EA015738B1 - Замещенные имидазолы и их применение в качестве пестицидов - Google Patents

Замещенные имидазолы и их применение в качестве пестицидов Download PDF

Info

Publication number
EA015738B1
EA015738B1 EA200870079A EA200870079A EA015738B1 EA 015738 B1 EA015738 B1 EA 015738B1 EA 200870079 A EA200870079 A EA 200870079A EA 200870079 A EA200870079 A EA 200870079A EA 015738 B1 EA015738 B1 EA 015738B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
formula
dimethylphenyl
compounds
imidazole
Prior art date
Application number
EA200870079A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870079A1 (ru
Inventor
Натан Энтони Логан Чабб
Марк Роджер Кокс
Жером Себастьян Довернь
Ричард Эндрю Эвин
Кристель Лоре
Original Assignee
Пфайзер Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Лимитед filed Critical Пфайзер Лимитед
Publication of EA200870079A1 publication Critical patent/EA200870079A1/ru
Publication of EA015738B1 publication Critical patent/EA015738B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к ряду альфа-замещенных 2-бензилзамещенных имидазольных соединений формулы (I)где переменные R-R, R, Rи Rи Rимеют значения, определенные в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, к композициям, содержащим такие соединения, способам их синтеза и их применению в качестве противопаразитных средств.

Description

(57) Изобретение относится к ряду альфа-замещенных 2-бензилзамещенных имидазольных соединений формулы (I)
015738 Β1
Формула (I) где переменные В1-В6, В8, В9 и В11 и В12 имеют значения, определенные в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, к композициям, содержащим такие соединения, способам их синтеза и их применению в качестве противопаразитных средств.
Данное изобретение относится к имидазолам, обладающим противопаразитными свойствами. Представляющими интерес соединениями являются замещенные имидазолы, более конкретно данное изобретение относится к альфа-замещенным 2-бензилимидазолам.
Существует потребность в более эффективных противопаразитных средствах для млекопитающих, включая людей и животных, в частности существует потребность в более эффективных инсектицидах и акарицидах. Кроме того, существует потребность в более эффективных продуктах для местного применения с удобным способом введения, содержащих одно или несколько таких противопаразитных средств, которые можно использовать для эффективной обработки эктопаразитов, таких как насекомые и акариды, такие как клещи и зудни. Такие продукты, в частности, можно использовать для лечения животных-компаньонов, таких как кошки, собаки и лошади, а также домашнего скота, например крупного рогатого скота. В равной степени существует потребность в средствах для борьбы с заражением паразитами животных-хозяев, отличных от млекопитающих, например насекомых, таких как пчелы, которые являются чувствительными к таким паразитам, как клещи варроа.
Доступные в настоящее время соединения для инсектицидной и акарицидной обработки животныхкомпаньонов и домашнего скота не всегда обладают достаточной активностью и достаточными скоростью или длительностью действия. Большая часть лекарственных средств содержит вредные химические вещества, которые могут вызывать серьезные осложнения при слишком частом применении либо при применении в количестве, превышающем рекомендуемую дозу. Многие продукты оказывают токсичное побочное действие и являются летальными для кошек при случайном проглатывании. Они не всегда подходят для применения в виде композиций для местного или точечного нанесения, а традиционные побочные эффекты некоторых композиций для местного или точечного нанесения причиняют вред животным и их хозяевам. Людям, применяющим данные инсектицидные и акарицидные средства, советуют надевать перчатки и избегать вдыхания паров химических веществ, чтобы ограничить воздействие данных средств. Для преодоления некоторых проблем используют ошейники и этикетки для животных, однако они могут причинить вред, если животное в результате жевания ошейника или этикетки случайно проглотит соединение. Таким образом, существующие в настоящее время способы лечения имеют разные степени эффективности в зависимости от ряда факторов, включающих токсичность и способ введения. В некоторых случаях токсичность может быть связана с неселективной активностью по отношению к разным рецепторам. Кроме того, недавно было показано, что существующие в настоящее время средства становятся неэффективными при развитии у паразитов устойчивости.
Настоящее изобретение направлено на преодоление одного или нескольких недостатков существующих соединений или на улучшение свойств существующих соединений. В частности, настоящее изобретение предлагает несколько новых альфа-замещенных 2-бензилимидазолов, которые обладают улучшенными свойствами.
В предшествующем уровне техники, например в международной публикации патентной заявки АО 03/092374, были раскрыты гетероциклические соединения, обладающие инсектицидной и акарицидной активностью в отношении сельскохозяйственных вредителей.
В предшествующем уровне также раскрыты общие описания гетероциклических соединений, которые необязательно охватывают альфа-замещенные 2-бензилимидазолы. Например, международная публикация патентной заявки АО 2005/007188 описывает соединения общей структуры, которая необязательно охватывает альфа-замещенные 2-бензилимидазолы, для ингибирования развития яиц эктопаразитов; международная публикация патентной заявки АО 2004/103959 раскрывает соединения общей структуры, необязательно охватывающей альфа-замещенные 2-бензилимидазолы, для применения в качестве противобактериальных средств; международные публикации патентных заявок АО 01/00586 и АО 99/28300 описывают соединения общей структуры, необязательно охватывающей альфазамещенные 2-бензилимидазолы, и раскрывают их адренергическую активность; патент США 6103733 описывает соединения общей структуры, необязательно охватывающей альфа-замещенные 2-бензилимидазолы, способные повышать уровни НЭЬ холестерина в сыворотке; как АО 2001/094318, так и ТВ 2681322 раскрывают аналоги бензилимидазола. Однако ни в одной из ранее опубликованных работ не приводятся примеры альфа-замещенных 2-бензилимидазолов, а также не указывается, что такие соединения можно использовать против ряда паразитов, поражающих животных-компаньонов и домашний скот, или для подавления стадий жизненного цикла ряда эктопаразитов.
Таким образом, целью настоящего изобретения является преодоление одного или нескольких недостатков известных соединений или улучшение свойств известных соединений. В частности, целью настоящего изобретения является разработка некоторых новых альфа-замещенных 2-бензилзамещенных имидазолов. Другой целью является сохранение или повышение активности таких новых соединений по сравнению с противопаразитными соединениями предшествующего уровня техники. Следующей целью настоящего изобретения является разработка соединений, которые обладают аналогичным или пониженным профилем токсичности по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники. Очередной целью является разработка соединений, которые обладают селективностью в отношении октопаминергического рецептора, известного нейромедиатора беспозвоночных, по сравнению с повсеместно распространенным адренергическим рецептором животных. Кроме того, целью данного изобретения явля
- 1 015738 ется уменьшение воздействия на людей и животных разрабатываемых соединений, которые можно вводить в виде форм для точечного или местного применения в небольшом объеме. Как показывают результаты анализа активности и эффективности, соединения настоящего изобретения в особенности подходят для борьбы с членистоногими. В частности, соединения настоящего изобретения обладают активностью против клещей и предотвращают их прикрепление к животному-хозяину с последующим питанием. Следующей целью настоящего изобретения является разработка соединений, обладающих высокой скоростью действия по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники и, следовательно, повышенной эффективностью против передачи заболеваний, переносимых клещами.
Кроме того, желательно, чтобы одна или несколько из таких характеристик соединений настоящего изобретения, как длительность действия, фармакокинетический профиль, безопасность, устойчивость, растворимость или другие физико-химические и композиционные свойства, такие как распространение после местного нанесения, оставались такими же, как у соединений предыдущего уровня техники, или превосходили их.
Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I)
Формула (I) где К1, В2, В3, В4, В5 независимо выбраны из группы, включающей водород, циано, галоген, С1-4алкил, С3-4циклоалкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкил, С1-4галогеналкокси и 8В10;
В6 выбран из группы, включающей водород, -С0-2алкилен-В7, -С1-2алкилен-ОВ7, -С1-2алкиленОС(О)В7, -С1-2алкилен-ОС(О)ОВ7, -С0-2алкилен-С(О)ОВ7, -С1-2алкилен-ОС(О)ИНВ7, -С1-2алкиленОС(О)ИВ15В16 и -Со-2алкилен-8В10;
где каждый В7, В15 и В16, если это химически возможно, независимо выбран из группы, включающей водород, С1-6алкил и С1-4алкилен(С3-6циклоалкил);
В8 обозначает С1-4алкил;
В9, В11 и В12, каждый, обозначают водород;
В10 обозначает С1-4алкил или С1-4галогеналкил, или его фармацевтически приемлемую соль.
В определении В1, В2, В3, В4 и В5 фраза С1-4алкил относится к алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода.
В определении В1, В2, В3, В4 и В5 фраза С3-6циклоалкил относится к циклоалкильной группе, содержащей от трех до шести атомов углерода в цикле.
Предпочтительно каждый из В1, В2, В3, В4 и В5 независимо выбран из водорода, галогена, такого как хлор или фтор, С1-4алкила, такого как метил или этил, С3-4циклоалкила, такого как циклопропил, С1-4алкокси, такого как метокси или этокси, С1-4галогеналкила, такого как трифторметил или трифторэтил, С1-4галогеналкокси, такого как трифторметокси или трифторэтокси, и 8В10, а В10 выбран из С1-4алкила, такого как метил или этил, или С1-4галогеналкила, такого как трифторметил или трифторэтил, с образованием, например, трифторметилтио или трифторэтилтио. Более предпочтительно каждый из В1, В2, В3, В4 и В5 независимо выбран из водорода, галогена, такого как хлор, С1-4алкила, такого как метил или этил, С1-4алкокси, такого как метокси или этокси, и С1-4галогеналкила, такого как трифторметил, трифторэтил. Наиболее предпочтительно каждый из В1, В2, В3, В4 и В5 независимо выбран из водорода и С1-4алкила, такого как метил или этил.
Наиболее предпочтительно два из В1, В2, В3, В4 и В5 независимо выбраны из С1-4алкила, такого как метил или этил, предпочтительно метил, а три из В1, В2, В3, В4 и В5 обозначают Н. Еще более предпочтительно В1 и В2 выбраны из С1-4алкила, такого как метил или этил, предпочтительно метил, а В3, В4 и В5 обозначают Н.
Другие подходящие соединения представляют собой соединения, в которых по меньшей мере один из В1, В2, В3, В4 и В5 независимо выбран из С1-4галогеналкила, такого как трифторметил или трифторэтил, предпочтительно трифторметил, а другие В1, В2, В3, В4 и В5 обозначают Н. Предпочтительно В2 обозначает С1-4галогеналкил, такой как трифторметил или трифторэтил, предпочтительно трифторэтил, а В1, В3, В4 и В5 обозначают Н.
Другие подходящие соединения представляют собой соединения, в которых по меньшей мере один из В1, В2, В3, В4 и В5 независимо выбран из С1-4алкокси, такого как метокси или этокси, предпочтительно метокси, а другие В , В , В , В и В обозначают Н. Предпочтительно В и В выбраны из С1-4алкокси, такого как метокси или этокси, предпочтительно метокси, а В1, В4 и В5 обозначают Н.
- 2 015738
Другие подходящие соединения представляют собой соединения, в которых по меньшей мере один из К1, К2, К3, К4 и К5 независимо выбран из галогена, такого как хлор или фтор, а другие К1, К2, К3, К4 и К5 обозначают Н.
Другие подходящие соединения представляют собой соединения, в которых по меньшей мере один из К1, К2, К3, К4 и К5 независимо выбран из галогена, такого как хлор или фтор, другие К1, К2, К3, К4 и К5 независимо выбраны из С1_4алкила, такого как метил или этил, а остальные К1, К2, К3, К4 и К5 обозначают Н.
Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых К1 и К2 обозначают метил, а К3, К4 и К5 обозначают водород.
Предпочтительно К6 выбран из группы, состоящей из водорода, -Со-2алкилен-К7 и -С1-2алкиленОС(О)К7.
Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых К6 выбран из группы, включающей водород, 2,2-диметилпропионилоксиметил, пропионилоксиметил, 3-циклопентилпропионилоксиметил, 3-метилбутирилоксиметил, гептаноилоксиметил, бутирилоксиметил, пентаноилоксиметил, циклопропилметил, метил, этил, изобутоксикарбонил и изопропоксикарбонил.
Предпочтительно К7, К15 и К16, если это химически возможно, независимо выбраны из группы, включающей водород; С1-6алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, н-пентил, н-гексил; С1-4алкилен(С3-6циклоалкил), например циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил.
Более предпочтительно К7, К15 и К16, если это химически возможно, независимо выбраны из группы, включающей водород и С1-4алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил.
Подходящие соединения представляют собой соединения, в которых К6 выбран из группы, включающей -С0-2алкилен-К7, предпочтительно в которых К6 обозначает СН2К7, где К7 выбран из группы, включающей С1-6алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, трет-бутил.
Другая группа подходящих соединений охватывает соединения, в которых К6 выбран из группы, включающей -С1-2алкилен-ОК7, предпочтительно где К6 обозначает СН2ОК7 и где К7 выбран из группы, включающей С1-6алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, трет-бутил. Примеры таких замещенных групп К6 включают метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиметил, пропоксиэтил, изопропоксиэтил, бутоксиметил, втор-бутоксиоксиметил, изобутоксиметил, третбутоксиметил, бутоксиэтил, втор-бутоксиоксиэтил, изобутоксиэтил, трет-бутоксиэтил, пентилоксиметил, пентилоксиэтил, гексилоксиметил, гексилоксиэтил.
Следующая группа подходящих соединений охватывает соединения, в которых К6 выбран из группы, включающей -С1-2алкилен-ОС(О)К7, предпочтительно где К6 обозначает СН2ОС(О)К7 и где К7 обозначает С1-6алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, трет-бутил. Примеры таких замещенных групп К6 включают ацетилоксиметил, ацетилоксиэтил, пропионилоксиметил, пропионилоксиэтил, бутирилоксиметил, бутирилоксиэтил, изобутирилоксиметил, изобутирилоксиэтил, пентаноилоксиметил, пентаноилоксиэтил, 2-метилбутирилоксиметил, 2-метилбутирилоксиэтил, 3-метилбутирилоксиметил, 3-метилбутирилкарбонилоксиэтил, 2,2-диметилпропионилоксиметил, 2,2-диметилпропионилоксиэтил гексаноилоксиметил, гексаноилоксиэтил, гептаноилоксиметил, гептаноилоксиэтил.
Другие подходящие примеры соединений, в которых К6 выбран из группы, включающей -С1-2алкилен-ОС(О)К7, предпочтительно где К6 обозначает СН2ОС(О)К7, также включают соединения, в которых К7 обозначает С1-4алкилен(С3-6циклоалкил), такой как циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклопентилпропил, циклогексилметил и циклогексилэтил. Примеры таких замещенных групп К6 включают циклопропилацетилоксиметил, циклопропилпропионилоксиметил, циклобутилацетилоксиметил, циклобутилпропионилоксиметил, циклопентилацетилоксиметил, циклопентилпропионилоксиметил, циклопентилбутирилоксиметил, циклогексилацетилоксиметил, циклогексилпропионилоксиметил, циклопропилацетилоксиэтил, циклопропилпропионилоксиэтил, циклобутилацетилоксиэтил, циклобутилпропионилоксиэтил, циклопентилацетилоксиэтил, циклопентилпропионилоксиэтил, циклопентилбутирилоксиэтил, циклогексилацетилоксиэтил и циклогексилпропионилоксиэтил. Предпочтительно К6 обозначает 3-циклопентилпропионилоксиметил. В таких соединениях К7 предпочтительно обозначает С1-6алкил, более предпочтительно этил или трет-бутил и наиболее предпочтительно трет-бутил.
Следующая группа подходящих соединений охватывает соединения, в которых К6 выбран из группы, включающей -С1-2алкилен-ОС(О)ОК7, предпочтительно где К6 обозначает СН2ОС(О)ОК7 и где К7 обозначает С1-6алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, трет-бутил. Примеры таких замещенных групп К6 включают метоксикарбонилоксиметил, метоксикарбонилоксиэтил, этоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиэтил, пропоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиэтил, изопропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиэтил, бутоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиэтил, изобутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиэтил, пентилоксикарбонилоксиметил, пентилоксикарбонилоксиэтил, 2-метилбутоксикарбонилоксиметил, 2-метилбутоксикарбонилоксиэтил, 3-метилбутоксикарбонилоксиметил, 3-метилбутоксикарбонилоксиэтил, 2,2-диметилпропокси
- 3 015738 карбонилоксиметил, 2,2-диметилпропоксикарбонилоксиэтил, гексилоксикарбонилоксиметил, гексилоксикарбонилоксиэтил.
Следующая группа подходящих соединений охватывает соединения, в которых К6 выбран из группы, включающей -С0-2алкилен-С(О)ОК7, предпочтительно где К6 обозначает С(О)ОК7 и где К7 обозначает С1-6алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, трет-бутил. Примеры таких замещенных групп К6 включают метоксикарбонил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, пропоксикарбонил, пропоксикарбонилметил, пропоксикарбонилэтил, изопропоксикарбонил, изопропоксикарбонилметил, изопропоксикарбонилэтил, бутоксикарбонил, бутоксикарбонилметил, бутоксикарбонилэтил, изобутоксикарбонил, изобутоксикарбонилметил, изобутоксикарбонилэтил, пентилоксикарбонил, пентилоксикарбонилметил, пентилоксикарбонилэтил, 2-метилбутоксикарбонил, 2-метилбутоксикарбонилметил, 2-метилбутоксикарбонилэтил, 3-метилбутоксикарбонил, 3-метилбутоксикарбонилметил, 3-метилбутоксикарбонилэтил, 2,2-диметилпропоксикарбонил, 2,2-диметилпропоксикарбонилметил, 2,2-диметилпропоксикарбонилэтил, гексилоксикарбонил, гексилоксикарбонилметил, гексилоксикарбонилэтил.
Следующая группа подходящих соединений охватывает соединения, в которых К6 выбран из группы, включающей -С1-2алкилен-ОС(О)ПНК7, предпочтительно где К6 обозначает СН2ОС(О)ПНК7 и где К7 выбран из группы, включающей С1-6алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, третбутил.
Предпочтительными являются соединения, в которых К6 выбран из группы, включающей водород, -С0-2алкилен-К7 и -С1-2алкилен-ОС(О)К7, где К7 выбран из группы, включающей С1-6алкил.
Еще более предпочтительными являются соединения, в которых К6 обозначает водород.
К8 предпочтительно обозначает метил.
Следует понимать, что в данном описании все ссылки на формулу (I) в равной степени относятся к предпочтительным группам соединений формулы (I).
Предпочтительные индивидуальные соединения данного изобретения выбраны из соединений примеров, описанных в данном документе.
Более предпочтительные индивидуальные соединения данного изобретения выбраны из группы, включающей
2-[1-(2,3 -диметилфенил)этил]-1 Н-имидазол;
2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол;
2-[( 1К)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол; {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1 Н -имидазол-1-ил } метилпивалат; {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилпропионат; {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метил-3-метилбутаноат; {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1 Н -имидазол-1-ил } метилбутират; {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метил-3-циклопентилпропаноат; {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилгептаноат; {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилпентаноат;
2-{1-[2-(трифторметил)фенил]этил}-1Н-имидазол;
2-[1-(2,5 -диметилфенил)этил]-1 Н-имидазол;
2-[1 -(4-хлор-3-метилфенил)этил]-1Н-имидазол;
2-[1-(3,5 -диметилфенил)этил]-1 Н-имидазол;
1- (циклопропилметил)-2-[1 -(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол;
2- [1-(2,3-диметилфенил)этил]-1 -метил-1Н-имидазол;
циклопропилметил-{2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилкарбонат; {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метил-3-метилбутилкарбонат; {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилизопропилкарбонат;
2-[1-(2,3 -диметилфенил)этил]-1 -этил-1Н-имидазол;
2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1 -(метоксиметил)-1Н-имидазол; изобутил-2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат; изопропил-2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат и 2-[1-(3 -метилфенил)этил]- 1Н-имидазол или их фармацевтически приемлемые соли.
Еще более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются 2-[1-(2,3диметилфенил)этил]-1Н-имидазол и {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилпивалат или их фармацевтически приемлемые соли.
Наиболее предпочтительным соединением настоящего изобретения является 2-[1-(2,3диметилфенил)этил]-1Н-имидазол или его фармацевтически приемлемая соль.
В объем настоящего изобретения входят все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, все геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (I), в том числе соединения, относящиеся к нескольким типам изомеров, а также смеси одного или нескольких изомеров. В объем настоящего изобретения также входят кислотно-аддитивные или основные соли, содержащие оптиче
- 4 015738 ски активный противоион, например Ό-лактат или Ь-лнзин, или рацемический противоион, например ΌΕ-тартрат или ЭЬ-аргинин.
Следует понимать, что соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода, следовательно соединения данного изобретения могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. В частности, следует понимать, что если В8 и В9 обозначают разные заместители, то существует стереоцентр, который находится на атоме углерода, к которому они присоединены на бензильном атоме углерода. Соединения, подходящие для применения в данном изобретении, включают соединения, в которых абсолютная стереохимия бензильного атома углерода представляет собой 8-конфигурацию. Другие соединения, подходящие для применения в данном изобретении, включают соединения, в которых абсолютная стереохимия бензильного атома углерода представляет собой Вконфигурацию. Такие стереоизомеры специалист в данной области может разделить и идентифицировать с помощью известных способов.
Настоящее изобретение охватывает индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (I), а также их смеси. Предпочтительные соединения формулы (I) включают соединения формулы (ΙΑ) и соединения формулы (ΙΒ), которые обладают указанной ниже стереохимией.
Формула (ΙΑ) Формула (ΙΒ)
Следует понимать, что в данном описании все ссылки на формулу (I) в равной степени относятся к соединениям формул ДА) и (ΣΒ).
Кроме того, следует понимать, что все подходящие группы и предпочтительные значения В!-В12, Ва, ВЬ и п, описанные для формулы (I), в равной степени применимы к соединениям формул ДА) и ДВ).
В конкретном воплощении данного изобретения предпочтительные соединения представляют собой соединения формулы ДА).
В конкретном воплощении данного изобретения предпочтительные соединения представляют собой соединения формулы ДВ).
Предпочтительные соединения настоящего изобретения включают 2-[(18)-1-(2,3диметилфенил)этил]-1Н-имидазол, 2-[(1В)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол, {2-[(18)-1-(2,3диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилпивалат, {2-[( 1В)-1 -(2,3 -диметилфенил)этил]-1Нимидазол-1-ил}метилпивалат либо их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Еще более предпочтительные соединения настоящего изобретения представляют собой 2-[(18)-1(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол, 2-[(1В)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол либо их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, которые имеют указанные ниже формулы.
Наиболее
предпочтительным соединением является 2-[( 18)-1 -(2,3 -диметилфенил)этил]-1Нимидазол.
Геометрнческне изомеры можно разделить традиционными методами, известными специалистам в данной области, такими как хроматография и фракционированная кристаллизация.
Традиционные методы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника, стереоселективный синтез из прохирального предшественника, или разделение рацемической смеси (или рацемической смеси соли или производного), например, с помощью фракционированной кристаллизации или хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Авторы настоящего изобретения отдают предпочтение методам, описанным в Епапботега, Васета1е8 и Ве8о1и1юп8, 1. 1аес.|ис5 и А. Со11е1, опубликованной \УПеу. ΝΥ, 1981; и НапбЬоок οί СЫта1 СйеткаЕ, сйар1ет 8, ЕГО Ό. Адег и М. Эеккег. I8ΒN:0-8247-1058-4.
Альтернативно, рацемическую смесь (или рацемический предшественник) можно подвергнуть взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или, если соединение формулы (I) содержит кислый или основной фрагмент, с кислотой или основанием, такими как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученную диастереомерную смесь можно разделить хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией, после чего один диастереомер или оба диастереомера можно превратить в соответствующие чистые энантиомеры с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области.
Хиральные соединения данного изобретения (и их хиральные предшественники), обогащенные одним из энантиомеров, можно получить с помощью хроматографии, обычно ВЭЖХ, на асимметричной
- 5 015738 смоле с использованием мобильной фазы, состоящей из углеводорода, как правило, гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20% и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. После концентрирования элюента получают обогащенную смесь.
Стереоизомерные конгломераты можно разделить с помощью традиционных методов, известных специалистам в данной области, см., например, ЗкегеосЬетШгу о£ Огдашс Сотроипбк Ьу Е.Ь. Е11е1 (^беу, Νον Уогк, 1994).
В применении к соединениям формулы (I) термин галоген относится к группе, включающей фтор, хлор, бром или йод.
Группы алкил, алкилен, алкенил, алкинил и алкокси, содержащие определенное число атомов углерода, могут быть неразветвленными или разветвленными. Примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и т-бутил. Примеры алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и т-бутокси. Примеры алкилена включают -СН2-, -СН(СН3)- и -С2Н4-. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Во избежание неясностей следует учитывать, что в данном описании все ссылки на фармацевтически приемлемые соединения включают ссылки на приемлемые для ветеринарии соединения или приемлемые для сельского хозяйства соединения. Кроме того, следует понимать, что в данном описании все ссылки на фармацевтическую активность включают ссылки на активность, используемую в ветеринарии или в сельском хозяйстве.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают кислотно-аддитивные и основные соли данных соединений. Подходящие кислотно-аддитивные соли получают из кислот, образующих нетоксичные соли. Примеры включают ацетаты, аспартаты, бензоаты, безилаты, бикарбонаты/карбонаты, бисульфаты/сульфаты, бораты, камзилаты, цитраты, едизилаты, эзилаты, форматы, фумараты, глюцептаты, глюконаты, глюкуронаты, гексафторфосфаты, хибензаты, гидрохлориды/хлориды, гидробромиды/бромиды, гидроиодид/иодид, изетионаты, лактаты, малаты, малеаты, малонаты, мезилаты, метилсульфаты, нафтилаты, 2-напсилаты, никотинаты, нитраты, оротаты, оксалаты, пальмитаты, памоаты, фосфаты/гидрофосфаты/дигидрофосфаты, сахараты, стеараты, сукцинаты, тартраты, тозилаты и трифторацетаты. Подходящие основные соли получают из оснований, образующих нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Приемлемые в фармацевтике, ветеринарии и сельском хозяйстве кислотно-аддитивные соли некоторых соединений формулы (I) также можно получить традиционным способом. Например, раствор свободного основания можно обработать соответствующей кислотой, либо непосредственно, либо в подходящем растворителе, и полученную соль можно выделить либо фильтрацией, либо упариванием реакционного растворителя при пониженном давлении. Обзор по подходящим солям можно найти в НапбЬоок о£ РЬагтасеибса1 8а1к§: Ргорегйек, 8е1есЬоп. апб Ике Ьу 81а111 и \Уегти111 (^йеу-УСН, ХУетНет!, Оегтапу, 2002).
Соединения данного изобретения могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. Термин сольват в данном описании относится к молекулярному комплексу, содержащему соединение данного изобретения и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат используют, если указанный растворитель представляет собой воду. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с данным изобретением включают сольваты, в которых кристаллизационный растворитель может представлять собой изотопно замещенный растворитель, такой как Б2О, б6-ацетон, б6-БМ8О.
Далее и на протяжении всего описания все ссылки на соединения формулы (I) включают ссылки на их соли, сольваты и комплексы, а также на сольваты и комплексы их солей.
Как указано выше, данное изобретение включает все полиморфные модификации соединений формулы (I).
В объем данного изобретения входят такие комплексы, как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, где в отличие от вышеупомянутых сольватов лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Кроме того, в объем данного изобретения входят комплексы лекарственного средства, содержащие два или несколько органических и/или неорганических компонентов, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Обзор по таким комплексам можно найти в 1. РЬагт. 8с1, 64 (8), 12691288 Ьу На1еЬ11ап (Лидий 1975).
Настоящее изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые изотопно-меченные соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов заменены на атомы, имеющие такой же атомный номер, но другую атомную массу, или массовое число, отличающуюся от обычно встречающейся в природе.
Примерами изотопов, подходящих для включения в соединения данного изобретения, являются изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как 11 С, 13С и 14С, хлора, такие как 36С1, фтора, та- 6 015738 ίο ι 99 194 ι ο ι с 1^17 12 кие как Ρ, йода, такие как I и I, азота, такие как N и Ν, кислорода, такие как О, О и О, фосфора, такие как 32Р, и серы, такие как 358.
В объем данного изобретения входят так называемые пролекарства соединений формулы (I). К ним относятся некоторые производные соединений формулы (I), которые сами по себе могут иметь низкую фармакологическую активность, или они могут быть фармакологически не активными, однако после введения в или на организм животного они превращаются в организме хозяина или паразита в соединения формулы (I), обладающие целевой активностью, например, в результате гидролитического или ферментативного расщепления. Такие производные называют пролекарствами. Следует понимать, что некоторые соединения формулы (I) сами по себе могут функционировать как пролекарства других соединений формулы (I). Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в Рго'гидх ах Νονοί ИеНуегу 8ух1стх. νοί. 14, ЛС8 8утрохшт 8епех (Т. ШдисЫ и ^. 81е11а) и Вюгеуегх1Ь1е Сатегх ίη Эгид Пех1ди, Регдатои Ргехх, 1987 (с'. Е В Восйе, Атепсаи Рйагтасеийса1 Аххоаайои).
В соответствии с данным изобретением пролекарства могут быть получены, например, путем замещения подходящих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы (I), определенными фрагментами, известными специалистам в данной области как про-фрагменты, как описано, например, в Осхщп о! Рго'гидх Ьу Н Вии'дааг' (Е1хеу1ег, 1985).
Некоторые примеры пролекарств в соответствии с данным изобретением включают:
(ί) если соединение формулы (I) содержит карбоксильную функциональную группу (-СООН), то ее сложный эфир, полученный, например, в результате замены атома водорода на (С1-С8)алкил;
(ίί) если соединение формулы (I) содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), то ее простой эфир, полученный, например, в результате замены атома водорода на (С1-С6)алканоилоксиметил; и (ш) если соединение формулы (I) содержит первичную или вторичную аминогруппу (-ΝΗ2 или -ΝΗΒ, где В+Н), то ее амид, полученный, например, в результате замены одного или обоих атомов водорода на (С1-С10)алканоил.
В соответствии с данным изобретением пролекарства могут быть получены, например, путем взаимодействия соединения формулы (I), где В6 обозначает Н, с определенными фрагментами, известными специалистам в данной области как про-фрагменты, как описано, например, в Осхщп о! Рго'гидх Ьу Н. Вии'дааг' (Е1хеу1ег, 1985); Осхщп и аррйеайои о! рго'гидх, ТехЛоок о! Эгид Осхщп и П1хеоуегу, (3г' Е'йюи), 2002, 410-458, (Тау1ог и Ргаиах Ы'., Ьои'ои); а также в приведенных в указанных документах ссылках. Примеры заместителей включают алкиламины, ариламины, амиды, мочевины, карбаматы, карбонаты, имины, енамины, имиды, сульфенамиды и сульфонамиды. Углеводородный фрагмент указанных групп может представлять собой С1-6алкил, фенил, гетероарил, такой как пиридил, С2-6алкенил и С3-8циклоалкил; где каждая из вышеуказанных групп может иметь один или несколько необязательных заместителей, если это химически возможно, независимо выбранных из галогена; гидрокси; С1-6алкила, С1-6галогеналкила и С1-6алкокси.
Другие примеры замещающих групп в соответствии с приведенным выше примером и примеры пролекарств других типов можно найти в вышеуказанных ссылках.
Пролекарство, введенное опытному животному, которое в соответствии с данным изобретением метаболизируется в организме хозяина, можно легко идентифицировать путем анализа жидкости организма на соединение формулы (I).
Наконец, некоторые соединения формулы (I) можно непосредственно использовать как пролекарства других соединений формулы (I).
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способы получения соединения формулы (I), или его фармацевтически, ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемой соли, или фармацевтически, ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемого сольвата (в том числе, гидрата), любой природы, как описано ниже.
Нижеследующие способы иллюстрируют общие способы синтеза, которые можно использовать для получения соединений данного изобретения.
Специалистам в данной области известно, что в процессе синтеза соединений данного изобретения чувствительные функциональные группы нужно защищать с последующим удалением защитных групп. Введение и удаление защитных групп можно осуществлять традиционными методами, например, как описано в Рго!ес!1уе Огоирх 1и Огдаше 8уи1йех1х Ьу Т.^. Огееие и Р.О.М. ^и1х, 1ойи ХУ'су & 8оих йю (1999), а также в ссылках, содержащихся в данной публикации. Так если один или несколько из В!-В12, В15 и В16 содержат реакционноспособные функциональные группы, то в процессе синтеза соединений формулы (I) может потребоваться введение дополнительных защитных групп в соответствии со стандартными методами. В описанных ниже способах предполагается, что для всех синтетических предшественников, используемых в синтезе соединений формулы (I), определения В1-В12, В15 и В16, где В1-В12, В15 и В16 имеют значения, определенные в формуле (I), необязательно включают соответствующим образом защищенные варианты В1-В12, В15 и В16. Защитные группы, подходящие для указанных функциональных групп, описаны в приведенных ниже ссылках, а применение данных защитных групп, где это необходимо, специально включено в объем способов получения соединений формулы (I) и их предшественников, описанных в настоящем изобретении. В случае применения подходящих защитных групп требуется их
- 7 015738 последующее удаление с получением соединений формулы (I). Удаление защитных групп можно проводить стандартными методами, включающими методы, описанные в приведенных ниже ссылках. Если К6 обозначает защитную группу, предпочтительно он представляет собой бензил, п-метоксибензил, диэтоксиметил, аллил или тритил.
Соединения формулы (I) можно получить из других соединений формулы (I) с помощью стандартных методов, известных специалистам в данной области, таких как электрофильное или нуклеофильное замещение, реакции перекрестного сочетания, катализируемые органометаллическими соединениями, и взаимопревращение функциональных групп. Например, соединения формулы (I), в которых один или несколько из К1, К2, К3, К4 и К5 обозначают СО2Кс, где Кс=алкил, можно превратить в соединения формулы (I), в которых один или несколько из К1, К2, К3, К4 и К5 обозначают С(О)Кй, где Ε''=ΝΗ2. путем обработки гидроксидом аммония при 85°С в течение 2 ч. Подобным образом после обработки соединений формулы (I), где один или несколько из К1, К2, К3, К4 и К5 обозначают С(О)Кй, где К<1=NΗ2, дегидратирующим реагентом, таким как тионилхлорид, при низкой температуре в безводном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, получают соответствующие нитрильные соединения.
Соединения формулы (I), где К8 обозначает С1-С4-алкил, К9, К11 и К12 обозначают водород, К6 обозначает водород или алкил, а К1, К2, К3, К4 и К5 имеют указанные выше значения
можно синтезировать из соединений формулы (II) с помощью стандартных методов гидрирования. Например, соединения формулы (II), где Ка обозначает водород, а КЬ обозначает водород или алкил, можно восстановить до соединений формулы (I) в подходящем протонном растворителе, таком как метанол или пропан-2-ол в атмосфере водорода при температуре до 60°С и повышенном давлении до 300 фунт/кв.дюйм в присутствии 10% палладия на угле или активированного 10% палладия на угле Ете1Ьотд в течение не более 72 ч.
Соединения формулы (I), в которых один или несколько из К1, К2, К3, К4 и К5 необязательно обозначают галоген, а остальные К1, К2, К3, К4 и К5 имеют указанные выше значения, можно получить из соединений формулы (II), в которых один или несколько из К1, К2, К3, К4 и К5 необязательно обозначают галоген, путем гидрирования. Так соединения формулы (II) можно восстановить с получением соединений формулы (I) в атмосфере водорода при температуре до 60°С и повышенном давлении до 200 фунт/кв.дюйм в присутствии 10% палладия на угле и хелатирующего реагента, такого как бромид цинка в стандартном протонном растворителе, таком как метанол или пропан-2-ол.
Альтернативно, соединения формулы (I) можно получить из соединений формулы (II) в условиях гидрирования с переносом. Например, формиат аммония, или муравьиную кислоту, или формиат аммония в присутствии муравьиной кислоты, можно использовать в качестве источника водорода ίη δίίυ, который в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на угле, в спиртовом растворителе, таком как пропан-2-ол, в течение 2-3 ч при температуре до 80°С может обеспечивать превращение соединений формулы (II) в соединения формулы (I). Необязательно реакции с использованием муравьиной кислоты в качестве источника водорода можно проводить в отсутствие спиртовых растворителей.
