之群，•且 佳為 116826.doc -26 - 1337998 各R、R12為氣，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。較 佳地’在式（LV)化合物中：Rl、以心系選自例 乙基、較佳為甲基之Cl4基，r3、r4、r、r、h/ 應瞭解’在整個巾⑽中，所㈣式⑴之參考同樣適用 於式（LV)化合物。 此外，應瞭解，所有適用於式⑴之r1_rU、Ra、…及 之適合基團及較佳者同樣適用於式（LV)之化合物。 另一群較佳化合物為式（χχχχ)化合物：
式（ΧΧΧΧ) 其中R1至R5係選自氫 '鹵基、Cl·4烷基、Cl_4鹵烷基及 CN ’且R為（^-3烧基。較佳地’ R1至R5中中之至少兩者為 氫’且更佳地’ R1至R5中中之至少三者為氫。較佳地，來 自R1至R5之不為氫之基團係選自氣基、氟基、甲基、乙 基、二氟曱基及三氟甲基，且更佳選自氟基、氣基及甲 基。較佳地，R8為甲基或乙基，且更佳地，R8為甲基。 另一群較佳化合物為式（XXXXI)化合物：
116826.doc -27- 1337998 -中 '至R係選自氫、鹵基、Cm烷基、Cm鹵烷基及 A視情沉經一或多·選自以下各基之基團取代之 苯基氛基、確基、齒基、甲酿基、羥基、C(0)0H、Cm ' ^ 2 4婦基、C2-4快基、C3.6環烧基、Ci_4伸烧基C3-6環 坑基、Cl·4院氧基、-CWOCw烧基、（^函㈣、Cl-4齒 烷氧基、吡唑基、三唑基、胺基、c,-4烷基胺基及Cl.4二烷 基胺基，且R8為C〗-3烷基。較佳地，R1至R5中之至少兩者 為氫’且更佳地’ R1至r5中之至少三者為氫。較佳地，來 自R1至R5之不為氫之基團係選自氣基、氟基、曱基、乙 基、一氟曱基及三氟曱基’且更佳選自氟基、氯基及甲 基。較佳地，R7為視情況經取代一或兩個選自氰基、氣 基、氟基、羥基、Cl·3烷基、Ci·3烷氡基及^巧齒烷基之基 團取代之苯基。較佳地，R8為甲基或乙基，且更佳地，R8 為甲基。 另一群較佳化合物為式（χχχχιι)化合物：
其中R1至R5係選自氫、卣基、Cm烷基、Ci 4鹵烷基及 CN，R7係選自視情況在苯環上經一或多個選自氰基、鹵 基、羥基、C(0)0H、Cl.4烷基、C3 6環烷基、I *伸烷基 〇3-6環烷基、Cm烷氧基、_C(0)0Ci4烷基、Ci4鹵烷基及 116826.doc 鹵烷氧基之基團取代2Ci_3伸烷基苯基，視情況經一或 兩個Cw烷氧基取代之Ci·8烷基，C36環烷基，Cw伸烷基 Cj-6環烷基及^自烷基，且R8為&烷基。較佳地，…至 R中之至少兩者為氫，且更佳地，Rl至rS中之至少三者為 氫。較佳地，來自R1至R5之不為氫之基團係選自氣基、氟 基甲基、乙基、二氟甲基及三氟曱基，且更佳選自氟 基、氣基及曱基。較佳地，R7為Cl 8烷基或cN6鹵烷基。較 佳地，R8為甲基或乙基，且更佳地，R8為曱基。 另一群較佳化合物為式（χχχχιπ)化合物：
其中R至R5係選自氫、鹵基、烷基、鹵烷基及 CN，R係選自視情況在笨環上經一或多個選自氰基、鹵 基、羥基、C(0)〇H、CN4烷基、C36環烷基、Ci4伸烷基 C3_6環烷基、CU4烷氧基、_c(〇)〇Ci 4烷基、4鹵烷基及 烷氧基之基團取代之c〗·3伸烷基苯基，視情況經一或 兩個Cm烷氧基取代之Cm烷基，C36環烷基，Ci3伸烷基 C：3·6環烷基及（^.6函烷基，且R8gCi 3烷基。較佳地，…至 R5中之至少兩者為氫，且更佳地，R丨至R5中之至少三者為 氫。較佳地，纟自R丨至R5之不為氫之基團係選自氯基、氟 基、甲基、乙基、一氟甲基及三氟曱基，且更佳選自氟 116826.doc -29- 1337998 基、氣基及甲基。較佳地’ R為Cw烧基或Cw鹵烧基。較 佳地，R8為曱基或乙基，且更佳地，R8為曱基。 另一群較佳化合物為式（XXXXIV)化合物：
式（XXXXIV) 其中R1至R5係選自氫、鹵基、Ci 4烷基、（^.々鹵烷基及 CN ’ R7係選自視情況在苯環上經一或多個選自氰基、鹵 基、羥基、C(0)0H、CK4烷基、C3 6環烷基、Ci 4伸烷基 C3—6環烷基、Cw烷氧基、-(:(0)00^.4烷基、c〗.4鹵烷基及 C!·4函烧氧基之基團取代之匚丨·3伸烷基笨基，視情況經一或 兩個Cw烷氧基取代之c!.8烷基，c36環烷基，Ci3伸烷基 C：3·6環烷基&Cl.6鹵烷基，且尺8為（：13烷基。較佳地，…至 R5中之至少兩者為氫，且更佳地，R丨至r5中之至少三者為 氫。較佳地，來自R1至R5之不為氫之基團係選自氣基、氟 基、甲基、乙基、二氟甲基及三氟甲基，且更佳選自氟 基、氣基及甲基。較佳地，R、C18烧基或烧基，且 更佳地’ R7為異丁基。較佳地，r8為甲基或乙基，且更佳 地，R8為甲基。 本發月之較佳個別化合物係選自本文中所述之實例之化 合物。 116826.doc 30- 1337998 本發明之更佳個別化合物係選自： 2-[(2’3-二甲基苯基）（甲氧基）曱基]·1H_咪唑； 2-[1-(2,5-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑； 二甲基笨基）乙基]-1H-咪唑； 2_[1·(3,今·二甲基笨基）乙基]·1Η-咪唑； 2-{1-[2-(三氟甲基）苯基]乙基}·1Η·咪唑； (2’3_ —甲基苯基）（1Η-*·米唾-2-基）甲醇； 2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1Η-咪唑； 三甲基乙酸{2-[1-(2,3-二甲基笨基）乙基]·1Η_咪唑_卜基}曱 酯； 丙酸{2-[1·(2,3-二甲基苯基）乙基]-1Η-咪唑_1_基}曱酷； 3甲基丁酸{2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1Η-味〇坐_1_基）甲 酯； 丁酸{2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1Η-咪唑-i-基}甲醋； 3_環戊基丙酸{2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]_1Η_咪唑_丨_基} 甲酯； 庚酸{2-[1_(2,3-二曱基苯基）乙基]-1Η-咪唑-l-基}甲酯； 戊酸{2-[1-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1Η-咪唑_1_基}曱酯； 氣-3-曱基苯基）乙基]-1Η-咪唑； 2·Π-(3,5-二曱基苯基）乙基]-1H-咪唑； 夏·节基-2-[ 1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1Η-咪唑； 碳酸{2-[l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1//-咪唑-丨_基}甲酯4_甲 氧基苄酯； 環丙基曱基）-2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1/f-咪唑； 116826.doc 31 2_[ i _(2,3-二甲基苯基）乙基]_卜甲基_ 1好_°米。坐； 石炭酸環丙基曱醋{2-[1_(2,3 -二曱基本基）乙基]米唆- i_ 基}甲酯； 碳酸{2_[1_(2,3-二甲基苯基）乙基]_1//_咪唑-1_基}曱酯3-甲 基丁酯； 碳酸{2_Π_(2,3 - —曱基本基）乙基]_1开_咪吐_1-基}曱酷異丙 酯； 碳酸環丁醋{2-[丨-(2,3-二曱基苯基）乙基]咪嗤-^基^ 酯； 碳酸{2-[卜(2,3-二甲基苯基）乙基]-li/-咪唑-l-基}甲酯 2,2,2-三氟乙酯； 2_[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1-乙基-1//-咪唑； 2-[1-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1-(4-甲氧基苄基）-1Η-咪唑； 2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1-(甲氧基甲基）-111-咪唑； 2-[ 1-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1-[4-(三氟曱基）苄基]-1//-咪 口坐； 2-[1-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1//-咪唑-卜甲酸4-氟笨酯； 2-[1-(2,3-二曱基笨基）乙基]-1丑-咪唑-卜甲酸異丁酯； 2-[1-(2,3-二曱基苯基）乙基]-i/f·咪唑-丨_甲酸異丙酯； 2-[1-(3-甲基苯基）乙基]_ι//_咪吐； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 本發明之更佳個別化合物係選自： 2-[1-(2,3-二曱基苯基）乙基]_1H_咪唑； 2-[(l*S>l-(2,3·二甲基苯基）乙基]·1Η_咪唑； 116826.doc •32· 1337998 2·[(1/?)-1-(2,3-二甲基笨基）乙基]-ΐΗ-σ米吐； 二甲基乙酸{2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]_ΐΗ-咪唑-l-基}曱 酯； 三曱基乙酸{2-[(lS)_ 1-(2,3-二甲基笨基）乙基]-1Η-咪嗤 基}甲酯； 三甲基乙酸{2-[(lR)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1Η-咪唑q· 基}甲酯； ^ 丙酸（2-[1-(2,3-二甲基笨基）乙基]-1H-咪唑-l-基}甲酯； 3_甲基丁酸{2-[1-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-基}甲 S旨； 丁酸{2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-l-基}曱酯； 3-環戊基丙酸{2·[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-i_基} 甲酯； 庚酸{2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1Η-咪唑-l-基}甲酯； 戊酸{2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1Η-咪唑-l-基}甲酯； • 2_U-[2-(三氟曱基）苯基]乙基卜1Η-咪唑； 2-[1-(2,5-二甲基苯基）乙基]_1H_咪唑 2-[1-(4-氣-3-甲基笨基）乙基；|_1^-咪唑 2-[1-(3,5-二甲基苯基）乙基]_111_咪唑 1-苄基-2-[l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑 碳酸{2-[1-(2,3-二曱基苯基）乙基咪唑_丨_基}甲酯4_甲 氧基苄酯； 1- (環丙基甲基）-2·[1-(2,3-二甲基苯基）乙基咪唑； 2- [1-(2,3-二甲基苯基）乙基]曱基_1/7咪唑； I16826.doc -33- 1337998 碳酸環丙基甲酿{2-Π-(2,3-二曱基苯基）乙基]-l/f-咪唑小 基}甲酯； 碳酸{2-[1-(2’3· —甲基本基）乙基]-1//·。米嗤-l-基}甲醋3_甲 基丁酯； 碳酸{2-[卜（2’3-—甲基苯基）乙基]-1幵-咪嗤-1-基}甲酯異丙 酯； 破酸環丁 - 一曱基笨基）乙基]-1//-咪唾-ΐ_基）甲 酯； 籲破酸—甲基苯基）乙基]-1//- η米嗤_ 1 _基）曱醋 2,2,2-三氟乙酯； 2-[ 1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1-乙基_ι//_咪唑； 2-[ 1-(2,3-—甲基苯基）乙基]-1-(4-甲氧基苄基）_1H_咪唑； 2-[1-(2,3-—甲基苯基）乙基]-1-(甲氧基曱基）_1H咪唑； 2-[1-(2,3-二曱基苯基）乙基]_1_[4_(三氟甲基）苄基]1丹_咪 唑； • 2-[1-(2,3-—甲基本基）乙基]咪唾_ι·甲酸4_氟苯醋； 2-[ 1 -(2,3-一甲基苯基）乙基]-I//"-咪唾_ι_甲酸異丁醋； 2-[ 1-(2,3-一甲基苯基）乙基]·ιβ_咪唑J甲酸異丙酯； 2-[1-(3 -甲基苯基）乙基]_i //_咪吐； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 本發明之甚至更佳化合物為2·π_(2,3·^基苯基）乙基]_ 1Η-咪唑及三甲基乙酸二甲基苯基）乙基]旧咪 唑-i-基}甲酯或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 本發明之最佳化合物為2-Π_(2,3_二甲基苯基）乙基卜lH_ < £： 116826.doc -34- 1337998
。米嗤或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 包含於本發明之㈣中的為式⑴化合物之諸如對映 體及非對映異構體之所有立體異構體，所有 互變異構形式，其包含顯示多於一種類型之同分二 化合物其一或多者之遇合物。亦包含的為酸加成鹽或 驗式鹽，纟中平衡離子為光學活性的，例如匕乳酸睡或l 離胺酸，或為外消旋的，例如DL•酒石_或仏㈣ 應瞭解，式⑴化合物可含有一或多個不對稱碳原子，因 此本發明之化合物可存在兩種或兩種以上立體異構體。詳 言之’應瞭解當R8及Μ為不同取代基時，在其所連接之碳 原子-节基碳處存在立構中心。用於本發明之適合化合物 包含彼等化合物，其中在苄基碳處之絕對立體化學具有"s 構型。用於本發明之其他適合化合物包含彼等化合物， 其中在苄基碳處之絕對立體化學具有” R構型，％該等立體 異構體可由熟習此項技術者使用已知技術來拆分及識別。 本發明包含式（I)化合物之個別立體異構體以及其混合 物。較佳式⑴化合物包含式（IA)及式（IB)之彼等化合物， 其擁有下文展示之立體化學。
應瞭解，在整個申請案所有對式⑴之參考同樣適用 I16826.doc -35· 1337998 於式（ΙΑ)及（IB)之化合物。 此外，應瞭解，所有適用於式⑴之Ri_Ri2、Ra、Rb及η 之適合基團及較佳者同樣適用於式（ΙΑ)及（ΙΒ)之化合物。 在本發明之一特定實施例中，較佳化合物為式（ΙΑ)之彼 等化合物。 在本發明之一特定實施例中，較佳化合物為式（ΙΒ)之彼 等化合物。 本發明之較佳化合物包含2-[(1^-1-(2,3-二甲基苯基）乙 基]-1H-咪唑、2-[(li?)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基卜1H_咪唑、 三曱基乙酸{2-[(lS)_ 1-(2,3-二曱基苯基）乙基唑-卜 基}甲酯、三甲基乙酸3-二甲基苯基）乙基]_ 1H-味唾-l-基}甲酯或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 本發明之甚至更佳化合物為具有下文展示之式之2_ [(1 *^)~ 1-(2,3- 一 甲基本基）乙基]-1H-味吐、2-[(1/?)-ΐ-(2,3· 二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑或其醫藥學上可接受之鹽或前 藥。
最佳者為2-[(15)-1-(2,3-二甲基笨基）乙基]-1H-咪唑。 幾何異構體可藉由例如層析及分步結晶之熟習此項技術 者所熟知之習知技術來分離。 製備/分離個別對映異構體之習知技術包含自適合光學 純刖驅體之對掌性合成、自前對掌性前驅體之立體選擇性 116826.doc -36- 1337998 合成或使用（例如）分步結晶或對掌性高壓液相層析（HpLc) 來拆分外消旋體（或鹽或衍生物之外消旋體）。在本文中， 參考"Enantiomers, Racemates and Resolutions" J. JacqUes 及 A，Collet’ 由 Wiley出版，NY，1981 ;及"Handbook of
Chiral Chemicals” 第 8 章，Eds D. Ager及 M· Dekker，ISBN: 0-8247-1058-4 » 或者’可使外消旋體（或外消旋前驅體）與例如醇，或在 φ 其中式⑴化合物含有酸性或鹼性部分之狀況下為諸如酒石 酸或1 -苯基乙基胺之酸或鹼的適合光學活性化合物反應。 所得非對映異構混合物可藉由層析及/或分步結晶來分離 且非對映異構體之一或兩者藉由熟習此項技術者所熟知之 方式而轉化成相應純對映異構體。 本發明之對掌性化合物（及其對掌性前驅體）可使用層 析，通常為HPLC，在不對稱樹脂上，其移動相由通常為 庚烧或己烧之煙組成，並含有〇至5〇%、通常2至20¾之異 φ 丙醇及〇至5%之烷基胺，通常為0.1%二乙胺，以鏡像異構 性濃化形式來獲得。濃縮溶析液得到濃化混合物。 立體異構性聚結可藉由熟習此項技術者已知之習知技術 來分離，參見（例如）E L Eliel 之"Stereochemistry of
Organic Compounds"(Wiley，New York, 1994)。 在根據式（I)之化合物中，術語"鹵基"意謂選自氟基、氣 基、溴基或碘基之基團。 含有必要數量之碳原子之烷基、伸烷基、烯基、炔基及 院氧基可為非支鍵或支鍵β烧基之實例包含曱基、乙基、
116826.doc -37- 1337998 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁 基。烷氧基之實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙 氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。 伸烷基之實例包含-CH”、谓叫及心。環烷基之 實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
為避免懷疑’應瞭解’在整個申請案中，所有對醫藥學 上可接受之化合物之參考包含對獸醫學上可接受之化合物 或農業上可接爻之化合物之參考。此外，應瞭解在整個 申請案中，所有對醫藥學活性之參考包含對獸醫學活性或 農業活性之參考。 式（I)化合物之醫藥學上可接受之鹽包含其酸加成鹽及鹼 式適&之®欠加成鹽自形成無毒性鹽之酸形成。實例包 含乙酸鹽、天冬胺酸鹽 '苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫 鹽/碳酸鹽、重硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸 檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸 Φ 鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸 鹽、笨紮鹽、鹽酸鹽/氣化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫峨酸 鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯 二酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、曱基硫酸鹽、萘酸鹽、2- 萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕橺 酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、蔗糖 酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽及三 氟乙酸鹽。適合之鹼式鹽自形成無毒性鹽之鹼形成。實例 包含IS鹽、精胺酸鹽、苄星（benzathine)鹽、釣鹽、膽驗 116826.doc -38 - 1337998 鹽、二乙基胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂 鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽及鋅 鹽。 某些式（I)化合物之醫藥學上、獸醫學上及農業上可接受 之酸加成鹽亦可以習知方式來製備。舉例而言，游離鹼之 溶液可用純的或於適合溶劑中之適當酸來處理，且所得鹽 藉由過濾或藉由減壓蒸發反應溶劑來分離。為回顧適合之 鹽，參見Stahl 及 Wermuth 之"Handbook of Pharmaceutical
Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。 本發明之化合物可以未溶劑化形式及溶劑化形式存在。 本文中使用術語”溶劑合物"以描述包括本發明之化合物及 一或多種例如乙醇之醫藥學上可接受之溶劑分子的分子錯 合物。當該溶劑為水時，使用術語”水合物"。根據本發明 之醫藥學上可接受之溶劑合物包含彼等溶劑合物，其中結 晶之溶劑可經同位素取代，例如D20、d6-丙_、d6-DMSO。 下文及在整個申請案中，所有對式（I)化合物之參考包含 對其鹽、溶劑合物及錯合物之參考及對其鹽之溶劑合物及 錯合物之參考。 如所述，本發明包含如前文所定義之式（I)化合物之所有 多晶型物。 包含於本發明之範疇中的為諸如籠形物之錯合物、藥 物-宿主包合錯合物，其中與上述溶劑合物相對，該藥物 116826.doc •39· 1337998 及寄主係以化學計量或非化學計量之量存在。#包含 含有兩種或兩種以上可呈化風 ’·、' 了呈化予什1或非化學計量之量之有 :久，、機組份的藥物之錯合物。所得錯合物可經電離 ’ B經電離化或未經電離化。為回顧該等錯合物，來 見她buanuPhannSei，织 8) 1269 1288(㈣年 8月/ 本發明包含所有醫藥學上可接受之經同位素標記之式⑴ 化合物，纟中一或多個原子經具有相同原子數，但不同於
通常天然所見之原子質量或質量數之原子f量或f量數的 原子置換。 適於包含於本發明之化合物中之同位素的實例包含以下 各元素之同位素：諸如2H及3H之氫，諸如nc、nc及“匸之 碳，諸如36C1之氣，諸如之氤，諸如^^及〗2、之碘諸 如13N及15N之氮，諸如丨5〇、及丨8〇之氧，諸如32p之磷， 及諸如3 5 S之硫。 在本發明之範_中的為式（I)化合物之所謂”前藥”。因 此’其自身可具有很少或無藥理活性之式⑴化合物之某些 衍生物可在投與至動物體内或體上時，藉由宿主或寄生蟲 轉化成具有所要活性之式（I)化合物，例如藉由水解或酶促 裂解來轉化。该等衍生物稱為"前藥"。應瞭解，某些式（I) 化合物其自身可充當其他式（I)化合物之前藥。前藥用途之 其他資訊可見於’Pro-drugs as Novel Delivery Systems1，第 14 卷 ’ ACS Symposium Series(T Higuchi 及 W Stella)及 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (E B Roche編 ’ American Pharmaceutical Association) 116826.doc •40· 中。 板據本發明之前藥可（例如）藉由如（例如）H Bundgaard之 "De ·
Slgn 〇f pr〇drugs"(Elsevier，1985)中所述，用熟習該項 技術者已知作為"前部分”之某些部分來置換存在於式⑴化 +物中之適當官能基而產生。 根據本發明之前藥之一些實例包含： (I) 其中式⑴化合物含有羧酸官能基（_c〇〇h)、其酯，例 如用（h-CO烷基置換氫； (II) 其中式（I)化合物含有醇官能基（_〇H)、其醚，例如用 (Ci-C6)烧酿基氧基甲基置換氫；及 (出）其中式（I)化合物含有第一或第二胺基官能基（_NH2 或-NHR，其中R爹Η)、其醯胺，例如用（Cl_Ci〇)烧醯基置 換一個或兩個氫。 根據丰發明之前藥可（例如）藉由如以下文獻中所述，使 其中R6為Η之式⑴化合物與熟習該項技術者已知作為"前藥 77之某些部为反應來產生：（例如）H Bundgaard之 "Design of Prodrugs"(Elsevier, 1985) ； "Design and application of prodrugs," Textbook of Drug Design and
Discovery，（第三版），2002, 410-458,（Taylor and Francis
Ltd.，London) ’及本文中之參照案。取代基之實例包含： 烧基胺、^•基胺、醯胺、尿素、胺基曱酸自旨、碳酸醋、亞 胺、稀胺、醢亞胺、亞碌醯胺及續酿胺。該等基團之煙部 分含有Cw烷基、苯基、諸如吡啶基之雜芳基、C26烯基及 C3-8環烧基，其中上述基團之每一者可在化學上可能時包 116826.doc 山/998 含一 基；
或多獨立地選自以下久I 疋曰下各基之可選取代基：南基丨羥 烷基、c】·6鹵烷基及Ci 6烷氧基。 根據前述實例之置換基團 實例可見於前述參照案中。 之其他實例及其他前藥類型之 向測試動物投與且由根據本發明之宿主㈣之前藥可藉 由對用於式（I)化合物之體液取樣而容易地識別。 最後’某些•式（I)化合物其自身可充當其他式⑴化合物之 前藥。 在另一態樣中，本發明提供如下文所說明之製備式⑴化 合物或其醫藥學上、獸醫學上或農業上可接受之鹽，或任 一實體之醫藥學上、獸醫學上或農業上可接受之溶劑合物 (包含水合物）的方法。 以下方法為可採用以獲得本發明之化合物之通用合成程 序的說明。 對熟習此項技術者將顯而易見，在合成本發明之化合物 Φ 期間’靈敏官能基可需要受保護及去保護。此可藉由（例 如）如 TW Greene 及 PGM Wuts 之"Protective Groups in Organic Synthesis"，John Wiley & Sons Inc (1999)及其中之 參照案中所述之習知方法來達成。因此，當R1、R2、r3、 R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rl〇、R11、R12、Rl5 及 Rl6之一 或多者含有反應性官能基時，則可根據標準程序，在合成 式（I)化合物期間提供額外保護。在下文所述之方法中，对 所有用於合成式（I)化合物之合成前驅體而言， R3、R4、R5、R6、R7、r8、R9、Rl〇、R11、R12、Rl5 及 Rl6 116826.doc -42- *；. 之：義(其中 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、 π R 、R 、RlS及R16係如對式（I)所定義）欲視情況包含 受適當保護之變體p丨、p2、p3、〆、p5、p6、p7、p8、p9、 p 1 〇、p 1 1 I〕 i 、p 、p15及P16。該等官能基之該等適合保護基 描述於下文所列出之參照案中且在需要時，該等保護基之 用途尤其欲屬力本發明中所述之用於製造式⑴化合物及其 月’J驅體之方法的範疇内。當使用適合之保護基時，則將需 要移除該等保護基以製造式（I)化合物。去保護可根據包含 描述於下文所列出之參照案中之彼等程序之標準程序來實 現。當R6為保護基時，其較佳係選自苄基、對甲氧基苄 基、二乙氧基甲基、烯丙基及三苯甲基。 式（I)化合物可藉由諸如親電子取代或親核取代、有機金 屬催化交又偶合反應及官能基相互轉化之熟習此項技術者 已知之彳7ft準程序自其他式（I)化合物來獲得。舉例而言，其 中R1、R2、R3、R4及R5之一或多者為C〇2RC ’其中RC=烧基 之式⑴化合物，可在85°c下用氫氡化敍處理2 h後轉變成 其中Ri、R2、R3、R4及R5之一或多者為c〇2Rd，其中 Rd = NH2之式（I)化合物。類似地，其中R1、r2、R3、汉4及 R之一或多者為C〇2R，其中R =NH2之式（I)化合物在低溫 下’在諸如W-二甲基甲醯胺之無水溶劑中，用諸如亞硫 醯氯之脫水劑處理後產生相應腈化合物。 其中R8為C丨-C4烷基，R9、R"及R12為氫且r6為氫或烷基 且Ri、R2、R3、R4及R5係如先前所定義之式⑴化合物。 116826.doc -43- 1337998
可使用標準氫化程序自式（II)化合物來合成。舉例而 言，在至多60°C之溫度及至多300 psi之高壓下，在1氣氛 下’在諸如曱醇或丙-2-醇之適合質子性溶劑中，在1〇0/〇碳 披纪或Freiborg活化10%碳載把存在下，其中Ra為氮且Rb為 φ 氫或烷基之式（11)化合物可還原成式（I)化合物，歷時至多 72 h ° 其中R1、R2、R3、R4及R5之一或多者視情況為函基，且 R1、R2、R3、R4及R5之剩餘者係如先前所定義之式⑴化合 物’可藉由氫化程序自其中Ri、R2、r3、R4ARii之一或多 者視情況為鹵基之式（π)化合物得到。因此，在至多6〇t • 之溫度及至多200…丨之高壓下，在氫氣氛下，在10%碳彼 鈀及諸如溴化鋅之螯合劑存在下，在諸如甲醇或丙_2_醇之 .♦㈣質子性溶劑中’式（11)化合物可經還原以得到式⑴化 或者，式⑴化合物可藉由轉移氣化條件自化合物式⑼ 獲得。舉例而t，甲酸銨或甲酸或在甲酸存在下之甲酸銨 可用以就地生成氫來源，當在至多阶之溫度下，在諸如 ==觸媒存在下’在諸…醇之醇性溶劑 氫來源可用以實現式⑻化合物向式 ()〇物之轉變。視情況’使用甲酸作為氣來源之反應可 116826.doc 44 · 1337998 在無醇系溶劑時執行^ 立體選擇性氫化可根據標準有機化學教科書或文獻先 例，使用對掌性觸媒來執行以產生較佳立體異構體。舉例 而言，存在許多已知使用諸如把、姥及釘之過渡金屬的同 質及異質催化方法。一尤其較佳觸媒為四氟硼酸雙（降冰 片二烯）铑（1)。已用以實現對映選擇性氫化之對映純配位 體已參考於文獻中且同對掌性配位體之說明性實例包含諸 如Duphos及其類似物之填味，諸如josjph〇s、二 苯基膦基）二茂鐵基]乙基二第三丁基膦之二茂鐵基配位 體’諸如（+/-)-2,2’_雙（二苯基膦基）-1，1’-聯二萘（binaP)之 聯苯配位體’及諸如 Prophos、Diamp、Bicp、Monophos之 混雜配位體。提供對映選擇性氫化之細節之參照案包含γ. Yamanori, T. Imamoto, Reviews on Heteroatom Chemistry, 1999, 20, 227 ； T. Clark, C. Landis, Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15, 14, 2123 ； H. Blaser, Topics in Catalysis, 2002, 19，1，3 ; H. Blaser等人，Synthetic Methods of organometallic and inorganic chemistry, 2002，10，78 ; Pure and Applied Chemistry, 1999, 71, 8, 1531 ； Pure and Applied Chemistry, 1998, 70，8，1477 I U. Berens等人，Speciality Chemicals, 2000, 20, 6, 210 ； Μ. T. Reetz, Pure and Applied Chemistry, 1999，71，8，1503 ; D. J· Bayston 等人，Speciality Chemicals, 1998，18，5，224 ; C. Saluzzo 及 M. Lemaire， Advanced Synthesis and Catalysis, 2002, 344, 9, 915 ； H. Kumobayashi, Synlett, 2001, (Spec Issue) 1055 = 116826.doc -45 - 1337998 因此’式（i)之鏡像異構性濃化化合物可藉由立體選擇性 氫化自式（II)之非對掌性化合物來獲得。舉例而言，在周 圍溫度及至多60 psi之高壓下，在氫氣氛下，在諸如曱醇 之適合質子性溶劑中，在諸如四氟硼酸雙（降冰片二烯）铑 (I)之姥觸媒及諸如1-[(R)_2-二笨基膦基）二茂鐵基]乙基二 第三丁基膦之對掌性配位體存在下，其中Ra為氩且Rb為氫 或烧基之式（II)化合物可還原成式⑴化合物以得到式⑴之 光學濃化化合物。 對掌性拆分可用以增強式⑴化合物之鏡像異構性純度。 舉例而言’在添加於諸如曱醇之適合質子性溶劑中之諸如 二對甲苯甲醯基-L-酒石酸的鏡像異構性純對掌性酸後， 酸式鹽可鏡像異構選擇性形成。使用該方法，一種對映異 構體優先形成可藉由過濾來移除之結晶鹽，而另一種對映 異構體保留於母液中。在用諸如氫氧化鈉（1N)之適合驗分 別鹼化鹽及母液後，拆分對映異構體以得到分離之光學濃 化式（I)化合物。 或者，式（I)之外消旋化合物可使用熟習此項技術者已知 之對掌性HPLC程序來拆分以得到式⑴之鏡像異構純化合 物。 其中R為諸如苄基或例如對甲氧基苄基之經取代苄基之 保護基的式（II)化合物可在氫化條件下去保護及還原以得 到其中R6為氫之式（I)化合物。 U6826.doc •46·
1337998 味嗤環形成亦可用以得到式（i)化合物，在教科書及文獻 中有其他合成方法之先例。一說明性實例係來自經理想取 代之苯基乙腈反應物’例如在140-1 80〇C之範圍變化之高 溫下’諸如2-(2,3-二曱基苯基）丙腈之化合物可與例如乙二 胺之對曱苯磺酸鹽之適當經取代乙二胺反應，以形成其中 R1、R2及R8為曱基且R3、R4、R5、尺6及R9、尺11及R12為氩 之式（I)化合物。 咪嗤環形成之另一實例係來自在室溫下，適合之2_取代 2-芳基-1，1 -二溴乙烯及適當經取代乙二胺之反應，以得到 中間物2-取代2-芳基曱基咪唑啉。諸如Sweril氧化之標準 氧化程序可將中間物2-取代2-芳基甲基咪唑啉轉變成式（I) 化合物。 式（II)化合物可藉由wittig化學，藉由式化合物與適 S烧基鱗鹽衍生之鱗偶極體（ph〇Sph〇rus ylid)之反應來製 備。舉例而言’在適合溶劑中，用強鹼處理甲基三苯基鎮 ii化物’接著添加（X)，將產生其中Ra& Rb均為氫之式（11) 化合物。較佳地’鹼試劑為正丁基鋰於己烷中之溶液’溶 劑為乙謎或四氫呋喃且反應係在約室溫至約3 5 °c下進行。 式（π)化合物可經歷官能基相互轉化而成為其他式（11)化 合物。舉例而言，其中R丨、R2、R3、…及尺5之一或多者為 116826.doc -47- 1337998 溴基或碘基，且R6由諸如苄基之適合保護基保護時，可實 現諸如Stille、Heck及Suzuki偶合反應之鈀催化偶合反應。 舉例而言，在至多12〇。(：之高溫下，在惰性氣氛下，在諸 如甲笨之惰性溶劑中，在諸如磷酸鉀之適合鹼、諸如三環 己基膦之適合膦配位體及乙酸纪存在下，用諸如烷基或芳 基蝴酸之適合目朋酸將該等式（„)之有機鹵化化合物處理至 多18 h’提供相應烷基化或芳基化之式（π)化合物。類似 地，可在至多120°C之高溫下，在惰性氣氛下，在諸如碳 酸鈉之弱鹼及諸如二噁烷及水之適合惰性溶劑存在下，其 中R1、R2、R3、R4及R5之一或多者為溴基或碘基，且尺6由 諸如节基之適合保護基保護之式（11)化合物經歷與諸如 [1，1-雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（π)氣化物之鈀觸媒之金屬 轉移反應’接著與諸如三院基蝴氧烧之適合晒酸酐之交又 偶合。或者，其中R丨、R2、R3、“及R5之一或多者為溴基 或璜基’且R6由諸如苄基之適合保護基保護之式化合 物可經歷親核取代反應。舉例而言，可在至多丨5 〇它之溫 度下’在諸如^V，7V~二甲基乙酿胺之極性溶劑中，用諸如氰 化銅之氰化物源將該式（II)之_基化合物處理3天後，形成 腈化合物，以得到其中R1、R2、R3、…及尺5之一或多者為 氣基’且R6由諸如苄基之適合保護基保護之相應式（1〗）化 合物。式（II)之腈化合物亦可自相應式（11)之齒基化合物， 在諸如溴化鎳之適合金屬轉移劑存在下，在諸如沁甲基。比 洛咬_之極性溶劑中，用諸如氰化鈉之氰化物源處理，且 在至多150C下以150 W微波加熱5 mi η後形成。式（II)之猜 U6826.doc -48 -
1337998 化合物亦可自相應式（II)之齒基化合物形成，該函基化合 物來自諸如六氰亞鐵酸鉀之適合氰化物源、諸如碘化鋼之 金屬轉移劑、諸如碘化鉀之鹽及諸如二甲基乙二胺之配位 劑在至夕140C之咼溫下，在諸如；y_甲基η比洛咬_之極 性溶劑中，在惰性氣氛下之反應，歷時至多60小時。 式（Π)化合物可藉由標準脫水條件自式（ΙΠ)化合物來製 備，視情況R6可為例如苄基或經取代苄基之適合保護基。
因此，脫水可在酸性條件下實現。舉例而言，式（ΠΙ)化 合物可視情況在至多60°C之高溫下，視情況在諸如乙腈之 有機可混溶溶劑中’用諸如鹽酸（4-6 N)或濃硫酸之無機酸 處理至多72 h。或者，脫水可得自在回流下加熱式（ΙΠ)化 合物與於諸如曱苯之非質子性溶劑中之諸如三氟乙酸或對 甲苯磺酸的有機酸。另外，式（ΠΙ)化合物可使用伊頓試劑 (Eaton's reagent)，通常在室溫下純攪拌或於諸如甲醇之極 性溶劑中授拌若干小時來脫水。脫水亦可藉由在諸如乙腈 之極性溶劑中，用亞硫醯氣處理式（111)化合物來實現。 式（III)化合物可用於在氫氣氛下，在諸如曱醇之適合質 子性溶劑中，在用Pearlman觸媒處理後直接得到式⑴化合 物’在其中R6為苄基保護基之狀況下，將獲得其中R6為氫 r； e. 116826.doc -49- 1337998 之式⑴之去保護化合物。或者，# "6為諸如节基之保護 基之式㈣化合物可藉由在酸性條件下之氫化同時去保 蔓脫水及還原。舉例而吕，在諸如甲酸之酸及i 碳披 式（II)化合物可藉由熟習此項技術者已知之去齒氫程 序，例如藉由標準氣化，接著去氣化氫程序自式（ΙΠ)化合 物獲得。
飽存在下，用諸如甲酸錄之氫源將式（ΙΠ)化合物處理（視情 況）至多72 h後，獲得其中R6為氫之式⑴化合物。 或者’式（II)化合物可藉由利用文獻中已知之方法，藉 由過渡金屬催化交叉偶合反應來獲得。對該等反應而言， 保護驗性咪嗤可為必要的，視情況R6可包含諸如二乙氧基 甲基之適合保護基。因此’諸如其中X為例如氣基或溴基 之鹵基之式（V)化合物的受適合保護之有機鋅酸鹽，可在 諸如Pd(PPh3)3之鈀觸媒存在下，與諸如其中γ為適於金屬 轉移之基團（諸如OTf、CM、Br或I)的式（IV)化合物之經適 合取代苯乙烯偶合。 其中R6為適合保護基之式（II)化合物之標準去保護提供 其中R6為氫之式（II)化合物。舉例而言，當R6為二乙氧基 曱基時’用諸如三氟乙酸之有機酸或諸如鹽酸之無機酸之 處理提供其中R6為氫之化合物（Π)。類似地，其中R6為节 基部分保護基之式（II)化合物之去保護可容易藉由氫化來 實現。 116826.doc -50- 1337998
(IV) (V) 其中R6為保護基之式（III)化合物可在化學上可行時，例如 其中Rl、R2、R3、尺4及r5可獨立地選自烧基、氣基且^及 1^可選自院基時’藉由受適合保護之有機金屬化合物（VI) 與相應酮（VII)之1，2-加成來形成。
(VII) (VI) 舉例而言，在通常在-80。〇至0。(：之範圍變化之溫度下， 在諸如四氫呋喃之非質子性溶劑中，化合物（VI)可與_ (VII)反應以得到式（ΠΙ)化合物，若須要，則其可容易地去 保護以得到其中R6為Η之式（III)化合物。 當將其中X可為例如氣基或溴基之鹵基之式之有機 金屬化合物添加至其中R6為保護基之式（Ιχ)酮中時，替代 性有機金屬化學可用以產生其中R6為諸如苄基之適合保護 基之式（III)化合物。
MgX R5 (VIII)
R11 (IX) e 116826.doc -51 - 1337998 類似地’其中R6視情況為諸如节基之適合保護基之式 (III)化合物亦可藉由有機金屬添加至受保護酮中來得 到，適合有機金屬試劑包含格林納試劑（Grignard reagent) 及有機鋰試劑。舉例而言，可在_1〇 (rc下，將諸如氣化甲 基鎂之格林納試劑添加至化合物於諸如四氫呋喃、甲 苯或二乙醚之無水、非質子性溶劑中之溶液中，歷時至多 4 h，以提供其中^及…為Η之式化合物。
其中R6為諸如苄基之保護基之式（ΙΠ)化合物可使用標準氩 化條件，諸如10%碳彼鈀，在高壓及高溫下，在質子性溶 劑中去保護以得到其中R6為氮之式（ΙΠ)之去保護化合物。 在脫水以產生式（Π)化合物前，以逐步方式將式（IU)化合 Φ物去保護使式（π)化合物待立體選擇性還原以得到式⑴化 合物（若須要）。 式（IV)、（V)、（VI)、（VII)、（νπι)Α (Ιχ)之化合物可容 易藉由利用如&熟習此項技術者常規所使用之文獻方法或 其簡單修改來得到。舉例而言，式（V)化合物可藉由在通 常為-60至-2(TC之低溫下，攪拌卜受保護咪唑與正丁基 鋰，接著添加氣化鋅且使其溫至室溫來製備。 舉例而言，化合物（VI)可藉由在通常在_8〇至〇β(：之範圍 變化之低溫下，在諸如四氫呋喃之非質子性溶劑中，用諸 Ϊ 16826.doc •52- 1337998 如正丁基鋰之有機鋰試劑處理受保護咪唑反應物來就地獲 得。適合之保護基包含二乙氧基曱基。 & 舉例而言，式（IX)化合物可藉由使用酸氣化物將經適合 取代咪唑醯化來合成。因此，在諸如三乙胺之弱鹼存: 下，將適合之酸氯化物與1-受保護咪唑加熱若干小時提供 式（IX)化合物。 式（VII)化合物可以大量方式來得到。一些方法利用如下 詳述之簡單前驅體。
COCI (XI) R5
SOCI
R*>R»>HCMgBr, Fe(acac)3 Rb
式（VII)化合物可藉由在通常為-2<rc之低溫下，在適合 之非質子性溶劑中將諸如Fe(acac)3之螯合劑及諸如溴化甲 基鎮之格林納試劑添加至經適合取代之酸氯化物（XI)中來 116826.doc -53- 1337998 製備。酸氣化物（XI)可藉由在通常為1〇〇。〇之高溫下，使 相應本甲酸（XII)與亞硫酿氣或乙二酿氣反應若干小時來製 備。 式（VII)化合物亦可藉由在非質子性溶劑中，使諸如乙酸 酐之酸酐與苯基格林納反應物（XIII)反應來製備。或者， 可使用醯胺或酸氣化物替代酸酐。式（ΧΙΠ)化合物可藉由 在諸如四氫呋喃之無水、非質子性溶劑中，使適合之溴苯 衍生物與鎂切屑反應來就地形成。 類似地，式（VII)化合物可藉由在回流下，在諸如四氫呋 喃之適合溶劑中，使例如溴化甲基鎂之格林納反應物與例 如經適合取代之苄醯基嗎啉（χΙν)之醯胺反應來製備。 式（VII)化合物亦可在低溫丁，在諸如四氫呋喃之無水非 質子性溶劑中，自適合苯曱酸（ΧΙΙ)與例如甲基鋰之有機鋰 反應物之反應來獲得。 式（VII)化合物可藉由經適合官能化之苯基部分之弗瑞 德-克來福特（Friedel Crafts)醯化獲得。舉例而言，官能化 苯基反應物可在室溫下，在諸如二氣甲烷之非質子性溶劑 中，在諸如乙醯氣之適合醯化劑存在下，用諸如氣化鋁之 路易斯酸（Lewis acid)處理至多丨8 h以得到所要式（νιι)化合 物。 或者’式（VII)化合物可以兩步程序，自經適合取代之函 苯，較佳為漠苯或礙苯獲得。舉例而言，漠苯化合物可在 低至-8G°C之低溫下，在諸如四氫吱_之無水、非極性溶 劑中，用諸如正丁基經之有機金屬試劑來金屬轉移，接著 116826.doc •54- 1337998 用酸進行親電子中止以得到相應二級醇，其可在標準條件 下’例如使用Dess Martin高碘烷來氡化以得到其中Ra係選 自Η、Cw院基或Cq·4伸烧基苯基且Rt»=Ci 4烷基或Gy伸烷 基苯基之式（VII)化合物。 式（VII)化合物亦可在一氧化碳氣氛下，使用飽化學，自 相應芳基破及S朋酸形成。因此’加熱芳基蛾與一氧化碳、 甲基蝴酸及肆三笨基膦鈀提供其中！^及汉1)為Η之式（νπ)化 合物。 ® 式（VI1)化合物可經歷熟習此項技術者已知之標準化學反 應及官能基相互轉化反應以得到其他式（VH)化合物。因 此’式（VII)化合物可使用諸如seiectanu〇rTM及氣化鈉之標 準試劑來氣化。又，經適合取代之式（VII)之鹵基化合物可 經歷諸如Suzuki、Stille、Heck反應之標準鈀催化交叉偶合 反應以得到各種標準產物。舉例而言，式（VII)之溴基或峨 基化合物可在諸如TV, iV-二甲基甲醯胺之非質子性溶劑中， φ 在氣化[丨，1-雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（II)及碳酸鉀存在 下，在用例如三乙基硼烷之有機硼烷處理後，經由Suzuki 偶合反應而經歷烧基化及芳基化反應以得到經烧基或芳基 取代之式（VII)化合物。 式（X)化合物可在-10-1 30。(：之範圍變化之溫度下，在諸 如甲本或乙猜之適合非質子性溶劑中，在諸如三乙胺之弱 驗存在下’自式（XI)之酸氣化物及其中R6為適合保護基之 式（XV)之咪唑的反應獲得。 116826.doc •55- 1337998
N
R1 (XV)R ,12 f 經適合官能化之式（X T彳夕缺& 弋（）之酸氣化物可自相應酸在8(TC下 用亞硫酿氣處理約1小時後人士、 J呀後σ成。或者，酸氣化物可自羧 酸，在室溫下，在諸如甲苯 个心并質子性溶劑中，用乙二醯 氣處理至多4小時德人忐。Μ σ 、’’適D官能化之酸可藉由利用 對熟習此項技術者而言可用之標準文獻程序來獲得，因此 取代基可經由親電子或親核取代或交又偶合反應或經由官 能基相互轉化來5丨入。 式m化合物亦可藉由經適合氧化劑氧化式(χνι)化合物 來合成，其中R6為氫或適合保護基。
一種該氧化可包含Dess Martin氧化條件。舉例而言，式 (X)化合物可藉由在室溫下，在諸如二氣f烷之適合極性 溶劑中，攪拌相應式（xVI)化合物與Dess-Martin高碘烷來 製備。 式（XVI)化合物可藉由受適合保護之有機金屬化合物與 適合路之1，2-加成來形成。因此，在_8〇_〇。〇之範圍變化之 溫度下，在諸如四氫呋喃之無水、非質子性溶劑中，式 (VI)之有機鋰化合物與相應式（XVII)醛之反應提供式（XVI) 116826.doc • 56- 1337998 化合物。 應瞭解，式⑴化合物之前驅體及式⑴化合物其自身可經 歷官能基相互轉化以提供替代性式（I)化合物。舉例而言’ 其中R6為氫之式⑴化合物可與下式之烷基化劑反應：L-C0.2伸烷基R7、L-Cu伸烷基OR7、L-Cw伸烷基C(0)R7、 L-C丨-2 伸烷基 OC(〇)R7、L-C 卜2 伸烷基 〇C(0)OR7、L-C丨·2 伸 烷基 C(0)OR7、L-Ci.2伸烷基 N(H)C(0)R7、L-Ci.2 伸烷基 N(R7)C(0)R7、L-Cu 伸烷基 C(0)NHR7、L-Cu 伸烷基 NHC(0)NR15R16、L-Cu伸烧基 NR7C(0)NR15R16、L-Cu伸 烷基 C(0)NR15R16、L-Ci-2伸烷基 〇C(0)NHR7、L-Cu伸烷 基0C(0)NR15R16，以提供其中R6為如下基團之化合物： -C0.2伸烧基R7、-Ci.2伸烧基OR7、-Cw伸烧基C(0)R7、 -(^_2伸烷基 0C(0)R7、-C^.2伸烷基 〇C(0)〇R7、-Cw 伸烷基 C(0)0R7、-Cu 伸烷基 N(H)C(0)R7、-Cl.2 伸烷基 N(R7)C(0)R7、-Cu 伸院基 c(0)NHR7、-Ci.2 伸院基 NHC(0)NR15R16、-Cu伸烧基 NR7C(〇)NR15R16、-Cu伸烧 基 C(0)NR15r16、-C丨·2 伸烧基 〇c(〇)NHR7、-C!.2 伸燒基 〇C(0)NR15R16。L·為諸如CM、Br、I之適合脫離基或諸如三 氟甲磺酸酯之磺酸酯。舉例而言，在諸如碳酸铯、碳酸 鉀、二乙胺或二異丙基乙胺之弱鹼存在下，在諸如丙酮、 1-曱基-2-吡咯啶酮、二氣甲烷、四氫呋喃、乙腈或二 甲基甲醯胺之非質子性溶劑中，視情況在諸如碘化鈉之鹽 存在下中R6為氫之式⑴化合物可與烷基化劑反應。通 常，該院基化反應將在室溫下進行至多72 h，視情況反應 116826.doc •57- 可加熱至回流或可在200 W下微波加熱至多1 h。 具有形式C1-CH20C(0)R7之烷基化劑可在至多80°C之溫 度下，在諸如氣化鋅之路易斯酸存在下，自酸氣化物 C1C(0)R7與聚曱醛之反應產生，歷時2-3小時。在烷基化 條件下，該等試劑產生其中R6為CH20C(0)R7之式（I)化合 物。 具有形式l-ch2oc(o)or7之烷基化劑可在o°c至室溫之 範圍變化之溫度下，在諸如二氣甲烷之非質子性溶劑中， 自醇HOR7與氯曱酸氣曱酯之反應產生。在烷基化條件 下，該等試劑產生其_R6為CH20C(0)0R7之式（I)化合物。 具有形式L-CH2OC(0)NHR7之烷基化劑可在-10°C至室溫 之範圍變化之溫度下，在諸如二氣曱烷之非質子性溶劑 中，自胺R7NH2與氯甲酸氣曱酯之反應產生。在烷基化條 件下，該等試劑產生其中R6為CH2OC(0)NHR7之式（I)化合 物。 具有形式l-ch2oc(o)nr15r16之烷基化劑可在-o°c至室 溫之範圍變化之溫度下，在諸如二氣曱烷之非質子性溶劑 中，視情況在諸如二異丙基乙胺之弱鹼存在下，自胺 R15R16NH與氣曱酸氣曱酯之反應產生。在烷基化條件下， 該等試劑產生其中R6為ch2oc(o)nr15r16之式（I)化合物。 其中R6為氫之式（I)化合物可與具有下式之醯化劑反應： C1C(0)R7、0[OC(0)R7]2、C1C(0)0R7、C1C(0)NHR7、 C1C(0)NR15R16，以提供其中 R6 為-C(0)R7、-0C(0)R7、 -C(0)0R7、-C(0)NHR7、-C(0)NR15R16之化合物。舉例而 116826.doc -58- j 1337998 言’在室溫至loo °c之範圍變化之溫度下，在諸如二氯甲 烧、四風咬。南或乙腈之非質子性溶劑中，在諸如三乙胺或 0比咬之弱驗存在下’其中R6為氫之式⑴化合物可與酿化劑 反應，歷時1與36 h之間。 可能就地形成醯化劑ClC(0)〇R7。因此，在周圍溫度 下’在諸如一氣甲烧或乙腈之無水溶劑中，在諸如^比咬之 弱鹼存在下，在醇r7〇h存在下，其中R6為氫之式⑴化合 物可與碳醯氣或二碳醯氣反應以得到其中R6為C(〇)〇R7之 ®式⑴化合物。 其中R6為氫之式（I)化合物可與式C1_P(=〇)[n(r7)2(r7)2] 之磷酸化劑反應以得到其中R6為P( = 〇)[n(r7)2(r7)2]之式⑴ 化合物。舉例而言，在諸如二氣甲烷之非質子性溶劑中， 與例如雙（二甲基胺基）磷醯氣之相應雙（二烷基胺基）磷醯 氣反應。 其中R6為氫之式（I)化合物可與式CL_Si(R7)之矽烷化劑 φ反應以得到其中…為以^7)3之式（I)化合物。舉例而言，在 諸如二氣甲烷或四氫呋喃之非質子性溶劑中，與例如氣三 曱基石夕烧之相應烷基矽烷或芳基矽烷反應。 其中R0為氫之式（I)化合物可與式Cl_s( = 〇)2R10之磺酸化 劑反應以得到其中R6為S( = 〇)2Rl0之式⑴化合物。舉例而 言，在諸如二氣甲烷之非質子性溶劑中，視情況在諸如三 乙胺之弱鹼存在下，與例如甲烷磺醯基氣之相應磺醯基氯 反應。 在諸如氣甲烧之非質子性溶劑t，4見,障況在諸如二異 -59· 116826.doc 1337998 丙基乙胺之弱驗存在下，其中r6為氣之式⑴化合物可與漠 化氰反應以得到其中R6為CN之式（I)化合物。 式（πι)化合物可經烷基化以得到其中尺9為Ci_q烷氧基之 式（I)化合物。因此，在諸如四氫呋喃之非質子性溶劑中， 用諸如氫化納之強驗處理式（111)化合物，接著添加烧化劑 將提供其中R9為Cl_C：4烷氧基之式⑴化合物。 式（Π)化合物可經環丙基化以得到其中R8及r9 一起形成 φ裱，基環之式⑴化合物。式（11)化合物可與類碳烯物質 CRdRe反應。舉例而言，當Rd=Re=FB，在高溫下，在氟化 納存在下，在可選非極性溶劑存在下，諸如二氟（氣績酿 基）乙酸三甲基矽烷酯（TFDA)之反應性物質可與式（ιι)化合 物反應以在去保護後產生其中環丙基環經氟基取代之式⑴ 產物。 其他特定方法包含，較佳在相轉移催化條件下用鹼處理 三氣甲烷，熱解諸如芳基三氟曱基、三氣甲基或苯基（三 φ 氟甲基）汞衍生物之適合有機金屬前驅體，或在過渡金屬 觸媒存在下用重氮烷處理及在不存在過渡金屬觸媒時用重 氮烷處理，接著熱解中間物吡唑啉，或自硫内鐳鹽生成。 此外，熟習此項技術者將明白所述方法之變化及替代 者，其容許獲得由式（I)所定義之化合物。 熟習此項技術者亦應瞭解，在某些所述方法中，所使用 之合成步驟之次序可變化且將尤其視諸如存在於特定基質 中之其他官能基之特徵、關鍵中間物之可用性及欲採用之 保護基策略（若存在）之因素而定。明顯地，該等因素亦將
116826.doc •60- 1337998 影響用於該等合成步驟中之試劑之選擇。 熟習此項技術者將瞭解，本發明之化合物可藉由不同於 本文中所述之彼卓方法之方法’藉由修改本文十所述之方 法及/或修改例如本文中所述之技術之此項技術令已知的 方法，或使用諸如"Comprehensive 〇rganic Transf〇rmati〇ns· A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH( 1 999或之後之版本）之標準教科書來製造。 應瞭解，本文中提及之合成轉變方法僅為例示性的且其 可以各種不同順序來進行以便可有效組合所要化合物。熟 習此項技術之化學家將為合成特定目標化合物之反應之最 有效序列而實行其判斷及技能。 根據刖述實例之置換基團之其他實例及其他前藥類型之 實例可見於前述參照案中。 本發明亦係關於下文式（LX)之令間物：
其中： 全部如對上文式⑴所定義，或其醫藥學 之鹽或前藥。關於式(LX) ’適合之R，及R2係選自C14燒基 且R3、R4及R5為氫。 本發明亦係關於下文式（LXV)之令間物· 116826.doc •61 ·
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其中：
Ri-R12、Ra、Rb及n全部如對上文式（i)所定義且其中、為 化學保護基，或其醫藥學之鹽或前藥。關於式（LXV),適 合之W及R2係選自Cl-4烷基且R3、R4及R5為氫。 本發明亦係關於下文式（LXX)之中間物：
其中：
Ri-R12、Ra、Rb及n全部如對上文式⑴所定義且其中“為 化學保護基，或其醫藥學之鹽或前藥。關於式（LXX)，適 合之R及R係選自C〗·4烷基且r3、尺4及R5為氫。 應瞭解’在整個申請案中，所有對式⑴之參考同樣適用 於上文式（LX)、（LXV)及αχχ)之化合物。 此外，應瞭解，所有適用於式⑴之r1_r12、Ra、Rb&n 之適合基團及較佳者同樣適用於上文式(lx)、（lxv)及 (LXX)之化合物。 最後某些式（I)化合物其自身可在製式@化合物 中充當中間物。 116826.doc • 62 - 熟習此項技術者將瞭解，上文式（LX)、（LXV)及（LXX) 中之Pg可表示寬範圍之可能保護基且所需特定基團將視欲 製造之最終化合物而定且可由熟習此項技術者容易地選 擇。較佳保護基包含节基、對甲氧基节基、稀丙基三苯 甲基或U-二乙氧基甲基，較佳為苄基。 本發明亦係關於醫藥組合物，其包括式⑴化合物或其醫 2學上可接受之鹽，或任一實體之醫藥學上可接受之溶劑 Φ合物，以及可適於經口、非經腸或局部投藥之醫藥學上可 接文之稀釋劑或載劑。 適於傳遞本發明之化合物之醫藥組合物及其製僙方法對 熟習此項技術者而言將為顯而易見的，該等組合物及其製 備方法可見於（例如）'Remingt〇n，s Pharmaceutjcai Sciencesi， 第 19版（Mack Publishing Company, 1995)中。 欲用於醫藥用途之本發明之化合物可作為結晶或非晶形 產品來投與。其可藉由諸如沉澱、結晶、冷凍乾燥或喷霧 φ 乾燥或蒸發乾燥之方法，以（例如）固體栓塞、粉末或薄膜 形式獲得。微波或射頻乾燥可用於該目的。 可藉以投與化合物之方法包含藉由膠囊、大丸劑、錢 劑、粉末、口含劑、咀嚼劑、多微粒及奈米微粒、凝膠、 固體溶液、薄膜、喷劑或液體調配物之經口投藥。液體形 式包含懸浮液、溶液、糖漿、灌服劑及酏劑。該等調配物 可作為於軟或硬膠囊中之填充劑來使用且通常包括例如 水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維素或適合油之載 劑’及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉 116826.doc -63- 1337998 由復水（例如）來自藥囊之固體來製備。口服灌服劑通常藉 由將活性成份溶於或懸浮於適合介質中來製備。 曰
本發明之化合物可單獨投與或與—或多種其他本發明之 化合物組合投與或與—或多種其他藥物（或其任—电 合投與。化合物可單獨投與或以適於預計之特定用二受 處理之宿主哺乳動物及所涉及之寄生蟲之特定物種的調配 物投與。通常’其將作為與一或多種醫藥學上可接受之賦 形劑組合之調配物來投與。本文中術語，，賦形劑"係用以描 述：同於本發明之化合物之任一成份。賦形劑之選擇將在 大程度上視諸如特定投藥模式、賦形劑對可溶性及穩定性 之作用及劑型之性質之因素而定。 因此，適詩經口投藥之組合物可藉由將活性成份與適 合之細粉狀稀#劑及/或崩解劑及/或毒占合劑及/或潤滑劑等 混合來製備。其他可能成份包含抗氧化劑、著色劑、芳香 劑、防腐劑及味覺掩蔽劑。