Стереоселективное гидрирование с получением предпочтительного стереоизомера можно проводить с использованием хиральных катализаторов в соответствии со стандартными руководствами по органической химии или предшествующими литературными данными. Например, существует много известных гомогенных и гетерогенных каталитических методов с использованием переходных металлов, таких как палладий, родий и рутений. Особенно предпочтительным катализатором является тетрафторборат бис-(норборнадиен)родия([). Энантиочистые лиганды, используемые для проведения энантиоселективного гидрирования, описаны в литературе, иллюстративные примеры гомохиральных лигандов включают фосфоланы, такие как Οιιρίιοδ и его аналоги, ферроценильные лиганды, такие как ΙοδίρΗοδ, 1-[(К)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин, бифенильные лиганды, такие как (+/-)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (ΒΓΝΑΡ) и смешанные лиганды, такие как Ргорйок, О1атр, В1ср, Μοηορίιοχ Энантиоселективное гидрирование подробно описано, например, в Υ. ΥαααηοΓί, Т. Iтатοΐο, Кеу1ете οη Не!е^οа!οт СйетШгу, 1999, 20, 227; Т. С1агк, С. Ьапй18, Те!тайейгоп: Акуттейу, 2004, 15, 14, 2123; Н. В1а§ег, Τορία ίη Са!а1у818, 2002, 19, 1, 3; Н. В1акег е! а1., 8уп!йе!ю ΜοΛοάδ οί οτдаηοте!а11^с апй йюгдашс сйетШту, 2002, 10, 78; Риге апй Аррйей СйетШту, 1999, 71, 8, 1531; Риге апй Аррйей Сйеттйу, 1998, 70, 8, 1477; и. Вегепк е! а1., 8реаай!у СйеткаП, 2000, 20, 6, 210; Μ.Τ. Кее!/, Риге апй Аррйей СйетШту, 1999, 71, 8, 1503; Ό.Ι. ВаукШп е! а1., 8реаай!у СйеткаП, 1998, 18, 5, 224; С. 8а1иζζο апй Μ. Ьета1ге, Айуапсей 8уп!йеы5 апй Са!а1у818, 2002, 344, 9, 915; Н. ΚитοЬауа8Й^, 8уп1ей, 2001 (8рес Пкие), 1055.
- 8 015738
Таким образом, обогащенные одним энантиомером соединения формулы (I) можно получить из нехиральных соединений формулы (II) путем стереоселективного гидрирования. Например, соединения формулы (II), где К3 обозначает водород, а Кь обозначает водород или алкил, можно восстановить до соединения формулы (I) в подходящем протонном растворителе, таком как метанол, в атмосфере водорода при температуре окружающей среды и повышенном давлении до 60 фунт/кв.дюйм, в присутствии родиевого катализатора, такого как тетрафторборат бис-(норборнадиен)родияД), и хирального лиганда, такого как 1-[(К)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин, с получением соединения формулы (I), обогащенного одним оптическим изомером.
Для повышения энантиомерной чистоты соединений формулы (I) можно использовать хиральное разделение. Например, соль кислоты можно получить энантиоселективно путем добавления энантиомерно чистой хиральной кислоты, такой как ди-п-толуоил-Ь-винная кислота, в подходящем протонном растворителе, таком как метанол. В данном способе один энантиомер предпочтительно образует кристаллическую соль, которую можно удалить фильтрацией, тогда как другой энантиомер остается в маточной жидкости. После раздельной обработки соли и маточной жидкости подходящим основанием, таким как гидроксид натрия (1 Ν), энантиомеры разделяют, получая соединения формулы (I), обогащенные разными оптическими изомерами.
Альтернативно, рацемические соединения формулы (I) можно разделить методом хиральной ВЭЖХ, известным специалистам в данной области, с получением энантиомерно чистого соединения формулы (I).
Соединения формулы (II), в которых К6 обозначает защитную группу, такую как бензил или замещенный бензил, например п-метоксибензил, можно подвергнуть удалению защитных групп и восстановлению в условиях гидрирования с получением соединений формулы (I), в которых К6 обозначает водород.
(«)
Кроме того, соединения формулы (I) можно получить путем образования имидазольного цикла, а также с помощью других способов синтеза, описанных в учебниках и в литературе. В одном иллюстративном примере данные соединения получают из соответствующим образом замещенных фенилацетонитрильных реагентов, например такое соединение, как 2-(2,3-диметилфенил)пропаннитрил можно подвергнуть взаимодействию с соответствующим образом замещенным этилендиамином, таким как соль птолуолсульфоновой кислоты и этилендиамина, при повышенной температуре в интервале 140-180°С с получением соединения формулы (I), где К1, К2 и К8 обозначают метил, а К3, К4, К5, К6 и К9, К11 и К12 обозначают водород.
В другом примере имидазольный цикл получают путем взаимодействия подходящим образом 2замещенных 2-арил-1,1-дибромэтенов и соответствующим образом замещенного этилендиамина при комнатной температуре с получением промежуточного 2-замещенного 2-арилметилимидазолина. Промежуточный 2-замещенный 2-арилметилимидазолин можно превратить в соединение формулы (I) с помощью стандартных способов окисления, таких как окисление Сверна.
Соединения формулы (II) можно получить с помощью реакции Виттига путем взаимодействия соединения формулы (X) с илидом фосфора, полученного из соли соответствующего алкилфосфония. Например, обработка галогенида метилтрифенилфосфония сильным основанием в подходящем растворителе с последующим добавлением (X) дает соединение формулы (II), где и Ка, и Кь обозначают водород. Предпочтительно основной реагент представляет собой раствор н-бутиллития в гексане, растворитель представляет собой эфир или тетрагидрофуран, а температура реакции находится в интервале от комнатной до приблизительно 35°С.
Соединения формулы (II) можно превратить в другие соединения формулы (II) путем взаимопревращения функциональных групп. Например, если один или несколько из К1, К2, К3, К4 и К5 обозначают бром или йод, а К6 защищен подходящей защитной группой, такой как бензил, можно использовать катализируемые палладием реакции сочетания, такие как реакции сочетания Стилла, Хека и Сузуки. Например, путем обработки такого органогалогенида соединения формулы (II) подходящей бороновой кислотой, такой как алкил- или арилбороновая кислота, в инертном растворителе, таком как толуол, в присутствии подходящего основания, такого как фосфат калия, подходящего фосфинового лиганда, такого как трициклогексилфосфин, и ацетата палладия в инертной атмосфере при повышенной температуре до 120°С в течение не более 18 ч, получают соответствующее алкилированное или арилированное соединение формулы (II). Аналогично, соединения формулы (II), где один или несколько из К1, К2, К3, К4 и К5 обозначают бром или йод, а К6 защищен подходящей защитной группой, такой как бензил, можно подвергнуть реакции трансметилирования в присутствии палладиевого катализатора, такого как хлорид [1,1
- 9 015738 бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11), и затем реакции перекрестного сочетания с подходящим бороновым ангидридом, таким как триалкилбороксин, в инертной атмосфере, в присутствии слабого основания, такого как карбонат натрия, и подходящего инертного растворителя, такого как диоксан и вода, при повышенной температуре до 120°С. Альтернативно, соединения формулы (II), где один или несколько из К1, Я2, Я3, Я4 и Я5 обозначают бром или йод, а Я6 защищен подходящей защитной группой, такой как бензил, можно подвергнуть реакции нуклеофильного замещения. Например, нитрильные соединения можно получить путем обработки такого галогенового соединения формулы (II) в полярном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилацетамид, источником цианида, таким как цианид меди, при температуре до 150°С в течение 3 дней, с получением соответствующего соединения формулы (II), где один или несколько из Я1, Я2, Я3, Я4 и Я5 обозначают циано, а Я6 защищен подходящей защитной группой, такой как бензил. Нитрильные соединения формулы (II) также можно получить из соответствующих галогеновых соединений формулы (II) путем обработки источником цианида, таким как цианид натрия, в присутствии подходящего трансметаллирующего реагента, такого как бромид никеля, в полярном растворителе, таком как Ν-метилпирролидинон, при нагревании в микроволновой печи при 150 Вт до 150°С в течение 5 мин. Нитрильные соединения формулы (II) также можно получить из соответствующего галогенового соединения формулы (II) путем взаимодействия с подходящим источником цианида, таким как гексацианоферрат калия, трансметаллирующим реагентом, таким как иодид меди, солью, такой как иодид калия, и координирующим реагентом, таким как диметилэтилендиамин, в полярном растворителе, таком как Ν-метилпирролидинон, в инертной атмосфере при повышенной температуре до 140°С в течение не более 60 ч.
Соединения формулы (II) можно получить из соединений формулы (III), используя стандартные условия дегидратации, необязательно Я6 может представлять собой подходящую защитную группу, такую как бензил или замещенный бензил.
(III)
Дегидратацию можно проводить в кислых условиях. Например, соединения формулы (III) можно обработать неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота (4-6н.) или концентрированная серная кислота, в течение не более 72 ч, необязательно в органическом смешиваемом растворителе, таком как ацетонитрил, необязательно при повышенной температуре до 60°С. Альтернативно, дегидратацию можно проводить путем нагревания соединения формулы (III) при температуре кипения с органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, в апротонном растворителе, таком как толуол. Дегидратацию соединений формулы (III) также можно осуществить с помощью реагента Итона, как правило, перемешивая при комнатной температуре в течение нескольких часов в отсутствие растворителя, или в полярном растворителе, таком как метанол. Дегидратацию также можно проводить путем обработки соединения формулы (III) тионилхлоридом в полярном растворителе, таком как ацетонитрил.
Соединения формулы (III) можно использовать для непосредственного получения соединений формулы (I) путем обработки катализатором Перлмана в подходящем протонном растворителе, таком как метанол, в атмосфере водорода, если Я6 представляет собой бензильную защитную группу, после удаления защитной группы получают соединение формулы (I), в котором Я6 обозначает водород. Альтернативно, соединения формулы (III), в которых Я6 обозначает защитную группу, такую как бензил, можно подвергнуть удалению защитных групп, дегидратации и восстановлению одновременно с гидрированием в кислых условиях. Например, после обработки соединений формулы (III) источником водорода, таким как формиат аммония, в присутствии кислоты, такой как муравьиная кислота, и 10% палладия на угле, необязательно в течение не более 72 ч, получают соединения формулы (I), в которых Я6 обозначает водород.
Соединения формулы (II) можно получить из соединений формулы (III) с помощью способов дегидрогалогенирования, известных специалистам в данной области, например, путем стандартного хлорирования с последующим дегидрохлорированием.
Альтернативно, соединения формулы (II) можно получить с помощью реакций перекрестного сочетания, катализируемых переходными металлами, используя описанные в литературе способы. Для проведения данных реакций иногда нужно защитить основной имидазол, Я6 необязательно может включать подходящую защитную группу, такую как диэтоксиметил. Так подходящим образом защищенные органоцинкаты, такие как соединения формулы (V), где X представляет собой галоген, например хлор или бром, можно подвергнуть реакции сочетания с подходящим образом замещенными стиролами, такими как соединения формулы (IV), где Υ представляет собой группу, подходящую для трансметаллирования, такую как ОТ£, С1, Вг или I, в присутствии палладиевого катализатора, такого как Рй(РРй3)3.
- 10 015738
После стандартного удаления защитных групп с соединений формулы (II), в которых В6 обозначает подходящую защитную группу, получают соединения формулы (II), в которых В6 обозначает водород. Например, если В6 представляет собой диэтоксиметил, обработка органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, дает соединение (II), в котором В6 представляет собой водород. Подобным образом, удаление защитных групп с соединений формулы (II), где В6 представляет собой бензильную защитную группу, можно легко провести путем гидрирования.
Соединения формулы (III), где
В6 обозначает защитную группу, можно получить путем 1,2присоединения подходящим образом защищенного органометаллического соединения (VI) к соответствующему кетону (VII), если это допустимо с точки зрения химии, например, если В1, В2, В3, В4 и В5 независимо выбраны из алкила и хлора, а Ва и Вь представляют собой алкил.
Например, соединение (VI) можно подвергнуть взаимодействию с кетоном (VII) в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, обычно варьирующей от -80 до 0°С, с получением соединения формулы (III), с которого при желании можно легко удалить защитные группы и получить соединение формулы (III), в котором В6 обозначает Н.
Альтернативную реакцию с органометаллическим соединением можно использовать для получения соединения формулы (III), в котором В6 обозначает подходящую защитную группу, такую как бензил, в данном способе органометаллическое соединение формулы (VIII), где X может обозначать галоген, пример хлор или бром, добавляют к кетону формулы (IX), где В6 обозначает защитную группу.
на-
Подобным образом, соединения формулы (III), где В6 необязательно обозначает подходящую щитную группу, такую как бензил, также можно получить путем добавления органометаллического единения к защищенному кетону (X), подходящие органометаллические реагенты включают реактивы Гриньяра и органолитиевые реагенты. Например, реактив Гриньяра, такой как хлорид метилмагния, добавляют к раствору соединения (X) в безводном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол или диэтиловый эфир, при -10-0°С котором Ва и Вь обозначают Н.
засотечение не более 4 ч, получая соединение формулы (III), в в
Защитные группы с соединений формулы (III), в которых В6 обозначает защитную группу, такую как бензил, можно удалить в стандартных условиях гидрирования, таких как 10% палладий на угле в протонном растворителе при повышенных давлении и температуре, с получением незащищенного соединения формулы (III), где В6 обозначает водород. После постадийного удаления защитных групп с соединений формулы (III) и последующей дегидратации с получением соединений формулы (II), при необходимости, можно провести стереоселективное восстановление соединений формулы (II) с получением соединений формулы (I).
- 11 015738
Соединения формул (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) и (IX) можно легко получить с помощью описанных в литературе способов или их модификаций, которые могут легко осуществить специалисты в данной области. Например, соединения формулы (V) можно получить путем перемешивания 1-защищенного имидазола с н-бутиллитием при пониженной температуре, обычно от -60 до -20°С, с последующим добавлением хлорида цинка и нагреванием до комнатной температуры.
Например, соединение (VI) можно получить ίη δίΐιι путем обработки защищенного имидазольного реагента органолитиевым реагентом, таким как н-бутиллитий, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при пониженной температуре, обычно варьирующей от -80 до 0°С. Подходящие защитные группы включают диэтоксиметил.
Например, соединения формулы (IX) можно синтезировать путем ацилирования подходящим образом замещенного имидазола хлорангидридами кислот. Так, нагревание в течение нескольких часов подходящего хлорангидрида с 1-защищенным имидазолом в присутствии слабого основания, такого как триэтиламин, дает соединение формулы (IX).
Соединения формулы (VII) можно получить разными способами. В некоторых способах используются простые предшественники, как подробно описано ниже.
Соединения формулы (VII) можно получить путем добавления хелатирующего реагента, такого как Ре(асас)з, и реактива Гриньяра, такого как бромид метилмагния, к подходящим образом замещенному хлорангидриду (XI) при пониженной температуре, обычно при -20°С, в подходящем апротонном растворителе. Хлорангидриды (XI) можно получить путем взаимодействия соответствующей бензойной кислоты (XII) с тионилхлоридом или оксалилхлоридом при повышенной температуре, обычно при 100°С, в течение нескольких часов.
Соединения формулы (VII) также можно получить путем взаимодействия ангидрида кислоты, такого как уксусный ангидрид, с фенильным реактивом Гриньяра (XIII) в апротонном растворителе. Альтернативно, вместо ангидридов кислот можно использовать амиды или хлорангидриды. Соединения формулы (XIII) можно получить ίη δίΐιι путем взаимодействия подходящего бромбензольного производного с магниевой стружкой в безводном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Подобным образом соединения формулы (VII) можно получить путем взаимодействия реактива Гриньяра, например бромида метилмагния, с амидом, например подходящим образом замещенного бензоилморфолина (XIV), при кипении с обратным холодильником в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Соединения формулы (VII) также можно получить путем взаимодействия подходящей бензойной кислоты (XII) с органолитиевым реагентом, например метиллитием, при пониженной температуре в безводном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Соединения формулы (VII) можно получить путем ацилирования по Фриделю-Крафтсу фенильных фрагментов, содержащих подходящие функциональные группы. Например, содержащий функциональные группы фенильный реагент можно подвергнуть взаимодействию с кислотой Льюиса, такой как хлорид алюминия, в присутствии подходящего ацилирующего реагента, такого как ацетилхлорид, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре в течение периода времени не более 18 ч, с получением целевого соединения формулы (VII).
- 12 015738
Альтернативно соединения формулы (VII) можно получить с помощью двустадийного способа из подходящим образом замещенного галогенбензола, предпочтительно бром- или иодбензола. Например, бромбензольное соединение можно подвергнуть трансметаллированию с использованием органометаллического реагента, такого как н-бутиллитий, в безводном, неполярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре до -80°С, с последующим электрофильным гашением альдегидом с получением соответствующего вторичного спирта, который можно окислить в стандартных условиях, например с использованием периодинана Десса-Мартина, с получением соединения формулы (VII), где К3 выбран из Н, С1-4алкила или С0-4алкиленфенила, а Кь - С1-4алкил или С0-4алкиленфенил.
Соединения формулы (VII) также можно получить из соответствующего арилиодида и бороновых кислот с использованием химии палладия в атмосфере монооксида углерода. Так нагревание арилиодидов с монооксидом углерода, метилбороновой кислотой и тетракистрифенилфосфином палладия дает соединения формулы (VII), в которых Ка и Кь обозначают Н.
Соединения формулы (VII) можно подвергнуть стандартным химическим реакциям и реакциям взаимопревращения функциональных групп, известных специалистам в данной области, с получением других соединений формулы (VII). Так соединения формулы (VII) можно хлорировать с помощью стандартных реагентов, таких как Зе1ес1аЛиог™ и хлорид натрия. Кроме того, подходящим образом замещенные галогенсодержащие соединения формулы (VII) можно подвергнуть катализируемым палладием стандартным реакциям перекрестного сочетания, таким как реакции Сузуки, Стилла, Хека, с получением ряда стандартных продуктов. Например, бром- или иодсодержащие соединения формулы (VII) можно алкилировать и арилировать с помощью реакций сочетания Сузуки путем обработки органоборана, например триэтилборана, в присутствии хлорида [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и карбоната калия в апротонном растворителе, таком как Б.Б-диметилформамид. с получением алкил- или арилзамещенных соединений формулы (VII).
Соединения формулы (X) можно получить путем взаимодействия хлорангидридов формулы (XI) с имидазолами формулы (XV), где К6 обозначает подходящую защитную группу, в подходящем апротонном растворителе, таком как толуол или ацетонитрил, в присутствии слабого основания, такого как триэтиламин, при температуре, варьирующей от -10 до 130°С.
Хлорангидриды формулы (XI), содержащие подходящие функциональные группы, можно синтезировать из соответствующей кислоты путем обработки тионилхлоридом при 80°С в течение ~1 ч. Альтернативно, хлорангидриды можно синтезировать из карбоновых кислот путем обработки оксалилхлоридом в апротонном растворителе, таком как толуол, при комнатной температуре в течение периода времени не более 4 ч. Кислоты, содержащие подходящие функциональные группы, можно получить с помощью описанных в литературе стандартных методов, доступных специалистам в данной области, например, заместители можно ввести посредством электрофильного или нуклеофильного замещения, или реакций перекрестного сочетания, или взаимопревращения функциональных групп.
Соединения формулы (X) также можно синтезировать путем окисления соединений формулы (XVI) с использованием подходящих окисляющих реагентов, где К6 обозначает водород или подходящую защитную группу.
(XVI) (XVII)
Такое окисление можно проводить, например, с использованием условий Десса-Мартина. Например, соединение формулы (X) можно получить путем перемешивания соответствующего соединения формулы (XVI) при комнатной температуре с периодинаном Десса-Мартина в подходящем полярном растворителе, таком как дихлорметан.
Соединения формулы (XVI) можно получить путем 1,2-присоединения соответствующим образом защищенного органометаллического соединения к подходящему альдегиду. Так взаимодействие органолитиевого соединения формулы (VI) и соответствующего альдегида формулы (XVII) в безводном, апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, варьирующей от -80 до 0°С, дает соединения формулы (XVI).
Следует понимать, что предшественники соединений формулы (I) и сами соединения формулы (I) можно подвергать взаимопревращению функциональных групп с получением альтернативных соединений формулы (I). Например, соединения формулы (I), в которых К6 обозначает водород, можно подвергнуть взаимодействию с алкилирующими реагентами формул Ь-С^алкилен-К7, Ь-С^алкилен-ОК7,
- 13 015738
Б-С1-2алкилен-С(О)В7, Б-С1-2алкилен-ОС(О)В7, Б-С1-2алкилен-ОС(О)ОВ7, Б-С1-2алкилен-С(О)ОВ7, Ь-С1-2алкилен-Ы(Н)С(О)В7, Ь-С1-2алкилен-Ы(В7)С(О)В7, Ь-С1-2алкилен-С(О)ИНВ7, Б-С1-2алкиленN 1С(О)\В 5В16, Б-С1-2алкилен-МВ7С(О)МВ15В16, Б-С1-2алкилен-С(О)МВ15В16, Ь-С1-2алкилен-ОС(О)ИНВ7, Ь-С1-2алкилен-ОС(О)МВ15В16, с получением соединений, в которых В6 обозначает -С0-2алкилен-НВ7, -С1-2алкилен-ОВ7, -С1-2алкилен-С(О)В7, -С1-2алкилен-ОС(О)В7, -С1-2алкилен-ОС(О)ОВ7, -С1-2алкиленС(О)ОВ7, -С1-2алкилен-Ы(Н)С(О)В7, -С1-2алкилен-Ы(В7)С(О)В7, -С1-2алкилен-С(О)ИНВ7, -С1-2алкиленЫНС(О)МВ15В16, -С1-2алкилен-МВ7С(О)МВ15В16, -С1-2алкилен-С(О)МВ15В16, -С1-2алкилен-ОС(О)ИНВ7, -С1-2алкилен-ОС(О)НВ15В16. Б обозначает подходящую уходящую группу, такую как С1, Вг, I или сульфонат, такой как трифторметансульфонат. Например, соединения формулы (I), в которых В6 обозначает водород, можно подвергнуть взаимодействию с алкилирующими реагентами в присутствии слабого основания, такого как карбонат цезия, карбонат калия, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в апротонном растворителе, таком как ацетон, 1-метил-2-пирролидинон, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил или Ν,Ν-диметилформамид, необязательно в присутствии соли, такой как иодид натрия. Как правило, реакция алкилирования протекает не более 72 ч при комнатной температуре, реакционную смесь необязательно нагревают при температуре кипения или в микроволновой печи при 200 Вт в течение не более 1 ч.
Алкилирующие реагенты формулы С1-СН2ОС(О)В7 можно получить путем взаимодействия хлорангидрида С1С(О)В7 с параформальдегидом в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид цинка, при температуре до 80°С в течение 2-3 ч. В условиях алкилирования такие реагенты дают соединения формулы (I), в которых В6 обозначает СН2ОС(О)В7.
Алкилирующие реагенты формулы Б-СН2ОС(О)ОВ7 можно получить путем взаимодействия спирта НОВ7 с хлорметилхлорформатом в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре, варьирующей от 0°С до комнатной. В условиях алкилирования такие реагенты дают соединения формулы (I), в которых В6 обозначает СН2ОС(О)ОВ7.
Алкилирующие реагенты формулы ^-СН2ОС(О)NНВ7 можно получить путем взаимодействия амина В7NН2 с хлорметилхлорформатом в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре, варьирующей от -10°С до комнатной. В условиях алкилирования такие реагенты дают соединения формулы (I), в которых В6 обозначает СН2ОС(О)NНВ7.
Алкилирующие реагенты формулы ^-СН2ОС(О)NВ15В16 можно получить путем взаимодействия амина В15В16МН с хлорметилхлорформатом в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, необязательно в присутствии слабого основания, такого как диизопропилэтиламин, при температуре, варьирующей от 0°С до комнатной. В условиях алкилирования такие реагенты дают соединения формулы (I), в которых В6 обозначает СН2ОС(О)NВ15В16.
Соединения формулы (I), в которых В6 обозначает водород, можно подвергнуть взаимодействию с ацилирующими реагентами формул С1С(О)В7, О[ОС(О)В7]2, С1С(О)ОВ7, С1С(О^НВ7, С1С(О)NВ15В16, с получением соединений, в которых В6 обозначает -С(О)В7, -ОС(О)В7, -С(О)ОВ7, -С(О^НВ7, -С(О)NВ15В16. Например, соединения формулы (I), в которых В6 обозначает водород, можно подвергнуть взаимодействию с ацилирующими реагентами в присутствии слабого основания, такого как триэтиламин или пиридин, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или ацетонитрил, при температуре, варьирующей от комнатной до 100°С, в течение периода времени от 1 до 36 ч.
Ацилирующий реагент С1С(О)ОВ7 можно получить ίη δίΐιι. Так соединение формулы (I), в которых В6 обозначает водород, можно подвергнуть взаимодействию с фосгеном или дифосгеном в безводном растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил, в присутствии слабого основания, такого как пиридин, в присутствии спирта В7ОН при температуре окружающей среды с получением соединения формулы (I), в котором В6 обозначает С(О)ОВ7.
Соединения формулы (I), в которых В6 обозначает водород, можно подвергнуть взаимодействию с фосфорилирующим реагентом формулы С1-Р(=О№(В7)2(В7)2] с получением соединения формулы (I), в котором В6 обозначает Р(=О)^(В7)2(В7)2], например взаимодействию с соответствующим бис(диалкиламино)фосфорилхлоридом, таким как бис-(диметиламино)фосфорилхлорид, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан.
Соединения формулы (I), в которых В6 обозначает водород, можно подвергнуть взаимодействию с силилирующим реагентом формулы С1-81(В7) с получением соединения формулы (I), в котором В6 обозначает 81(В7)3, например взаимодействию с соответствующим алкилсиланом или арилсиланом, таким как хлортриметилсилан, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), в которых В6 обозначает водород, можно подвергнуть взаимодействию с сульфонирующим реагентом формулы С1-8(=О)2В10 с получением соединения формулы (I), в котором В6 обозначает 8(=О)2В10, например взаимодействию с соответствующим сульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, необязательно в присутствии слабого основания, такого как триэтиламин.
Соединения формулы (I), в которых В6 обозначает водород, можно подвергнуть взаимодействию с цианогенбромидом в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, необязательно в присутствии слабого основания, такого как диизопропилэтиламин, с получением соединения формулы (I), в котором
- 14 015738
К6 обозначает ΟΝ.
Соединения формулы (III) можно алкилировать с получением соединений формулы (I), в которых К9 обозначает С1-С4алкокси. Так обработка соединений формулы (III) сильным основанием, таким как гидрид натрия, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим добавлением алкилирующего реагента дает соединения формулы (I), в которых К9 обозначает С1-С4алкокси.
Соединения формулы (II) можно циклопропилировать с получением соединений формулы (I), в которых К8 и К9 вместе образуют циклопропильный фрагмент. Соединения формулы (II) можно подвергнуть взаимодействию с карбеноидным соединением, СКйКе. Например, если Кй=Ке=Р, реакционноспособные соединения, такие как триметилсилил дифтор(фторсульфонил)ацетат (ΤΡΌΆ), можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы (II), необязательно в неполярном растворителе, при повышенной температуре, в присутствии фторида натрия, с получением, после удаления защитных групп, продукта формулы (I), где циклопропильный фрагмент замещен фтором.
Другие конкретные способы включают обработку хлороформом в присутствии основания, предпочтительно в условиях межфазного катализа, термолиз подходящего органометаллического предшественника, такого как арилтрифторметильное, трихлорметильное или фенил(трифторметильное) соединение ртути, или обработку диазоалканом в присутствии переходного металла в качестве катализатора, и обработку диазоалканом в отсутствие переходного металла в качестве катализатора, с последующим термолизом промежуточного пиразолина, или получение из илида серы.
Кроме того, специалисты в данной области могут осуществлять модификации описанных способов, или использовать альтернативные способы, которые позволяют получать соединения формулы (I).
Специалистам в данной области также известно, что в некоторых из описанных способов порядок стадий синтеза может варьировать и зависит, в числе прочего, от таких факторов, как природа других функциональных групп, присутствующих в конкретном субстрате, доступность ключевых промежуточных соединений, и используемая стратегия защитных групп (в случае необходимости). Очевидно, что такие факторы оказывают влияние на выбор реагента, используемого в указанных стадиях синтеза.
Специалисты в данной области могут получить соединения данного изобретения с помощью способов, отличных от описанных в данном документе, путем адаптации описанных в данном документе способов и/или адаптации способов, известных, например, в области, к которой относится данное изобретение, или с помощью способов, описанных в стандартных руководствах, таких как С'отргейепмуе Огдаше ТгапзкогтаДопз - А Сшйе 1о Рипе!юпа1 Сгоир ТгапзЮгтайопз, К.С. Ьагоек, ХУПеу-УСН (1999 или более поздние издания).
Следует понимать, что способы синтетических превращений, упомянутые в данном описании, являются только иллюстративными и для эффективной сборки целевых соединений их можно использовать в разной последовательности. На основании накопленного опыта опытный химик может выбрать последовательность реакций, наиболее эффективную для синтеза заданного целевого соединения.
Другие примеры замещающих групп в соответствии с приведенными выше примерами и примерами пролекарств других типов можно найти в вышеуказанных ссылках.
Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям формулы (ЬХ), приведенной ниже
где К.1-К.12. Ка, Кь и п имеют значения, определенные выше для формулы (I), или к их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам. В формуле (ЬХ) подходящие К1 и К2 выбраны из С1-4алкила, а К3, К4 и К5 обозначают водород.
Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям формулы (ЬХУ), приведенной ниже
Формула (ЬХУ) где К1-^12, Ка, Кь и п имеют значения, определенные выше для формулы (I), и где Рд обозначает химическую защитную группу, или к их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам. В формуле (ЪХУ) подходящие К1 и К2 выбраны из С1-4алкила, а К3, К4 и К5 обозначают водород.
- 15 015738
Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям формулы (ЬХХ), приведенной ниже
Формула (ЬХХ) где К^К12, Ка, КЬ и η имеют значения, определенные выше для формулы (I), и где Рд обозначает химическую защитную группу, или к их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам. В формуле (ЬХХ) подходящие К1 и К2 выбраны из С1-4алкила, а К3, К4 и К5 обозначают водород.
Следует понимать, что в данном описании все ссылки на формулу (I) в равной степени относятся к соединениям указанных выше формул (ЬХ), (ЬХУ) и (ЬХХ).
Кроме того, следует понимать, что все подходящие группы и предпочтительные значения К.1-К.12. Ка, КЬ и η, описанные для формулы (I), в равной степени применимы к соединениям указанных выше формул (ЬХ), (ЬХУ) и (ЬХХ).
Наконец, некоторые соединения формулы (I) можно использовать в качестве промежуточных соединений для получения других соединений формулы (I).
Специалистам в данной области следует понимать, что Рд в вышеприведенных формулах (ЬХ), (ЬХУ) и (ЬХХ) может включать широкий диапазон возможных защитных групп и что выбор конкретной группы зависит от получаемого конечного соединения и может быть легко осуществлен рядовым специалистом. Предпочтительные защитные группы включают бензил, параметоксибензил, аллил, тритил или 1,1-диэтоксиметил, предпочтительно бензил.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтически приемлемый сольват любой природы, наряду с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, который может быть адаптирован для орального, парентерального или местного введения.
Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений настоящего изобретения, а также способы их получения хорошо известны специалистам в данной области. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в КеттдФп'к РЬагтасеийса1 8с1епсе§, 19111 Ε'ίΐίοη (Маск РиЬШЫпд Сотрапу, 1995).
Соединения данного изобретения, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Их можно получить, например, в виде твердых свечей, порошков или пленок, с помощью таких способов, как осаждение, кристаллизация, сушка из замороженного состояния, или сушка распылением, или сушка выпариванием. Для этой цели можно использовать микроволновую или высокочастотную сушку.
Способы введения данных соединений включают оральное введение в виде капсул, болюсов, таблеток, порошков, пастилок, жвачек, лекарственных форм, состоящих из множества частиц, или наночастиц, гелей, твердых растворов, пленок, спреев или жидких композиций. Жидкие формы включают суспензии, растворы, сиропы, кисели и эликсиры. Такие композиции, пригодные для использования в качестве наполнителей мягких или твердых капсул, обычно содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, а также одно или несколько эмульгирующих средств и/или суспендирующих средств. Жидкие композиции также можно получить путем восстановления твердого вещества, например, из саше. Кисели для орального применения обычно получают путем растворения или суспендирования активного ингредиента в подходящей среде.
Соединения настоящего изобретения можно вводить отдельно, или в сочетании с одним или несколькими другими соединениями данного изобретения, или в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами (или с любой их комбинацией). Соединения можно вводить отдельно или в составе композиции, подходящей для конкретного предполагаемого применения, конкретных видов хозяев-млекопитающих, подлежащих лечению, и присутствующих паразитов. Как правило, их вводят в составе композиции в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин эксципиент в данном описании относится к любому ингредиенту, отличному от соединения (соединений) данного изобретения. Выбор эксципиента в значительной степени зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность, а также от вида дозированной формы.
Так, композиции для орального введения можно получить путем смешивания активного ингредиента с подходящим тонкоизмельченным разбавителем, и/или дезинтегрирующим средством, и/или связующим средством, и/или лубрикантом и т. п. Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты, а также средства, маскирующие вкус лекарственного средства.
- 16 015738
В оральных дозированных формах в зависимости от дозы масса лекарственного средства может составлять от 1 до 80% от массы дозированной формы, предпочтительно от 5 до 60% от массы дозированной формы. Примеры дезинтегрирующих средств включают гликолят крахмала натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармелозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, низший алкилзамещенную гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, желатинизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, масса дезинтегрирующего средства составляет от 1 до 25%, предпочтительно от 5 до 20% от массы дозированной формы.
Связующие средства обычно используют для придания таблеточной композиции эффекта сцепления. Подходящие связующие средства включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, желатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Примеры разбавителей включают лактозу (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводную лактозу и т.п.), маннит, ксилит, декстрозу, сахарозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и дигидрат фосфата двухосновного кальция.
Кроме того, оральные композиции могут необязательно содержать поверхностно-активные средства, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и средства, обеспечивающие скольжение, такие как диоксид кремния и тальк. Масса поверхностно-активных средств, если они присутствуют, может составлять от 0,2 до 5% от массы таблетки, а масса средств, обеспечивающих скольжение, может составлять от 0,2 до 1% от массы таблетки.
Лубриканты включают стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия, а также смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Масса лубрикантов обычно составляет от 0,25 до 10%, предпочтительно от 0,5 до 3% от массы таблетки.
Типичные таблетки содержат примерно до 80% лекарственного средства, приблизительно от 10 до 90 мас.% связующего средства, приблизительно от 0 до 85 мас.% разбавителя, приблизительно от 2 до 10 мас.% дезинтегрирующего средства и приблизительно от 0,25 до 10 мас.% лубриканта.
Композиции таблеток описаны в Рйагтасеийса1 Эобаде Рогшб: ТаЬ1е18, νοί. 1, Ьу Н. ЫеЬегтап апб Ь. Ьасйтап, Магсе1 Эеккег. Ν.Υ., 1980 (Ι8ΒΝ 0-8247-6918-Х).
Соединения можно вводить местно на кожу или на слизистую оболочку, то есть наружно или чрескожно. Это предпочтительный способ введения и желательно разрабатывать активные соединения, подходящие конкретно для таких композиций. Типичные композиции для данного способа введения включают композиции для обрызгивания, композиции для точечного нанесения, дезинфицирующие растворы, спреи, муссы, шампуни, порошковые композиции, гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, порошки для присыпки, повязки, пенки, пленки, кожные пластыри, облатки, имплантаты, тампоны, волокна, бандажы и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В состав композиций могут входить средства, усиливающие проникновение, см., например, 1. Рйагт. 8ск, 88 (10), 955-958, Ρίηηίη апб Могдап (ОсЮЬег 1999). Композиции для обрызгивания или для точечного нанесения можно получить путем растворения активного ингредиента в приемлемом жидком носителе, таком как бутилдигол, жидкий парафин или нелетучий сложный эфир, необязательно с добавлением летучего компонента, такого как пропан-2-ол. Альтернативно, композиции для обрызгивания или для точечного нанесения можно получить в виде капсул, оставляющих остаток активного средства на поверхности животного, что обеспечивает повышенные постоянство и продолжительность действия соединений формулы (Ι), например, они могут обладать повышенной устойчивостью к действию влаги.
В композиции настоящего изобретения можно добавить средства, повышающие устойчивость таких композиций на поверхности животного, которому их вводят, например, для повышения устойчивости композиций на шерсти животного. В частности, предпочтительно включать такие средства в состав композиций, применяющихся для разбрызгивания или точечного нанесения. Примерами таких средств являются акриловые сополимеры, в особенности, фторированные акриловые сополимеры. Особенно подходящим реагентом является Рогарег1е™ (К.еб1ше Ргобисй 1пс, Техак, И8А).
Чтобы минимизировать случайное оральное воздействие, в состав некоторых композиций для местного применения вводят добавки, придающие неприятный вкус.