對口服劑型而言，視劑量而定，藥物可組成劑型之i wt/〇至80 wt/〇，更通常為劑型之5 wt%至ό〇认⑼。崩解劑 之實例包含經基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖 維素鈣、交聯羧曱纖維素鈉、交聯聚乙烯π比咯_、聚乙烯 比洛咬_、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳烧基取代之 經基丙基纖維素、殿粉、預先動物膠化澱粉及海藻酸鈉。 通甲’崩解劑將構成劑型之1 wt%至25 wt%，較佳5 wt%至 20 wt%。 黏合劑通常用以給予錠劑調配物内聚品質。適合之黏合
1 t6826.doc • 64 · 1337998 劑包含微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠 狀物、聚乙烯吡咯啶酮、預先動物膠化澱粉、羥基丙基纖 維素及經基丙基甲基纖維素。稀釋劑之實例包含乳糖（單 水合物 '噴霧乾燥單水合物、無水物及其類似物）、甘露 醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨聚糖醇、微晶纖維素、 澱粉及二水合磷酸氫二鈣。 口服調配物亦可視情況包括諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨 籲醇醋80之表面活性劑’及諸如二氧化矽及滑石之滑動劑。 當存在時’表面活性劑可構成錠劑之〇.2 wt%至5 wt%，且 $月動劑可構成鍵劑之0.2 wt%至1 wt%。 湖滑劑包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反 丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑 通常構成錠劑之0.25 wt%至1 〇 wt%，較佳為〇.5 wt%至3 wt%。 例示性旋劑含有至多約80%之藥物，約1〇 wt%至約9〇 φ wt%之黏合劑，約〇 wt%至約85 wt%之稀釋劑，約2 wt%至 約10 wt%之崩解劑及約〇.25 wt%至約1〇 wt%之潤滑劑。 錠劑之調配物係討論於H. Lieberman及L. Lachman之 "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets，第 I卷”，Marxel
Dekker，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)中。 化合物可局部投與至皮膚或黏膜，亦即經表皮或經皮投 與。其為較佳投藥方法且同樣希望開發尤其適合於該等調 配物之活性化合物。用於該目的之典型調配物包含傾倒調 配物、點上調配物、浸漬調配物、喷霧調配物、慕斯 116826.doc -65 - (mousse)調配物、洗髮精調配物、粉末調配物、凝膠、水 凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、粉劑、敷料、泡沫、薄 膜、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶 及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包含醇、水、礦物 油、液體石蠛脂、白色石躐脂、甘油、聚乙二醇及丙二 醇。可將穿透增強劑併入，參見（例如）Finnin及Morgan之J 卩1131*1113(^，88(10)，955-95 8(1999年10月）。傾倒或點上調 配物可藉由將活性成份溶於諸如丁基二甘醇、液體石蠟或 非揮發性酯之可接受之液體載劑媒劑中，視情況添加諸如 丙-2-醇之揮發性組份來製備。或者，傾倒調配物、點上調 配物或喷霧調配物可藉由封裝來製備，以使活性劑之殘餘 物留在動物之表面上，該作用可確保式⑴化合物具有增加 之作用持續性且為更可持久的’例如其可為更耐水的。 可將藥劑添加至本發明之調配物中以改良該等調配物於 其所施用於之動物表面上之持續性，例如改良其於動物皮 毛上之持續性。尤其較佳將該等藥劑包含於欲作為傾倒或 點上調配物來施用之調配物中。該等藥劑之實例為丙烯酸 系共聚物且尤其為氟化丙烯酸系共聚物。尤其適合之試劑 為 Foraperie™ (Redline Products Inc, Texas, USA)。 某些局部調配物可包含無味添加劑以將意外經口暴露降 至最低。 可注射調配物可以無菌溶液形式來製備，其可含有例如 足夠之鹽或葡萄糖之其他物質以使溶液與血液等張。可接 受之液體載劑包含諸如芝麻油之植物油，諸如三乙酸甘油 116826.doc -66- 1337998 s旨之甘油酯，諸如苯甲酸苄酯、十四烷酸異丙酯之酯及丙 二醇之脂肪酸衍生物，以及諸如吡咯啶-2-酮及甘油縮曱醛 之有機溶劑。調配物係藉由將活性成份溶於或懸浮於液體 載劑中來製備以便最終調配物含有〇.〇 1至1 〇重量。/。之活性 成份。 或者，化合物可非經腸投與或藉由直接注射至血流、肌 肉中或注射至内臟中來投與。非經腸投藥之適合方式包含 靜脈内、動脈内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨 ® 内、顱内、肌肉内及皮下投藥。用於非經腸投藥之適合裝 置包含針（包含顯微操作用針）型注射器、無針注射器及注 入技術。非經腸調配物通常為水溶液，其可含有諸如鹽之 賦形劑、碳水化合物及緩衝劑（較佳達3至9之p Η值），但對 一些應用而言’其可更適合調配成無菌非水溶液或調配成 粉狀’其為欲與諸如無菌、無熱原質水之適合媒劑組合使 用之乾燥形式。在無菌條件下，例如藉由冷;東乾燥製備非 • 經腸調配物可容易地使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥 技術來完成。用於製備非經腸溶液之式（1)化合物之可溶性 可藉由使用諸如併入可溶性增強劑之適當調配技術來增 加0 該等調配物係根據標準醫學或獸醫學規範以習知方式來 製備。 該等調配物將關於包含於其中之活性化合物之重量而變 化，其視欲處理之宿主動物之物種、感染之嚴重性及類型 及宿主之體重而定。對非經腸、局部及經口投藥而言，活 I16826.doc -67- 1337998 性成份之典型劑量範圍為每公斤動物體重〇 〇1至1〇〇毫 克。較佳地，該範圍為每公斤0 · 1至1 〇毫克。 調配物可即刻釋放及/或調節受控釋放。受控釋放調配 物包含包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、 目標化釋放或程式化釋放之調節釋放調配物。用於本發明 之目的之適合調節釋放調配物係描述於美國專利第 6,106,864號中。諸如高能分散液及滲透及包衣粒子之其他 適合釋放技術之細節見於Verma等人，pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14 (2001)中 M吏用口 香糖以 達成受控釋放係描述於WO 00/35298中。或者，本發明之 化合物可調配成用於作為提供活性化合物之調節釋放之植 入式藥物儲槽來投藥的固體、半固體或搖變減黏液體。該 等調配物之實例包含藥物包衣血管支架及pGLA微球體。 作為替代者，可將化合物與飼料一起向非人類動物投與 且出於該目的，可製備濃縮飼料添加劑或預混物以用於與 正常動物飼料混合》 所有上述水性分散液或乳液或嘴霧混合物可藉由任一適 合方式，主要藉由喷霧，以通常約為每公頃約1〇〇至約 1，200公升之喷霧混合物的施用率施用於（例如）作物上，但 該施用率可視需要或施用技術而更高或更低(例如低或超 ϋί積）°根據本發明之化合物或組合物可方便施用於植 被且尤其施用於具有欲消除之害蟲之根或葉。施用根據本 發=之化°物或組合物之另一方法係藉由化學灌既，亦即 有活性成伤之調配物添加至灌溉水令。該灌溉可為用 116826.doc -68- 1337998 於葉殺蟲劑之噴灑器灌溉或其可為用於土壤或用於系統性 殺蟲劑之地面灌凝或地下灌親。 製備可（例如）藉由噴霧來施用之濃縮懸浮液以便製造穩 定流體產品，其不沉降（精細研磨）且常含有約1〇至約75重 量％之活性成份，約0.5至約30重量％之表面活性劑，約〇1 至約10重量％之搖變減黏劑，約〇至約3〇重量％之適合添加 劑，諸如抗發泡劑、腐蝕抑制劑、穩定劑、穿透劑、黏著 劑及諸如活性成份微溶或不溶於其中之載劑'水或有機液 體 些有機固體或無機鹽可溶於載劑中以幫助防止沉降 或作為水之防凍劑》 通常製備可溼性粉末（或噴霧用粉末）以便其含有約1〇至 約80重量％之活性成份、約2〇至約9〇重量％之固體載劑、 約〇至約5重量％之濕潤劑、約3至約1〇重量％之分散劑且 (必要時）約0至約80重量％之一或多種穩定劑及/或其他添 加劑，諸如穿透劑、黏著劑、防結塊劑、著色劑或其類似 物為獲得該等可溼性粉末，在適合摻混機中將活性成份 與可浸潰於多孔填充劑上之額外物質充分混合且使用球磨 機或其他適合研磨機將其研磨。此產生可溼性粉末，其可 濕性及懸浮性為有利的。其可懸浮於水中以得到任何所要 濃度且尤其對施用於植物葉群而言，該懸浮液可極為有 利。 水分散性顆粒（WG)"(易分散於水中之顆粒）具有大體上 接近於可溼性粉末之彼組合物之組合物。其可藉由濕式途 徑（將細粉狀活性成份與惰性填充劑及例如1至2〇重量％之 116826.doc -69- 1337998 少量水接觸，或與分散劑或黏合劑之水溶液接觸，接著乾 燥且篩檢）’或藉由乾式途徑（壓實，接著研磨且篩檢）將描 述用於可溼性粉末之調配物造粒來製備。 視施用方法或組合物之特徵或其用途而定，所調配組合 物之施用率及濃度可因此變化。—般而言，用於施用以= 制節肢動物、植物線蟲、蠕蟲或原生動物害蟲之組合物通 常含有約0.00001重量％至約95重量％，更尤其為約〇 〇〇〇5 重量％至約50重量％之-或多種式⑴化合物，或其殺蟲性 可接受之鹽，或約0.00001重量％至約95重量％，更尤其為 約0.0005重量％至約50重量％之總活性成份（亦即式⑴化合 物或其殺蟲性可接受之鹽，以及：對節肢動物或植物線蟲 有毒性之其他物質、驅蠕蟲劑、抗球蟲劑、增效劑、微量 元素或穩定劑）。所使用之實際組合物及其施用率將藉由 農夫、家畜生產者、醫學或獸醫學業者、害蟲控制操作者 或其他熟習此項技術者來選擇以達成所要效應。 本發明之化合物可與諸如環糊精及其適合衍生物或含有 聚乙二醇之聚合物之可溶性巨分子實體組合，以改良其用 於上述投藥模式之任一者中之可溶性、溶解速率、味覺掩 蔽、生物可用性及/或穩定性。 發現藥物-環糊精錯合物（例如）通常適用於大多數劑型及 投藥途徑。可使用包含及非包合錯合物。作為與藥物直接 錯合之替代者’環糊精可用作輔助添加劑，亦即作為載 劑、稀釋劑或增溶劑。心環糊精、卩_環糊精及丫_環糊精最 常用於該等目的，其實例可見於國際專利申請案第w〇 116826.doc -70· 1337998 9 1/111 72號、第 WO 94/025 18號及第 WO 98/55 148號中。 本發明之化合物亦可與一或多種包含殺昆蟲劑、殺蟎 劑、驅蠕蟲劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、抗原生動物劑、殺 菌劑、生長調郎劑、昆蟲病原性細菌、病毒或真菌之生物 活性化合物或樂劑混合以形成給予甚至更廣泛範圍之醫藥 學、獸醫學或農業實用性之多組份殺蟲劑。因此，本發明 亦係關於組合物’其包括生物有效量之本發明之化合物及 有效量之至少一種額外生物活性化合物或藥劑，且可進— 步包括界面活性劑、固體稀釋劑或液體稀釋劑之一或多 者。特定其他活性化合物包含描述於國際專利申請案第 WO 02005/090313號，第39至44頁中之彼等化合物。 可希望投與活性化合物之組合以（例如）用於治療特定疾 病或病狀之目的，其在本發明之範疇内，亦即其中至少— 者含有根據本發明之化合物之兩種或兩種以上的醫藥組合 物可方便地以適於輔助投與組合物之套組形式來組合。 因此，本發明之套組包括兩種或兩種以上獨立醫藥組合 物’其中至少-者含有根據本發明之式⑴化合物，及諸如 容器、分隔式瓶或分隔式落封包之用於分開保存該等組合 物之構件。該套組之實例為用於封裝錠劑、膠囊及其類似 物之熟悉發泡包裝。 本發明之套組尤其適於投與例如經口及非經腸之不同劑 製’適於以不同劑量時„隔投與獨立組合物，或適於相 :彼此滴定獨立組合物。為輔助順應性，套組通常包括投 藥說明書且可具有所謂記憶輔助物。 116826.doc 71 < a 本發明之化合物 物、昆蟲及植物中 外寄生蟲。 ’亦即式（I)之彼等化合物，在人、動 擁有殺寄生蟲活性。其尤其適用於處理 本發明亦係關於用作藥劑之式（I)化合物，或其醫藥學上 可接文之鹽，或任—實體之醫藥學上可接受之溶劑合物， 或含有前述任一者之醫藥組合物。 本發明之另一態樣係關於式⑴化合物，或其醫藥學上可 φ接受之鹽，或任-實體之醫藥學上可接受之溶劑合物用於 製造處理寄生感染之藥劑之用途。 在-實施例中’本發明適用於製造處理人類中之寄生感 染之藥劑。 在-實施例中，本發明適用於製造處理動物中之寄生感 染之藥劑。 在-實施例中，本發明適用於製造處理昆蟲中之寄生感 染之藥劑。 • 在一實施例中，本發明適用於製造處理植物令之寄生感 染之藥劑。 本發明之另一態樣係關於處理哺乳動物中之寄生感染之 方法，其包括用有效量之式⑴化合物，或其醫藥學上可接 受^鹽，或任一實體之醫藥學上可接受之溶劑合物，或含 有前述任一者之醫藥組合物處理該哺乳動物。 本發明之又一態樣係關於防止哺乳動物中之寄生感染之 方法’其包括用有效量之式⑴化合物’或其醫藥學二可接 受之鹽，或任一實趙之醫藥學上可接受之溶劑合物，或含 116826.doc •72- 1337998 有前述任一者之醫藥組合物處理該哺乳動物。 在又一實施例中，本發明亦係關於控制哺乳動物中之疾 病傳染之方法，其包括用有效量之式⑴化合物，或其醫藥 學上可接受之鹽，或任一實體之醫藥學上可接受之溶劑合 物，或含有前述任一者之醫藥組合物處理該哺乳動物。 根據本發明之另一態樣，提供控制在一所在地之節肢動 物、植物線蟲或蠕蟲害蟲之方法，其包括用有效量之通式 (1)之化合物或其殺蟲性可接受之鹽處理該所在地（例如藉 零由施用或投藥）。 為避免懷疑，如本文中所使用，本文中對"處理，•之參考 包含對治療性處理、緩解性處理及預防性處理之參考，對 控制（寄生蟲及/或害愚等）之參考包含殺死、驅除、逐 出、使其失能、防止、消除、減輕、最小化、根除。 本發明之化合物在控制節肢動物害蟲中具有實用性。其 可尤其適用於以下領域：獸醫學、家畜飼養及維持公眾健 Φ 康：抵抗内部或外部寄生於脊椎動物上，尤其為包含人及 諸如狗、貓、牛、綿羊、山羊、馬、豬、家禽及魚之家畜 之溫血脊椎動物上的節肢動物，例如蜱蟎目（Acarina)，其 包含壁(例如’真壁蟲屬（Ix〇des Spp.)，例如微小牛蜱 (Boophilus microplus)之牛尾壁蝨屬（B〇〇phiius spp )，大壁 虱屬（Amblyomma spp.)，長鬚壁蝨屬（Hyal〇mma spp )，例 如具尾扇頭蜱（Rhipicephalus appendiculatus)之扇頭壁蟲屬 (Rhipicephalus spp.)，血蜱屬（Haemaphysalis spp.)，矩頭 壁蝨屬（Dermacentor spp.)，軟蜱屬（0rnith〇d〇rus spp)(例 116826.doc -73-
如非洲鈍緣碑（Omithodorus moubata))，扁蝨（例如毛風屬 (Damalinia spp.)、雞皮刺蜗（Dermanyssus gallinae)、例如 疥蟎（Sarcoptes scabiei)之穿孔疥癬蟲屬（Sarcoptes spp,)、 疼蜗屬（Psoroptes spp.)、疮癖屬（Chorioptes spp.)、碟形蜗 屬（Demodex spp.)、真秋坪屬（Eutrombicula spp·))，特定其 他節肢動物害蟲包含描述於國際專利申請案第w〇 2005/090313號中之彼等害蟲；雙翅目（Diptera)(例如斑蚊 屬（Aedes spp.)、瘧蚊屬（Anopheles spp.)、例如廄螫蠅 (Stomoxys calcitrans)及騷擾角繩（Haematobia irritans)之織 科（Muscidae spp.)、牛繩屬（Hypoderma spp.)、馬绳屬 (Gastrophilus spp.)、納屬（simulium spp.));半翅目 (Hemiptera)(例如錐鼻蟲屬（Triatoma spp.));風目 (Phthiraptera)(例如毛風屬（Damalinia spp.)、長顎風屬 (Linognathus spp.);蚤目（Siphonaptera)(例如櫛首蚤屬 (Ctenocephalides spp.));網翅目（Dictyoptera)(例如大蝶屬 (Periplaneta spp.) ' 小蠊屬（BlateUa spp )及膜翅目 (Hymenoptera)(例如廚蟻（Mon〇m〇rium phara〇nis))。本發 明之化合物亦在控制植物害蟲、土壤棲息害蟲及其他環境 害蟲之領域中具有實用性。 本發明尤其適用於控制哺乳動物，尤其人類及動物中之 節肢動物害蟲。較佳地，本發明適用於控制動物中之節肢 動物害蟲，該等動物包含諸如牛、綿羊、山羊、馬、豬之 家畜及諸如狗及貓之伴侣動物。 本發明之化合物尤其在控制對人及例如前文提及之彼等 116826.doc -74- 1337998 動物之豕畜有害，或在人及例如前文提及之彼等動物之家 畜中傳播疾病或充當疾病載體之節肢動物中有價值，且更 尤其在控制壁51、爲蟲、1、跳蛋、糠蚊及咬繩、擾繩及 姐绳中有價值。其尤其適用於控制存在於宿主家畜體内或 在動物之皮膚中或皮膚上取食或吮吸動物血液之節肢動 物’出於該目的，其可經口、非經腸、經皮或局部投與。 本發明之化合物對處理及控制包含卵、蛹、幼蟲、幼體 • 及成蟲階段之各種生命週期階段之寄生蟲有價值。 根據本發明之另一態樣，提供控制昆蟲之節肢動物害蟲 之方法，其包括用有效量之通式⑴之化合物或其殺蟲性可 接文之鹽處理昆蟲。本發明之化合物亦可適用於處理由扁 蟲且尤其為蜂蟹蜗所引起之感染。詳言之，本發明之化合 物亦可適用於處理蜜蜂中之蜂蟹蟎感染。 根據本發明之另—態樣，提供控制植物之節肢動物害蟲 之方法’其包括用有效量之通式（I)之化合物或其殺蟲性可 • 接受之鹽處理植物。本發明之化合物亦在控制植物之節肢 動物害蟲中具有實用性。活性化合物通常以每公頃（ha)受 處理所在地約0.005 kg至約25 kg之活性化合物，較佳為 0.02至2 kg/ha之施用率施用於欲控制節肢動物感染之所在 地。在理想條件下，視欲控制之害蟲而定，較低施用率可 供應足夠保護。另一方面，不利天氣條件及其他因素可需 要活性成份以更高比例來使用。對葉施用而言，可使用 0.01至1 kg/ha之施用率❶較佳地’所在地為植物表面或欲 處理植物周圍之土壌。 116826.doc -75- r. 1337998 根據本發明之另一態樣，提供保護木材之方法，其包括 用有效量之通式⑴之化合物或其殺蟲性可接受之鹽處理木 材°本發明之化合物亦在保護木材（未伐倒木材、伐倒木 材、鑛製木材、儲存木材或結構木材）避免鋸蜂或曱蟲或 白蟻侵襲中有價值。無論整體、研磨或混合入產品中與 否’其在保護諸如穀物、水果、堅果、香料及煙草之經儲 存產品避免蛀蟲、甲蟲及扁蝨侵襲中具有應用。亦保護呈 _ 天然或經轉化形式（例如地毯或織物）之諸如皮、毛髮、羊 毛及羽毛之經儲存動物產品避免蛀蟲及甲蟲侵襲；又，保 護經儲存之肉及魚避免曱蟲、扁蝨及蠅侵襲。局部施用於 木材、經儲存產品或家用貨品之固體或液體組合物常含有 約0.00005重量％至約90重量％，更尤其約〇·〇〇ι重量％至約 10重量％之一或多種式（I)化合物或其殺蟲性可接受之鹽。 除正常農業用途應用外’本發明之液體組合物可用以 (例如）處理由節肢動物（或由本發明之化合物控制之其他害 Φ 蟲）感染或易於由其感染之基質或場所，包含建築物、戶 外或室内儲存或加工區域、容器或設備或靜水或流水。 本發明亦係關於清潔健康動物之方法，其包括將式⑴化 合物或獸醫學上可接受之鹽施用於動物。該清潔之目的在 於減少或消除由動物攜帶之寄生蟲對人類之感染且改善人 類所居住之環境。 化合物之生物活性係使用下文概述之測試方法之一或多 者來測試。 活體外壁虱檢定 116826.doc -76- 與未處理之對照壁虱相比，將章魚胺促效劑施用於例如 壁風之蜗蟲引起明顯行為改變。受處理壁虱變得騷動且不 停移動’此防止壁虱在已施用化合物之宿主動物上侵襲及 取艮壁風之正常行為為當移除所有其他外部刺激後’進 入靜止狀態。騷動及移動可在實驗室中進行活體外量測以 預測活體内之功效及效能。 該檢疋係使用未進食之金紅扇頭碑（/i/iWcep/za/wj d〇g tick)及具有34 5cm2之内表面積之預 塗佈玻璃小瓶來運作。各化合物測試兩次。 將化合物（345 pg)溶於異丙醇（5〇〇 μ〖）中且傳遞至各小 瓶。將該等小瓶置放於通風櫥中之翻鋼輥上2小時以使異 丙酵蒸發’得到各小瓶1 〇 pg/cm2之化合物濃度。將S隻血 紅扇頭蜱（雄性及雌性）添加至各經塗佈之小瓶中且用脫脂 棉之堅固填塊密封小瓶。隨後在室溫下，將小瓶靜止保持 於工作臺上。在將壁乱添加至小瓶中後24、48及72小時進 行觀察及記錄活性。ED1GG值測定為最低劑量，在該劑量 下看到所有5隻壁虱在小瓶内四處移動。 章魚胺活性 熟習此項技術者可藉由採用描述於B. Maqueira, Chatwin, P. D. Evans, J. Neurochemistry, 2005, 94, 2, 547 中之方法來測定化合物抵抗表現於CHO細胞中之昆蟲章魚 胺受體之促效劑活性^化合物活性可藉由熟習此項技術者 已知之各種方法，以cAMP之增量來量測且可記錄為 %Vmax(Vmax=最大章魚胺反應）及EC5〇。 116826.doc -77- 1337998 腎上腺素活性 如可容易地由熟習此項技術者來執行，簡單採用來自文 獻程序之方法以得到化合物之α2腎上腺素活性。適合之程 序包含描述於 J J. Meana，F· Barturen，j. A. GarciaSeviUa，
Journal of Neurochemistry，1989，1210 ;及 ϋ j Loftus J M. Stolk，D. C. U Pritchard，Life Sciences, 1984，35 610 中 之彼等程序。 【實施方式】 實例 以下實例說明式（I)化合物之製備。 在以下實例中，結構描述如下：
除非另外規定’否則楔狀及虛線鍵表示如繪製於該對掌 ^ 性中心處之絕對立體化學’波狀鍵表示絕對立體化學為未 知的’但化合物在該對掌性中心處為單一立體異構體。自 對掌性中心發出之直鍵表示立體異構體未經拆分且存在立 體異構體之混合物。 當未規定簡單前躺物來源時’該等化合物可得自商業供 應商或根據文獻程序來獲得。以下為該等化合物之商業供 應商之清單：
Sigma-Aldrich, P O Box 14508, St. Louis, MO, 63 178, USA 116826.doc -78-
1337998
Lancaster Synthesis Ltd., Newgate, White Lund, Morecambe, Lancashire, LA3 3BN, UK
Maybridge, Trevillett, Tintagel, Cornwall, PL34 OHW, UK Fluorochem Ltd., Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire,
SKI 3 7RY, UK
ASDI Inc, 601 Interchange Blvd., Newark, DE, 19711, USA Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA, 01835, USA Bionet Research Ltd., Highfield Industrial Estate, Camelford, Cornwall, PL32 9QZ, UK
Acros Organics, Janssens Pharmaceuticalaan 3A, Geel, 2440, Belgium
Apin Chemicals Ltd., 3D Milton Park, Abingdon, Oxfordshire, 0X14 4RU, UK
Pfaltz & Bauer, Inc., 172 East Aurora Street, Waterbury, CT 06708, USA
Trans World Chemicals, Inc., 14674 Southlawn Lane, Rockville, MD 20850, USA
Peakdale Molecular Ltd., Peakdale Science Park, Sheffield Road, Chapel-en-le-Frith, High Peak, SK23 0PG, UK TCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland, OR 97203, USA
Fluka Chemie GmbH, Industriestrasse 25, P.O. Box 260, CH-9471 Buchs, Switzerland JRD Fluorochemicals Ltd., Unit 11, Mole Business Park, 116826.doc -79- 1337998
Leatherhead, Surrey, KT22 7BA, UK 所用儀器 在以下實驗详述中，核磁共振光譜資料係使用Varian Inova 300 、 Varian Inova 400 、 Varian Mercury 400 、 Varian Unityplus 400 ' Bruker AC 300MHz、Bruker AM 250MHz 或Varian T60 MHz光譜儀，所觀察到之化學位移與所建議 之結構一致。N.m.r化學位移係以自四甲基矽烷之p.p.m低 磁場來標示。
質譜資料係在JFinnigan ThermoQuest Aqa、Waters micromass ZQ、Bruker APEX Π FT-MS 或 Hewlett Packard GCMS 系統 5 971型光譜儀上獲得。所標示之計算及觀察之離子涉及最 低質量之同位素組合物。HPLC意謂高效液相層析。分析 HPLC資料係在HP1100系列HPLC系統上收集。製備HPLC 資料係使用Gilson製備HPCL系統來收集。
CHN微分析資料係使用由Warwick Analytical Service (University of Warwick Science Park, Barclays Venture Centre, Sir William Lyons Road, Coventry，CV4 7EZ)之 Exeter Analytical CE 440儀器來收集。 旋光性資料係使用由 Warwick Analytica丨 Service (University of Warwick Science Park, Barclays Venture Centre, Sir William Lyons Road，Coventry，CV4 7EZ)之 Perkin Elmer旋 光計341來收集。 實例1 2-Π-(2,3·二甲基苯基）乙基卜咪唑 116826.doc -80- 1337998
在300 psi之壓力下，在氫氣氛下，將製備^*之化合物 (11.0 g，38.i mmol)及氫氧化鈀（II)(1 1〇 g，7 83 mm〇1)於 甲醇（100 ml)中之溶液加熱至6〇t：歷時18 h。隨後將反應 混合物過濾且真空濃縮且使殘餘物自熱乙腈（5〇 ml)再結晶 | 以得到標題化合物（3,27 g)。 實驗值MH+ 201.3 ;預期值201.1 !H-NMR (CD3OD): 1.50-1.55 (3H), 2.15-2.20 (3H), 2.20- 2.25 (3H), 4.40-4.50 (1H), 6.80-6.85 (1H), 6.90-6.92 (2H), 6.95-7.00 (2H)
Rhip. Funct. EDi〇〇 mg/cm2=〇.l 替代性合成 在100 psi及60°C下’使用鈀（i〇 wt%於碳上，mg)將 製備1之化合物（72 mg’ 0.36 mmol)於甲醇（5 ml)中之溶液 氫化隔夜。過濾混合物且真空濃縮濾液。將殘餘物溶於甲 醇（1 ml)及二乙胺（2-3滴’ 1 mi)中且藉由自動製備液相層 析（Gilson 系統，150 mm><30 mm LUNA C18(2) 1〇 _管 柱，40 ml/min)，使用乙腈：水梯度[30:70至98:2]純化。 真空濃縮適當溶離份以得到標題化合物（26 mg)。 實驗值MH+ 201.2;預期值201.1 •H-NMR (d6-DMSO): 1.65-1.72 (3H), 2.13-2.18 (3H), 2.24- 2.31 (3H)，4.43-4.52 (1H)，6.89-6.92 (2H), 7.00-7.03 (1H) 116826.doc •81 · 1337998 7.03-7.11 (2H) 替代性合成 向製備1之化合物（1.0 g ’ 3.26 mmol)及曱酸錄G 〇 g， 15.9 mmol)於曱酸（20 ml)中之混合物中添加鈀（1()% wt%於 碳上，1.0g)«在100C下將反應混合物加熱72 h，過漁且 真空濃縮。用曱醇·乙酸乙酯[1:9]將殘餘物濕磨以得到標 題化合物（200 mg)。 實驗值MH+ 201.3 ;預期值20!」 'H-NMR (CD3OD): 1.65-1.70 (3H), 2.20-2.25 (3H), 2.25- 2.30 (3H), 4.80-4.90 (1Η), 6.80-6.85 (1Η), 7.00-7.10 (2H), 7.35-7.40 (2H) 替代性合成 在回流下’將製備13之粗化合物（5〇〇 mg，2 3醜〇1)及 纪（1〇 wt%於碳上，223 mg)於甲酸（1〇 ml)中之混合物加熱 36 h。過濾反應混合物且真空濃縮濾液以得到粗標題化合 物0 實驗值MH+ 201.3 ;預期值2〇1」 實例2 2-{1-【2-甲基_3-(三氟甲基）苯基】乙基}1丑味唑
在6〇C下’在氫氣氛(150 Psi)下’將製備148之化合物 116826.doc •82· 1337998 (2.0 g，5,8 mmol)及鈀（10 wt%於碳上，5〇〇 mg)於甲醇（25 ml)中之混合物加熱24 h。經由Arbocel®過濾混合物且真空 濃縮濾液。 藉由急驟層析（矽石），用甲醇溶離來純化殘餘物。將適 當溶離伤組合且濃縮以仔到標題化合物（11 m g)。 'H-NMR (CD3OD): 1.58-1.62 (3H), 2.40-2.43 (3H), 4.56-4.62 (1H), 6.90-6.94 (2H), 7.21-7.29 (2H), 7.47-7.51 (1H) 實驗值MH+ 255.3 ;預期值255.1 Rhip. Funct. ED100 mg/cm2=>l 實例3 2-[l-(lH-咪唑-2-基）乙基】-6-甲基苯甲腈
向製備167之化合物（50 mg，0.17 mmol)於2-丙醇（2 ml) 中之溶液中添加甲酸錢（105 mg，1.67 mmol)及把（1 〇 wt〇/^ 於碳上，36 mg)。在80°C下，在氮下將反應混合物加熱2 h 且隨後冷卻。將混合物經由Arbocel®過遽，經由使用2-丙 醇來洗滌且真空濃縮濾液。 將殘餘物溶於乙腈：水（9:1，4 ml)中且藉由自動製備液 相層析（Gilson系統，150 mmx30 mm LUNA C18(2) 10 μιη 管柱’ 40 ml/min)，使用乙腈：水梯度[30:70(20 min)至 95:5(21 min)]純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到標題 化合物（8 mg)。 H6826.doc •83· 1337998 實驗值MH+212.1 ;預期值212.1 W-NMR (d6-丙酮）：1.64-1.66 (3印，2.50-2.51(311)，4.59- 4.61 (1H), 6.90-7.05 (2H), 7.19-7.21 (1H), 7.23-7.25 (1H), 7.42-7.45 (1H)
Rhip. Funct. ED,〇〇 mg/cm2 = 0.3 類似製備的為：
實例號 Ar 名稱 來自 製備 MH+實驗 值/預期值 Rhip, Funct. ED|〇〇 mg/cm 4 2-[l-(3-乙基苯基)乙基]-1//-咪唑 146 201.3 201.1 >1 5 2-[l-(3-環丙基苯基)-乙基]-1//-咪吐 138 213.2 213.1 >10 6 2-(1-聯苯_3·基乙基)-1//-°米 137 249.4 249.1 <=10 7 F 2-[1-(2-氟-3-甲基-苯基)-乙 基]-1//-咪唑 143 205.2 205.1 0.1,0.3, <=0.03 8 ch3 2-{1-[2-甲基-5-(三氟甲基)-苯基]-乙基}-1从咪唑 144 255.3 255.1 >1 9 2-[1-(3-乙基-2-甲基-苯基)-乙基]-1//-咪唑 176 215.4 215.2 1 116826.doc r； 5. \ -84- 1337998 10 CH. .A 3-[l-(l//-咪唑-2-基)乙基]-5-甲基苯曱腈 169 212.3 212.1 <=10 11 咪唑-2-基)乙基]-2-曱基苯甲腈 168 212.2 212.1 <=10 12 h3c^Y^ F人F 2-{1-[2-(二氟曱基)-3-甲基-苯基]乙基咪唑 181 237.2 237.1 >1 實例4 'H-NMR (CDC13)： 1.14-1.21 (3H), 1.62-1.70 (3H), 2.53-2.62 (2H), 4.15-4.22 (1H), 6.80-6.85 (2H), 6.97-7.02 (2H), 7.02-7.07 (1H), 7.15-7.21 (1H) 實例5 ^-NMR (d6-DMSO): 0.58-0.62 (2H), 0.83-0.87 (2H), 1.50-1.54 (3H), 1.80-1.84 (1H), 4.03-4.05 (1H), 6.80-6.88 (3H), 6.95-6.98 (3H), 7.10-7.14 (1H) 實例6 'H-NMR (CD3OD): 1.68-1.74 (3H), 4.25-4.34 (1H), 6.95-6.97 (2H), 7.19-7.21 (1H), 7.27-7.45 (6H), 7.55-7.59 (2H) 實例7 ^-NMR (d6-DMSO): 1.42-1.50 (3H), 2.15-2.20 (3H), 4.37-4.41 (1H), 6.71-6.75 (1H), 6.89-6.98 (3H), 7.03-7.06 (1H) 實例8 'H-NMR (CD3OD): 1.61-1.65 (3H), 2.39-2.42 (3H), 4.51-4.58 (1H), 6.94-6.98 (2H), 7.32-7.36 (2H), 7.37-7.41 (1H) rr e. 116826.doc -85 - 1337998 實例9 A-NMR (d6-丙酮）：1.1 ^1.19(3Η)，1.55-1.59 (3Ιί)，2.26-^•28 (3Η), 2.60-2.68 (2Η), 4.45-4.52 (1Η), 6.89-6.93 (2Η), 6.97-7.01 (3Η) 實例10 H-NMR (CDC13)： 1.65-1.71 (3H), 2.35-2.38 (3H), 4.19-4·24 (1Η), 6.98-7.00 (2Η), 7.28-7.34 (3Η) 實例11 H-NMR (d6-i_):1.60-1.63 (3H)，2.58-2‘59(3H)，4.55- 4·5〇 (1H), 6.90-6.95 (2H), 7.29-7.33 (1H), 7.50-7.60 (2H) 實例12 H-NMR (CDCI3): 1.70-1.75 (3H), 2.32-2.34 (3H), 4.54-4·60 (1H), 6.91-6.93 (2H), 7.21-7.25 (3H) 實例13 K节基-2-{l-[3-(二氟甲基）笨基】乙基卜iH-咪唑
向製備142之化合物（100 mg，0.32 mmol)於2-丙醇（4 ml) 中之溶液中添加曱酸銨（406 mg，6.44 mmol)及鈀（10 wt% 於碳上，137 mg)。在80。(：下，在氮下將反應混合物加熱 1 8 h且隨後冷卻。將混合物經由Arbocel®過濾’經由使用 116826.doc •86- 2-丙醇來洗滌且真空濃縮濾液。 將殘餘物溶於乙腈：水（9:1 ’ 4 ml)中且藉由自動製備液 相層析（Gilson系統，100 mmx30 mrn LUNA C18(2) 5 μϊτ^ 枝 ’ 40 ml/min)，使用乙腈：水梯度[40:60(20 min)至 95:5 (25 min)]純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到標題化合 物（8 mg) 〇 實驗值厘11+313.4;預期值313.2 A-NMR (d6-丙輞）：1.58-1.61(3印，4,25-4.31(出），4.99-5.03 (1H), 5.10-5.14 (1H), 6.80-6.82 (1H), 6.94-6.98 (3H), 7.00-7.02 (1H), 7.20-7.25 (3H), 7.38-7.41 (4H)
Rhip. Funct. EDi〇〇 mg/cm2=>l 類似製備的為：
Ar-^CH,
I 實例號 Ar 名稱 來自製備 實 驗值/預 期值 Rhip, Funct. EDi〇〇 •y mg/cm 14 h苄基-2-{l-[2-(二氟甲 基)-3-甲基-苯基]乙基}-1//-咪唑 181 327.2 327.2 >1 實例14 !H-NMR (CD3OD): 1.59-1.62 (3H), 2.30-2.31 (3H), 4.54-4.59 (1H), 6.80-6.83 (3H), 6.88-6.90 (1H), 7.00-7.02 (2H), 7.15-7.17 (1H), 7.18-7.20 (2H), 7.26-7.27 (1H) 116826.doc • 87 - 1337998 實例is 2-[l-(2-甲基-3·丙基苯基）乙基卜1H-咪唑
向製備136之化合物（720 mg，2.3 mmol)於2 -丙醇（20 ml) 中之溶液中添加曱酸銨（1.0 g，20 mmol)及鈀（10 wt%於碳 上’ 300 mg)。在80。(：下，在氮下將反應混合物加熱72 h且 隨後冷卻》將混合物經由Arbocel®過濾，經由使用2-丙醇 來洗滌且真空濃縮濾液。 將殘餘物溶於乙腈（2 ml)及二乙胺（2-3滴）中且藉由自動 製備液相層析（Gilson 系統，150 mmx50 mm LUNA C 1 8(2) 5μηι管柱，40 ml/min)，使用乙腈：水梯度[40:60(15 min) 至95:5(15.5 min)]純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到 標題化合物（74 mg)。 實驗值1^11+ 229.3;預期值229.2 W-NMR (d6-丙酮）：0.95-1.00 (3印，1.51-1.60(5印，2.13-2.15 (3H), 2.58-2.61 (2H), 4.47-4.52 (1H), 6.85-6.90 (2H), 6.96-7.00 (3H)
Rhip. Funct. ED100 mg/cm2=<=l〇 實例16 2-{l-[2-(三氣甲基）苯基】乙基味嗅 116826.doc -88-
1337998 在6〇C下’在氫氣氛（150 pSi)下，將製備51之化合物 (212 mg ’ 0-88 mmol)及把（1〇 wt%於碳上，5〇〇 mg)於曱醇 (10 ml)中之混合物加熱60 h。經由Arbocel®過遽说合物且 真空濃縮濾液。 將殘餘物溶於甲醇（2 ml)、二乙胺（2-3滴）中且藉由自動 製備液相層析（Gilson 系統，1 50 mmx 50 mm LUNA C 1 8(2) 10卜111管柱，4〇1111/!11丨11)，使用乙腈：水梯度[3 5:65至95:5] 純化。真空濃縮適當溶離份以得到標題化合物（58 mg)。 實驗值MH+ 241.3 ;預期值241.1 •H-NMR (CD3OD): 1.60-1.66 (3H), 4.53-4.61 (1H), 6.88-6.95 (2H), 7.31-7.39 (2H), 7.48-7.53 (1H), 7.62-7.68 (1H) Rhip. Funct, EDi〇〇 mg/cm2=3 類似製備的為： C\ch3 Αγ 實例號 Ar 名稱 來自 製備 MH+實驗值 /預期值 Rhip. Funct. EDi〇〇 mg/cm2 17 irCHa 2-[l-(2,5-二曱基-笨 基)乙基]-1//-咪唑 49 201.4 201.1 >ι〇 18 h3c^ 6rCHi 2-[1-(2,6-二甲基-笨 基)-乙基]-1Η-咪唑 66 — 201.3 201.1 >1 116826.doc ·89· 1337998
19 2-[l-(3,5-二曱基-苯 基)乙基]-1//-咪唑 50 201.4 201.1 0.3,1 20 2-[l-(3-曱基苯基)-乙 基]-1//-咪唑 48 187.3 187.1 0.1 21 ό 2-( 1-苯基乙基)-1//- 咪嗤 57 173.2 173.1 1 22 ch3 2-[1-(4-甲基苯基)-乙 基]-1//-咪唑 58 187.3 187.1 >1 23 V ch3 2-(1-菜基乙基)-1//- 味嗤 59 215.4 215.2 >1 24 2-{1-[3-(三氟曱基)-笨基]乙基咪唑 60 241.3 241.1 >1 25 2-{1-[4-(三氟甲基)-苯基]乙基咪唑 61 241.3 241.1 >1 26 ά： CH3 2-[1-(3·曱氧基-2-曱 基笨基)乙基]-1//- 咪。坐 62 217.3 217.1 >1 27 9〇h3 2-[1-(2-乙基-3-甲基 笨基)乙基]-1//-咪唑 63 215.3 215.2 <=10 28 Fx° F F 2-{1-[3-(三氟曱氧 基)-苯基]乙基 65 257.1 257.1 <=10 116826.doc -90- 1337998 29 2-[1-(2,6-二氟-3-曱基 苯基)乙基]-1//-咪唑 73 223.2 223.1 >1 30 Λ 2-[1-(3,5-二氟苯基)-乙基]-1//-咪唑 10 209.2 209.1 >1 31 & 2-{1-[2-氟-3-(三氟曱 基)苯基]乙基咪 口坐 12 259.1 259.1 >1 實例17
1H-NMR (ί/6-丙酮）：1.60-1.70 (311)，2.08-2.15(311)，2.21-2.30 (3Η), 4.40-4.50 (1Η), 6.81-6.92 (2H), 6.93-6.99 (1H), 7.00-7.08 (2H) 實例18 •H-NMR (CDC13)： 1.68-1.72 (3H), 2.04-2.12 (6H), 4.49-4.55 (1H), 6.86-6.91 (2H), 6.95-6.98 (2H), 7.00-7.05 (1H) 實例19
!H-NMR (CDjOD): 1.55-1.60 (3H), 2.19-2.21 (6H), 4.05-4.15 (1H), 6.75-7.80 (3H), 6.85-6.90 (2H) 實例20 !H-NMR (CDC13)： 1.67-1.71 (3H), 2.28-2.30 (3H), 4.12-4.18 (1H), 6.90-6.93 (2H), 7.00-7.06 (2H), 7.17-7.23 (2H) 實例21 'H-NMR (CDC13)： 1.67-1.72 (3H), 4.14-4.21 (1H), 6.89-6.94 (2H), 7.18-7.25 (3H), 7.26-7.33 (2H) 實例22 116826.doc -91 - 1337998 !H-NMR (CDC13)： 1.67-1.70 (3H), 2.29-2.31 (3H), 4.12-4.18 (1H), 6.89-6.92 (2H), 7.10-7.12 (4H) 實例23 ]H-NMR (CD3OD): 1.55-1.65 (3H), 2.00-2.10 (3H), 2.14-2.17 (3H), 2.18-2.20 (3H), 4.40-4.50 (1H), 6.80-6.90 (1H), 6.90-6.95 (3H) 實例24 ^-NMR (CDCI3)： 1.69-1.73 (3H), 4.23-4.30 (1H), 6.92- 6.97 (2H), 7.31-7.35 (2H), 7.52-7.56 (2H) 實例25 !H-NMR (CDCI3)： 1.69-1.74 (3H), 4.22-4.30 (1H), 6.92- 6.97 (2H), 7.31-7.35 (2H), 7.52-7.56 (2H) 實例26 'H-NMR (CDCI3)： 1.64-1.68 (3H), 2.09-2.13 (3H), 3.77-3.81 (3H), 4.38-4.45 (1H), 6.72-6.77 (2H), 6.87-6.89 (2H), 7.09-7.15 (1H) 實例27 ^-NMR (CD3OD): 1.03-1.09 (3H), 1.58-1.63 (3H), 2.29-2.31 (3H), 2.65-2.75 (2H), 4.42-4.48 (1H), 6.82-6.85 (2H), 6.92-7.00 (3H) 實例28 ^-NMR (CD3OD): 1.60-1.65 (3H), 4.20-4.26 (1H), 6.90-6.93 (2H), 7.03-7.06 (2H), 7.18-7.20 (1H), 7.33-7.37 (1H) 實例29 116826.doc -92- 1337998 ，H'NMR (CDCI3)： 1.68-1.72 (3H), 2.17-2.20 (3H), 4.60- 4.65 (1H), 6.70-6.75 (1H), 6.90-6.93 (2H), 6.95-7.00 (1H) 實例32 2-[l-(2,3,5_三甲基苯基）乙基咪唑
φ 在60°C下，在氫氣氛（200 psi)下，將製備64之化合物 (150 mg，0.52 mmol)及纪（1〇 wt% 於碳上，15 mg)於 2-丙 醇（5 ml)中之混合物加熱18 h。經由Arb〇cel®過濾混合物 且真空濃縮濾液。 將殘餘物溶於乙腈（1.22 ml)及二乙胺（2-3滴）中且藉由自 動裝備液相層析（Gilson系統，150 mmx50 mm LUNA C18(2) 5 μιη管柱’ 40 ml/min)，使用乙腈：水梯度 [32:68(20 min)至95:5(21 min)]純化。將適當溶離份組合且 Φ 濃縮以得到標題化合物（3 0 mg)。 實驗值MH+ 215.4;預期值215.2 H-NMR (CD3OD): 1.57-1.60 (3H), 2.15-2.19 (6H), 2.20-2.22 (3H), 4.35-4.39 (1H), 6.80-6.82 (1H), 6.87-6.90 (3H) Rhip· Funct· ED100 mg/cm2=>l 實例33 2_【1-(2,3-二甲基苯基）丙基卜111-咪唑 -93- 116826.doc
1337998 在40°C下，在氫氣氛（200 pSi)下’將製備47之化合物 (255 mg ’ 1.2 mmol)及鈀（1〇 wt% 於碳上，5〇 mg)於 2-丙醇 (50 ml)中之混合物加熱18 h。經由Arbocel®過遽混合物且 真空濃縮濾液。使殘餘物自溫二乙醚（5 mi)再結晶且再用 二乙醚（5 ml)濕磨固體以得到標題化合物（175 mg)。 實驗值MH+ 215.3 ;預期值21 5.2 H-NMR (CDCI3)： 0.87-0.95 (3H), 1.90-2.03 (1H), 2.11_ 2.16 (3H), 2.23-2.27 (3H), 2.28-2.38 (1H), 4.19-4.25 (1H), 6.85-6.90 (2H), 7.01-7.07 (3H)
Rhip. Funct. EDi〇〇 mg/cm2=l 實例34 2-丨i-(2-氯-3-甲基苯基）乙基]-iH-味峡
在50°C下’在氫氣氛（2〇〇 pSi)下，將製備67之化合物 (1.51 g，6,8 mmol)及氫氧化鈀（20 wt°/。披鈀碳，5〇〇 mg)於 2-丙醇（1 〇〇 ml)中之混合物加熱1 8 h。經由Arbocel®過濾混 合物且真空濃縮濾液。 將殘餘物溶於乙腈（1 ml)及二乙胺（2-3滴）中且藉由自動 製備液相層析（Gilson 系統，1〇〇 mmx30 mm LUNA C1 8(2) 116826.doc -94- 1337998 10 μιη管柱，40 ml/min)，使用乙腈：水梯度[35:65(15 min) 至9 5 :5 (1 5.5 min)]純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到 標題化合物（21 mg)。 實驗值MH+ 221,3;預期值221.1 'H-NMR (d6-DMSO): 1.49-1.53 (3H), 2.34-2.37 (3H), 4.58-4.62 (1H), 6.79-6.81 (1H), 6.95-7.00 (2H), 7.10-7.13 (1H), 7.18-7.20 (1H)
Rhip. Funct· EDi〇〇 mg/cm2=0.1 類似製備的為：
Ar 實例號 Ar 名稱 來自 製備 MR"實 驗值/預 期值 Rhip. Funct· EDi〇〇 •y mg/cm 35 Λ 2-[l-(2,4-二氣-笨基)-乙基]-1//-咪唑 56 241.2 241.0 >1 36 CHa t^c· 2-[l-(4-氣-3-甲基-苯 基)乙基]-1//-咪唑 74 221.3 221.1 >10 37 Cl 2-[1-(2,3-二氣-笨基） 乙基]-1//-咪唑 52 241.2 241.0 >1 38 Cl々 Cl 2-[1-(3,4-二氣-笨基） 乙基]-1//-咪唑 53 241.2 241.0 3 39 Cl 2-[1-(3-氣苯基)-乙 基]-1//-咪唑 54 201.3 201.3 >1 116826.doc -95- 1337998 40 2-[ 1-(2-氣-4-甲氧基 苯基)乙基]-1//-咪唑 75 237.3 237.1 >1 41 h3c、〇 2-[l-(3-氣-2-甲氧基 苯基)乙基]-1//-咪唑 77 237.3 237.1 >1 42 2-[1-(3-氣-4-曱氧基 苯基)乙基咪唑 76 237.3 237.1 >1 43 Cl Cl 2-[1-(2,5-二氣-苯基)-乙基]-1//-咪唑 55 241.2 241.0 >1 44 H3c^ Cl 2-[1-(3-氣-4-甲基-苯 基)乙基]-1//-咪唑 68 221.3 221.1 >1 45 ch3 2-[1-(3-氣-2-甲基-苯 基)乙基]-1//-咪唑 69 221.3 221.1 >1 46 2-[1-(2-氣-5-曱氧基 苯基)乙基]-1//-咪唑 70 237.2 237.1 <=10 47 2-[1-(2-氣-5-甲基-苯 基)乙基]-1//-咪唑 71 221.3 221.1 -
實例36 ^-NMR (CD3OD): 1.53-1.62 (3H), 2.20-2.28 (3H), 4.10-4.20 (1H), 6.83-6.92 (2H), 6.92-6.99 (1H), 7.06-7.11 (1H), 7.14-7.21 (1H) 實例38 !H-NMR (CD3OD): 1.60-1.65 (3H), 4.20-4.30 (1H), 6.90-7.00 (2H), 7.10-7.15 (1H), 7.36-7.40 (1H), 7.40-7.44 (1H) 116826.doc •96· 1337998 實例39 *H-NMR (CDjOD): 1.60-1.63 (3H), 4.20-4.24 (1H), 6.95- 6.97 (2H), 7.14-7.16 (1H), 7.19-7.27 (3H) 實例40 W-NMR (d6-丙酮）：1.55-1,65 (3印，3.75-3.81(3印，5.18-5.25 (1H), 6.80-6.85 (1H), 6.95-6.98 (1H), 7.10-7.20 (2H), 7.35-7.40 (1H) 實例43 ^-NMR (CD3OD): 1.58-1.61 (3H), 4.60-4.64 (1H), 6.95- 6.97 (2H), 7.07-7.08 (1H), 7.18-7.20 (1H), 7.37-7.39 (1H) 實例44 •H-NMR (CD3OD): 1.58-1.61 (3H), 2.24-2.26 (3H), 4.15-4.20 (1H), 6.89-6.91 (2H), 7.00-7.02 (1H), 7.17-7.19 (2H) 實例46 •H-NMR (CD3OD): 1.57-1.60 (3H), 3.62-3.63 (3H), 4.60-4.65 (1H), 6.60-6.61 (1H), 6.72-6.75 (1H), 6.91-6.93 (2H), 7.21-7.24 (1H) 實例48 2-[1-(2,3-二氟苯基）乙基】-111-咪唑
向製備2之化合物（320 mg，1.55 mmol)於2-丙醇（20 ml) 中之溶液中添加曱酸敍（1.47 g，23.3 mmol)及把（10 wt %於 116826.doc -97- 1337998 碳上，495 mg) »在80°C下，將反應混合物加熱1 8 h且隨後 冷卻。將混合物經由Arbocel®過渡’經由使用2-丙醇（10 ml)來洗滌且真空濃縮濾液。 將殘餘物溶於乙腈（2 ml)中且藉由自動製備液相層析 (Gilson 系統，150 mmx50 mm LUNA C18(2) 1〇 管柱， 40 ml/min)，使用乙腈：水梯度[30:70(20 min)至 95:5(21 min)]純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到標題化合物 (1 0 mg)。 實驗值MH+ 209.4;預期值209.1 ^-NMR (CD3OD): 1.62-1.65 (3H), 4.54-4.61 (1H), 6.90-6.96 (2H), 7.02-7.25 (3H)
Rhip. Funct. EDi〇〇 mg/cm2 = 3 類似製備的為：
實例號 Ar 名稱 來自 製備 MPT"實驗 值/預期值 Rhip. Funct. EDi〇〇 mg/cm2 49 Η 3C、〇 2-[l-(5-甲氧基-2,4-二 甲基苯基)乙基]-1//- 口米口 坐 11 231.2 231.1 <=10 50 2-[1-(4-氟-3-曱基-苯 基)乙基咪唑 4 205.2 205.1 >1 51 2-[1-(2,6-二氟-苯基)-乙基]-1//-咪唑 5 209.2 209.1 >1 <
116826.doc -98- 1337998 52 ch3 2-[l-(3-瓦-2-甲基-苯 基)乙基]-1//-咪唑 6 205.3 205.1 >1 53 2-[ 1 -(3-敗苯基)-乙 基]-1//-咪唑 7 191.3 191.1 >1 54 F Cl 2-{1-[2-氣-3-(三氟曱 基)-苯基]-乙基 °米。坐 8 275.1 275.1 >1 55 F H3C^y 2-[1-(3-氟-5-甲基-笨 基）乙基1-1//-咪唑 9 205.3 205.1 0.3 56 ch3 2-{1-[3-甲基-2-(三氟 甲基)苯基]-乙基}-1//-咪唑 72 255.3 255.1 >1 實例49
1H-NMR (d6-DMSO): 1.45-1.49 (3H), 2.00-2.02 (3H), 2.19-2.21 (3H), 3.60-3.61 (3H), 4.23-4.27 (1H), 6.70-6.72 (1H), 6.77-6.79 (1H), 6.83-6.85 (1H), 6.92-6.95 (1H) 實例50 *H-NMR (CDC13)： 1.62-1.67 (3H), 2.15-2.20 (3H), 4.19-4.24 (1H), 6.82-6.87 (3H), 6.97-7.01 (2H) 實例51 !H-NMR (CDCI3)： 1.75-1.80 (3H), 4.68-4.73 (1H), 6.82-6.87 (2H), 6.94-6.96 (2H), 7.17-7.21 (1H) 實例52 ^-NMR (CDCI3)： 1.63-1.66 (3H), 2.18-2.20 (3H), 4.39-4.44 (1H), 6.90-7.00 (4H), 7.10-7.15 (1H) 實例53 116826.doc •99- ^-NMR (CDC13): 1.70-1.74 (3H), 4.18-4.23 (1H), 6.90-7.00 (4H), 7.00-7.02 (1H), 7.17-7.20 (1H) 實例54 !H-NMR (CDCI3): 1.69-1.74 (3H), 4.79-4.85 (1H), 6.94-6.98 (2H), 7.26-7.31 (1H), 7,41-7.44 (1H)，7.55-7.58 (1H) 實例55 4.24 (1H), 6.75-6.82 (2H), 6.85-6.98 (3H) 實例56 'H-NMR (CD3OD): 1.60-1.64 (3H), 2.50-2.54 (3H), 4.63-4.67 (1H)，6.90-6.93 (2H), 7.07-7.10 (1H), 7.18-7.20 (1H), 7.30-7.34 (1H) 實例57 2-【l-(2-氟-5-甲基苯基）乙基卜1H-咪唑