Композиции для инъекций можно получить в виде стерильных растворов, которые могут содержать и другие вещества, например соли или глюкозу, в количестве, достаточном для того, чтобы сделать раствор изотоническим по отношению к крови. Приемлемые жидкие носители включают растительные масла, такие как кунжутное масло, глицериды, такие как триацетин, сложные эфиры, такие как бензилбензоат, изопропилмиристат и производные пропиленгликоля и жирных кислот, а также органические растворители, такие как пирролидин-2-он и глицеринформаль. Данные композиции получают путем растворения или суспендирования активного ингредиента в жидком носителе, так, чтобы конечная композиция содержала от 0,01 до 10% по массе активного ингредиента.
- 17 015738
Альтернативно, соединения можно вводить парентерально или путем инъекции непосредственно в кровоток, мышцу или внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальный, внутрижелудочковое, внутриуретральное, надчревное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное введение. Подходящие способы парентерального введения включают введение посредством шприца с иглой (в том числе, с микроиглой), шприца без иглы и инфузии. Парентеральные композиции обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и забуферивающие средства (предпочтительно до рН от 3 до 9), однако для отдельных применений они могут быть получены в виде стерильного неводного раствора или порошкообразной высушенной формы, предназначенной для применения в сочетании с подходящей средой, такой как стерильная, не содержащая пирогенов вода. Парентеральные композиции можно получить в стерильных условиях, например путем лиофилизации, с помощью стандартных методов фармацевтической химии, хорошо известных специалистам в данной области. Растворимость соединений формулы (I), используемых для получения парентеральных растворов, можно повысить путем включения в состав композиций средств, повышающих растворимость.
Такие композиции получают традиционным способом в соответствии со стандартной медицинской или ветеринарной практикой.
Данные композиции варьируют в соответствии с массой содержащегося в ней активного соединения в зависимости от вида подлежащего лечению животного-хозяина, тяжести и типа инфекции и массы тела хозяина. При парентеральном, местном и оральном введении доза активного ингредиента обычно находится в интервале от о,о1 до 1оо мг на кг массы тела животного. Предпочтительно доза находится в интервале от о,1 до 1о мг на 1 кг.
Композиции могут обеспечивать быстрое и/или модифицированное контролируемое высвобождение. Композиции с контролируемым высвобождением включают композиции с модифицированным высвобождением, в том числе, с отсроченным, замедленным, пульсирующим, контролируемым, направленным или программируемым высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением, подходящие для целей данного изобретения, описаны в патенте США № 6106864. Другие технологии подходящего высвобождения, такие как применение высокоэнергетических дисперсий, а также осмотических и покрытых частиц, подробно описаны в Усгта с1 а1., Р11агтассиНса1 Тсс11по1оду Оп-1шс, 25(2), 1-14 (2001). Применение жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в \УО 00/35298. Альтернативно, композиции на основе соединений данного изобретения можно получать в твердом виде, полутвердом виде или в виде тиксотропной жидкости для введения в виде имплантируемого депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких композиций включают стенты, покрытые лекарственным средством, и микросферы РСБЛ.
В качестве альтернативы, соединения можно вводить отличному от человека животному вместе с кормом путем смешивания полученной концентрированной пищевой добавки или предварительно приготовленной смеси с обычной пищей животного.
Все вышеуказанные водные дисперсии, или эмульсии, или смеси для распыления, можно наносить, например, на сельскохозяйственные культуры с помощью любых подходящих способов в основном путем распыления, с нормой расхода, которая обычно составляет приблизительно от 100 до 1200 л распыляемой смеси на гектар, однако она может быть выше или ниже (например, низкий или ультранизкий объем), в зависимости от необходимости или метода применения. Соединения или композиции в соответствии с данным изобретением можно наносить на растения, в частности на корни или листья, содержащие вредителей, подлежащих устранению. Другой способ применения соединений или композиций данного изобретения заключается во внесении их с поливной водой, другими словами, при добавлении композиции, содержащей активный ингредиент, к поливной воде. Орошение можно производить разбрызгиванием, как в случае лиственных пестицидов, или его можно производить непосредственно на землю или под землей, в случае почвенных или системных пестицидов.
Концентрированные суспензии, которые можно наносить, например, путем распыления, получают в виде стабильного жидкого продукта с отсутствием оседания (тонкое диспергирование), который обычно содержит приблизительно от 10 до 75% по массе активного ингредиента, приблизительно от 0,5 до 30% поверхностно-активных веществ, приблизительно от 0,1 до 10% тиксотропных веществ, приблизительно от 0 до 30% подходящих добавок, таких как пеногасители, ингибиторы коррозии, стабилизаторы, смачивающие средства, связующие средства и в качестве носителя - воду или органическую жидкость, в которых активный ингредиент растворяется плохо или не растворяется. В носителе могут быть растворены некоторые органические твердые вещества или неорганические соли, предотвращающие оседание ингредиентов или замерзание воды.
Смачиваемые порошки (или порошки для распыления) обычно содержит приблизительно от 10 до 80% по массе активного ингредиента, приблизительно от 20 до 90% твердого носителя, приблизительно от 0 до 5% увлажняющего средства, приблизительно от 3 до 10% диспергирующего средства и, при необходимости, приблизительно от 0 до 80% одного или нескольких стабилизаторов и/или других добавок, таких как смачивающие средства, способствующие проникновению, адгезивные средства, средства, предотвращиющие спекаемость, красители и т.п. Чтобы получить такие смачиваемые порошки, активный
- 18 015738 ингредиент (активные ингредиенты) тщательно смешивают в подходящем блендере с дополнительными веществами, которыми может быть пропитан пористый фильтр, и перемалывают с помощью мельницы или другой подходящей машины для измельчения. Полученные смачиваемые порошки обладают улучшенной смачиваемостью и способностью к суспендированию. Суспензии данных порошков в воде с желательной концентрацией можно эффективно использовать, в особенности, для нанесения на листья растений.
Диспергируемые в воде гранулы (АС) (гранулы, которые легко диспергируются в воде) представляют собой композиции, близкие к композицям смачиваемых порошков. Их можно получить путем гранулирования композиций смачиваемых порошков либо влажным способом (после приведения в контакт тонкоизмельченного активного ингредиента с инертным наполнителем и небольшим количеством воды, например от 1 до 20% по массе, или с водным раствором диспергирующего средства или связующего средства, смесь сушат и просеивают), либо сухим способом (после приведения в контакт смесь перемалывают и просеивают).
В зависимости от способа нанесения, или природы композиции, или способа ее применения, количество и концентрация наносимых композиций могут варьировать. В общем композиции для подавления таких вредителей, как членистоногие, растительные нематоды, гельминты или простейшие, обычно содержат приблизительно от 0,00001 до 95%, более конкретно приблизительно от 0,0005 до 50% по массе одного или нескольких соединений формулы (I), или их пестицидно приемлемых солей, или суммарных активных ингредиентов (другими словами, соединения формулы (I), или его пестицидно приемлемой соли, вместе с другими веществами, токсичными для членистоногих или растительных нематод, противоглистными средствами, противококцидными средствами, синергически действующими лекарственными средствами, следовыми элементами или стабилизаторами). Выбор конкретной композиции и наносимое количество, обеспечивающее желательный эффект (эффекты), осуществляется фермером, животноводом, врачом или ветеринаром, оператором по борьбе с вредителями или другим специалистом в данной области.
С целью улучшения растворимости, скорости растворения, маскирования вкуса, биодоступности и/или стабильности при применении в любом из вышеуказанных способов введения соединения данного изобретения могут быть объединены с растворимыми макромолекулярными соединениями, такими как циклодекстрин и его подходящие производные, или полиэтиленгликольсодержащие полимеры.
Например, комплексы лекарственное средство-циклодекстрин обычно используются в большинстве дозированных форм и способов введения. Можно использовать как комплексы включения, так и другие комплексы. В качестве альтернативы непосредственному образованию комплекса с лекарственным средством, циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательного средства, т. е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Чаще всего с этой целью используются альфа-, бета- и гаммациклодекстрины, примеры которых можно найти в международных патентных заявках АО 91/11172, АО 94/02518 и АО 98/55148.
Соединения данного изобретения также можно смешать с одним или несколькими биологически активными соединениями или средствами, включающими инсектициды, акарициды, противоглистные средства, фунгициды, нематоциды, противопротозойные средства, бактерицидные средства, регуляторы роста, энтомопатогенные бактерии, вирусы или грибки, с получением многокомпонентного пестицида, обладающего еще более широким спектром фармацевтического, ветеринарного или сельскохозяйственного применения. Так, настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей биологически эффективное количество соединений данного изобретения и эффективное количество по меньшей мере одного другого биологически активного соединения или средства, а также одно или несколько поверхностно-активных веществ, твердый разбавитель или жидкий разбавитель. Конкретные другие активные соединения включают соединения, описанные в международной патентной заявке АО 2005/090313 на с. 39-44.
Иногда желательно вводить комбинацию активного соединения, например, для лечения конкретного заболевания или состояния соответственно в объем настоящего изобретения входит комбинация двух или более фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение данного изобретения, объединенных в наборе, подходящем для совместного введения композиций.
Таким образом, набор данного изобретения содержит две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I) в соответствии с данным изобретением, а также средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенная на отсеки бутыль, или разделенный на отсеки пакет из фольги. Примером такого набора является обычная блистерная упаковка, используемая для хранения таблеток, капсул и т.п.
Набор данного изобретения в особенности подходит для введения разных дозированных форм, например оральных и парентеральных, для введения отдельных композиций с разными дозировочными интервалами, или для титрования композиций друг против друга. В соответствии с техническими требованиями набор обычно содержит инструкции по введению и, кроме того, он может быть снабжен памяткой.
- 19 015738
Соединения данного изобретения, т.е. соединения формулы (I), обладают паразитицидной активностью у людей, животных, насекомых и растений. В особенности они подходят для обработки эктопаразитов.
Данное изобретение также относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтически приемлемому сольвату любой природы, а также к фармацевтической композиции, содержащей любое из вышеупомянутых веществ, для применения в качестве лекарственного средства.
Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтически приемлемого сольвата любой природы, в производстве лекарственного средства для лечения паразитарной инфекции.
В одном воплощении данное изобретение можно использовать средства для лечения паразитарной инфекции у людей.
В одном воплощении данное изобретение можно использовать средства для лечения паразитарной инфекции у животных.
В одном воплощении данное изобретение можно использовать средства для лечения паразитарной инфекции у насекомых.
В одном воплощении данное изобретение можно использовать средства для лечения паразитарной инфекции растений.
Следующий аспект данного изобретения относится к способу лечения паразитарной инфекции у млекопитающего, который включает обработку указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой солью, или его фармацевтически приемлемым сольватом любой природы, или фармацевтической композицией, содержащей любое из вышеука производстве производстве производстве производстве лекарственного лекарственного лекарственного лекарственного занных веществ.
Следующий аспект данного изобретения относится к способу профилактики паразитарной инфекции у млекопитающего, который включает обработку указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой солью, или его фармацевтически приемлемым сольватом любой природы, или фармацевтической композицией, содержащей любое из вышеуказанных веществ.
В следующем аспекте данное изобретение также относится к способу борьбы с переносом заболевания у млекопитающего, который включает обработку указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой солью, или его фармацевтически приемлемым сольватом любой природы, или фармацевтической композицией, содержащей любое из вышеуказанных веществ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается способ борьбы с такими вредителями, как членистоногие, растительные нематоды или гельминты, на некотором участке, который включает обработку данного участка (например, путем нанесения или введения) эффективным количеством соединения общей формулы (I), или его пестицидно приемлемой соли.
Во избежание неясностей следует указать, что термин обработка в данном описании относится к лечению, ослаблению симптомов и профилактике, термин борьба (с паразитами и/или вредителей и др.) включает уничтожение, отталкивание, удаление, ограничение дееспособности, отпугивание, ликвидацию, уменьшение, минимизацию, истребление.
Соединения данного изобретения можно использовать для борьбы с членистоногими вредителями. В частности, их можно использовать в областях ветеринарии, животноводства и здравоохранения против членистоногих, которые являются внутренними или внешними паразитами позвоночных, особенно теплокровных позвоночных, включая человека и домашних животных, таких как собаки, кошки, крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, свиньи, домашняя птица и рыбы, например Асаппа, таких как зудни (например, ^обек крр., ВоорЫ1ик крр., например, ВоорЫ1ик т1сгор1ик, АтЬ1уотта крр., Нуа1отта крр., ВЫр1серЬа1ик крр., например ВЫрюерЬа1ик аррепбюи1а1ик, Наетарбукабк крр., ОегтасепЮг крр., Огшбюбогик крр., например ОгпйЪобоглк тоиЬа1а); клещи (например, ОатаПша крр., Эегтапуккик даШпае, 8агсор1ек крр., например 8агсор1ек ксаЫеЕ РкогорЮк крр., С’1юпор1ек крр., Эетобех крр., Еп1готЫси1а крр.); другие конкретные вредители-членистоногие описаны, например, в международной патентной заявке \УО 2005/090313; 0|р1ега (например, Аебек крр., Апор1е1ек крр., Микстбае крр., например 81отохук са1с1Чгапк и НаетаЮЫа 1ггбапк, Нуробегта крр., 6ак1горЫ1ик крр., 81ти1шт крр.); НепирЮга (например, ТпаЮта крр.); РЫЫгарЧега (например, Патабша крр., ЫподпаЛик крр.); 81рбопар1ега (например, СЧепосерНа1ок крр.); 0|с1уор1ега (например, Репр1апе1а крр., В1аЧе11а крр.) и НутепорЧега (например, Мопотогшт рбагаошк). Кроме того, соединения настоящего изобретения можно использовать для подавления вредителей растений, населяющих почву вредителей и других вредителей, присутствующих в окружающей среде.
В особенности, настоящее изобретение можно использовать для борьбы с членистоногими вредителями у млекопитающих, в частности у людей и животных. Предпочтительно данное изобретение можно использовать для борьбы с членистоногими вредителями у таких животных, как домашний скот, например рогатый скот, овцы, козы, лошади, свиньи, и животные-компаньоны, такие как собаки и кошки.
- 20 015738
Соединения данного изобретения предпочтительно можно использовать для борьбы с членистоногими, наносящими вред человеку и домашним животным, или распространяющимися у людей и домашних животных, или действующими как переносчики заболеваний у людей и домашних животных, например, указанных выше, и более предпочтительно для подавления зудней, клещей, вшей, блох, мошек и власоедов, вредных и переносящих миаз мух. В особенности их можно использовать для борьбы с членистоногими, которые паразитируют в коже, или на коже, или питаются кровью животного, путем орального, парентерального, чрескожного или местного введения.
Соединения данного изобретения можно использовать для обработки паразитов и подавления стадий их жизненного цикла, включающих яйца, куколки, личинки, неполовозрелые особи и зрелые особи.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение предлагает способ борьбы с членистоногими вредителями насекомых, который включает обработку насекомого эффективным количеством соединения общей формулы (I) или его пестицидно приемлемой соли. Соединения настоящего изобретения также можно использовать для лечения инфекций, вызываемых клещами, в особенности клещами варроа. В частности, соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения инфекции клещей варроа у пчел.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение предлагает способ борьбы с членистоногими вредителями растений, который включает обработку растения эффективным количеством соединения общей формулы (I) или его пестицидно приемлемой соли. Соединения данного изобретения также можно использовать для борьбы с членистоногими вредителями растений. Активное соединение обычно наносят на участок, в котором нужно подавить инфекцию членистоногих, при норме расхода приблизительно от 0,005 до 25 кг активного соединения на гектар (га) обрабатываемого участка, предпочтительно от 0,02 до 2 кг/га. В идеальных условиях, в зависимости от вида вредителя, подлежащего уничтожению, достаточная защита может достигаться при более низких дозах. С другой стороны, неблагоприятные погодные условия и другие факторы могут потребовать увеличения концентрации активного ингредиента. Для нанесения на листву можно использовать норму расхода от 0,01 до 1 кг/га. Предпочтительно участок представляет собой поверхность растения или почву вокруг обрабатываемого растения.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение предлагает способ защиты лесоматериалов, который включает обработку лесоматериалов эффективным количеством соединения общей формулы (I) или его пестицидно приемлемой соли. Соединения настоящего изобретения также можно использовать для защиты лесоматериалов (стоящих, срубленных, распиленных, хранящихся или конструкционных) от воздействия пилильщиков, жуков-вредителей или термитов. Их можно использовать для защиты продуктов, таких как зерно, фрукты, орехи, пряности и табак, хранящихся в целом виде, в размолотом виде, или в составе продуктов, от воздействия моли, жуков-вредителей и клещей. С помощью соединений настоящего изобретения также можно защищать такие животные продукты, как кожа, волосы, шерсть и перья, хранящиеся в естественном или обработанном виде (например, в виде ковров или текстильных изделий), от воздействия моли и жуков-вредителей; кроме того, от воздействия жуковвредителей, клещей и мух можно защищать хранящиеся мясо и рыбу. Твердые или жидкие композиции для местного нанесения на лесоматериалы, хранящиеся продукты или предметы домашнего обихода обычно содержат приблизительно от 0,00005 до 90%, более предпочтительно приблизительно от 0,001 до 10% по массе одного или нескольких соединений формулы (I) или их пестицидно приемлемых солей.
Жидкие композиции данного изобретения помимо обычного сельскохозяйственного применения можно использовать, например, для обработки подложек или участков, инфицированных членистоногими, или подверженных заражению членистоногими (или другими вредителями, подавляемыми соединениями данного изобретения), включающих помещения, открытые или закрытые хранилища, или производственные помещения, контейнеры или оборудование, или стоячую или водопроводную воду.
Настоящее изобретение также относится к способу чистки животных, имеющих хорошее состояние здоровья, включающему нанесение на животное соединения формулы (I) или его ветеринарно приемлемой соли. Целью такой чистки является уменьшение или устранение заражения людей паразитами, присутствующими на животном, а также улучшение окружающей среды, в которой живут люди.
Биологическую активность соединений тестируют с помощью одного или нескольких описанных ниже способов тестирования.
Ш уйго анализ на активность против зудней.
Нанесение октопаминовых агонистов вызывает у акарид, например зудней, различные изменения в поведении по сравнению с необработанными контрольными зуднями. Обработанные зудни приходят в возбужденное состояние и начинают непрерывно двигаться, что препятствует их прикреплению и питанию на животном-хозяине, на которое наносят соединение. При нормальном поведении зудни приходят в состояние покоя после удаления всех других внешних стимулов. Возбуждение и движение можно измерить 1п уйго в лаборатории, чтобы предсказать эффективность и активность соединений ш у1уо.
Анализ проводят, используя голодных ВЫр1серЬа1и8 капдшпеик (коричневый собачий зудень) и предварительно покрытые стеклянные флаконы с площадью внутренней поверхности 34,5 см2. Каждое соединение тестируют с 2 повторами.
Соединение (345 мкг) растворяют в изопропиловом спирте (500 мкл) и вносят в каждый флакон.
- 21 015738
Флаконы помещают в поворотном роллере в вытяжной шкаф на 2 ч и оставляют, чтобы изопропиловый спирт испарился с получением концентрации соединения в каждом флаконе 10 мкг/см2. В каждый предварительно покрытый флакон добавляют пять К.капдшпеик (самцов и самок), после чего флаконы закрывают плотной пробкой из хлопковой ваты. Затем флаконы держат неподвижными на стеллаже при комнатной температуре. Наблюдение и регистрацию активности осуществляют через 24, 48 и 72 ч после добавления зудней во флаконы. Значение ΕΌ100 определяют как самую низкую дозу, при которой все пять зудней двигаются по кругу внутри флакона.
Октопаминовая активность.
Специалист в данной области может определить агонистическую активность соединений против рецепторов октопамина насекомых, экспрессирующихся в клетках СНО путем адаптации способов, описанных в В. Мадиейа, Η. ΟιαΕνίπ. Ρ.Ό. Εναηδ. 1. ЫеигосйетЩгу, 2005, 94, 2, 547. Активность соединения определяют по увеличению уровня цАМФ с помощью разных методов, известных специалистам в данной области, и выражают в виде %Утах (Утах=максимальный октопаминовый ответ) и ЕС50.
Адренергическая активность.
а2-Адренергическую активность соединений определяют с помощью описанных в литературе методов, подвергнутых простой адаптации, которую может выполнить любой специалист в данной области. Подходящие методы включают описанные в 1.1. Меапа, Е. Вайитеп, ЕА. Сатс1а-8еуй1а, 1оитпа1 οί Ыеитосйеткйу, 1989, 1210; и Ό.Ε йойик, ЕМ. 81о1к, Э.С. и'Ртйсйатб, ййе 8с1епсе§, 1984, 35, 610.
Примеры
Нижеследующие примеры иллюстрируют способы получения соединений формулы (I).
В нижеследующих примерах структуры изображают следующим образом:
1% Н4 А,
Если не указано иначе, клинообразные и прерывистые линии отражают абсолютную стереохимию конкретного хирального центра, волнистые линии показывают, что абсолютная стереохимия неизвестна, однако соединение представляет собой индивидуальный стереоизомер по данному хиральному центру. Прямые линии, исходящие от хирального центра, показывают, что стереоизомеры не разделены и имеет место смесь стереоизомеров.
Если источник простого предшественника не указан, такое соединение может быть получено от коммерческих поставщиков или с помощью известных из литературы способов. Ниже приведен список коммерческих поставщиков таких соединений:
81дша-А1бпсй, Р.О. Вох 14508, 81. йоик, МО, 63178, И8А;
йапсайет 8уп1йе515 Й1б., №1§а1е, А1Ше йипб, МотесатЬе, йапсакЫте, ЬА3 3ΒΝ, ИК;
МауЬпбде, ТтеуШей, Тш1аде1, Сотшай, РЬ34 ОНА, ИК;
Е1иогосйеш Й1б., Аек1еу 81гее1, О1б С1о§8ор, ЭегЬукЫге, 8К13 7ΚΥ, ИК;
Λ8ΩΙ 1пс, 601 1п1етсйапде Β1νά., №1атк, ΌΕ, 19711, И8А;
Айа Аекаг, 26 Раткпбде Коаб, Аагб НШ, МА, 01835, И8А;
Вюпе1 Кекеагск Й1б., Нщ11Пе1б 1пбийпа1 Ек1а1е, Сашейотб, СогшаИ, РЬ32 9ΡΖ, ИК;
Асгок Отдашск, 1ап88еп8 Рйаттасеи11са1аап 3А, Сее1, 2440, Ве1дшт;
Арш Сйеткак Й1б., 3Ό М111оп Рагк, АЫпдбоп, ОхГогбкЫге, ОХ14 4КИ, ИК;
РГа11х & Ваиег, 1пс., 172 Еак1 Аигога 81гее1, Аа1егЬигу, СТ 06708, И8А;
Тгапк Аог1б Скеткак, 1пс., 14674 8ои1Н1а1п Йапе, ЙосктШе, МО 20850, И8А;
Реакба1е Мо1еси1аг Й1б., Реакба1е 8с1епсе Рагк, 8НеГПе1б йоаб, Скаре1-еп-1е-Еп1й, НщН Реак, 8К23 0РС, ИК;
ТС1 Ашепса, 9211 Ν. НатЬотда1е 81гее1, Рог11апб, ОК 97203, И8А;
Е1ика СНеике СтЬН, 1пби81г1е81га88е 25, Р.О. Вох 260, СН-9471 Вискк, 8\\й/ег1апб;
ΕΚΌ ПиогосНетюаЕ Й1б., Иш1 11, Мо1е Виыпекк Рагк, йеаЛетйеаб, 8иггеу, КТ22 7ВА, ИК. Используемые инструменты.
В приведенных ниже экспериментах спектры ядерного магнитного резонанса получают с помощью спектрометров Уапап Iηονа 300, Уапап Iηονа 400, Уапап Метситу 400, Уапап ипйур1и8 400, Вгикег АС 300 мГц, Вгикег АМ 250 мГц или Уапап Т60 мГц, наблюдаемые химические сдвиги согласуются с предполагаемыми структурами. Химические сдвиги ЯМР выражают в м.д. по отношению к тетраметилсилану. Масс-спектры получают на масс-пектрометрах Ешпщап ТНегшоОиек! Ада, Аа1егк тютошакк Ζρ, Вгикег АРЕХ II ЕТ-М8 или Не\у1е(1 Раскагб система ЖХ-МС, модель 5971. Рассчитанные и наблюдаемые ионы относят к изотопному составу с наименьшей массой. ВЭЖХ - это краткое обозначение высокоэффективной жидкостной хроматографии. Результаты аналитической ВЭЖХ получают с помощью системы ВЭЖХ НР1100. Результаты препаративной ВЭЖХ получают с помощью системы препаративной ВЭЖХ Сйкоп.
- 22 015738
Данные микроанализа СНЫ получают с помощью приборов Ехе!ег Лпа1убса1 СЕ 440 в аналитическом центре Уорика (Ишуегайу оГ ХУагЮск 8с1епсе Рагк, Вагс1ау§ УегИиге СегИге. 8ιγ У1Шат Ьуопз Роаб. Соуепбу, СУ4 7ΕΖ).
Данные оптического вращения получают с помощью поляриметра Регкш Е1тег 341 в аналитическом центре Уорика (Ишуегкйу οί ХУагЮск 8с1епсе Рагк, Вагс1ау§ Уейиге Сеп!ге, 81г У1Шат Ьуопз Роаб, СоуеШгу, СУ4 7ΕΖ).
Пример 1.
2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол
Раствор соединения, полученного по способу 194 (11,0 г, 38,1 ммоль), и гидроксида палладия(П) (1,10 г, 7,83 ммоль) в метаноле (100 мл) нагревают до 60°С при давлении 300 фунт/кв.дюйм в атмосфере водорода в течение 18 ч. Затем реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме, после чего остаток перекристаллизовывают из горячего ацетонитрила (50 мл), получая указанное в заголовке соединение (3,27 г).
Экспериментальное значение МН+ 201,3; ожидаемое значение 201,1.
Ή-ЯМР (СО3ОП): 1,50-1,55 (3Н), 2,15-2,20 (3Н), 2,20-2,25 (3Н), 4,40-4,50 (1Н), 6,80-6,85 (1Н), 6,906,92 (2Н), 6,95-7,00 (2Н).
Действие на КЫрюерйа1и8 (Ρΐιίρ). ΕΌ100 мкг/см2=0,1.
Альтернативный синтез.
Раствор соединения, полученного по способу 1 (72 мг, 0,36 ммоль), в метаноле (5 мл) гидрируют при давлении 100 фунт/кв.дюйм и 60°С с использованием палладия (10 мас.% на угле, 10 мг) в течение ночи. Смесь фильтруют, после чего фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле (1 мл) и диэтиламине (2-3 капли, 1 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Сбкоп, колонка 150 мм х 30 мм ЬиЫЛ С18(2), 10 мкм, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил: вода [от 30:70 до 98:2]. Соответствующие фракции концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (26 мг).
Экспериментальное значение МН+ 201,2; ожидаемое значение 201,1.
Ή-ЯМР (б6-ДМСО): 1,65-1,72 (3Н), 2,13-2,18 (3Н), 2,24-2,31 (3Н), 4,43-4,52 (1Н), 6,89-6,92 (2Н), 7,00-7,03 (1Н), 7,03-7,11 (2Н).
Альтернативный синтез.
К смеси соединения, полученного по способу 1 (1,0 г, 3,26 ммоль), и формиата аммония (1,0 г, 15,9 ммоль) в муравьиной кислоте (20 мл) добавляют палладий (10 мас.% на угле, 1,0 г). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 72 ч, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перетирают со смесью метанол:этилацетат [1:9], получая указанное в заголовке соединение (200 мг).
Экспериментальное значение МН+ 201,3; ожидаемое значение 201,1.
Ή-ЯМР (СО3ОП): 1,65-1,70 (3Н), 2,20-2,25 (3Н), 2,25-2,30 (3Н), 4,80-4,90 (1Н), 6,80-6,85 (1Н), 7,007,10 (2Н), 7,35-7,40 (2Н).
Альтернативный синтез.
Смесь неочищенного соединения, полученного по способу 13 (500 мг, 2,3 ммоль), и палладия (10 мас.% на угле, 223 мг) в муравьиной кислоте (10 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 36 ч. Реакционную смесь фильтруют, после чего фильтрат концентрируют в вакууме и получают указанное в заголовке соединение в неочищенном виде.
Экспериментальное значение МН+ 201,3; ожидаемое значение 201,1.
Пример 2.
2-{1-[2 -Метил-3 -(трифторметил) фенил] этил }-1 Н-имидазол
Смесь соединения, полученного по способу 148 (2,0 г, 5,8 ммоль), и палладия (10 мас.% на угле, 500 мг) в метаноле (25 мл) нагревают при 60°С в атмосфере водорода (150 фунт/кв.дюйм) в течение 24 ч. Смесь фильтруют через ЛгЬосе1®, после чего фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (на оксиде кремния), элюируя метанолом. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (11 мг).
Ή-ЯМР (СО3ОП): 1,58-1,62 (3Н), 2,40-2,43 (3Н), 4,56-4,62 (1Н), 6,90-6,94 (2Н), 7,21-7,29 (2Н), 7,477,51 (1Н).
- 23 015738
Экспериментальное значение МН+ 255,3; ожидаемое значение 255,1.
Действие на ЯЫр. ΕΌι00 мкг/см2>1.
Пример 3.
2-[1-(1Н-Имидазол-2-ил)этил]-6-метилбензонитрил
К раствору соединения, полученного по способу 167 (50 мг, 0,17 ммоль), в 2-пропаноле (2 мл) добавляют формиат аммония (105 мг, 1,67 ммоль) и палладий (10 мас.% на угле, 36 мг). Реакционную смесь нагревают при 80°С, в атмосфере азота в течение 2 ч и затем охлаждают. Смесь фильтруют через ЛгЬосе1® и промывают 2-пропанолом, после чего фильтрат концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в смеси ацетонитрил: вода (9:1, 4 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система СШои, колонка 150 мм х 30 мм ΕυΝΆ С18(2) 10 мкм, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [30:70 (20 мин) до 95:5 (21 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (8 мг).
Экспериментальное значение МН+ 212,1; ожидаемое значение 212,1.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,64-1,66 (3Н), 2,50-2,51 (3Н), 4,59-4,61 (1Н), 6,90-7,05 (2Н), 7,19-7,21 (1Н), 7,23-7,25 (1Н), 7,42-7,45 (1Н).
Действие на ЯЫр. ΕΌ100 мкг/см2=0,3.
Подобным способом получают
№ пр. Аг Название Способ получения МН+ эксп./ ОЖИД. Действие на ΕΟιιρ. ЕВ10й мкг/см2
4 2-(1-(3- Этилфенил)этил]-ΊΗимидазол 146 201, 3 201, 1 >1
5 ά. 2-11-(3- Циклопрспилфенил}этил ]-1Н-имидазол 138 213, 2 213, 1 >10
6 2- (1-Бифенил-Зилэтил)-1Н-имидазол 137 249, 4 249,1 <=10
7 Р 2-[1- (2-Фтор-Зметилфенил)этил]-1Нимидазол 143 205,2 205,1 0,1, 0, 3, <-=0, 03
8 Р-Хр СНз 2-(1-(2-Метил-5(трифторметил)фенил]э тил}-1Н-имидазол 144 255, 3 255, 1 >1
9 2-(1-(З-Этил-2метилфенил)этил]-ΊΗимидазол 176 215, 4 215,2 1
- 24 015738
10 Снз А 3-[1-(1Н-Имидаэол-2ил)этил]-5метилбензонитрил 169 212,3 212,1 <=10
11 3-[1“(1Н-Имидазол“2ил)этил]-2метилбенэонитрил 165 212,2 212,1 <-10
12 нэсХ^- Е'-'Ч 2-(1-(2(Дифторметил)-3метилфенил]этил}-1Нимидазол 181 237,2 237, 1 >1
Пример 4.
Ή-ЯМР (СОС13): 1,14-1,21 (3Н), 1,62-1,70 (3Н), 2,53-2,62 (2Н), 4,15-4,22 (1Н), 6,80-6,85 (2Н), 6,977,02 (2Н), 7,02-7,07 (1Н), 7,15-7,21 (1Н).
Пример 5.
Ή-ЯМР (й6-ДМСО): 0,58-0,62 (2Н), 0,83-0,87 (2Н), 1,50-1,54 (3Н), 1,80-1,84 (1Н), 4,03-4,05 (1Н), 6,80-6,88 (3Н), 6,95-6,98 (3Н), 7,10-7,14 (1Н).
Пример 6.
Ή-ЯМР (С1);О1)): 1,68-1,74 (3Н), 4,25-4,34 (1Н), 6,95-6,97 (2Н), 7,19-7,21 (1Н), 7,27-7,45 (6Н), 7,557,59 (2Н).
Пример 7.
Ή-ЯМР (й6-ДМСО): 1,42-1,50 (3Н), 2,15-2,20 (3Н), 4,37-4,41 (1Н), 6,71-6,75 (1Н), 6,89-6,98 (3Н), 7,03-7,06 (1Н).
Пример 8.
Ή-ЯМР (СО3ОП): 1,61-1,65 (3Н), 2,39-2,42 (3Н), 4,51-4,58 (1Н), 6,94-6,98 (2Н), 7,32-7,36 (2Н), 7,377,41 (1Н).
Пример 9.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,11-1,19 (3Н), 1,55-1,59 (3Н), 2,26-2,28 (3Н), 2,60-2,68 (2Н), 4,45-4,52 (1Н), 6,89-6,93 (2Н), 6,97-7,01 (3Н).
Пример 10.
Ή-ЯМР (СДС13): 1,65-1,71 (3Н), 2,35-2,38 (3Н), 4,19-4,24 (1Н), 6,98-7,00 (2Н), 7,28-7,34 (3Н).
Пример 11.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,60-1,63 (3Н), 2,58-2,59 (3Н), 4,55-4,50 (1Н), 6,90-6,95 (2Н), 7,29-7,33 (1Н), 7,50-7,60 (2Н).
Пример 12.
Ή-ЯМР (СДС13): 1,70-1,75 (3Н), 2,32-2,34 (3Н), 4,54-4,60 (1Н), 6,91-6,93 (2Н), 7,21-7,25 (3Н).
Пример 13.
1-Бензил-2-{1-[3-(дифторметил)фенил]этил}-1Н-имидазол
К раствору соединения, полученного по способу 142 (100 мг, 0,32 ммоль), в 2-пропаноле (4 мл) добавляют формиат аммония (406 мг, 6,44 ммоль) и палладий (10 мас.% на угле, 137 мг). Реакционную смесь нагревают при 80°С в атмосфере азота в течение 18 ч и затем охлаждают. Смесь фильтруют через ЛгЬосе1®, промывают 2-пропанолом и фильтрат концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в смеси ацетонитрил: вода (9:1, 4 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система СПюп. колонка 100 мм х 30 мм ΕυΝΆ С18(2) 5 мкм, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 40:60 (20 мин) до 95:5 (25 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (8 мг).
Экспериментальное значение МН+ 313,4; ожидаемое значение 313,2.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,58-1,61 (3Н), 4,25-4,31 (1Н), 4,99-5,03 (1Н), 5,10-5,14 (1Н), 6,80-6,82 (1Н), 6,94-6,98 (3Н), 7,00-7,02 (1Н), 7,20-7,25 (3Н), 7,38-7,41 (4Н).
Действие на КЫр. ΕΌι00 мкг/см2>1.
Подобным способом получают
- 25 015738
№ пр. Аг Название Способ получения МН* эксп./ ожид. Действие на КЬхр. ЕОдсо мкг/см2
14 Бензкп-2-{1“[2(дифторметил)-3метилфенил} этил) -ΙΗ-’ имидазол 181 327,2 327, 2 >1
Пример 14.
Ή-ЯМР (СОзОО): 1,59-1,62 (3Н), 2,30-2,31 (3Н), 4,54-4,59 (1Н), 6,80-6,83 (3Н), 6,88-6,90 (1Н), 7,007,02 (2Н), 7,15-7,17 (1Н), 7,18-7,20 (2Н), 7,26-7,27 (1Н).
Пример 15.
2-[1 -(2-Метил-3 -пропилфенил)этил]-1Н-имидазол
К раствору соединения, полученного по способу 136 (720 мг, 2,3 ммоль), в 2-пропаноле (20 мл) добавляют формиат аммония (1,0 г, 20 ммоль) и палладий (10 мас.% на угле, 300 мг). Реакционную смесь нагревают при 80°С в атмосфере азота в течение 72 ч и затем охлаждают. Смесь фильтруют через Аг^се^ и промывают 2-пропанолом, после чего фильтрат концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в ацетонитриле (2 мл) и диэтиламине (2-3 капли) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система ΟίΠοη, 150 мм х 50 мм ШПА С 18(2) АХ 5 мкм колонка, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 40:60 (15 мин) до 95:5 (15,5 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (74 мг).
Экспериментальное значение МН+ 229,3; ожидаемое значение 229,2.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 0,95-1,00 (3Н), 1,51-1,60 (5Н), 2,13-2,15 (3Н), 2,58-2,61 (2Н), 4,47-4,52 (1Н), 6,85-6,90 (2Н), 6,96-7,00 (3Н).
Действие на КЫр. ΕΌι00 мкг/см2<10.
Пример 16.
2-{1-[2-(Трифторметил)фенил]этил}-1Н-имидазол
Смесь соединения, полученного по способу 51 (212 мг, 0,88 ммоль), и палладия (10 мас.% на угле, 500 мг) в метаноле (10 мл) нагревают при 60°С в атмосфере водорода (150 фунт/кв.дюйм) в течение 60 ч. Смесь фильтруют через А^се^ и фильтрат концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в метаноле (2 мл) и диэтиламине (2-3 капли) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система ΟίΠοη, колонка 150 мм х 50 мм ШПА С18(2), 10 мкм, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 35:65 до 95:5]. Соответствующие фракции концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (58 мг).
Экспериментальное значение МН+ 241,3; ожидаемое значение 241,1.
Ή-ЯМР (СО3ОП): 1,60-1,66 (3Н), 4,53-4,61 (1Н), 6,88-6,95 (2Н), 7,31-7,39 (2Н), 7,48-7,53 (1Н), 7,627,68 (1Н).
Действие на КЫр. ΕΌι00 мкг/см2=3.
Подобным способом получают
№ пр. Аг Название Способ получения мн+ эксп./ ожид. Действие на КЪ1р. ΕΟ10ΰ мкг/см2
17 ХУ°И' 2-(1-(2,5- Диметилфенил)этил]1Н-имидаэол 49 201, 4 201,1 >10
- 26 015738
18 2-11-(2,6- Диметилфенил)этил]1Н-имидазол 66 201,3 201,1 >1
19 Η,Ο-^^ΟΗ, 2-(1-(3,5' Диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол 50 201,4 201,1 0,3,1
20 δ. 2-(1-(3- Метилфенил этил]-ΙΗимидазол 48 187,3 187,1 0, 1
21 δ 2-(1-Фенилэтил)-ΙΗимидазол 57 173,2 173,1 1
22 2-(1-(4- Метилфенил)этил]-ΙΗимидазол 58 187, 3 187/1 >1
23 ¥ сн3 2”(1-Мезитилэтил}-ΙΗимидазол 59 215,4 215,2 >1
24 όγ; 2-(1-(3- (Трифторметил)фенил]э тил}-1Н-имидазол 60 241,3 241, 1 >1
25 2-<1-[4- (Трифторметил)фенил]э тил}-ΙΗ-имидазол 61 241/3 241,1 >1
26 Ή сн, 2-(1-(З-Метокси-2метилфенил)этил]-ΙΗимидазол 62 217,3 217,1 >1
27 фСон. 2-[1-(2-Этил-3метилфенил)этил]-ΙΗимидазол 63 215,3 215,2 <=10
28 ч Р Р 2-(1-[3- (Трифторметокси)фенил )этил}-1Н-имидазол 65 257/1 257г1 <=10
29 2-[1-(2,6-Дифтор-Зметилфенил)этил]-ΙΗимидазол 73 223/2 223, 1 >1
30 А 2-[1-(3,5- Дифторфенил)этил]-ΙΗимидазол 10 209,2 209, 1 >1
31 2-Ц-(2-Фтор-3- (трифторметил)фенил]э тил}-1Н-имидазол 12 259,1 259, 1 >1
_ _
Пример 17.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,60-1,70 (3Н), 2,08-2,15 (3Н), 2,21-2,30 (3Н), 4,40-4,50 (1Н), 6,81-6,92 (2Н), 6,93-6,99 (1Н), 7,00-7,08 (2Н).
Пример 18.
Ή-ЯМР (СДС13): 1,68-1,72 (3Н), 2,04-2,12 (6Н), 4,49-4,55 (1Н), 6,86-6,91 (2Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,007,05 (1Н).
Пример 19.
Ή-ЯМР (СОзОО): 1,55-1,60 (3Н), 2,19-2,21 (6Н), 4,05-4,15 (1Н), 6,75-7,80 (3Н), 6,85-6,90 (2Н).
- 27 015738
Пример 20.
Ή-ЯМР (С0С1з): 1,67-1,71 (3Н), 2,28-2,30 (3Н), 4,12-4,18 (1Н), 6,90-6,93 (2Н), 7,00-7,06 (2Н), 7,177,23 (2Н).
Пример 21.
1Н-ЯМР (СБС13): 1,67-1,72 (3Н), 4,14-4,21 (1Н), 6,89-6,94 (2Н), 7,18-7,25 (3Н), 7,26-7,33 (2Н).
Пример 22.
Ή-ЯМР (СБС13): 1,67-1,70 (3Н), 2,29-2,31 (3Н), 4,12-4,18 (1Н), 6,89-6,92 (2Н), 7,10-7,12 (4Н).
Пример 23.
Ή-ЯМР (СОзОО): 1,55-1,65 (3Н), 2,00-2,10 (3Н), 2,14-2,17 (3Н), 2,18-2,20 (3Н), 4,40-4,50 (1Н), 6,806,90 (1Н), 6,90-6,95 (3Н).
Пример 24.
Ή-ЯМР (СБС13): 1,69-1,73 (3Н), 4,23-4,30 (1Н), 6,92-6,97 (2Н), 7,31-7,35 (2Н), 7,52-7,56 (2Н).
Пример 25.
Ή-ЯМР (СБС13): 1,69-1,74 (3Н), 4,22-4,30 (1Н), 6,92-6,97 (2Н), 7,31-7,35 (2Н), 7,52-7,56 (2Н).
Пример 26.
Ή-ЯМР (СОС13): 1,64-1,68 (3Н), 2,09-2,13 (3Н), 3,77-3,81 (3Н), 4,38-4,45 (1Н), 6,72-6,77 (2Н), 6,876,89 (2Н), 7,09-7,15 (1Н).
Пример 27.
Ή-ЯМР (СО3ОП): 1,03-1,09 (3Н), 1,58-1,63 (3Н), 2,29-2,31 (3Н), 2,65-2,75 (2Н), 4,42-4,48 (1Н), 6,826,85 (2Н), 6,92-7,00 (3Н).
Пример 28.
Ή-ЯМР (СО3ОП): 1,60-1,65 (3Н), 4,20-4,26 (1Н), 6,90-6,93 (2Н), 7,03-7,06 (2Н), 7,18-7,20 (1Н), 7,337,37 (1Н).
Пример 29.
Ή-ЯМР (СОС13): 1,68-1,72 (3Н), 2,17-2,20 (3Н), 4,60-4,65 (1Н), 6,70-6,75 (1Н), 6,90-6,93 (2Н), 6,957,00 (1Н).
Пример 32.
2-[1-(2,3,5-Триметилфенил)этил]-1Н-имидазол
Смесь соединения, полученного по способу 64 (150 мг, 0,52 ммоль), и палладия (10 мас.% на угле, 15 мг) в 2-пропаноле (5 мл) нагревают при 60°С в атмосфере водорода (200 фунт/кв.дюйм) в течение 18 ч. Смесь фильтруют через АгЬосе1®, после чего фильтрат концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в ацетонитриле (1,22 мл) и диэтиламине (2-3 капли) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система СШоп, колонка 150 мм х 50 мм 1Г\А С18(2) 5 мкм, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 32:68 (20 мин) до 95:5 (21 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (30 мг).
Экспериментальное значение МН+ 215,4; ожидаемое значение 215,2.
Ή-ЯМР (СО3ОП): 1,57-1,60 (3Н), 2,15-2,19 (6Н), 2,20-2,22 (3Н), 4,35-4,39 (1Н), 6,80-6,82 (1Н), 6,876,90 (3Н).
Действие на КЫр. ΕΌι00 мкг/см2>1.
Пример 33.
2-[1-(2,3 - Диметилфенил)пропил]-1Н-имидазол ст
Смесь соединения, полученного по способу 47 (255 мг, 1,2 ммоль) и палладия (10 мас.% на угле, 50 мг) в 2-пропаноле (50 мл) нагревают при 40°С в атмосфере водорода (200 фунт/кв.дюйм) в течение 18 ч. Смесь фильтруют через АгЬосе1®, после чего фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из теплого диэтилового эфира (5 мл) и твердое вещество перетирают с дополнительной порцией диэтилового эфира (5 мл), получая указанное в заголовке соединение (175 мг).
Экспериментальное значение МН+ 215,3; ожидаемое значение 215,2.
Ή-ЯМР (СОС13): 0,87-0,95 (3Н), 1,90-2,03 (1Н), 2,11-2,16 (3Н), 2,23-2,27 (3Н), 2,28-2,38 (1Н), 4,194,25 (1Н), 6,85-6,90 (2Н), 7,01-7,07 (3Н).
Действие на КЫр. ΕΌι00 мкг/см2=1.
- 28 015738
Пример 34.
2-[1-(2-Хлор-3 -метилфенил)этил]-1Н-имидазол
Смесь соединения, полученного по способу 67 (1,51 г, 6,8 ммоль), и гидроксид палладия (20 мас.% Рй на угле, 500 мг) в 2-пропаноле (100 мл) нагревают при 50°С в атмосфере водорода (200 фунт/кв.дюйм) в течение 18 ч. Смесь фильтруют через АгЬосе1®, после чего фильтрат концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в ацетонитриле (1 мл) и диэтиламине (2-3 капли) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система СПкоп, колонка 100 мм х 30 мм ΕϋΝΑ С18(2) 10 мкм, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 35:65 (15 мин) до 95:5 (15,5 мин)].
Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (21 мг).
Экспериментальное значение МН+ 221,3; ожидаемое значение 221,1.
'Н-ЯМР (й6-ДМСО): 1,49-1,53 (3Н), 2,34-2,37 (3Н), 4,58-4,62 (1Н), 6,79-6,81 (1Н), 6,95-7,00 (2Н), 7,10-7,13 (1Н), 7,18-7,20 (1Н).
Действие на Кйр. ΕΌι00 мкг/см2=0,1.
Подобным способом получают <?Нз Н
№ пр. Аг Название Способ получения мн+ эксп./ ожид, Действие на ВЫр. ЕСдоо мкг/см?
35 αλΑα 2-[1-(2,4- Дихлорфенил)этил]-1Нимидазол 56 241,2 241,0 >1
36 ~τπ3 <О~С| 2-[1-{4-хлор-Зметилфенил) этил] -ΊΗимидазол 74 221,3 221,1 >10
37 а 2-[1-{2,3Дихлорфенил]этил]-1Нимидазол 52 241,2 241,0 >1
38 С1 2-[1-(3,4- Дихлорфенил)этил]-1Нимидазол 53 241,2 241,0 3
39 8? а 2-[1-¢3- Хлорфенил)этил]-ΊΗимида зол 54 201,3 201, 3 >1
40 2-[1-(2-Хлор-4метоксифенил)этил]1Н-имидазол 75 237,3 237, 1 >1
41 НзС'О 2-[1-(З-Хлор-2метоксифенил)этил]1Н-имидазол 77 237, 3 237, 1 >1
42 Ασ 2-[1-(З-Хлор-4метоксифенил)этил]1Н-имидазол 76 237,3 237,1 >1
- 29 015738
43 & С1 2-(1-(2,5- Дихлорфенил)этил]-ΙΗимидазол 55 241,2 241,0 >1
44 о С1 2-(1-(З-Хлор-4метилфенил)этил]-ΙΗимидазол 68 221,3 221,1 >1
45 “А 2-[1-(З-Хлор-2метилфенил)этил]-ΙΗимидазол 69 221,3 221,1 >1
46 2-[1-(2-Хлор-5метоксифенил]этил]1Н-имидазол 70 237,2 237,1 <=10
47 -Л 2-[1-(2-Хлор-5метилфенил)этил]-ΙΗимидазол 71 221,3 221,1 -
Пример 36.
!Н-ЯМР (СП3ОЭ): 1,53-1,62 (3Н), 2,20-2,28 (3Н), 4,10-4,20 (1Н), 6,83-6,92 (2Н), 6,92-6,99 (1Н), 7,067,11 (1Н), 7,14-7,21 (1Н).
Пример 38.
!Н-ЯМР (СП3ОЭ): 1,60-1,65 (3Н), 4,20-4,30 (1Н), 6,90-7,00 (2Н), 7,10-7,15 (1Н), 7,36-7,40 (1Н), 7,407,44 (1Н).
Пример 39.
!Н-ЯМР (СП3ОЭ): 1,60-1,63 (3Н), 4,20-4,24 (1Н), 6,95-6,97 (2Н), 7,14-7,16 (1Н), 7,19-7,27 (3Н).
Пример 40.
!Н-ЯМР (б6-ацетон): 1,55-1,65 (3Н), 3,75-3,81 (3Н), 5,18-5,25 (1Н), 6,80-6,85 (1Н), 6,95-6,98 (1Н), 7,10-7,20 (2Н), 7,35-7,40 (1Н).
Пример 43.
!Н-ЯМР (СП3ОЭ): 1,58-1,61 (3Н), 4,60-4,64 (1Н), 6,95-6,97 (2Н), 7,07-7,08 (1Н), 7,18-7,20 (1Н), 7,377,39 (1Н).
Пример 44.
!Н-ЯМР (СП3ОЭ): 1,58-1,61 (3Н), 2,24-2,26 (3Н), 4,15-4,20 (1Н), 6,89-6,91 (2Н), 7,00-7,02 (1Н), 7,177,19 (2Н).
Пример 46.
!Н-ЯМР (СП3ОЭ): 1,57-1,60 (3Н), 3,62-3,63 (3Н), 4,60-4,65 (1Н), 6,60-6,61 (1Н), 6,72-6,75 (1Н), 6,916,93 (2Н), 7,21-7,24 (1Н).
Пример 48.
2-[1-(2,3-Дифторфенил)этил]-1Н-имидазол
К раствору соединения, полученного по способу 2 (320 мг, 1,55 ммоль), в 2-пропаноле (20 мл) добавляют формиат аммония (1,47 г, 23,3 ммоль) и палладий (10 мас.% на угле, 495 мг). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 18 ч и затем охлаждают. Смесь фильтруют через ЛгЬосе1®, промывают 2-пропанолом (10 мл), после чего фильтрат концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в ацетонитриле (2 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Сбзои, колонка 150 мм х 50 мм ΕυΝΆ С18 (2) 10 мкм, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 30:70 (20 мин) до 95:5 (21 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (10 мг).
Экспериментальное значение МН+ 209,4; ожидаемое значение 209,1.
!Н-ЯМР (СЭ3ОЭ): 1,62-1,65 (3Н), 4,54-4,61 (1Н), 6,90-6,96 (2Н), 7,02-7,25 (3Н).
Действие на ВЫр. ΕΌ100 мкг/см2=3.
Подобным способом получают
- 30 015738
Ν· пр. Аг Название Способ получения мн* эксп,/ ожид. Действие на ЕО100 мкг/см2
49 Н,С-0АД1 2- [1-(5-Метокси-2, 4дашетилфенил)этил)ΙΗ-имидазол 11 231,2 231,1 <=10
50 Λ 2 - [1-(4-Фтор-Зметилфенил)этил]-1Нимидазол 4 205,2 205, 1 >1
51 Е 2-(1-(2,6- Дифторфенил)этил]-ΙΗимидазол 5 209,2 209,1 >1
52 сн3 2-[1-(З-Фтор-2метилфенил)этил]-ΙΗимидазол 6 205,3 205, 1 >1
53 2-(1-(3- Фторфенил)этил]-ΙΗ- имидазол 7 191,3 191,1 >1
54 2-{1- [2-Хлор-З- (трифторметил)фенил]э тил}-ΙΗ-имидазол 8 275,1 275,1 >1
55 2-[1-(З-Фтор-5метилфенил}этил]-1Нимидазол 9 205,3 205, 1 0,3
56 сн3 2-{1-[З-Метил-2- (трифторметил)фенил]э тил}-1Н-имидазол 72 255,3 255,1 >1
Пример 49.
Ή-ЯМР (б6-ДМСО): 1,45-1,49 (3Н), 2,00-2,02 (3Н), 2,19-2,21 (3Н), 3,60-3,61 (3Н), 4,23-4,27 (1Н), 6,70-6,72 (1Н), 6,77-6,79 (1Н), 6,83-6,85 (1Н), 6,92-6,95 (1Н).
Пример 50.
Ή-ЯМР (СБС13): 1,62-1,67 (3Н), 2,15-2,20 (3Н), 4,19-4,24 (1Н), 6,82-6,87 (3Н), 6,97-7,01 (2Н).
Пример 51.
Ή-ЯМР (СБС13): 1,75-1,80 (3Н), 4,68-4,73 (1Н), 6,82-6,87 (2Н), 6,94-6,96 (2Н), 7,17-7,21 (1Н).
Пример 52.
Ή-ЯМР (СБС13): 1,63-1,66 (3Н), 2,18-2,20 (3Н), 4,39-4,44 (1Н), 6,90-7,00 (4Н), 7,10-7,15 (1Н).
Пример 53.
Ή-ЯМР (СБС13): 1,70-1,74 (3Н), 4,18-4,23 (1Н), 6,90-7,00 (4Н), 7,00-7,02 (1Н), 7,17-7,20 (1Н).
Пример 54.
Ή-ЯМР (СОС13): 1,69-1,74 (3Н), 4,79-4,85 (1Н), 6,94-6,98 (2Н), 7,26-7,31 (1Н), 7,41-7,44 (1Н), 7,557,58 (1Н).
Пример 55.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,60-1,64 (3Н), 2,25-2,27 (3Н), 4,19-4,24 (1Н), 6,75-6,82 (2Н), 6,85-6,98 (3Н).
Пример 56.
Ή-ЯМР (СО3ОП): 1,60-1,64 (3Н), 2,50-2,54 (3Н), 4,63-4,67 (1Н), 6,90-6,93 (2Н), 7,07-7,10 (1Н), 7,187,20 (1Н), 7,30-7,34 (1Н).
Пример 57.
2-[1 -(2-Фтор-5 -метилфенил)этил]-1Н-имидазол
Смесь соединения, полученного по способу 3 (74 мг, 0,31 ммоль), палладий (10 мас.% на угле, 140 мг) и формиат аммония (394 мг, 6,4 ммоль) в 2-пропаноле (20 мл) нагревают при 80°С в течение 24 ч. Смесь фильтруют через АгЬосе1®, после чего фильтрат концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в смеси ацетонитрил: метанол (1 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система СИкоп, колонка 150 мм х 30 мм ΕυΝΑ С18(2) 10 мкм, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 50:50 (20 мин) до 98:2 (20,5 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (49 мг).
- 31 015738
Экспериментальное значение МН+ 205,1; ожидаемое значение 205,1.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,60-1,63 (3Н), 2,20-2,22 (3Н), 4,43-4,47 (1Н), 6,84-6,86 (1Н), 6,90-7,00 (2Н), 7,00-7,07 (2Н).
Действие на КЫр. ΕΌι00 мкг/см2>1.
Пример 58.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол
Соединение примера 1 (750 мг, 3,75 ммоль) растворяют в этаноле (4 мл) и энантиомеры разделяют методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Сйхоп. колонка 50x50 мм вн.д., СЫга1сс1 ОЭ, 20 мкм, 50 мл/мин), используя смесь этанол:гексан [10:90] в качестве мобильной фазы. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (370 мг).
Время удержнвання=5,79 мин, колонка СЫга1сс1 ОЭ-Н, 250x4,6 мм вн.д., 5 мкм, этанол:гексан [10:90], 1 мл/мин.
Экспериментальное значение МН+ 201,3; ожидаемое значение 201,1.
Ή-ЯМР (СОзОО): 1,56-1,60 (3Н), 2,18-2,20 (3Н), 2,22-2,24 (3Н), 4,45-4,50 (1Н), 6,80-6,86 (3Н), 6,956,99 (2Н).
Оптическое вращение (25°С, метанол, 5,035 мг/мл, длина пути 100 мм): 365 нм=+266,93; 546 нм=+88,43; 589 нм=+73,58.
Действие на КЫр. ΕΌι00 мкг/см2=0,1.
Альтернативный синтез.
К раствору соединения, полученного по способу 1 (600 г, 3 моль), в метаноле (6,0 л) добавляют бис(норборнадиен)родия (I) тетрафторборат (1,50 г) и 8(+)-1-[(К)-2-дифенилфосфиноферроценил]этилдитрет-бутилфосфин (2,61 г), после чего реакционную смесь нагревают при 25°С в атмосфере водорода (45-60 фунт/кв.дюйм) в течение 10 ч. Протекание реакции отслеживают методом ВЭЖХ (после завершения реакции: исходное вещество <0,1%, оптическая чистота 93-94%). К смеси добавляют уголь (60 г) и раствор перемешивают в течение 30 мин. Смесь фильтруют через НуДо 8ирсг Сс1®, промывают метанолом (2x300 мл). К фильтрату добавляют ди-п-толуоил-Ь-винную кислоту (1,2 кг, 3,08 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем образовавшееся твердое вещество собирают фильтрацией. К твердой соли добавляют дихлорметан (6,0 л) и водный раствор гидроксида натрия (1 Ν, 6,0 л), после чего реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Органический слой отделяют и промывают водным раствором гидроксида натрия (1 Ν, 2x3,0 л). Органический слой экстрагируют хлористо-водородной кислотой (1 Ν, 3x2,0 л). Объединенный кислый водный слой доводят до рН 10 путем добавления водного раствора гидроксида натрия (1 Ν) и образовавшийся осадок собирают фильтрацией и сушат в вакууме при 50°С, получая указанное в заголовке соединение (оптическая чистота 98,58%). Способ получения соли ди-п-толуоил-Ь-винной кислоты и образования свободного основания повторяют еще раз, получая указанное в заголовке соединение (0,359 кг, оптическая чистота 99,66%) после второго разделения.
Пример 59.
2-[( 1К)-1 -(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Соединение примера 1 (750 мг, 3,75 ммоль) растворяют в этаноле (4 мл), после чего разделяют энантиомеры методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система СШоп, колонка 50x50 мм вн.д. СЫга1сс1 ОЭ, 20 мкм, 50 мл/мин) используя смесь этанол:гексан [10:90] в качестве мобильной фазы. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (370 мг).
Время удержнвання=7,84 мин, колонка СЫга1сс1 ОЭ-Н, 250x4,6 мм вн.д., 5 мкм, этанол:гексан [10:90], 1 мл/мин.
Экспериментальное значение МН+ 201,3; ожидаемое значение 201,1.
Ή-ЯМР (СО3ОП): 1,56-1,60 (3Н), 2,18-2,20 (3Н), 2,22-2,24 (3Н), 4,43-4,48 (1Н), 6,80-6,86 (3Н), 6,956,99 (2Н).
Оптическое вращение, (25°С, метанол, 5,24 мг/мл, длина пути 100 мм): 365 нм=-262,79; 546 нм=-86,26; 589 нм=-72,23.
Действие на КЫр. ΕΌ100 мкг/см2>10.
- 32 015738
Пример 60.
Соединение примера 20 (40 мг, 0,22 ммоль) растворяют в этаноле (1 мл), после чего разделяют энантиомеры методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система СПхои, колонка 250x20 мм вн.д. СЫга1рак ΆΌ-Н, 5 мкм, 15 мл/мин), используя смесь этанол:гексан [5:95] в качестве мобильной фазы. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (16 мг).
Время удерживания=7,93 мин, колонка СЫга1рак ΆΌ-Н, 250x4,6 мм вн.д., 5 мкм, этанол:гексан [10:90], 1 мл/мин.
Экспериментальное значение МН+ 187,2; ожидаемое значение 187,1.
Ή-ЯМР (СЭ3ОЭ): 1,58-1,62 (3Н), 2,23-2,27 (3Н), 4,12-4,18 (1Н), 6,87-6,89 (2Н), 6,94-7,01 (3Н), 7,097,14 (1Н).
Действие на Вйр. ЕЭ|00 мкг/см2=0,3.
Пример 61.
Соединение примера 20 (40 мг, 0,22 ммоль) растворяют в этаноле (1 мл), после чего разделяют энантиомеры методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система СИхои, колонка 250x20 мм вн.д. СЫга1рак ΆΌ-Н, 5 мкм, 15 мл/мин), используя смесь этанол:гексан [5:95] в качестве мобильной фазы. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (15 мг).
Время удерживания=6,06 мин, колонка СЫга1рак ΆΌ-Н, 250x4,6 мм вн.д., 5 мкм, этанол:гексан [10:90], 1 мл/мин.
Экспериментальное значение МН+ 187,2; ожидаемое значение 187,1.
Ή-ЯМР (СЭ3ОЭ): 1,58-1,62 (3Н), 2,23-2,27 (3Н), 4,12-4,18 (1Н), 6,87-6,90 (2Н), 6,94-7,00 (3Н), 7,097,14 (1Н).
Действие на Вйр. ЕЭ100 мкг/см2=0,1.
Пример 62.
1-Бензил-2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол
Соединение примера 76 (540 мг, 1,8 ммоль) растворяют в этаноле (2 мл) и гексане (2 мл), после чего разделяют энантиомеры методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система СИхои, колонка 50x50 мм вн.д. СЫга1се1 ОЭ, 20 мкм, 40 мл/мин), используя смесь этанол:гексан [5:95] в качестве мобильной фазы. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (240 мг).
Время удерживания=5,82 мин, колонка СЫга1се1 ОЭ-Н, 250x4,6 мм вн.д., 5 мкм, этанол:гексан [10:90], 1 мл/мин.
Экспериментальное значение МН+ 291,3; ожидаемое значение 291,1.
Ή-ЯМР ('6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,19-2,26 (6Н), 4,31-4,36 (1Н), 4,68-4,72 (1Н), 4,90-4,94 (1Н), 6,70-6,72 (1Н), 6,90-7,00 (6Н), 7,20-7,25 (3Н).
Действие на Вйр. ЕЭюо мкг/см2=0,3.
- 33 015738
Пример 63.
1-Бензил-2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Соединение примера 76 (540 мг, 1,8 ммоль) растворяют в этаноле (2 мл) и гексане (2 мл), после чего разделяют энантиомеры методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система СШоп, колонка 50x50 мм вн.д. СЫга1се1 ОБ, 20 мкм, 40 мл/мин), используя смесь этанол:гексан [5:95] в качестве мобильной фазы. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (260 мг).
Время удерживания=8,80 мин, колонка СЫга1се1 ОБ-Н, 250x4,6 мм вн.д., 5 мкм, этанол:гексан [10:90], 1 мл/мин.
Экспериментальное значение МН+ 291,3; ожидаемое значение 291,1.
Действие на ВЫр. ЕБ!00 мкг/см2>3.
Пример 64.
2-[(1В*)-1-(2-Фтор-3-метилфенил)этил]-1Н-имидазол
Соединение примера 7 (18 мг, 0,09 ммоль) растворяют в смеси этанол:гексан (1:1, 2 мл), после чего разделяют энантиомеры методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система С1коп, колонка 250x20 мм вн.д. СЫга1се1 ОБ-Н, 5 мкм, 15 мл/мин), используя смесь этанол:гексан [5:95] в качестве мобильной фазы. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (6 мг).
Время удерживания=6,15 мин, колонка СЫга1се1 ОБ-Н, 250x4,6 мм вн.д., 5 мкм, этанол:гексан [10:90], 1 мл/мин.
Действие на ВЫр. ЕБ100 мкг/см2=0,3.
Пример 65.
2-[(1В*)-1-(2-Фтор-3-метилфенил)этил]-1Н-имидазол
Соединение примера 7 (18 мг, 0,09 ммоль) растворяют в смеси этанол:гексан (1:1, 2 мл), после чего разделяют энантиомеры методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система СШоп, колонка 250x20 мм вн.д. СЫга1се1 ОБ-Н, 5 мкм, 15 мл/мин), используя смесь этанол:гексан [5:95] в качестве мобильной фазы. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (7 мг).
Время удерживания=6,90 мин, колонка СЫга1се1 ОБ-Н, 250x4,6 мм вн.д. 5 мкм, этанол:гексан [10:90], 1 мл/мин.
Действие на ВЫр. ЕБ100 мкг/см2=1.
Пример 66.
{2-[(1В*)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -ил}метилпивалат
К суспензии соединения примера 1 (120 мг, 0,6 ммоль) и карбоната калия (246 мг, 1,8 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) добавляют хлорметилпивалат (215 мкл, 1,5 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду (10 мл) и затем смесь экстрагируют этилацетатом (2x10 мл). Органические слои объединяют, промывают водой (10 мл) и насыщенным соляным раствором (10 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в ацетонитриле (2 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Сйкоп, колонка 150 мм ж 21,2 мм БИИЛ С18(2) 5 мкм), используя градиент ацетонитрил:вода [от 50:50 до 95:5]. Соответствующие фракции концентрируют в вакууме, по
- 34 015738 лучая указанное в заголовке соединение (136 мг).
Экспериментальное значение МН+ 315,4; ожидаемое значение 315,2.
1Н-ЯМР (СБ3ОБ): 0,96-0,99 (9Н), 1,58-1,61 (3Н), 2,28-2,30 (3Н), 2,35-2,38 (3Н), 4,62-4,72 (1Н), 5,535,66 (2Н), 6,60-6,64 (1Н), 6,90-7,00 (3Н), 7,18-7,19 (1Н). Действие на ВЫр. ЕБ100 мкг/см2=0,03.
Пример 67.
{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилпропионат
К суспензии соединения примера 1 (120 мг, 0,6 ммоль) и карбоната цезия (731 мг, 1,8 ммоль) в ацетоне (4 мл) в атмосфере азота добавляют хлорметилпропионат (Еиг. 1. РЫагт. 8с1: 24; 5; 2005; 433-440, 183 мг, 1,5 ммоль), затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь фильтруют, после чего фильтрат концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в ацетонитриле (1,5 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система ΟίΗοη, колонка 150 мм х 21,2 мм ΕυΝΆ С18(2) 5 мм), используя градиент ацетонитрил:вода [от 50:50 до 95:5]. Соответствующие фракции концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (137 мг).
Экспериментальное значение МН+ 287,4; ожидаемое значение 287,2.
1Н-ЯМР (СБ3ОБ): 0,84-0,11 (3Н), 1,53-1,59 (3Н), 1,82-2,02 (2Н), 2,22-2,30 (3Н), 2,31-2,38 (3Н), 4,604,68 (1Н), 5,41-5,48 (1Н), 5,64-5,69 (1Н), 6,50-6,56 (1Н), 6,83-6,99 (3Н), 7,13-7,16 (1Н). Действие на ВЫр. ЕБ100 мкг/см2=0,01.
Подобным способом из соединения примера 1 получают
№ пр. К6 Предшественник Способ получения МН* эксп./ожид. Действие на КЫр. ЕОц» мкг/см2
68 о СНз Хлорметил-3метилбутаноат Ссылка 1 315,5 315,2 0,03
69 О Хлорметил- гептаноат Способ получения 117 343,5 343,2 0,03
70 +ро'^'-^''снэ Хлорметилбутират - 301,5 301,2 0,01
71 г°А^'О Хлорметил-3циклопентилпропаноат Способ получения 116 355,6 355,3 <-0,03
72 о Хлорметилпентаноат Ссылка 2 315,4 315,2 0,03
73 о Хлорметил-3,3диметилбутаноат Способ получения 118 329,4 329,2 0,01
74 Τ' О'^у-СНз НЭС Хлорметил-2метилпропаноат Ссылка 3 301,6 301,3 <0,03 <=0,1
Ссылка 1: Ас1а Скет. 8санб. 8ег. В; ΕΝ; 36; 7; 1982; 467-474.
Ссылка 2: 1. Ат. Скет. 8ос.; 43; 1921; 665.
Ссылка 3: ЕР-79782, пример 6.
Пример 68.
{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метил-3-метилбутаноат.
1Н-ЯМР (СБ3ОБ): 0,75-0,80 (6Н), 1,54-1,58 (3Н), 1,70-1,80 (1Н), 1,80-1,84 (2Н), 2,23-2,30 (3Н), 2,312,34 (3Н), 4,60-4,68 (1Н), 5,48-5,55 (1Н), 5,61-5,68 (1Н), 6,51-6,58 (1Н), 6,83-6,95 (2Н), 6,95-6,99 (1Н), 7,127,18 (1Н).
- 35 015738
Пример 69.
{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1 Н-имидазол-1 -ил }метилгептаноат.
Ή-ЯМР (СО3ОП): 0,82-0,89 (3Н), 1,08-1,3 (6Н), 1,3-1,4 (2Н), 1,52-1,59 (3Н), 1,88-1,98 (2Н), 2,24-2,30 (3Н), 2,30-2,35 (3Н), 4,60-4,69 (1Н), 5,42-5,51 (1Н), 5,62-5,71 (1Н), 6,50-6,56 (1Н), 6,86-6,99 (3Н), 7,12-7,16 (1Н).
Пример 70.
{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилбутират.
Ή-ЯМР (СО3ОП): 0,78-0,83 (3Н), 1,35-1,47 (2Н), 1,55-1,61 (3Н), 1,90-1,98 (2Н), 2,28-2,32 (3Н), 2,332,37 (3Н), 4,61-4,70 (1Н), 5,48-5,55 (1Н), 5,64-5,72 (1Н), 6,53-6,59 (1Н), 6,90-6,96 (2Н), 6,97-7,01 (1Н), 7,167,20 (1Н).
Пример 71.
{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1 Н-имидазол-1 -ил }метил-3-циклопентилпропаноат.
Ή-ЯМР (СО3ОП): 0,92-1,06 (2Н), 1,35-1,45 (2Н), 1,47-1,55 (2Н), 1,56-1,63 (6Н), 1,63-1,73 (2Н), 1,912,00 (2Н), 2,28-2,33 (3Н), 2,33-2,38 (3Н), 4,62-4,71 (1Н), 5,48-5,55 (1Н), 5,68-5,73 (1Н), 6,52-6,59 (1Н), 6,887,01 (3Н), 7,18-7,19 (1Н).
Пример 72.
{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилпентаноат.
Ή-ЯМР (СО3ОП): 0,82-0,86 (3Н), 1,13-1,24 (2Н), 1,31-1,40 (2Н), 1,56-1,61 (3Н), 1,87-2,00 (2Н), 2,26-
2,31 (3Н), 2,32-2,36 (2Н), 4,61-4,69 (1Н), 5,46-5,52 (1Н), 5,66-5,72 (1Н), 6,52-6,58 (1Н), 6,88-7,00 (3Н), 7,157,17 (1Н).
Пример 73.
{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метил-3,3-диметилбутаноат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,89-0,92 (9Н), 1,58-1,60 (3Н), 1,96-1,97 (2Н), 2,29-2,31 (3Н), 2,38-2,40 (3Н),
4,60-4,64 (1Н), 5,50-5,54 (1Н), 5,70-5,74 (1Н), 6,67-6,69 (1Н), 6,90-6,96 (2Н), 6,99-7,01 (1Н), 7,12-7,14 (1Н).
Пример 74.
{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метил-2-метилпропаноат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,91-0,94 (6Н), 1,58-1,60 (3Н), 2,20-2,24 (1Н), 2,24-2,26 (3Н), 2,36-2,38 (3Н),
4,60-4,64 (1Н), 5,66-5,70 (1Н), 5,68-5,70 (1Н), 6,90-6,95 (2Н), 6,98-7,00 (1Н), 7,12-7,14 (1Н).
Подобным способом из соединения примера 58 получают
№ пр. К6 Предшественник Способ получения МН* ЭКСП./ОЖ ид. Действие на Κ3ιίρ. Εϋιαο мкг/см2
75 οΆ^ΟΗ3 Хлорметилпропионат Ссылка 4 287,2 287,2 <=0,03, <=0,01, 0,3
Ссылка 4: Б. Ат. Сйет. 8ос.; 43; 1921; 660.
Пример 75. {2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилпропионат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,89-0,95 (3Н), 1,57-1,60 (3Н), 2,03-2,06 (2Н), 2,27-2,29 (3Н), 2,32-2,35 (3Н),
4,60-4,65 (1Н), 5,44-5,50 (1Н), 5,71-5,76 (1Н), 6,62-6,64 (1Н), 6,90-7,00 (3Н), 7,14-7,16 (1Н).
Пример 76.
1-Бензил-2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол
К суспензии соединения примера 1 (100 мг, 0,50 ммоль) и карбоната цезия (407 мг, 1,25 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют бензилбромид (171 мг, 1,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водой (10 мл) и этилацетатом (10 мл), после чего два слоя разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (10 мл), объединенные органические фазы сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в смеси метанол:вода (9:1, 2 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система С1коп, колонка 150 мм х 30 мм ΕυΝΑ С18(2) 10 мкм, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 60:40 до 95:5]. Соответствующие фракции концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (100 мг).
- 36 015738
Экспериментальное значение МН+ 291,0; ожидаемое значение 291,2.