在80°c下，將製備3之化合物（74 mg，0.3 1 mmol)、鈀 (10 wt%於碳上，140 mg)及曱酸鍵（394 mg，6.4 mmol)於 2-丙醇（20 ml)中之品合物加熱24 h。經由Arbocel®過遽況 合物且真空濃縮濾液。 將殘餘物溶於乙腈：甲酵（1 ml)中且藉由自動製備液相 層析（Gilson系統，150 mmx30 mm LUNA C18(2) 10 μπι管 枉，40 ml/min)，使用乙腈：水梯度[50:50(20 min)至 98:2 116826.doc -100· 1337998 以得到標題化 (20.5 min)]純化。將適當溶離份組合且濃縮 合物（49 mg)。 實驗值MH+ 205.1 ;預期值205.1 H.NMR (d6·丙酮）：160-1.63 (3H)，2.20-2.22 (3H)，4 43_ 4.47 (1H), 6.84-6.86 (1H), 6.90-7.00 (2H), 7.00-7.07 (2Η) Rhip. Funct. ED,〇〇 mg/cm2=>l 實例58 2-[(IS)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基卜1H_咪唑
將實例1之化合物（750 mg，3.75 mmol)溶於乙醇（4 ml)中 且藉由自動製備液相層析（Gils〇n系統，5〇x5〇 mm ID
Chiralcel OD ’ 20 μπι管柱，50 ml/min)，使用乙醇：己烧 [10:90]作為移動相來分離對映異構體β將適當溶離份組合 且濃縮以得到標題化合物（370 mg)。 滯留時間=5_79 min Chiralcel OD-H，250x4.6 mm ID，5 μΐΏ 管柱，乙醇：己烷[ι〇:9〇]，！ ml/min 實驗值MH+ 201.3;預期值201.1 'H-NMR (CD3OD): 1.56-1.60 (3H), 2.18-2.20 (3H), 2.22-2.24 (3H), 4.45-4.50 (1H), 6.80-6.86 (3H), 6.95-6.99 (2H) 旋光性（25°C，曱醇，5.035 mg/ml，路徑長度loo mm): 365 nm=+266.93，546 nm= + 88.43，589 nm=+73.58
Rhip. Funct. ED100 mg/cm2=0.1 116826.doc -101 - 替代性合成 向製備1之化合物（6〇0 g，3 mol)於曱醇（6.0 1)中之溶液 中添加四氟硼酸雙（降冰片二烯）铑（1)(1.50§)及1^(+)-1-[(/?)-2-二苯基膦基二茂鐵基]乙基二第三丁基膦（26i g)且在 25 C下’在氫氣氛（45-60 psi)下將反應混合物加熱1〇 h。 藉由HPLC監測反應（完成後：起始物質<〇· 1 〇/。，光學純度 93-94%)。向混合物中添加木炭（60 g)且將溶液攪拌3〇 min。將混合物經由Hyflo Super Cel®過濾，經由使用曱醇 (2x300 ml)洗滌。向濾液中添加二對甲苯曱醯基_L_酒石酸 (1.2 kg ’ 3.08 moip在室溫下將反應混合物攪拌1 h且藉 由過濾收集所形成之固體物質。向固體鹽中添加二氣甲炫 (6.0 1)及氫氧化鈉水溶液（1 N，6.0 1)且將反應混合物授拌 3 0 min。將有機層分離且用氫氧化鈉水溶液（丨n，2>0.0 L) 洗滌。用鹽酸（1 N，3x2.0 L)萃取有機層。藉由添加氫氧 化鈉水溶液（1 N)將組合酸性含水層調節至pH 1〇且藉由過 濾收集所得沉澱物且在50°C下真空乾燥以得到標題化合物 (光學純度98.58%)。將二對曱苯甲醯基-L_酒石酸鹽形成及 生成游離鹼之方法重複一次以在第二次拆分後得到標題化 合物（0.3 59 kg，光學純度99.66%) 實例59 2-[(lR)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基卜1H-咪唑
116826.doc •102· 將實例1之化合物（750 mg，3.75 mmol)溶於乙醇（4 ml)中 且藉由自動製備液相層析（Gilson系統，50x50 mm ID Chiralcel OD，20 μιη管柱，50 ml/min) ’ 使用乙醇：己烧 [10:90]作為移動相來分離對映異構體。將適當溶離份組合 且ί農縮以得到標題化合物（3 7 0 m g )。 滯留時間=7.84 min Chiralcel OD-H，250x4.6 mm ID，5 μπι管枉，乙醇：己烷[ι〇:9〇]，i ml/min 實驗值MH+ 201.3 ;預期值20 1.1 •H-NMR (CD3OD): 1.56-1.60 (3H), 2.18-2.20 (3H), 2.22-2.24 (3H), 4.43-4.48 (1H), 6.80-6.86 (3H), 6.95-6.99 (2H) 旋光性（25 C，甲醇，5.24 mg/ml ’路徑長度100 mm) : 365 nm=-262.79，546 nm=-86.26，589 nm=-72.23
Rhip. Funct. ED100 mg/cm2=>10 實例60 2-[(lR*)-l-(3-曱基苯基）乙基】· 1H_咪唑
將實例20之化合物（4〇 mg，〇 22 mmol)溶於乙醇（1 ml)中 且藉由自動製備液相層析（Giison系統，250x20 mm ID
Chiralpak AD-H ’ 5 μιη管柱，15 ml/min)，使用乙醇：己 烧[5:95]作為移動相來分離對映異構體。將適當溶離份組 合且濃縮以得到標題化合物（16 mg)。 滞留時間-7.93 min Chiralpak AD-H，250x4.6 mm ID，5 116826.doc -103 - 1337998 μηι 管柱，乙醇：己烷 π〇:9〇]，1 ml/min 實驗值MH+ 187.2 ;預期值187.1 H-NMR (CD3OD): 1.58-1.62 (3H), 2.23-2.27 (3H), 4.12-4.18 (1H), 6.87-6.89 (2H), 6.94-7.01 (3H), 7.09-7.14 (1H)
Rhip. Funct· ED100 mg/cm2=0.3 實例61 2-[(lR*)-l-(3-甲基苯基）乙基】·1H_咪唑
將實例20之化合物（40 mg，0.22 mmol)溶於乙醇（1 mi)中 且藉由自動製備液相層析（Gilson系統，250x20 mm ID Chiralpak AD-H，5 μηι管柱，15 ml/min)，使用乙醇：己 烧[5 :95]作為移動相來分離對映異構體。將適當溶離份組 合且濃縮以得到標題化合物（15 m g)。 •滞留時間=6.06 min Chiralpak AD-H ’ 250x4.6 mm ID，5 μηι管柱，乙醇：己烷[10:9〇]，1 ml/min 實驗值MH+ 187.2 ;預期值187.1 !H-NMR (CD3OD): 1.58-1.62 (3H), 2.23-2.27 (3H), 4.12-4.18 (1H), 6.87-6.90 (2H), 6.94-7.00 (3H), 7.09-7.14 (1H) Rhip. Funct. ED100 mg/cm2 = 0.1 實例62 1-苄基-2-[(lR*)-i-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑 116826.doc -104- 1337998
將實例76之化合物（540 mg，1.8 mm〇l)溶於乙醇（2爪”及 己烧（2 ml)中且藉由自動製備液相層析（Giis〇n系統，5〇χ5〇 mm ID Chiralcel 〇D，2〇 μιη管柱，4〇 ml/min)，使用乙 醇.己烷[5:95]作為移動相來分離對映異構體。將適當溶 φ 離份組合且濃縮以得到標題化合物（240 mg)。 滯留時間=5.82〇^11(：11^1〇61〇〇-^1，250><4.6 11111110，5 μηι管柱，乙醇：己烷[i〇:9〇]，1 mi/min 實驗值MH+ 291.3 ;預期值29 1.1 iH-NMR (d6•丙酮）：1.50_1.53(311)，219_2 26 (611)，4 31_ 4.36 (1H), 4.68-4.72 (1H), 4.90-4.94 (1H), 6.70-6.72 (1H), 6.90-7.00 (6H), 7.20-7.25 (3H)
Rhip. Funct. ED,〇〇 mg/cm2=0.3 φ 實例63 1-苄基-2-[l-(lR*)-(2,3-二甲基苯基）己基卜1H_咪唑
CM
將實例76之化合物（540 mg，1.8 mmol)溶於乙醇（2 ml)及 己烧（2 ml)中且藉由自動製備液相層析（Gih〇n系統，5〇x5〇 mm ID Chiralcel 0D，20 μηι管柱，40 ml/min)，使用乙 116826.doc •105- 1337998 醇’己烧[5:95]作為移動相來分離對映異構體。將適當溶 離份組合且濃縮以得到標題化合物（26〇 mg)。 滯留時間=8.80 min Chiralcel 〇D_H，250x4.6 mm ID，5 μιη 管柱’乙醇：己烷[1():9〇]，i ml/min 實驗值MH+ 291_3 ;預期值291 1 Rhip. Funct. ED,〇〇 mg/cm2=>3 實例64 2-[(111*)-1-(2-氟-3-甲基苯基）乙基】_111_咪唑
將實例7之化合物（1 8 mg，〇_〇9 mmol)溶於乙醇：己烧 (1:1，2 ml)中且藉由自動製備液相層析（GUs〇n系統， 250x20 mm ID Chiralcel OD-H ’ 5 μιη管柱，15 ml/min)， 使用乙醇：己烷[5:95]作為移動相來分離對映異構體。將 _ 適當溶離份組合且〉農縮以得到標題化合物（6 mg)。滞留時 間=6.15 min Chiralcel OD-H，250x4.6 mm ID，5 4瓜管 柱，乙醇：己烷[10:90]，1 ml/min Rhip. Funct. EDi〇〇 mg/cm2 = 0.3 實例65 2-[(lR*)-l-(2-氟-3-甲基苯基）乙基]-1H-咪唑
116826.doc -106- 1337998 將實例7之化合物（18 mg’ 0.09 mmol)溶於乙醇：己烷 (1:1，2 ml)中且藉由自動製備液相層析（Gilson系統， 250x20 mm ID Chiralcel OD-H，5 μηι管柱，15 ιπΐ/miii) ’ 使用乙醇：己烷[5:95]作為移動相來分離對映異構體。將 適當溶離份組合且濃縮以得到標題化合物（7 mg)。 滯留時間=6.90 min Chiralcel OD-H，250x4.6 mm ID，5 μ m 管柱’乙醉，己烧[10:90]，1 ml/min Rhip. Funct. ED100 mg/cm2=l 實例66 三甲基乙酸{2_[(1!1*)1-(2,3-二甲基苯基）乙基卜111-咪唑-1-基}曱酯
向實例1之化合物（120 mg，0.6 mmol)及碳酸钟（246 mg ’ 1，8 mmol)於二曱基甲醯胺（4 ml)中之懸浮液中添加三 甲基乙酸氣甲酯（215 μΐ，1.5 mmol)且在室溫下將反應混合 物授摔隔夜。添加水（10 ml)且隨後用乙酸乙酯（2xl〇 ml)萃 取混合物。將有機層組合，用水ml)及鹽水ml)洗 滌’乾燥（MgS〇4)且真空濃縮。 將殘餘物溶於乙腈（2 ml)中且藉由自動製備液相層析 (GllS〇n 系統 ’ 150 _χ21.2 mm LUNA C18(2) 5 μηι 管 柱），使用乙腈：水梯度[5〇:5〇至95:5]純化。真空濃縮適當 116826.doc •107- 1337998 溶離份以得到標題化合物（i 3 6 mg)。 實驗值1^1^1+315.4;預期值315.2 !H-NMR (CD3OD): 0.96-0.99 (9H), 1.58-1.61 (3H), 2.28-2.30 (3H), 2.35-2.38 (3H), 4.62-4.72 (1H), 5.53-5.66 (2H), 6.60-6.64 (1H), 6.90-7.00 (3H), 7.18-7.19 (1H)
Rhip. Funct. EDi〇〇 mg/cm2=0.03 實例67
丙酸{2-[l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-l-基}甲酯
在氮下’向實例1之化合物（120 mg，0.6 mmol)及碳酸铯 (731 mg ’ 1，8 mmol)於丙酮（4 ml)中之懸浮液中添加丙酸氣 甲醋（Eur· J. Pharm. Sci: 24; 5; 2005; 433-440，183 mg， 1.5 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌丨8 h。過濾混合物 且真空濃縮渡液。 將殘餘物溶於乙腈（1.5 ml)中且藉由自動製備液相層析 (Gilson 系統 ’ 150 mmx21.2 mm LUNA C18(2) 5 市爪營 柱），使用乙腈：水梯度[50:50至95:5]純化。濃縮適當溶離 份以得到標題化合物（1 37 mg)。 實驗值MH+ 287.4;預期值287.2 'H-NMR (CD3OD): 0.84-0.11 (3H), 1.53- 1.59 (3H), 182 2.02 (2H), 2.22-2.30 (3H)S 2.31-2.38 (3H), 4.60-4.68 (1H) 116826.doc -108-
1337998 5.41-5.48 (1H), 5.64-5.69 (1H), 6.50-6.56 (1H), 6.83-6.99 (3H), 7.13-7.16 (1H)
Rhip. Funct. EDi〇〇 mg/cm2 = 0.01 類似自實例1來製備的為： h3c
實例號 R6 前驅物 來自 ΜΗ+實 驗值/預 期值 Rhip. Funct. ED loo 2 mg/cm 68 0 CH. 3-甲基-丁酸氣曱酯 參照案1 315.5 315.2 0.03 69 0 庚酸氣曱酯 製備117 343.5 343.2 0.03 70 〇 丁酸氣甲酯 - 301.5 301.2 0.01 71 〇 3-環戊基-丙酸氣曱 8θ 製備116 355.6 355.3 <=0.03 72 戊酸氣曱酯 參照案2 315.4 315.2 0.03 73 r〇^>；H：3 3,3-二曱基丁酸氣甲 酯 製備118 329.4 329.2 0.01 74 O^y ch3 h3c 2-甲基-丙酸氣曱酯 參照案3 301.6 301.3 <0.03 <-0.1 參照案 1 : Acta Chem. Scand. Ser. Β; ΕΝ; 36; 7; 1982; 467- 116826.doc -109- 474 ° 474 °1337998 參照案 2 : J. Am· Chem. Soc·; 43; 1921; 665 參照案3 : EP-79782，實例6 實例68 3_甲基丁酸{2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑·1基} 甲酯 'H-NMR (CD3OD): 0.75-0.80 (6H), 1.54-1.58 〇H), i 7〇 1‘80 (1H)，1·80-1·84 (2H), 2.23-2.30 (3H)，2.31-2.34 (3H) 4.60- 4.68 (1H), 5.48-5.55 (1H), 5.61-5.68 (1H), 6.51-6 58 (1H), 6.83-6.95 (2H), 6.95-6.99 (1H), 7.12-7.18 (1H) 實例69 庚酸{2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-i-基}甲酿 'H-NMR (CD3OD): 0.82-0.89 (3H), 1.08-1.3 (6H), i.3-i 4 (2H), 1.52-1.59 (3H), 1.88-1.98 (2H), 2.24-2.30 (3H), 2 30 2.35 (3H), 4.60-4.69 (1H), 5.42-5.51 (1H), 5.62-5.71 (iH) 6.50-6.56 (1H), 6.86-6.99 (3H), 7.12-7.16 (1H) ’ 實例70 丁酸{2-丨1-(2,3-二甲基苯基）乙基】_1H-咪唑—^基丨甲輯 ^-NMR (CD3OD): 0.78-0.83 (3H), 1.35-1.47 (2H) 1 55 1.61 (3H), 1.90-1.98 (2H), 2.28-2.32 (3H), 2.33-2.37 (3H) 4.61- 4.70 (IH), 5.48-5.55 (IH), 5.64-5.72 (IH), 6 53 6 59 (IH), 6.90-6.96 (2H)，6.97-7.01 (1H)，7.16-7.20 (1H) 實例71 3-環戊基丙酸{2-[l-(2,3-二甲基苯基）乙基】·1H_咪唑小基} 116826.doc •110· 1337998 甲酯 ^-NMR (CD3OD): 0.92-1.06 (2H), 1.35-1.45 (2H), 1.47-1.55 (2H), 1.56-1.63 (6H), 1.63-1.73 (2H), 1.91-2.00 (2H), 2.28-2.33 (3H), 2.33-2.38 (3H), 4.62-4.71 (1H), 5.48-5.55 (1H), 5.68-5.73 (1H), 6.52-6.59 (1H), 6.88-7.01 (3H), 7.18-7.19 (1H) 實例72 戊酸{2-[l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-l-基}曱酯 !H-NMR (CD3OD): 0.82-0.86 (3H), 1.13-1.24 (2H), 1.31-1.40 (2H), 1.56-1.61 (3H), 1.87-2.00 (2H), 2.26-2.31 (3H), 2.32-2.36 (2H), 4.61-4.69 (1H), 5.46-5.52 (1H), 5.66-5.72 (1H), 6.52-6.58 (1H), 6.88-7.00 (3H), 7.15-7.17 (1H) 實例73 3,3_二甲基丁酸{2-[l-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1H-咪唑-l-基} 甲酯 iH-NMR (d6-丙酮）..0.89-0.92 (9?1)，1.58-1.60 (311)，1.96-1.97 (2H), 2.29-2.31 (3H), 2.38-2.40 (3H), 4.60-4.64 (1H), 5.50-5.54 (1H), 5.70-5.74 (1H), 6.67-6.69 (1H), 6.90-6.96 (2H), 6.99-7.01 (1H), 7.12-7.14 (1H) 實例74 2-甲基丙酸{2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-基} 曱酯 W-NMR (d6-丙酮）：0.91-0.94(611)，1.58-1.60 (31'1)，2.20-2.24 (1H), 2.24-2.26 (3H), 2.36-2.38 (3H), 4.60-4.64 (1H), 116826.doc •111 1337998 5.66-5.70 (1H), 5.68-5.70 (1H)} 6.90-6.95 (2H), 6.98-7.00 (1H), 7.12-7.14 (1H) 類似自實例58來製備的為：
實例號 R6 前驅物 來自 MH+實 驗值/預 期值 Rhip. Funct. EDi〇〇 mg/cm2 75 V〇(cH3 丙酸氣曱酯 參照 案4 287.2 287.2 <=0.03， <=0.01,0.3 參照案4 : J. Am. Chem. Soc·; 43; 1921; 660 實例75 丙酸{2-[l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-l-基}甲酯 1H-NMR (d6-丙酮）：0.89-0.95 (311)，1.57-1.60 (311)，2.03-2.06 (2H), 2.27-2.29 (3H), 2.32-2.35 (3H), 4.60-4.65 (1H), 5.44-5.50 (1H), 5.71-5.76 (1H), 6.62-6.64 (1H), 6.90-7.00 •鲁（3H), 7.14-7.16 (1H) 實例76 1-苄基-2-[l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑
向實例1之化合物（100 mg，0.50 mmol)及碳酸絶（407 116826.doc -112· mg，1.25 mmol)於丙酮（4 ml)中之懸浮液中添加苄基溴 (171 mg，1.00 mmol)。在室溫下，在氮下，將反應混合物 擾拌1 8 h且隨後真空濃縮。使殘餘物於水（丨〇 mi)與乙酸乙 酯（10 ml)之間分溶且將兩層分離。用乙酸乙酯（丨〇 mi)萃取 含水層且將組合有機相乾燥（MgS04)且真空濃縮。 將殘餘物溶於曱醇：水（9:1，2 ml)中且藉由自動製備液 相層析（Gilson系統，150 mmx30 mm LUNA C18(2) 10 μπι 管柱’ 40 ml/min)，使用乙腈：水梯度[6〇:4〇至95:5]純 化。真空濃縮適當溶離份以得到標題化合物（1 mg)。 實驗值MH+ 291.0;預期值291.2 A-NMR (c/6-丙酮）：1.45-1.55 (311),2.15-2.20(311)，2.20-2.24 (3H), 4.26-4.35 (1H), 4.65-4.70 (1H), 4.85-4.93 (1H), 6.66-6.70 (1H), 6.82-7.00 (6H), 7.17-7.28 (3H)
Rhip. Funct. ED100 mg/cm2=〇.〇i 類似自實例1來製備的為： ch3 CH3
N 實例號 R6 前驅物 (全部為市售的） MH+實 驗值/預 期值 Rhip. Funct. ED loo mg/cm2 77 ch3 K漠甲基)-3·甲氧基苯 321.4 321.2 >1 78 ch3 (14乙基)苯 305.4 305.2 >1 116826.doc -113. 1337998 實例77 2-[l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1-(3-甲氧基苄基）-1Η-咪唑 W-NMR (ί/6-丙酮）：1.50-1.56 (311)，2.19-2.28(6叫，3,66- 3.72 (3Η), 4.30-4.39 (1Η), 4.66-4.71 (1Η), 4.86-4.94 (1Η), 6.40-6.44 (1H)，6.48-6.52 (1H), 6.71-6.80 (2H)，6.90-6.99 (3H), 7.00-7.02 (1H), 7.14-7.20 (1H) 實例78 2-【1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1-(1_苯基乙基）-111-咪唑 W-NMR (c/6-丙酮）：1.72-1.79 (3H)， 1.80-1,90 (3H)， 2.23-2.31 (6H)，5.05-5.11 (1H)，5.48-5.58 (1H)，6.64-6,70 (1H), 6.70-6.80 (2H), 6.88-6.95 (1H), 6.95-7.00 (1H), 7t04. 7.20 (4H), 7.66-7.70 (1H) 實例79 l-【4-({2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）6基】-1H-咪唑-1_基}甲 基）苯基】-1H-1，2,4-三唑
向實例58之化合物（90 mg，〇45 mm〇i)及碳酸鉋（244 mg，0.75 mmol)於1·曱基_2·。比咯啶酮（1 ml)中之混合物中 添加1-[4-(漠曱基）笨基]_1/Μ，2 4_三唑（83 μι，〇 $ mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌18 h且隨後真空濃 116826.doc -114- 1337998 縮。 將殘餘物溶於1-甲基-2-吡咯啶酮（0.8 ml)中且藉由自動 製備液相層析（Gilson 系統，150 mmx22.4 mm LUNA C18(2) 5 μιη管柱，20 ml/min)，使用乙腈：水梯度[15:85(3 min) 至98:2(11 min)]純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到標 題化合物（57 mg)。 實驗值MH+ 358.5;預期值358.2 ^-NMR (CDClj): 1.61-1.66 (3H), 2.13-2.21 (6H), 4.20-4.26 (1H), 4.60-4.80 (2H), 6.63-6.66 (1H), 6.80-6.82 (1H), 6.87-6.98 (4H), 7.11-7.13 (1H), 7.47-7.51 (2H), 8.04-8.06 (1H), 8.43-8.45 (1H)
Rhip. Funct. ED100 mg/cm2 <=10 實例80 1-13-(苄氧基）苄基】-2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-
向實例58之化合物（90 mg，0.45 mmol)及碳酸铯（244 mg，0.75 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮（1 ml)中之混合物中 添加1-(苄氧基）-3-(滇甲基）苯（139 mg，〇.50 mmol)。在室 溫下將反應混合物攪拌48 h且隨後經由Whatman PTFE過濾 116826.doc •115- 1337998 管（5 μπι)過濾。 藉由自動製備液相層析（Gilson系統’ 150 mmx22.4 mm LUNA C18(2) 5 μιη管柱，20 ml/min，使用乙腈.水梯度 [50:50(1 5 min)至98:2(20 min)]純化濾液。將適當溶離份組 合且濃縮以得到標題化合物（3 1 mg)。 實驗值MH+ 397.5 ;預期值397.2 W-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.54 (3只），2.19-2.25(611)，4.33-4.38 (1H)，4.65-4.70 (1H)，4.90-4.95 (1H)，4.98-5.00 (2H)， 6.46-6.51 (2H), 6.74-6.76 (1H), 6.84-6.98 (4H), 7.00-7.01 (1H), 7.15-7.20 (1H), 7.31-7.42 (5H)
Rhip. Funct. EDI00 mg/cm2 <=10 類似自實例58來製備的為：
實例號 R6 前驅物 MH+實 驗值/預 期值 Rhip. Funct. EDi〇〇 mg/cm2 81 nxs:。 〇 ch3 W漠甲基)-4-(甲基-項醯基） 苯 369.4 369.2 1 82 [4-(漠甲基)笨基](笨基)甲酮 395.4 395.2 <=10 83 4-(溴曱基)-苯曱酸曱酯 349.4 349.2 <=10 116826.doc •116- 1337998
84 4-(漠甲基)。比啶 292.4 292.2 <=10 85 r 3-(漠甲基)苯甲腈 316.4 316.2 >0.01 86 N^〇 2-(溴甲基)苯曱腈 316.4 316.2 >0.01 87 > 3-(漠甲基)-4-氟-苯曱腈 334.4 334.2 >0.01 88 n CH- Vv0 1-(漠甲基)-3,5-二曱氧基-苯 351.5 351.2 >0.01 89 1-(>臭甲基)-4-甲氧基-苯 321.4 321.2 >0.01 90 1-(>臭曱基)-3-曱氧基-苯 321.4 321.2 >0.01 91 H3C、0 ^H3 0 4-(漠甲基)-3-甲氧基笨甲酸 曱酯 379.5 379.2 >0.01 92 1-[4-(溴甲基)苯基]-1//-"比唑 357.5 357.2 >0.01 93 1-(>臭甲基)-4-氟-笨 309.4 309.2 <=10 94 % F 4-(溴甲基)-1,2-二氟-笨 327.2 327.2 >0.01 H6826.doc -117- 1337998 95 1-(溴甲基)-2-H-笨 309.3 309.2 >0.01 96 丫 1-(溴曱基)-3-(二氟曱氧基） 苯 357.2 357.2 <=10 97 1-(漠曱基)-2,3-二氟-苯 327.2 327.2 >0.01 98 F 1-(>臭甲基)-3-1-笨 309.3 309.2 >0.01 99 1-(漠曱基)-2,4-二氟-苯 327.4 327.2 >0.01 100 "nprF F 1-(演曱基)-3,5-二氟-苯 327.4 327.2 >0.01 101 2-(>臭甲基)-1，3-二氟-苯 327.4 327.2 >0.01 102 Cl 1七臭曱基)-2-氣-4-氟苯 343.4 343.1 >0.01 103 T 2-(>臭甲基)-1，4-二氟-苯 327.4 327.2 >0.01 104 ^6lc, 1-(溴甲基)-4-氣-2-氟苯 343.4 343.1 >0.01 105 F 2-(漠曱基)-1,3,4-三苯 345.4 345.2 >0.01 116826.doc -118- 1337998
106 4 F 1-(漠甲基)-2,4,5-三氟-苯 345.5 345.2 >0.01 107 1-(溴甲基)-4-曱基-苯 305.5 305.2 <=10 108 2-(溴甲基)-l，3,5-三氣-苯 345.4 345.2 >0.01 109 CH, 1-(漠甲基)-2-曱基-笨 305.4 305.2 <=10 110 F、 F 1-(溴甲基)-4-氟-2-(三氟甲 基)笨 377.5 377.2 >0.01,>0.03 111 r^rCH3 1-(溴曱基)-2-氟-3-甲基-笨 323.2 323.2 >0.01,>0.03 112 1-(漠曱基)-3-(三氟甲基)-苯 359.2 359.2 <=10 113 1-(溴曱基)斗氣-笨 325.1 325.1 <=10 114 1-(漠甲基)-4-(三氟甲基)笨 359.2 359.2 <=10 115 1-(漠甲基)-3-氣-苯 325.1 325.1 >0.01 116 F -F 1-(漠曱基)-2-(三氟甲基)-苯 359.2 359.2 >0.01 116826.doc •119· 1337998
117 nj;； 4-(漠甲基)-2-敦-1-(三氟曱 基)苯 377.2 377.2 <=10 118 2-(溴甲基)-4-氟-1-(三氟曱 基)苯 377.2 377.2 <=10 119 1-(漠曱基)-3-氣-2-氟苯 343.2 343.1 <=10 120 ^rCHs ch3 1-(漠甲基)-3,5-二甲基-苯 319.4 319.2 <=10 121 ch3 1-(、;臭甲基)-2·乙基-苯 無質量 離子 <=10 122 1-(漠曱基)-2-(三氟曱氧 基)苯 375.4 375.2 <=10 123 n〇r°tF Η漠曱基)-3-(三氟曱氧 基)苯 375.4 375.2 >0.1 124 (漠曱基)聯苯-2-猜 392.5 392.2 >0.1 125 1-(漠甲基M-碘苯 417.3 417.1 >0.1 126 F Η演甲基)-4-[(三氟曱基)硫 基]苯 391.4 391.1 <=10 127 nrxx 1-(漠甲基)-3-(4-氟-苯氧 基)苯 401.4 401.2 >0.1 116826.doc -120- 1337998 128 CH, t_, 1-(>臭曱基)-4-第三丁基-苯 347.5 347.2 <=10 129 c^^-α 2-(漠曱基)-l，4-二氣-笨 359.4 359.1 <=10 130 2-(溴曱基)-1-氣-4-(三氟甲 基)苯 393.4 393.1 1 131 Cl H3C 2-(漠曱基)-4-氣-1-曱基苯 339.4 339.2 1 132 ηχι 2-(漠甲基)萘 341.4 341.2 <=10 133 4-(漠甲基)-1,2-二氣-笨 359.4 359.1 <=10 134 Cl 2-(>臭曱基)-1，3-二氣-苯 359.4 359.1 >0.1 135 4-(漠甲基)聯苯 367.4 367.2 >0.1
實例81 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-l-[4-(曱基磺醢基）苄基]-1H-咪唑 ^-NMR (CDCI3)： 1.60-1.64 (3H), 2.09-2.11 (3H), 2.18-2.20 (3H), 2.97-3.00 (3H), 4.19-4.23 (1H), 4.70-4.76 (1H), 4.79-4.85 (1H), 6.61-6.65 (1H), 6.80-6.81 (1H), 6.84-6.95 (4H), 7.14-7.17 (1H), 7.72-7.78 (2H) C·. 116826.doc -121 - 1337998 實例82 【（{2 [(lS)-l-(2,3-一甲基苯基）乙基】1H味嗤小基}甲基) 苯基](苯基）甲明 ，H'NMR (C〇Cl3)： OH), 2.17-2.19 (3H), 2.22- 2.24 (3H), 4.23-4.29 (1Η)> 4.70-4.77 (1Η), 4.80-4.86 (1H), 6.80-6.84 (1H), 6.85-6.92 (3H), 6.94-7.00 (2H), 7.18-7.20 (1H), 7.45-7.52 (2H), 7.59-7.62 (1H), 7.68-7.72 (2H), 7.75-
7.79 (2H) 實例83 4_({2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】·1H_咪唑q基}甲基） 苯甲酸甲酯 W-NMR (cU-丙 _)·· 1.534.Q (3H), 2 15_2 22 (6H)，3 83_ 3.85 (3H), 4.28-4.35 (1H), 4.80-4.86 (1H), 5.02-5.10 (1H), 6.70-6.74 (1H), 6.86-6.98 (5H), 7.05-7.07 (1H), 7.80-7.84 (2H) 實例84 4-({2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]_111-咪峻_1_基}甲基） 吡啶 H-NMR (CDCI3)： 1.61-1.64 (3H), 2.10-2.12 (3H), 2.21-2.23 (3H), 4.12-4.20 (1H), 4.60-4.66 (1H), 4.75-4.80 (1H), 6.65-6.71 (3H), 6.82-6.83 (1H), 6.89-6.96 (2H), 7.12-7.13 (1H), 8.40-8.44 (2H) 實例85 3-({2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）已基】-1H-味唾-1_基}甲基） a - 116826.doc -122- 1337998 苯曱腈 W-NMR (d6-i_):1.55-1.58 (3H)，2.17-2.20(6H)，4.38-4.41 (1H), 4.93-4.98 (1H), 5.05-5.09 (1H), 6.63-6.65 (1H), 6.80- 6.87 (2H)，6.97-7.00 (2H)，7.12-7.13 (1H)，7.18-7.20 (1H), 7.37-7.40 (1H), 7.52-7.54 (1H) 實例86 2- ({2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-l-基}甲基） 苯甲腈 i-NMR (d6-丙酮）：1.55-1.58 (311)，2.16-2.20(611)，4.29-4.33 (1H), 4.93-4.98 (1H), 5.10-5.14 (1H), 6.66-6.68 (1H), 6.80- 6.86 (2H), 6.95-7.00 (3H), 7.10-7.11 (1H), 7.57-7.59 (2H) 實例87 3- ({2-[(18)-1-(2,3-二曱基苯基）乙基】-111-咪唑-1-基}曱基）- 4- 氟苯甲腈 iH-NMR (d6-丙酮）：1.57-1.60 (3^1)，2.16-2.18(311)，2.20-2.22 (3H), 4.42-4.46 (1H), 5.01-5.05 (1H), 5.06-5.11 (1H), 6.60-6.68 (2H), 6.80-6.82 (2H), 7.00-7.01 (1H), 7.15-7.16 (1H), 7.21-7.25 (1H), 7.60-7.62 (1H) 實例88 1-(3,5-二甲氧基苄基）-2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基卜 1H-咪唑 1H-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.53 (3H)，2.20-2·25(6H)，3·62-3.66 (6H), 4.33-4.38 (1H), 4.60-4.64 (1H), 4.81-4.85 (1H), 116826.doc -123 - 1337998 6.02-6.05 (2H), 6.36-6.38 (1H), 6.76-6.79 (1H), 6.90-6.98 (3H), 7.00-7.01 (1H) 實例89 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基卜l-(4-甲氧基苄基）-1Η- 味峻 W-NMR (d6-i_):1.51-1.54(3H),2.20-2.25 (6H)，3.76-3.78 (3H), 4.36-4.40 (1H), 4.60-4.64 (1H), 4.80-4.84 (1H), 6.68-6.70 (1H), 6.79-6.85 (4H), 6.90-7.00 (4H) 實例90 2- [(IS)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1-(3-甲氧基苄基）-1 H- 味唾 W-NMR (d6-i_):1.51-1.54(3H)，2.20-2.25 (6H)，3.65-3.67 (3H), 4.36-4.40 (1H), 4.62-4.66 (1H), 4.90-4.94 (1H), 6.40-6.42 (1H), 6.48-6.50 (1H), 6.72-6.74 (1H), 6.79-6.81 (1H), 6.95-7.00 (3H), 7.00-7.01 (1H), 7.17-7.20 (1H) 實例91 4-({2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111_咪唑-1-基}甲基）- 3- 甲氧基苯曱酸甲酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.54(311)，2.16-2.18(311)，2.20-2.22 (3H), 3.84-3.90 (6H), 4.32-4.36 (1H), 4.81-4.86 (2H), 6.46-6.48 (1H), 6.71-6.73 (1H), 6.85-6.90 (2H), 6.97-6.98 (1H), 7.01-7.02 (1H), 7.39-7.41 (1H), 7.50-7.51 (1H) 實例92 1-[4-({2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-基}甲 116826.doc -124- 1337998 基）苯基】-1H-咕唑 H-NMR (d6-丙酮）-.1.52-1.55 (311)，2.20-2.24 (611)，4.36-4.40 (1H), 4.78-4.82 (1H), 4.96-5.00 (1H), 6.44-6.46 (1H), 6.70-6.72 (1H), 6.90-7.00 (5H), 7.04-7.06 (1H), 7.63-7.69 (3H), 8.21-8.23 (1H) 實例93 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基笨基）乙基]-1-(4-氟苄基）-1Η-咪唑 b-NMR (d6-丙酮）：1.53-1.56 (3H)，2,19-2.24 (6H)，4.32-
4.36 (1H), 4.71-4.75 (1H), 4.90-4.94 (1H), 6.65-6.67 (1H), 6.89-6.95 (3H), 6.95-7.00 (4H), 7.00-7.01 (1H) 實例94 1-(3,4-二氟苄基）-2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑
h-NMR (d6-丙酮）：1.55-1.58 (3^1)，2.20-2.23 (6^1)，4.36-4.40 (1H), 4.80-4.84 (1H), 4.97-5.01 (1H), 6.62-6.70 (3H), 6.82-6.90 (2H), 6.96-6.98 (1H), 7.04-7.05 (1H), 7.06-7.10 (1H) 實例95 2_[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基1-1-(2-1苄基）-1Η-咪唑 W-NMR (d6-丙酮）：1.56-1.59 (311)，2.20-2.24 (611)，4.38-4.42 (1H), 4.80-4.90 (2H), 6.60-6.63 (1H), 6.64-6.66 (1H), 6.88-6.95 (3H), 7.00-7.03 (2H), 7.06-7.09 (1H), 7.25-7.28 (1H) 實例96 ·〆亡 * 116826.doc -125 · 1337998 1- [3-(二氟甲氧基）苄基]-2-【(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）6基卜 1H-咪唾 A-NMR (d6-丙酮）：1.5 Ρ1.54(3Η)，2·19-2.23(6Η)，4·32-4 38 (1Η), 4.79-4.83 (1Η), 4.97-5.01 (1Η), 6.61-6.63 (1Η), 6.70- 6.79 (2Η), 6.81-6.82 (1Η), 6.88-6.99 (2Η), 7.00-7.05 (2H), 7.25-7.30 (1Η) 實例97 1(2,3-二氟苄基）_2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1Η- 咪唑 W-NMR (d6-丙酮）：1.56-1.59 (3印，2.20-2.24 (6印，4.39-4·43 (1H), 4.89-4.93 (1H), 5.00-5.04 (1H), 6.39-6.41 (1H), 6.61-6.63 (1H), 6.81-6.90 (2H), 6.95-7.00 (2H), 7.06-7.07 (1H), 7.14-7.19 (1H) 實例98 2- 【（18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1-(3_氟苄基）-111-咪唑 i-NMR (d6-Θ_):1.51-1.54(3Η)，2·19-2.23(6Η)，4·32-4·36 (1Η), 4.76-4.80 (1H), 4.96-5.00 (1H), 6.53-6.55 (1H), 6.70- 6.75 (2H), 6.89-6.99 (4H), 7.02-7.04 (1H), 7.22-7.25 (1H) 實例99 1-(2,4-二氟苄基）_2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基卜111- 咪唑 A-NMR (d6-丙酮）：1.56-1.59 (3印，2.20-2.24 (6印，4.39-4·43 (1H), 4.81-4.91 (2H), 6.60-6.65 (2H), 6.77-6.80 (1H), Π 6826.doc -126- 1337998 6.83-6.86 (1H), 6.89-6.99 (3H), 7.01-7.03 (1H) 實例100 1-(3,5-二氟苄基）-2-[(1 S)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基】-1Η- 咪嗅 W-NMR (d6-丙酮）：1.56- 1.59 (3印，2.19-2.23(611)，4.36-4.40 (1H), 4.81-4.85 (1H), 5.00-5.04 (1H), 6.40-6.44 (2H), 6.69- 6.71 (1H), 6.78-6.82 (1H), 6.83-6.90 (2H), 6.98-6.99 (1H), 7.09-7.10 (1H) 實例101 1-(2,6-二氟苄基）-2-丨（18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111- 咪唑 W-NMR (d6-丙酮）：1.57-1.60 (311)，2.26-2.28 (311)，2.37-2.39 (3H), 4.60-4.64 (1H), 4.72-4.77 (1H), 5.05-5.10 (1H), 6.57-6.59 (1H), 6.85-6.84 (3H), 6.97-7.05 (3H), 7.39-7.43 (1H) 實例102 1-(2-氣-4-氟苄基）-2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111- 味嗤 iH-NMR (d6-@_):1·56-1.59 (3Η)，2·16-2.20(6Η)，4·32-4.37 (1Η), 4.81-4.85 (1H), 4.96-5.00 (1H), 6.29-6.32 (1H), 6.69- 6.71 (1H), 6.82-6.88 (3H), 6.99-7.03 (2H), 7.20-7.22 (1H) 實例103 1-(2,5-二氟苄基）-2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111- 116826.doc -127- 1337998 W-NMR (d6-丙酮）：1.57-1.60(311)，2.19-2.24(611)，4.40- 4.44 (1H), 4.87-4.91 (1H), 4.96-5.00 (1H), 6.16-6.20 (1H), 6.67-6.70 (1H), 6.82-6.88 (2H), 6.96-7.00 (2H), 7.06-7.09 (2H) 實例104 1- (4-氣-2-氟苄基）-2-[(lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1H- 畔嗤 W-NMR (d6-丙酮）：1.56-1.59 (3只），2.19-2.23(611)，4.39- 4.44 (1H), 4.82-4.86 (1H), 4.96-5.00 (1H), 6.49-6.53 (1H), 6.65-6.68 (1H), 6.80-6.90 (2H), 6.96-6.99 (2H), 7.07-7.08 (1H), 7.16-7.19 (1H) 實例105 2- [(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-l-(2,3,6-三氟苄基）-1Η- 味嗤 W-NMR (d6-丙酮）：1,57-1.60 (3^1)，2.21-2.23(3>1)，2.36-2.38 (3H), 4.57-4.61 (1H), 4.85-4.89 (1H), 4.97-5.01 (1H), 6.47-6.50 (1H), 6.81-6.89 (2H), 6.90-7.01 (3H), 7.23-7.28 (1H) 實例106 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基卜1-(2,4,5-三氟苄基）-111- 咪嗤 iH-NMR (d6-丙酮）：1_57-1.60 (3印，2.18-2_20(311)，2_21-2.23 (3H), 4.40-4.45 (1H), 4.90-4.94 (1H), 4.95-5.01 (1H), r' c. \ 116826.doc -128- 1337998 6.27-6.32 (1H), 6.61-6.63 (1H), 6.80-6.88 (2H), 6.99-7.00 (1H), 7.10-7.11 (1H), 7.11-7.15 (1H) 實例107 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1-(4-甲基苄基）-1Η-咪唑 】H-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.55(3只），2.20-2.22 (31^，2.22-2.26 (6H), 4.30-4.36 (1H), 4.61-4.65 (1H), 4.80-4.85 (1H), 6.70-6.72 (1H), 6.78-6.81 (2H), 6.90-6.99 (4H), 7.03-7.06 (2H) 實例108 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1-(2,4,6-三氟苄基）-111- 味唾 1H-NMR (d6-丙酮）：1.57-1.60 (311)，2.21-2.23(311)，2.30-2.32 (3H), 4.57-4.61 (1H), 4.76-4.80 (1H), 4.84-4.88 (1H), 6.47-6.49 (1H), 6.81-6.92 (5H), 6.97-6.99 (1H) 實例109 2-[(l S)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1-(2-甲基苄基）-1 H-咪唑 1H-NMR (d6-丙酮）：1.55-1.58 (311)，2.02-2.04 (311)，2.10-2.12 (3H), 2.21-2.23 (3H), 4.21-4.36 (1H), 4.65-4.69 (1H), 4.78-4.82 (1H), 6.47-6.49 (1H), 6.75-6.77 (1H), 6.80-6.82 (1H), 6.95-7.00 (3H), 7.04-7.07 (1H), 7.18-7.20 (2H) 實例110 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-l-[4-氟-2-(三氟甲基）苄 基]-1H-咪唑 W-NMR (d6-丙酮）：1.57-1.60 (3H), 2.07-2.09 (3H), 2.15- < ,ς. 116826.doc -129- 1337998 2.17 (3H)，4.28-4.32 (1H)，5.00-5.04 (1H)，5.16-5.20 (1H)， 6.38-6.41 (1H), 6.78-6.80 (1H), 6.85-6.88 (2H), 7.00-7.04 (2H)，7.16-7.19 (1H), 7.41-7.43 (1H) 實例111 2-1(1 S)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1-(2-氟·3-甲基苄基）-m- 咪唑 iH-NMR (d6-丙酮）：1,57-1.59 (311)，2.20-2.25 (9叫，4.38-4.42 (1H), 4.80-4.86 (2H), 6.44-6.48 (1H), 6.64-6.66 (1H), 6.87-6.97 (4H), 7.00-7.01 (1H), 7.10-7.14 (1H) 實例112 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-l-[3-(三氟甲基）苄基】_ 1H-味嗤 W-NMR (d6-丙酮）：1.52-1.56 (311)，2.18-2.21(611)，4.36- 4.40 (1H), 4.90-4.95 (1H), 5.08-5.12 (1H), 6.67-6.70 (1H), 6.81- 6.90 (2H), 6.98-6.99 (1H), 7.10-7.16 (3H), 7.40-7.44 (1H), 7.50-7.52 (1H) 實例113 1- (4-氣苄基）-2-丨(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唾 iH-NMR (d6-i_)M.51-1.54(3H)，2.18-2.22(6H)，4.3l-4.38 (1H)，4.86-4.91 (1H)，4.95-4.99 (1H)，6.67-6.70 (1H)， 6.81- 6.97 (5H), 7.03-7.04 (1H), 7.20-7.23 (1H) 實例114 2- [(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1-[4_(三氟甲基）苄基】· 1H-味峻 116826.doc -130- <.