Ή-ЯМР ('6-ацетон): 1,45-1,55 (3Н), 2,15-2,20 (3Н), 2,20-2,24 (3Н), 4,26-4,35 (1Н), 4,65-4,70 (1Н), 4,85-4,93 (1Н), 6,66-6,70 (1Н), 6,82-7,00 (6Н), 7,17-7,28 (3Н).
Действие на Вйр. ЕО100 мкг/см2=0,01.
Подобным способом из соединения примера 1 получают
№ пр. К6 Предшественник (все коммерчески доступные) ΜΙ-Γ эксп./ожид. Действие на ΚΒίρ. Εϋιοο мкг/см2
77 сн, эу 1-(Бромметил)-3метоксибензол 321,4 321,2 >1
78 сна Лэ (1 -Бромэтил)бензол 305,4 305,2 >1
Пример 77.
2-[1 -(2,3-Диметилфенил)этил]-1 -(3 -метоксибензил)-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР ('6-ацетон): 1,50-1,56 (3Н), 2,19-2,28 (6Н), 3,66-3,72 (3Н), 4,30-4,39 (1Н), 4,66-4,71 (1Н), 4,86-4,94 (1Н), 6,40-6,44 (1Н), 6,48-6,52 (1Н), 6,71-6,80 (2Н), 6,90-6,99 (3Н), 7,00-7,02 (1Н), 7,14-7,20 (1Н).
Пример 78.
2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР ('6-ацетон): 1,72-1,79 (3Н), 1,80-1,90 (3Н), 2,23-2,31 (6Н), 5,05-5,11 (1Н), 5,48-5,58 (1Н), 6,64-6,70 (1Н), 6,70-6,80 (2Н), 6,88-6,95 (1Н), 6,95-7,00 (1Н), 7,04-7,20 (4Н), 7,66-7,70 (1Н).
Пример 79.
1-[4-({2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол
К смеси соединения примера 58 (90 мг, 0,45 ммоль) и карбоната цезия (244 мг, 0,75 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (1 мл) добавляют 1-[4-(бромметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол (83 мкл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем кон центрируют в вакууме.
Остаток растворяют в 1-метил-2-пирролидиноне (0,8 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система СИхои, 150 мм ж 22,4 мм ΕυΝΆ С18(2) 5 мкм колонка, 20 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 15:85 (3 мин) до 98:2 (11 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (57 мг).
Экспериментальное значение МН+ 358,5; ожидаемое значение 358,2.
Ή-ЯМР (СОС13): 1,61-1,66 (3Н), 2,13-2,21 (6Н), 4,20-4,26 (1Н), 4,60-4,80 (2Н), 6,63-6,66 (1Н), 6,806,82 (1Н), 6,87-6,98 (4Н), 7,11-7,13 (1Н), 7,47-7,51 (2Н), 8,04-8,06 (1Н), 8,43-8,45 (1Н).
Действие на Вйр. ЕЭ100 мкг/см2<10.
Пример 80.
1-[3-(Бензилокси)бензил]-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол
К смеси соединения примера 58 (90 мг, 0,45 ммоль) и карбоната цезия (244 мг, 0,75 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (1 мл) добавляют 1-(бензилокси)-3-(бромметил)бензол (139 мг, 0,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч и затем фильтруют через
- 37 015738 рукав фильтра \У11а1тап ΡΤΕΕ (5 мкм).
Фильтрат очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система СШоп, 150 мм ж 22,4 мм ΕυΝΆ С18(2), 5 мкм колонка, 20 мл/мин), используя градиент ацетонитрил: вода [от 50:50 (15 мин) до 98:2 (20 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (31 мг).
Экспериментальное значение МН+ 397,5; ожидаемое значение 397,2.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,54 (3Н), 2,19-2,25 (6Н), 4,33-4,38 (1Н), 4,65-4,70 (1Н), 4,90-4,95 (1Н), 4,98-5,00 (2Н), 6,46-6,51 (2Н), 6,74-6,76 (1Н), 6,84-6,98 (4Н), 7,00-7,01 (1Н), 7,15-7,20 (1Н), 7,31-7,42 (5Н).
Действие на КЫр. ΕΌι00 мкг/см2<10.
Подобным способом из соединения примера 58 получают
СН, СН, ?С
ЫГ. 1 к’А
№ пр. К4 Предшественник МН1 эксп./ ожид. Действие на Юнр. ΕΡιοο мкг/см2
81 <α.· о сн3 1 -(Бромметил )-4(метилсульфонил)беизол 369,4 369,2 1
82 х/о [4-(Бромметил)фенил] (фенил)метанон 395,4 395,2 <=10
83 Метил-4- (бромметил)бензоат 349,4 349,2 <=10
84 4-(Бромметил)пиридин 292,4 292,2 <=10
85 г 3 -(Бромметил бензонитрил 316,4 316,2 >0,01
86 2-(Бромметил)бензонитрил 316,4 316,2 >0,01
87 Ή 3-(Бромметил )-4фторбензонитрил 334,4 334,2 >0,01
88 нс-θκ РНз δ 1 -(Бромметил )-3,5диметоксибензол 351,5 351,2 >0,01
89 х СН, 1 -(Бромметил)-4метоксибензол 321,4 321,2 >0,01
90 ’ΉΟΤ0'0· 1 -(Бромметил)-Зметоксибензол 321,4 321,2 >0,01
91 Н,С-О Λή’ о Метил-4-(бромметилрЗметоксибензоат 379,5 379,2 >0,01
92 ντΟΌ 1 -[4-(Бромметил)фенил]1Н-пиразол 357,5 357,2 >0,01
93 1 -(Бромметил)-4фторбензол 309,4 309,2 <=10
- 38 015738
94 Пу, Р 4-(Бромметил)- 1,2дифторбензол 327,2 327,2 >0,01
95 I -(Бромметил)-2фторбензол 309,3 309,2 >0,01
96 1 -(Бромметил)-3 - (дифторметокси)бензол 357,2 357,2 <=10
97 1 -(Бромметил)-2,3- дифторбензол 327,2 327,2 >0,01
98 Пр 1 -(Бромметил)-3 фторбензол 309,3 309,2 >0,01
99 1 -(Броммегил)-2,4дифторбензоп 327,4 327,2 >0,01
100 Р 1-(Броммегил)-3,5- дифторбензол 327,4 327,2 >0,01
101 τό 2-(Бромметил)-1,3дифторбензол 327,4 327,2 >0,01
102 Ή1, 1 -(Бромметил)-2-хлор-4фторбензол 343,4 343,1 >0,01
103 Г 2-(Бромметил)-1,4дифторбензол 327,4 327,2 >0,01
104 Ά 1 -(Бромметил)-4-хлор-2фторбензол 343,4 343,1 >0,01
105 Р 2-(Бромметил)-1,3,4трифторбензол 345,4 345,2 >0,01
106 Ч1, Р 1 -(Бромметил)-2,4,5трифторбензол 345,5 345,2 >0,01
107 1-(Бромметил)-4- метилбензол 305,5 305,2 <=10
- 39 015738
108 2-(Бромметил)-1,3,5трифторбензол 345,4 345,2 >0,01
109 1 -(Бромметил)-2· метилбензол 305,4 305,2 <=10
ПО .. Р 1 -(Бромметил)-4-фтор-2(трифторметил)бензол 377,5 377,2 >0,01,>0,03
ш ТДГ^Г04· 1 -(Бромметил)-2-фтор-3 метилбензол 323,2 323,2 >0,01,>0,03
112 1 -(Бромметил)-3 (трифторметил)бензол 359,2 359,2 <=10
113 1 -(Бромметил)-4хлорбензол 325,1 325,1 <=10
114 Р Ь 1 -(Бромметил)-4- (трифтормегил)бензол 359,2 359,2 <==10
115 ΎΌ01 1 -(Бромметил)-Зхлорбензол 325,1 325,1 >0,01
116 Е Р—кр Ύό 1 -(Бромметил)-2(трифторметил)бензол 359,2 359,2 >0,01
117 ТЧ·, 4-(Бромметил)-2-фтор-1 (трифторметил)бензол 377,2 377,2 <=10
118 2-(Бромметил)-4-фтор-1 (трифторметил )бе изол 377,2 377,2 <=10
119 п/у 1 -(Бромметил)-З -хлор-2фторбензол 343,2 343,1 <=10
120 ГО'О'^· снэ 1-(Бромметил)-3,5диметилбензол 319,4 319,2 <=10
121 ,сн3 ^0 1-(Бромметил)-2этилбензол Нет массы иона <=10
- 40 015738
122 ------р—--- и о р ’Ю 1 -(Бромметил)-2(трифтор мегокси)беизол 375,4 375,2 <=10
123 1-(Бромметил)-З(трифторметокси)бензол 375,4 375,2 >о,1
124 4’-(Бромметил)бифенил- 2-карбонитрил 392,5 392,2 >0,1
125 <α, 1 -(Бромметил)-4·· йодбензол 417,3 417,1 >0,1
126 1-(Бромметил)-4[(трифторметил)тио]бенз ол 391,4 391,1 <=10
127 ηχα, 1 -(Бромметил)-З -(4фторфенокси)бензол 401,4 401,2 >0,1
128 1 -(Бромметил)-4-третбутилбензол 347,5 347,2 <=10
129 4“ с|—Ъ~с| 2-(Бромметил)-1,4 дихлорбензол 359,4 359,1 <=10
130 X—< 2-(Бромметил)-1 -хлор-4(трифторметил)бензол 393,4 393,1 1
131 Ή Нас 2-(Бромметил)-4-хлор-1 метилбензол 339,4 339,2 1
132 2-(Бромметил)нафталин 341,4 341,2 <=10
133 4-( Бромметил)- 1,2дихлорбензол 359,4 359,1 <=10
134 сг 2-(Бромметил)-1,3дихлорбензол 359,4 359,1 >0,1
135 4-(Броммегил)бифенил 367,4 367,2 >0,1
Пример 81.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-[4-(метилсульфонил)бензил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (СБС13): 1,60-1,64 (3Н), 2,09-2,11 (3Н), 2,18-2,20 (3Н), 2,97-3,00 (3Н), 4,19-4,23 (1Н), 4,704,76 (1Н), 4,79-4,85 (1Н), 6,61-6,65 (1Н), 6,80-6,81 (1Н), 6,84-6,95 (4Н), 7,14-7,17 (1Н), 7,72-7,78 (2Н).
Пример 82.
[4-({2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метил)фенил](фенил)метанон.
Ή-ЯМР (СБС13): 1,64-1,70 (3Н), 2,17-2,19 (3Н), 2,22-2,24 (3Н), 4,23-4,29 (1Н), 4,70-4,77 (1Н), 4,804,86 (1Н), 6,80-6,84 (1Н), 6,85-6,92 (3Н), 6,94-7,00 (2Н), 7,18-7,20 (1Н), 7,45-7,52 (2Н), 7,59-7,62 (1Н), 7,687,72 (2Н), 7,75-7,79 (2Н).
Пример 83.
Метил-4-({2-[( 18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -ил}метил)бензоат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,53-1,61 (3Н), 2,15-2,22 (6Н), 3,83-3,85 (3Н), 4,28-4,35 (1Н), 4,80-4,86 (1Н), 5,02-5,10 (1Н), 6,70-6,74 (1Н), 6,86-6,98 (5Н), 7,05-7,07 (1Н), 7,80-7,84 (2Н).
- 41 015738
Пример 84.
4-({2-[(18)-1 -(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -ил}метил)пиридин.
Ή-ЯМР (С0С13): 1,61-1,64 (3Н), 2,10-2,12 (3Н), 2,21-2,23 (3Н), 4,12-4,20 (1Н), 4,60-4,66 (1Н), 4,754,80 (1Н), 6,65-6,71 (3Н), 6,82-6,83 (1Н), 6,89-6,96 (2Н), 7,12-7,13 (1Н), 8,40-8,44 (2Н).
Пример 85.
3-({2-[(18)-1 -(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -ил}метил)бензонитрил.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,55-1,58 (3Н), 2,17-2,20 (6Н), 4,38-4,41 (1Н), 4,93-4,98 (1Н), 5,05-5,09 (1Н),
6.63- 6,65 (1Н), 6,80-6,87 (2Н), 6,97-7,00 (2Н), 7,12-7,13 (1Н), 7,18-7,20 (1Н), 7,37-7,40 (1Н), 7,52-7,54 (1Н).
Пример 86.
2- ({2-[(18)-1 -(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -ил}метил)бензонитрил.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,55-1,58 (3Н), 2,16-2,20 (6Н), 4,29-4,33 (1Н), 4,93-4,98 (1Н), 5,10-5,14 (1Н),
6,66-6,68 (1Н), 6,80-6,86 (2Н), 6,95-7,00 (3Н), 7,10-7,11 (1Н), 7,57-7,59 (2Н).
Пример 87.
3- ({2-[(18)-1 -(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -ил}метил)-4-фторбензонитрил.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,57-1,60 (3Н), 2,16-2,18 (3Н), 2,20-2,22 (3Н), 4,42-4,46 (1Н), 5,01-5,05 (1Н), 5,06-5,11 (1Н), 6,60-6,68 (2Н), 6,80-6,82 (2Н), 7,00-7,01 (1Н), 7,15-7,16 (1Н), 7,21-7,25 (1Н), 7,60-7,62 (1Н).
Пример 88.
1- (3,5-Диметоксибензил)-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,20-2,25 (6Н), 3,62-3,66 (6Н), 4,33-4,38 (1Н), 4,60-4,64 (1Н),
4,81-4,85 (1Н), 6,02-6,05 (2Н), 6,36-6,38 (1Н), 6,76-6,79 (1Н), 6,90-6,98 (3Н), 7,00-7,01 (1Н).
Пример 89.
2- [(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,20-2,25 (6Н), 3,76-3,78 (3Н), 4,36-4,40 (1Н), 4,60-4,64 (1Н),
4.80- 4,84 (1Н), 6,68-6,70 (1Н), 6,79-6,85 (4Н), 6,90-7,00 (4Н).
Пример 90.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-(3 -метоксибензил)-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,20-2,25 (6Н), 3,65-3,67 (3Н), 4,36-4,40 (1Н), 4,62-4,66 (1Н), 4,90-4,94 (1Н), 6,40-6,42 (1Н), 6,48-6,50 (1Н), 6,72-6,74 (1Н), 6,79-6,81 (1Н), 6,95-7,00 (3Н), 7,00-7,01 (1Н),
7,17-7,20 (1Н).
Пример 91.
Метил-4-({2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метил)-3-метоксибензоат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,16-2,18 (3Н), 2,20-2,22 (3Н), 3,84-3,90 (6Н), 4,32-4,36 (1Н),
4.81- 4,86 (2Н), 6,46-6,48 (1Н), 6,71-6,73 (1Н), 6,85-6,90 (2Н), 6,97-6,98 (1Н), 7,01-7,02 (1Н), 7,39-7,41 (1Н),
7,50-7,51 (1Н).
Пример 92.
1- [4-({2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метил)фенил]-1Н-пиразол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,52-1,55 (3Н), 2,20-2,24 (6Н), 4,36-4,40 (1Н), 4,78-4,82 (1Н), 4,96-5,00 (1Н), 6,44-6,46 (1Н), 6,70-6,72 (1Н), 6,90-7,00 (5Н), 7,04-7,06 (1Н), 7,63-7,69 (3Н), 8,21-8,23 (1Н).
Пример 93.
2- [(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-(4-фторбензил)-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,53-1,56 (3Н), 2,19-2,24 (6Н), 4,32-4,36 (1Н), 4,71-4,75 (1Н), 4,90-4,94 (1Н), 6,65-6,67 (1Н), 6,89-6,95 (3Н), 6,95-7,00 (4Н), 7,00-7,01 (1Н).
Пример 94.
1- (3,4-Дифторбензил)-2-[( 18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,55-1,58 (3Н), 2,20-2,23 (6Н), 4,36-4,40 (1Н), 4,80-4,84 (1Н), 4,97-5,01 (1Н), 6,62-6,70 (3Н), 6,82-6,90 (2Н), 6,96-6,98 (1Н), 7,04-7,05 (1Н), 7,06-7,10 (1Н).
Пример 95.
2- [(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-(2-фторбензил)-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,56-1,59 (3Н), 2,20-2,24 (6Н), 4,38-4,42 (1Н), 4,80-4,90 (2Н), 6,60-6,63 (1Н),
6.64- 6,66 (1Н), 6,88-6,95 (3Н), 7,00-7,03 (2Н), 7,06-7,09 (1Н), 7,25-7,28 (1Н).
Пример 96.
1-[3-(Дифторметокси)бензил]-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,19-2,23 (6Н), 4,32-4,38 (1Н), 4,79-4,83 (1Н), 4,97-5,01 (1Н), 6,61-6,63 (1Н), 6,70-6,79 (2Н), 6,81-6,82 (1Н), 6,88-6,99 (2Н), 7,00-7,05 (2Н), 7,25-7,30 (1Н).
Пример 97.
1- (2,3 - Дифторбензил)-2- [(18)-1-(2,3 -диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,56-1,59 (3Н), 2,20-2,24 (6Н), 4,39-4,43 (1Н), 4,89-4,93 (1Н), 5,00-5,04 (1Н),
6,39-6,41 (1Н), 6,61-6,63 (1Н), 6,81-6,90 (2Н), 6,95-7,00 (2Н), 7,06-7,07 (1Н), 7,14-7,19 (1Н).
Пример 98.
2- [(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-(3 -фторбензил)-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,19-2,23 (6Н), 4,32-4,36 (1Н), 4,76-4,80 (1Н), 4,96-5,00 (1Н), 6,53-6,55 (1Н), 6,70-6,75 (2Н), 6,89-6,99 (4Н), 7,02-7,04 (1Н), 7,22-7,25 (1Н).
- 42 015738
Пример 99.
1-(2,4-Дифторбензил)-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,56-1,59 (3Н), 2,20-2,24 (6Н), 4,39-4,43 (1Н), 4,81-4,91 (2Н), 6,60-6,65 (2Н), 6,77-6,80 (1Н), 6,83-6,86 (1Н), 6,89-6,99 (3Н), 7,01-7,03 (1Н).
Пример 100.
1-(3,5 - Дифторбензил)-2- [(18)-1-(2,3 -диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,56-1,59 (3Н), 2,19-2,23 (6Н), 4,36-4,40 (1Н), 4,81-4,85 (1Н), 5,00-5,04 (1Н),
6,40-6,44 (2Н), 6,69-6,71 (1Н), 6,78-6,82 (1Н), 6,83-6,90 (2Н), 6,98-6,99 (1Н), 7,09-7,10 (1Н).
Пример 101.
1-(2,6-Дифторбензил)-2-[( 18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,57-1,60 (3Н), 2,26-2,28 (3Н), 2,37-2,39 (3Н), 4,60-4,64 (1Н), 4,72-4,77 (1Н), 5,05-5,10 (1Н), 6,57-6,59 (1Н), 6,85-6,84 (3Н), 6,97-7,05 (3Н), 7,39-7,43 (1Н).
Пример 102.
1-(2-Хлор-4-фторбензил)-2-[( 18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,56-1,59 (3Н), 2,16-2,20 (6Н), 4,32-4,37 (1Н), 4,81-4,85 (1Н), 4,96-5,00 (1Н), 6,29-6,32 (1Н), 6,69-6,71 (1Н), 6,82-6,88 (3Н), 6,99-7,03 (2Н), 7,20-7,22 (1Н).
Пример 103.
1-(2,5 - Дифторбензил)-2- [(18)-1-(2,3 -диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,57-1,60 (3Н), 2,19-2,24 (6Н), 4,40-4,44 (1Н), 4,87-4,91 (1Н), 4,96-5,00 (1Н),
6.16- 6,20 (1Н), 6,67-6,70 (1Н), 6,82-6,88 (2Н), 6,96-7,00 (2Н), 7,06-7,09 (2Н).
Пример 104.
1- (4-Хлор-2-фторбензил)-2-[( 18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,56-1,59 (3Н), 2,19-2,23 (6Н), 4,39-4,44 (1Н), 4,82-4,86 (1Н), 4,96-5,00 (1Н), 6,49-6,53 (1Н), 6,65-6,68 (1Н), 6,80-6,90 (2Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,07-7,08 (1Н), 7,16-7,19 (1Н).
Пример 105.
2- [(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-(2,3,6-трифторбензил)-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,57-1,60 (3Н), 2,21-2,23 (3Н), 2,36-2,38 (3Н), 4,57-4,61 (1Н), 4,85-4,89 (1Н), 4,97-5,01 (1Н), 6,47-6,50 (1Н), 6,81-6,89 (2Н), 6,90-7,01 (3Н), 7,23-7,28 (1Н).
Пример 106.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-(2,4,5-трифторбензил)-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,57-1,60 (3Н), 2,18-2,20 (3Н), 2,21-2,23 (3Н), 4,40-4,45 (1Н), 4,90-4,94 (1Н),
4,95-5,01 (1Н), 6,27-6,32 (1Н), 6,61-6,63 (1Н), 6,80-6,88 (2Н), 6,99-7,00 (1Н), 7,10-7,11 (1Н), 7,11-7,15 (1Н).
Пример 107.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-(4-метилбензил)-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,51-1,55 (3Н), 2,20-2,22 (3Н), 2,22-2,26 (6Н), 4,30-4,36 (1Н), 4,61-4,65 (1Н),
4,80-4,85 (1Н), 6,70-6,72 (1Н), 6,78-6,81 (2Н), 6,90-6,99 (4Н), 7,03-7,06 (2Н).
Пример 108.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-(2,4,6-трифторбензил)-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,57-1,60 (3Н), 2,21-2,23 (3Н), 2,30-2,32 (3Н), 4,57-4,61 (1Н), 4,76-4,80 (1Н), 4,84-4,88 (1Н), 6,47-6,49 (1Н), 6,81-6,92 (5Н), 6,97-6,99 (1Н).
Пример 109.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-(2-метилбензил)-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,55-1,58 (3Н), 2,02-2,04 (3Н), 2,10-2,12 (3Н), 2,21-2,23 (3Н), 4,21-4,36 (1Н),
4,65-4,69 (1Н), 4,78-4,82 (1Н), 6,47-6,49 (1Н), 6,75-6,77 (1Н), 6,80-6,82 (1Н), 6,95-7,00 (3Н), 7,04-7,07 (1Н),
7,18-7,20 (2Н).
Пример 110.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-[4-фтор-2-(трифторметил)бензил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,57-1,60 (3Н), 2,07-2,09 (3Н), 2,15-2,17 (3Н), 4,28-4,32 (1Н), 5,00-5,04 (1Н),
5.16- 5,20 (1Н), 6,38-6,41 (1Н), 6,78-6,80 (1Н), 6,85-6,88 (2Н), 7,00-7,04 (2Н), 7,16-7,19 (1Н), 7,41-7,43 (1Н).
Пример 111.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-(2-фтор-3 -метилбензил)-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,57-1,59 (3Н), 2,20-2,25 (9Н), 4,38-4,42 (1Н), 4,80-4,86 (2Н), 6,44-6,48 (1Н), 6,64-6,66 (1Н), 6,87-6,97 (4Н), 7,00-7,01 (1Н), 7,10-7,14 (1Н).
Пример 112.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-[3 -(трифторметил)бензил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,52-1,56 (3Н), 2,18-2,21 (6Н), 4,36-4,40 (1Н), 4,90-4,95 (1Н), 5,08-5,12 (1Н),
6,67-6,70 (1Н), 6,81-6,90 (2Н), 6,98-6,99 (1Н), 7,10-7,16 (3Н), 7,40-7,44 (1Н), 7,50-7,52 (1Н).
Пример 113.
1-(4-Хлорбензил)-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,18-2,22 (6Н), 4,31-4,38 (1Н), 4,86-4,91 (1Н), 4,95-4,99 (1Н),
6,67-6,70 (1Н), 6,81-6,97 (5Н), 7,03-7,04 (1Н), 7,20-7,23 (1Н).
- 43 015738
Пример 114.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-[4-(трифторметил)бензил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,52-1,56 (3Н), 2,17-2,20 (6Н), 4,31-4,39 (1Н), 4,90-4,96 (1Н), 5,07-5,12 (1Н),
6.67- 6,70 (1Н), 6,83-6,89 (2Н), 6,99-7,04 (3Н), 7,09-7,10 (1Н), 7,49-7,53 (2Н).
Пример 115.
1- (3 -Хлорбензил)-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,56-1,58 (3Н), 2,00-2,05 (6Н), 4,34-4,39 (1Н), 4,78-4,82 (1Н), 4,98-5,02 (1Н),
6.69- 6,71 (1Н), 6,79-6,83 (2Н), 6,87-6,97 (3Н), 7,04-7,05 (1Н), 7,19-7,23 (2Н).
Пример 116.
2- [(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-[2-(трифторметил)бензил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,56-1,58 (3Н), 2,01-2,03 (3Н), 2,16-2,18 (3Н), 4,22-4,28 (1Н), 4,99-5,03 (1Н), 5,15-5,20 (1Н), 6,40-6,42 (1Н), 6,78-6,80 (1Н), 6,89-6,92 (2Н), 7,01-7,04 (2Н), 7,40-7,44 (2Н), 7,70-7,72 (1Н).
Пример 117.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-[3-фтор-4-(трифторметил)бензил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,54-1,58 (3Н), 2,10-2,17 (6Н), 4,38-4,42 (1Н), 5,00-5,05 (1Н), 5,12-5,18 (1Н),
6,60-6,70 (2Н), 6,80-6,85 (3Н), 7,00-7,01 (1Н), 7,16-7,17 (1Н), 7,45-7,52 (1Н).
Пример 118.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-[5-фтор-2-(трифторметил)бензил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,57-1,60 (3Н), 2,09-2,15 (6Н), 4,31-4,38 (1Н), 5,02-5,07 (1Н), 5,10-5,15 (1Н),
5.95- 5,98 (1Н), 6,78-6,80 (1Н), 6,81-6,88 (2Н), 7,04-7,05 (1Н), 7,10-7,16 (2Н), 7,72-7,76 (1Н).
Пример 119.
1-(3 -Хлор-2-фторбензил)-2-[( 18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,55-1,58 (3Н), 2,20-2,23 (6Н), 4,39-4,44 (1Н), 4,90-4,95 (1Н), 5,00-5,05 (1Н),
6.50- 6,54 (1Н), 6,61-6,63 (1Н), 6,80-6,90 (2Н), 6,95-7,00 (2Н), 7,09-7,10 (1Н), 7,30-7,35 (1Н).
Пример 120.
1- (3,5 - Диметилбензил)-2- [(18)-1-(2,3 -диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,52-1,55 (3Н), 2,17-2,19 (6Н), 2,21-2,25 (6Н), 4,35-4,40 (1Н), 4,60-4,65 (1Н),
4,80-4,85 (1Н), 6,42-6,45 (2Н), 6,71-6,73 (1Н), 6,81-6,82 (1Н), 6,90-7,00 (4Н).
Пример 121.
2- [(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-(2-этилбензил)-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 0,98-1,02 (3Н), 1,56-1,59 (3Н), 2,16-2,17 (3Н), 2,21-2,22 (3Н), 2,30-2,38 (2Н), 4,25-4,34 (1Н), 4,71-4,77 (1Н), 4,80-4,85 (1Н), 6,57-6,59 (1Н), 6,73-6,80 (2Н), 6,94-7,00 (3Н), 7,05-7,09 (1Н), 7,20-7,23 (2Н).
Пример 122.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-[2-(трифторметокси)бензил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,55-1,59 (3Н), 2,16-2,22 (6Н), 4,31-4,38 (1Н), 4,82-4,87 (1Н), 4,99-5,02 (1Н), 6,58-6,60 (1Н), 6,67-6,70 (1Н), 6,84-6,91 (2Н), 6,97-6,99 (1Н), 7,01-7,02 (1Н), 7,16-7,20 (1Н), 7,30-7,40 (2Н).
Пример 123.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-[3 -(трифторметокси)бензил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,56-1,59 (3Н), 2,19-2,22 (6Н), 4,36-4,40 (1Н), 4,80-4,85 (1Н), 5,00-5,05 (1Н),
6.70- 6,72 (1Н), 6,78-6,80 (1Н), 6,82-6,94 (3Н), 6,99-7,00 (1Н), 7,06-7,08 (1Н), 7,16-7,19 (1Н), 7,35-7,38 (1Н).
Пример 124.
4'-({2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,57-1,60 (3Н), 2,20-2,21 (6Н), 4,38-4,42 (1Н), 4,81-4,85 (1Н), 5,00-5,05 (1Н), 6,76-6,78 (1Н), 6,90-7,02 (5Н), 7,07-7,08 (1Н), 7,42-7,45 (2Н), 7,58-7,61 (2Н), 7,78-7,80 (1Н), 7,82-7,84 (1Н).
Пример 125.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-(4-йодбензил)-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 1,97-1,99 (3Н), 2,00-2,02 (3Н), 4,30-4,35 (1Н), 4,75-4,80 (1Н),
4.96- 5,00 (1Н), 6,61-6,64 (2Н), 6,68-6,70 (1Н), 6,86-6,95 (3Н), 7,01-7,02 (1Н), 7,58-7,60 (2Н).
Пример 126.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-{4-[(трифторметил)тио]бензил}-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,53-1,56 (3Н), 2,17-2,20 (6Н), 4,31-4,38 (1Н), 4,83-4,88 (1Н), 5,03-5,08 (1Н),
6.67- 6,69 (1Н), 6,82-6,88 (2Н), 6,95-7,00 (3Н), 7,07-7,08 (1Н), 7,50-7,54 (2Н).
Пример 127.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-[3-(4-фторфенокси)бензил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,19-2,23 (6Н), 4,33-4,38 (1Н), 4,67-4,71 (1Н), 4,89-4,93 (1Н),
6.50- 6,52 (1Н), 6,64-6,68 (2Н), 6,80-6,82 (1Н), 6,86-7,00 (6Н), 7,14-7,19 (2Н), 7,22-7,25 (1Н).
Пример 128.
1-(4-трет-Бутилбензил)-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,13-1,15 (9Н), 1,51-1,53 (3Н), 2,20-2,26 (6Н), 4,36-4,40 (1Н), 4,66-4,70 (1Н),
4,82-4,87 (1Н), 6,70-6,73 (1Н), 6,80-6,82 (2Н), 6,90-7,00 (4Н), 7,25-7,28 (2Н).
- 44 015738
Пример 129.
1-(2,5-Дихлорбензил)-2-[( 18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,55-1,59 (3Н), 2,11-2,20 (6Н), 4,37-4,41 (1Н), 4,89-4,93 (1Н), 5,02-5,06 (1Н),
6,19-6,21 (1Н), 6,76-6,79 (1Н), 6,80-6,82 (1Н), 6,82-6,84 (1Н), 7,00-7,01 (1Н), 7,09-7,10 (1Н), 7,19-7,22 (1Н),
7,37-7,39 (1Н).
Пример 130.
1-[2-Хлор-5-(трифторметил)бензил]-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,56-1,60 (3Н), 2,10-2,12 (3Н), 2,18-2,20 (3Н), 4,39-4,44 (1Н), 4,99-5,05 (1Н), 5,12-5,18 (1Н), 6,57-6,59 (1Н), 6,71-6,80 (3Н), 7,01-7,03 (1Н), 7,10-7,12 (1Н), 7,50-7,53 (1Н), 7,58-7,60 (1Н).
Пример 131.
1- (5-Хлор-2-метилбензил)-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,56-1,60 (3Н), 2,02-2,04 (3Н), 2,10-2,12 (3Н), 2,20-2,21 (3Н), 4,24-4,28 (1Н),
4.71- 4,78 (1Н), 4,88-4,93 (1Н), 6,32-6,34 (1Н), 6,78-6,80 (1Н), 6,90-7,00 (4Н), 7,13-7,17 (1Н).
Пример 132.
2- [(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-(2-нафтилметил)-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,17-2,21 (6Н), 4,38-4,41 (1Н), 4,87-4,91 (1Н), 5,10-5,14 (1Н), 6,74-6,78 (1Н), 6,90-6,93 (2Н), 6,98-6,99 (1Н), 7,01-7,08 (2Н), 7,28-7,29 (1Н), 7,43-7,46 (2Н), 7,70-7,80 (2Н),
7,81-7,84 (1Н).
Пример 133.
1-(3,4-Дихлорбензил)-2-[( 18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,52-1,55 (3Н), 2,19-2,22 (6Н), 4,35-4,40 (1Н), 4,85-4,90 (1Н), 5,00-5,06 (1Н), 4,98-5,00 (2Н), 6,63-6,66 (1Н), 6,78-6,80 (1Н), 6,81-6,87 (3Н), 6,99-7,00 (1Н), 7,10-7,11 (1Н), 7,30-7,33 (1Н).
Пример 134.
1-(2,6-Дихлорбензил)-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,60-1,63 (3Н), 2,30-2,32 (3Н), 2,40-2,42 (3Н), 4,66-4,72 (2Н), 5,05-5,09 (1Н),
6,41-6,43 (1Н), 6,67-6,70 (1Н), 6,81-6,82 (1Н), 6,96-7,01 (2Н), 7,40-7,46 (3Н).
Пример 135.
1-(Бифенил-4-илметил)-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,54-1,56 (3Н), 2,20-2,22 (6Н), 4,36-4,40 (1Н), 4,80-4,84 (1Н), 4,97-5,00 (1Н),
6.71- 6,73 (1Н), 6,93-6,99 (4Н), 7,06-7,07 (1Н), 7,36-7,37 (1Н), 7,42-7,46 (3Н), 7,55-7,58 (2Н), 7,60-7,63 (2Н).
Пример 136.
Циклопролилметил-{2-[1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -ил}метилкарбонат
К смеси соединения примера 1 (100 мг, 0,50 ммоль) и карбоната цезия (407 мг, 1,25 ммоль) в ацетоне (5 мл) и в атмосфере азота добавляют соединение 119 (205 мг, 1,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (10 мл) и этилацетат (20 мл), затем два слоя разделяют. Органическую фазу сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в ацетонитриле (0,8 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система С1коп, 150 мм х 30 мм ΓΌΝΑ С18(2) 10 мкм колонка, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 55:45 (20 мин) до 98:2 (20,1 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (74 мг).
Экспериментальное значение МН+ 329,4; ожидаемое значение 329,2.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,20-0,30 (2Н), 0,50-0,60 (2Н), 1,05-1,15 (1Н), 1,55-1,60 (3Н), 2,30-2,40 (6Н), 3,80-3,95 (2Н), 4,60-4,70 (1Н), 5,40-5,45 (1Н), 5,70-5,80 (1Н), 6,65-6,70 (1Н), 6,90-6,95 (2Н), 6,95-7,00 (1Н),
7,17-7,20 (1Н).
Действие на КЫр. ΕΌι00 мкг/см2=0,01.
Подобным способом из соединения примера 1 получают
- 45 015738
№ пр. К6 Предшественник Способ получения МН* эксп./ ожид. Действие на КЫр. Ы)ц» мкг/см2
137 Хлорметил-4метоксибанзилкарбонат 120 395,3, 395,2 0,1
138 о Ή·Ο Λο^χρ Хлорметил-2,2,2трифторэтилкарбонат 124 357,3, 357,1 0,03
139 □ ?нз Хлорметил-3метилбутилкарбонат 121 345,4, 345,2 <=0,03
140 Хлорметилизопропилкарбонат 122 317,3, 317,2 0,01
141 Хлорметилциклобутилкарбонат 123 329,4, 329,2 0,03
Пример 137.
{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метил-4-метоксибензилкарбонат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,60 (3Н), 2,25-2,35 (6Н), 3,80-3,85 (3Н), 4,60-4,65 (1Н), 4,95-5,10 (2Н), 5,40-5,50 (1Н), 5,70-5,80 (1Н), 6,60-6,65 (1Н), 6,90-7,00 (5Н), 7,15-7,18 (1Н), 7,25-7,35 (2Н).
Пример 138. {2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метил-2,2,2-трифторэтилкарбонат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,60 (3Н), 2,20-2,30 (6Н), 4,50-4,70 (3Н), 5,50-5,55 (1Н), 5,80-5,85 (1Н),
6,60-6,64 (1Н), 6,85-7,00 (3Н), 7,14-7,18 (1Н).
Пример 139.
{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метил-3-метилбутилкарбонат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,80-0,90 (6Н), 1,40-1,50 (2Н), 1,55-1,60 (3Н), 1,60-1,65 (1Н), 2,20-2,30 (6Н), 4,00-4,10 (2Н), 4,60-4,65 (1Н), 5,40-5,45 (1Н), 5,70-5,75 (1Н), 6,60-6,65 (1Н), 6,85-6,90 (2Н), 6,95-7,00 (1Н),
7.10- 7,15 (1Н).
Пример 140.