£ 1337998 iH-NMR (d6-丙酮）：1.52-1.56 (311)，2.17-2.20(611)，4.31- 4.39 (1H), 4.90-4.96 (1H), 5.07-5.12 (1H), 6.67-6.70 (1H), 6.83-6.89 (2H), 6.99-7.04 (3H), 7.09-7.10 (1H), 7.49-7.53 (2H) 實例115 1- (3-氣苄基）-2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑 1H-NMR (d6-丙酮）：1.56-1.58 (311)，2.00-2.05 (61^)，4.34- 4.39 (1H), 4.78-4.82 (1H), 4.98-5.02 (1H), 6.69-6.71 (1H), 6.79- 6.83 (2H), 6.87-6.97 (3H), 7.04-7.05 (1H), 7.19-7.23 (2H) 實例116 2- [(18)-1-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1-[2-(三氟曱基）苄基]-1H-咪唑 W-NMR (d6-丙酮）：1.56-1.58 (311)，2.01-2.03(3^1)，2.16-2.18 (3H), 4.22-4.28 (1H), 4.99-5.03 (1H), 5.15-5.20 (1H), 6.40-6.42 (1H), 6.78-6.80 (1H), 6.89-6.92 (2H), 7.01-7.04 (2H), 7.40-7.44 (2H), 7.70-7.72 (1H) 實例117 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1-[3-氟-4-(三氟甲基）苄 基】-1H-咪唑 !H-NMR (d6-^ i^l): 1.54-1.58 (3H), 2.10-2.17 (6H), 4.38-4.42 (1H), 5.00-5.05 (1H), 5.12-5.18 (1H), 6.60-6.70 (2H), 6.80- 6.85 (3H), 7.00-7.01 (1H), 7.16-7.17 (1H), 7.45-7.52 (1H) 116826.doc 131 - 1337998 實例118 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-l-[5-氟-2-(三氟甲基）苄 基]-1H-咪唑 h-NMR (d6-丙酮）：1.57-1.60 (31^)，2.09-2.15(6印，4.31-4.38 (1H), 5.02-5.07 (1H), 5.10-5.15 (1H), 5.95-5.98 (1H), 6.78-6.80 (1H), 6.81-6.88 (2H), 7.04-7.05 (1H), 7.10-7.16 (2H), 7.72-7.76 (1H) 實例119 1-(3-氣-2-氟苄基）-2-[(lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1H- 咪唾 iH-NMR (d6-丙酮）：1.55-1.58 (3^1)，2.20-2.23 (61^)，4.39-4.44 (1H), 4.90-4.95 (1H), 5.00-5.05 (1H), 6.50-6.54 (1H), 6.61-6.63 (1H), 6.80-6.90 (2H), 6.95-7.00 (2H), 7.09-7.10 (1H), 7.30-7.35 (1H) 實例120 1- (3,5-二甲基苄基）-2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H_ 咪峻 iH-NMR (d6-丙酮）：1.52-1.55 (311)，2.17-2.19(611)，2.21-2.25 (6H), 4.35-4.40 (1H), 4.60-4.65 (1H), 4.80-4.85 (1H), 6.42-6.45 (2H), 6.71-6.73 (1H), 6.81-6.82 (1H), 6.90-7.00 (4H) 實例121 2- [(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1-(2-乙基苄基）-1Η-咪唑 1H-NMR (d6-丙酮）：0.98-1.02 (3H)，1.56-1.59 (3H)，2,16- 116826.doc -132- 1337998 2.17 (3H), 2.21-2.22 (3H), 2.30-2.38 (2H), 4.25-4.34 (1H), 4.71-4.77 (1H), 4.80-4.85 (1H), 6.57-6.59 (1H), 6.73-6.80 (2H), 6.94-7.00 (3H), 7.05-7.09 (1H), 7.20-7.23 (2H) 實例122 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】三氟甲氧基）节基l· 1H-味嗤 iH-NMR (d6-i_):l.55-1.59 (3H)，2.16-2.22(6H)，4.31- 4.38 (1H), 4.82-4.87 (1H), 4.99-5.02 (1H), 6.58-6.60 (1H), 6.67-6.70 (1H)，6.84-6.91 (2H)，6.97-6.99 (1H)，7.01-7.02 (1H), 7.16-7.20 (1H), 7.30-7.40 (2H) 實例123 二甲基苯基）乙基】_M3_(三氟甲氧基）苄基]_ 1H-味嗤 Η·ΝΜΚ (d6-丙酮）：1.56-1.59 (311)，2.19-2.22(6印，4.36- 4.40 (1H), 4.80-4.85 (1H), 5.00-5.05 (1H), 6.70-6.72 (1H), 6-78-6.80 (1H), 6.82-6.94 (3H), 6.99-7.00 (1H), 7.06-7.08 (1H), 7.16-7.19 (1H), 7.35-7.38 (1H) 實例124 3_二甲基苯基）乙基】_ih•咪唑·^基}甲基） 聯苯-2-猜 H NMR (d6-^ gjq)； 1.57-1.60 (3H), 2.20-2.21 (6H), 4.38-(1H), 4.81-4.85 (1H), 5.00-5.05 (1H), 6.76-6.78 (1H), 〇 7.02 (5H)，7.07-7.08 (1H), 7.42-7.45 (2H), 7.58-7.61 (2H), 7.78-7.80 (1H), 7.82-7.84 (1H) c. S： 116826.doc •133- 1337998 實例125 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1-(4-碘苄基）-1Η-咪唑 !H-NMR (d6-^ m)： 1.50-1.53 (3H), 1.97-1.99 (3H), 2.00-2.02 (3H), 4.30-4.35 (1H), 4.75-4.80 (1H), 4.96-5.00 (1H), 6.61-6.64 (2H), 6.68-6.70 (1H), 6.86-6.95 (3H), 7.01-7.02 (1H), 7.58-7.60 (2H) 實例126 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-l-{4-[(三氟甲基）硫基】苄 基}-111-咪唑 iH-NMR (d6-@_):1.53-1.56 (3H)，2.17-2.20(6H),4.31- 4.38 (1H), 4.83-4.88 (1H), 5.03-5.08 (1H), 6.67-6.69 (1H), 6.82-6.88 (2H), 6.95-7.00 (3H), 7.07-7.08 (1H), 7.50-7.54 (2H) 實例127 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1-丨3-(4-氟苯氧基）苄基】-1H-咪唑 1H-NMR (d6-i_):1.50-1.53 (3H)，2.19-2.23(6H),4.33- 4.38 (1H), 4.67-4.71 (1H), 4.89-4.93 (1H), 6.50-6.52 (1H), 6.64-6.68 (2H), 6.80-6.82 (1H), 6.86-7.00 (6H), 7.14-7.19 (2H), 7.22-7.25 (1H) 實例128 l-(4_第三丁基苄基）-2-[(lS)-l-(2,3·二甲基苯基）乙基]-1H- 咪咕 i-NMR (d6-丙酮）：1.13-1,15 (9H)，1.51-1.53 (3H)，2.20- 116826.doc -134- 1337998 2.26 (6H), 4.36-4.40 (1H), 4.66-4.70 (1H), 4.82-4.87 (1H), 6.70-6.73 (1H), 6.80-6.82 (2H), 6.90-7.00 (4H), 7.25-7.28 (2H) 實例129 1-(2,5-二氯苄基）-2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111- 咪唑 W-NMR (d6-丙酮）：1.55-1.59 (31^，2.11-2.20(611)，4.37-4.41 (1H), 4.89-4.93 (1H), 5.02-5.06 (1H), 6.19-6.21 (1H), 6.76-6.79 (1H), 6.80-6.82 (1H), 6.82-6.84 (1H), 7.00-7.01 (1H), 7.09-7.10 (1H), 7.19-7.22 (1H), 7.37-7.39 (1H) 實例130 l-[2-氣-5-(三氟甲基）苄基】-2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙 基】-1H-咪唑 1H-NMR (d6-i，）：1.56-1.60 (3H)，2.10-2.12(3H)，2.18-2.20 (3H), 4.39-4.44 (1H), 4.99-5.05 (1H), 5.12-5.18 (1H), 6.57-6.59 (1H), 6.71-6.80 (3H), 7.01-7.03 (1H), 7.10-7.12 (1H), 7.50-7.53 (1H), 7.58-7.60 (1H) 實例131 1-(5-氣-2-甲基苄基）-2-[(1 S)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基卜1H- 咪峻 h-NMR (d6-丙酮）：1.56-1.60 (3印，2.02-2.04 (311)，2.10-2.12 (3H), 2.20-2.21 (3H), 4.24-4.28 (1H), 4.71-4.78 (1H), 4.88-4.93 (1H), 6.32-6.34 (1H), 6.78-6.80 (1H), 6.90-7.00 (4H), 7.13-7.17 (1H) 116826.doc 135- 實例132 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1-(2-萘基甲基）-111-咪唑 W-NMR (d6-@_):1·51-1·54(3Η)，2.17-2.21(6Η)，4·38- 4.41 (1Η), 4.87-4.91 (1Η), 5.10-5.14 (1H), 6.74-6.78 (1H), 6.90-6.93 (2H), 6.98-6.99 (1H), 7.01-7.08 (2H), 7.28-7.29 (1H), 7.43-7.46 (2H), 7.70-7.80 (2H), 7.81-7.84 (1H) 實例133 1-(3,4-二氣苄基）-2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基卜111- 味峻 lH-NMR (d6-丙酮）：1.52-1.55 (31^)，2.19-2.22(611)，4.35-4.40 (1H), 4.85-4.90 (1H), 5.00-5.06 (1H), 4.98-5.00 (2H), 6.63-6.66 (1H), 6.78-6.80 (1H), 6.81-6.87 (3H), 6.99-7.00 (1H), 7.10-7.11 (1H), 7.30-7.33 (1H) 實例134 1-(2,6-二氯苄基）-2-【（18)-1-(2,3-二曱基笨基）乙基】-111- 啼咕 'H-NMR (d6-丙酮）：1.60-1.63 (311)，2.30-2.32 (3^1),2.40- 2.42 (3H), 4.66-4.72 (2H), 5.05-5.09 (1H), 6.41-6.43 (1H), 6.67-6.70 (1H), 6.81-6.82 (1H), 6.96-7.01 (2H), 7.40-7.46 (3H) 實例135 1-(聯苯-4-基甲基）-2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基卜111- 味峻 W-NMR (d6-丙酮）：1.54-1.56 (3H)，2.20-2.22 (6H)，4.36- 116826.doc -136- 1337998 4‘40 (1H)，4.80-4.84 (1H)，4.97-5.00 (1H)，6.71-6.73 (1H)’ 6.93-6.99 (4H), 7.06-7.07 (1H), 7.36-7.37 (1H), 7.42-7.46 (3H), 7.55-7.58 (2H), 7.60-7.63 (2H) 實例136 碳酸環丙基甲酯{2-【1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-基}甲酯
向實例1之化合物（100 mg’ 0·50 mmol)及碳酸铯（407 mg，1.25 mmol)於丙_ (5 m丨）中之混合物中且於氮下添加 製備119(205 mg，1.25 mmol)。在室溫下，將反應混合物 攪拌60 h且隨後真空濃縮。向殘餘物中添加水（1〇 ml)及乙 酸乙酯（20 ml)且將兩層分離。隨後將有機相乾燥（MgS04) 且真空濃縮。 將殘餘物溶於乙腈（〇_8ml)中且藉由自動製備液相層析 (Gilson 系統，150 mmx30 mm LUNA C18(2) 10 μιη管柱， 40 ml/min)，使用乙腈：水梯度[55:45(20 min)至 98:2(20.1 min)]純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到標題化合物 (74 mg)。 實驗值MH 329.4;預期值329·2 H-NMR (c/6_ 丙酮）：〇 2〇 〇 3〇 (2H)，〇 5〇 〇 6〇 印，1〇5_ 1.15 (1H)’ 1.55-1.60 (3H)，2.30-2.40 (6H)，3.80-3,95 (2H)， U6826.doc -137- 1337998 4.60-4.70 (1H), 5.40-5.45 (1H), 5.70-5.80 (1H), 6.65-6.70 (1H), 6.90-6.95 (2H), 6.95-7.00 (1H), 7.17-7.20 (1H)
Rhip. Funct. ED^o mg/cm2 = 0.01 類似自實例1來製備的為：
實例號 R6 前驅物 來自 製備 MH+實 驗值/預 期值 Rhip. Funct. EDi〇〇 mg/cm2 137 碳酸氣曱酯4-曱氧基苄酯 120 395.3, 395.2 0.1 138 >r〇 人 〇XF F F 碳酸氣曱酯 2,2,2-三氟乙酯 124 357.3, 357.1 0.03 139 o ch3 义。〜^ch3 碳酸氣曱酯3-甲基丁酯 121 345.4, 345.2 <=0.03 140 0 CH. T"〇Wh3 碳酸氣曱酯異 丙酯 122 317.3, 317.2 0.01 141 l0/7 •y 0 0 碳酸氣曱酯環 丁酯 123 329.4, 329.2 0.03 實例137 碳酸{2-[l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-l-基}甲酯4-甲 氧基苄酯 1H-NMR (t/6-丙酮）：1.50-1.60 (3H)，2.25-2.35 (6H)，3·80-3.85 (3H)S 4.60-4.65 (1H), 4.95-5.10 (2H), 5.40-5.50 (1H),
116826.doc -138- 5.70-5.80 (1H), 6.60-6.65 (1H), 6.90-7.00 (5H), 7.15-7.18 (1H), 7.25-7.35 (2H) 實例138 碳酸{2-[l-(2,3-二曱基苯基）乙基】-1H-咪唑-l-基}甲酯 2,2,2-三氟乙酯 h-NMR (i/6-i_):1.50-1.60 (3H)，2.20-2.30 (6H)，4.50-4.70 (3H), 5.50-5.55 (1H), 5.80-5.85 (1H), 6.60-6.64 (1H), 6.85-7.00 (3H), 7.14-7.18 (1H) 實例139 碳酸{2-(1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-l-基}曱酯3-甲 基丁酯 iH-NMR (d6-丙酮）..0.80-0.90 (611)，1.40-1.50 (2印，1.55-1.60 (3H), 1.60-1.65 (1H), 2.20-2.30 (6H), 4.00-4.10 (2H), 4.60-4.65 (1H), 5.40-5.45 (1H), 5.70-5.75 (1H), 6.60-6.65 (1H), 6.85-6.90 (2H), 6.95-7.00 (1H), 7.10-7.15 (1H) 實例140 碳酸{2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1Η-咪唑-l-基}甲酯異 丙酯 H-NMR (ί/6-丙酮）：1.10-1.20(611)，1.50-1.60 (311)，2.20-2.30 (6Η), 4.60-4.65 (1Η), 4.70-4.75 (1Η), 5.38-5.42 (1Η), 5.65-5.70 (1Η), 6.60-6.64 (1Η), 6.85-6.90 (2Η), 6.95-7.00 (1Η), 7.10-7.14 (1Η) 實例141 碳酸環丁酯{2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1Η-咪唑-1-基} 116826.doc •139- 1337998 甲酯 W-NMR (ύ?6-丙酮）：1.50-1.60 (314)，1.60-1.75 (211)，1.90-2.00 (2Η), 2.20-2.24 (2Η), 2.25-2.30 (6Η), 4.55-4.60 (1Η), 4.70-4.80 (1H), 5.38-5.41 (1H), 5.65-5.70 (1H), 6.60-6.64 (1H), 6.85-6.90 (2H), 6.95-7.00 (1H), 7.10-7.13 (1H) 賁例142 (2,4-二氣苄基）胺基甲酸{2-[1·(2,3-二甲基苯基）乙基hlH-咪唑-1-基丨甲酯
向實例1之化合物（100 mg，0.5 mmol)及 mg，0.5 mmol)於無水丙酮（2 ml)中之混合物中逐滴添加於 無水丙酮（1 ml)中之製備125之化合物（134 mg 1 0.5 mm〇l)。在室溫下將反應混合物授拌4天且隨後添加乙酸乙 酯（5 ml)及水（5 ml)。將兩層分離且用乙酸乙酯（2χ5爪丨）萃 取含水層。將組合有機層乾燥（MgS〇4)且真空濃縮。 將殘餘物溶於甲醇(1.5 ml)中且藉由自動製備液相層析 (Gilson 系統，15〇mmx3〇_LUNA ⑽⑺ ι〇 ㈣管柱， 4〇 m丨/min)，使用乙腈：水梯度[55 45(2〇爪㈨至％5以 min)]純化。將適當逾魅；7八，χ 肘I曰，合離份組合且濃縮以得到標題化合 (1 06 mg)。 刃 實驗值MH+ 432.3;領期值432」 W-NMR (A-丙酮）：1 ^48-1-55 (3H), 2.23-2.27 (3H), 2.29-116826.doc •140· 1337998 2.33 (3H), 4.22-4.30 (2H), 4.60-4.65 (1H), 5.38-5.41 (1H), 5.59-5.62 (1H), 6.60-6.63 (1H), 6.81-6.95 (3H), 7.08-7.10 (1H), 7.20-7.26 (1H), 7.41-7.50 (1H)
Rhip. Funct. ED100 mg/cm2=l 實例143 甲基[2-(甲基磺醯基）乙基1胺基甲酸1-{2-[1-(2,3·二甲基笨 基）乙基】-1Η-味嗤- l-基}乙醋
向實例1之化合物（100 mg，0.5 mmol)及碳酸絶（163 mg，0·5 mmol)於無水丙酮（2 ml)中之混合物中逐滴添加於 無水丙酮（1 ml)中之製備133(230 mg，0.5 mmol)。在室溫 下將反應混合物搜拌14天且隨後添加二氣甲烧（5 mi)及水 φ (5 ml)。將兩層分離且用二氣曱烷（2x5 ml)萃取含水層。將 組合有機層乾燥（MgS04)且真空濃縮。 將殘餘物溶於甲醇（1.5 ml)中且藉由自動製備液相層析 (Gilson系統，150 mmx21.4 mm LUNA C18(2) 5 μπι管枉， 20 ml/min)，使用乙腈：水梯度[20:80(3 min)]純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到標題化合物（7 mg)。 實驗值MH+ 408.4;預期值408.2 Rhip. Funct. ED,〇〇 mg/cm2=0.3 116826.doc . mi 1337998 類似自實例1來製備的為：
實例號 R6 前驅物 來自 製備 實驗 值/預期 值 Rhip. Funct. EDi〇〇 mg/cm2 144 ?。又〇 嗎啉-4-甲酸1-氣乙酯 134 358.5 358.2 <=10 145 ^〇1q〇 硫代嗎啉-4-甲酸氣曱酯1，1-二 氧化物 126 392.4 392.2 <=10 146 CH- b〇I V Ν〇 (25)-吡咯啶-1,2-二甲酸1-(氣 甲基)酯2-曱酯 127 386.4 386.2 >1 147 ^ °^νΌ Η 環己基胺基甲酸氣甲酯 128 356.4 356.2 <=10 148 ^αΧ /^VCI Cl [2-(2,4-二氣苯基)-乙基]胺基曱 酸氣曱酯 129 446.3 446.1 >1 149 h3c 環己基(曱基)-胺基甲酸氣曱酯 130 370.5 370.2 <=10 150 ^ u 苄基(曱基)-胺基曱酸氮甲酯 131 378.5 378.2 <=10 151 h3c 甲基(2-笨基-乙基)-胺基甲酸氣 甲酯 132 392.5 392.2 <=10
\ 116826.doc -142-
1337998 嗎啉-4-甲酸1-{2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基卜1H_咪唑-l-基} 乙酯 !H-NMR (CD3OD): 1.06-1.09 (3H), 1.58-1.60 (3H), 2.30-2.31 (3H), 2.40-2.41 (2H), 3.39-3.46 (4H), 3.50-3.43 (4H), 4.88-4.92 (1H), 6.17-6.20 (1H), 6.38-6.40 (1H), 6.89-6.92 (1H), 6.99-7.01 (1H), 7.23-7.24 (1H) 實例145 硫代嗎啉-4-甲酸{2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-基}甲酯1,1-二氧化物 1H-NMR (d6-丙酮）：1.52-1.55(31^)，2.25-2.27 (3^1)，2.37-2.39 (3H), 2.75-2.85 (2H), 2.90-3.00 (2H), 3.35-3.42 (2H), 3.76-3.80 (2H), 4.61-4.65 (1H), 5.68-5.69 (2H), 6.62-6.64 (1H), 6.89-6.95 (2H), 6.98-7.01 (1H), 7.09-7.10 (1H) 實例146 (2S)-吡咯啶-1,2-二甲酸1-({2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基卜 1H-咪唑-l-基}甲基）酯2-甲酯 H-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.55 (311)，1.78-1.89 (311)，2.10-2.20 (1H), 2.22-2.27 (3H), 2.34-2.39 (3H), 3.58-3.63 (3H), 4.59-4.64 (1H), 6.59-6.61 (1H), 6.82-6.90 (3H), 7.01-7.06 (1H) Κ 116826.doc 143 · 1337998 實例147 環己基胺基甲酸{2-[l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.02-1..20 (3H)，1.20-1.30 (2H)， 1.51-1.54 (3H), 1.54-1.57 (1H), 1.61-1.68 (2H), 1.75-1.82 (2H), 2.22-2.24 (3H), 2.30-2.33 (3H), 3.22-3.30 (1H), 4.60-4.64 (1H), 5.31-5.34 (1H), 5.54-5.57 (1H), 6.60-6.62 (1H), 6.82-6.83 (1H), 6.83-6.87 (1H), 6.95-6.98 (1H), 7.03-7.04 (1H) 實例148 [2-(2,4-二氣苯基）乙基】胺基甲酸{2-【1-(2,3-二甲基苯基）乙 基】-1H-咪唑-l-基}甲酯 !H-NMR (d6-丙酮）..1.50-1.56 (311)，2.22-2.24 (311)，2.30-2.32 (3H), 2.85-2.90 (2H), 3.30-3.35 (2H), 4.60-4.64 (1H), 5.30-5.33 (1H), 5.55-5.58 (1H), 6.60-6.62 (1H), 6.82-6.90 (2H), 6.96-6.98 (1H), 7.03-7.04 (2H), 7.19-7.24 (2H), 7.40-7.41 (1H) 實例149 環己基（曱基）胺基曱酸{2-[1-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1H-咪 吐-1-基}曱酯 W-NMR (d6-@_):1·00-1.10(1Η)，1.20-1.40 (4Η)，1.41-1.60 (6Η), 1.70-1.80 (2Η), 2.10-2.16 (3Η), 2.30-2.42 (6Η), 4.61-4.70 (1Η), 5.40-5.60 (2H), 6.62-6.65 (1H), 6.81-6.82 (1H), 6.83-6.98 (2H), 7.10-7.15 (1H) 116826.doc -144- 1337998 實例150 苄基（曱基）胺基曱酸{2-[l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪 唑-l-基}甲酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.41-1.59(3印，2.18-2.26(311)，2.30-2.40 (3H), 2.70-2.80 (3H), 4.00-4.05 (1H), 4.25-4.38 (1H), 4.60-4.73 (1H), 5.59-5.69 (2H), 6.60-6.70 (1H), 6.80-7.00 (3H), 7.01-7.06 (1H), 7.10-7.19 (2H), 7.20-7.33 (3H) 實例151
曱基（2-苯基乙基）胺基甲酸{2-[1-(2,3-二曱基苯基）乙基】-1H-咪唑-l-基}曱酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.33-1.41(311),1.50-1.56 (311)，2‘17-2.20 (1H), 2.20-2.22 (3H), 2.22-2.26 (2H), 2.36-2.39 (3H), 2.45-2.55 (1H), 4.62-4.70 (1H), 5.60-5.70 (2H), 6.67-6.70 (1H), 6.82-6.92 (3H), 7.10-7.18 (2H), 7.18-7.24 (2H), 7.24-7.27 (2H)
實例152 (2S)-吡咯啶-1,2-二甲酸l-(l-{2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-基}乙基）酯2-甲酯 •H-NMR (CD3OD): 1.10-1.13 (3H), 1.56-1.60 (3H), 1.85-1.90 (3H), 2.20-2.24 (1H), 2.30-2.32 (3H), 2.39-2.41 (3H), 3.40-3.50 (2H), 3.60-3.63 (1H), 3.70-3.75 (2H), 4.29-4.33 (1H), 4.79-4.83 (1H), 6.10-6.13 (1H), 6.37-6.40 (1H), 6.90-9.93 (1H), 7.00-7.03 (1H), 7.20-7.23 (1H) 實例153 〆 ： 116826.doc -145 - 1337998
向實例58之化合物（100 mg，0.5 mmol)及碳酸铯（4〇7 mg，1.25 mmol)於丙酮（4 ml)中之混合物中添加碘甲烷（78 W , 1.25 mmol)。在室溫，在氮下，將反應混合物攪拌4 h • 且隨後真空濃縮。向殘餘物中添加水（1 〇 ml)且用乙酸乙酯 (2χ10 ml)萃取溶液。將組合萃取物乾燥（MgS〇4)且真空激 縮。 將殘餘物溶於甲醇（lml)中且藉由自動製備液相層析 (Gilson 系統，150 mmx21.4 mm LUNA C18(2) 5 μπι 管 柱 ’ 20 ml/min) ’ 使用乙腈：水梯度[20:80(3 min)至 98:2 (16 min)]純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到標題化合 物（40 mg)。 _實驗值MH+ 2 15.3 ;預期值215.1 W-NMR (c?6-丙酮）：1.45-1.50 (3印，2.20-2.30 (6叫，3.10-3.15 (3H), 4.35-4.45 (1H), 6.55-6.60 (1H), 6.80-6.85 (1H), 6.85-6.90 (2H), 6.90-6.95 (1H)
Rhip_ Funct. EDi〇〇 mg/cm2 = 0.3 116826.doc -146· 1337998 類似自實例1來製備的為： h3c
實例號 R6 前驅物 MH+實驗 值/預期值 Rhip. Funct. ED loo mg/cm2 154 (演甲基)環丙烷 255.2 ； 255.2 1 實例154 1-(環丙基甲基）-2-【1-(2,3-二甲基笨基）乙基卜1H_咪唑 iH-NMR (‘-丙酮）：〇.〇〇-〇.05( 1 Η)，0· 10-0.20( 1 H)，0.SO-OM (2H)， 0.80-0.90 (1H)， 1.50-1.60 (3H)， 2.20-2.30 (6H)， 3.30-3.50 (2H), 4.40-4.50 (1H), 6.60-6.65 (1H), 6.80-6.90 (2H)，6.90-6.95 (1H), 7.05-7.10 (1H) 類似自實例58來製備的為：
實例號 R6 前驅物 MH+實驗 值/預期值 Rhip· Funct· ED100 mg/cm2 155 丫、h3 溴乙烷 229.2 ； 229.2 1 實例155 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1-乙基-1H-咪唑 ^-NMR (‘-丙酮）：0-90-1.00 (3Η)，1.50-1.60 (3Η)，2.20
116826.doc -147- 1337998
2-35 (6H), 3.50-3.70 (2H), 4.40-4.50 (1H), 6.60-6.63 (1H), 6.80-6.90 (2H), 6.90-7.00 (2H) 實例156 三甲基乙酸{2-【1-(2,5-二甲基苯基）乙基卜11!-咪唑-1-基} 甲酯
向實例17之化合物（58 mg ’ 0.29 mmol)及碳酸鉋（236 mg’ 0.72 mmol)於丙酮（5 ml)中之混合物中添加三甲基乙 酸氣甲酯（87 mg，0.58 mmol)。在室溫下及在氮下，將反 應混合物搜拌1 8 h且隨後真空濃縮。向殘餘物中添加二乙 喊且將溶液通過石夕石栓塞（1〇 g)，用二乙謎溶離。將適當 溶離份組合且濃縮以得到標題化合物（78 mg)。 H-NMR (CDC13)： 1.01-1.05 (9H), 1.61-1.65 (3H), 2.13-2.16 (3H), 2.35-2.37 (3H), 4.38-4.44 (1H), 5.34-5.38 (lH), 5.47-5.51 (1H), 6.65-6.67 (1H), 6.85-6.89 (1H), 6.96-7.02 (3H) 實驗值MH+ 315.4 ;預期值3152 Rhip. Funct. ED,〇〇 mg/Cm2<=1〇 類似藉由用三甲基乙酸氡曱酯之烷基化來製備的為：
Ar 116826.doc 1337998
實例號 Ar 來自 實例 ΜΗ+實 驗值/預 期值 Rhip. Funct. ED loo 2 mg/cm 157 h3c^ 26 331.3 331.2 <=10 158 c^; 16 355.3 355.2 0.3, 1 159 24 355.3 355.2 <=10 160 CH, 0, 20 301.2 301.2 0.1 161 φτ ch3 18 315.2 315.2 >1 162 Cl 39 321.1 321.1 0.3 163 Cl όζΓ 37 355.2 355.1 <=10 164 fyCH3 ^^ch3 27 329.4 329.2 <=1,1 165 43 355.1 355.1 >1 166 & 54 389.2 389.1 0.3 167 δ 21 287.3 287.2 1,0.3 116826.doc -149- 1337998 實例157 三甲基乙睃{2-【l-(3-甲氧基_2_甲基苯基）乙基】_1Η_咪唑 基}甲酯 'H-NMR (CDCh)： 1.01-1.05 (9H), 1.61-1.65 (3H), 2.23- 2.25 (3H), 3-79-3.81 (3H)，4.45-4.55 (1H)，5.33-5.36 (1H) 5.42-5.46 (1H)，6.40-6.43 (1H)，6.65-6.68 (1H)，6.96-7.01 (3H) 實例158 二甲基乙酸（2-{1-[2-(三氟甲基）苯基】乙基卜1H_咪唑·1基） 甲酯 】H-NMR(CDC13):0.93-0.96 (9H)，1.69-1.73 (3H)，4 61-4.68 (1H)，5.51-5.60 (2H)，6,98-7.01 (2H)，7.24-7.31 (2H)， 7.37-7.42 (1H), 7.61-7.64 (1H) 實例159 三甲基乙酸（2-{1-[3-(三氟甲基）苯基】乙基}_1Η·咪唑基） 甲酯 ^-NMR (CDCI3)： 0.96-0.99 (9H), 1.68-1.72 (3H), 4.30-4.36 (1H), 5.52-5.56 (1H), 5.65-5.69 (1H), 6.98-7.01 (2H) 7.36-7.38 (2H), 7.42-7.45 (2H) 實例160 二甲基乙酸{2-[1·(3-甲基苯基）乙基]-1H-咪唾-1·基丨甲醋 !H-NMR (CDCI3)： 1.02-1.05 (9H), 1.68-1.71 (3H), 2.25-2.27 (3H), 4.19-4.25 (1H), 5.51-5.62 (2H), 6.93-7.01 (4H), 7.11-7.16 (1H) 116826.doc -150- 1337998 實例161 三甲基乙酸{2-【1-(2,6-二甲基苯基）乙基】-1Η-咪唑·1基} 甲酯 咕^]^11(〇〇(：13):1.03-1.06 (911)，1.72-1.76 (311)，2.00-2.10 (6Η)，4.54-4.60 (1Η)，5.13-5.17 (1Η)，5.32-5.36 (1Η)， 6.92-7.02 (5Η) 實例162 三甲基乙酸{2-[1-(3-氯苯基）乙基]-1Η-咪唑-l-基}甲酯 ^-NMR (CDC13)： 1.00-1.03 (9H), 1.66-1.70 (3H), 4.20-4.27 (1H), 5.51-5.66 (2H), 6.97-7.01 (2H), 7.04-7.08 (1H), 7.12-7.20 (3H) 實例164 三甲基乙酸{2-[1-(2-乙基-3·甲基苯基）乙基】_1Η•咪唑^基） 曱酯 ^-NMR (CD3OD): 0.98-1.00 (9H), 1.20-1.24 (3H), 1.60-1.63 (3H), 2.37-2.38 (3H), 2.80-2.86 (2H), 4.60-4.65 (1H) 5.53-5.56 (1H), 5.66-5.70 (1H), 6.61-6.63 (1H), 6.90-6.95 (2H), 6.99-7,01 (1H)，7.18-7.19 (1H) 實例166 三甲基乙酸氯-3-(三氟曱基）苯基】乙基}1H_咪唑· 1-基）甲酯 ^H-NMR (CDCI3): 0.96-0.99 (9H), 1.59.^72 (3H), 4.94- 5.01 (1H), 5.60-5.64 (1H)，5.72-5.76 (1H), 7.03-7.05 (2H)， 7.26-7.30 (1H)，7.40-7.43 (1H)，7.55-7.59 (1H)
Il6826.doc -151. 1337998 實例167 三甲基乙酸丨2-(1-苯基乙基）-1 Η-咪唑-1-基I甲g旨 'H-NMR (CDC13): 1.01-1.04 (9H), 1.68-1.72 (3H), 4 22 4.28 (1H), 5.51-5.61 (2H)，6.96-7.00 (2H), 7.13-7.19 (3H) 7.22-7.27 (2H) 實例168 3-[l-(lH-咪唑-2-基）乙基]苯甲腈
在-15°C下，向製備196之化合物（264 mg，1.23 mm〇i)於 無水二甲基曱醯胺（3 ml)中之溶液中逐滴添加亞硫醯 氣（0.20 ml ’ 2.7 mmol)。使反應混合物經4 h溫至〇。〇且隨 後傾倒至冰：水混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物且將萃 取物乾燥（MgS04)且真空濃縮。 將殘餘物溶於溫曱醇（lml)中且藉由自動製備液相層析 (Gilson系統，150 mm><50 mm Sun fire C18 1〇 管柱， 120 ml/min) ’ 使用乙腈：水梯度[2〇:8〇(2 min)至 95:5(i8 $ min)]純化《將適當溶離份組合且濃縮以得到標題化合物（7 mg)。 實驗值MH+ 198.1 ;預期值198 1 !H-NMR (CDCI3): 1.68-1.72 (3H), 4.22-4.26 (1H), 6.97 7.00 (2H), 7.40-7.43 (1H), 7.50-7.55 (3H) 116826.doc -152- 1337998
Rhip. Funct. ED100 mg/cm2=>l 實例169 1-节基- 2-[l-(3 -甲基苯基）乙基]-ijj-味嗤
向實例20之化合物（500 mg，2.68 mmol)及碳酸绝（2.19 g，6.71 mmol)於丙酮（20 ml)中之混合物中添加节基漠 (0·64 ml，5.3 7 mmol)。在室溫下’將反應混合物搜拌18 h，經由Celite®過濾且隨後真空濃縮。 將殘餘物溶於乙腈（2 ml)中且藉由自動製備液相層析 (Gilson 系統 ’ 150 mm><50 mm LUNA C18(2) 10 pm管柱， 40 ml/min)，使用乙腈：水梯度[50:50(20 min)至 95.5(21 min)]純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到標題化合物 (272 mg)。 實驗值MH+ 277.4;預期值277.2 W-NMR (d6-丙酮）：1.57-1.60 (3印，2.11-2.12(3>1)，4.08-4.13 (1H)，4.90-4.95 (1H), 5.01-5.06 (1H), 6.90-6.91 (1H) 6.91-7.00 (6H), 7.10-7.14 (1H), 7.21-7.25 (3H)
Rhip. Funct. ED100 mg/cm2=〉l 實例170 1-甲基-2-[l-(3-甲基苯基）乙基卜1H-咪唑 116826.doc -153- -：，S-
1337998 向實例20之化合物（500 mg，2·68 mmol)及碳酸铯（2.19 g，6,71 mmol)於丙酮（20 ml)中之混合物令添加碘代甲烷 (0.3 3 ml，5.3 7 mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌2 h，經由Celite®過濾且隨後真空濃縮。 將殘餘物溶於乙腈（2 ml)中且藉由自動製備液相層析 (Gilson 系統，150 mmx50 mm LUNA C18(2) 10 μιη管柱， 40 ml/min)，使用乙腈：水梯度[50:50(20 min)至 95:5(21 min)]純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到標題化合物 (230 mg) 〇 實驗值MH+ 201.4;預期值201.1 W-NMR (d6-丙酮）：1,59-1.62 (311)，2_12-2.14(311)，4_17-4.21 (1H), 6.80-6.81 (1H), 6.89-6.90 (1H), 6.96-7.02 (3H), 7.14-7.17 (1H)
Rhip. Funct. ED,〇〇 mg/cm2=>l 實例171 嗎啉-4-甲酸l-{2-【l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-l-基} 乙酯
向實例1之化合物（100 mg，0.5 mmol)及碳酸鉋（163 116826.doc -154- 1337998 g 〇·5 mm〇l)於無水丙酮（2 ml)中之混合物中添加於無水 如）中之製備134(96 mg’ 0.50 mmol)。在室溫下將 反應混合物攪拌14天且隨後用水（5 ml)及乙酸乙酯（5 mi)稀 釋。將兩層分離且用乙酸乙酯（2x5 ml)萃取含水相。將組 合有機相乾燥（MgS04)且真空濃縮。 將殘餘物溶於乙腈（1.5 ml)中且藉由自動製備液相層析 (Gilson 系統，wo mm><21.4 mm LUNA C18(2) 5 μηι 管 枉’ 20 mi/min)，使用乙腈：水梯度[2〇:8〇(3 min)至 98:2(10 min)]純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到標題 化合物（6 mg)。 滯留時間 6.13 min(Gilson 系統，150 mm><4.6 mm LUNA C18(2)5μm管柱，15ml/min)，使用0.1%三氟乙酸：乙腈梯 度[95:5(5 min)至2:98(9 min)]。 實驗值MH+ 358.5 ;預期值358.2 ^-NMR (CD3OD): 1.55-1.60 (3H), 1.62-1.65 (3H), 2.27-2.30 (3H), 2.30-2.33 (3H), 2.90-3.00 (2H), 3.39-3.49 (2H), 4.61-4.65 (1H), 6.50-6.56 (2H), 6.85-6.89 (1H), 6.99-7.03 (1H), 7.17-7.18 (1H)
Rhip. Funct. ED100 mg/cm2=l 實例172 三甲基乙酸{2-【（lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-lH·咪唑-l-基}甲酯 ·；, .£： 116826.doc -155· 1337998
向實例58之化合物（500 rng，2.5 mmol)及碳酸铯（1.79 g，5.5 mmol)於無水丙酮（10 ml)中之混合物中添加三甲基 乙酸氣曱酯（〇‘43 ml，3.0 mmol)。在室溫下將反應混合物 攪拌18 h。向混合物中添加二氣曱烷（10 ml)及水（10爪丨）且 將兩層分離。用一風•曱院（2x10 ml)萃取含水相且將組合有 機相乾燥（MgSOO且真空濃縮。 將殘餘物溶於乙腈（2 ml)中且藉由自動製備液相層析 (Gilson系統，250 mm><50 mm LUNA C18(2) 10 μιη管杈， 120 ml/min)，使用乙腈：水梯度[55:45(20 min)至 95:5(20.5 min)]純化》將適當溶離份組合且濃縮以得到標 題化合物（410 mg)。 實驗值MH 315.2;預期值315.2
(3Η), 2.28. L65 (1H), 5.56-5.60 (ιΗ) 6.90-7.00 (3Η), 7.12-7.13 (1Η) 實例173
116826.doc -156- 1337998
向實例58之製備（50 mg，0.25 mmol)及碳酸铯（203 mg， 〇.62 111111〇1)於乙腈（2.5 1111)中之混合物中添加1，1，1-三1_3-蛾丙院（73 μΐ，〇·62 mmol)。在 1 00°C 下，以微波（200 W)將 反應混合物加熱45 min且隨後真空濃縮。向殘餘物中添加 鲁 水（1〇 ml)且用乙酸乙酯（2xi〇 ml)萃取混合物。將組合萃取 物乾燥（MgS04)且真空濃縮。 將殘餘物溶於乙腈（1 ml)及二乙胺（2-3滴）中且藉由自動 製備液相層析（Gilson系統，150 mm><30 rnm LUNA C18(2) l〇 μπι管柱，40 ml/min)，使用乙腈：水梯度[5〇:5〇(20 min) 至98:2(20.1 min)]純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到 標題化合物（20 mg)。 實驗值MH+ 297.3 ;預期值297.2 • lH_NNm (d6-丙酮）：1.55-1.60(31*1)，1.79-1.90 (1印，2.23- 2.25 (3H)} 2.43-2.62 (4H), 3.81-3.89 (2H), 4.46-4.53 (1H), 6.58-6.61 (1H), 6.85-6.92 (2H), 6.96-6.99 (1H), 7.06-7.08 (1H)
Rhip. Funct· ED100 mg/cm2<=l〇 類似自實例讣來製備的為：
116826.doc •157- ---— ·1 賁例號 1--- R6 前驅物 MH+實驗值/ 預期值 Rhip. Funct. EDi〇〇 mg/cm2 174 ch3 ^〇η3 2-溴丙烷 243.3 243.2 >1 貧例174 2、[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1-異丙基-1H-咪唑 ^-NMR (d6-i_):0.80-0.83(3H)，1.29-1.32 (3H)，1.57-(3H), 2.25-2.27 (3H), 2.30-2.32 (3H), 4.00-4.06 (1H), 4-41-4.45 (1H), 6.58-6.60 (1H), 6.85-6.88 (2H), 6.95-6.97 〇H)，7.06-7.07 (1H)
貧例17S 2M1-(2,3-二甲基苯基）乙基1-1-(4-甲氧基苄基）-1Η-咪唑
在氮下，向實例1之化合物（100 mg，0,5 mmol)及7VW-二 異丙基乙胺（77 mg，0.6 mmol)於二氣甲烷中之溶液中添加 4-甲氧基苄基溴（151 mg，0.75 mmol)。在室溫下將反應混 0物搜拌90 min且添加水（1〇 ml)。分離層且用二氣曱燒 (15 ml)洗滌含水層。將組合有機物乾燥（Mgs〇4)且真空濃 端。 將殘餘物溶於甲醇：水（9:1，3 mi)中且藉由自動製備液 相層析（Gilson 系統’ 1 50 mmx4.6 mm LUNA C 1 8(2) 10 μιη 營枉，20 ml/min)，使用乙腈：水梯度ΚΟΜΟ至95:5]純 116826.doc -158- 1337998 化。真空濃縮適當溶離份以得到標題化合物〇〇mg)。 實驗值MH+ 3 21.5 ;預期值3212 W-NMR (‘-丙酮）：1.48-1.53 (31_1)，216_2 21(311)，2 21- 2.24 (3H), 3.70-3.75 (3H), 4.31-4.36 (1H), 4.58-4.64 (1H), 4.74-4.81 (1H), 6.62-6.69 (1H), 6.72-6.82 (4H), 6.85-6.98 (4H)
Rhip. Funct. EDi〇〇 mg/cm2=0.3 類似自實例1來製備的為：
實例號 R6 前驅物 MH+實驗值/ 預期值 Rhip. Funct. EDi〇〇 •y mg/cm 176 Η演甲基)-4-(三氟曱基） 359.3 苯 359.2 >1,1 177 '^P'O-CH3 溴(甲氧基)甲烷 245.4 245.2 0.1 實例176 2·【1-(2,3-二甲基苯基）乙基卜1-[4-(三氟甲基）苄基】_1H_味 唑 iH-NMR (心-丙酮）：1.51-1.58(3印，2,12-2.21(6印，4.32-4.40 (1H)，4.91-4.99 (1H)，5.08-5.16 (1H)，6.68-6.78 (1H)， 6.84-6.92 (2H)，6.96-7.06 (3H)，7.07-7.12 (1H), 7.48-7.56 (2H) 116826.doc -159- 1337998 實例177 2-[l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1-(甲氧基甲基）-1H_咪唑 W-NMR (A-丙酮）：1.54-1.60 (311)，2.28-2.32 (31^)，2.33-2.37 (3H), 3.04-3.09 (3H), 4.54-4.61 (1H), 4.82-4.90 (1H), 4.92-4.99 (1H), 6.72-6.78 (1H), 6.88-7.00 (3H), 7.08-7.12 (1H) 實例178 2-丨1-(2,3-二甲基苯基）乙基]4-(2-曱氧基苄基）-1Η-咪唑
在氣氣氣下，將1_(漠甲基）-2 -甲乳基米（j. Indian Chem, Soc·; 28，195 1，277; 150 mg ’ 0.75 mmol)添加至實例丨之化 合物（100 mg，0.5 mmol)及碳酸鉋（406 mg，1·2 mmol)於丙 酮（4 ml)中之懸浮液中。在室溫下將反應混合物授拌18 h。過濾混合物且真空濃縮濾液。向殘餘物中添加水（1〇 mi) 及乙酸乙酯（1〇 ml)且將兩層分離。用另一份乙酸乙酷（ι〇 ml)洗滌含水層且將組合有機層乾燥（MgS〇4)且真空濃縮。 將殘餘物溶於甲醇：水（9:1，2ml)中且藉由自^製借液 相層析⑽應系統，15〇 mmx30 mm luna ci8(2) 1〇㈣ 管柱，40 ml/min)，使用乙猜：水梯度[2〇:8〇至98:2]純 化。真空濃縮適當溶離份以得到標題化合物⑼㈣。 實驗值MH+ 321.5 ;預期值3212 116826.doc •160- 1337998 ’H-NMR (d6-丙酮）：1.48-1.53 (3田，2.14-2.19(314)，2.20-2.26 (3H), 3.78-3.82 (3H), 4.32-4.40 (1H), 4.64-4.78 (2H), 6.49-6.54 (1H), 6.68-6.72 (1H), 6.73-6.80 (1H), 6.86-6.98 (5H), 7.19-7.24 (1H)
Rhip. Funct, EDi〇〇 mg/cm2<=10 實例179 1-苄基-2-[l-(2-氟-3-甲基苯基）己基】-1H-咪唑
在氮下，向實例7之化合物（69 mg，0.34 mmol)及三乙胺 (5 7 μΐ，0.41 mmol)於無水四氫呋喃（3 ml)中之溶液中添加 苄基溴（81 μΐ，0.68 mmol)。在室溫下，將反應混合物授拌 11天且隨後真空濃縮。向殘餘物中添加飽和碳酸氬鈉水溶 液（10 ml)且用乙酸乙酯（2x10 ml)萃取混合物。將組合萃取 φ 物乾燥（MgSCU)，經由矽石過濾且真空濃縮濾液以得到標 題化合物（66 mg)。 實驗值MH+ 295.2;預期值295,2 W-NMR (d6-丙酮）：1.56-1.60 (31^)，2.19-2.22(311)，4.43-4.50 (1H), 4.95-5.00 (1H), 5.04-5.10 (1H), 6.90-6.99 (5H), 7.00-7.04 (2H), 7.10-7.17 (3H)
Rhip. Funct. ED100 mg/cm2=l 實例180 2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]_iH-味唾_i_甲酸4_兔苯醋 S' 116826.doc -161 - 1337998
向實例1之化合物（100 mg，0,5 mm〇l)於無水四氫咬喃（2 ml)中之溶液中添加三乙胺（〇 〇8…，〇·6 mm〇丨），接著添加 氣甲酸4-乳本g旨（0.26 ml’ 2.0 mmol)。隨後在室溫下，在 氮下將反應混合物攪拌1 h。向混合物中添加乙酸乙酯（1 〇 鲁 ml)及水（1 〇 ml)且將兩層分離。用乙酸乙(1 〇 ml)洗蘇含 水層且將組合有機相乾燥（MgS04)且真空濃縮。 將殘餘物溶於乙腈（lml)中且藉由自動製備液相層析 (Gilson系統，150 mmx30 mm LUNA C18(2) 10 μηι管柱， 40 ml/min) ’ 使用乙腈：水梯度[55:45(20 min)至 98:2(20.1 min)]純化。真空濃縮適當溶離份以得到標題化合物（6〇 mg)。 實驗值MH+ 339.3 ;預期值339.1 ® lH_NMR (A-丙酮）：1.50-1.60 (311)，2.15-2.25(6印，4.40-4.50 (1H), 6.80-6.85 (1H), 6.90-7.00 (3H), 7.00-7.05 (1H), 7.15-7.25 (2H), 7.35-7.40 (1H)
Rhip. Funct. ED100 mg/cm2=0.03 實例181 2-[(18)-1-(2,3-—甲基苯基）乙基]-111-味嗤_；1-曱酸节輯 •162· 116826.doc 1337998
?h3 cnfr0 H3C
向冷卻於冰浴中之實例58之化合物（7 5〇 g，37 4 mm〇1) 及二乙胺（5,74 ml，41.2 mmol)於二氣甲烷u 00 ml)中之溶
液中逐滴添加氣甲酸苄酯（21.4 m卜150 mm〇l)。使反應混 合物溫至室溫且在氮下攪拌3 h。將混合物冷卻，之後添 加碳酸氫鈉水溶液及二氣曱烷且將兩層分離。用二氯曱烷 萃取3水相且將組合有機相乾燥（Mgs〇4)且真空濃縮。向 殘餘物中添加環己烷且過濾溶液且真空濃縮。 藉由急驟層析（矽石），用梯度溶離，乙酸乙酯：環己烷 [10.90至100:0]純化殘餘物。將適當溶離份組合且濃縮以 得到標題化合物（9.96 g)。 實驗值MH+ 335.2;預期值335.2 5.10 (1H), 5.23-5.25 (2H), 6.50-6.52 (1H), 6.83-6.87 (1H), 6.97-7.00 (2H), 7.28-7.31 (2H), 7.35-7.38 (3H), 7.50-7.51 (1H)
Rhip. Funct. ED100 mg/cm2=>〇.〇3 類似自實例1來製備的為：
116826.doc -163· 1337998 實例號 R6 前驅物 MH"實驗 值/預期值 Rhip. Funct. EDi〇〇 mg/cm2 182 P〇Ach3 氣碳酸異丙酯 287.4 287.2 0.03 實例182 2-[l-(2,3-二甲基苯基）乙基】_1H-咪唑-1-甲酸異丙酯 A-NMR (心^_):1.ι〇_1·20(6Η)，1·45-1.55 (3Η)，2.20-2.35 (6H), 4.90-5.00 (1H), 5.00-5.10 (1H), 6.40-6.45 (1H), • 6.80-6.85 (1H), 6.90-7.00 (2H), 7.40-7.45 (1H) 實例183 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唾-1-曱後異丁酯
向實例58之化合物（1 ·00 g，5.0 mmol)及三乙胺（0.77 ml 5.5 mmol)於無水·一氣曱炫》(10 ml)中之溶液中逐滴添 加氣甲酸異丁酯（2.60 ml，20 mmol) »在室溫下，將反應 混合物攪拌18 h且隨後真空濃縮。使餘物於水（10 ml)與乙 酸乙醋（10 ml)之間分溶且將兩層分離。用乙酸乙酯（！〇 萃取含水層且將組合有機層乾燥（MgS04)且真空濃縮。 將殘餘物溶於乙腈：水（9:1，4 ml)中且藉由自動製備液 相層析（Gilson 系統，150 mmx30 mm LUNA C 18(2) 5 μιη管 柱’ 4〇 ml/min)，使用乙腈：水梯度[65:35至95:5]純化β Π 6826.doc -164- 1337998 將適當溶離份組合且濃縮以得到標題化合物（丨5 〇 mg)。 實驗值MH+ 301.4 ;預期值301.2 ^-NMR (CDC13): 0.89-0.95 (6H), 1.60-1.63 (3H), 1.91-2.00 (1H), 2.28-2.39 (6H), 3.95-4.04 (2H), 5.05-5.11 (1H), 6.62-6.65 1H), 6.90-7.01 (3H), 7.40-7.41 (1H)
Rhip. Funct. ED100 mg/cm2=0.〇3 類似藉由用釓碳酸異丁酯之醯化來製備的為：
h3c 實例號 Ar 來自 實例 MH+實驗值/ 預期值 Rhip. Funct. ED 100 mg/cm2 184 ch3 52 305.4 305.2 0.3 185 29 323.6 323.2 1 186 ch3 0CT 1 301.4 301.2 0.01 實例184 2-[1·(3-氟-2-甲基苯基）乙基】-1H-咪唑甲酸異丁酯 'H-NMR (CDC13)： 0.83-0.95 (6H), 1.60-1.64 (3H), 1.91-1.99 (1H), 2.35-2.38 (3H), 3.97-4.02 (2H), 5.00-5.03 (1H), 6.59-6.61 (1H), 6.80-6.85 (1H), 6.98-7.03 (2H), 7.39-7.40 116826.doc • 165· (1H) 實例185 2_[l-(2,6-二氟-3-甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸異丁酯 JH-NMR (CDC13): 0.85-0.96 (6H), 1.74-1.78 (3H), 1.95-2.00 (1H), 2.17-2.20 (3H), 3.98-4.04 (2H), 4.99-5.03 (1H), 6.65-6.71 (1H), 6.90-6.97 (2H), 7.39-7.41 (1H) 實例186 2-[l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑4-曱酸異丁輯 H-NMR («f6-丙酮）：0.80-0.90 (6]^)，1,4〇-1.50(3^1)，1』0- 1.90 (1H), 2.20-2.30 (6H), 3.90-4.00 (2H), 5.00-5.10 (1H), 6.45-6.50 (1H), 6.80-6,85 (1H), 6.90-6.95 (2H), 7,45-7.50 (1H) 實例187 2-[1-(2,3-—甲基苯基）乙基卜Ν,Ν-二甲基-1H-咪嗅項 鏟胺
向實例1之化合物（100 mg’ 0,5 mmol)及三乙胺（77 μΐ， 0.5 5 mmol)於無水四氫吱喃（4 ml)中之溶液中加二甲基胺 續酿基氣（59 μΐ ’ 0.55 mmol)。在60°C下，在氮下，將反應 混合物攪拌36 h且隨後真空濃縮。使殘餘物於水（1〇 ml)與 乙酸乙醋（】0 ml)之間分溶且將兩層分離。用乙酸乙酯 -166 - 116826.doc 1337998 ml)萃取含水層且將組合有機層乾燥（MgS〇4)且真空濃縮。 將殘餘物溶於甲醇（1.5 ml)中且藉由自動製備液相層析 (Gilson 系統，wo mmx50 mm LUNA C18(2) 10 μηι管柱’ 120 ml/min) ’使用乙腈：水梯度[2〇:8〇至95:5]純化。將適 當溶離份組合且濃縮以得到標題化合物（49 mg)。 實驗值MH+ 308.2 ;預期值308.1 H-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.56 (311)，2,22-2.26 (311)，2.31- 2.36 (3H), 2.50-2.57 (6H), 4.95-5.01 (1H), 6.70-6.74 (1H), 6.85-6.95 (2H), 7.00-7.04 (1H), 7.40-7.41 (1H)
Rhip. Funct. ED100 mg/cm2<=10 實例188 2-((1 S)-l-(2,3- 一曱基苯基）乙基]-1H-味嗤-1-甲後2-乙氣 基-1-(乙氧基甲基）乙酯
在〇°c下及在氮下，向實例58(500 mg’ 25 mmol)及吡啶 (0.44m卜5·5 mmol)於無水二氣甲烷（5 m丨）中之混合物中添 加碳酿氣（20%於曱笨中，1.44 nU，2 75 mm〇i)。在代下 將混合物攪拌20 min，之後添加丨，、二乙氧基丙·2醇（4〇7 mg，2‘75 mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌3〇爪化且 隨後傾倒至冰：水（1 〇 ml)中。藉由添加固體破酸氫鈉將混 合物調節至pH 7且將兩層分離。用二氣甲烷（2χ1〇 mi)萃取 116826.doc -167- ¢. S： 1337998 含水相且將組合萃取物乾燥（MgS04)且真空濃縮β 將殘餘物溶於溫曱醇（1.5 m丨）中且藉由自動製備液相層 析（Gilson系統，150 mmx50 mm Sunfire C18 10 μηι管柱， 120 ml/min)，使用乙腈：水梯度[6〇:4〇(2〇 min)至 98:2 (20.5 min)]純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到標題化 合物（435 mg)。 實驗值MH+ 375.2 ;預期值375.2 W-NMR (d6-i_):〇.97-l.〇2(3H)，l.〇5-l.l〇(3H)，1.55- 1.59 (3H), 2.25-2.28 (3H), 2.32-2.35 (3H), 3.32-3.50 (5H), 3.52-3.58 (3H), 5.05-5.12 (1H), 6.54-6.57 (1H), 6.84-6.89 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.49-7.50 (1H)
Rhip. Funct. ED,〇〇 mg/cm2=0.03 實例189 2-丨（lS)-l-(2,3-一甲基苯基）乙基卜iH-味唾_i_甲酸環丙基 甲酯
在0C下及在氮下，向實例58之化合物（1〇〇 mg，〇 5 mmol)及吡啶（90 μΐ ’ U mm〇1)於無水乙腈（1 ml)中之混合 物中添加二碳醯氣（33 μ卜0.28 mm〇1)。在下將混合物 攪拌3〇 min，之後添加環丙基甲醇（43心〇55 _〇1卜在 室溫下，將反應混合物攬拌丨h且隨後過濾。 116826.doc -168- 1337998 藉由自動製備液相層析（Gilson系統，150 mm><22.4 mm LUNA C18(2) 5 μιη管柱，20 ml/min，使用乙腈：水梯度 [15:85(3 min)至98:2(16 min)]純化濾液。將適當溶離份組 合且濃縮以得到標題化合物（30 mg)。 實驗值MH+ 299.4;預期值299.2 *H-NMR (CDC13)： 0.20-0.30 (2H), 0.50-0.60 (2H), 1.02-1.10 (1H), 1.59-1.65 (3H), 2.30-2.29 (6H), 3.96-4.05 (2H), 5.03-5.10 (1H), 6.62-6.65 (1H), 6.91-7.00 (3H), 7.40-7.41 (1H)
Rhip. Funct. EDi〇〇 mg/cm2=0.03 類似自實例58來製備的為：
實例號 R6 前驅物 MH+實驗值/ 預期值 Rhip. Funct. ED loo mg/cm2 190 人〜0yCH3 Λ ch3 2-異丙氧基乙醇 331.8 331.2 <=10 191 3-(3-丙氧基丙氧 基)-丙-1-醇 403.5 403.3 <=10 192 八 CH3 2-乙氧基乙醇 317.2 317.2 0.03 193 °x〇N〇 環丁醇 300.0 299.2 <=10
·；, S 116826.doc -169- 1337998
194 2-環己基乙醇 355.2 355.2 0.03 195 0x0Xi 四氮-2//-α底喃-4-基 曱醇 343.9 343.2 <=10 196 0% 3-(3-曱氧基丙氧 基)-丙-1 -醇 375.2 375.2 0.03 197 (2-曱基環丙基)-甲醇 270.0 269.2 脫羧基化物 <=10 198 ^CH3 3-[3-(3-丁氧基-丙氧 基)-丙氧基]-丙-1-醇 476.1 475.3 >0.03 199 2,2,2-三氤乙醇 327.9 327.1 <=10 200 環丁基曱醇 313.2 313.2 0.03 201 (1-甲基環丙基)· 甲醇 313.9 313.2 202 of 2-環丙基乙醇 313.8 313.2 <=10 203 厂〇外 、 ch3 1,3-二甲氧基丙-2-醇 348.0 347.2 >0.03 204 (3-曱基氧雜環丁-3-基)甲醇 329.9 329.2 >0.03 205 5-曱基己-1-醇 300.0 299.2 脫羧基化物 >0.03 116826.doc • 170· 1337998
206 4 〜。XT 3-(4-氟苯氧基)-丙_ 1-醇 397.2 397.2 0.03 207 2,2,3,3,3-五氟-丙 -1-醇 377.8 377.1 <=10 208 V^〇^^S、ch3 2-(甲硫基）乙醇 319.8 319.1 <=10 209 於。八ch3 乙醇 273.7 273.2 >0.03 210 於。〜 3-環己基丙-1-醇 369.9 369.3 <=10 211 0 ch3 y^〇^^cH3 3-曱基丁-1-醇 315.7 315.2 >0.03 212 h3c 人 ch3 2-異丙基環-己醇 369.9 369.3 <=10 213 ^-o^〇xh3 2-曱氧基乙醇 303.2 303.2 <=0.03， 0.1 214 ΛΟ 四氫-2//-略喃-4-醇 370.8 (MeCN 加合物） 370.2 <=0.03 215 3-環戊基丙-1-醇 355.9 355.2 >0.03 216 1-甲基哌啶-4-醇 342.9 342.2 <=10 217 4,4,4-三釓丁-1-醇 355.2 355.2 0.03 218 環戊醇 313.8 313.2 <=10 116826.doc -171 - 1337998
219 (卜曱基環己基)-曱醇 - >0.03 220 環戊基曱醇 328.1 327.2 <=10 221 0 ch3 4-甲基戊-1-醇 329.8 329.2 >0.03 222 ch3 (1-丙基環丁基)-甲醇 355.9 355.2 >0.03 223 2-[(4-氣苯基)-硫基] 乙醇 415.9 415.1 >0.03 224 V ?Hs (2S)-2-曱基丁-1-醇 316.0 315.2 >0.03 225 3-(曱硫基)丙-1-醇 333.8 333.2 >0.03 226 O 環己基曱醇 341.2 341.2 0.03 227 -x^〇^^^〇^CHa 3-乙氧基丙-1-醇 332.0 331.2 >0.03 228 ch3 2-曱基環己醇 - >0.03 116826.doc -172- 1337998
229 0 ch3 V ch3 2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙醇 387.1 386.2 <=10 230 〇 戊-1-醇 315.8 315.2 <=10 231 H〇»<^>.__ch3 反-4-曱基-環己醇 298.1 297.2 脫羧基化物 <=10 232 人/^^ch3 ch3 2-丙基戊-1-醇 - >0.03 233 h3c」 2-乙基丁-1-醇 - <=10 234 0 3 2,2-二甲基丙-1-醇 315.8 315.2 <=10 235 雙環[2.2.1]庚-2-基-曱醇 354.0 353.2 >0.03 236 Λ〇Α：3 3,3-二甲基丁-1-醇 330.1 329.2 >0.03 237 4-異丙基環-己醇 369.3 369.3 <=0.03< =0.01 238 V^0/n^s^ch3 3-(乙硫基)丙-1-醇 347.9 347.2 >0.03 239 ^A〇^^CH3 丙-1-醇 287.7 287.2 >0.03 240 CH, 3-曱氧基-3-曱基丁-1-醇 346.0 345.2 >0.03 116826.doc • 173 - 1337998
241 \ H-C QU V入π o ch3 3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇 359.0 358.2 <=10 242 4-曱氧基丁-1-醇 332.1 331.2 >0.03 243 o ch3 2,2,4-三曱基戊-1-醇 357.3 357.3 0.03 244 丁-1-醇 301.8 301.2 >0.03 245 人 ACH3 3-氟基-3-曱基-丁 -1-醇 333.8 333.2 >0.03 246 ^ ch3 2-異丁氧基乙醇 346.0 345.2 0.1 247 4-環己基丁-1-醇 383.3 383.3 0.1 248 ch3 4-甲基戊-3-烯-1-醇 327.9 327.2 <=10 249 h3c ^〇A^ch3 戊-3-醇 315.9 315.2 >0.03 250 0 ChU V"〇^^CH3 (25> 戊-2-醇 - >0.03 251 0 ch3 ch3 (35)-3,7-二曱基-辛-1-醇 386.1 385.3 >0.03 252 °^°^^q^^CH3 2-丙氧基乙醇 331.8 331.2 >0.03 253 o ch3 lo-Y^CH3 ch3 2,3-二曱基戊-1-醇 343.2 343.2 0.1 116826.doc -174- 1337998 254 V^HCH3 0 2,2-二曱基丁-1-醇 - >0.03 255 n 〇H3CyCH3 v°^v〇.CH 0 〇 CH3 3-羥基-2,2-二曱基 丙酸曱酯 360.0 359.2 <=10 實例190 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1Η-咪唑-1-甲酸2-異丙氧 基乙酯 *H-NMR (d6-i^ m)： 1.00-1.09 (6H), 1.51-1.55 (3H), 2.25-# 2.27 (3H), 2.36-2.38 (3H), 3.50-3.63 (3H), 4.32-4.36 (2H), 5.08-5.12 (1H), 6.55-6.58 (1H), 6.82-6.87 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.45-7.47 (1H) 實例191 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸3-(3-丙 氧基丙氧基）丙酯 h-NMR (d6-丙酮）：0.81-0.92(311)，0.97-1.13(611)，1.42-1.53 (2H), 1.57-1.60 (3H), 2.25-2.40 (6H), 3.21-3.40 (4H), 3.50-3.61 (3H), 5.00-5.15 (2H), 6.50-6.58 (1H), 6.83-6.91 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.47-7.50 (1H) 實例192 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸2-乙氧基 乙酯 1H-NMR (d6-i_):1.02-1.09 (3H)，1.52-1.57 (3H)，2.24-2.26 (3H), 2.37-2.39 (3H), 3.40-3.48 (2H), 3.59-3.66 (2H), 4.30-4.37 (2H), 5.05-5.11 (1H), 6.55-6.58 (1H), 6.84-6.90 116826.doc •175- (1H), 6.95-6.99 (2H), 7.48-7.49 (1H) 實例193 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-曱酸環丁酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.53-1.56 (311)，1.60-1.65 (111),1.70-1.75 (1H), 1.98-2.08 (2H), 2.22-2.30 (5H), 2.36-2.39 (3H), 4.98-5.06 (2H), 6.48-6.50 (1H), 6.84-6.87 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.50-7.52 (1H) 實例194 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸2-環己基 乙酯 h-NMR (d6-丙酮）：0.81-0.97(21^)，1.10-1.30(411)，1.42-1.55 (5H), 1.59-1.70 (5H), 2.27-2.29 (3H), 2.36-2.38 (3H), 4.20- 4.30 (2H), 5.04-5.09 (1H), 6.50-6.53 (1H), 6.85-6.89 (1H), 6.95-6.99 (2H), 7.46-7.47 (1H) CHN分析 預測值：％C = 74.54，％Η=8·53，％N=7.90 觀察得：％C=74.31，％H=8.50，％N=7.95 實例195 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸四氫-2H-β底喃_ 4 -基曱醋 'H-NMR (d6-丙酮）：1.17-1.24(211)，1.40-1.48 (211)，1.54· 1.57 (3H), 1.80-1.90 (1H), 2.27-2.29 (3H), 2.37-2.39 (3H), 3.20- 3.30 (2H), 3.79-3.84 (2H), 4.01-4.15 (2H), 5.02-5.09 (1H), 6.51-6.54 (1H), 6.83-6.86 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.50- 116826.doc -176- 1337998 7.51 (1H) 實例196 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸3-(3-甲 氧基丙氧基）丙酯 W-NMR (d6-丙酮）：0.95-1.04 (41^，1.18-1.21(311)，1.51-1.56 (3H), 2.27-2.29 (3H), 2.37-2.39 (3H), 3.20-3.23 (2H), 3.24-3.40 (3H), 3.40-3.59 (2H), 5.04-5.10 (2H), 6.49-6.59 (1H), 6.82-6.88 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.46-7.48 (1H) 實例197 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸（2-曱基 環丙基）甲酯 1H-NMR (d6-丙酮）：0.21-0.26(1^1)，0.40-0.48 (111)，0‘62-0.81 (2H), 0.92-0.97 (3H), 1.53-1.56 (3H), 2.26-2.28 (3H), 2.37-2.39 (3H), 4.00-4.12 (2H), 5.05-5.10 (1H), 6.56-6.59 (1H), 6.86-6.89 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.50-7.51 (1H) 實例198 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸3-丨3-(3-丁氧基丙氧基）丙氧基]丙酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.15-1.20(3^1)，1.30-1.40 (211),1.41-1.50 (2H), 1.53-1.56 (3H), 2.25-2.29 (3H), 2.33-2.37 (3H), 3.20-3.25 (1H), 3.30-3.41 (4H), 3.47-3.61 (5H), 5.00-5.05 (1H), 5.10-5.17 (2H), 6.50-6.54 (1H), 6.82-6.86 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.50-7.53 (1H) 實例199
116826.doc -177- 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸2,2,2-三 氟乙酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.53-1.56 (31^，2.26-2.28 (3^1)，2.36-2.38 (3H), 4.80-4.91 (2H), 5.05-5.10 (1H), 6.56-6.59 (1H), 6.86-6.88 (1H), 6.96-6.98 (1H), 7.00-7.01 (1H), 7.50-7.51 (1H) 實例200 2-[(18)-1-(2,3-二曱基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸環丁基 甲酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.55 (31*1)，1.70-1.80 (211)，1.80-1.90 (2H), 1.90-2.02 (2H), 2.25-2.27 (3H), 2.35-2.37 (3H), 4.12-4.21 (2H), 5.03-5.09 (1H), 6.53-6.57 (1H), 6.85-6.89 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.46-7.47 (1H) 實例201 2-【（18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]_111-咪唑-1-甲酸（1-甲基 環丙基）甲酯 1H-NMR (d6-丙酮）：0.30-0.40 (21^)，0.45-0.55 (211)，1.02-1.05 (3H), 1.53-1.56 (3H), 2.23-2.25 (3H), 2.34-2.36 (3H), 4.00-4.07 (2H), 5.10-5.15 (1H), 6.57-6.59 (1H), 6.84-6.86 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.51-7.53 (1H) 實例202 2-【（18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸2-環丙基 乙酯 W-NMR (d6-丙酮）·· 0.00-0.05 (2H)，0.35-0.40 (2H)，0.60- 116826.doc -178- 1337998 0.68 (1H), 1.45-1.56 (5H), 2.24-2.26 (3H), 2.35-2.38 (3H), 4.20-4.35 (2H), 5.05-5.13 (1H), 6.51-6.53 (1H), 6.84-6.88 (1H), 6.92-6.98 (2H), 7.49-7.50 (1H) 實例203 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸2-甲氧 基-1-(甲氧基甲基）乙酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.53 (311)，2.29-2.31(311)，2.36-2.38 (3H), 3.29-3.35 (6H), 3.41-3.51 (4H), 5.05-5.12 (2H), 6.53-6.55 (1H), 6.85-6.87 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.49-7.51 (1H) 實例204 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-曱酸（3-甲基 氧雜環丁-3-基）甲酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.25-1.26 (311)，1.55-1.58 (31{)，2.26-2.28 (3H), 2.36-2.38 (3H), 4.23-4.29 (3H), 4.39-4.44 (3H), 5.05-5.10 (1H), 6.58-6.60 (1H), 6.84-6.87 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.50-7.52 (1H) 實例205 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸5-甲基 己酯 W-NMR (d6-丙酮）：0.80-0.84 (611)，1.15-1.20(211)，1.25-1.30 (2H), 1.49-1.61 (5H), 2.26-2.28 (3H), 2.37-2.39 (3H), 4.19-4.25 (2H), 5.05-5.10 (1H), 6.56-6.58 (1H), 6.84-6.86 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.48-7.50 (1H) 116826.doc -179- 1337998 實例206 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基丨-111-咪唑-1-甲酸3-(4-氟 苯氧基）丙酯 h-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.53 (3印，2.05-2.10(211)，2.24- 2.26 (3H), 2.34-2.37 (3H), 3.97-4.01 (2H), 4.36-4.40 (1H), 4.01-4.05 (1H), 5.02-5.07 (1H), 6.50-6.53 (1H), 6.82-6.90 (3H), 6.91-6.96 (2H), 7.00-7.05 (2H), 7.51-7.52 (1H) CHN分析 •預測值：％C = 69.68，％Η=6.36，％Ν=7·07 觀測值：％C = 69.70，％Η=6·37，％Ν=7·07 實例207 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1Η-咪唑-1-曱酸 2,2,3,3,3-五氟丙酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.53-1.57 (3印，2.25-2.27 (3印，2.35· 2.38 (3H), 4.85-4.99 (2H), 5.03-5.09 (1H), 6.55-6.58 (1H), 6.85-6.99 (2H), 7.00-7.01 (1H), 7.45-7.46 (1H) 實例208 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸2-(甲硫 基）乙酯 1H-NMR (d6-@_):1·51-1·54(3Η)，2·02-2.05 (3Η),2.24- 2.26 (3Η), 2.35-2.38 (3Η), 2.61-2.72 (2Η), 4.30-4.41 (2Η), 5.03-5.10 (1Η), 6.52-6.56 (1H), 6.85-6.91 (1H), 6.95-6.99 (2H), 7.50-7.51 (1H) 實例209 S.::. 116826.doc -180- 1337998 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-曱酸乙酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.17-1.21(3?1)，1.51-1.53(311)，2.26- 2.28 (3H), 2.36-2.38 (3H), 4.19-4.26 (2H), 5.03-5.08 (1H), 6.51- 6.53 (1H), 6.85-6.88 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.47-7.49 (1H) 實例210 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基卜111-咪唑-1-甲酸3-環己基 丙醋 1H-NMR (d6-丙酮）：0.79-0.89 (21^)，1.10-1.25(611)，1.51-1.54 (3H), 1.58-1.70 (7H), 2.25-2.27 (3H), 2.35-2.38 (3H), 4.12-4.25 (2H), 5.02-5.09 (1H), 6.50-6.53 (1H), 6.84-6.89 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.49-7.54 (1H) 實例211 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸3-甲基 丁酯 iH-NMR (d6-丙酮）：0.81-0.87(61^)，1.43-1.60 (611)，2.27- 2.29 (3H), 2.36-2.38 (3H), 4.19-4.27 (2H), 5.03-5.08 (1H), 6.51- 6.53 (1H), 6.86-6.88 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.47-7.49 (1H) 實例212 2-[(lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-異丙基 環己酯 W-NMR (d6-丙酮）：0.50-0.54 (31^)，0.70-0.80 (311)，1.00-1.20 (3H), 1.20-1.45 (3H), 1.50-1.60 (3H), 1.61-1.72 (3H), 116826.doc • 181 - 1.80-1.89 (1H), 2.24-2.28 (3H), 2.35-2.38 (3H), 4.60-4.65 (1H), 4.70-4.76 (1H), 5.00-5.08 (1H), 6.35-6.45 (1H), 6.82-6.90 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.49-7.54 (1H) 實例213 2-[(lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基】-1Η-咪唑-1-甲酸2-甲氧基 乙酯 h-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.54(311)，2.25-2.27 (311)，2.31-2.33 (3H), 3.22-3.23 (3H), 3.45-3.60 (2H), 4.30- 4.40 (2H), 5.04-5.11 (1H), 6.56-6.58 (1H), 6.84-6.86 (1H), 6.95-6.99 (2H), 7.44-7.45 (1H) 實例214 2-[(lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸四氫-2H-派喃-4-基醋 W-NMR (d6-丙酮）：1.50- 1.55 (3印，1.90-1.96 (1印，2.09-2.11 (1H), 2.24-2.27 (3H), 2.32-2.34 (3H), 3.70-3.83 (4H), 5.02-5.09 (1H), 5.34-5.37 (1H), 6.50-6.53 (1H), 6.83-6.86 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.44-7.45 (1H) 實例215 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1Η-咪唑-1-曱酸3-環戊基 丙酯 W-NMR (d6-丙酮）：0.99-1.05 (211)，1.22-1.28 (2印，1.48-1.62 (9H), 1.69-1.74 (3H), 2.26-2.28 (3H), 2.36-2.38 (3H), 4.15-4.22 (2H), 5.03-5.08 (1H), 6.51-6.53 (1H), 6.85-6.87 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.47-7.49 (1H) 116826.doc -182- 1337998 實例216 2-[(lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基】-1Η-咪唑-1-甲酸1-甲基哌 啶-4-基酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.54 (311)，1,60-1.71(311)，1.79-1.88 (2H), 2.10-2.21 (4H), 2.27-2.29 (3H), 2.36-2.38 (3H), 2.50-2.60 (2H), 4.70-4.80 (1H), 5.03-5.10 (1H), 6.52-6.54 (1H), 6.82-6.88 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.49-7.50 (1H) 實例217 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H·咪唑-1-甲酸4,4,4-三 氟丁酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.55 (311)，1.89-1.96 (31^)，2.10-2.21 (4H), 2.37-2.39 (3H), 4.21-4.26 (1H), 4.35-4.40 (1H), 5.02-5.09 (1H), 6.50-6.53 (1H), 6.83-6.86 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.47-7.48 (1H) 實例218 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1Η-咪唑-1-甲酸環戊酯 JH-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.54 (311)，1.55-1.75 (61^)，1.80-1.90 (2H), 2.25-2.27 (3H), 2.35-2.37 (3H), 5.05-5.11 (1H), 5.18-5.20 (1H), 6.52-6.54 (1H), 6.83-6.98 (3H), 7.44-7.45 (1H) 實例219 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-曱酸（1-曱基 環己基）曱酯 W-NMR (d6-丙酮）：0.92-0.93 (3H)，1.20-1.40 (5H)，1.40- 116826.doc -183 - 1337998 1.49 (5H), 1.53-1.56 (3H), 2.26-2.28 (3H), 2.36-2.38 (3H), 3.96-4.02 (2H), 5.10-5.15 (1H), 6.56-6.59 (1H), 6.85-6.87 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.48-7.50 (1H) 實例220 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸環戊基 甲酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.17-1.25 (2H)，1.45-1.70 (1 1H)， 2.15-2.21 (1H), 2.25-2.26 (3H), 2.35-2.37 (3H), 4.04-4.19 (2H), 5.04-5.10 (1H), 6.52-6.55 (1H), 6.83-6.88 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.47-7.48 (1H) 實例221 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸4_曱基 戊酯 i-NMR (d6-丙酮）：0.80-0.85 (6^1)，1.12-1.20(2印，1.50-1.56 (4H), 1.58-1.61 (2H), 2.27-2.29 (3H), 2.35-2.37 (3H), 4.14-4.19 (1H), 4.20-4.24 (1H), 5.04-5.08 (1H), 6.52-6.55 (1H), 6.85-6.87 (1H), 6.93-6.97 (2H), 7.47-7.49 (1H) 實例222 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸（1-丙基 環丁基）甲酯 W-NMR (d6-丙酮）：0.81-0.85(3^1)，1.20-1.26 (211)，1.42-1.46 (2H), 1.52-1.56 (3H), 1.75-1.86 (6H), 2.26-2.28 (3H), 2.35-2.37 (3H), 4.15-4.22 (2H), 5.09-5.13 (1H), 6.58-6.60 (1H), 6.85-6.87 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.43-7.45 (1H) 116826.doc •184· 1337998 實例223 2-[(lS)_l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸2-[(4-氣 苯基）硫基】乙醋 W-NMR (d6-丙酮）：1.54-1.56 (311)，2.25-2.27 (311)，2.35-2.37 (3H), 3.20-3.25 (2H), 4.36-4.40 (2H), 5.00-5.05 (1H), 6.51-6.53 (1H), 6.85-6.87 (1H), 6.91-6.95 (2H), 7.30-7.40 (5H) 實例224 2-[(18)-1_(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸（28)-2-甲 基丁酯 1H-NMR (d6-丙酮）：0.90-0·95(3H)，l·10-l·20(lH)，1.32-1.41 (1H), 1.54-1.56 (3H), 1.65-1.71 (1H), 2.25-2.27 (3H), 2.34-2.36 (3H), 4.03-4.05 (2H), 5.04-5.08 (1H), 6.52-6.54 (1H), 6.83-6.86 (1H), 6.96-7.00 (2H), 7.48-7.50 (1H) 實例225 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸3-(甲硫 基）丙酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.52-1.54 (31^，1.85-1.92 (21^)，2.05-2.07 (3H), 2.27-2.29 (3H), 2.36-2.38 (3H), 2.42-2.46 (2H), 4.22-4.30 (2H), 4.23-4.29 (1H), 4.32-4.38 (1H), 6.51-6.53 (1H), 6.83-6.86 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.51-7.53 (1H) 實例226 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸環己基甲 酯 116826.doc -185- 1337998 h-NMR (d6-i_):0.82-0.99 (2H)，1.05-1.23 (3H)，1.50-1.55 (3H), 1.56-1.70 (6H), 2.25-2.27 (3H), 2.37-2.39 (3H), 3.98-4.08 (2H), 5.02-5.09 (1H), 6.49-6.52 (1H), 6.83-6.86 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.48-7.49 (1H) CHN分析 預測值：％C = 74.08，％Η=8·29，％Ν=8·23 觀測值：％C = 74.09，％H=8.27，％N = 8.27 實例227 ® 2-[(lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸3-乙氧基 丙酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.02-1.06 (311)，1.54-1.57 (311),1.80- 1.86 (2H), 2.26-2.28 (3H), 2.36-2.38 (3H), 3.35-3.40 (4H), 4.21-4.30 (2H), 5.03-5.05 (1H), 6.52-6.54 (1H), 6.83-6.86 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.50-7.52 (1H) 實例228 2-[(lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸2-甲基環 1己醋 i-NMR (d6-丙酮）：0.70-0.78 (311)，1.00-1.10(211)，1.20-1.30 (2H), 1.40-1.45 (1H), 1.55- 1.58 (3H), 1.60-1.64 (1H), 1.65-1.75 (2H), 1.80-1.85 (1H), 2.26-2.28 (3H), 2.36-2.38 (3H), 4.30-4.36 (1H), 5.00-5.05 (1H), 6.40-6.44 (1H), 6.82- 6.86 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.50-7.52 (1H) 實例229 2-[(lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基]_1H-咪唑-1-甲酸 2-(2,6-二 116826.doc -186- 1337998 曱基嗎啉-4-基）乙酯 W-NMR (d6-i_):0.98-1.03 (3H)，1.53-1.56 (3H)，1.59-1.65 (1H), 2.21-2.24 (1H), 2.27-2.28 (3H), 2.38-2.39 (3H), 2.42-2.58 (2H), 2.60-2.63 (1H), 2.65-2.67 (1H), 3.20-3.29 (1H), 3.35-3.41 (1H), 4.30-4.35 (2H), 5.04-5.09 (1H), 6.54- 6.56 (1H), 6.82-6.87 (1H), 6.95-7.00 (2H), 7.49-7.50 (1H) 實例230 2_[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸戊酯 1H-NMR (d6-丙酮）：0.81-0.86(31^，1.20-1.33 (411)，1.53- 1.56 (3H), 1.59-1.62 (2H), 2.26-2.27 (3H), 2.35-2.36 (3H), 4.17-4.25 (2H), 5.04-5.10 (1H), 6.52-6.54 (1H), 6.83-6.87 (1H), 6.95-6.97 (2H), 7.49-7.50 (1H) 實例231 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸反-4-甲 基環己酯 1H-NMR (d6-丙酮）：0.82-0.90 (311)，1.00-1.10(111)，1.20-1.45 (4H), 1.52-1.55 (3H), 1.65-1.70 (2H), 1.85-1.95 (2H), 2.24-2.30 (6H), 4.60-4.66 (1H), 5.02-5.10 (1H), 6.52-6.55 (1H), 6.82-6.98 (3H), 7.46-7.49 (1H) 實例232 2-【（18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸2-丙基戊 酯 iH-NMR (d6-丙酮）：0.90-0.97 (611)，1.20-1.38 (811)，1.54-1.58 (3H), 1.65-1.72 (1H), 2.27-2.29 (3H), 2.36-2.38 (3H), 116826.doc -187- 1337998 4.10-4.19 (2H), 5.10-5.15 (1H), 6.55-6.58 (1H), 6.85-6.88 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.44-7.46 (1H) 實例233 2-【（18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸2-乙基 丁酯 b-NMR (d6-丙酮）：0.90-0.96 (611)，1.24-1.36 (411)，1.54-1.58 (4H), 2.27-2.29 (3H), 2.36-2.38 (3H), 4.10-4.15 (1H), 4.16-4.20 (1H), 5.07-5.11 (1H), 5.57-5.59 (1H), 6.83-6.87 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.46-7.48 (1H) 實例234 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2,2-二甲 基丙酯 W-NMR (d6-丙酮）：0.95-0·98(9H)，1.54-l·57(3H)，2.26-2.28 (3H), 2.32-2.34 (3H), 3.90-3.94 (1H), 3.96-4.00 (1H), 5.09-5.13 (1H), 6.57-6.59 (1H), 6.84-6.88 (1H), 6.94-6.98 (2H), 7.55-7.57 (1H) 實例235 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸雙環 [2.2.1】庚-2-基曱酯 W-NMR (d6-丙酮）：0.62-0.70 (111)，1.10-1.16(211)，1.25-1.35 (3H), 1.40-1.48 (2H), 1.52- 1.57 (3H), 1.61-1.66 (1H), 2.12-2.19 (2H), 2.28-2.30 (3H), 2.37-2.39 (3H), 4.19-4.27 (2H), 5.03-5.08 (1H), 6.51-6.53 (1H), 6.84-6.88 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.46-7.48 (1H) 116826.doc -188- 1337998 實例236 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H_咪唑-1-甲酸3,3-二甲 基丁酯 W-NMR (d6-丙酮）：0.89-0.92 (311)，1.48-1.57 (5^1),2.28-2.30 (3H), 2.37-2.39 (3H), 4.20-4.25 (1H), 4.30-4.35 (1H), 5.02-5.08 (1H), 6.51-6.53 (1H), 6.84-6.87 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.45-7.47 (1H) 實例237 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-異丙基 環己酯 !H-NMR (d6-^ i^)： 0.81-0.86 (6H), 1.03-1.20 (2H), 1.ΙΟΙ.29 (2Η), 1.38-1.48 (2Η), 1.54- 1.57 (3Η), 1.75-1.81 (2Η), 1.90-2.00 (2Η), 2.27-2.29 (3Η), 2.37-2.39 (3Η), 4.60-4.67 (1Η), 5.02-5.08 (1Η), 6.49-6.52 (1H), 6.84-6.87 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.46-7.48 (1H) CHN分析 預測值：％C = 74.96，％H=8.75，％N=7.60 觀測值：％C = 74.98，％H=8.78，％N=7.58 實例238 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸3-(乙硫 基）丙酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.15-1.20(311)，1.55-1.58 (311)，1.83-1.89 (2H), 2.28-2.30 (3H), 2.36-2.38 (3H), 2.42-2.50 (4H), 4.25-4.30 (1H), 4.33-4.38 (1H), 5.04-5.08 (1H), 6.53-6.55 116826.doc -189- (1H), 6.85-6.88 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.50-7.52 (1H) 實例239 2-[(lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基卜1H-咪唑-1-甲酸丙酯 W-NMR (d6-丙酮）：0.82-0.86 (311)，1.5 5-1.5 8 (311)，1.60-1.66 (2H), 2.27-2.29 (3H), 2.36-2.38 (3H), 4.10-4.20 (2H), 5.04-5.10 (1H), 6.53-6.55 (1H), 6.85-6.88 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.49-7.51 (1H) 實例240 2-[(18)-1_(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸3-甲氧 基-3-甲基丁酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.10-1.12(611)，1.53-1.55 (3只），1.70-1.80 (2H), 2.26-2.28 (3H), 2.37-2.38 (3H), 3.09-3.10 (3H), 4.21-4.31 (2H), 5.03-5.07 (1H), 6.51-6.53 (1H), 6.85-6.88 (1H), 6.97-6.99 (2H), 7.46-7.47 (1H) 實例241 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸3-(二甲 基胺基）-2,2-二甲基丙酯 W-NMR (d6-丙酮）：0.83-0.90 (6^1)，1.52-1.55 (311)，2.15-2.20 (6H), 2.23-2.24 (3H), 2.35-2.36 (3H), 4.00-4.08 (2H), 5.10-5.16 (1H), 6.52-6.55 (1H), 6.83-6.87 (1H), 6.95-6.99 (2H), 7.49-7.50 (1H) 實例242 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基卜111-咪唑-1-甲酸4-甲氧基 丁酯 116826.doc •190- i-NMR (d6-丙酮）：1.47-1.55 (511)，1.61-1.66(211)，2.28-2.30 (3H), 2.37-2.39 (3H), 3.21-3.22 (3H), 3.30-3.34 (2H), 4.20-4.26 (2H), 5.04-5.08 (1H), 6.52-6.54 (1H), 6.83-6.86 (1H), 6.97-7.00 (2H), 7.48-7.49 (1H) 實例243 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸2,2,4-三 甲基戊酯 iH-NMR (d6-丙酮）：0.82-0.90 (611)，0.95-0.97 (611)，1.20-1.22 (2H), 1.53-1.57 (3H), 1.61-1.71 (1H), 2.25-2.27 (3H), 2.35-2.37 (3H), 3.95-4.01 (2H), 5.10-5.15 (1H), 6.55-6.58 (1H), 6.84-6.87 (1H), 6.95-7.00 (2H), 7.49-7.50 (1H) CHN分析 預測值：％C=74.12，％Η=9·05，％N=7.86 觀測值：％C = 74.22，％H=9.05，％N=7.91 實例244 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸丁酯 1H-NMR (d6-丙酮）：0.82-0.88 (311)，1.21-1.28(211),1.54-1.60 (5H), 2.28-2.30 (3H), 2.37-2.39 (3H), 4.17-4.25 (2H), 5.03-5.07 (1H), 6.52-6.54 (1H), 6.82-6.85 (1H), 6.97-7.00 (2H), 7.47-7.49 (1H) 實例245 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸3-氟-3-甲基丁酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.30-1.33 (3H)，1.37-1.39 (3H)，1.53- 116826.doc • 191 - 1337998 1.56 (3H), 1.85-1.95 (2H), 2.29-2.31 (3H), 2.36-2.38 (3H), 4.30-4.34 (1H), 4.39-5.02 (1H), 5.03-5.07 (1H), 6.52-6.54 (1H), 6.85-6.88 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.45-7.46 (1H) 實例246 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸2-異丁氧 基乙酯 j-NMR (d6-Θ_):0·80-0.85 (6Η)，1.53-1.57 (3Η)，1.65-1.79 (1Η), 2.26-2.28 (3H), 2.35-2.37 (3H), 3.15-3.20 (2H), 3.57-3.64 (1H), 4.31-4.40 (2H), 5.06-5.15 (1H), 6.57-6.60 (1H), 6.84-6.87 (1H), 6.95-6.99 (2H), 7.47-7.48 (1H) 實例247 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-環己基 丁酯 W-NMR (d6-丙酮）：0.80-0.90 (2H),l·10-l·25(8H)，1.50-1.70 (10H), 2.27-2.29 (3H), 2.37-2.39 (3H), 4.15-4.26 (2H), 5.02- 5.10 (1H), 6.50-6.52 (1H), 6.84-6.87 (1H), 6.96-7.00 (2H), 7.47-7.48 (1H) 實例248 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸4-甲基 戍-3-稀-1-基醋 iH-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.60 (6印，1.62-1.64 (311)，2.28-2.30 (3H), 2.25-2.35 (2H), 2.37-2.39 (3H), 4.11-4.21 (2H), 5.02- 5.10 (2H), 6.53-6.57 (1H), 6.84-6.89 (1H), 6.96-6.99 (2H)，7.42-7.43 (1H) 192- 116826.doc