{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилизопропилкарбонат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,10-1,20 (6Н), 1,50-1,60 (3Н), 2,20-2,30 (6Н), 4,60-4,65 (1Н), 4,70-4,75 (1Н),
5,38-5,42 (1Н), 5,65-5,70 (1Н), 6,60-6,64 (1Н), 6,85-6,90 (2Н), 6,95-7,00 (1Н), 7,10-7,14 (1Н).
Пример 141.
Циклобутил{2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -ил}метилкарбонат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,60 (3Н), 1,60-1,75 (2Н), 1,90-2,00 (2Н), 2,20-2,24 (2Н), 2,25-2,30 (6Н), 4,55-4,60 (1Н), 4,70-4,80 (1Н), 5,38-5,41 (1Н), 5,65-5,70 (1Н), 6,60-6,64 (1Н), 6,85-6,90 (2Н), 6,95-7,00 (1Н),
7.10- 7,13 (1Н).
Пример 142.
{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метил(2,4-дихлорбензил)карбамат
К смеси соединения примера 1 (100 мг, 0,5 ммоль) и карбоната цезия (163 мг, 0,5 ммоль) в безводном ацетоне (2 мл) добавляют по каплям соединение 125 (134 мг, 0,5 ммоль) в безводном ацетоне (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней и затем добавляют этилацетат (5 мл) и воду (5 мл). Два слоя разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2х5 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в метаноле (1,5 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Сйкоп, колонка 150 мм х 30 мм ЬиЫА С18(2), 10 мкм, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил: вода [от 55:45 (20 мин) до 95:5 (21 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (106 мг).
Экспериментальное значение МН+ 432,3; ожидаемое значение 432,1.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,48-1,55 (3Н), 2,23-2,27 (3Н), 2,29-2,33 (3Н), 4,22-4,30 (2Н), 4,60-4,65 (1Н),
5,38-5,41 (1Н), 5,59-5,62 (1Н), 6,60-6,63 (1Н), 6,81-6,95 (3Н), 7,08-7,10 (1Н), 7,20-7,26 (1Н), 7,41-7,50 (1Н).
Действие на РЫр. ΕΌι00 мкг/см2=1.
- 46 015738
Пример 143.
1-{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1-ил}этилметил[2-(метилсульфонил)этил]карбамат
СН3 О
К смеси соединения примера 1 (100 мг, 0,5 ммоль) и карбоната цезия (163 мг, 0,5 ммоль) в безводном ацетоне (2 мл) добавляют по каплям соединение 133 (230 мг, 0,5 ммоль) в безводном ацетоне (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 дней и затем добавляют дихлорметан (5 мл) и воду (5 мл). Два слоя разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2х5 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в метаноле (1,5 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Сйкои, колонка 150 мм х 21,4 мм ΕυΝΆ С18(2) 5 мкм, 20 мл/мин), используя градиент ацетонитрил: вода [от 20:80 (3 мин) до 98:2 (16 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (7 мг).
Экспериментальное значение МН+ 408,4; ожидаемое значение 408,2.
Действие на ВЫр. ΕΌι00 мкг/см2=0,3.
Подобным способом из соединения примера 1 получают
№ пр. К6 Предшественник Способ получения МН* зксп./ ожид. Действие на КЫр. ВО юо мкг/см2
144 1 -Хлорэтилморфолин-4карбоксилат 134 358,5 358,2 <=10
145 о Хлорметилтиоморфолин- 4-карбоксилат 1,1-диоксид 126 392,4 392,2 <-10
146 ,снз А Л °>° I -(Хлормегил)2-метил(25)-пирролидин-1,2дикарбоксилат 127 386,4 386,2 >1
147 н Хлорметилциклогексилкарбамат 128 356,4 356,2 <=10
148 'Е-Лг- а Хлорметил[2-(2,4дихлорфенил)этил)карбамат 129 446,3 446,1 >1
149 >ΆτΟ НаС Хлорметилциклогексил(метил)карбамат 130 370,5 370,2 <=10
150 Хлорметилбензил(метил)карбамат 131 378,5 378,2 <=10
151 Н3с Хлорметилметил(2фенилэтил)карбамат 132 392,5 392,2 <=10
152 рн3 сна о °'^о 1 -(1 -Хлорэтил)2-метил (28)-пирролидин-1,2дикарбоксилат 135 400,4 400,2 >1
Пример 144.
1-{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}этилморфолин-4-карбоксилат.
!Н-ЯМР (СО3ОП): 1,06-1,09 (3Н), 1,58-1,60 (3Н), 2,30-2,31 (3Н), 2,40-2,41 (2Н), 3,39-3,46 (4Н), 3,503,43 (4Н), 4,88-4,92 (1Н), 6,17-6,20 (1Н), 6,38-6,40 (1Н), 6,89-6,92 (1Н), 6,99-7,01 (1Н), 7,23-7,24 (1Н).
- 47 015738
Пример 145.
{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилтиоморфолин-4-карбоксилат 1,1-диоксид.
Ή-ЯМР ('6-ацетон): 1,52-1,55 (3Н), 2,25-2,27 (3Н), 2,37-2,39 (3Н), 2,75-2,85 (2Н), 2,90-3,00 (2Н),
3.35- 3,42 (2Н), 3,76-3,80 (2Н), 4,61-4,65 (1Н), 5,68-5,69 (2Н), 6,62-6,64 (1Н), 6,89-6,95 (2Н), 6,98-7,01 (1Н), 7,09-7,10 (1Н).
Пример 146.
1-({2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -ил } метил)-2-метил(28)-пирролидин-1,2дикарбоксилат.
Ή-ЯМР ('6-ацетон): 1,50-1,55 (3Н), 1,78-1,89 (3Н), 2,10-2,20 (1Н), 2,22-2,27 (3Н), 2,34-2,39 (3Н), 3,58-3,63 (3Н), 4,59-4,64 (1Н), 6,59-6,61 (1Н), 6,82-6,90 (3Н), 7,01-7,06 (1Н).
Пример 147.
{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилциклогексилкарбамат.
Ή-ЯМР ('6-ацетон): 1,02-1,20 (3Н), 1,20-1,30 (2Н), 1,51-1,54 (3Н), 1,54-1,57 (1Н), 1,61-1,68 (2Н), 1,75-1,82 (2Н), 2,22-2,24 (3Н), 2,30-2,33 (3Н), 3,22-3,30 (1Н), 4,60-4,64 (1Н), 5,31-5,34 (1Н), 5,54-5,57 (1Н),
6.60- 6,62 (1Н), 6,82-6,83 (1Н), 6,83-6,87 (1Н), 6,95-6,98 (1Н), 7,03-7,04 (1Н).
Пример 148. {2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метил-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]карбамат.
Ή-ЯМР ('6-ацетон): 1,50-1,56 (3Н), 2,22-2,24 (3Н), 2,30-2,32 (3Н), 2,85-2,90 (2Н), 3,30-3,35 (2Н),
4.60- 4,64 (1Н), 5,30-5,33 (1Н), 5,55-5,58 (1Н), 6,60-6,62 (1Н), 6,82-6,90 (2Н), 6,96-6,98 (1Н), 7,03-7,04 (2Н),
7.19- 7,24 (2Н), 7,40-7,41 (1Н).
Пример 149. {2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилциклогексил(метил)карбамат.
Ή-ЯМР ('6-ацетон): 1,00-1,10 (1Н), 1,20-1,40 (4Н), 1,41-1,60 (6Н), 1,70-1,80 (2Н), 2,10-2,16 (3Н), 2,30-2,42 (6Н), 4,61-4,70 (1Н), 5,40-5,60 (2Н), 6,62-6,65 (1Н), 6,81-6,82 (1Н), 6,83-6,98 (2Н), 7,10-7,15 (1Н).
Пример 150. {2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилбензил(метил)карбамат.
Ή-ЯМР ('6-ацетон): 1,41-1,59 (3Н), 2,18-2,26 (3Н), 2,30-2,40 (3Н), 2,70-2,80 (3Н), 4,00-4,05 (1Н), 4,25-4,38 (1Н), 4,60-4,73 (1Н), 5,59-5,69 (2Н), 6,60-6,70 (1Н), 6,80-7,00 (3Н), 7,01-7,06 (1Н), 7,10-7,19 (2Н),
7.20- 7,33 (3Н).
Пример 151.
{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилметил(2-фенилэтил)карбамат.
Ή-ЯМР ('6-ацетон): 1,33-1,41 (3Н), 1,50-1,56 (3Н), 2,17-2,20 (1Н), 2,20-2,22 (3Н), 2,22-2,26 (2Н),
2.36- 2,39 (3Н), 2,45-2,55 (1Н), 4,62-4,70 (1Н), 5,60-5,70 (2Н), 6,67-6,70 (1Н), 6,82-6,92 (3Н), 7,10-7,18 (2Н),
7,18-7,24 (2Н), 7,24-7,27 (2Н).
Пример 152.
1- (1-{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}этил)-2-метил-(28)-пирролидин-1,2дикарбоксилат.
Ή-ЯМР (СОзОО): 1,10-1,13 (3Н), 1,56-1,60 (3Н), 1,85-1,90 (3Н), 2,20-2,24 (1Н), 2,30-2,32 (3Н), 2,392,41 (3Н), 3,40-3,50 (2Н), 3,60-3,63 (1Н), 3,70-3,75 (2Н), 4,29-4,33 (1Н), 4,79-4,83 (1Н), 6,10-6,13 (1Н), 6,376,40 (1Н), 6,90-9,93 (1Н), 7,00-7,03 (1Н), 7,20-7,23 (1Н).
Пример 153.
2- [(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-метил-1Н-имидазол
К смеси соединения примера 58 (100 мг, 0,5 ммоль) и карбоната цезия (407 мг, 1,25 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют йодметан (78 мкл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 ч и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (10 мл) и раствор экстрагируют этилацетатом (2x10 мл). Объединенные экстракты сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в метаноле (1 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система СПхои, колонка 150 мм ж 21,4 мм ΕυΝΆ С18(2) 5 мкм, 20 мл/мин), используя градиент ацетонитрил: вода [от 20:80 (3 мин) до 98:2 (16 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (40 мг).
Экспериментальное значение МН+ 215,3; ожидаемое значение 215,1.
Ή-ЯМР ('6-ацетон): 1,45-1,50 (3Н), 2,20-2,30 (6Н), 3,10-3,15 (3Н), 4,35-4,45 (1Н), 6,55-6,60 (1Н), 6,80-6,85 (1Н), 6,85-6,90 (2Н), 6,90-6,95 (1Н).
Действие на Вйр. ЕЭ100 мкг/см2=0,3.
- 48 015738
Подобным способом из соединения примера 1 получают
№ пр. К.4 Предшественник МН* эксп./ожид. Действие на КЫр. ЕО11М мкг/см2
154 (Бромметил)циклопропан 255,2; 255,2 1
Пример 154.
1-(Циклопропилметил)-2-[1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 0,00-0,05 (1Н), 0,10-0,20 (1Н), 0,30-0,45 (2Н), 0,80-0,90 (1Н), 1,50-1,60 (3Н),
2,20-2,30 (6Н), 3,30-3,50 (2Н), 4,40-4,50 (1Н), 6,60-6,65 (1Н), 6,80-6,90 (2Н), 6,90-6,95 (1Н), 7,05-7,10 (1Н).
Подобным способом из соединения примера 58 получают
№ пр. К4 Предшественник (все коммерчески доступные) ΜΙΓ эксп./ожид. Действие на ΚΙιίρ. Εϋιοο мкг/смг
155 №'сна Бромэтан 229,2; 229,2 1
Пример 155.
2-[(1§)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-этил-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 0,90-1,00 (3Н), 1,50-1,60 (3Н), 2,20-2,35 (6Н), 3,50-3,70 (2Н), 4,40-4,50 (1Н),
6,60-6,63 (1Н), 6,80-6,90 (2Н), 6,90-7,00 (2Н).
Пример 156.
{2-[1-(2,5-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -ил}метилпивалат
К смеси соединения примера 17 (58 мг, 0,29 ммоль) и карбоната цезия (236 мг, 0,72 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляют хлорметилпивалат (87 мг, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют диэтиловый эфир и раствор пропускают через слой оксида кремния (10 г), элюируя диэтиловым эфиром. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (78 мг).
Ή-ЯМР (СОС13): 1,01-1,05 (9Н), 1,61-1,65 (3Н), 2,13-2,16 (3Н), 2,35-2,37 (3Н), 4,38-4,44 (1Н), 5,345,38 (1Н), 5,47-5,51 (1Н), 6,65-6,67 (1Н), 6,85-6,89 (1Н), 6,96-7,02 (3Н).
Экспериментальное значение МН+ 315,4; ожидаемое значение 315,2.
Действие на Βΐιίρ. ΕΌ100 мкг/см2<10.
Подобным способом при помощи алкилирования хлорметилпивалатом получают
- 49 015738
№ пр. Аг № исходного соединения МН4 эксп,/ ожвд. Действие на КЫр. Εϋ10ο мкг/см2
157 НАО 26 331,3 331,2 <=10
158 Ή· 16 355,3 355,2 0,3, 1
159 24 355,3 355,2 <-10
160 Ол 20 301,2 301,2 0,1
161 се снэ 18 315,2 315,2 >1
162 С1 & 39 321,1 321,1 0,3
163 01 от 37 355,2 355,1 <=10
164 сс 27 329,4 329,2 <М,1
165 Ж 43 355,1 355,1 >1
166 Р р-ур (X 54 389,2 389,1 0,3
167 δ 21 287,3 287,2 1,0,3
Пример 157.
{2-[1-(3-Метокси-2-метилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилпивалат.
Ή-ЯМР (С0С13): 1,01-1,05 (9Н), 1,61-1,65 (3Н), 2,23-2,25 (3Н), 3,79-3,81 (3Н), 4,45-4,55 (1Н), 5,335,36 (1Н), 5,42-5,46 (1Н), 6,40-6,43 (1Н), 6,65-6,68 (1Н), 6,96-7,01 (3Н).
Пример 158. (2-{1-[2-(Трифторметил)фенил]этил}-1Н-имидазол-1-ил)метилпивалат.
Ή-ЯМР (СОС13): 0,93-0,96 (9Н), 1,69-1,73 (3Н), 4,61-4,68 (1Н), 5,51-5,60 (2Н), 6,98-7,01 (2Н), 7,24-
7,31 (2Н), 7,37-7,42 (1Н), 7,61-7,64 (1Н).
Пример 159.
(2-{1-[3 -(Трифторметил)фенил]этил}-1Н-имидазол-1 -ил)метилпивалат.
Ή-ЯМР (СОС13): 0,96-0,99 (9Н), 1,68-1,72 (3Н), 4,30-4,36 (1Н), 5,52-5,56 (1Н), 5,65-5,69 (1Н), 6,987,01 (2Н), 7,36-7,38 (2Н), 7,42-7,45 (2Н).
Пример 160.
{2-[1-(3-Метилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -ил}метилпивалат.
Ή-ЯМР (СОС13): 1,02-1,05 (9Н), 1,68-1,71 (3Н), 2,25-2,27 (3Н), 4,19-4,25 (1Н), 5,51-5,62 (2Н), 6,937,01 (4Н), 7,11-7,16 (1Н).
Пример 161.
{2-[1-(2,6-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -ил}метилпивалат.
Ή-ЯМР (СОС13): 1,03-1,06 (9Н), 1,72-1,76 (3Н), 2,00-2,10 (6Н), 4,54-4,60 (1Н), 5,13-5,17 (1Н), 5,325,36 (1Н), 6,92-7,02 (5Н).
- 50 015738
Пример 162.
{2-[1-(3-Хлорфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -ил }метилпивалат.
Ή-ЯМР (С0С13): 1,00-1,03 (9Н), 1,66-1,70 (3Н), 4,20-4,27 (1Н), 5,51-5,66 (2Н), 6,97-7,01 (2Н), 7,047,08 (1Н), 7,12-7,20 (3Н).
Пример 164. {2-[1-(2-Этил-3-метилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилпивалат.
Ή-ЯМР (СО3ОП): 0,98-1,00 (9Н), 1,20-1,24 (3Н), 1,60-1,63 (3Н), 2,37-2,38 (3Н), 2,80-2,86 (2Н), 4,604,65 (1Н), 5,53-5,56 (1Н), 5,66-5,70 (1Н), 6,61-6,63 (1Н), 6,90-6,95 (2Н), 6,99-7,01 (1Н), 7,18-7,19 (1Н). Пример 166. (2-{1-[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]этил}-1Н-имидазол-1-ил)метилпивалат.
Ή-ЯМР (СОС13): 0,96-0,99 (9Н), 1,69-1,72 (3Н), 4,94-5,01 (1Н), 5,60-5,64 (1Н), 5,72-5,76 (1Н), 7,037,05 (2Н), 7,26-7,30 (1Н), 7,40-7,43 (1Н), 7,55-7,59 (1Н).
Пример 167.
[2-(1-Фенилэтил)-1Н-имидазол-1 -ил] метилпивалат.
Ή-ЯМР (СОС13): 1,01-1,04 (9Н), 1,68-1,72 (3Н), 4,22-4,28 (1Н), 5,51-5,61 (2Н), 6,96-7,00 (2Н), 7,137,19 (3Н), 7,22-7,27 (2Н).
Пример 168.
3-[1 -(1Н-Имидазол-2-ил)этил] бензонитрил
Н8С.
ΗΝ-г -''Ήι
ΤΙΙ
N способу 196 (264 мг, 1,23 ммоль) в безводном
К раствору соединения, полученного по Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл), при температуре -15°С, добавляют по каплям тионилхлорид (0,20 мл, 2,7 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до 0°С в течение 4 ч и затем вливают в смесь лед:вода. Смесь экстрагируют этилацетатом, экстракты сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в теплом метаноле (1 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система СПкоп, колонка 150 мм х 50 мм Бипйге С18 10 мкм, 120 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 20:80 (2 мин) до 95:5 (18,5 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (7 мг).
Экспериментальное значение МН+ 198,1; ожидаемое значение 198,1.
Ή-ЯМР (СБС1з): 1,68-1,72 (3Н), 4,22-4,26 (1Н), 6,97-7,00 (2Н), 7,40-7,43 (1Н), 7,50-7,55 (3Н). Действие на КЫр. ΕΌι00 мкг/см2>1.
Пример 169.
1-Бензил-2-[ 1-(3 -метилфенил)этил]- 1Н-имидазол
К смеси соединения примера 20 (500 мг, 2,68 ммоль) и карбоната цезия (2,19 г, 6,71 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляют бензилбромид (0,64 мл, 5,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч фильтруют через СеШе® и затем концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в ацетонитриле (2 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система СПкоп, колонка 150 мм х 50 мм ΕυΝΑ С18(2) 10 мкм, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 50:50 (20 мин) до 95:5 (21 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (272 мг).
Экспериментальное значение МН+ 277,4; ожидаемое значение 277,2.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,57-1,60 (3Н), 2,11-2,12 (3Н), 4,08-4,13 (1Н), 4,90-4,95 (1Н), 5,01-5,06 (1Н), 6,90-6,91 (1Н), 6,91-7,00 (6Н), 7,10-7,14 (1Н), 7,21-7,25 (3Н).
Действие на КЫр. ΕΌ100 мкг/см2>1.
Пример 170.
1-Метил-2-[1 -(3-метилфенил)этил]-1Н-имидазол
- 51 015738
К смеси соединения примера 20 (500 мг, 2,68 ммоль) и карбоната цезия (2,19 г, 6,71 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляют метилйодид (0,33 мл, 5,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтруют через Се1йе® и концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в ацетонитриле (2 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система СПкоп, колонка 150 мм х 50 мм ΓΌΝΑ С18(2) 10 мкм, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 50:50 (20 мин) до 95:5 (21 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (230 мг).
Экспериментальное значение МН+ 201,4; ожидаемое значение 201,1.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,59-1,62 (3Н), 2,12-2,14 (3Н), 4,17-4,21 (1Н), 6,80-6,81 (1Н), 6,89-6,90 (1Н), 6,96-7,02 (3Н), 7,14-7,17 (1Н).
Действие на КЫр. ΕΌι00 мкг/см2>1.
Пример 171.
1-{2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}этилморфолин-4-карбоксилат
К смеси соединения примера 1 (100 мг, 0,5 ммоль) и карбоната цезия (163 мг, 0,5 ммоль) в безводном ацетоне (2 мл) добавляют соединение 134 (96 мг, 0,50 ммоль) в безводном ацетоне (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 дней и затем разбавляют водой (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Два слоя разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2х5 мл). Объединенные органические фазы сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в ацетонитриле (1,5 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Сйкоп, колонка 150 мм х 21,4 мм ^υNА С18(2) 5 мкм, 20 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 20:80 (3 мин) до 98:2 (16 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (6 мг).
Время удерживания 6,13 мин (система СПкоп, колонка 150 мм х 4,6 мм ΓΌΝΑ С18(2) 5 мкм, 15 мл/мин) с использованием 0,1% трифторуксусной кислоты: ацетонитрил градиент [от 95:5 (5 мин) до 2:98 (9 мин)].
Экспериментальное значение МН+ 358,5; ожидаемое значение 358,2.
Ή-ЯМР (СОзОО): 1,55-1,60 (3Н), 1,62-1,65 (3Н), 2,27-2,30 (3Н), 2,30-2,33 (3Н), 2,90-3,00 (2Н), 3,393,49 (2Н), 4,61-4,65 (1Н), 6,50-6,56 (2Н), 6,85-6,89 (1Н), 6,99-7,03 (1Н), 7,17-7,18 (1Н).
Действие на КЫр. ΕΌι00 мкг/см2=1.
Пример 172.
{2-[(18)-1 -(2,3-Диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилпивалат
К смеси соединения примера 58 (500 мг, 2,5 ммоль) и карбоната цезия (1,79 г, 5,5 ммоль) в безводном ацетоне (10 мл) добавляют хлорметилпивалат (0,43 мл, 3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К смеси добавляют дихлорметан (10 мл) и воду (10 мл), после чего два слоя разделяют. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2х10 мл), объединенные органические фазы сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в ацетонитриле (2 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система СПкоп, колонка 250 мм х 50 мм ΓΌΝΑ С18(2) 10 мкм, 120 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 55:45 (20 мин) до 95:5 (20,5 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (410 мг).
Экспериментальное значение МН+ 315,2; ожидаемое значение 315,2.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,97-1,00 (9Н), 1,57-1,60 (3Н), 2,28-2,30 (3Н), 2,37-2,39 (3Н), 4,60-4,65 (1Н), 5,56-5,60 (1Н), 5,65-5,69 (1Н), 6,75-6,78 (1Н), 6,90-7,00 (3Н), 7,12-7,13 (1Н).
Пример 173.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-имидазол
- 52 015738
К смеси соединения примера 58 (50 мг, 0,25 ммоль) и карбоната цезия (203 мг, 0,62 ммоль) в ацетонитриле (2,5 мл) добавляют 1,1,1-трифтор-3-иодпропан (73 мкл, 0,62 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 100°С в микроволновой печи (200 Вт) в течение 45 мин и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2х10 мл). Объединенные экстракты сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в ацетонитриле (1 мл) и диэтиламине (2-3 капли) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Οί18οη, колонка 150 мм х 30 мм ΕυΝΑ С18(2) 10 мкм, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 50:50 (20 мин) до 98:2 (20,1 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (20 мг).
Экспериментальное значение МН+ 297,3; ожидаемое значение 297,2.
1Н-ЯМР (б6-ацетон): 1,55-1,60 (3Н), 1,79-1,90 (1Н), 2,23-2,25 (3Н), 2,43-2,62 (4Н), 3,81-3,89 (2Н), 4,46-4,53 (1Н), 6,58-6,61 (1Н), 6,85-6,92 (2Н), 6,96-6,99 (1Н), 7,06-7,08 (1Н).
Действие на ВЫр. ЕБ100 мкг/см2<10.
Подобным способом из соединения примера 58 получают
№ пр. К6 Предшественник МН* экспУожид. Действие на КЬ1р. ЕО-|Ю мкг/см2
174 СК 2-Бромпропан 243,3 243,2 >1
Пример 174.
2-[(18)-1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-изопропил-1Н-имидазол.
1Н-ЯМР (б6-ацетон): 0,80-0,83 (3Н), 1,29-1,32 (3Н), 1,57-1,59 (3Н), 2,25-2,27 (3Н), 2,30-2,32 (3Н), 4,00-4,06 (1Н), 4,41-4,45 (1Н), 6,58-6,60 (1Н), 6,85-6,88 (2Н), 6,95-6,97 (1Н), 7,06-7,07 (1Н).
Пример 175.
2-[1 -(2,3-Диметилфенил)этил]-1 -(4-метоксибензил)-1Н-имидазол
К раствору соединения примера 1 (100 мг, 0,5 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (77 мг, 0,6 ммоль) в дихлорметане в атмосфере азота добавляют 4-метоксибензилбромид (151 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин и (10 мл) добавляют воду. Слои разделяют и водный слой промывают дихлорметаном (15 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в смеси метанол:вода (9:1, 3 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система ΟίΕοη. колонка 150 мм х 4,6 мм ΕυΝΑ С18(2) 10 мкм, 20 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 60:40 до 95:5]. Соответствующие фракции концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (10 мг).
Экспериментальное значение МН+ 321,5; ожидаемое значение 321,2.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,48-1,53 (3Н), 2,16-2,21 (3Н), 2,21-2,24 (3Н), 3,70-3,75 (3Н), 4,31-4,36 (1Н), 4,58-4,64 (1Н), 4,74-4,81 (1Н), 6,62-6,69 (1Н), 6,72-6,82 (4Н), 6,85-6,98 (4Н).
Действие на ВЫр. ЕБ100 мкг/см2=0,3.
- 53 015738
Подобным способом из соединения примера 1 получают
№ пр. К6 Предшественник МН* ЭКСП./ОЖИД. Действие на КЫр. Εϋιοο мкг/см2
176 1-(Бромметил)-4- 359,3 >1,1
(трифторметил)бензол 359,2
177 ''У'о'СИз Бром(метокси)метан 245,4 245,2 0,1
Пример 176.
2-[1 -(2,3-Диметилфенил)этил]- 1-[4-(трифторметил)бензил]-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,51-1,58 (3Н), 2,12-2,21 (6Н), 4,32-4,40 (1Н), 4,91-4,99 (1Н), 5,08-5,16 (1Н), 6,68-6,78 (1Н), 6,84-6,92 (2Н), 6,96-7,06 (3Н), 7,07-7,12 (1Н), 7,48-7,56 (2Н).
Пример 177.
2-[1-(2,3-Диметилфенил)этил]-1-(метоксиметил)-1Н-имидазол.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,54-1,60 (3Н), 2,28-2,32 (3Н), 2,33-2,37 (3Н), 3,04-3,09 (3Н), 4,54-4,61 (1Н), 4,82-4,90 (1Н), 4,92-4,99 (1Н), 6,72-6,78 (1Н), 6,88-7,00 (3Н), 7,08-7,12 (1Н).
Пример 178.
2-[1 -(2,3-Диметилфенил)этил]-1 -(2-метоксибензил)-1Н-имидазол
1-(Бромметил)-2-метоксибензол (1. [ηύίαη Сйет. 8ос.; 28, 1951, 277; 150 мг, 0,75 ммоль) добавляют к суспензии соединения примера 1 (100 мг, 0,5 ммоль) и карбоната цезия (406 мг, 1,2 ммоль) в ацетоне (4 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь фильтруют, после чего фильтрат концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (10 мл) и этилацетат (10 мл), два слоя разделяют. Водный слой промывают другой порцией этилацетата (10 мл), объединенные органические слои сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в смеси метанол:вода (9:1, 2 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Οίίδοη, колонка 150 мм х 30 мм υυΝΆ С18(2) 10 мкм, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 20:80 до 98:2]. Соответствующие фракции концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (24 мг).
Экспериментальное значение МН+ 321,5; ожидаемое значение 321,2.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,48-1,53 (3Н), 2,14-2,19 (3Н), 2,20-2,26 (3Н), 3,78-3,82 (3Н), 4,32-4,40 (1Н), 4,64-4,78 (2Н), 6,49-6,54 (1Н), 6,68-6,72 (1Н), 6,73-6,80 (1Н), 6,86-6,98 (5Н), 7,19-7,24 (1Н).
Действие на ЯЫр. ΕΌ100 мкг/см2<10.
Пример 179.
1-Бензил-2-[1-(2-фтор-3 -метилфенил)этил]-1Н-имидазол
К раствору соединения примера 7 (69 мг, 0,34 ммоль) и триэтиламина (57 мкл, 0,41 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота добавляют бензилбромид (81 мкл, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 11 дней и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2х10 мл). Объединенные экстракты сушат (Мд8О4) и фильтруют на оксиде кремния, после чего фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (66 мг).
Экспериментальное значение МН+ 295,2; ожидаемое значение 295,2.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,56-1,60 (3Н), 2,19-2,22 (3Н), 4,43-4,50 (1Н), 4,95-5,00 (1Н), 5,04-5,10 (1Н), 6,90-6,99 (5Н), 7,00-7,04 (2Н), 7,10-7,17 (3Н).
Действие на ЯЫр. ΕΌι00 мкг/см2=1.
- 54 015738
Пример 180.
4-Фторфенил-2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат
К раствору соединения примера 1 (100 мг, 0,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) добавляют триэтиламин (0,08 мл, 0,6 ммоль) и затем 4-фторфенилхлорформат (0,26 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. К смеси добавляют этилацетат (10 мл) и воду (10 мл), после чего два слоя разделяют. Водный слой промывают этилацетатом (10 мл), объединенные органические фазы сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в ацетонитриле (1 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Сйкоп, колонка 150 мм х 30 мм ΕυΝΑ С18(2) 10 мкм, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 55:45 (20 мин) до 98:2 (20,1 мин)]. Соответствующие фракции концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (60 мг).
Экспериментальное значение МН+ 339,3; ожидаемое значение 339,1.
Ή-ЯМР ('6-ацетон): 1,50-1,60 (3Н), 2,15-2,25 (6Н), 4,40-4,50 (1Н), 6,80-6,85 (1Н), 6,90-7,00 (3Н), 7,00-7,05 (1Н), 7,15-7,25 (2Н), 7,35-7,40 (1Н).
Действие на КЫр. ΕΌι00 мкг/см2=0,03.
Пример 181.
Бензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат
К раствору соединения примера 58 (7,50 г, 37,4 ммоль) и триэтиламина (5,74 мл, 41,2 ммоль) в дихлорметане (100 мл), охлажденном на ледяной бане, по каплям добавляют бензилхлорформат (21,4 мл, 150 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в атмосфере азота в течение 3 ч. Смесь охлаждают, затем добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и дихлорметан, после чего два слоя разделяют. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют циклогексан, раствор фильтруют и концентрируют в вакууме.
Остаток очищают флэш-хроматографией (на оксиде кремния), элюируя градиентом этилацетат:циклогексан [от 10:90 до 100:0]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (9,96 г).
Экспериментальное значение МН+ 335,2; ожидаемое значение 335,2.
Ή-ЯМР ('6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,22-2,29 (6Н), 5,05-5,10 (1Н), 5,23-5,25 (2Н), 6,50-6,52 (1Н), 6,83-6,87 (1Н), 6,97-7,00 (2Н), 7,28-7,31 (2Н), 7,35-7,38 (3Н), 7,50-7,51 (1Н).
Действие на КЫр. ΕΌι00 мкг/см2>0,03.
Подобным способом из соединения примера 1 получают
№ пр. К6 Предшественник МН* эксп./ожид. Действие на Κΐιΐρ. Εϋιοο мкг/см2
182 /? Снз 1 0 СН3 Изопропилхлоркарбонат 287,4 287,2 0,03
Пример 182.
Изопропил-2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР ('6-ацетон): 1,10-1,20 (6Н), 1,45-1,55 (3Н), 2,20-2,35 (6Н), 4,90-5,00 (1Н), 5,00-5,10 (1Н), 6,40-6,45 (1Н), 6,80-6,85 (1Н), 6,90-7,00 (2Н), 7,40-7,45 (1Н).
- 55 015738
Пример 183.
Изобутил-2-[(1§)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат
Н3С
К раствору соединения примера 58 (1,00 г, 5,0 ммоль) и триэтиламина (0,77 мл, 5,5 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляют по каплям изобутилхлорформат (2,60 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водой (10 мл) и этилацетатом (10 мл), после чего два слоя разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (10 мл), объединенные органические слои сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в смеси ацетонитрил:вода (9:1, 4 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Οίίδοη, колонка 150 мм х 30 мм ΕυΝΆ С18(2) 5 мкм, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 65:35 до 95:5]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (150 мг).
Экспериментальное значение МН+ 301,4; ожидаемое значение 301,2.
Ή-ЯМР (СОС13): 0,89-0,95 (6Н), 1,60-1,63 (3Н), 1,91-2,00 (1Н), 2,28-2,39 (6Н), 3,95-4,04 (2Н), 5,055,11 (1Н), 6,62-6,65 (1Н), 6,90-7,01 (3Н), 7,40-7,41 (1Н).
Действие на КЫр. ΕΌι00 мкг/см2=0,03.
Подобным способом путем ацилирования изобутилхлоркарбонатом получают
н3с
№ пр. Аг Из соединения примера МН* эксп./ ожид. Действие на КЫр. ЕОкю мкг/см2
184 сн3 52 305,4 305,2 0,3
185 Ή 29 323,6 323,2 1
186 сн. 1 301,4 301,2 0,01
Пример 184.
Изобутил-2-[1 -(3 -фтор-2-метилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (СОС13): 0,83-0,95 (6Н), 1,60-1,64 (3Н), 1,91-1,99 (1Н), 2,35-2,38 (3Н), 3,97-4,02 (2Н), 5,005,03 (1Н), 6,59-6,61 (1Н), 6,80-6,85 (1Н), 6,98-7,03 (2Н), 7,39-7,40 (1Н).
Пример 185.
Изобутил-2-[1-(2,6-дифтор-3 -метилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (СОС13): 0,85-0,96 (6Н), 1,74-1,78 (3Н), 1,95-2,00 (1Н), 2,17-2,20 (3Н), 3,98-4,04 (2Н), 4,995,03 (1Н), 6,65-6,71 (1Н), 6,90-6,97 (2Н), 7,39-7,41 (1Н).
Пример 186.
Изобутил-2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 0,80-0,90 (6Н), 1,40-1,50 (3Н), 1,80-1,90 (1Н), 2,20-2,30 (6Н), 3,90-4,00 (2Н), 5,00-5,10 (1Н), 6,45-6,50 (1Н), 6,80-6,85 (1Н), 6,90-6,95 (2Н), 7,45-7,50 (1Н).
- 56 015738
Пример 187.
2-[1 -(2,3-Диметилфенил)этил]-^№диметил-1Н-имидазол-1 -сульфонамид
К раствору соединения примера 1 (100 мг, 0,5 ммоль) и триэтиламина (77 мкл, 0,55 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4 мл) добавляют диметилсульфамоилхлорид (59 мкл, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 60°С в атмосфере азота в течение 36 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водой (10 мл) и этилацетатом (10 мл), после чего два слоя разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (10 мл), объединенные органические слои сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в метаноле (1,5 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система ΟίΝοη, колонка 150 мм х 50 мм ЬЦПА С18(2) 10 мкм, 120 мл/мин), используя градиент ацетонитрил: вода [от 20:80 до 95:5]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (49 мг).
Экспериментальное значение МН+ 308,2; ожидаемое значение 308,1.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,50-1,56 (3Н), 2,22-2,26 (3Н), 2,31-2,36 (3Н), 2,50-2,57 (6Н), 4,95-5,01 (1Н), 6,70-6,74 (1Н), 6,85-6,95 (2Н), 7,00-7,04 (1Н), 7,40-7,41 (1Н).
Действие на КЫр. ΕΌι00 мкг/см2<10.
Пример 188.
2-Этокси-1-(этоксиметил)этил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат
К смеси примера 58 (500 мг, 2,5 ммоль) и пиридина (0,44 мл, 5,5 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) при температуре 0°С и в атмосфере азота добавляют фосген (20% в толуоле, 1,44 мл, 2,75 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 20 мин, затем добавляют 1,3-диэтоксипропан-2-ол (407 мг, 2,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем вливают в смесь лед:вода (10 мл). Смесь доводят до рН 7 путем добавления твердого гидрокарбоната натрия, и два слоя разделяют. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2х10 мл), объединенные экстракты сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в метаноле (1,5 мл) и очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система ΟίΝοη, колонка 150 мм х 50 мм 8ипТ1ге С18 10 мкм, 120 мл/мин), используя градиент ацетонитрил: вода [от 60:40 (20 мин) до 98:2 (20,5 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (43 мг).
Экспериментальное значение МН+ 375,2; ожидаемое значение 375,2.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 0,97-1,02 (3Н), 1,05-1,10 (3Н), 1,55-1,59 (3Н), 2,25-2,28 (3Н), 2,32-2,35 (3Н), 3,32-3,50 (5Н), 3,52-3,58 (3Н), 5,05-5,12 (1Н), 6,54-6,57 (1Н), 6,84-6,89 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,49-7,50 (1Н).