J 實例249 2-[(lS)-l_(2,3-二甲基苯基）乙基卜1H-咪唑-1-甲睃1-乙基 丙酯 !H-NMR (d6-^ m )： 0.72-0.78 (3H), 1.44-1.5 3 (7H), 2.25-2.28 (3H), 2.32-2.35 (3H), 4.74 -4.79 (1H), 5.01-5.06 (1H), 6.42-6.44 (1H), 6.82-6.86 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.50-7.52 (1H) 實例250 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-曱酸（18)-1-曱 基丁酯 iH-NMR (d6-丙酮）：0.89-0.93 (31«)，1.10-1.22(5«〇，1.41-1.52 (5H), 2.25-2.28 (3H), 2.36-2.39 (3H), 4.89 -4.95 (1H), 5.01-5.06 (1H), 6.41-6.46 (1H), 6.85-6.90 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.47-7.49 (1H) 實例251 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基卜1H-咪唑-1-曱酸（3S)-3,7-二甲基辛酯 W-NMR (d6-丙酮）：0.91-0.96(311)，1.10-1.16(311)，1.20-1.30 (3H), 1.38-1.43 (1H), 1.45-1.55 (5H), 1.60-1.65 (1H), 2.29-2.31 (3H), 2.36-2.38 (3H), 4.20 -4.30 (2H), 5.05-5.10 (1H), 6.51-6.53 (1H), 6.83-6.85 (1H), 6.96-6.98 (2H), 7.46-7.48 (1H) 實例252 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸2-丙氧基 116826.doc • 193 - iH-NMR (d6-丙酮）：0.90-0.95 (311)，1.42-1.52 (511)，2.27- 2.29 (3H), 2.36-2.38 (3H), 3.31-3.37 (2H), 3.59-3.64 (2H), 4.30 -4.36 (2H), 5.07-5.12 (1H), 6.57-6.59 (1H), 6.83-6.85 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.46-7.48 (1H) 實例253 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸2,3-二甲 基戊酯 1H-NMR (d6-丙酮）：0.75-0.88 (6^1)，1.10-1.21(111)，1.30-1.43 (2H), 1.52-1.55 (3H), 1.79- 1.88 (1H), 2.25-2.27 (3H), 2.34-2.36 (3H), 4.00-4.25 (2H), 5.02-5.11 (1H), 6.50-6.52 (1H), 6.84-6.87 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.44-7.46 (1H) 實例254 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸2,2-二甲 基丁酯 iH-NMR (d6-丙酮）：0.79-0.83 (311)，0.90-0.92 (611)，1.25-1.33 (2H), 1.52-1.55 (3H), 2.24-2.26 (3H), 2.33-2.35 (3H), 3.90-3.95 (1H), 4.00 -4.04 (1H), 5.10-5.15 (1H), 6.57-6.59 (1H), 6.85-6.88 (1H), 6.94-6.97 (2H), 7.49-7.50 (1H) 實例255 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸3-甲氧 基-2，2 -二甲基-3 -側氧基丙醋 1H-NMR (d6-i_):1.19-1.24(6H)，1.51-1.54(3H)，2.23-2.26 (3H), 2.31-2.34 (3H), 3.59-3.60 (3H), 4.20-4.30 (2H), 116826.doc -194- 1337998 5.05-5.11 (1H), 6.57-6.60 (1H), 6.82-6.86 (1H), 6.95-6.99 (2H), 7.19-7.20 (1H) 實例256 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸4-丁氧基 苄酯
在〇°C下及在氮下，向實例58之化合物（200 mg，1.0 mmol)及响咬（177 μΐ，2.2 mmol)於無水乙腈（3 ml)中之混 合物中添加二碳醯氣（132 μΐ，1 · 1 mmol)。使混合物溫至室 溫且攪拌10 min，之後經由注射器將其添加至（4_丁氧基苯 基）甲醇（198 mg ’ 1.1 mmol)中。在室溫下，將反應混合物 授掉3 0 m i η且過滤。
藉由自動製備液相層析（Gilson系統，150 mm><22.4 mm LUNA C18(2) 10 μιη管柱，24 ml/min，使用乙腈：水梯度 [15:85(3 min)至98:2(16 min)]純化濾液。將適當溶離份組 合且濃縮以付到標題化合物（6 mg)。 實驗值MH+ 3 64,0 ;預期值363,2(脫羧基化物化合物） i-NMR (d6-丙嗣）：〇.92-0.98 (3Η)，1.43-1·55(5Η)，ι.μι.78 (2H)， 2.24-2.30 (6H)， 3.97-4,01 (2H)， 5.04-5.09 (1H)， 5.17-5.18 (2Η)，6.48-6.50 (1Η)，6.83-6.88 (3Η)，6.95-6.98 (2Η), 7.10-7.13 (2Η), 7.44-7.45 (1Η)
Rhip. Funct. ED,〇〇 mg/cm2=0.03 116826.doc -195· 1337998 類似自實例58來製備的為：
實例號 R6 前驅物 ΜΗΓ實驗值/ 預期值 Rhip. Funct. ED loo mg/cm2 257 聯苯-4-基曱醇 412.1 411.2 <=10 258 2,2-二苯基乙醇 426.0 425.0 <=10 259 F 0 (3,5-二氟苯基)甲醇 371.2 371.2 0.1 260 0 (4-氣苯基)曱醇 369.8 369.1 >0.03 261 {4-[(4·氟苄基)氧基]-苯 基}曱醇 460.0 459.2 <=10 262 vc〇c ο (2,4,5-三f基苯基)-甲醇 334.0 333.2 脫羧基化物 >0.03 263 (2,4-二甲基苯基)-甲醇 363.9 363.2 >0.03 116826.doc -196- 1337998 264 1-萘基甲醇 342.1 341.2 脫Μ基化物 0.03 265 Y^3 菜基曱醇 334.0 333.2 脫羧基化物 <=10 266 [4-(17/-1，2,4-三唑-1-基)-苯基]甲醇 - >0.03 267 ch3 〇 (4-第三丁基笨基)甲醇 348.1 347.2 脫羧基化物 <=10 268 Ο (2-氟苯基)曱醇 310.0 309.2 脫羧基化物 0.01 269 Λ-ο^ο-Ο [4-(苄氧基)苯基]-曱醇 - <=10 270 ~。冷： Ο F (五氟苯基)-甲醇 423.0 423.1 <=10 271 聯苯-2-基曱醇 - <=10 272 ςΓ〇 (3-笨氧基笨基)甲醇 384.0 383.2 脫羧基化物 <=10 116826.doc -197- <5 1337998 273 F (2,3,5-三氟苯基)-甲醇 389.9 389.1 >0.03 274 O Cl (2-氣-4-氟苯基)-曱醇 - >0.03 275 ^°^〇c°'CH3 (4-氟-3-曱氧基苯基)-甲醇 383.9 383.2 >0.03 276 〇 Cl (2,6-二氣苯基)-甲醇 403.9 403.1 >0.03 277 V-Op， 2-(4-第三丁基笨基） 乙醇 406.0 405.3 >0.03 278 ch3 (2Λ)-2-苯基丙-1-醇 363.9 363.2 279 >f0^prCH3 ch3 2-菜基乙醇 392.0 391.2 >0.03 280 Y^acl 2-(4-氣苯基)乙醇 383.9 383.2 0.03 281 ch3 CH3 2-(4-異丙基-2-甲基-苯 基)乙醇 406.0 405.3 <=10 282 λ 〜aCH3 2-(4-甲基苯基)乙醇 364.0 363.2 <=10 283 0 rCH3 A 苯基丙-1-醇 363.9 363.2 <=10 116826.doc -198- 1337998 284 ch3 2-(2,5-二甲基苯基)-乙醇 377.2 377.2 0.1 285 ο 3-苯基丙-1-醇 363.9 363.2 >0.03 286 ch3 (25)-2-苯基丙-1-醇 363.2 363.2 0.03 287 2-(3-曱基苯基)乙醇 363.9 363.2 >0.03 288 2-苯基乙醇 349.9 349.2 <=10 289 A^) ch3 2-(2-甲基苯基)乙醇 363.2 363.2 0.03 290 k >N> 。义 2-[2-(2-氣嘧啶-4-基)苯 基]乙醇 - <=10 291 〇V^r F F (2,3,4-三氟苯基)-曱醇 389.1 389.1 0.03 292 〇X〇 [2-(2-苯基乙基)苯基]-曱醇 396.1 395.2 脫羧基化物 >0.03 293 HX F (5-氣-2-甲基苯基)-甲醇 324.1 323.2 脫羧基化物 >0.03 116826.doc -199- 1337998 294 9 ch3 h3c^Y^ch3 ch3 (五曱基苯基)-曱醇 - >0.03 295 h3c [4·(节氧基)-3-甲氧基-苯基]甲醇 428.1 427.2 脫羧基化物 >0.03 296 人：〇 (2-氣苯基)曱醇 326.0 325.1 脫羧基化物 >0.03 297 ,ch3 o 〇 3 於。4 ch3 (2-曱氧基-5-甲基苯基)-曱醇 336.1 335.2 脫羧基化物 <=10 298 F (3-氟苯基)甲醇 310.0 309.2 脫羧基化物 >0.03 299 0 (4-乙氧基苯基)曱醇 336.0 335.2 脫羧基化物 <=10 300 ’°：xx (2,4-二氟苯基)曱醇 绿 >0.03 301 人n ?^^〇碼 CH3 ch3 (2,4-二甲氧基-3-甲基-苯基)曱醇 366.0 365.2 脫羧基化物 <=10 302 。rO 、 h3c (2-氟-5-曱氧基苯基)-曱醇 339.9 339.2 脫羧基化物 >0.03 .e· 116826.doc 200- 1337998
303 ch3 (4-氟-2-曱氧基笨基)-甲醇 340.0 339.2 脫羧基化物 >0.03 304 Λ^α〇, (4-氣-2-氟苯基)-曱醇 - <=10 305 人;XT- CH3 (2,5-二曱氧基苯基)-曱醇 - <=10 306 (3-乙氧基苯基)曱醇 335.9 335.2 脫叛基化物 >0.03 307 0 Cl Cl (2,5-二氣苯基)-曱醇 359.9 359.1 脫羧基化物 >0.03 308 (2,6-二氟苯基)曱醇 328.0 327.2 脫叛基化物 >0.03 309 人 ^prcl Cl (3,5-二氣苯基)曱醇 359.9 359.1 脫羧基化物 >0.03 310 又;IT1 ch3 (5-氣-2-甲氧基苯基)-曱醇 355.9 355.1 脫羧基化物 >0.03 311 l°XC: (3,4-二甲基苯基)-曱醇 319.9 319.2 脫羧基化物 >0.03 116826.doc •201 - 1337998 312 (4-溴苯基)甲醇 369.9 369.1 脫羧基化物 <=10 313 Η3(Τ0 [4-(環戊基氧基)-3-甲氧 基苯基]甲醇 406.1 405.2 脫羧基化物 <=10 314 人方 F (2,3,5,6-四氟苯基)-甲醇 408.0 407.1 脫羧基化物 >0.03 315 ^CHJ h3c'0 (3-甲氧基-4-曱基苯基)-曱醇 380.0 379.2 <=10 316 Λ^α〇Η) (4-甲基苯基)甲醇 305.8 305.2 脫羧基化物 >0.03 317 4-(羥基甲基)-苯甲腈 361.0 360.2 <=10 318 (2-乙氧基苯基)曱醇 380.1 379.2 <=10 319 ch3 (2-氟-5-甲基笨基)-甲醇 324.0 323.2 脫叛基化物 <=10 320 F (2,5-二氟-4-甲基-苯基） 曱醇 385.2 385.2 <=0.03 321 (2,3,6-三氟苯基)-曱醇 389.9 389.1 >0.03 116826.doc -202« 1337998 322 〇 ch3 ^ (2-甲基二苯基-3-基)-甲醇 426.0 425.2 <=10 323 0 °'ch3 (2-甲氧基苯基)甲醇 322.0 321.2 脫羧基化物 <=0.03 324 (4-漠-2-氟苯基)-曱醇 431.9 431.1 >0.03 325 )γ〇^(^〇 乂 H3 o 〇、 CH3 (2,3-二曱氡基苯基)-曱醇 396.0 395.2 >0.03 326 0 Cl ，。方I (2,3-二氣苯基)-f醇 403.9 403.1 >0.03 327 y〇^0^ Λ ch3 (4-丁基笨基)曱醇 392.1 391.2 <=10 328 |〇 P (3-甲氧基笨基)甲醇 365.9 365.2 <=10 329 Cl (3,4-二氣苯基)-甲醇 403.9 403.1 >0.03 330 y0^CH3 木 〇 (3,4-二乙氧基苯基)-甲醇 380.1 379.2 脫羧基化物 <=10 331 ^°^0^CH3 (3-甲基苯基)甲醇 350.1 349.2 >0.03
116826.doc -203 - 1337998 332 ch3 (4-異丙基苯基)甲醇 378.0 377.2 >0.03 333 入 ^〇rcl (3-氣苯基)曱醇 369.9 369.1 >0.03 334 又XC: (3,4-二氟苯基)曱醇 327.8 327.2 脫羧基化物 >0.03 335 ch3 v^〇 0 Cl ch3 (2-氣-3,4-二曱氧基-苯 基)甲醇 385.9 485.2 脫叛基化物 >0.03 336 o ch3 (2-甲基苯基)甲醇 349.9 349.1 >0.03 337 (2-氣-6-氟苯基)-甲醇 387.1 387.1 <=0.03 338 (4-曱氧基苯基)曱醇 321.9 321.2 脫羧基化物 <=10 339 O CH3 ch3 (2,3,5,6-四甲基笨基)-曱醇 391.1 391.2 <=10 340 F (3,4,5-三氟笨基)-甲醇 345.1 345.1 脫羧基化物 >0.03 341 (2,5-二氟苯基)曱醇 327.1 327.2 脫羧基化物 >0.03 342 |〇^p^CH3 ch3 (3,5-二甲基苯基)-甲醇 319.1 319.2 脫羧基化物 >0.03 e·. 116826.doc -204- 1337998 343 [4-(1//-吼唑-1-基)苯基]-甲醇 - <=10 344 (3-氣-4-甲基苯基)-甲醇 340.0 339.2 脫羧基化物 >0.03 345 h3c、〇 ^_〇^^-VCH3 (4-乙氧基-3-曱氧基苯 基)-曱醇 365.1 365.2 脫叛基化物 >0.03 346 3-(羥基曱基)-苯曱腈 360.1 360.2 <=10 347 v^CH3 0 CL ch3 (2-甲氧基-4-曱基苯基)· 曱醇 335.2 335.2 脫羧基化物 >0.03 348 ^°^aF (4-氟苯基)甲醇 309.1 309.2 脫羧基化物 <=0.03 實例257 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸聯苯-4-φ 基甲酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.52-1.55 (3印，2.23-2.30 (611)，5.09-5.13 (1H), 5.29-5.32 (2H), 6.50-6.52 (1H), 6.84-6.86 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.35-7.39 (3H), 7.42-7.46 (2H), 7.57-7.58 (1H), 7.60-7.68 (4H) 實例258 2-[(lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2,2-二苯 基乙酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.48-1.56 (3H)，2.25-2.35 (6H)，4.40- 116826.doc -205 - 1337998 4.47 (1H), 4.79-4.87 (2H), 5.00-5.05 (1H), 6.55-6.58 (1H), 6.82-6.88 (2H), 6.95-6.99 (1H), 7.19-7.21 (1H), 7.21-7.24 (2H), 7.29-7.39 (8H) 實例259 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3,5-二氟 苄酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.52-1.56 (3«〇,2.22-2.24 (311),2.28-2.30 (3H), 5.02-5.10 (1H), 5.22-5.25 (1H), 5.32-5.37 (1H), 6.48-6.50 (1H), 6.84-7.00 (6H), 7.59-7.60 (1H) 實例260 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4_氯苄酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.53-1.56 (311)，2.22-2.28 (611)，5.02-5.07 (1H), 5.21-5.28 (2H), 6.48-6.51 (1H), 6.84-6.87 (1H), 6.97-6.99 (2H), 7.25-7.28 (2H), 7.36-7.39 (2H), 7.50-7.51 (1H) 實例261 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-[(4-氟 苄基）氧基】苄酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.52-1.55 (311)，2.22-2.30 (611)，5.04-5.13 (3H), 5.19-5.20 (2H), 6.51-6.53 (1H), 6.82-6.86 (1H), 6.95-7.00 (4H), 7.11-7.20 (2H), 7.22-7.25 (2H), 7.45-7.46 (1H), 7.50-7.56 (2H) 實例262 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸2,4,5-三 116826.doc •206 · 1337998 甲基苄酯 h-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.54(311)，2.15-2.17(3«〇,2.19-2.23 (6H), 2.23-2.25 (3H), 5.02-5.06 (1H), 5.17-5.20 (1H), 5.21-5.24 (1H), 6.48-6.51 (1H), 6.84-6.86 (1H), 6.96-6.99 (3H), 7.00-7.01 (1H), 7.46-7.48 (1H) 實例263 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸2,4-二甲 基苄酯 •實例264 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸1-萘基 甲酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.46-1.51(311)，2.19-2.26(6^1)，5.04-5.10 (1H), 5.75-5.79 (2H), 6.52-6.55 (1H), 6.83-6.87 (1H), 6.90-6.96 (2H), 7.42-7.50 (3H), 7.53-7.58 (2H), 7.95-7.99 (2H), 8.00-8.03 (1H) 實例265 ® 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲睃菜基甲酯 實例266 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸4-(111-1，2,4-三唑-1-基）苄酯 W-NMR (d6-@_):1·53-1·56(3Η)，2·22-2.24 (3Η),2.30-2.32 (3Η), 5.03-5.08 (1Η), 5.31-5.39 (2H), 6.49-6.52 (1H), 6.84-6.86 (1H), 6.97-7.00 (2H), 7.41-7.44 (2H), 7.56-7.58 (1H), 7.80-7.83 (2H), 8.13-8.14 (1H), 9.02-9.04 (1H) 116826.doc -207- 1337998 實例267 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸4-第三丁 基苄酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.28-1.33 (911)，1.52-1.55 (3只)，2.22-2.28 (6H), 5.02-5.07 (1H), 5.20-5.22 (2H), 6.51-6.53 (1H), 6.84-6.86 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.20-7.23 (2H), 7.38-7.41 (2H), 7.50-7.51 (1H) 實例268 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸2-氟苄酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.54 (311)，2.22-2.28 (611)，5.02- 5.07 (1H), 5.28-5.31 (1H), 5.37-5.40 (1H), 6.51-6.53 (1H), 6.83-6.85 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.16-7.20 (2H), 7.30-7.33 (1H), 7.40-7.43 (1H), 7.46-7.47 (1H) 實例269 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸4-(苄氧 基）苄酯 •H-NMR (d6-i^ m)： 1.50- 1.53 (3H), 2.24-2.29 (6H), 5.02- 5.07 (1H), 5.11-5.13 (2H), 5.18-5.20 (2H), 6.48-6.50 (1H), 6.81-6.84 (1H), 6.94-7.00 (4H), 7.20-7.24 (2H), 7.33-7.41 (3H), 7.42-7.45 (3H) 實例270 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸五氟苄酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.53 (3^1)，2.25-2.27 (311)，2.29-2.31 (3H), 4.99-5.02 (1H), 5.38-5.41 (1H), 5.42-5.45 (1H), 116826.doc -208 · 6.40-6.42 (1H), 6.80-6.83 (1H), 6.90-6.92 (1H), 6.97-6.98 (1H), 7.46-7.47 (1H) 實例271 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸聯苯-2- 基甲酯 'H-NMR (d6-^ m)： 1.50-1.53 (3H), 2.15-2.17 (3H), 2.19-2.21 (3H), 4.98-5.02 (1H), 5.19-5.21 (2H), 6.48-6.50 (1H), 6.85-6.95 (3H), 7.20-7.24 (2H), 7.30-7.38 (5H), 7.39-7.41 (2H), 7.41-7.44 (1H) 實例272 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-苯氧基 苄酯 W-NMR (d6-i_):1.54-1.57 (3H)，2.23-2.25 (3H)，2.28-2.30 (3H), 5.02-5.10 (1H), 5.20-5.27 (2H), 6.51-6.54 (1H), 6.83-6.85 (1H), 6.91-7.04 (7H), 7.13-7.17 (1H), 7.30-7.41 (3H), 7.49-7.50 (1H) 實例273 2-[(lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2,3,5-三 氟苄酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.53-1.56 (311)，2.22-2.25 (311)，2.29-2.32 (3H), 5.00-5.05 (1H), 5.30-5.33 (1H), 5.40-5.43 (1H), 6.48-6.50 (1H), 6.82-6.85 (1H), 6.93-6.98 (3H), 7.25-7.29 (1H), 7.57-7.59 (1H) 實例274 116826.doc 209 - 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基卜111-咪唑-1-甲酸2-氯-4- 氟苄酯 ^-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.53 (31!)，2.21-2.27(6印，5.02-5.06 (1H), 5.30-5.34 (1H), 5.36-5.40 (1H), 6.49-6.51 (1H), 6.84-6.86 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.09-7.12 (1H), 7.32-7.34 (1H), 7.39-7.41 (1H), 7.49-7.51 (1H) 實例275 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸4-氟-3-甲氧基苄酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.53 (311),2.01-2.03(31'1)，2.21-2.26 (6H), 3.80-3.81 (3H), 5.05-5.10 (1H), 5.20-5.23 (2H), 6.47-6.49 (1H), 6.84-6.87 (2H), 6.95-6.98 (2H), 7.09-7.16 (2H), 7.49-7.51 (1H) 實例276 2-[(IS)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2,6_二氯 苄酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.53 (3印，2.20-2.26 (6印，5.00-5.05 (1H), 5.70-5.72 (1H), 5.77-5.79 (1H), 6.47-6.49 (1H), 6.81-6.83 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.42-7.43 (1H), 7.49-7.52 (3H) 實例277 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸2-(4-第 三丁基苯基）乙酯 !H-NMR (d6-丙酮）：1.23-1.27 (9H)，1.50-1.53 (3H)，2.23- r； ^ 116826.doc -210- 1337998 2.30 (6H), 2.85-2.93 (2H), 4.38-4.42 (2H), 5.00-5.05 (1H), 6.54-6.56 (1H), 6.85-6.88 (1H), 6.91-6.95 (2H), 7.16-7.19 (2H), 7.35-7.38 (2H), 7.42-7.43 (1H) 實例278 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸（211)-2-苯基丙酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.22-1.26 (311)，1.50-1.53 (311)，2.25-2.27 (3H), 2.30-2.32 (3H), 3.12-3.18 (1H), 4.24-4.30 (2H), 5.00-5.06 (1H), 6.52-6.54 (1H), 6.85-6.90 (2H), 6.90-6.94 (1H), 7.20-7.25 (3H), 7.29-7.32 (2H), 7.37-7.39 (1H) 實例279 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-菜基 乙酯
iH-NMR (d6-丙酮）：l·53-1.55 (3H)，2.20-2.21(3H)，2·24-2.26 (6H), 2.27-2.29 (3H), 2.36-2.38 (3H), 4.20-4.25 (2H), 5.01-5.06 (1H), 6.51-6.53 (1H), 6.80-6.81 (2H), 6.85-6.87 (1H), 6.95-6.99 (2H), 7.46-7.48 (1H) 實例280 2-[(1 S)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-(4-氣 苯基）乙酯 !H-NMR (d6-^ m)： 1.50-1.53 (3H), 2.24-2.26 (3H), 2.26-2.28 (3H), 2.90-2.96 (2H), 4.40- 4.50 (2H), 5.01-5.06 (1H), 6.52-6.54 (1H), 6.83-6.96 (3H), 7.20-7.23 (2H), 7.25-7.27 (2H), 7.39-7.40 (1H) 116826.doc •211 - 1337998 實例281 2-[(18)-1-(2,3-二曱基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸2-(4-異 丙基-2-甲基苯基）乙酯 i-NMR (d6-丙酮）：1.19-1.26(911)，1.50-1.55(311)，2.25-2.29 (6H), 2.85-2.92 (1H), 3.04-3.15 (1H), 4.22-4.31 (2H), 5.00-5.10 (1H), 6.52-6.55 (1H), 6.82-6.96 (3H), 7.15-7.21 (4H), 7.38-7.39 (1H) 實例282 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸2-(4-曱 基苯基）乙酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.52-1.5 5 (311)，2.25-2.28 (611)，2.30-2.31 (3H), 2.84-2.89 (2H), 4.35-4.42 (2H), 5.01-5.09 (1H), 6.53-6.55 (1H), 6.82-6.87 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.08-7.09 (4H), 7.40-7.41 (1H) 實例283 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-曱酸1-苯基 丙酯 W-NMR (d6-丙酮）：0.89-0.93 (311)，1.54-1.57 (311)，1.79-1.84 (1H), 1.90-2.00 (1H), 2.30-2.36 (6H), 5.00-5.05 (1H), 5.60-5.64 (1H), 6.47-6.49 (1H), 6.89-6.93 (1H), 6.98-7.02 (2H), 7.19-7.21 (2H), 7.29-7.33 (3H), 7.60-7.61 (1H) 實例284 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸2-(2,5-二 甲基苯基）乙酯
116826.doc •212- 1337998 iH-NMR (d6-丙酮）：l·52-1.56 (3H)，2·20-2·25(6H)，2·29-2.36 (6H), 2.81-2.94 (2H), 4.31-4.41 (2H), 5.00-5.05 (1H), 6.50-6.52 (1H), 6.84-6.98 (5H), 7.00-7.02 (1H), 7.42-7.43 (1H) 實例285 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基卜111-咪唑-1-甲酸3-苯基 丙酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.53 (311)，1.90-1.98 (21^，2.23-2.25 (3H), 2.36-2.38 (3H), 2.60-2.64 (2H), 4.20-4.26 (2H), 5.04-5.08 (1H), 6.51-6.53 (1H), 6.85-6.88 (1H), 6.96-6.98 (2H), 7.16-7.19 (3H), 7.22-7.25 (2H), 7.46-7.48 (1H) 實例286 2-[(1 S)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸2-苯基 丙酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.20-1.24 (311)，1.51-1.55(311)，2.25-2.27 (3H), 2.32-2.34 (3H), 3.05-3.09 (1H), 4.25-4.39 (2H), 5.02-5.10 (1H), 6.51-6.53 (1H), 6.81-6.95 (3H), 7.19-7.22 (1H), 7.27-7.30 (4H), 7.37-7.38 (1H) CHN分析 預測值：％C = 76.21，％Η=7.23，％Ν=7·73 觀測值：％C = 76.07，％Η=7.24，％Ν=7·63 實例287 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1Η-咪唑-1-甲酸2-(3-曱 基苯基）乙酯 r； £. I16826.doc •213- iH-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.53 (31^)，2.22-2.25 (611)，2.32- 2.35 (3H), 4.38 -4.42 (2H), 5.01-5.05 (1H), 6.55-6.57 (1H), 6.85-6.88 (1H), 6.92-7.00 (3H), 7.00-7.05 (2H), 7.14-7.18 (1H), 7.40-7.41 (1H) 實例288 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸2-苯基 乙酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.54(314)，2.26-2.28 (31^)，2.31-2.33 (3H), 2.90-2.96 (2H), 4.39-4.44 (2H), 5.02-5.06 (1H), 6.52-6.55 (1H), 6.85-6.95 (3H), 7.20-7.30 (5H), 7.39-7.40 (1H) 實例289 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸2-(2-甲 基苯基）乙酯 ^-NMR (d6-^S^): 1.50-1.53 (3H), 2.27-2.30 (6H), 2.33- 2.35 (3H), 2.85-2.99 (2H), 4.35-4.42 (2H), 5.02-5.09 (1H), 6.50-6.52 (1H), 6.84-6.87 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.10-7.19 (4H), 7.41-7.42 (1H) CHN分析 預測值：％C = 76.21，％Η=7·23，％N=7.73 觀測值：％C = 76.22，％H=7.22，％N=7.66 實例290 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-曱酸2-[2-(2-氯嘧啶-4-基）苯基]乙酯 116826.doc -214- h-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.54 (3只），2.21-2.29(6：«)，3.10-3.20 (1H), 3.20-3.28 (1H), 4.40-4.50 (2H), 4.97-5.03 (1H), 6.50-6.52 (1H), 6.83-6.91 (3H), 7.18-7.29 (4H), 7.35-7.38 (1H), 7.40-7.42 (1H), 8.75-8.77 (1H) 實例291 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2,3,4-三 氟苄酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.53 (3只），2.22-2.30 (611)，5.01-5.07 (1H), 5.25-5.30 (1H), 5.39-5.41 (1H), 6.42-6.44 (1H), 6.81-6.85 (1H)，6.92-6.97 (2H)，7.16-7.20 (2H)，7.44-7.46 (1H) CHN分析 預測值：°/〇C = 64.94，％H=4.93，％Ν=7·21 觀測值：％C = 64.90，％H=4.93，％N=7.21 實例292 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸2-(2-苯 基乙基）苄酯 •H-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.53 (3印，2.21-2.25(611)，2.80-2.85 (2H), 2.90-2.95 (2H), 5.01-5.06 (1H), 5.20-5.24 (1H), 5.31-5.35 (1H), 6.49-6.52 (1H), 6.82-6.85 (1H), 6.94-6.97 (2H), 7.12-7.20 (4H), 7.20-7.26 (3H), 7.30-7.34 (2H), 7.46-7.47 (1H) 實例293 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-曱酸5-1-2- 116826.doc -215- 1337998 甲基苄酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.50- 1.53 (39：)，2.20-2.29 (911)，5.01-5.06 (1H), 5.20-5.25 (1H), 5.31-5.35 (1H), 6.48-6.51 (1H), 6.82-6.85 (1H), 6.92-7.00 (2H), 7.00-7.05 (2H), 7.20-7.24 (1H), 7.56-7.58 (1H) 實例294 2-[(lS)-l-(2,3·二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸五甲基 苄酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.45-1.49 (3印，2,00-2.02 (3印，2.11-2.13 (6H), 2.18-2.22 (9H), 2.22-2.23 (3H), 4.98-5.02 (1H), 5.31-5.35 (1H), 5.40-5.43 (1H), 6.40-6.43 (1H), 6.81-6.84 (1H), 6.90-6.94 (2H), 7.43-7.45 (1H) 實例295 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-曱酸4-(苄氧 基）-3-甲氧基苄酯 W-NMR (d6-i_):1.51-1.54(3H)，2.21-2.27(6H)，3.78-3.80 (3H), 5.04-5.11 (3H), 5.18-5.20 (2H), 6.50-6.53 (1H), 6.80-6.90 (2H), 6.90-7.00 (4H), 7.30-7.40 (3H), 7.43-7.46 (2H) 實例296 2-[(lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸2-氱苄酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.54(311)，2.20-2.26 (611)，5.04-5.09 (1H), 5.30-5.40 (2H), 6.50-6.53 (1H), 6.83-6.85 (1H), 6.96-7.00 (2H), 7.30-7.33 (2H), 7.39-7.41 (1H), 7.43-7.45 116826.doc -216· 1337998 (1H), 7.54-7.55 (1H) 實例297 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸2-甲氧 基-5-甲基苄酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.50-1,53 (3叫，2.20-2.30 (9叫，3.78-3.80 (3H), 5.04-5.12 (1H), 5.20-5.27 (2H), 6.52-6.54 (1H), 6.85-6.90 (2H), 6.95-7.00 (2H), 7.00-7.02 (1H), 7.15-7.18 (1H), 7.42-7.44 (1H) 實例298 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-曱酸3-氟苄酯 !H-NMR (d6-^ m)： 1.51-1.54 (3H), 2.22-2.28 (6H), 5.02-5.07 (1H), 5.12-5.19 (2H), 6.49-6.51 (1H), 6.82-6.84 (1H), 6.96-7.00 (2H), 7.02-7.10 (3H), 7.36-7.40 (1H), 7.57-7.58 (1H) 實例299 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸4-乙氧基 苄酯 】H-NMR (d6-丙酮）：1.37-1.40 (311),1.50-1.53 (311)，2.23-2.28 (6H), 4.00-4.05 (2H), 5.03-5.07 (1H), 5.17-5.20 (2H), 6.49-6.51 (1H), 6.82-6.90 (3H), 6.95-6.99 (2H), 7.10-7.14 (2H), 7.44-7.46 (1H) 實例300 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1Η-咪唑-1-甲酸2,4-二氟 苄酯 116826.doc -217- 1337998 h-NMR (d6-丙酮）：1.50- 1.53 (311)，2.22-2.27 (61^)，5.01-5.05 (1H), 5.21-5.24 (1H), 5.35-5.39 (1H), 6.43-6.45 (1H), 6.91-6.93 (1H), 6.95-7.00 (2H), 7.00-7.09 (2H), 7.37-7.40 (1H), 7.44-7.46 (1H) 實例301 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2,4-二曱 氧基-3-甲基苄酯 h-NMR (d6-丙酮）：1.57-1.60 (3印，2.09-2.11(311)，2.22-2.27 (6H), 3.71-3.73 (3H), 3.79-3.81 (3H), 4.45-4.54 (3H), 6.69-6.72 (1H)，6.89-6.91 (2H)，6.95-7.00 (3H), 7.10-7.12 (1H) 實例302 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基卜111-咪唑-1-甲酸2-氟-5-曱氧基苄酯 H-NMR (d6-@_):1·51-1.54(3Η)，2·22-2.27 (6Η)，3.79- 3.81 (3Η), 5.02-5.07 (1Η), 5.21-5.24 (1H), 5.26-5.29 (1H), 6.51-6.54 (1H), 6.83-6.86 (1H), 6.90-6.96 (4H), 7.03-7.06 (1H), 7.49-7.51 (1H) 實例303 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-曱酸4-氟-2-曱氧基苄酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.54(3印，2.22-2.26 (611),3.80- 3.81 (3H), 5.02-5.07 (1H), 5.19-5.22 (1H), 5.23-5.26 (1H), 6.49-6.52 (1H), 6.62-6.66 (1H), 6.80-6.90 (2H), 6.95-6.98
116826.doc •218· 1337998 (2H), 7.21-7.24 (1H), 7.42-7.44 (1H) 實例304 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸4-氣-2- 氟苄酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.54(31^)，2.21-2.27(611),5.01-5.05 (1H), 5.21-5.25 (1H), 5.35-5.39 (1H), 6.47-6.50 (1H), 6.82- 6.86 (1H), 6.92-6.96 (2H), 7.20-7.22 (1H), 7.25-7.35 (2H), 7.47-7.49 (1H) 實例305 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2,5-二甲 氧基苄酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.53 (311)，2.21-2.25(611)，3.72-3.76 (6H), 5.05-5.09 (1H), 5.20-5.24 (2H), 6.54-6.57 (1H), 6.82- 6.93 (6H), 7.47-7.49 (1H) 實例306 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-曱酸3-乙氧基 苄酯 'H-NMR (d6-丙酮）：1.35-1.39 (311)，1.52-1.55 (311)，2.22-2.27 (6H), 4.00-4.04 (2H), 5.03-5.07 (1H), 5.20-5.24 (2H), 6.51-6.53 (1H), 6.80-6.89 (4H), 6.95-6.98 (2H), 7.20-7.24 (1H), 7.50-7.52 (1H) 實例307 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸2,5-二氣 节醋 116826.doc -219- 1337998 h-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.54(31^)，2.21-2.27(611)，5.01- 5.06 (1H), 5.30-5.34 (1H), 5.39-5.43 (1H), 6.50-6.53 (1H), 6.84-6.87 (1H), 6.92-6.97 (2H), 7.40-7.47 (3H), 7.48-7.50 (1H) 實例308 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-曱酸2,6-二氟 苄酯 iH-NMR (d6-@_):1.51-1·54(3Η)，2.21-2·27(6Η)，5.01- 5.06 (1Η), 5.32-5.36 (1H), 5.40-5.44 (1H), 6.50-6.53 (1H), 6.82-6.85 (1H), 6.90-6.95 (2H), 7.42-7.44 (1H), 7.50-7.55 (1H) 實例309 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸3,5-二氣 苄酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.54(311)，2.22-2.24 (311)，2.27-2.30 (3H), 5.01-5.06 (1H), 5.20-5.24 (1H), 5.31-5.35 (1H), 6.50- 6.53 (1H), 6.85-6.88 (1H), 6.95-6.99 (2H), 7.29-7.31 (1H), 7.42-7.44 (1H), 7.57-7.59 (1H) 實例310 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸5-氯-2-甲氧基苄酯 h-NMR (d6-丙酮）：l·51-1.54(3H)，2.21-2.27(6H)，3.79-3.81 (3H), 5.03-5.09 (1H), 5.20-5.23 (1H), 5.27-5.30 (1H), 6.51- 6.53 (1H), 6.84-6.86 (1H), 6.90-6.94 (2H), 7.00-7.03