Действие на КЫр. ΕΌι00 мкг/см2=0,03.
Пример 189.
Циклопропилметил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат
К смеси соединения примера 58 (100 мг, 0,5 ммоль) и пиридина (90 мкл, 1,1 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 мл) при температуре 0°С и в атмосфере азота добавляют дифосген (33 мкл, 0,28 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин, после чего добавляют циклопропилметанол (43 мкл, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем фильтруют.
Фильтрат очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Οί1δοη, колонка 150 мм х 22,4 мм ^υNΑ С 18(2) 5 мкм, 20 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 15:85 (3 мин) до 98:2 (16 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют,
- 57 015738 получая указанное в заголовке соединение (30 мг).
Экспериментальное значение МН+ 299,4; ожидаемое значение 299,2.
Ή-ЯМР (СПС13): 0,20-0,30 (2Н), 0,50-0,60 (2Н), 1,02-1,10 (1Н), 1,59-1,65 (3Н), 2,30-2,29 (6Н), 3,964,05 (2Н), 5,03-5,10 (1Н), 6,62-6,65 (1Н), 6,91-7,00 (3Н), 7,40-7,41 (1Н).
Действие на ВЫр. ΕΌι00 мкг/см2=0,03.
Подобным способом из соединения примера 58 получают сн3 СН,
I И Ν-
№ пр. К6 Предшественник МН^ эксп./ ожид. Действие на КЫр. ЕОц» мкг/см2
190 X—°уСНз ' СН3 2-Изопропоксиэтанол 331,8 331,2 <=10
191 3-(3 -Пропоксипропокси)пропан-1-ол 403,5 403,3 <=10
192 2-Этоксиэтанол 317,2 317,2 0,03
193 °Χ°Ό Циклобуганол 300,0 299,2 <=10
194 2-Циклогексилэтанол 355,2 355,2 0,03
195 °<Ό Тетрагидро-2Н-пирам-4илметанол 343,9 343,2 <=10
196 3-(3-Метоксипротюкси)пропан-1 -ол 375,2 375,2 0,03
197 (2-Метилциклопропил) метанол 270,0 269,2 декарбоксилаты <=10
198 3-[3-(3-Бутоксипропокси) пропокси]пропан-1-ол 476,1 475,3 >0,03
199 Ή, Ρ 2,2,2-Трифторэтанол 327,9 327,1 <=10
200 Циклобутилметанол 313,2 313,2 0,03
201 (1 -Метилциклопропил) метанол 313,9 313,2
- 58 015738
202 С 2-Циклопропилэтанол 313,8 313,2 <=10
203 ж ήΑ. 1.3-Диметоксипропан-2- ол 348,0 347,2 >0,03
204 (3 -Метилоксетан-3ил)метанол 329,9 329,2 >0,03
205 5-Метилгексан-1 -ол 300,0 299,2 декарбоксил >0,03
206 А—Хгр 3-(4- Фторфенокси)пропан-1 ол 397,2 397,2 0,03
207 о Г н 2,2,3,3,3- Пентафторпропан-1 -ол 377,8 377,1 <=10
208 ^О^3'СН, 2-(Метилтио)этано.1 319,8 319,1 <=10
209 о Э^олсн3 Этанол 273,7 273,2 >0,03
210 О 3-Цикл огексилпропан-1 - ол 369,9 369,3 <=10
211 А-А 3 -Мети лбутан-1 -ол 315,7 315,2 >0,03
212 АХ? НзСХ'СН., 2-Изопропилциклогексанол 369,9 369,3 <=10
213 ^°^н· 2-Метоксиэтанол 303,2 303,2 <=0,03, 0,1
214 № Тетрагидро-2Н-пиран-4ол 370,8 (аддукт МеС1<) 370,2 <=0,03
215 З-Циклопентилпропан-1 ол 355,9 355,2 >0,03
216 ψίΧΓ· 1 -Метилпиперидин-4-ол 342,9 342,2 <=10
217 --0—— 1 Р р 4,4,4-Трифторбутан- 1-ол 355,2 355,2 0,03
- 59 015738
218 Циклопентанол 313,8 313,2 <=10
219 (1 -Метилциклогексил) метанол - >0,03
220 Циклопентилметанол 328.1 327.2 <=10
221 _Ло^~уСНз ОН, 4-Метилпентак-1 -ол 329,8 329,2 >0,03
222 Л-р снэ (1 -Пропилциклобутил) метанол 355,9 355,2 >0,03
223 2[(4- Хлорфенил)тио]этанол 415,9 415,1 >0,03
224 V тНз ^С°^^сн3 (2 8)-2-Метилбутан-1 -ол 316,0 315,2 >0,03
225 о 3-(Метилтио)пропан-1 -ол 333,8 333,2 >0,03
226 Циклогексилметанол 341,2 341,2 0,03
227 о З-Этоксипропан-1 -ол 332,0 331,2 >0,03
228 снэ 2-Метилциклогексанол - >0,03
229 УА'о.^м,. еи, А СН3 242,6- Диметилморфолин-4ил)этанол 387.1 386.2 <=10
230 о Л - сн3 Пентан-1-ол 315,8 315,2 <=10
231 А-О'-сн. Транс-4- метилциклогексанол 298.1 297.2 декарбоксилаты <=10
- 60 015738
232 сн3 2-Пропилпентан-1 -ол - >0,03
233 О \Л'о'~у*''снэ нэсГ 2-Этилбуган-1-ол - <=10
234 ν^ о 3 2,2-Диметилпропан-1-ол 315,8 315,2 <=10
235 Бицикло[2.2.1]гелт-2- илметанол 354,0 353,2 >о,оз
236 ЛАГ; 3,3-Диметилбутан-1 -ол 330.1 329.2 >0,03
237 4-Изопропилциклогексанол 369,3 369,3 <=0,03 <=0,01
238 -л— 3-(Этилтио )пропан- 1-ол 347,9 347,2 >0,03
•ЭОЛ о Пропан-1-ол 287,7 287,2 -^А ЛЭ
240 8 ИА' Ао^Лн. З-Метокси-Зметилбутан-1 -ол 346,0 345,2 >0,03
241 1 .Жан, А°->А^СНз о сн3 3-( Диметил амино)-2,2диметилпропан-1 -ол 359,0 358,2 <-10
242 4-Метоксибутан-1 -ол 332.1 331.2 >0,03
243 уЧ 2,2,4-Т римети лпентан-1 ол 357,3 357,3 0,03
244 >^'0'^^'СН3 Бутан-1 ол 301,8 301,2 >0,03
245 АА З-Фтор-З-метилбутан-1 ол 333,8 333,2 >0,03
246 сн3 2-Изобугоксиэтанол 346,0 345,2 0,1
247 4-Циклогексилбутан-1 -ол 383,3 383,3 0,1
- 61 015738
248 4-Метилпент-3-ен-1 -ол 327,9 327,2 <-10
249 н3с Пентан-З-ол 315,9 315,2 >0,03
250 О сн. (28)-Пентан-2-ол - >0,03
251 о сн, сн, (3 8)-3,7-Диметилокган-1 ол 386,1 385,3 >0,03
252 2-Пропоксиэтанол 331,8 331,2 >0,03
253 Л-Л- СН, 2,3-Диметишпенган- 1-ол 343,2 343,2 0,1
254 Н^С он о 2,2-Диметилбутан-1 ол - >0,03
255 О О Метил- 3 -гидро кси-2,2диметиллропаноат 360,0 359,2 <=10
Пример 190.
2- Изопропоксиэтил-2-[(1§)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,00-1,09 (6Н), 1,51-1,55 (3Н), 2,25-2,27 (3Н), 2,36-2,38 (3Н), 3,50-3,63 (3Н),
4,32-4,36 (2Н), 5,08-5,12 (1Н), 6,55-6,58 (1Н), 6,82-6,87 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,45-7,47 (1Н).
Пример 191.
3- (3 -Пропоксипропокси)пропил-2-[(1§)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 0,81-0,92 (3Н), 0,97-1,13 (6Н), 1,42-1,53 (2Н), 1,57-1,60 (3Н), 2,25-2,40 (6Н), 3,21-3,40 (4Н), 3,50-3,61 (3Н), 5,00-5,15 (2Н), 6,50-6,58 (1Н), 6,83-6,91 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,47-7,50 (1Н).
Пример 192.
2-Этоксиэтил-2-[(1§)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,02-1,09 (3Н), 1,52-1,57 (3Н), 2,24-2,26 (3Н), 2,37-2,39 (3Н), 3,40-3,48 (2Н),
3,59-3,66 (2Н), 4,30-4,37 (2Н), 5,05-5,11 (1Н), 6,55-6,58 (1Н), 6,84-6,90 (1Н), 6,95-6,99 (2Н), 7,48-7,49 (1Н).
Пример 193.
Циклобутил-2-[(1§)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,53-1,56 (3Н), 1,60-1,65 (1Н), 1,70-1,75 (1Н), 1,98-2,08 (2Н), 2,22-2,30 (5Н),
2.36- 2,39 (3Н), 4,98-5,06 (2Н), 6,48-6,50 (1Н), 6,84-6,87 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,50-7,52 (1Н).
Пример 194.
2- Циклогексилэтил-2-[(1§)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 0,81-0,97 (2Н), 1,10-1,30 (4Н), 1,42-1,55 (5Н), 1,59-1,70 (5Н), 2,27-2,29 (3Н),
2.36- 2,38 (3Н), 4,20-4,30 (2Н), 5,04-5,09 (1Н), 6,50-6,53 (1Н), 6,85-6,89 (1Н), 6,95-6,99 (2Н), 7,46-7,47 (1Н).
Анализ ί'ΉΝ.
Ожидаемые значения: %С=74,54, %Н=8,53, %Ν=7,90.
Наблюдаемые значения: %С=74,31, %Н=8,50, %Ν=7,95.
Пример 195.
Тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил-2-[(1§)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,17-1,24 (2Н), 1,40-1,48 (2Н), 1,54-1,57 (3Н), 1,80-1,90 (1Н), 2,27-2,29 (3Н),
2.37- 2,39 (3Н), 3,20-3,30 (2Н), 3,79-3,84 (2Н), 4,01-4,15 (2Н), 5,02-5,09 (1Н), 6,51-6,54 (1Н), 6,83-6,86 (1Н),
6,95-6,98 (2Н), 7,50-7,51 (1Н).
Пример 196.
3- (3 -Метоксипропокси)пропил-2-[(1§)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 0,95-1,04 (4Н), 1,18-1,21 (3Н), 1,51-1,56 (3Н), 2,27-2,29 (3Н), 2,37-2,39 (3Н), 3,20-3,23 (2Н), 3,24-3,40 (3Н), 3,40-3,59 (2Н), 5,04-5,10 (2Н), 6,49-6,59 (1Н), 6,82-6,88 (1Н), 6,96-6,99 (2Н),
7,46-7,48 (1Н).
Пример 197.
(2-Метилциклопропил)метил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 0,21-0,26 (1Н), 0,40-0,48 (1Н), 0,62-0,81 (2Н), 0,92-0,97 (3Н), 1,53-1,56 (3Н), 2,26-2,28 (3Н), 2,37-2,39 (3Н), 4,00-4,12 (2Н), 5,05-5,10 (1Н), 6,56-6,59 (1Н), 6,86-6,89 (1Н), 6,95-6,98 (2Н),
7,50-7,51 (1Н).
- 62 015738
Пример 198.
3-[3-(3-Бутоксипропокси)пропокси]пропил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,15-1,20 (3Н), 1,30-1,40 (2Н), 1,41-1,50 (2Н), 1,53-1,56 (3Н), 2,25-2,29 (3Н),
2.33- 2,37 (3Н), 3,20-3,25 (1Н), 3,30-3,41 (4Н), 3,47-3,61 (5Н), 5,00-5,05 (1Н), 5,10-5,17 (2Н), 6,50-6,54 (1Н), 6,82-6,86 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,50-7,53 (1Н).
Пример 199.
2,2,2-Трифторэтил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,53-1,56 (3Н), 2,26-2,28 (3Н), 2,36-2,38 (3Н), 4,80-4,91 (2Н), 5,05-5,10 (1Н), 6,56-6,59 (1Н), 6,86-6,88 (1Н), 6,96-6,98 (1Н), 7,00-7,01 (1Н), 7,50-7,51 (1Н).
Пример 200.
Циклобутилметил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,55 (3Н), 1,70-1,80 (2Н), 1,80-1,90 (2Н), 1,90-2,02 (2Н), 2,25-2,27 (3Н),
2.35- 2,37 (3Н), 4,12-4,21 (2Н), 5,03-5,09 (1Н), 6,53-6,57 (1Н), 6,85-6,89 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,46-7,47 (1Н).
Пример 201.
(1 -Метилциклопропил)метил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,30-0,40 (2Н), 0,45-0,55 (2Н), 1,02-1,05 (3Н), 1,53-1,56 (3Н), 2,23-2,25 (3Н),
2.34- 2,36 (3Н), 4,00-4,07 (2Н), 5,10-5,15 (1Н), 6,57-6,59 (1Н), 6,84-6,86 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,51-7,53 (1Н).
Пример 202.
2-Циклопропилэтил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,00-0,05 (2Н), 0,35-0,40 (2Н), 0,60-0,68 (1Н), 1,45-1,56 (5Н), 2,24-2,26 (3Н),
2.35- 2,38 (3Н), 4,20-4,35 (2Н), 5,05-5,13 (1Н), 6,51-6,53 (1Н), 6,84-6,88 (1Н), 6,92-6,98 (2Н), 7,49-7,50 (1Н).
Пример 203.
2- Метокси-1-(метоксиметил)этил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,29-2,31 (3Н), 2,36-2,38 (3Н), 3,29-3,35 (6Н), 3,41-3,51 (4Н), 5,05-5,12 (2Н), 6,53-6,55 (1Н), 6,85-6,87 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,49-7,51 (1Н).
Пример 204.
(3 -Метилоксэтан-3 -ил) метил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил )этил]-1 Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,25-1,26 (3Н), 1,55-1,58 (3Н), 2,26-2,28 (3Н), 2,36-2,38 (3Н), 4,23-4,29 (3Н), 4,39-4,44 (3Н), 5,05-5,10 (1Н), 6,58-6,60 (1Н), 6,84-6,87 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,50-7,52 (1Н).
Пример 205.
5-Метилгексил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,80-0,84 (6Н), 1,15-1,20 (2Н), 1,25-1,30 (2Н), 1,49-1,61 (5Н), 2,26-2,28 (3Н),
2,37-2,39 (3Н), 4,19-4,25 (2Н), 5,05-5,10 (1Н), 6,56-6,58 (1Н), 6,84-6,86 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,48-7,50 (1Н).
Пример 206.
3- (4-Фторфенокси)пропил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,05-2,10 (2Н), 2,24-2,26 (3Н), 2,34-2,37 (3Н), 3,97-4,01 (2Н),
4.36- 4,40 (1Н), 4,01-4,05 (1Н), 5,02-5,07 (1Н), 6,50-6,53 (1Н), 6,82-6,90 (3Н), 6,91-6,96 (2Н), 7,00-7,05 (2Н),
7,51-7,52 (1Н).
Анализ СНЫ.
Ожидаемые значения: %С=69,68, %Н=6,36, %Ν=7,07.
Наблюдаемые значения: %С=69,70, %Н=6,37, %Ν=7,07.
Пример 207.
2,2,3,3,3-Пентафторпропил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,53-1,57 (3Н), 2,25-2,27 (3Н), 2,35-2,38 (3Н), 4,85-4,99 (2Н), 5,03-5,09 (1Н), 6,55-6,58 (1Н), 6,85-6,99 (2Н), 7,00-7,01 (1Н), 7,45-7,46 (1Н).
Пример 208.
2- (Метилтио)этил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,02-2,05 (3Н), 2,24-2,26 (3Н), 2,35-2,38 (3Н), 2,61-2,72 (2Н),
4,30-4,41 (2Н), 5,03-5,10 (1Н), 6,52-6,56 (1Н), 6,85-6,91 (1Н), 6,95-6,99 (2Н), 7,50-7,51 (1Н).
Пример 209.
Этил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,17-1,21 (3Н), 1,51-1,53 (3Н), 2,26-2,28 (3Н), 2,36-2,38 (3Н), 4,19-4,26 (2Н), 5,03-5,08 (1Н), 6,51-6,53 (1Н), 6,85-6,88 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,47-7,49 (1Н).
Пример 210.
3- Циклогексилпропил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,79-0,89 (2Н), 1,10-1,25 (6Н), 1,51-1,54 (3Н), 1,58-1,70 (7Н), 2,25-2,27 (3Н),
2.35- 2,38 (3Н), 4,12-4,25 (2Н), 5,02-5,09 (1Н), 6,50-6,53 (1Н), 6,84-6,89 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,49-7,54 (1Н).
Пример 211.
3-Метилбутил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,81-0,87 (6Н), 1,43-1,60 (6Н), 2,27-2,29 (3Н), 2,36-2,38 (3Н), 4,19-4,27 (2Н), 5,03-5,08 (1Н), 6,51-6,53 (1Н), 6,86-6,88 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,47-7,49 (1Н).
- 63 015738
Пример 212.
2-Изопропилциклогексил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,50-0,54 (3Н), 0,70-0,80 (3Н), 1,00-1,20 (3Н), 1,20-1,45 (3Н), 1,50-1,60 (3Н), 1,61-1,72 (3Н), 1,80-1,89 (1Н), 2,24-2,28 (3Н), 2,35-2,38 (3Н), 4,60-4,65 (1Н), 4,70-4,76 (1Н), 5,00-5,08 (1Н),
6.35- 6,45 (1Н), 6,82-6,90 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,49-7,54 (1Н).
Пример 213.
2- Метоксиэтил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,25-2,27 (3Н), 2,31-2,33 (3Н), 3,22-3,23 (3Н), 3,45-3,60 (2Н),
4,30-4,40 (2Н), 5,04-5,11 (1Н), 6,56-6,58 (1Н), 6,84-6,86 (1Н), 6,95-6,99 (2Н), 7,44-7,45 (1Н).
Пример 214.
Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,55 (3Н), 1,90-1,96 (1Н), 2,09-2,11 (1Н), 2,24-2,27 (3Н), 2,32-2,34 (3Н), 3,70-3,83 (4Н), 5,02-5,09 (1Н), 5,34-5,37 (1Н), 6,50-6,53 (1Н), 6,83-6,86 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,44-7,45 (1Н).
Пример 215.
3- Циклопентилпропил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,99-1,05 (2Н), 1,22-1,28 (2Н), 1,48-1,62 (9Н), 1,69-1,74 (3Н), 2,26-2,28 (3Н),
2.36- 2,38 (3Н), 4,15-4,22 (2Н), 5,03-5,08 (1Н), 6,51-6,53 (1Н), 6,85-6,87 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,47-7,49 (1Н).
Пример 216.
1- Метилпиперидин-4-ил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,54 (3Н), 1,60-1,71 (3Н), 1,79-1,88 (2Н), 2,10-2,21 (4Н), 2,27-2,29 (3Н),
2,36-2,38 (3Н), 2,50-2,60 (2Н), 4,70-4,80 (1Н), 5,03-5,10 (1Н), 6,52-6,54 (1Н), 6,82-6,88 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,49-7,50 (1Н).
Пример 217.
4,4,4-Трифторбутил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,55 (3Н), 1,89-1,96 (3Н), 2,10-2,21 (4Н), 2,37-2,39 (3Н), 4,21-4,26 (1Н),
4.35- 4,40 (1Н), 5,02-5,09 (1Н), 6,50-6,53 (1Н), 6,83-6,86 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,47-7,48 (1Н).
Пример 218.
Циклопентил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,54 (3Н), 1,55-1,75 (6Н), 1,80-1,90 (2Н), 2,25-2,27 (3Н), 2,35-2,37 (3Н), 5,05-5,11 (1Н), 5,18-5,20 (1Н), 6,52-6,54 (1Н), 6,83-6,98 (3Н), 7,44-7,45 (1Н).
Пример 219.
(1 -Метилциклогексил)метил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,92-0,93 (3Н), 1,20-1,40 (5Н), 1,40-1,49 (5Н), 1,53-1,56 (3Н), 2,26-2,28 (3Н),
2.36- 2,38 (3Н), 3,96-4,02 (2Н), 5,10-5,15 (1Н), 6,56-6,59 (1Н), 6,85-6,87 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,48-7,50 (1Н).
Пример 220.
Циклопентилметил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,17-1,25 (2Н), 1,45-1,70 (11Н), 2,15-2,21 (1Н), 2,25-2,26 (3Н), 2,35-2,37 (3Н), 4,04-4,19 (2Н), 5,04-5,10 (1Н), 6,52-6,55 (1Н), 6,83-6,88 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,47-7,48 (1Н).
Пример 221.
4- Метилпентил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,80-0,85 (6Н), 1,12-1,20 (2Н), 1,50-1,56 (4Н), 1,58-1,61 (2Н), 2,27-2,29 (3Н),
2,35-2,37 (3Н), 4,14-4,19 (1Н), 4,20-4,24 (1Н), 5,04-5,08 (1Н), 6,52-6,55 (1Н), 6,85-6,87 (1Н), 6,93-6,97 (2Н),
7.47- 7,49 (1Н).
Пример 222.
(1 -Пропилциклобутил)метил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,81-0,85 (3Н), 1,20-1,26 (2Н), 1,42-1,46 (2Н), 1,52-1,56 (3Н), 1,75-1,86 (6Н), 2,26-2,28 (3Н), 2,35-2,37 (3Н), 4,15-4,22 (2Н), 5,09-5,13 (1Н), 6,58-6,60 (1Н), 6,85-6,87 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,43-7,45 (1Н).
Пример 223.
2- [(4-Хлорфенил)тио]этил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,54-1,56 (3Н), 2,25-2,27 (3Н), 2,35-2,37 (3Н), 3,20-3,25 (2Н), 4,36-4,40 (2Н), 5,00-5,05 (1Н), 6,51-6,53 (1Н), 6,85-6,87 (1Н), 6,91-6,95 (2Н), 7,30-7,40 (5Н).
Пример 224.
(28)-2-Метилбутил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,90-0,95 (3Н), 1,10-1,20 (1Н), 1,32-1,41 (1Н), 1,54-1,56 (3Н), 1,65-1,71 (1Н),
2,25-2,27 (3Н), 2,34-2,36 (3Н), 4,03-4,05 (2Н), 5,04-5,08 (1Н), 6,52-6,54 (1Н), 6,83-6,86 (1Н), 6,96-7,00 (2Н),
7.48- 7,50 (1Н).
Пример 225.
3- (Метилтио)пропил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,52-1,54 (3Н), 1,85-1,92 (2Н), 2,05-2,07 (3Н), 2,27-2,29 (3Н), 2,36-2,38 (3Н), 2,42-2,46 (2Н), 4,22-4,30 (2Н), 4,23-4,29 (1Н), 4,32-4,38 (1Н), 6,51-6,53 (1Н), 6,83-6,86 (1Н), 6,96-6,99 (2Н),
7,51-7,53 (1Н).
- 64 015738
Пример 226.
Циклогексилметил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,82-0,99 (2Н), 1,05-1,23 (3Н), 1,50-1,55 (3Н), 1,56-1,70 (6Н), 2,25-2,27 (3Н),
2.37- 2,39 (3Н), 3,98-4,08 (2Н), 5,02-5,09 (1Н), 6,49-6,52 (1Н), 6,83-6,86 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,48-7,49 (1Н).
Анализ ί.ΉΝ.
Ожидаемые значения: %С=74,08, %Н=8,29, %Ν=8,23.
Наблюдаемые значения: %С=74,09, %Н=8,27, %Ν=8,27.
Пример 227.
3- Этоксипропил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,02-1,06 (3Н), 1,54-1,57 (3Н), 1,80-1,86 (2Н), 2,26-2,28 (3Н), 2,36-2,38 (3Н),
3.35- 3,40 (4Н), 4,21-4,30 (2Н), 5,03-5,05 (1Н), 6,52-6,54 (1Н), 6,83-6,86 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,50-7,52 (1Н).
Пример 228.
2-Метилциклогексил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,70-0,78 (3Н), 1,00-1,10 (2Н), 1,20-1,30 (2Н), 1,40-1,45 (1Н), 1,55-1,58 (3Н),
1.60- 1,64 (1Н), 1,65-1,75 (2Н), 1,80-1,85 (1Н), 2,26-2,28 (3Н), 2,36-2,38 (3Н), 4,30-4,36 (1Н), 5,00-5,05 (1Н), 6,40-6,44 (1Н), 6,82-6,86 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,50-7,52 (1Н).
Пример 229.
2-(2,6-Диметилметанол-4-ил)этил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,98-1,03 (3Н), 1,53-1,56 (3Н), 1,59-1,65 (1Н), 2,21-2,24 (1Н), 2,27-2,28 (3Н),
2.38- 2,39 (3Н), 2,42-2,58 (2Н), 2,60-2,63 (1Н), 2,65-2,67 (1Н), 3,20-3,29 (1Н), 3,35-3,41 (1Н), 4,30-4,35 (2Н), 5,04-5,09 (1Н), 6,54-6,56 (1Н), 6,82-6,87 (1Н), 6,95-7,00 (2Н), 7,49-7,50 (1Н).
Пример 230.
Пентил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,81-0,86 (3Н), 1,20-1,33 (4Н), 1,53-1,56 (3Н), 1,59-1,62 (2Н), 2,26-2,27 (3Н),
2.35- 2,36 (3Н), 4,17-4,25 (2Н), 5,04-5,10 (1Н), 6,52-6,54 (1Н), 6,83-6,87 (1Н), 6,95-6,97 (2Н), 7,49-7,50 (1Н).
Пример 231.
Транс-4-Метилциклогексил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,82-0,90 (3Н), 1,00-1,10 (1Н), 1,20-1,45 (4Н), 1,52-1,55 (3Н), 1,65-1,70 (2Н), 1,85-1,95 (2Н), 2,24-2,30 (6Н), 4,60-4,66 (1Н), 5,02-5,10 (1Н), 6,52-6,55 (1Н), 6,82-6,98 (3Н), 7,46-7,49 (1Н).
Пример 232.
2-Пропилпентил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,90-0,97 (6Н), 1,20-1,38 (8Н), 1,54-1,58 (3Н), 1,65-1,72 (1Н), 2,27-2,29 (3Н),
2.36- 2,38 (3Н), 4,10-4,19 (2Н), 5,10-5,15 (1Н), 6,55-6,58 (1Н), 6,85-6,88 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,44-7,46 (1Н).
Пример 233.
2- Этилбутил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,90-0,96 (6Н), 1,24-1,36 (4Н), 1,54-1,58 (4Н), 2,27-2,29 (3Н), 2,36-2,38 (3Н),
4,10-4,15 (1Н), 4,16-4,20 (1Н), 5,07-5,11 (1Н), 5,57-5,59 (1Н), 6,83-6,87 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,46-7,48 (1Н).
Пример 234.
2.2- Диметилпропил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,95-0,98 (9Н), 1,54-1,57 (3Н), 2,26-2,28 (3Н), 2,32-2,34 (3Н), 3,90-3,94 (1Н),
3,96-4,00 (1Н), 5,09-5,13 (1Н), 6,57-6,59 (1Н), 6,84-6,88 (1Н), 6,94-6,98 (2Н), 7,55-7,57 (1Н).
Пример 235.
Бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,62-0,70 (1Н), 1,10-1,16 (2Н), 1,25-1,35 (3Н), 1,40-1,48 (2Н), 1,52-1,57 (3Н),
1.61- 1,66 (1Н), 2,12-2,19 (2Н), 2,28-2,30 (3Н), 2,37-2,39 (3Н), 4,19-4,27 (2Н), 5,03-5,08 (1Н), 6,51-6,53 (1Н),
6.84- 6,88 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,46-7,48 (1Н).
Пример 236.
3.3- Диметилбутил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,89-0,92 (3Н), 1,48-1,57 (5Н), 2,28-2,30 (3Н), 2,37-2,39 (3Н), 4,20-4,25 (1Н),
4,30-4,35 (1Н), 5,02-5,08 (1Н), 6,51-6,53 (1Н), 6,84-6,87 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,45-7,47 (1Н).
Пример 237.
4- Изопропилциклогексил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,81-0,86 (6Н), 1,03-1,20 (2Н), 1,20-1,29 (2Н), 1,38-1,48 (2Н), 1,54-1,57 (3Н), 1,75-1,81 (2Н), 1,90-2,00 (2Н), 2,27-2,29 (3Н), 2,37-2,39 (3Н), 4,60-4,67 (1Н), 5,02-5,08 (1Н), 6,49-6,52 (1Н),
6.84- 6,87 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,46-7,48 (1Н).
Анализ ί.ΉΝ.
Ожидаемые значения: %С=74,96, %Н=8,75, %Ν=7,60.
Наблюдаемые значения: %С=74,98, %Н=8,78, %Ν=7,58.
Пример 238.
3- (Этилтио)пропил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,15-1,20 (3Н), 1,55-1,58 (3Н), 1,83-1,89 (2Н), 2,28-2,30 (3Н), 2,36-2,38 (3Н), 2,42-2,50 (4Н), 4,25-4,30 (1Н), 4,33-4,38 (1Н), 5,04-5,08 (1Н), 6,53-6,55 (1Н), 6,85-6,88 (1Н), 6,96-6,99 (2Н),
- 65 015738
7,50-7,52 (1Н).
Пример 239.
Пропил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,82-0,86 (3Н), 1,55-1,58 (3Н), 1,60-1,66 (2Н), 2,27-2,29 (3Н), 2,36-2,38 (3Н),
4.10- 4,20 (2Н), 5,04-5,10 (1Н), 6,53-6,55 (1Н), 6,85-6,88 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,49-7,51 (1Н).
Пример 240.
3-Метокси-3 -метилбутил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,10-1,12 (6Н), 1,53-1,55 (3Н), 1,70-1,80 (2Н), 2,26-2,28 (3Н), 2,37-2,38 (3Н), 3,09-3,10 (3Н), 4,21-4,31 (2Н), 5,03-5,07 (1Н), 6,51-6,53 (1Н), 6,85-6,88 (1Н), 6,97-6,99 (2Н), 7,46-7,47 (1Н).
Пример 241.
3- ( Диметиламино)-2,2-диметилпропил-2-[( 18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,83-0,90 (6Н), 1,52-1,55 (3Н), 2,15-2,20 (6Н), 2,23-2,24 (3Н), 2,35-2,36 (3Н), 4,00-4,08 (2Н), 5,10-5,16 (1Н), 6,52-6,55 (1Н), 6,83-6,87 (1Н), 6,95-6,99 (2Н), 7,49-7,50 (1Н).
Пример 242.
4- Метоксибутил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,47-1,55 (5Н), 1,61-1,66 (2Н), 2,28-2,30 (3Н), 2,37-2,39 (3Н), 3,21-3,22 (3Н),
3,30-3,34 (2Н), 4,20-4,26 (2Н), 5,04-5,08 (1Н), 6,52-6,54 (1Н), 6,83-6,86 (1Н), 6,97-7,00 (2Н), 7,48-7,49 (1Н).
Пример 243.
2,2,4-Триметилпентил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,82-0,90 (6Н), 0,95-0,97 (6Н), 1,20-1,22 (2Н), 1,53-1,57 (3Н), 1,61-1,71 (1Н),
2,25-2,27 (3Н), 2,35-2,37 (3Н), 3,95-4,01 (2Н), 5,10-5,15 (1Н), 6,55-6,58 (1Н), 6,84-6,87 (1Н), 6,95-7,00 (2Н),
7,49-7,50 (1Н).
Анализ ί'ΉΝ.
Ожидаемые значения: %С=74,12, %Н=9,05, %Ν=7,86.
Наблюдаемые значения: %С=74,22, %Н=9,05, %Ν=7,91.
Пример 244.
Бутил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,82-0,88 (3Н), 1,21-1,28 (2Н), 1,54-1,60 (5Н), 2,28-2,30 (3Н), 2,37-2,39 (3Н), 4,17-4,25 (2Н), 5,03-5,07 (1Н), 6,52-6,54 (1Н), 6,82-6,85 (1Н), 6,97-7,00 (2Н), 7,47-7,49 (1Н).
Пример 245.
3- Фтор-3-метилбутил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,30-1,33 (3Н), 1,37-1,39 (3Н), 1,53-1,56 (3Н), 1,85-1,95 (2Н), 2,29-2,31 (3Н),
2,36-2,38 (3Н), 4,30-4,34 (1Н), 4,39-5,02 (1Н), 5,03-5,07 (1Н), 6,52-6,54 (1Н), 6,85-6,88 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,45-7,46 (1Н).
Пример 246.
2-Изобутоксиэтил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,80-0,85 (6Н), 1,53-1,57 (3Н), 1,65-1,79 (1Н), 2,26-2,28 (3Н), 2,35-2,37 (3Н),
3.15- 3,20 (2Н), 3,57-3,64 (1Н), 4,31-4,40 (2Н), 5,06-5,15 (1Н), 6,57-6,60 (1Н), 6,84-6,87 (1Н), 6,95-6,99 (2Н), 7,47-7,48 (1Н).
Пример 247.
4- Циклогексилбутил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,80-0,90 (2Н), 1,10-1,25 (8Н), 1,50-1,70 (10Н), 2,27-2,29 (3Н), 2,37-2,39 (3Н),
4.15- 4,26 (2Н), 5,02-5,10 (1Н), 6,50-6,52 (1Н), 6,84-6,87 (1Н), 6,96-7,00 (2Н), 7,47-7,48 (1Н).
Пример 248.
4-Метилпент-3 -ен-1 -ил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,60 (6Н), 1,62-1,64 (3Н), 2,28-2,30 (3Н), 2,25-2,35 (2Н), 2,37-2,39 (3Н),
4.11- 4,21 (2Н), 5,02-5,10 (2Н), 6,53-6,57 (1Н), 6,84-6,89 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,42-7,43 (1Н).
Пример 249.
1-Этилпропил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,72-0,78 (3Н), 1,44-1,53 (7Н), 2,25-2,28 (3Н), 2,32-2,35 (3Н), 4,74-4,79 (1Н), 5,01-5,06 (1Н), 6,42-6,44 (1Н), 6,82-6,86 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,50-7,52 (1Н).
Пример 250.
(18)-1 -Метилбутил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,89-0,93 (3Н), 1,10-1,22 (5Н), 1,41-1,52 (5Н), 2,25-2,28 (3Н), 2,36-2,39 (3Н), 4,89-4,95 (1Н), 5,01-5,06 (1Н), 6,41-6,46 (1Н), 6,85-6,90 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,47-7,49 (1Н).
Пример 251.
(38)-3,7 - Диметилоктил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,91-0,96 (3Н), 1,10-1,16 (3Н), 1,20-1,30 (3Н), 1,38-1,43 (1Н), 1,45-1,55 (5Н), 1,60-1,65 (1Н), 2,29-2,31 (3Н), 2,36-2,38 (3Н), 4,20-4,30 (2Н), 5,05-5,10 (1Н), 6,51-6,53 (1Н), 6,83-6,85 (1Н),
6,96-6,98 (2Н), 7,46-7,48 (1Н).
- 66 015738
Пример 252.
2- Пропоксиэтил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 0,90-0,95 (3Н), 1,42-1,52 (5Н), 2,27-2,29 (3Н), 2,36-2,38 (3Н), 3,31-3,37 (2Н), 3,59-3,64 (2Н), 4,30-4,36 (2Н), 5,07-5,12 (1Н), 6,57-6,59 (1Н), 6,83-6,85 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,46-7,48 (1Н).
Пример 253.
2,3-Диметилпентил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 0,75-0,88 (6Н), 1,10-1,21 (1Н), 1,30-1,43 (2Н), 1,52-1,55 (3Н), 1,79-1,88 (1Н),
2,25-2,27 (3Н), 2,34-2,36 (3Н), 4,00-4,25 (2Н), 5,02-5,11 (1Н), 6,50-6,52 (1Н), 6,84-6,87 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,44-7,46 (1Н).
Пример 254.
2,2-Диметилбутил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 0,79-0,83 (3Н), 0,90-0,92 (6Н), 1,25-1,33 (2Н), 1,52-1,55 (3Н), 2,24-2,26 (3Н), 2,33-2,35 (3Н), 3,90-3,95 (1Н), 4,00-4,04 (1Н), 5,10-5,15 (1Н), 6,57-6,59 (1Н), 6,85-6,88 (1Н), 6,94-6,97 (2Н),
7,49-7,50 (1Н).
Пример 255.
3- Метокси-2,2-диметил-3 -оксопропил-2-[( 18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,19-1,24 (6Н), 1,51-1,54 (3Н), 2,23-2,26 (3Н), 2,31-2,34 (3Н), 3,59-3,60 (3Н), 4,20-4,30 (2Н), 5,05-5,11 (1Н), 6,57-6,60 (1Н), 6,82-6,86 (1Н), 6,95-6,99 (2Н), 7,19-7,20 (1Н).