116826.doc .220- 1337998 (1H), 7.21-7.23 (1H), 7.35-7.38 (1H), 7.50-7.51 (1H) 實例311 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111_咪唑-1-甲酸3,4-二甲 基苄酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.51-1,54(311)，2.20-2.25 (61^)，2.26-2.30 (6H), 5.05-5.10 (1H), 5.17-5.21 (2H), 6.50-6.53 (1H), 6.83-6.85 (1H), 6.95-6.97 (2H), 6.98-7.03 (2H), 7.05-7.08 (1H), 7.44-7.46 (1H) 鲁實例312 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-曱酸4-溴苄酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.5 0-1.5 3 (311)，2.22-2.29 (611)，5.01-5.06 (1H), 5.20-5.29 (2H), 6.43-6.45 (1H), 6.83-6.86 (1H), 6.95-6.99 (2H), 7.09-7.11 (2H), 7.49-7.53 (3H) 實例313 2-[(1 S)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-曱酸4-(環戊 基氧基）-3-甲氧基苄酯 • 1H-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.54(311)，1.5 8-1.62 (211)，1.70-1.81 (4H), 1.82-1.89 (2H), 2.22-2.28 (6H), 3.75-3.77 (3H), 4.80-4.83 (1H), 5.06-5.10 (1H), 5.17-5.19 (2H), 6.50-6.53 (1H), 6.80-6.90 (3H), 6.93-6.98 (3H), 7.47-7.48 (1H) 實例314 2-[(lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸 2,3,5,6-四氟苄酯 W-NMR (d6-丙酮）·· 1.51-1.54 (3H)，2.22-2.28 (6H), 5.00- 116826.doc -221 - 1337998 5.05 (1H), 5.39-5.43 (1H), 5.45-5.48 (1H), 6.42-6.45 (1H), 6.80-6.83 (1H), 6.89-6.91 (1H), 6.95-6.97 (1H), 7.47-7.48 (1H), 7.59-7.63 (1H) 實例315 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸3-甲氡 基-4-甲基节酯 *H-NMR (d6-i^ m)： 1.51-1.54 (3H), 2.07-2.09 (3H), 2.22-2.28 (6H), 3.78-3.80 (3H), 5.04-5.09 (1H), 5.20-5.22 (2H), 6.50-6.53 (1H), 6.78-6.80 (1H), 6.82-6.88 (2H), 6.95-6.98 (2H), 7.18-7.20 (1H), 7.50-7.51 (1H) 實例316 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸4-甲基 苄酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.51-l·55(3H)，2.22-2·30(9H)，5·02- 5.06 (1H), 5.20-5.23 (2H), 6.50-6.53 (1H), 6.83-6.86 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.15-7.19 (3H), 7.45-7.46 (1H) 實例317 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸4-氰基 苄酯 'H-NMR (d6-i^ S^): 1.50-1.53 (3H), 2.21-2.28 (6H), 5.02-5.08 (1H), 5.35-5.42 (2H), 6.49-6.52 (1H), 6.88-6.92 (1H), 6.97-7.00 (2H), 7.40-7.43 (2H), 7.58-7.59 (1H), 7.70-7.73 (2H) 實例318 116826.doc 222 - 1337998 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-曱酸2_乙氧基 苄酯 h-NMR (d6-丙酮）：1.20-1.26 (3只），1.50-1.53 (3印，2.20-2.24 (6H), 3.97-4.03 (2H), 5.05-5.13 (1H), 5.21-5.24 (1H), 5.33-5.36 (1H), 6.53-6.55 (1H), 6.82-6.89 (2H), 6.92-6.98 (3H), 7.19-7.21 (1H), 7.30-7.33 (1H), 7.46-7.47 (1H) 實例319 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸2-氟-5-甲基苄酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.54 (31^，2.22-2.31(911)，5.02-5.10 (1H), 5.20-5.23 (1H), 5.31-5.34 (1H), 6.50-6.52 (1H), 6.82- 6.86 (1H), 6.94-6.98 (2H), 7.00-7.04 (1H), 7.10-7.13 (1H), 7.20-7.24 (1H), 7.45-7.46 (1H) 實例320 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸2,5-二氟-4-甲基苄酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1_50-1.54 (3^1)，2.22-2.31(911)，5.01- 5.06 (1H), 5.20-5.24 (1H), 5.30-5.33 (1H), 6.46-6.48 (1H), 6.82- 6.99 (3H), 7.00-7.10 (2H), 7.49-7.53 (1H) 實例321 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基卜1H-咪唑-1-甲酸2,3,6-三 氟苄酯 h-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.54(311)，2.21-2.28(611)，5.01- 5.06 (1H), 5.35-5.39 (1H), 5.41-5.45 (1H), 6.44-6.46 (1H), 116826.doc -223 - 6.81- 6.85 (1H), 6.93-6.98 (2H), 7.05-7.08 (1H), 7.40-7.45 (2H) 實例322 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸（2-甲基 二苯基-3-基）甲酯 h-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.54 (3印，2.17-2.18(311)，2.21-2.26 (6H), 5.05-5.11 (1H), 5.36-5.41 (2H), 6.50-6.52 (1H), 6.85-6.88 (1H), 6.93-6.98 (2H), 7.20-7.32 (5H), 7.38-7.40 (1H), 7.41-7.45 (2H), 7.56-7.57 (1H) 實例323 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸2-甲氧基 苄酯 h-NMR (d6-i_):1.50-1.54 (3H)，2.22-2.29 (6H)，3.79-3.80 (3H), 5.03-5.11 (1H), 5.20-5.30 (2H), 6.51-6.53 (1H), 6.82- 6.99 (4H), 7.00-7.02 (1H), 7.18-7.20 (1H), 7.33-7.36 (1H), 7.45-7.46 (1H) 實例324 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸4-溴-2- 氟苄酯 h-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.55(311)，2.21-2.27(611)，5.01-5.06 (1H), 5.22-5.26 (1H), 5.32-5.36 (1H), 6.45-6.47 (1H), 6.82- 6.85 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.20-7.23 (1H), 7.35-7.38 (1H), 7.40-7.43 (1H), 7.51-7.53 (1H) 實例325 116826.doc -224 - 2-丨（lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-曱酸2,3-二甲 氧基苄酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.52-1.55 (311)，2.22-2.27 (611)，3.69-3.70 (3H), 3.83-3.84 (3H), 5.04-5.09 (1H), 5.24-5.27 (2H), 6.51-6.53 (1H), 6.79-6.81 (1H), 6.84-6.87 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.00-7.06 (2H), 7.45-7.46 (1H) 實例326 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-曱酸2,3-二氯 苄酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.54-1,57 (31^，2.21-2.26(6}1)，5.02-5.08 (1H), 5.35-5.40 (1H), 5.41-5.45 (1H), 6.47-6.49 (1H), 6.84-6.87 (1H), 6.97-7.00 (2H), 7.21-7.23 (1H), 7.30-7.33 (1H), 7.57-7.58 (1H), 7.58-7.59 (1H) 實例327 2-丨（lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲睃4-丁基 苄酯 1H-NMR (d6-丙酮）：0.88-0.94 (314)，1.30-1.40 (2只），1.50-1.61 (5H), 2.23-2.26 (6H), 2.80-2.83 (2H), 5.02-5.10 (1H), 5.20-5.21 (2H), 6.50-6.52 (1H), 6.83-6.86 (1H), 6.95-6.99 (2H), 7.17-7.20 (4H), 7.47-7.48 (1H) 實例328 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-甲氧基 苄酯 tH-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.54 (3H)，2.22-2.27 (6H)，3.88- 116826.doc •225 · 1337998 4.00 (3H), 5.04-5.09 (1H), 5.21-5.23 (2H), 6.52-6.54 (1H), 6.81-6.90 (4H), 6.95-6.99 (2H), 7.21-7.25 (1H), 7.46-7.47 (1H) 實例329 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸3,4-二氣 苄酯
W-NMR (d6-Θ_):1·53-1·56(3Η)，2.23-2·28(6Η)，5.02-5.08 (1Η), 5.20-5.24 (1H), 5.27-5.31 (1H), 6.44-6.46 (1H), 6.84-6.87 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.20-7.22 (1H), 7.50-7.56 (3H) 實例330 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸3,4-二乙 氧基苄酯
'H-NMR (d6-丙酮）：1.31-1.39(6印，1.50- 1.5 5 (3印，2.22-2.28 (6H), 3.96-4.07 (4H), 5.03-5.09 (1H), 5.17-5.18 (2H), 6.52-6.54 (1H), 6.80-6.90 (3H), 6.95-7.00 (3H), 7.45-7.46 (1H) 實例331 2-[(IS)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-甲基 苄酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.53-1,56 (311)，2.23-2.3 0(911)，5.04-5.09 (1H), 5.20-5.24 (2H), 6.49-6.51 (1H), 6.84-6.87 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.05-7.10 (2H), 7.15-7.18 (1H), 7.20-7.23 (1H), 7.48-7.49 (1H) 116826.doc - 226 - 1337998 實例332 2-[(lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基卜1H-咪唑-1-甲酸4-異丙 苄酯 W-NMR (d6-i_):1.20-1.24 (6H)，1.52-1.55 (3H)，2.23- 2.28 (6H), 5.03-5.08 (1H), 5.20-5.22 (2H), 6.49-6.51 (1H), 6.83-6.86 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.20-7.24 (4H), 7.50-7.51 (1H) 實例333 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸3-氣苄酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.52-1.55 (3只），2.22-2.24 (311)，2.27- 2.29 (3H), 5.02-5.07 (1H), 5.21-5.30 (2H), 6.49-6.51 (1H), 6.85-6.88 (1H), 6.95-6.99 (2H), 7.20-7.22 (1H), 7.35-7.39 (3H), 7.57-7.58 (1H) 實例334 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1Η-咪唑-1-甲酸3,4-二氟 苄酯 h-NMR (d6-丙酮）：1.52-1.55 (311)，2.22-2.24 (31^)，2.28- 2.30 (3H), 5.02-5.07 (1H), 5.20-5.24 (1H), 5.25-5.29 (1H), 6.44-6.46 (1H), 6.83-6.86 (1H), 6.95-6.99 (2H), 7.09-7.12 (1H), 7.21-7.28 (2H), 7.56-7.57 (1H) 實例335 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2_氣-3,4-二曱氧基苄酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.52-1.55 (3H)，2.22-2.26 (6H)，3·80-
H6826.doc -227 - 1337998 3.81 (3H), 3.90-3.92 (3H), 5.02-5.06 (1H), 5.21-5.29 (2H), 6.49-6.51 (1H), 6.85-6.89 (1H), 6.94-7.00 (3H), 7.09-7.12 (1H), 7.44-7.46 (1H) 實例336 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基卜1H-咪唑-1-甲酸2-甲基 苄酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.54(311)，2.20-2.29 (911)，5_02-5.07 (1H), 5.21-5.25 (1H), 5.29-5.34 (1H), 6.48-6.51 (1H), 6.84-6.89 (2H), 6.90-6.96 (2H), 7.16-7.25 (3H), 7.50-7.51 (1H) 實例337 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸2-氯-6- 氟苄酯 iH-NMR (d6-i_):1.50-1.54 (3H)，2.21-2.25(6H)，5.01-5.06 (1H), 5.39-5.67 (2H), 6.49-6.52 (1H), 6.82-6.87 (1H), 6.90-6.95 (2H), 7.19-7.24 (1H), 7.35-7.38 (1H), 7.43-7.44 (1H), 7.50-7.56 (1H) 實例338 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-甲氧基 苄酯 ^-NMR (d6-i^ m)： 1.50-1.54 (3H), 2.24-2.29 (6H), 3.80- 3.81 (3H), 5.02-5.10 (1H), 5.19-5.20 (2H), 6.50-6.53 (1H), 6.83-6.90 (3H), 6.95-6.99 (2H), 7.20-7.23 (2H), 7.43-7.44 (1H) 116826.doc 228 - 1337998 實例339 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-曱酸2,3,5,6-四甲基苄酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.44-1.47 (3印，2.02-2.06 (311)，2.09-2.12 (6H), 2.19-2.23 (9H), 4.98-5.03 (1H), 5.33-5.35 (1H), 5.30-5.03 (1H), 6.40-6.42 (1H), 6.80-6.84 (1H), 6.90-6.94 (2H), 7.00-7.01 (1H), 7.43-7.44 (1H) 實例340 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3,4,5-三 氟苄醋 'H-NMR (d6-丙酮）：1.52-1.54 (311)，2.22-2.24 (311),2.29-2.31 (3H), 5.02-5.08 (1H), 5.20-5.24 (1H), 5.30-5.34 (1H), 6.45-6.47 (1H), 6.83-6.86 (1H), 6.93-6.97 (2H), 7.10-7.16 (2H), 7.57-7.58 (1H) 實例341 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑_1-曱酸2,5-二氟 苄酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.52-1.5 5 (311)，2.22-2.28 (611)，5.02-5.09 (1H), 5.23-5.26 (1H), 5.36-5.40 (1H), 6.50-6.52 (1H), 6.82-6.86 (1H), 6.92-6.96 (2H), 7.05-7.10 (1H), 7.19-7.23 (2H), 7.51-7.52 (1H) 實例342 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸3,5_二甲 基苄酯
116826.doc •229 - i-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.53 (3H)，2.22-2.31 (12H)， 5.05-5.15 (1H), 5.18-5.20 (2H), 6.52-6.54 (1H), 6.87-6.90 (3H), 6.95-6.98 (3H), 7.50-7.51 (1H) 實例343 2-[(lS)-l-(2,3_二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-曱酸4-(lH-吡 唑-1-基）苄酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.54(3只），2.22-2.28 (6^1)，5.05-5.14 (1H), 5.25-5.31 (2H), 6.43-6.45 (2H), 6.83-6.86 (1H), 6.96-6.99 (2H), 7.39-7.42 (2H), 7.53-7.54 (1H), 7.69-7.70 (1H), 7.80-7.83 (2H), 8.35-8.36 (1H) 實例344 2-[(18)_1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸3-氣-4-甲基苄酯 'H-NMR (d6-i_):1.50-1.53 (3H)，2.21-2.33(9H)，5.02-5.10 (1H), 5.20-5.27 (2H), 6.47-6.49 (1H), 6.83-6.86 (1H), 6.94-6.97 (2H), 7.10-7.21 (2H), 7.33-7.36 (1H), 7.51-7.53 (1H) 實例345 2-[(lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-乙氧 基-3-甲氧基节S旨 實例346 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-曱酸3-氰基 苄酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.54 (3H)，2.22-2.28 (6H)，5.02- 116826.doc -230 - 1337998 5.09 (1H), 5.28-5.31 (1H), 5.38-5.41 (1H), 6.43-6.45 (1H), 6.84-6.86 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.55-7.60 (3H), 7.61-7.63 (1H), 7.85-7.88 (1H) 實例347 2-[(18)-1-(2,3-二曱基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸2-甲氧 基-4-甲基苄酯 ^H-NMR (d6-i_):l_50-1.5 3 (3H)，2.21-2.25(6H)，2.32-2.34 (3H), 3.78-3.79 (3H), 5.06-5.11 (1H), 5.19-5.25 (2H),
6.50-6.53 (1H), 6.72-6.74 (1H), 6.81-6.90 (2H), 6.93-6.97 (2H), 7.05-6.08 (1H), 7.42-7.43 (1H) 實例348 2-【（lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-氟苄酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.54 (311)，2.23-2.27 (611),5.01-5.06 (1H), 5.21-5.29 (2H), 6.47-6.49 (1H), 6.82-6.85 (1H), 6.95-6.98 (2H), 7.05-7.11 (2H), 7.32-7.38 (2H), 7.48-7.50 (1H) 實例349 2_[(lS)-l-(2,3-二曱基苯基）乙基卜1H-咪唑-1-甲酸（7-甲氧 基-1，3-苯并間二氧雜戊烯-5-基）甲酯
在0°C下及在氮下，向實例1之化合物（180 mg，0.90 116826.doc •231 · 1337998 mmol)及。比咬（146 μ1，㈣随叫於無水乙猜（3叫中之混 合物中添加二碳醯氣（54 μ卜89 mg，0.45 mm〇i)。使混合 物溫至室溫且攪拌10 min，之後經由注射器添加於乙腈（1 ml)中之（7-甲氧基- i，3-苯并間二氧雜戊烯·5基）甲醇（137 mg，0.75 mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌3〇 min且 隨後過渡。 藉由自動製備液相層析（Giison系統 » 150 mmx22.4 mm LUNA C18(2) 5 μπι管柱，20 ml/min，使用乙腈：水梯度 [15:85至98:2]純化濾液。將適當溶離份組合且濃縮以得到 標題化合物（20 mg)。 實驗值MH+ 3 65.9(減44);預期值409.2或365.2 h-NMR (d6-丙酮）：1.50-1.54 (311)，2.24-2.32 (6田，3.80-3.81 (3H), 5.05-5.12 (1H), 5.15-5.18 (2H), 6.00-6.01 (2H), 6.50-6.53 (2H), 6.63-6.64 (1H), 6.82-6.86 (1H), 6.95-6.97 (2H), 7.49-7.50 (1H)
Rhip. Funct. EDi〇〇 mg/cm2=0.〇3 類似自實例58來製備的為：
H6826.doc •232 1337998 實例號 R6 前驅物 實驗值/ 預期值 Rhip. Funct. ED loo mg/cm2 350 νχ〇 0 2-萘基甲醇 385.9 385.2 <=10 351 (4-苯基-2-呋喃基)-甲 醇 - >0.03 352 (6-苯氧基nt啶-3-基)-曱醇 428.9 428.2 <=10 353 人一a F 5-(6-氟-1//-吲哚-1-基)-戍-1-醇 449.0 448.2 >0.03 354 ch3 2-(6-曱氧基-1，5-嗉 啶-4-基)-乙醇 432.0 431.2 <=10 355 2-(2-萘基)乙醇 399.9 399.2 <=10 356 1-苯幷呋喃-2-基曱醇 331.8 331.2 脫羧基化物 0.1 357 2,3-二氫-1，4-笨幷二 氧己環-6-基-曱醇 350.0 349.2 脫羧基化物 >0.03 358 (2-苯基-1，3-苯幷噻 唑-5-基)-甲醇 469.0 468.2 <=10 116826.doc -233 - 1337998 h3c ch3 (3-乙基-5,5,8,8-四甲 430.1 359 基-5,6,7,8-四氮备-2- 429.3 <=10 Γ ch3 V 八 h3c ch3 基)甲醇 脫羧基化物 實例350 2-丨（lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基卜1H-咪唑-1-甲酸2-萘基 曱酯 h-NMR (d6-丙酮）：1.53- 1.56 (3印，2.20-2.22 (3印，2.26-2.28 (3H), 5.05-5.12 (1H), 5.40-5.45 (2H), 6.51-6.53 (1H), φ 6.85-6.96 (3H), 7.18-7.21 (1H), 7.51-7.56 (3H), 7.80-7.81 (1H), 7.83-7.95 (3H) 實例351 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸（4-苯基-2-呋喃基）甲酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.48-1.56 (3H)，2.20-2.30 (6H)，4.42-4.51 (1H), 4.80-4.86 (2H), 6.49-6.53 (2H), 6.85-7.01 (10H)h φ 實例352 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-甲酸（6-苯氧 基《比啶-3-基）甲酯 h-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.54(311)，2.23-2.29 (6?1)，5.01-5.10 (1H), 5.20-5.30 (2H), 6.44-6.47 (1H), 6.84-6.88 (1H), 6.90-6.98 (3H), 7.12-7.15 (2H), 7.20-7.24 (1H), 7.40-7.46 (2H), 7.50-7.51 (1H), 7.65-7.67 (1H), 8.10-8.12 (1H) 實例353 116826.doc -234 - 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸5-(6-氟-1H-吲哚-1-基）戊酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.22-1.28 (2印，1.52-1.55 (311)，1.60-1.66 (2H), 1.80-1.85 (2H), 2.24-2.26 (3H), 2.35-2.37 (3H), 4.16-4.26 (4H), 5.01-5.06 (1H), 6.40-6.42 (1H), 6.51-6.53 (1H), 6.80-6.90 (2H), 6.96-6.99 (2H), 7.19-7.21 (1H), 7.22-7.23 (1H), 7.40-7.41 (1H), 7.49-7.52 (1H) 實例354 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-111-咪唑-1-曱酸2-(6-甲 氧基- I，5-*1奈咬基）乙S旨 iH-NMR (d6-丙酮）：1.43-1.46 (3印，2.21-2.26(611)，3.42-3.60 (2H), 4.00-4.01 (3H), 4.61-4.75 (2H), 4.92-4.97 (1H), 6.51-6.53 (1H), 6.82-6.95 (3H), 7.08-7.10 (1H), 7.29-7.30 (1H), 7.42-7.44 (1H), 8.20-8.23 (1H), 8.61-8.63 (1H) 實例355 2-[(18)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基卜111-咪唑-1-甲酸2-(2-萘 基）乙酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.52-1.55 (311)，2.24-2.30 (611)，3.10-3.15 (2H), 4.45-4.60 (2H), 5.00-5.07 (1H), 6.52-6.55 (1H), 6.82-6.95 (3H), 7.39-7.49 (4H), 7.71-7.72 (1H), 7.80-7.87 (3H) 實例356 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-曱酸1-苯并呋 喃-2-基甲酯 116826.doc -235 · 1337998 W-NMR (d6-i_):1.52-1.56 (3H)，2.21-2.23(3H)，2.30-2.32 (3H), 5.03-5.10 (1H), 5.39-5.42 (2H), 6.45-6.47 (1H), 6.81- 6.98 (4H), 7.21-7.24 (1H), 7.30-7.34 (1H), 7.45-7.51 (2H), 7.62-7.64 (1H) 實例357 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2,3-二氫-1，4-苯并二氧己環-6-基曱酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.54(311)，2.24-2.29 (6^1)，4.21-4.24 (4H), 5.03-5.11 (3H), 6.50-6.53 (1H), 6.78-6.80 (2H), 6.82- 6.88 (2H), 6.96-6.99 (2H), 7.46-7.48 (1H) 實例358 2-[(lS)-l-(2,3-二甲基苯基）乙基】-1H-咪唑-1-甲酸（2-苯基-1,3-苯并噻唑-5-基）甲酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.51-1.54(3^1),2,21-2.22(311)，2.27-2.28 (3H), 5.02-5.09 (1H), 5.20-5.28 (2H), 6.50-6.52 (1H), 6.82- 6.98 (3H), 7.36-7.39 (1H), 7.58-7.61 (4H), 8.00-8.05 (2H), 8.14-8.18 (2H) 實例359 2-[(18)-1-(2,3-二曱基苯基）乙基】-111-咪唑-1-甲酸（3-乙基-5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氫萘-2-基）甲基酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.09-1.15 (3H)，1.20-1.30 (12H)， 1.50-1.54 (3H), 1.64-1.66 (4H), 2.20-2.29 (6H), 2.50-2.60 (2H), 5.04-5.10 (1H), 5.22-5.24 (2H), 6.52-6.55 (1H), 6.81-6.84 (1H), 6.92-6.95 (2H), 7.20-7.21 (1H), 7.37-7.38 (1H), 116826.doc -236 - 7.44-7.45 (1H) 製備 製備1 2-[l-(2,3-二甲基苯基）乙烯基】-1Η-咪唑 在5〇°C下，在亞硫醯氣（2 ml) _ ’將製備13之化合物（80 mg，0.37 mmol)搜拌1 h。將反應中止於冰水（5 ml)中且隨 後用稀氫氧化鈉水溶液鹼化。隨後用二氣甲烷（2xl〇 mi)萃 取含水相。將組合萃取物乾燥（MgS〇4)且真空濃縮以得到 標題化合物（72 mg)。 替代性合成 將亞硫醯氣（3 7 ml ’ 498 mmol)於乙腈（2〇〇 ml)中之溶液 添加至製備13之化合物（48.90 g，226 nmol)中。在室溫下 將所得溶液攪拌2 h ’隨後傾倒至冰/水（6〇〇 mi)中，在此期 間將内部溫度維持在<25t。隨後藉由添加氫氧化鈉水溶 液（4 N)中和反應混合物同時將溫度維持在<35t下。將混 合物調節至pH 6 ’且在室溫下過濾所得懸浮液◦用水（1〇〇 ml)洗滌所得淺米色結晶固體且在6〇下真空乾燥以得到 標題化合物（30.6 g)。 實驗值MH+ 199.2 ;預期值199,1 替代性合成 向製備195之化合物（1.0 kg，3.25 mol)於2-丙醇（10 L)中 之溶液中添加鈀（10 wt_%於碳上，1〇〇 〇 g)且在6〇<)(：下，在 氫氣氛（45-60 psi)下將反應混合物加熱24 h。將混合物冷 卻且經由Hyflo Super Cel®過濾，經由使用2_丙醇（2x25〇 116826.doc •237 · 1337998 ml)洗滌。將濾液真空濃縮且用乙腈（13〇〇 ml)稀釋且攪拌 以得到溶液。隨後向該溶液中逐滴添加硫酸（濃，1 2 L)。 在55 C下將反應混合物攪拌1 8 h。將混合物冷卻至巧。c， 用水（12.5 1)中止且藉由添加氫氧化鈉水溶液（5〇%)調節至 PH 10〇藉由過濾收集所得固體，用水（15 〇 L)再製漿，過 /慮，用水（2·5 L)洗務且在5 〇°C下真空乾燥以得到標題化合 物（0.413 kg，根據 HPLC純度為 99.80%)。 製備2 ® 2_[1-(2,3-二氟苯基）乙烯基】_111_咪唑 在7〇 C下’將製備14之化合物（24〇 mg，丨」mmol)及亞 硫醯氣（1‘56 m卜21.4 mmol)於乙腈（5 ml)中之溶液加熱1〇 h且隨後在室溫下攪拌18 h。真空濃縮混合物且向殘餘物 中添加甲苯。真空濃縮該溶液且重複該過程。隨後使殘餘 物在乙酸乙酯（50 ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇 mi)之間分 溶。將兩層分離且用乙酸乙酯（2x4〇 ml)萃取含水層。將組 φ 合有機相乾燥（MgS〇4)且與活性炭一起攪拌，之後過濾且 真二遭縮以得到標題化合物（3 2 5 m g)。 實驗值MH+ 207.1 ;預期值207.1 類似製備的為： 製備號 名稱 ΜΗ"實 驗值/預 期值 來自 製備 來自 3 2-[H2-氣-6-氟-3-甲基苯基） 乙稀基]·1//-味。坐 237.1 237.1 88 1-(2-氣-6-氟-3-甲基-苯基)-1-(1//-咪唑-2-基)-乙醇 4 2-[ 1-(4-氟-3·甲基-笨基)乙烯 基味唾 ---—---- 203.1 203.1 15 1 -(4-氟-3 -甲基苯基)-1 -(1从咪 唑-2-基)乙醇 I16826.doc -238 - 1337998 5 2-[1-(2,6-二氟笨基)-乙烯基]-Ι/f-咪唑 207.3 207.1 16 1 -(2,6-二氟笨基)-1 -(1 咪唑-2-基)乙醇 6 2-[1-(3-氟-2-甲基-笨基)乙烯 基]-1//-咪唑 203.3 203.1 17 1-(3-氟-2-甲基苯基)-1-(1//-咪 嗤-2-基)乙醇 7 2-[1-(3-氟苯基)-乙烯基]-1//-咪'«坐 189.3 189.1 18 1-(3-氟苯基)-1-(1//-咪唑-2-基） 乙醇 8 2-{1-[2-氣-3-(三氟甲基)-苯 基]-乙烯基咪唑 273.1 273.0 21 1-[2-氣-3-(三氟甲基)-苯基]-ΙΟ//-咪唑-2-基) 乙醇 9 2_[1-(3-氟_5-甲基-苯基)-乙烯 基]米嗤 - 19 1-(3-氣-5-甲基苯基)小(1//-〇糸 吐-2-基)乙醇 10 2-[1-(3,5-二氟苯基)-乙烯基]-1//-喷吐 - 22 1-(3,5-二氟苯基)-1-(1//-咪唑-2-基)乙醇 11 2-[1-(5-甲氧基-2,4-二甲基笨 基）乙烯基咪唑 229.3 229.1 20 1-(1//-咪唑-2-基)-1-(5-甲氧基-2,4-二甲基笨基)-乙醇 12 2-{1-[2-氟-3-(三氟甲基)-苯 基]-乙烯基咪唾 257.4 257.1 23 1 -[2-氣-3·(三敗甲基)-苯基]-1 -(1//-咪唑-2-基)乙醇 製備13 1-(2,3-二甲基苯基）-1-(1 Η-咪嗅-2-基）乙醇 在氮下’將1-(二乙氧基曱基）咪唑（76.0 g，446 mmol)及 TV, WiV·四甲基乙二胺（67.6 mL，446 mmol)溶於2 -曱基四 氫呋喃（400 ml)中且冷卻至_4(TC。緩慢添加正丁基鋰（2.5 Μ於己烷中，180 ml，446 mmol)，期間將反應溫度維持在 <-25 C。將反應混合物攪拌1小時且使其溫至〇它，其後添 加2,3-二甲基乙醯笨（44.00 g，297.00 mmol)同時在此期間 將反應溫度在<15。(：。在室溫下將反應攪拌隔夜且隨後用 鹽酸水溶液（2N，1 1)中止。用乙酸乙酯（5〇〇 mi)萃取混合 物且向含水層中添加碳酸鈉。再用乙酸乙酯（8〇〇爪1)萃取 含水層且將組合萃取物用水（5〇〇 ml)洗滌，乾燥（MgS〇4)且 真空漢縮以得到標題化合物（48 9 g)。 實驗值MH+217.2;預期值217.1 116826.doc •239- 替代性合成 在0°c下，向溴化曱基鎂（0.63 ml，0·88 mmol)之溶液中 添加製備24之化合物（80 mg，0.4 mm〇i)於無水四氫咬喃中 之攪拌溶液。將反應混合物攪拌30 min，用飽和氣化銨溶 液中止’用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化且用二氣甲烷（2x3 ml) 萃取。將有機層乾燥（MgS〇4)且真空濃縮以得到標題化合 物（85 mg) 〇 實驗值MH+217.2;預期值217.1 製備14 1-(2,3·二氟苯基）-1-(1Η-味唾基）乙醇 在〇°C下，向製備25之化合物（45 0 mg，2.2 mmol)於四氫 呋喃（5 ml)中之溶液中添加溴化甲基鎂（3 M於二乙謎中， 2.16 ml ’ 6.5 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌丨h。向 混合物中添加鹽酸（0.1 M，15 ml)且藉由添加飽和碳酸氩 鈉水溶液鹼化混合物。用乙酸乙酯（3x20 ml)萃取混合物且 將組合有機物乾燥（MgS〇4)且真空濃縮以得到標題化合物 (240 mg)。 實驗值MH+ 225.1 ;預期值225.1 類似製備的為：
製備號 名稱 ΜΗ+實 驗值/預 期值 來自 製備 ----1 來自 15 1-(4-氟-3-甲基苯基)-1·(1//-咪 唑-2-基)乙醇 221.1 221.1 26 ----—. (4-氟-3-甲基苯基)(]从咪 唑·2_基)甲嗣 "---J 116826.doc - 240·
1337998 16 1-(2,6-二氟笨基)-1-(1//-咪唑-2-基)乙醇 - 27 (2,6-二氟苯基)(1//-咪唑-2-基)甲_ 17 1-(3-氟-2-甲基苯基)-1-(1//-咪 唑-2-基)乙醇 - 28 (3-氟-2-曱基苯基)(1//-咪 唑-2-基)曱酮 18 1-(3_氟苯基)-1-(1//-咪唑-2-基） 乙醇 - 29 (3-氣苯基)(1//-咪唑-2-基） 甲酮 19 1-(3-氟-5-甲基苯基)-1-(1//-咪 唑-2-基)乙醇 - 31 (3-氟-5-甲基苯基)(1//-咪 唑-2-基)甲酮 20 1-(1//-咪唑-2-基)-1-(5-甲氧基-2,4·二甲基-笨基)-乙醇 247.4 247.1 34 1怀咪唑·2-基(5-甲氧基-2,4-二甲基苯基)-甲酮 製備16 H-NMR (CD3OD): 2.00-2.05 (3H), 6.84-6.95 (4H), Ί.26-7.34 (1Η) 製備18 ^-NMR (CD3OD): 1.89-1.92 (3H), 6.89-6.96 (3H), 7.18-7.23 (2H), 7.25-7.31 (1H) 製備19 •H-NMR (CDCI3): 1.20-1.25 (3H), 2.21-2.27 (3H), 6.62-6.66 (1H), 6.80-7.00 (3H), 7.41-7.49 (1H) 製備21 l-[2-氣-3-(二氟甲基）苯基】·ι_(1Η_咪唑_2基）乙醇 在-78。(：下，向製備30之化合物（1」g，4〇 _〇ι)於四氣 口夫喊（1〇 _中之溶液中逐滴添加f基鐘（i6 M於二乙鍵 中，3〇11’4.8職〇1)。在搜拌2_,添加冷鹽酸（〇1岣 且藉由添加碳酸卸將混合物調節至ρΗ 7。用乙酸乙酿萃取 116826.doc -241 . (.¾. 1337998 混合物且將組合萃取物乾燥（MgS04)且真空濃縮以得到標 題化合物（600 mg)。 類似製備的為： 製備號 名稱 實驗 值/預期值 來自 製備 來自 22 1-(3,5-二氟笨基)-1-(1//-咪唑-2-基)乙醇 225.4 225.1 32 (3,5-二氟苯基)(1//-咪唑-2-基)曱嗣 23 1-[2-氟-3-(三氟曱基)-笨基]-ΙΟ//-咪唑-2-基) 乙醇 275.5 275.1 33 [5-氟-3-(三氟甲基)-笨 基](1//-咪唑-2-基)-甲酮 製備24 ® (2,3·二甲基苯基）（1H-咪唑-2-基）甲酮 向於二氣曱烷（10 ml)中之製備201之化合物（200 mg， 1.0 mmol)中添加Dess Martin高填烧（15%於二氣甲烧中，3 m 1)且在室溫下將反應混合物搜拌3 〇 m i η。將混合物經由石夕 石過濾’用二乙醚溶離且真空濃縮濾液。藉由急驟層析 (石夕石），用梯度溶離’二乙醚：二氣甲烷[〇:1至1:丨]純化殘 餘物。將適當溶離份組合且濃縮以得到標題化合物（1〇〇 mg)。 ®實驗值MH+2G1.2;預期值201.1 製備25 (2,3_二氟苯基）(1H-咪唑-2-基）甲酮 向製備37之化合物（350 mg，1.67 mmol)於二氣曱烷（20 ml)中之溶液中添加Dess_Martin高碘烷（78〇爪呂，i 8〇爪爪〇1) 且在至溫下將反應混合物攪拌丨h。將混合物經由矽石過 濾，經由使用二氣甲烷及乙酸乙酯洗滌且真空濃縮濾液。 向殘餘物中添加乙酸乙酯（1〇〇 ml)且用偏亞硫酸氫鈉水溶 H6826.doc -242. 1337998 液（10°/。，40 ml)洗滌溶液。用乙酸乙酯（100 ml)萃取含水 相且將組合有機相乾燥（MgS04)且真空濃縮以得到標題化 合物（450 mg)。 實驗值MH+ 209.1 ;預期值209.1 類似製備的為： 製備號 名稱 MH+實 驗值/預 期值 來自 製備 來自 26 (4-氟-3-甲基苯基)-(1//-咪唑-2-基)曱酮 205.3 205.1 38 (4-氟-3-甲基笨基)-(1//-咪唑-2-基)曱醇 27 (2,6-二氟苯基)(1//-咪唑-2-基） 甲酮 209.1 209.1 39 (2,6-二氟苯基)(1//-咪唑-2-基） 甲醇 28 (3-氟-2-甲基苯基)-(1//-咪唑-2-基)甲_ 205.3 205.1 40 (3-氟-2-曱基笨基)-(1//-咪唑-2-基)曱醇 29 (3-氟苯基)(1//-咪唑-2-基)甲酮 191.1 191.1 41 (3-氟苯基)(1//-哺唑-2-基） 甲醇 30 [2-氣-3-(三氟甲基)-苯基](1//-咪唑-2-基)-甲酮 無資料 42 [2-氣-3-(三氟曱基)-苯基](1//-咪唑-2-基)-曱醇 31 (3-氟-5-曱基苯基)-(1//-咪唑-2-基)曱酮 205.3 205.1 43 (3-氟-5-甲基笨基)-(1//-咪唑-2-基)曱醇 32 (3,5-二氟苯基)(1//-咪唑-2-基） 甲酮 209.3 209.1 44 (3,5-二氟苯基)(1//-咪唑-2-基） 甲醇 33 [2_氟-H三氟甲基)-苯基 咪唑-2-基)-甲酮 259.4 259.1 46 [2_氟-3-(三氟曱基)-苯基]-(1//-咪唑-2-基)-甲醇
製備34 1H-咪唑-2-基（5-甲氧基-2,4-二甲基苯基）甲酮 116826.doc -243 · 1337998 向製備45之化合物（433 mg，1S mm〇l)於乙酸乙酯（l〇 ml)中之溶液中添加氧化錳（IV)(81〇 mg，9 3 mm〇i)且在室 溫下將反應混合物攪拌3 h。將混合物經由斛〜“丨⑧過 濾'，經由使用乙酸乙酷洗滌，且真空濃縮濾液以得到標題 化合物（440 mg)。 實驗值MH+ 231.3 ;預期值2311 製備35 1-(2,3-二甲基苯基）丙· 在室溫下，將製備丨92之化合物（1.〇 g，6」mm〇1)及 Dess-Martin 高破燒（2.58 g，61 _〇1)於二氣甲烧（2〇 叫 中之混合物攪拌1 h。隨後藉由管柱層析（矽石），用二氣曱 烷：環己烷[1:1]溶離來純化混合物。將適當溶離份組合且 濃縮以得到標題化合物（〇. 9 5 g)。 !H-NMR (CDC13): 1.11-1.19 (3H), 2.23-2.29 (6H), 2.79-2.87 (2H), 7.07-7.12 (1H), 7.17-7.27 (3H) 製備36 (1-苄基-1H-咪唑-2-基）(2,3-二甲基苯基）甲酮 在80°C下’將2,3-二甲基苯甲酸（1〇〇 g，666 mm〇i)於亞 硫酿氣（350 ml)中之溶液加熱1 h，之後冷卻至室溫且真空 濃縮。向殘餘物中添加曱苯（1〇〇 ml)且再次真空濃縮溶 液。將中間物酸氣化物添加至卜苄基咪唑〇〇〇 g，632 mmol)及二乙胺（100 mi)於乙腈（1 1)中之混合物中且在回流 下將反應混合物加熱丨8 h。真空濃縮反應混合物且向殘餘 物中添加一乙鱗（5〇〇 ml)及乙酸乙酯（5〇 ml)。將該溶液用
116826.doc •244· 1337998 水（500 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇〇爪丨）洗滌經由矽膠 (100 g)過濾且真空濃縮以得到標題化合物（丨82 g)。 實驗值MH+291.4;預期值291 1 替代性合成 在室溫下’向2,3-二甲基苯曱酸（2 〇 kg，13 2 m〇i)於曱 苯（20 L)中之溶液中添加况#二甲基甲醯胺（2〇 ^1)，接著 添加乙一醯氣（2.0 kg，15.6 mol)。在室溫下將反應混合物 攪拌4 h且藉由薄層層析監測。若必要，添加過量乙二醯 氣（25 g)直至觀察不到起始物質。在低於7〇。〇之溫度下， 藉由真空蒸館移除過量甲苯及乙二醯氣。向殘餘物中添加 曱苯（150 ml)且再次真空濃縮混合物以得到2,3_二甲基苄醯 氣（2.0 kg)。 在-7C下’向1-节基-if咪唾（1 69 Kg，1〇 % 於二 氣曱烷（14.0 L)中之溶液令添加三乙胺（161 kg，1〇 56 m〇D。隨後，逐滴添加2,3_二甲基节醯氣（2 〇 kg，u 99 鲁mol)於二氣甲焼（6_。L)中之溶液且在室溫下將反應混合物 擾拌16 h。藉由薄層層析監測反應。完成反應後，用水 (5.〇 L)稀釋反應混合物且再將混合物攪拌i5 min。將兩層 分離且真空濃縮有機相。向殘餘物中添加甲笨〇 溶液冷卻至-rc，之後添加鹽酸(5N，8 〇L)。將兩層分離 且藉由添加氫氧化鈉水溶液（5〇%)將含水層調節至pH 9_ 以且用甲笨(4.〇 L及隨後8.0 L)萃取。真空濃縮組合有機 相以得到標題化合物（2.8 kg)。 製備37 116826.doc •245- 1337998 (2,3-二氟苯基）(1H-咪唑-2-基）甲酵 在-60°C下及在氮下，向1-(二乙氧基甲基）-1//-咪唑（1.65 ml，10.1 mmol)於四氫呋喃（15 ml)中之溶液中添加正丁基 鋰（2.5 Μ於己烷中，4.03 ml，10,1 mmol)。在-6(TC 下將反 應混合物攪拌1 h ’之後添加2,3-二氟苯甲醛（1.00 ml，9.2 mmol)且隨後使其經18 h溫至室溫。真空濃縮反應混合物 且向殘餘物中添加乙酸乙酯（50 ml)及鹽酸（3 Μ，50 ml)。 將兩層分離且將含水相用氫氧化鈉水溶液（20%)鹼化且用 乙酸乙酯（3 XI00 ml)萃取。將組合有機相乾燥（MgS04)且真 空濃縮且使殘餘物自2-丙醇再結晶以得到標題化合物（丨25 g)。 實驗值MH+ 211.1 ;預期值2 11.1 類似製備的為： 製備號 名稱 MtT實驗 值/預期值 來自 來自 38 (4-氟-3-甲基笨基)-(1//-味吐-2-基)甲醇 207.2 207.1 - 4-氟-3-甲基-苯甲醛 39 _(2,6-二氟苯基)(1//-咪唑_2_基)曱 醇 211.1 211.1 - 2,6-二氟-苯甲醛 40 (3-氟-2-甲基笨基)-(1//-咪唑_2-基)甲醇 207.3 207.1 - 3-故-2-甲基-苯曱醛 41 (3-氟苯基)(1//-咪唑-2-基)甲醇 193.1 193.1 - 3-氟·笨甲醛 42 [2-氣-3-(三氟甲基)-笨基](1从咪 唑-2-基)-曱醇 - - 2·氣-3·(三氟甲基)苯甲醛 43 (3-氟-5-甲基笨基)-(1 咪唑-2-基)甲醇 207.3 207.1 - 3-氟-5-甲基-苯甲醛 44 (3,5-二氟苯基)(1//.咪唑：基） 甲醇 211.3 211,1 - 3,5-二氟-苯甲醛 45 1开-咪唑-2-基(5-甲氡基-2,4-二甲 基苯基)曱酵 233.3 233.1 製備 190 5·甲氧基-2,4-二甲基-笨 甲醛 116826.doc •246· 1337998 46 [2-氟-3-(三氟甲基)_苯基](1//-咪 261.4 2-氟-3-(三氟甲基)_苯甲 唑-2·基)·曱醇 261.1 醛 製備47 2-[l-(2,3-二甲基苯基）丙-i•烯基】_1H_咪唑 在回流下’將製備83之化合物（350 mg，1.52 mmol)於鹽 酸（2 N ’ 50 ml)中之溶液加熱18 h。真空濃縮反應混合物 且使殘餘物在二氣甲烧（20 ml)與碳酸氫鈉溶液（2〇 ml)之間 分溶。將兩層分離且用二氣曱烷（2x2() ml)萃取含水相。將 • 組合有機相乾燥（MgS〇4)且真空濃縮以得到標題化合物 (255 mg) 〇 實驗值MH+ 213.2 ;預期值213.1 製備48 2-【1-(3-曱基笨基）乙稀基ptn-咪唾 在回流下，將製備78之化合物（85〇 mg，42 mm〇1)於鹽 酸（6 N，20 ml)中之溶液加熱18 h。真空濃縮反應混合物 且使殘餘物在二氣甲燒（20 ml)與水〇〇叫之間分溶。藉由 鲁添加飽和碳酸氫納水溶液將混合物調節至pH 7且將兩層分 離。將有機相乾燥（MgS〇4)且真空遭縮以得到標題化合物 (800 mg)。 實驗值MH+ 185.3 ;預期值1851 116826.doc -247- 丨s +> 1337998 類似製備的為：
製備號 名稱 MH+實 驗值/預 期值 來自 製備 來自 49 2-[ 1-(2,5-二甲基苯基)乙 烯基]-1//-咪唑 217.0 217.3 80 1- (2,5-二甲基笨基)-1-(1//-咪唑- 2- 基)乙醇 50 2-[1-(3,5-二 f 基苯基)乙 烯基]-1//-咪唑 199.3 199.1 82 1- (3,5-二曱基苯基)-1-(1//-咪唑- 2- 基)乙醇 51 2-{1-[2_(三氟曱基)苯基]-乙烯基咪唑 239.4 239.1 79 1 -(1 //-咪唑-2-基)-1 -[2-(三氟曱 基)苯基]-乙醇 52 2-[1-(2,3-二氣苯基)乙烯 基]-1//-咪唑 239.2 239.0 84 1-(2,3-二氣苯基)-1-(1//-咪唑-2-基)乙醇 53 2-[1-(3,4-二氱苯基)乙烯 基]-1//-咪唑 239.2 239.0 85 1-(3,4-二氣苯基)-1-(1//-咪唑-2-基)乙醇 54 2-[1-(3-氣苯基)乙烯基]-1//-咪唑 205.1 205.3 86 1-(3-氣苯基)-1-(1//-咪唑-2-基） 乙醇 55 2-[1-(2,5-二氣笨基)乙烯 基]-1//-咪唑 239.2 239.0 87 1 -(2,5-二氣苯基)-1 -(1//-咪唑-2-基)乙醇 56 2-[ 1-(2,4-二氣苯基)乙烯 基]-1//-咪唑 239.2 239.0 98 1 -(2,4-二氣苯基)-1 -(1//-咪唑-2-基)乙醇 57 2-(1-苯基乙烯基)-1//- 味嗤 171.2 171.1 99 1-(1//-咪唑-2-基)-1-苯基乙醇 58 2-[1-(4-曱基苯基)乙烯 基]-1//-咪唑 185.3 185.1 100 1-(1//-咪唑-2-基)-1-(4-曱基-苯 基)乙醇 59 2-(1-菜基乙烯基)-1//- 咪唾 213.4 213.1 101 1-(1//-咪唑-2-基)-1-菜基乙醇 116826.doc -248 - 1337998
60 2-{1-[3-(三氟曱基)苯基]-乙烯基咪唑 239.3 239.1 102 1-(1//-咪唑-2-基)-1-[3-(三氟甲 基)苯基]-乙醇 61 2-{1-[4-(三氟曱基)笨基]-乙烯基咪唑 239.3 239.1 103 卜(1片-咪唑-2-基)-1-[4-(三氟甲 基)笨基]-乙醇 62 2-[1-(3-曱氧基-2-甲基苯 基)-乙烯基]-1//-咪唑 215.3 215.1 104 1-(1//-咪唑-2-基)-1-(3-曱氧基-2-甲基笨基)-乙醇 63 2-[1-(2-乙基-3-甲基苯基)-乙烯基]-1/Λ咪唑 213.3 213.1 105 H2-乙基-3-甲基笨基)-1-(1//-咪 唑-2-基)乙醇 64 2-[1-(2-溴-3,5,6-三甲基-笨基)乙烯基]-1//-咪唑 291.3 291.0 106 H2-·;臭-3,5,6-三曱基-苯基)-1-(1//-咪唑-2-基)-乙醇 65 2-{1-[3-(三氟甲氧基)苯 基]-乙烯基咪唑 255.1 255.1 107 1 -(1 //-咪唑-2-基)-1 -[3-(三氟甲氧 基)苯基]-乙醇 66 2-[ 1-(2,6-二甲基苯基)乙 烯基]-1//-咪唑 199.3 199.1 109 1- (2,6-二甲基苯基)-1-(1//-咪唑- 2- 基）乙醇 製備67 2-[1-(2-氯-3-甲基苯基）乙烯基1-1H-咪唑 在室溫下，將製備97之化合物（1.22 g，5.2 mmol)於伊頓 • 試劑（15 ml)中之溶液攪拌18 h。向混合物中添加乙酸乙酯 及飽和碳酸氫鈉水溶液且將兩層分離。將有機相用鹽水洗 滌，乾燥（MgS04)且真空濃縮以得到標題化合物（1.00 mg)。 實驗值MH+ 219.3 ;預期值2 19.1 Γ； 116826.doc •249- 1337998 類似製備的為： 製備號 名稱 實驗 值/預期值 來自 製備 來自 68 2-[1-(3-氣-4-甲基-苯基)-乙烯 基]-1//-咪唑 219.3 219.1 93 1-(3-氣-4-曱基笨基)-1-(1//-咪 唑-2-基)乙醇 69 2-[1-(3-氣-2-曱基-苯基)乙烯 基]-1//-咪唑 219.3 219.1 94 1 -(3-氣-2-曱基笨基)-1 -(1 //-咪 唑-2-基)乙醇 70 2-[1-(2-氣-5-甲氧基-苯基)乙 烯基]-1//-咪唑 235.3 235.1 95 1-(2-氣-5-甲氧基笨基)-1-(1//-咪唑-2-基)乙醇 71 2-[1-(2-氣-5-甲基-苯基)乙烯 基]-1//-咪唑 219.3 219.1 96 1-(2-氣-5-曱基苯基)-1-(1//-咪 唑-2-基)乙醇 72 2-{1-[3-甲基-2-(三氟甲基)-笨 基]-乙烯基咪唑 253.3 253.1 89 1 -(1 //-咪唑-2-基)-1 -[3-甲基· 2-(三氟甲基)苯基]乙醇 73 2-[1-(2,6-二氟-3-曱基-苯基)_ 乙烯基]-1//-咪唑 221.3 221.1 108 1-(2,6-二氟-3-甲基笨基)-1-(li/-咪唑-2-基)乙醇 74 2-[1-(4-氣-3-甲基苯基)-乙烯 基]-1//-咪唑 219.1 219.3 81 1-(4-氣-3-曱基笨基)-1-(1//-咪 唑-2-基)乙醇 製備75 2-[1-(2-氣-4-甲氧基苯基）乙烯基】-1Η-咪唑 在50°C下，將製備90之化合物（703 mg，2.7 mmol)於三 氟乙酸（1 5 m 1)中之溶液加熱1 8 h。真空濃縮反應混合物且 藉由添加碳酸氫鈉水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯萃取混 合物且將組合萃取物乾燥且真空濃縮以得到標題化合物 (469 mg)。 實驗值MH+ 235.3 ;預期值235.1 λ 116826.doc -250- 1337998 類似製備的為： 製備號 名稱 MH+實 驗值/預 期值 來自 製備 來自 16** 2-[1-(3-氣-4-甲氧基-苯基） 乙烯基】-1//-咪唑 235.3 235.1 92 H3-氮斗曱氧基-苯基)-1-(1//-味峻-2-基)-乙醇 77** 2-[1-(3-氣-2-曱氧基-苯基） 乙烯基咪唑 235.3 235.1 91 1-(3-氣-2-甲氧基-笨基)-1-(1//-味σ圭-2-基)-乙醇 **產生製備76之反應得到一些製備77，因為製備92含有一 ®些製備91且反之亦然。 製備78 咪唑-2-基）-1-(3-甲基苯基）乙醇 在-78°C下，向1-(二乙氧基甲基）·17ί_咪唑（935 mg，5_5 mmol)於無水四氫呋喃（6 ml)中之溶液中添加正丁基鋰（2.5 Μ於己烷中，2.2 ml，5.5 mmol)。將混合物溫至〇。〇且隨後 亦在0°C下，添加至1·(3_甲基苯基）乙酮（67〇 mg，'ο mm〇1) φ 於無水四氫呋喃（5 ml)中之溶液令。在0°C下，將反應混合 物攪拌30 min且隨後在室溫下攪拌丨h。將混合物傾倒至冷 鹽酸（4 N，10 ml)中且攪拌2〇 min。藉由添加碳酸氫鈉將 混合物調節至pH 7且隨後用二氣甲烷萃取。將組合萃取物 乾燥（MgS〇4)且真空濃縮以得到標題化合物（85〇 mg)。 實驗值MH+ 203.3 ·，預期值2〇31 116826.doc •251- 類似製備的為： 製備號 名稱 實驗 值/預期值 來自 來自 79 1-(1//-咪唑-2-基)-1-[2-(三 氟曱基)苯基]-乙醇 257.3 257.1 - 1-[2-(三氟曱基)-苯基]-乙酮 80 1-(2,5-二甲基苯基)-1-(1//-咪唑-2-基)乙醇 217.3 217.1 - 1-(2,5-二甲基苯基)-乙酮 81 1-(4-氣-3-曱基-苯基)-1-(1//-咪唑-2-基)乙醇 237.3 237.1 - 1_(4-氣-3-曱基-苯基)-乙飼 82 1-(3,5-二甲基笨基)-1-(1//-咪唑-2-基）乙醇 217.3 217.1 製備 113 1-(3,5-二甲基笨基)-乙酮 83 1-(2,3-二甲基苯基)-1-(17/-咪唑-2-基)丙-1-醇 231.1 231.1 製備35 1-(2,3-二甲基苯基)-丙-1-酮 84 1-(2,3-二氣苯基)-1-(1//-咪 唑-2-基)乙醇 257.2 257.0 - 1-(2,3-二氣笨基)-乙酮 85 1-(3,4-二氣苯基)-1-(1//-咪 唑-2-基)乙醇 257.3 257.0 - 1-(3,4-二氣苯基)-乙酮 86 1-(3-氣笨基)-1-(1//-咪唑-2-基)乙醇 3223.3 223.1 - 1-(3-氣苯基)乙酮 87 1-(2,5-二氣苯基)-1-(1//-咪 唑-2-基)乙酵 257.2 257.0 - 1-(2,5-二氣苯基)-乙酮 88 1-(2-氣-6-氣-3-曱基苯基)· 1-(1//-咪唑-2·基)乙醇 255.2 255.1 - 1-(2-氣-6-氟-3-曱基-苯基） 乙酮 89 1-(1//-咪唑-2-基)-1-[3-曱 基-2-(三說甲基)-苯基]乙醇 271.4 271.1 製備 170 1-[3-曱基-2-(三氟甲基)-笨 基]-乙網 116826.doc -252- 1337998 90 1-(2-氣-4-曱氧基-笨基)-ΙΟ//-咪唑-2-基) 乙醇 253.3 253.1 J. Org. Chem.， 2002， 67, 23， 8043 1-(2-氣-4-甲氧基-苯基)-乙酮 91* 1-(3-氣-2-甲氧基-苯基)-1-(17/-咪唑-2-基)乙醇 235.3 235.1 製備 173 1-(3-氣-2-甲氧基-苯基)-乙酮 92* 1-(3-氣-4-曱氧基-笨基)-1-(1//-咪唑-2-基)乙醇 235.3 235.1 製備 174 1-(3-氣-4-曱氧基-笨基)乙酮 93 1-(3-氣-4-甲基-苯基)-1-(1//-咪唑-2-基)乙醇 237.3 237.1 製備 114 1-(3-氣-4-曱基-苯基)乙酮 94 1-(3-氣-2-甲基-苯基)-1· (1//-咪唑-2-基)乙醇 237.3 237.1 製備 111 1-(3-氣-2-曱基-苯基)-乙酮 95 1-(2-氣-5-甲氧基-苯基)-1-(1//-咪唑-2-基)乙醇 253.2 253.1 製備 175 1-(2-氣-5-甲氧基-苯基)乙嗣 96 氣-5-甲基-笨基)-1_ (1//-咪唑-2-基)乙醇 237.3 237.1 製備 112 卜(2-氣-5-曱基-苯基)-乙嗣 97 1-(2-氣-3-甲基-苯基)-1· (1//-咪唑-2-基)乙醇 237.3 237.1 製備 110 1-(2-氣-3-甲基-苯基)-乙明 98 1-(2,4-二氣苯基)-1-(1//-咪 唑-2-基)乙醇 257.2 257.0 - 1-(2,4-二氣笨基)-乙明 99 1-(1//-咪唑-2-基)-1-笨基-乙 醇 189.3 189.1 - 1-苯基乙酮 100 1-(1//-咪唑-2-基)-1-(4-曱基 笨基)乙醇 203.3 203.1 - 1-(4-曱基苯基)乙酮 101 1-(1//-咪唑-2-基)-1-菜基乙 醇 231.4 231.1 - 1-菜基乙酮 102 1-(1//-咪唑-2-基)-1-[3-(三 氟甲基)笨基]乙醇 257.3 257.1 - 1-[3-(三氟甲基)-笨基]-乙酮 116826.doc - 253 - 1031337998 104 105 咪唑-2-基)-i-[4-(j 氟甲基)苯基]乙醇 1-(1//-咪唑-2-基)-1-(3-甲氧 基-2-甲基-苯基)·乙醇 1-(2-乙基-3-甲基-苯基)-1_ (1//-咪唑-2-基)乙醇 257.3 257.1 233.3 233.1 231.3 231.1 三氟甲基)-苯基]-乙鲖 製備 115 製備 178 1·(3-甲氧基-2-曱基-苯基)乙 綱 Η2-乙基-3-f基笨基)-乙酮 106 製備 180 1-(2-溴-3,5,6-三甲基-苯基)· 1-(1//-咪唑基)乙醇 1-(2-漠-3,5,6-三甲基-苯基） 乙嗣 107 108 1-(1//-咪唑-2-基)小[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙醇 1-(2,6-二氟-3-曱基-笨基)-1-(1//-咪唑-2-基)乙醇 1-[3-(三氟甲氧基)_苯基] 乙醐 239.2 239.1 1-(2,6-二氟-3-曱基-笨基） 乙酮 1-(2,6-二甲基苯基)-1-(1//-咪唑-2-基）乙醇 216.4 216.1 109 1-(2,6-一曱基苯基)-乙綱 — '--------- *產生製備91之反應得到—些製備92，因為製備173含有一 些製備174且反之亦然。 製備107 ^H-NMR (CD3〇D): 1.89-1.94 (3H), 6.93-6.97 (2H) 7 OR-7.13 (1H), 7.33-7.41 (3H) ’ 製備110 1-(2-氯-3-甲基苯基）乙鲷 在(TC下及在I下，經由注射器向2_氣_3_甲基苯甲酸 ow g’ U)_0 mmol)於無水四氬呋。南（1〇 mi)中之溶液中添 加甲基鋰（1.6 1^於二㈣中，13」w，21 卜在乂 下將反應混合物攪拌3〇 min且隨後h使其溫至室溫。向 116826.doc -254 · 1337998 反應混合物中添加冷鹽酸（1 M，_ ml)及二氣甲烧⑴〇 ml)。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物調節至pH 7 且將兩層分離。再用二氣甲烧萃取含水層且將組合萃取物 乾燥（MgS〇4)且真空濃縮以得到標題化合物（1 l9 。 H-NMR (CDC13): 2.37-2.39 (3H), 2.57-2.60 (3H), 7.15-7.20 (1H), 7.23-7.31 (2H) 類似製備的為： 製備號 名稱 'H-NMR (CDC13) 來自 111 1-(3-氣-2-甲基笨基)-乙_ 2.44 - 2.46 (3H), 2.52 - 2.54 (3H), 7.13-7.18 (1H), 7.40- 7.45 (1 Η) 3-氣-2-甲基-苯甲酸 112 1-(2·氣-5-曱基苯基)-乙網 1.67- 1.69 (3Η), 2.29-2.30 (3Η), 7.13-7.18(1 Η), 7.22-7.25 (1Η), 7.30-7.32 (1H) 2-氣-5-甲基苯甲酸 113 1-(3,5-二甲基苯基)-乙綱 2.32 - 2.35 (6H), 2.53 - 2.55 (3H), 7.16-7.18 (1H), 7.52-7.54 (2H) 3,5-二甲基-笨甲酸 114 1-(3-氣-4-甲基苯基)-乙酮 2.38 - 2.41 (3H), 2.53 - 2.55 (3H), 7.27-7.30 (1H), 7.69-7.72 (1H), 7.88 - 7.90 (1H) 3-氣-4-甲基苯甲酸 製備115 1-(3-甲氧基-2-甲基苯基）乙嗣 在回流下，將2-甲基-3-曱氧基苯曱酸（1〇.〇 g，60.2 mmol)於亞硫酿氣（50 ml)中之溶液加熱1 h，且隨後冷卻且 真空濃縮。向殘餘物中添加四氫咬喃（100 ml)及乙醯基丙 酮酸鐵（111)(638 mg，1.8 mmol)且將溶液冷卻至-20°C，之 後添加溴化曱基鎂（3 Μ於二乙醚中，22.1 ml，66.2
Il6826.doc -255 · mmol)。搜抹】ς . m 1 η後’將混合物傾倒至飽和氣化敍水溶 : 氣甲烧萃取。將組合萃取物用飽和碳酸氫鈉水 溶液洗務，乾燥（MgS〇4)且真空濃縮。 藉由、、驟層析㈣石），用戊烧：二氣甲烧[1 ]]溶離來純化 殘餘物。將適當溶離份組合且濃縮以得到標題化合物(7 6〇 g)。 H-NMR (CDC13): 2.27-2.29 (3H), 2.50-2.53 (3H), 3.79- 3.83 (3H), 6.90-6.94 (1H), 7.10-7.14 (1H), 7.16-7.21 (1H) 製備116 3-環戊基丙酸氣甲酯 在室溫下，在氮下，將環戊基丙醯氣（2 〇 g , 12 4 mm〇1) 添加至二聚曱酸（377 mg，13.0 mmol)與氣化鋅之混合物 中。將反應混合物加熱至7 5 C歷時3小時，冷卻且將混合 物蒸館（90C-100C)以得到標題化合物（1.1〇 g)。 !H-NMR (CDCI3)* 1.00-1.10 (2H), 1.45-1.75 (9H), 2.35-2.40 (2H), 5.70-5.75 (2H) 類似製備的為： 製備號 名稱 ^-NMR (CDC13): 來自 117 庚酸氣甲酯 0.90-0.95 (3H), 1.20-1.40 (6H), 1.60- 1.70 (2H), 2.30-2.40 (2H, 5.70 - 5.75 (2H) 庚酿氣 118 3,3-二甲基丁酸氯甲酯 3,3-二甲基丁醯氯 116826.doc -256- 1337998 製備119 碳酸氣甲酯環丙基甲酯 在〇°C下及在氮下，向環丙基曱醇（0,39 ml，5.0 mmol) 及。比啶（0.40 ml，5.0 mmo】）於二氣甲烷（4 mi)中之溶液中 逐滴添加亂碳酸氣曱醋（0.40 ml，4.5 mmol)。在〇°C下，將 反應混合物攪拌30 min且隨後在室溫下攪拌2 向混合物 中添加二乙醚（15 ml)且藉由過濾收集固體物質且用二乙醚 (10 ml)洗滌。將組合有機相乾燥（MgS〇4)且真空濃縮以得 到直接使用之標題化合物（725 mg)。 類似製備的為： 製備號 名稱 MFT實驗值/預期值 來自 120 碳酸氯甲酯4-曱氧基苄酯 345.4 345.4 (4-曱氧基笨基)曱醇 121 碳酸氣甲酯3-甲基丁酯 - 3-甲基丁-1-醇 122 碳酸氣曱酯異丙SI - 丙-2-醇 123 碳酸氣曱酯環丁酯 - 環丁醇 124 碳酸氱曱酯2,2,2-三氟乙酯 - 2,2,2-三氟乙醇 製備125
胺基甲酸氮曱酯（2,4-二氯苄基）酯 在-10°C下及在氮下，向1-(2,4-二氣笨基）曱胺之化合物 (0，15 ml’ 1.1 mmol)於無水二氣甲烷（2 ml)中之溶液中逐 滴添加3-氣丙酿氣（〇，12 mi，K1 _〇1)。使反應混合物溫 至室溫且攪拌18 h。向混合物中添加二氣曱烷（5爪丨）及水（5 116826.doc -257- 1337998 ml)且將兩層分離。用二氣曱烷（10 ml)萃取含水層且將組 合有機層乾燥（MgS04)且真空濃縮以得到標題化合物（285 mg)。 !H-NMR (CDC13)： 4.35-4.39 (2H), 5.76-5.79 (2H), 7.11-7.15 (1H), 7.37-7.44 (2H) 類似製備的為： 製備號 名稱 'H-NMR (CDC13)： 來自 126 硫代嗎啉-4-曱酸氣曱酯 1,1-二氧化物 2.99 - 3.14 (4H), 3.98-4.08 (4H), 5.78-5.81 (2H) 硫代嗎啉U-二氧化物 127 (25>吡咯啶-1，2-二羧酸 1-(氣曱基)S旨2-曱酯 1.90-2.00 (3H), 2.20-2.30 (2H), 3.45 - 3.55 (2H), 3.76 -3.79 (3H), 4.35 - 4.42 (2H), 5.70 - 5.73 (2H) L-脯氨酸曱酯鹽酸鹽 128 環己基-胺基曱酸氣曱 酯 1.04-1.16 (4H), 1.23 - 1.35 (3H), 1.83 - 1.93 (3H),3.42-3.52 (1H), 5.66-5.69 (2H) 環己胺 129 [2-(2,4-二氣-笨基)乙 基]-胺基曱酸氣甲酯 2.93 - 3.00 (2H), 3.45-3.51 (2H), 5.72 - 5.75 (2H), 7.13-7.22 (2H), 7.36-7.41 (1H) 2-(2,4-二氣苯基)-乙胺 130 環己基-(曱基)-胺基甲 酸氣甲酯 1.00- 1.13 (1H), 1.26-1.48 (4H), 1.62- 1.86 (5H),2.76-2.88 (3H), 3.77-4.04 (1H), 5.76 - 5.84 (2H) 甲基環己-胺 131 苄基-(甲基)-胺基甲酸 氣曱酯 2.86 - 2.94 (3H), 4.48 - 4.54 (2H), 5.83 - 5.85 (2H), 7.19-7.39 (5H) 曱基-1-笨基-甲胺 132 甲基(2-苯基乙基)胺基 曱酸氣甲酯 1.50- 1.67 (5H), 2.61 - 2.71 (2H), 5.75 - 5.90 (2H), 7.23 -7.40 (5H) Ν-ψ基-2-笨基乙胺 製備133 [2-(曱基磺醯基）乙基】胺基甲酸卜氣乙酯 在0°C下，向2-(曱基項醯基）乙胺（176 mg，1.1 mmol)及 116826.doc - 258 - Μ 一異丙基乙胺（0.38 ml，2.2 mmol)於無水二氣甲烧（2 ml)中之溶液中逐滴添加3-氣丙醯氣（0.12 m卜1.1 mm〇l)。 使反應混合物溫至室溫且搜拌62 h。向混合物中添加水（5 ml)且將兩層分離。用二氣甲烧（2x 5 ml)萃取含水層且將組 合有機層乾燥（MgS〇4)且真空濃縮以得到標題化合物（260 mg)。 類似製備的為： 製備號 名稱 來自 134 嗎啉-4-甲酸1-氣乙酯 嗎啦 135 (2S)-吡咯咬-1，2-二甲酸1-(1-氣乙基)酯2-甲酯 (25)-吡咯啶-2·甲酸2-曱酯 製備136 I苄基-2-[l-(3-環丙基-2-甲基苯基）乙烯基】_1H-咪唾 向製備140之化合物（1.04 g，3,0 mmol)於曱苯（3〇 mi)中 之溶液中添加破酸鉀（1.88 g’ 8,9 mmol)及環丙基目明酸（3〇4 mg，3.5 mmol)。將混合物脫氣且添加三環己基膦（83 mg，0.3 mmol)。再次將混合物脫氣，之後添加乙酸鈀 (Π)(33 mg)。隨後在回流下，將反應混合物加熱a h β將 混合物傾倒至乙酸乙酯及水中且將兩層分離。將有機相用 鹽水洗滌，乾燥（MgSCU)且真空濃縮。將殘餘物經由碎石 過渡’用乙酸乙酯：環己烷[1:1]溶離且真空濃縮濾液以得 到標題化合物（720 mg)。
'H-NMR (d6-DMSO): 0.44-0.47 (2H), 0.80-0.83 (2H), 1.20-!·25 (1Η), 1.70-1.80 (2H), 1.89-1.91 (3H) 5.22-5.24 (1H)S 116826.doc -259- 1337998 5.61-5.63 (1H), 6.80-6.84 (2H), 6.84-6.86 (1H), 6.86-6.89 (2H), 7.00-7.02 (1H), 7.17-7.23 (3H), 7.40-7.45 (1H) 類似製備的為： 製備號 名稱 MH+實驗值/ 預期值 來自製備 來自 137 1-苄基-2-(卜聯苯-3-基-乙 337.2 147及苯 1-苄基-2-[l-(3-漠-苯基） 烯基)-1//-咪唑 337.2 基蝴酸 乙烯基]-1//-咪唑 138 1-苄基-2-[ 1-(3-環丙基-苯 301.3 147 1-苄基-2-[l-(3-漠-笨基） 基)乙烯基]-1从咪唑 301.2 乙烯基]-1//-咪唑 製備139 • 1-苄基-2-[l-(2-溴-3-甲基苯基）乙烯基丨-1H-咪唑 向製備149之化合物（3.1 g，8.3 mmol)於乙腈（30 ml)中 之懸浮液中添加亞硫醢氣（12.2 ml，167 mmol)且在60 °C 下，在氮下將反應混合物加熱11 h。真空濃縮混合物且向 殘餘物中添加乙腈。真空濃縮該溶液且重複該過程。向最 終殘餘物中添加2-丙醇（40 ml)及活性炭且在60°C下將混合 物加熱1 h。真空濃縮混合物以得到標題化合物（3.1 g)。 實驗值MH+ 353.3 ;預期值353.1 •類似製備的為： 製備號 名稱 MH+實驗值 /預期值 來自 製備 來自 140 1-苄基-2-[1-(3-';臭-2-曱基苯 353.0 151 1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1- 基)乙烯基咪唑 353.1 (3-漠-2-甲基苯基)·乙醇 141 1-苄基-2-{l-[3-溴-2-(二氟甲 基)苯基]乙烯基咪唑 389.4 389.1 152 1-(1-苄基-1//-咪唑-2-基)-1-[3-·;臭-2-(二氣甲基)-笨基] 乙醇 142 1·苄基-2-{1-[3-(二氟甲基)- 311.2 153 1-(1-苄基-1//-咪唑-2-基)-1- 苯基]乙烯基咪唑 311.1 [3-(二氣甲基)苯基]-乙醇 143 1-苄基-2-[l-(2-氟-3-甲基苯 293.3 154 1-(1-苄基-1//-咪唑-2-基)-1- 基)乙烯基]-1//-咪唑 293.1 (2-氟-3-甲基苯基)-乙醇 116826.doc -260- 1337998 I-苄基_2-[1-(3-乙基-笨基)-乙稀 基]-1//-咪唑__ 1-苄基·2-[1-(3-演-苯基)乙稀基]-1//-蛛〇坐
1-苄基-2-{l-[2-曱基-5-(三氟曱 基)苯基]乙烯基}-1从咪唑 1-苄基-2-[1-(3-漠·5·甲基苯基） 乙烯基]-1//-咪唑 飞-(1 -节基-1 咪吐-2-基)· 1 基-5-(三I甲基)-笨基]-乙醇 T(l-苄基 5-甲基-苯基)-乙酵 To-苄基 基苯基)乙醇_ 了-(1-¥基-1//-味吐-2-基)-1 苯基)乙醇 製備145 'H-NMR (CDC13): 2.20-2.25 (3H), 4.80-4.84 (2H), 5.66-5.70 (1H), 5.81-5.84 (1H), 6.88-6.95 (4H), 7.10-7.14 (1H), ® 7.21-7.29 (5H) 製備148 1-苄基-2-{l-【2-甲基-3-(三氟甲基）苯基]乙烯基卜1H_咪唑 在室溫下，將製備15 7之化合物（4.90 g，13.6 mmol)於伊 頓試劑（50 ml)中之溶液攪拌40 h。將混合物傾倒至冰/水 (200 ml)中且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH 7。 用乙酸乙酯（2x100 mi)萃取混合物且將組合萃取物乾燥 (MgSCU)且真空濃縮以得到標題化合物（3」g)。 實驗值MH+ 343.3 ;預期值343.1 製備149 1-(1-苄基·1Η-咪唑-2-基）-1-(2-溴-3-甲基苯基）乙醇 在0C下及在氮下’向製備158之化合物（3.38 g，9.5 mmol)於四氫呋喃（3〇 mi)中之溶液中逐滴添加溴化曱基鎂 (3 Μ，6·34 m卜19 mmol)。使反應混合物溫至室溫且攪拌 18 h。向混合物中添加鹽酸（〇j M，25 m丨）且藉由添加飽 和碳酸氫鈉水溶液鹼化溶液，且用乙酸乙酯（4><3〇 ml)萃取 116826.doc -261 - 乾燥（MgS04) 混合物。將組合萃取物用 且真空濃縮以得到標題化合物( 洗滌 類似製備的為： 實驗值ΜΗ+371·3;預期值371: g)。 製備號 名稱 驗值/¾¾ 苷η /士 --------- 來自 製備 --------- 來自 ---- 期值 150 l'(l-苄基 (3-溴苯基)乙醇 卜· — 159 (1-¥基-1从咪唑-2-基)(3•漠笨 基)曱酮 ------ (1 - ¥ 基-1//-咪唑-2-基)(3-淳_2_ 甲基笨基)-甲嗣 ' 151 (3->臭-2-甲基笨基)乙醇 ----- 371.2 371.1 160 152 HlUl//-咪唑-2-基)小 [3·演_2仁氟甲基)苯基]-乙 醇 407.4 407.1 161 — (1-节基-1//-咪唑-2-基)[3-演_2-(二氟曱基)-苯基]-甲綱 153 咪唑-2-基)-1_ [3-(二氟甲基)笨基]乙醇 329.3 329.1 162 (1-节基-1//-咪唑-2-基)-[3-(-氟甲基)苯基]-节醐 ~ 154 1 -0 -苄基-1 //-咪唑-2-基;)-1 _ (2_氟_3·甲基笨基)乙醇 311.5 311.2 163 (1-¥基-1//-咪吐-2-基)(2邊_3· 甲基苯基)甲酮 155 1 -(1 -苄基-1 咪唑_2_ 基> 1 _ [2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-乙醇 361.0 361.2 164 (1 -节基-1 蛛嗤-2-基)-[2·甲 基_5-(三氟曱基)苯基]•甲調 156 1 -(1 -苄基-1 咪"坐-2-基)-1 -(3_漠-·5-甲基苯基)乙醇 - 165 (1-节基-1//-咪唑-2-基)(3-演_5· 甲基苯基)-甲酮 157 1-(1-苄基-1//-咪唑-2-基)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)-笨基] 乙醇 361.3 361.2 166 (1-节基-1//-咪唑-2-基)-[2_甲 基_3-(三氣曱基)苯基]-甲網 製備156 'H-NMR (CDC13): 2.07-2.15 (3H), 2.42-2.48 (3H), 4.93-5.00 (2H), 6.75-6.93 (5H), 7.05-7.16 (5H) U6826.doc -262- 1337998 製備158 (1-苄基-1H-咪 在65°C下，在氮下將2_溴 /夭J f丞本甲酸（2.〇 g , 9.3 mmol)於亞硫醯氯（4.75 ml，fis 1 丨、丄 65·】mmo丨）中之溶液加熱3 h。 真空濃縮混合物且向殘餘板φl，士 J夕戈馀物中添加乙腈（25 ml)。真空濃縮 該溶液且重複該過程。向崙故& Π敢終殘餘物中添加乙腈（25 ml)、
1-节基17米吐（1.62 g mmol)且在 60°C 下， ’ 1〇·2 mmo1)及三乙胺（1.44 m卜 10.2 在氮下’將反應混合物加熱1 8 h。真 空濃縮混合物且向殘餘物中添加乙酸乙酿（8〇 mi)。將溶液 用水（40 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液（4〇 洗滌，乾燥 (MgS〇4)且真空濃縮以得到標題化合物（3 38 g)。 類似製備的為： 製備號 名稱 ΜίΤ實 驗值/預 期值 來自 製備 來自 159 (1-¥基-1//-咪唑-2-基)(3-溴苯 基)甲酮 341.1 341.0 - 3-溴笨甲酸 160 (1-节基-Ι/f-咪唑-2-基)(3-溴-2-甲 基苯基)-甲酮 355.1 355.0 - 3-溴-2-曱基苯甲酸 161 (1 -苄基-1 //-咪唑-2-基)[3-溴-2-(二氟甲基)-苯基]甲酮 391.2 391.0 182 3-溴-2-(二氟甲基)-苯甲酸 162 (1-¥ 基-1//-咪唑-2-基)[3-(二氟 曱基)苯基]-甲網 187 3-(二氟甲基)苯甲酸 163 (1-¥基-1//-咪唑-2·基)(2-氣-3-甲 基苯基)曱網 295.3 295.1 - 2-氟-3-甲基苯甲酸 v £ 116826.doc -263 - 1337998 164 (1-节基-1//-咪唑！基)[2-曱基-5-(三氟甲基)苯基]-甲網 345.3 345.1 - 2-甲基-5-(三故甲基)-苯 曱酸 165 (1-节基-1//-咪唑-2_基)(3-溴-5-甲 基苯基)-甲酮 - 188 3-溴-5-甲基苯甲酸 166 (1 - ¥基-1从咪唑_2·基)[2-曱基-3-(三氟甲基)-苯基]-曱酮 345.2 345.1 - 2-曱基-3-(三故甲基)-笨 甲酸 製備162 'H-NMR (CDC13): 5.69-5.71 (2H), 6.81-6.85 (1H), 7.17-φ 7·2〇 (2Η), 7.21-7.24 (2Η), 7.30-7.40 (3Η), 7.71-7.73 (1Η), 8.39-8.42 (2Η) 製備165 'H-NMR (CDCI3)： 2.35-2.38 (3H), 5.61-5.65 (2H), 7.15-7.37 (8H), 7.46-7.50 (1H), 7.92-7.97 (1H) 製備167 2-[l-(l-苄基-1H-咪唑-2-基）乙烯基】-6·甲基苯甲腈 將製備139之化合物（150 mg，0.43 mmol)、六氰亞鐵酸 _ (II)钟（在85 C下真空乾燥’ 36 mg ’ 0,08 mmol)、蛾化銅 (1)(8 mg)、蜗化鉀（7 mg)、1-曱基_2-吡洛啶酮（2 ml)及二 甲基乙二胺（49 μΐ)之混合物置放於壓力管中且用氮脫氣 (χ3)。將該管密封且在140 °C下加熱1〇〇 h。向混合物中添 加乙酸乙酯（10 ml)及水（1〇 mi)且將兩層分離。將有機相乾 燥（MgS〇4)且真空濃縮以得到標題化合物（16〇 mg)。 實驗值MH+ 300.3 ;預期值300.2 製備168 116826.doc -264 - 1337998 3-[l-(l-苄基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-2-甲基苯甲腈 向製備140之化合物（100 mg，0.28 mmol)於1-甲基_2_。比 咯啶酮（3 ml)中之溶液中添加氰化鈉（28 mg，0.57 mm〇1)& 溴化鎳（11)(62 mg，0.28 mmol) »將反應混合物密封且在 1 5 0°C下以微波（1 5 0 W)加熱5 miη。向混合物中添加水（1 〇 ml)且用二乙醚（4x10 ml)萃取溶液。將組合萃取物用水（1〇 ml)及鹽水（1〇 ml)洗滌，乾燥（MgS〇4)且真空濃縮。向殘餘 物中添加2-丙醇（15 ml)及活性炭且在60。(：下將溶液加熱！ h。隨後將混合物經由Arbocel®過濾且真空濃縮濾液以得 到標題化合物（40 mg) ^ 實驗值MH+ 300.4 ;預期值300.2 製備169 3-[1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基）乙烯基】_5_曱基苯甲腈 向製備145之化合物（1.1 g，3.1 mmol)於W-二甲基乙醯 胺（30 ml)中之溶液中添加氰化銅（1)(641 mg，7.1 mm〇i)且 在1 5 0 °C下將反應混合物加熱3天。將反應混合物傾倒至乙 酸乙酯中且用水及鹽水洗滌混合物。過濾含水相且將固體 物質藉由過濾收集且溶於乙酸乙酯、水及#，,#，_四甲 基乙二胺中。將兩層分離且將有機相用鹽水洗條，乾燥 (MgS〇4)且真空濃縮。將殘餘物經由木炭及矽石過滤，用 乙酸乙酯溶離且真空濃縮濾液以得到標題化合物（21〇 mg)。 *H-NMR (CDC13): 2.24-2.28 (3H), 4.80-4.92 (2H), 5.56-5.60 (1H), 5.78-5.82 (1H), 6.88-6.97 (3H), 7.10-7.14 (1H), 116826.doc •265 - 7.19-7.33 (6H) 製備170 I丨3-甲基-2-(三氟甲基）苯基】乙酮 向製備171之化合物（427 mg ’ 2.1 mmol)於二氣甲燒（2〇 ml)中之溶液中添加Dess-Martin高埃院（25%，3.83 ml，2.3 mm〇1)且在室溫下將反應混合物攪拌18 h。將反應混合物 經由石夕石過濾’用二氣甲烷，接著用二乙醚溶離。將遽液 用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥（Mgs〇4)且真空濃縮。 向殘餘物中添加二氣曱院且經由石夕石過遽溶液。將渡液乾 燥（MgS〇4)且真空濃縮。將殘餘物溶於四氫咬喃中且再濃 縮以得到標題化合物（332 mg)。 'H-NMR (CDC13): 1.80- 1.85 (3H), 3.75-3.79 (3H), 7.04-7.07 (1H), 7.31-7.33 (1H), 7.40-7.43 (1H) 製備171 1-[3-甲基·2-(三氟甲基）苯基】乙醇 在-78°C下’向製備172之化合物（5〇〇 mg，2ι _。⑽ 四氫呋喃（22 ml)中之溶液中添加正丁基鋰（25 m於己烷 中，0.92 m卜2.3 mmol)。搜摔45 min後，添加乙酿（〇 14 nd，2.5 mmol)且使反應混合物經18 h溫至室溫。向混合物 中添加飽和氣⑽水溶液且用乙酸乙6|萃取W物。^且 合萃取物㈣水絲，乾燥（MgS〇4)且真空濃縮以得到標 題化合物（600 mg)。 2.49-2.53 (3H), 5.38-(1H), 7.65-7.68 (1H) 丨H-NMR (CDC13): 1.42-1.45 (3H) 5.42 (1H), 7.16-7.19 (1H), 7.40-7.43 116826.doc • 266 - 1337998 製備172 1-溴-3-甲基-2-(三氟曱基）苯 在ll〇°C下，將2-溴-6-甲基苯甲酸（10.0 g，47.0 mm〇l) 及四氟化硫（5.02 g，46.5 mmol)之混合物在氫氟酸（930 mg ’ 46.5 mmol)中加熱。向反應混合物中添加乙酸乙酯及 水且將兩層分離。將有機相乾燥（MgS〇4)且真空濃縮。減 壓蒸餾殘餘物（bp 30-33X：，於1 mmHg下）以得到標題化合 物（1.83 g)。 製備173 1(3-氯-2-甲氧基苯基）乙酮 向於丙酮（30 ml)中之製備193之化合物（697 mg， 4.1mmol)中添加碳酸鉀（1.13 g，8.2 mmol)，接著添加碘代 甲烧（2.0 ml，4.66 g，32.8 mmol)。在40 °C下將反應混合 物加熱1 8 h，冷卻且真空濃縮。使殘餘物在乙酸乙酯與水 之間分溶且將有機相分離，用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且 真空濃縮以得到呈區位異構物之混合物之標題化合物（45〇 mg)。 ^-NMR (CDC13): 2.58-2.62 (3H), 3.92-3.95 (3H), 7.47-7.51 (1H), 7.82-7.86 (1H), 7.94-7.97 (1H) 類似製備的為： 製備號 名稱 來自製備 來自 J74*** 1-(3-氣-4-甲氧基-苯基)-乙酮 193 H3-氣-4-羥基-笨基)乙醐 ***產生製備174之反應得到一些製備173，因為製備193含 ·； ,ς. 116826.doc -267- 1337998 有1-(3-氣-2-羥基苯基）乙嗣與1_(3_氣_4_羥基苯基）乙_之 混合物。 製備174 !H-NMR (CDC13): 2.58-2.62 (3H), 3.92-3.95 (3H), 7.47-7.51 (1H), 7.82-7.86 (1H), 7.94-7.97 (1H) 製備175 1-(2-氯-5-曱氧基苯基）乙酮 在氮下’向 SELECTFLUORtm(5.〇 g, 14.1 mmol)及氣化 鈉（825 mg，14.1 mmol)於乙腈（200 mi)中之溶液中添加卜 (3-甲氧基苯基）乙酮（1.94 mb 14.1 mm〇l)且在室溫下將反 應混合物攪拌5天。向混合物中添加蒸餾水（2〇〇 mi)且用二 氣甲烷（2x1 00 ml)萃取溶液。將組合萃取物乾燥（MgS〇4)且 真空濃縮。藉由管柱層析（矽石），用梯度溶離，乙酸乙 酯.環己烷[5:95至10:90]純化殘餘物。將適當溶離份組合 且濃縮以得到標題化合物（1.12 g)。 H-NMR (CDC13): 2.59-2.65 (3H), 3.76-3.80 (3H), 6.88- 6·91 (1Η), 7.01-7.04 (1H), 7.25-7.28 (1H) 製備176 1-苄基-2-【l-(3-乙基-2-甲基苯基）乙烯基卜1H_咪唑 向製備140之化合物（207 mg , 〇.3 mm〇i)於二甲基甲 醯胺（28 m丨）中之溶液中添加碳酸鉀（1 i7 g, 85 mm〇i)、 氣化[1’1 -雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（1以55〇 及三乙基 硼烷（1 Μ，6.79 ml ’ ό· 8 mmol)。在回流下將反應混合物 •…60 h，冷卻且真空濃縮。向殘餘物中添加乙酸乙酯及 116826.doc -268 - 1337998 水且將兩層分離《將有機相用水及鹽水洗滌，乾燥（MgS04) 且真空濃縮以得到標題化合物（丨丨〇 mg)。 實驗值MH+ 303.2 ;預期值303.2 製備177 1-(1-苄基-1H·咪唑·2-基）4-(:3-乙基苯基）乙醇 向製備150之化合物（5〇〇 mg，1.4 mmol)於屎二甲基曱 醯胺（14 ml)中之溶液中添加碳酸鉀（193 mg，1.4 mm〇l)及 二乙基硼烷（1 Μ，3.36 ml，3_4 mmol)。將混合物脫氧且 添加氣化[ι，ι’_雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（11)(114 mg)〇在 5〇C下將反應混合物加熱18 h，冷卻且真空濃縮。向殘餘 物中添加乙酸乙酯及水且將兩層分離。將有機相用水及鹽 水洗條’乾燥（MgS〇4)且真空濃縮以得到標題化合物（5〇〇 mg)。 實驗值MH+ 307.3 ;預期值307,2 製備178 1-(2-乙基-3-甲基苯基）乙酮 在氮下，向製備179之化合物（367 mg，K7 mm〇1)於無水 况二曱基甲醯胺（1〇 ml)中之溶液中添加碳酸鉀（4 52 g , 32.7 mmol)，接著添加氣化雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀 (11)(141 mg)及三乙基硼烷〇 mm四氫呋喃中，4.13爪卜 4.13 mmol) 〇在50°C下將反應混合物加熱18 h，過濾且真 空濃縮。藉由急驟層析法（Bi〇tageTM 4〇 M濾筒），用乙酸乙 酯.戊烷[5:95]純化殘餘物。將適當溶離份組合且濃縮以 得到標題化合物（160 mg丨。 116826.doc •269· 1337998 !H-NMR (CDC13)： 1.15-1.20 (3H), 2.35-2.38 (3H), 2.55-2.58 (3H), 2.74-2.81 (2H), 7.12-7.17 (1H), 7.23-7.27 (1H), 7.36-7.40 (1H) 製備179 1-(2-溴-3-甲基苯基）乙酮 在0 C下，向1-(2-胺基-3-曱基本基）乙嗣（Helv. Chim. Acta; ΕΝ; 62，1979，271-303,)(850 mg，5.7 mmol)於氫漠酸 ^ (9 ml，5.7 mmol)及水（6 ml)中之溶液中添加亞硝酸鈉水溶
液（5 03 mg，7.3 mmol)且將混合物攪拌15 min。在60 °C 下’將該混合物添加至於氫漠酸（9 ml，5.7 mmol)中之溴 化銅（1)(899 mg ’ 6.3 mmol)中且在95°C下將反應混合物再 加熱30 min。冷卻後，將混合物傾倒至冰/水漿液中且用乙 酸乙酯萃取。將組合萃取物乾燥（MgS04)且真空濃縮。向 殘餘物中添加乙酸乙酯：環己烷[1:4]且經由矽石過濾溶 液。真空濃縮濾液以得到標題化合物（1,06 g)。 φ 製備180 1-(2-溴_3,5,6_三甲基苯基）乙酮 向1-溴-2,4,5-三甲基苯（5.〇 g，25.0 mmol)及乙醯氣（2.45 ml，34.5 mmol)於二氣曱烷（5〇 ml)中之混合物中添加於二 氣曱院（50 ml)中之氣化銘（4.42 g，33.1 mmol)且在室溫下 將反應混合物攪拌18 h。將混合物傾倒至水中且將兩層分 離。用飽和碳酸氫鈉水溶液將有機相洗滌，乾燥（MgS〇4) 且經由石夕石過遽。真空濃縮濾液以得到標題化合物（5.50 g)。
H6826.doc •270· 1337998 ^-NMR (CDC13)： 2.13-2.17 (3H), 2.22-2.27 (3H), 2.28-2.34 (3H), 2.48-2.54 (3H), 6.89-6.92 (1H) 製備181 1-苄基·2-{1-丨2-(二氟甲基）-3-甲基苯基】乙烯基卜1H-咪唑 向製備141之化合物（140 mg’ 0.36 mmol)於1，4-二°惡烧： 水（9:1，10 ml)中之溶液中添加三甲基硼氧烷（5〇 μι，〇 % mmol)及碳酸鈉（114 mg ’ 1.08 mm〇l)。將混合物脫氣，之 春後添加氣化Π，1'·雙（二苯基膦基）二茂鐵]把（11)(30 mg)。在 1 〇〇 C下將反應混合物加熱丨8 h，冷卻且真空濃縮。向殘 餘物中添加乙酸乙酯且將溶液用水洗滌，乾燥（MgS〇4)且 經由梦石過遽。真空濃縮濾液以得到標題化合物〇 1〇 mg)。 實驗值MH+ 325.3 ;預期值325 2 製備182 3-溴-2-(二氟甲基）苯甲酸 φ 向製備183之化合物（4·05 g，11.9 mmol)於四氫呋味（120 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液（1 μ，24 %阳卜3 mmol)且在至溫下將反應混合物搜拌m。使混合物在二 乙酼與水之間分溶且將兩層分離。將含水層用鹽酸（2 k化且用乙酸乙料取。將組合萃取物乾燥⑽叫且真 空濃縮以得到標題化合物（3.06 g卜 ;預期值251 〇 製備183 3-溴-2-(二氟甲基）苯曱酸苄酯 116826.doc -271 - 1337998 向製備185之化合物（4.1 g，12.9 mmol)於二氣甲炫_(i3〇 ml)中之溶液中添加三氟化（二乙基胺基）硫（5 〇6 ml，38 6 mmol)且在室溫下將反應混合物搜拌丨8 h。向混合物中添 加額外二氣甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液且將兩層分離。真 空濃縮有機相且將殘餘物經由石夕石過遽，用二氣曱燒溶 離。真空濃縮濾液以得到標題化合物（4.05 g)。 'H-NMR (CDC13): 5.23-5.25 (1H), 5.33-5.35 (2H), 7.30-7.41 (4H), 7.59-7.64 (2H), 7.85-7.90 (1H) 類似製備的為： 製備號 名稱 'H-NMR (CDC13) 來自 184 3-(二氟甲基)-笨曱酸 曱酯 3.85 - 3.88 (3H), 6.47 - 6.76 (1H), 7.44 -7.50 (1H), 7.61 - 7.66 (1H), 8.05 - 8.13 (2H) 3-甲醖基-苯甲 酸甲酯 製備185 3-溴-2-甲醯基苯甲酸苄酯 向製備186之化合物（4.77 g，14.9 mmol)於乙酸乙酯（15〇 ml)中之溶液中添加氧化錳（w)(i2.95 g，148.9 mmol)且在 室溫下將反應混合物攪拌1 h。過濾混合物且真空濃縮渡 液以得到標題化合物（4.11 g)。 實驗值MH+ 319.1 ;預期值319.0 製備186 3-溴-2-(羥基甲基）苯甲酸苄酯 在 l〇〇°C 下，將4-溴-2·苯并呋喃-1(3//)-酮（4.02 g，18.9 mmol)於氫氧化鈉水溶液（1 M，18.9 ml)中之溶液加熱1 116826.doc -272- h 〇真空濃縮溶液且將殘餘物溶於甲苯中且再濃縮。向殘 餘物於一甲基甲醯胺(2〇叫中之溶液中添加苄基溴 a26 m卜18.90 mm〇1)且在室溫下將反應混合物攪拌14 天。將混合物傾倒至水中且將所得沉殿物藉由過遽收集， 用水及戊烷洗滌且乾燥以得到標題化合物（4 77 g)。 實驗值MH+ 321.1 ;預期值321 〇 製備187 3_(二氟甲基）苯甲酸 向製備184之化合物（188 mg，1.〇 mmol)於四氫°夫喃（5 ml)中之/谷液中添加單水合氫氧化链（85 mg，2_0 mmol)。 在室溫下將反應混合物攪拌〗8 h且隨後藉由添加鹽酸（1 μ) 酸化。向混合物中添加水（5 m丨）及鹽水（5 ml)且用乙酸乙酯 (3x10 ml)萃取溶液。將組合萃取物乾燥（MgS04)且真空濃 縮以得到標題化合物（290 mg)。 ^-NMR (CDC13): 6.50-6.80 (1H), 7.50-7.57 (1H), 7.69-7·74 (1Η), 8.14-8.21 (2H) 製備188 3-溴-5-甲基苯甲酸 向製備189之化合物（1〇.〇 g，43.5 mmol)於乙酸（45 ml) 中之溶液中添加鹽酸（12 Μ，14.1 ml)且在70°C下將反應混 合物加熱1 h。將溶液冷卻至〇°C且添加亞硝酸鈉水溶液（5 M ’ 3.0 g，43.5 mmol)。1 h後，將混合物冷卻至_15°C且 逐滴添加次填酸水溶液（5〇%，23 ml，17〇 mmol)。使反應 混合物經2 h溫至10°C且過濾。用水及環己烷將固體物質 116826.doc -273 - 1337998 洗務且將產物乾燥以得到標題化合物（8 6 g)。 H-NMR (CDC13): 2.32-2.36 (3H), 7.64-7.66 (1H), 7.71- 7.74 (1H), 7.79-7.82 (1H) 製備189 2_胺基-3-溴-5-甲基苯甲酸 向2-胺基-5-甲基笨甲酸（25〇吕，mm〇i)於乙酸（250 ml)中之洛液中添加溴（1()出卜i95 mm〇i)且在室溫下將反 φ應'心口物授摔2 h。過濾混合物且用水及環己烷將固體物 質洗滌且乾燥以得到標題化合物（33.4 g)。 H NMR (CDC13): 2.08-2.13 (3H), 7.42-7.45 (1H), 7.53-7.56 (1H) 製備190 5-甲氧基-2,4-二甲基苯甲醛 向製備191之化合物（412 g，14酿〇1)於i4二鳴烧（ ml)中之溶液中添加碳酸鈉水溶液（15 m，2⑽^t
mmol)。用氮淨化後’添加三甲基硼氧烧（】％ ， 職〇1)，接¥添加[u，•雙（二苯基鱗基）二茂鐵]二. (H)(i.〇3 g)。在10(rc下將反應混合物加熱i8 h，冷卻且彳 由Arbocel®過濾。真空濃縮濾液且向殘餘物中添加二氣 烷。經由矽石將溶液過濾且真空濃縮濾液以得到㈣匕> 物（988 mg)。 τ (3H), 3.80- 'H-NMR (CDC13): 2.19-2.23 (3H), 2.53-2 57 3.85 (3H), 7.21-7.24 (2H)，10.23-10.25 (1H) 製備191 116826.doc •274- 2,4-二溴-5-甲氧基苯甲醛 向3-曱氧基苯曱链（5·00 g ’ 4·47 nU，36 7 mm〇l)於甲醇 (245 ml)中之溶液中添加溴化鈉水溶液（5 M，％ 7 m卜ι84 mmol)及 OXONE®水溶液（45.00 g，73.4 麵〇1)。在室溫 下，將反應混合物攪拌1 8 h，之後添加硫代硫酸鈉水溶液 (1 Μ，200 ml)及乙酸乙酯（400 ml)。將兩層分離且將有機 相用水及鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)且真空濃縮。 藉由急驟層析（Biotage)，用乙酸乙酯：環己烷[1〇:9〇]溶 離來純化殘餘物。將適當溶離份組合且濃縮以得到標題化 合物（4.1 2 g)。 'H-NMR (CDC13)： 3.89-3.93 (3Η), 7.37-7.39 (1Η), 7.79-7.82 (1H), 10.20-10.23 (1H) 製備192 1-(2,3-二甲基苯基）丙-1-醇 在-78 °C下及在氮下’經由注射器向2,3-二甲基苯甲路 (1.0 g，7.5 mmol)於無水四氫呋喃（5〇 ^1)中之溶液中逐滴 添加乙基鋰（0.5 Μ於苯：環己烷9:1中，14.9 ml，75 mm〇 1)。在-78 C下將反應混合物擾掉30 miη且隨後傾倒至 冰冷鹽酸（2 Ν，20 ml)中。用乙酸乙酯（2x50 ml)萃取混合 物且將組合萃取物乾燥（MgS〇4)且真空濃縮以得到標題化 合物（1.22 g)。 ^-NMR (CDCI3)： 0.93-0.99 (3H), 1.68-1.76 (2H), 2.18-2.22 (3H), 2.25-2.28 (3H), 4.87-4.92 (1H), 7.03-7.13 (2H). 7.28-7.38 (1H) -275 - 116826.doc 製備193 1-(3-氣-2-羥基苯基）乙酮及1-(3-氯-4-羥基苯基）乙酮 將乙酸 2 -氣苯 S 旨（1.98 g，11.6 mmol)於 1,2 -二氣苯（10 ml) 中之溶液逐滴添加至氣化鋁（1.90 g, 13.9 mmol)於1,2-二氯 苯（10 ml)中之溶液中。在1 〇〇°c下，將反應混合物加熱24 h且隨後冷卻，之後添加二氣甲烷（1 〇 ml)。在〇〇c下將混合 物傾倒至鹽酸（1 0% ’ 12 ml)中且將兩層分離。用二氣甲烷 萃取含水相且將組合有機相用水洗滌，乾燥（MgS04)且真 空濃縮。藉由管柱層析（矽石），用環己烷溶離來純化殘餘 物。將適當溶離份組合且濃縮以得到呈區位異構物之i: 1 混合物之標題化合物（1.0 g)。 製備194 1-苄基-2-[l-(2,3-二甲基苯基）乙烯基】_1Η-咪唑 向製備195之化合物（500 mg，1,63 mmol)於乙腈（1〇 ml) 中之懸浮液中添加亞硫醯氣（0.2 mmol，2.74 mmol)且在室 溫下將反應混合物攪拌18 h。真空濃縮反應混合物且用乙 酸乙酯濕磨殘餘物以得到標題化合物（450 mg)。 實驗值MH+ 289.3 ;預期值289.2 替代性合成
在室溫下，將製備195之化合物（82.〇〇 g，267 6 mm〇1)於 伊頓試劑（380 ml)中之溶液攪拌18 h。將反應混合物傾倒 至冰上且將溶液用二乙醚洗滌且藉由添加碳酸鈉調節至pH 7。用乙酸乙酯萃取含水層且真空濃縮組合有機萃取物以 得到標題化合物（79.0 g)。 116826.doc • 276· 實驗值MH+ 289,4;預期值289.2 製備195 1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基）_1-(2,3-二甲基苯基）乙醇 在〇°C下，向製備36之化合物（U2 g，626.8 mmol)於四 氫。夫喃（1 1)中之溶液中逐滴添加氣化曱基鎂（3 Μ於四氫咬 喃中’ 271 ml，814 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌 1 8 h且隨後傾倒至鹽酸（2 M，5〇〇 ml)中。向混合物中添加 二乙謎（500 ml)及飽和氣化鈉水溶液（1〇〇 ^1)且將兩層分 離。向含水層中添加乙酸乙酯（500 ml)及碳酸鈉（5〇 g)且將 有機層分離。將所得固體物質藉由過濾收集且用二乙醚 (3 00 ml)濕磨以得到標題化合物（82 g)。 實驗值MH+ 307.4;預期值307.2 替代性合成 在-10 °C下，在氮下’向氣化曱基鎂（3 μ於四氫呋喃 中，5.0 L，15.2 mol)之溶液中添加製備36之化合物（2,8 kg，9.6 mol)於甲苯（6.〇 L)中之溶液。在-⑺艺下，將反應 混合物攪拌4 h且隨後藉由逐滴添加氣化銨水溶液（2〇0/〇， 14.0 L)中止。將所得固體藉由過濾收集且隨後用水（2χ 1〇 L)製成漿液且過濾。在乙腈（14 L)中進一步將所得殘餘物 製成漿液且過濾。將藉由過濾所收集之固體物質用乙腈 (2x4 L)洗務且在50°C下真空乾燥以得到標題化合物〇 kg，根據HPLC純度為99.75%)。 製備196 3-[1-(1Η-咪唑-2-基）乙基】苯甲醯胺 116826.doc •277-
1337998 在85°C下，將製備197之化合物（31丨mg，〗35 mm〇1)於 氮氧化知（28 /〇於水中，丨5 ml)中之溶液加熱2 h。隨後將混 合物冷卻且真空濃縮以得到標題化合物（364 mg)。 實驗值MH+216.2;預期值 製備197 3-丨1-(1H-咪唑-2-基）乙基】苯甲酸甲酯 向裝備198之化合物（477 mg , j 5 mm〇i)於2丙醇（1〇 中之溶液中添加甲醆銨（945 mg, 15〇 mm〇l)及鈀（l〇 wt% 於碳上，168 mg)且在8〇〇c下將反應混合物加熱18 h。將混 合物經由Arbocel®過濾且真空濃縮濾液以得到標題化合物 (270 mg) ° 實驗值MH+ 231.4 ;預期值231.ι 製備198 3-丨1-(1-苄基-1H-咪唑_2_基）乙烯基】苯甲酸甲酯 在室溫下，將製備199之化合物（2.55 g，7.3 mm〇i)及亞 :醯氣（2.12 ml，29，1 mm〇i)於乙腈（2〇 mi)中之混合物攪 拌1 8 h。真空濃縮混合物且使殘餘物在乙酸乙酯與碳酸氫 鈉水溶液之間分溶。將兩層分離且將有機相經由矽石及木 反過濾且真空濃縮β藉由管柱層析（矽石），用梯度溶離， 乙酸乙酯：環己烷[1:1至4:1至1:〇]純化殘餘物。將適當溶 離份組合且濃縮以得到標題化合物（2 32 g)。 實驗值MH+ 319.3 ;預期值319.1 製備199 3-11-(1-节基-1H-喃嗅·2.基）小經基乙基】苯曱酸甲酯 116826.doc -278 · 1337998 在〇C下’向製備200之化合物（3.82 g，11.9 mmol)於四 氫呋喃（25 ml)中之溶液中添加氣化甲基鎂（3 Μ於四氫呋味 中，5.17 ml ’ 15.5 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌18 h。將混合物傾倒至冰、鹽酸（2 M)及二乙醚之混合物中且 將兩層分離。藉由添加固體碳酸氫鈉將含水層調節至pH 7 且隨後用乙酸乙酯萃取。將組合萃取物乾燥（MgS04)且真 空濃縮以得到標題化合物（2.5 5 g)。 實驗值MH+ 337.4;預期值337.1 製備200 3-丨（1-苄基-1H-咪唑-2-基）羰基]苯甲酸曱酯 在回流下’將3-(甲氧基羰基）苯甲酸（2.53 g，14.0 mmol) 於亞硫醯氣（7.17 ml ’ 98.30 mmol)中之溶液加熱1 h。將混 合物冷卻且真空濃縮且向殘餘物中添加曱苯。真空漢縮該 溶液且向殘餘物中添加無水乙腈（24 mi)、i_苄基-米。坐 (2.22 g ’ 14.0 mmol)及三乙胺（2.35 ml，16.9 mmol)。在回 流下將反應混合物加熱18 h且隨後冷卻且真空濃縮。向殘 餘物中添加乙酸乙酯且用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌溶 液。將有機相經由矽石過濾，用乙酸乙酯溶離且真空濃縮 濾液以得到標題化合物（3.82 g)。 實驗值MH+ 321.3;預期值321,1 製備201 (2,3-二甲基苯基咪唑-2-基）甲醇 在-78°C下，向卜（二乙氧基甲基）」扒咪唑（698 mg，4 1〇 mmol)於無水四氫呋喃（7 mi)中之溶液中添加正丁基鋰
116826.doc •279· 1337998 Μ於己烷中，1.64 ml，4.1 mmol)。在_78<>C下將反應在合 物攪拌1 h，之後添加2,3-二尹基苯甲醛（5〇〇 mg，3·^ mmol)於四氫咳味（3 ml)中之溶液。在-78 °C下將反應在舍 物攪拌2 h，溫至室溫且用冰冷鹽酸（4 Μ，20 ml)中止。真 空濃縮反應混合物且向‘餘物中添加水（20 ml)。用二6醚 (2><2〇 ml)萃取溶液且藉由添加固體碳酸氫鈉鹼化含水層。 用乙酸乙酯（3><2〇 ml)萃取該溶液且將組合有機相乾燥 (MgSCU)且真空濃縮以得到標題化合物（543 。 實驗值MH+ 203.1 ;預期值2〇31 2S0- U6826.doc

Claims (1)

  1. 其中： R、R、R3、R4、R5係獨立地選自由以下各基組成之 群：氫、鹵基、（：丨·4烷基、c：3.6環烷基、c丨.4烷氧基、（：卜 4鹵烷基、Cm鹵烷氧基及s(〇)nRi〇，其中n為〇及Ri〇係指 Cm烷基或鹵烷基； R6係選自由以下各基組成之群：氫、_Cg2伸烷基R7、 -Cu伸烷基〇R7、_Cl 2伸烷基〇c(〇)r7及_Cg 2伸烷基 C(0)0R7 ； 其中R在化學上可能時，係獨立地選自由以下各基組 成之群：氫、Ci·6烷基及Cl 4伸烷基（C3 6環烷基）； R8及R9係獨立地選自由氫、Ci 4烷基、C丨·4烷氧基、Ci-4 鹵烷基及C〇_4伸烷基苯基組成之群，但其限制條件為R8 及R9不均為氫； R11及R12係獨立地選自由氫、鹵基、氰基、4烷基、 Cw烧氧基、Cl·4鹵烷基及Ci 4鹵烷氧基組成之群； 或其醫藥學上可接受之鹽。 116826-99053 ] .doc 1337998 如用求項1之化合物，其中R1及R2為甲基且R3、R4及R5 為氣。 3. 如β求項！或2之化合物，其中R6係選自由氫、仲烷 基尺7及-Cw伸烷基OC(0)R7組成之群。 4. 如請求項3之化合物，其中R6係選自由以下各基組成之 群：氣、2,2-二曱基丙醯基氧基甲基、丙醯基氧基曱 基、3~環戊基丙醯基氧基甲基、3-甲基丁醯基氧基曱 基、庚醯基氧基曱基、丁醯基氧基甲基、戊醯基氧基甲 基' 每丙基曱基、甲基、環丙基曱基氧基羰基氧基曱 基、3-甲基丁氧基羰基氧基曱基、異丙氧基羰基氧基甲 基、環丁氧基羰基氧基曱基、乙基、曱氧基曱基、異丁 氧基羰基、異丙氧基羰基。 5. 如請求項1或2之化合物’其中R8為甲基且R9為氫。 6. 如請求項1或2之化合物，其中R"及R!2均為氫。 7. 如請求項1之化合物，其係選自： 2-[レ(2,3-二曱基苯基）乙基]-lH-咪唑； 2-[(l«s)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑； 2·[( 1-(2,3-二曱基笨基）乙基]-1H-咪唑； 三甲基乙酸{2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]_1H_味唑-卜 基}曱酯； 三甲基乙酸{2-[(15)-1-(2,3-二曱基苯基）乙基]_111_咪 唑-1-基}曱酯； 三曱基乙酸{2-[(lR)-l-(2,3-二曱基笨基）乙基 唑-1 -基}曱酯； 116826-990531.doc 丙酸{2-[l-(2,3-二曱基笨基）乙基]_1H-咪唑- l-基}甲 醋； 3-甲基丁酸{2-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-基} 甲酯； 丁酸{2-[1-(2,3-二甲基笨基）乙基]-1H-咪唑- l-基}曱 酯； 3-環戊基丙酸{2-[ 1-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯； 庚酸{2-[1-(2,3-二曱基苯基）乙基]-1H-咪唑- l-基}曱 酯； 戊酸{2-[ 1-(2,3-二曱基笨基）乙基WH-咪唑-1_基}曱 酯； 2-{卜[2-(三氟甲基）苯基]乙基}_1H_咪唑； 2-[1-(2,5-二甲基苯基）乙基]_ih-咪唑； 2-[1-(4-氣-3-曱基笨基）乙基]_1H_咪唑； 2·[1-(3,5-二曱基苯基）乙基]_1H_咪唑； 1- (環丙基甲基）-2-[1-(2,3-二甲基笨基）乙基咪 唑； 2- [1-(2,3-二曱基笨基）乙基]甲基_1/7_咪唑； 碳酸環丙基曱酯3_二曱基苯基）乙基]_丨仏咪 唑-1 -基}甲酯； 碳酸{2-[i-(2,3-二甲基苯基）乙基咪唑_丨·基}曱酯 3-曱基丁酯； 碳酸{2·[ΐ_(2,3·二曱基苯基）乙基咪唑基丨甲酯 I16826-990531.doc 1337998 異丙S旨； -(2,3-二甲基笨基）乙基]-1-乙基-1//-咪唑； 2-[1-(2,3-二甲基笨基）乙基卜丨―（曱氧基甲基）1H咪 唾； 2-[1-(2,3-二甲基笨基）乙基]咪唑曱酸異丁酯； 2-[1-(2,3-二曱基笨基）乙基卜丨//·咪唑_丨-甲酸異丙酯； 2-[1-(3-甲基笨基）乙基]·〗//__♦; 或其醫藥學上可接受之鹽。 8. 9. 10 11. 12. 13.
    !请锻竿、獸醫學或農業組合物，其包括如請求工 至7中任一項之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽 適合賦形劑或载劑。 -種如請求項壬一項之式⑴化合物或其醫藥學 獸醫學上或農業上可接受之鹽於製造人類、農業、昆 或動物殺寄生蟲藥劑中之用途。 •種如清求項1至7中任一項之十⑴儿人J 項之式⑴化合物及另一藥用 η1之組合，其中該活性劑係 驅續蟲劑、卜殺蜗劑
    =杈真函劑、殺線蟲劑、抗原生動物劑、殺 J生長調節劑、或昆蟲病原性 一種如請求項1$ 7clw 、、，田函或真囷< 宿主動物、 項之式⑴化合物用於製造處 動物中之寄生蟲感染之藥劑 於經口、非經腸或局部投藥。 k…樂劑 如請求項9之用途， 魚，寄生蟲為昆主動物為哺乳動物、烏: 如”月求項9之用途，其中該宿主 動物為昆蟲且該寄生』 116826-99053l.doc 1337998 為蜗蟲。 14· 一種控制在—所在地之昆蟲或蜗蟲感染之方法，其包括 將有效ϊ之如請求項丨至7中任一項之式⑴化合物施用於 該所在地。 15.如請求項丨4之方法’其中該所在地不同於宿主動物。
    116826-990531.doc
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