Пример 256.
4- Бутоксибензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат
К смеси соединения примера 58 (200 мг, 1,0 ммоль) и пиридина (177 мкл, 2,2 ммоль) в безводном ацетонитриле (3 мл) при температуре 0°С и в атмосфере азота добавляют дифосген (132 мкл, 1,1 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 10 мин, после чего добавляют к (4-бутоксифенил)метанолу (198 мг, 1,1 ммоль) с помощью щприца. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и фильтруют.
Фильтрат очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Οί1δοη, колонка 150 мм х 22,4 мм ЬЦПА С18(2) 10 мкм, 24 мл/мин), используя градиент ацетонитрил: вода [от 15:85 (3 мин) до 98:2 (16 мин)]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (6 мг).
Экспериментальное значение МН+ 364,0; ожидаемое значение 363,2 (декарбоксилаты).
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 0,92-0,98 (3Н), 1,43-1,55 (5Н), 1,69-1,78 (2Н), 2,24-2,30 (6Н), 3,97-4,01 (2Н), 5,04-5,09 (1Н), 5,17-5,18 (2Н), 6,48-6,50 (1Н), 6,83-6,88 (3Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,10-7,13 (2Н), 7,44-7,45 (1Н).
Действие на КЫр. ΕΌι00 мкг/см2=0,03.
Подобным способом из соединения примера 58 получают
<2 О' с К6 Предшественник МГГ эксп./ ожид. Действие на КЫр. ΕΟΐΰο мкг/см2
257 Бифенил -4-илметанол 412.1 411.2 <=10
258 Λο-Ύθ 2,2-Дифенилэтанол 426,0 425,0 <=10
- 67 015738
259 О (3,5-Дифторфенил)метанол 371,2 371,2 0,1
260 гга О (4-Хлорфенил)метанол 369,8 369,1 >0,03
261 {4ф(4-Фторбензил)окси]фенил} метанол 460,0 459,2 <=10
262 о (2Д5-Триметилфенил)метанол 334,0 333,2 декарбокси латы >0,03
263 (2,4-Дйметилфенил)- метанол 363,9 363,2 >0,03
264 \\ .0 о °л 1 -Нафтилметанол 342.1 341.2 декарбокси латы 0,03
265 Η3ο·γ^γΟΗ’ о έκ3 Мезитилметанол 334,0 333,2 латы <=ю
266 \яа/ [4-(1Н-1,2,4-Триазол-1ил)фенил]метанол - >0,03
267 СНа О (4-трет-Бутилфенил)метанол 348.1 347.2 декарбокси латы <=10
268 V» 0 (2-Фторфенил)метанол 310,0 309,2 декарбокси латы 0,01
269 [4-(Ьензилокси)фенил]метанол <=10
270 νψ: 0 Р (Пентафторфенил)метанол 423,0 423,1 <=!0
271 >г=ир ° 0 Бифенил-2-илметанол - <=10
- 68 015738
272 (З-Феиоксифенил)метанол 384,0 383,2 декарбокси латы <=10
273 Е (2,3,5-Трифторфенил> метанол 389,9 389,1 >0,03
274 (2-Хлор-4-фторфенил)- метанол - >0,03
275 о -^ο'γν-θ'ΟΗ, (4-Фтор-З-метоксифенил )метанол 383,9 383,2 >0,03
276 δ С1 (2,6-Дихлорфенил)метанол 403,9 403,1 >0,03
277 Н9С 3 2-(4-трет-Бутил фенил)- этанол 406,0 405,3 >0,03
278 Л-г-0 сн3 (21<)-2-Фенил пропан-1 -ол 363,9 363,2
279 0 сн3 2-Мезигилэтанол 392,0 391,2 >0,03
280 Τ-ΉΧ 2-(4-Хяорфенил)этанол 383,9 383,2 0,03
281 ж } сна 2-(4-Изопропил-2метилфенил)этанол 406,0 405,3 <40
282 Л..ХГ· 2-{4-Метилфенил)этанел 364,0 363,2 <=10
283 О (1 $)-1 -Фенил пропан-1 -о л 363,9 363,2 <10
284 λΉ СНд 2-(2,5-Диметил фенил )этанол 377,2 377,2 0,1
285 ... -η0 З-Фенилпропан-1-ол 363,9 363,2 >0,03
- 69 015738
286 0 Ι^ΪΙ СН3 (28)-2-Фенилпропан-1 -ол 363,2 363,2 0,03
287 >До^кО-СНз 2-(3-Метилфенил)этанол 363,9 363,2 >0,03
288 Α-Ό 2-Фенилэтанол 349,9 349,2 <=10
289 А-Р сн$ 2-(2-Метилфенил)этанол 363,2 363,2 0,03
290 ок Ъ ° к 2-[2-(2-Хлорпиримидин-4ил)фенил]этанол - <=10
291 °гАг г р (2,3,4-Трифторфенил)меганол 389,1 389,1 0,03
292 [2-(2-Фенилэтил)фенил]- метанол 396.1 395.2 декарбокси латы >0,03
293 Λ'θ'ν? Е (5-Фтор-2-метил фенил)метанол 324.1 323.2 декарбокси латы >0,03
294 о снз н.с'^Азн, сн3 (Пеитаметилфенил)метаиол - >0,03
295 нэс ^ско [4-(Бензилокси)-3 метоксифенил]метанол 428.1 427.2 декарбокси латы >0,03
296 Ήο (2-Хлорфенил)метанол 326,0 325,1 декарбокси латы >0,03
297 о о· у СНз (2-Метокси-5метилфенил)метанол 336.1 335.2 декарбокси латы <=10
- 70 015738
298 Р (3-Фторфеиил)метанол 310,0 309,2 декарбокси латы >0,03
299 (4-Этоксифенил)метанол 336,0 335,2 декарбокси латы <=10
300 Αα (2,4-Дифторфенил)метанол - >0,03
301 о рА^сн, сн3 сн, (2.4-Диметокси-З метил фенил)метанол 366,0 365,2 декарбокси латы <=10
302 ок λΌ А р Ή Н3С (2-Фтор-5- метоксифенил)метанол 339,9 339,2 декарбокси латы >0,03
303 Ъа, 6нэ (4-Фтор-2- метоксифенил)метанол 340,0 339,2 декарбокси латы >0,03
304 лж (4-Хлор-2фторфенил)метанол - <=10
305 ЛХ^ сн„ (2,5-Диметоксифенил)- метанол - <=10
306 ЛА °;Г° Ή (3-Этоксифенил)метанол 335,9 335,2 декарбокси латы >0,03
307 3 С1 ------ С1 (2,5-Дихлорфенил)метанол 359,9 359,1 декарбокси латы >0,03
308 (2,6-Дифторфенил)метанол 328,0 327,2 декарбокси латы >0,03
309 С| (3,5-Дихлорфенил)метанол 359,9 359,1 декарбокси латы >0,03
- 71 015738
310 д°;х7а снэ (5-Хлор-2-метоксифенил)- метанол 355,9 355,1 декарбокси латы >0,03
311 (3,4‘Диметнлфенил)метанол 319,9 319,2 декарбокси латы >0,03
312 А-р, (4-Бромфенил)метанол 369,9 369,1 декарбокси латы <=10
313 Н,С'° [4-(Циклопентилокси)-3метоксифенил]метанол 406.1 405.2 декарбокси латы <=10
314 Р (2,3,5,6-Теграфторфенил)метанол 408,0 407,1 декарбокси латы >0,03
315 X НЭС'° (З-Метокси-4метилфенил)метаяол 380,0 379,2 <=10
316 (4-Метилфенил)метанол 305,8 305,2 декарбокси латы >0,03
317 4-(гидроксиметил)бензонитрил 361,0 360,2 <10
318 (2-Этоксифенил)метанол 380.1 379.2 <=10
319 7'Х сн3 (2-<1иор-5метилфенил)метанол 324,0 323,2 декарбокси латы <=10
320 Ήχ Е (2,5-Дифтор-4ме™лфенил)метанол 385,2 385,2 <=0,03
321 о (2Д6-Трифторфенил)· метанол 389,9 389,1 >0,03
- 72 015738
322 (2-Метилбифенил-Зил)метанол 426,0 425,2 <=10
323 ° °'СН3 (2-Метоксифенил)метанол 322,0 321,2 декарбокси латы <=0,03
324 (4-Бром-2-фторфенил)метанол 431,9 431,1 >0,03
325 ιίΧ ус.>уА0.СНз 0 °'сн3 (2,3-Диметоксифенил)- метанол 396,0 395,2 >0,03
326 /о'т5г“ (2,3-Дихлорфенил)метанол 403,9 403,1 >0,03
327 (4-Бутилфенил)метанол 392.1 391.2 <=10
328 ν° Нэс (3 -Метоксифенил)метанол 365,9 365,2 <=10
329 Χΐ С1 (3,4-Дихлорфенил [метанол 403,9 403,1 >0,03
330 У <Λ 0 СНд (3,4-Диэтоксифенил)метанол 380.1 379.2 декарбокси латы <=10
331 /χ (3-Металфенил[метанол 350.1 349.2 >0,03
332 СН, (4-Изопропилфенил)’ метанол 378,0 377,2 >0,03
333 ^“•χτ01 (3-Хлорфенил)метанол 369,9 369,1 >0,03
334 (3,4-Дифторфенил [метанол 327,8 327,2 декарбокси латы >0,03
335 <?ΐ ν°'^ΥΙ'9 О С1 СН, (2-Хлор-3,4- Диметоксифении)метанол 385,9 485,2 декарбокси латы >0,03
- 73 015738
336 (2-Метилфенил)метанол 349,9 349,1 >0,03
337 (2-Хлор-6фторфенил)метанол 387,1 387,1 <=0,03
338 у-СК, (4-Метоксифенил (метанол 321,9 321,2 декарбокси латы <=10
339 Я к» сн. (2,3 ?5,6-Т етраметилфенил)метанол 391.1 391.2 <=10
340 Р (3,4,5-Трифторфенил)метанол 345,1 345,1 декарбокси латы >0,03
341 (2.5-Дифторфенил (метанол 327.1 327.2 декарбокси латы >0,03
342 Я сн, (3,5-Диметилфенил)- метанол 319,1 319*2 декарбокси латы >0,03
343 γο/Ό-ΰ [4-( 1Н-пиразол-1 ил)фенил]метанол - <=10
344 (З-Хлор-4-метил фенилу метанол 340,0 339,2 декарбокси латы >0,03
345 ίξζ о ^4-° х-.СИз (4-Этокси-Зметоксифенил)метанол 365.1 365.2 декарбокси латы >0,03
346 3- (Гидроксиметил)бензонитр ил 360.1 360.2 <=10
347 V#’ 0 °сн3 (2-Метокси-4метилфенил (метанол 335,2 335,2 декарбокси латы >0,03
348 р (4-Фторфенил (метанол 309.1 309.2 декарбокси латы <=0,03
Пример 257.
Бифенил-4-илметил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,52-1,55 (3Н), 2,23-2,30 (6Н), 5,09-5,13 (1Н), 5,29-5,32 (2Н), 6,50-6,52 (1Н),
6.84- 6,86 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,35-7,39 (3Н), 7,42-7,46 (2Н), 7,57-7,58 (1Н), 7,60-7,68 (4Н).
Пример 258.
2,2-Дифенилэтил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,48-1,56 (3Н), 2,25-2,35 (6Н), 4,40-4,47 (1Н), 4,79-4,87 (2Н), 5,00-5,05 (1Н), 6,55-6,58 (1Н), 6,82-6,88 (2Н), 6,95-6,99 (1Н), 7,19-7,21 (1Н), 7,21-7,24 (2Н), 7,29-7,39 (8Н).
Пример 259.
3,5-Дифторбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,52-1,56 (3Н), 2,22-2,24 (3Н), 2,28-2,30 (3Н), 5,02-5,10 (1Н), 5,22-5,25 (1Н), 5,32-5,37 (1Н), 6,48-6,50 (1Н), 6,84-7,00 (6Н), 7,59-7,60 (1Н).
Пример 260.
4-Хлорбензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,53-1,56 (3Н), 2,22-2,28 (6Н), 5,02-5,07 (1Н), 5,21-5,28 (2Н), 6,48-6,51 (1Н),
6.84- 6,87 (1Н), 6,97-6,99 (2Н), 7,25-7,28 (2Н), 7,36-7,39 (2Н), 7,50-7,51 (1Н).
Пример 261.
4-[(4-Фторбензил)окси]бензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,52-1,55 (3Н), 2,22-2,30 (6Н), 5,04-5,13 (3Н), 5,19-5,20 (2Н), 6,51-6,53 (1Н),
- 74 015738
6.82- 6,86 (1Н), 6,95-7,00 (4Н), 7,11-7,20 (2Н), 7,22-7,25 (2Н), 7,45-7,46 (1Н), 7,50-7,56 (2Н).
Пример 262.
2.4.5- Триметилбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,15-2,17 (3Н), 2,19-2,23 (6Н), 2,23-2,25 (3Н), 5,02-5,06 (1Н),
5,17-5,20 (1Н), 5,21-5,24 (1Н), 6,48-6,51 (1Н), 6,84-6,86 (1Н), 6,96-6,99 (3Н), 7,00-7,01 (1Н), 7,46-7,48 (1Н).
Пример 263.
2,4-диметилбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Пример 264.
1- Нафтилметил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,46-1,51 (3Н), 2,19-2,26 (6Н), 5,04-5,10 (1Н), 5,75-5,79 (2Н), 6,52-6,55 (1Н),
6.83- 6,87 (1Н), 6,90-6,96 (2Н), 7,42-7,50 (3Н), 7,53-7,58 (2Н), 7,95-7,99 (2Н), 8,00-8,03 (1Н).
Пример 265.
Мезитилметил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Пример 266.
4-(1Н-1,2,4-Триазол-1 -ил)бензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,53-1,56 (3Н), 2,22-2,24 (3Н), 2,30-2,32 (3Н), 5,03-5,08 (1Н), 5,31-5,39 (2Н),
6,49-6,52 (1Н), 6,84-6,86 (1Н), 6,97-7,00 (2Н), 7,41-7,44 (2Н), 7,56-7,58 (1Н), 7,80-7,83 (2Н), 8,13-8,14 (1Н), 9,02-9,04 (1Н).
Пример 267.
4-трет-Бутилбензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,28-1,33 (9Н), 1,52-1,55 (3Н), 2,22-2,28 (6Н), 5,02-5,07 (1Н), 5,20-5,22 (2Н),
6,51-6,53 (1Н), 6,84-6,86 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,20-7,23 (2Н), 7,38-7,41 (2Н), 7,50-7,51 (1Н).
Пример 268.
2- Фторбензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,54 (3Н), 2,22-2,28 (6Н), 5,02-5,07 (1Н), 5,28-5,31 (1Н), 5,37-5,40 (1Н),
6.51- 6,53 (1Н), 6,83-6,85 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,16-7,20 (2Н), 7,30-7,33 (1Н), 7,40-7,43 (1Н), 7,46-7,47 (1Н).
Пример 269.
4-(Бензилокси)бензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,24-2,29 (6Н), 5,02-5,07 (1Н), 5,11-5,13 (2Н), 5,18-5,20 (2Н),
6,48-6,50 (1Н), 6,81-6,84 (1Н), 6,94-7,00 (4Н), 7,20-7,24 (2Н), 7,33-7,41 (3Н), 7,42-7,45 (3Н).
Пример 270.
Пентафторбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,25-2,27 (3Н), 2,29-2,31 (3Н), 4,99-5,02 (1Н), 5,38-5,41 (1Н),
5,42-5,45 (1Н), 6,40-6,42 (1Н), 6,80-6,83 (1Н), 6,90-6,92 (1Н), 6,97-6,98 (1Н), 7,46-7,47 (1Н).
Пример 271.
Бифенил-2-илметил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,15-2,17 (3Н), 2,19-2,21 (3Н), 4,98-5,02 (1Н), 5,19-5,21 (2Н),
6.48- 6,50 (1Н), 6,85-6,95 (3Н), 7,20-7,24 (2Н), 7,30-7,38 (5Н), 7,39-7,41 (2Н), 7,41-7,44 (1Н).
Пример 272.
3- Феноксибензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,54-1,57 (3Н), 2,23-2,25 (3Н), 2,28-2,30 (3Н), 5,02-5,10 (1Н), 5,20-5,27 (2Н),
6.51- 6,54 (1Н), 6,83-6,85 (1Н), 6,91-7,04 (7Н), 7,13-7,17 (1Н), 7,30-7,41 (3Н), 7,49-7,50 (1Н).
Пример 273.
2.3.5- Трифторбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,53-1,56 (3Н), 2,22-2,25 (3Н), 2,29-2,32 (3Н), 5,00-5,05 (1Н), 5,30-5,33 (1Н), 5,40-5,43 (1Н), 6,48-6,50 (1Н), 6,82-6,85 (1Н), 6,93-6,98 (3Н), 7,25-7,29 (1Н), 7,57-7,59 (1Н).
Пример 274.
2-Хлор-4-фторбензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,21-2,27 (6Н), 5,02-5,06 (1Н), 5,30-5,34 (1Н), 5,36-5,40 (1Н),
6.49- 6,51 (1Н), 6,84-6,86 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,09-7,12 (1Н), 7,32-7,34 (1Н), 7,39-7,41 (1Н), 7,49-7,51 (1Н).
Пример 275.
4- Фтор-3-метоксибензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,01-2,03 (3Н), 2,21-2,26 (6Н), 3,80-3,81 (3Н), 5,05-5,10 (1Н),
5,20-5,23 (2Н), 6,47-6,49 (1Н), 6,84-6,87 (2Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,09-7,16 (2Н), 7,49-7,51 (1Н).
Пример 276.
2,6-Дихлорбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,20-2,26 (6Н), 5,00-5,05 (1Н), 5,70-5,72 (1Н), 5,77-5,79 (1Н),
6,47-6,49 (1Н), 6,81-6,83 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,42-7,43 (1Н), 7,49-7,52 (3Н).
Пример 277.
2-(4-трет-Бутилфенил)этил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,23-1,27 (9Н), 1,50-1,53 (3Н), 2,23-2,30 (6Н), 2,85-2,93 (2Н), 4,38-4,42 (2Н), 5,00-5,05 (1Н), 6,54-6,56 (1Н), 6,85-6,88 (1Н), 6,91-6,95 (2Н), 7,16-7,19 (2Н), 7,35-7,38 (2Н), 7,42-7,43 (1Н).
- 75 015738
Пример 278.
(2К)-2-Фенилпропил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,22-1,26 (3Н), 1,50-1,53 (3Н), 2,25-2,27 (3Н), 2,30-2,32 (3Н), 3,12-3,18 (1Н),
4.24- 4,30 (2Н), 5,00-5,06 (1Н), 6,52-6,54 (1Н), 6,85-6,90 (2Н), 6,90-6,94 (1Н), 7,20-7,25 (3Н), 7,29-7,32 (2Н), 7,37-7,39 (1Н).
Пример 279.
2-Мезитилэтил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,53-1,55 (3Н), 2,20-2,21 (3Н), 2,24-2,26 (6Н), 2,27-2,29 (3Н), 2,36-2,38 (3Н),
4.20- 4,25 (2Н), 5,01-5,06 (1Н), 6,51-6,53 (1Н), 6,80-6,81 (2Н), 6,85-6,87 (1Н), 6,95-6,99 (2Н), 7,46-7,48 (1Н).
Пример 280.
2-(4-Хлорфенил)этил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,24-2,26 (3Н), 2,26-2,28 (3Н), 2,90-2,96 (2Н), 4,40-4,50 (2Н), 5,01-5,06 (1Н), 6,52-6,54 (1Н), 6,83-6,96 (3Н), 7,20-7,23 (2Н), 7,25-7,27 (2Н), 7,39-7,40 (1Н).
Пример 281.
2-(4-Изопропил-2-метилфенил)этил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,19-1,26 (9Н), 1,50-1,55 (3Н), 2,25-2,29 (6Н), 2,85-2,92 (1Н), 3,04-3,15 (1Н),
4,22-4,31 (2Н), 5,00-5,10 (1Н), 6,52-6,55 (1Н), 6,82-6,96 (3Н), 7,15-7,21 (4Н), 7,38-7,39 (1Н).
Пример 282.
2-(4-Метилфенил)этил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,52-1,55 (3Н), 2,25-2,28 (6Н), 2,30-2,31 (3Н), 2,84-2,89 (2Н), 4,35-4,42 (2Н), 5,01-5,09 (1Н), 6,53-6,55 (1Н), 6,82-6,87 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,08-7,09 (4Н), 7,40-7,41 (1Н).
Пример 283.
1- Фенилпропил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 0,89-0,93 (3Н), 1,54-1,57 (3Н), 1,79-1,84 (1Н), 1,90-2,00 (1Н), 2,30-2,36 (6Н), 5,00-5,05 (1Н), 5,60-5,64 (1Н), 6,47-6,49 (1Н), 6,89-6,93 (1Н), 6,98-7,02 (2Н), 7,19-7,21 (2Н), 7,29-7,33 (3Н), 7,60-7,61 (1Н).
Пример 284.
2- (2,5-Диметилфенил)этил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,52-1,56 (3Н), 2,20-2,25 (6Н), 2,29-2,36 (6Н), 2,81-2,94 (2Н), 4,31-4,41 (2Н), 5,00-5,05 (1Н), 6,50-6,52 (1Н), 6,84-6,98 (5Н), 7,00-7,02 (1Н), 7,42-7,43 (1Н).
Пример 285.
3- Фенилпропил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 1,90-1,98 (2Н), 2,23-2,25 (3Н), 2,36-2,38 (3Н), 2,60-2,64 (2Н),
4.20- 4,26 (2Н), 5,04-5,08 (1Н), 6,51-6,53 (1Н), 6,85-6,88 (1Н), 6,96-6,98 (2Н), 7,16-7,19 (3Н), 7,22-7,25 (2Н),
7,46-7,48 (1Н).
Пример 286.
2-Фенилпропил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,20-1,24 (3Н), 1,51-1,55 (3Н), 2,25-2,27 (3Н), 2,32-2,34 (3Н), 3,05-3,09 (1Н),
4.25- 4,39 (2Н), 5,02-5,10 (1Н), 6,51-6,53 (1Н), 6,81-6,95 (3Н), 7,19-7,22 (1Н), 7,27-7,30 (4Н), 7,37-7,38 (1Н).
Анализ ί'ΉΝ.
Ожидаемые значения: %С=76,21, %Н=7,23, %Ν=7,73.
Наблюдаемые значения: %С=76,07, %Н=7,24, %Ν=7,63.
Пример 287.
2-(3 -Метилфенил)этил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,22-2,25 (6Н), 2,32-2,35 (3Н), 4,38-4,42 (2Н), 5,01-5,05 (1Н), 6,55-6,57 (1Н), 6,85-6,88 (1Н), 6,92-7,00 (3Н), 7,00-7,05 (2Н), 7,14-7,18 (1Н), 7,40-7,41 (1Н).
Пример 288.
2-Фенилэтил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,26-2,28 (3Н), 2,31-2,33 (3Н), 2,90-2,96 (2Н), 4,39-4,44 (2Н), 5,02-5,06 (1Н), 6,52-6,55 (1Н), 6,85-6,95 (3Н), 7,20-7,30 (5Н), 7,39-7,40 (1Н).
Пример 289.
2-(2-Метилфенил)этил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,27-2,30 (6Н), 2,33-2,35 (3Н), 2,85-2,99 (2Н), 4,35-4,42 (2Н), 5,02-5,09 (1Н), 6,50-6,52 (1Н), 6,84-6,87 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,10-7,19 (4Н), 7,41-7,42 (1Н).
Анализ ί'ΉΝ.
Ожидаемые значения: %С=76,21, %Н=7,23, %Ν=7,73.
Наблюдаемые значения: %С=76,22, %Н=7,22, %Ν=7,66.
Пример 290.
2-[2-(2-Хлорпиримидин-4-ил)фенил]этил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,54 (3Н), 2,21-2,29 (6Н), 3,10-3,20 (1Н), 3,20-3,28 (1Н), 4,40-4,50 (2Н),
- 76 015738
4.97- 5,03 (1Н), 6,50-6,52 (1Н), 6,83-6,91 (3Н), 7,18-7,29 (4Н), 7,35-7,38 (1Н), 7,40-7,42 (1Н), 8,75-8,77 (1Н).
Пример 291.
2.3.4- Трифторбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,22-2,30 (6Н), 5,01-5,07 (1Н), 5,25-5,30 (1Н), 5,39-5,41 (1Н),
6.42- 6,44 (1Н), 6,81-6,85 (1Н), 6,92-6,97 (2Н), 7,16-7,20 (2Н), 7,44-7,46 (1Н).
Анализ СНЫ.
Ожидаемые значения: %С=64,94, %Н=4,93, %Ν=7,21.
Наблюдаемые значения: %С=64,90, %Н=4,93, %Ν=7,21.
Пример 292.
2-(2-Фенилэтил)бензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,21-2,25 (6Н), 2,80-2,85 (2Н), 2,90-2,95 (2Н), 5,01-5,06 (1Н),
5,20-5,24 (1Н), 5,31-5,35 (1Н), 6,49-6,52 (1Н), 6,82-6,85 (1Н), 6,94-6,97 (2Н), 7,12-7,20 (4Н), 7,20-7,26 (3Н), 7,30-7,34 (2Н), 7,46-7,47 (1Н).
Пример 293.
5-Фтор-2-метилбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,20-2,29 (9Н), 5,01-5,06 (1Н), 5,20-5,25 (1Н), 5,31-5,35 (1Н),
6,48-6,51 (1Н), 6,82-6,85 (1Н), 6,92-7,00 (2Н), 7,00-7,05 (2Н), 7,20-7,24 (1Н), 7,56-7,58 (1Н).
Пример 294.
Пентаметилбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,45-1,49 (3Н), 2,00-2,02 (3Н), 2,11-2,13 (6Н), 2,18-2,22 (9Н), 2,22-2,23 (3Н),
4.98- 5,02 (1Н), 5,31-5,35 (1Н), 5,40-5,43 (1Н), 6,40-6,43 (1Н), 6,81-6,84 (1Н), 6,90-6,94 (2Н), 7,43-7,45 (1Н).
Пример 295.
4-(Бензилокси)-3-метоксибензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,21-2,27 (6Н), 3,78-3,80 (3Н), 5,04-5,11 (3Н), 5,18-5,20 (2Н),
6,50-6,53 (1Н), 6,80-6,90 (2Н), 6,90-7,00 (4Н), 7,30-7,40 (3Н), 7,43-7,46 (2Н).
Пример 296.
2-Хлорбензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,20-2,26 (6Н), 5,04-5,09 (1Н), 5,30-5,40 (2Н), 6,50-6,53 (1Н),
6,83-6,85 (1Н), 6,96-7,00 (2Н), 7,30-7,33 (2Н), 7,39-7,41 (1Н), 7,43-7,45 (1Н), 7,54-7,55 (1Н).
Пример 297.
2- Метокси-5-метилбензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,20-2,30 (9Н), 3,78-3,80 (3Н), 5,04-5,12 (1Н), 5,20-5,27 (2Н),
6,52-6,54 (1Н), 6,85-6,90 (2Н), 6,95-7,00 (2Н), 7,00-7,02 (1Н), 7,15-7,18 (1Н), 7,42-7,44 (1Н).
Пример 298.
3- Фторбензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,22-2,28 (6Н), 5,02-5,07 (1Н), 5,12-5,19 (2Н), 6,49-6,51 (1Н),
6,82-6,84 (1Н), 6,96-7,00 (2Н), 7,02-7,10 (3Н), 7,36-7,40 (1Н), 7,57-7,58 (1Н).
Пример 299.
4- Этоксибензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,37-1,40 (3Н), 1,50-1,53 (3Н), 2,23-2,28 (6Н), 4,00-4,05 (2Н), 5,03-5,07 (1Н),
5,17-5,20 (2Н), 6,49-6,51 (1Н), 6,82-6,90 (3Н), 6,95-6,99 (2Н), 7,10-7,14 (2Н), 7,44-7,46 (1Н).
Пример 300.
2.4- Дифторбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,22-2,27 (6Н), 5,01-5,05 (1Н), 5,21-5,24 (1Н), 5,35-5,39 (1Н),
6.43- 6,45 (1Н), 6,91-6,93 (1Н), 6,95-7,00 (2Н), 7,00-7,09 (2Н), 7,37-7,40 (1Н), 7,44-7,46 (1Н).
Пример 301.
2.4- Диметокси-3-метилбензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,57-1,60 (3Н), 2,09-2,11 (3Н), 2,22-2,27 (6Н), 3,71-3,73 (3Н), 3,79-3,81 (3Н), 4,45-4,54 (3Н), 6,69-6,72 (1Н), 6,89-6,91 (2Н), 6,95-7,00 (3Н), 7,10-7,12 (1Н).
Пример 302.
2-Фтор-5-метоксибензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,22-2,27 (6Н), 3,79-3,81 (3Н), 5,02-5,07 (1Н), 5,21-5,24 (1Н),
5,26-5,29 (1Н), 6,51-6,54 (1Н), 6,83-6,86 (1Н), 6,90-6,96 (4Н), 7,03-7,06 (1Н), 7,49-7,51 (1Н).
Пример 303.
4-Фтор-2-метоксибензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,22-2,26 (6Н), 3,80-3,81 (3Н), 5,02-5,07 (1Н), 5,19-5,22 (1Н),
5,23-5,26 (1Н), 6,49-6,52 (1Н), 6,62-6,66 (1Н), 6,80-6,90 (2Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,21-7,24 (1Н), 7,42-7,44 (1Н).
Пример 304.
4-Хлор-2-фторбензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,21-2,27 (6Н), 5,01-5,05 (1Н), 5,21-5,25 (1Н), 5,35-5,39 (1Н),
6,47-6,50 (1Н), 6,82-6,86 (1Н), 6,92-6,96 (2Н), 7,20-7,22 (1Н), 7,25-7,35 (2Н), 7,47-7,49 (1Н).
- 77 015738
Пример 305.
2.5- Диметоксибензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,21-2,25 (6Н), 3,72-3,76 (6Н), 5,05-5,09 (1Н), 5,20-5,24 (2Н), 6,54-6,57 (1Н), 6,82-6,93 (6Н), 7,47-7,49 (1Н).
Пример 306.
3- Этоксибензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,35-1,39 (3Н), 1,52-1,55 (3Н), 2,22-2,27 (6Н), 4,00-4,04 (2Н), 5,03-5,07 (1Н),
5.20- 5,24 (2Н), 6,51-6,53 (1Н), 6,80-6,89 (4Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,20-7,24 (1Н), 7,50-7,52 (1Н).
Пример 307.
2.5- Дихлорбензил-2-[(18)-1-(2,3 -диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,21-2,27 (6Н), 5,01-5,06 (1Н), 5,30-5,34 (1Н), 5,39-5,43 (1Н),
6,50-6,53 (1Н), 6,84-6,87 (1Н), 6,92-6,97 (2Н), 7,40-7,47 (3Н), 7,48-7,50 (1Н).
Пример 308.
2.6- Дифторбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,21-2,27 (6Н), 5,01-5,06 (1Н), 5,32-5,36 (1Н), 5,40-5,44 (1Н),
6.50- 6,53 (1Н), 6,82-6,85 (1Н), 6,90-6,95 (2Н), 7,42-7,44 (1Н), 7,50-7,55 (1Н).
Пример 309.
3,5-Дихлорбензил-2-[(18)-1-(2,3 -диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,22-2,24 (3Н), 2,27-2,30 (3Н), 5,01-5,06 (1Н), 5,20-5,24 (1Н), 5,31-5,35 (1Н), 6,50-6,53 (1Н), 6,85-6,88 (1Н), 6,95-6,99 (2Н), 7,29-7,31 (1Н), 7,42-7,44 (1Н), 7,57-7,59 (1Н).
Пример 310.
5-Хлор-2-метоксибензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,21-2,27 (6Н), 3,79-3,81 (3Н), 5,03-5,09 (1Н), 5,20-5,23 (1Н),
5,27-5,30 (1Н), 6,51-6,53 (1Н), 6,84-6,86 (1Н), 6,90-6,94 (2Н), 7,00-7,03 (1Н), 7,21-7,23 (1Н), 7,35-7,38 (1Н),
7.50- 7,51 (1Н).
Пример 311.
3,4-Диметилбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1 Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,20-2,25 (6Н), 2,26-2,30 (6Н), 5,05-5,10 (1Н), 5,17-5,21 (2Н),
6.50- 6,53 (1Н), 6,83-6,85 (1Н), 6,95-6,97 (2Н), 6,98-7,03 (2Н), 7,05-7,08 (1Н), 7,44-7,46 (1Н).
Пример 312.
4- Бромбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,22-2,29 (6Н), 5,01-5,06 (1Н), 5,20-5,29 (2Н), 6,43-6,45 (1Н),
6,83-6,86 (1Н), 6,95-6,99 (2Н), 7,09-7,11 (2Н), 7,49-7,53 (3Н).
Пример 313.
4-(Циклопентилокси)-3-метоксибензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 1,58-1,62 (2Н), 1,70-1,81 (4Н), 1,82-1,89 (2Н), 2,22-2,28 (6Н), 3,75-3,77 (3Н), 4,80-4,83 (1Н), 5,06-5,10 (1Н), 5,17-5,19 (2Н), 6,50-6,53 (1Н), 6,80-6,90 (3Н), 6,93-6,98 (3Н),
7,47-7,48 (1Н).
Пример 314.
2.3.5.6- Тетрафторбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,22-2,28 (6Н), 5,00-5,05 (1Н), 5,39-5,43 (1Н), 5,45-5,48 (1Н), 6,42-6,45 (1Н), 6,80-6,83 (1Н), 6,89-6,91 (1Н), 6,95-6,97 (1Н), 7,47-7,48 (1Н), 7,59-7,63 (1Н).
Пример 315.
3- Метокси-4-метилбензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,07-2,09 (3Н), 2,22-2,28 (6Н), 3,78-3,80 (3Н), 5,04-5,09 (1Н),
5.20- 5,22 (2Н), 6,50-6,53 (1Н), 6,78-6,80 (1Н), 6,82-6,88 (2Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,18-7,20 (1Н), 7,50-7,51 (1Н).
Пример 316.
4- Метилбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,55 (3Н), 2,22-2,30 (9Н), 5,02-5,06 (1Н), 5,20-5,23 (2Н), 6,50-6,53 (1Н),
6,83-6,86 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,15-7,19 (3Н), 7,45-7,46 (1Н).
Пример 317.
4-Цианобензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,21-2,28 (6Н), 5,02-5,08 (1Н), 5,35-5,42 (2Н), 6,49-6,52 (1Н), 6,88-6,92 (1Н), 6,97-7,00 (2Н), 7,40-7,43 (2Н), 7,58-7,59 (1Н), 7,70-7,73 (2Н).
Пример 318.
2-Этоксибензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,20-1,26 (3Н), 1,50-1,53 (3Н), 2,20-2,24 (6Н), 3,97-4,03 (2Н), 5,05-5,13 (1Н),
5.21- 5,24 (1Н), 5,33-5,36 (1Н), 6,53-6,55 (1Н), 6,82-6,89 (2Н), 6,92-6,98 (3Н), 7,19-7,21 (1Н), 7,30-7,33 (1Н),
7,46-7,47 (1Н).
- 78 015738
Пример 319.
2-Фтор-5-метилбензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,50-1,54 (3Н), 2,22-2,31 (9Н), 5,02-5,10 (1Н), 5,20-5,23 (1Н), 5,31-5,34 (1Н),
6,50-6,52 (1Н), 6,82-6,86 (1Н), 6,94-6,98 (2Н), 7,00-7,04 (1Н), 7,10-7,13 (1Н), 7,20-7,24 (1Н), 7,45-7,46 (1Н).
Пример 320.
2,5-Дифтор-4-метилбензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,50-1,54 (3Н), 2,22-2,31 (9Н), 5,01-5,06 (1Н), 5,20-5,24 (1Н), 5,30-5,33 (1Н),
6.46- 6,48 (1Н), 6,82-6,99 (3Н), 7,00-7,10 (2Н), 7,49-7,53 (1Н).
Пример 321.
2,3,6-Трифторбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,21-2,28 (6Н), 5,01-5,06 (1Н), 5,35-5,39 (1Н), 5,41-5,45 (1Н),
6.44- 6,46 (1Н), 6,81-6,85 (1Н), 6,93-6,98 (2Н), 7,05-7,08 (1Н), 7,40-7,45 (2Н).
Пример 322.
(2-Метилбифенил-3-ил)метил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,50-1,54 (3Н), 2,17-2,18 (3Н), 2,21-2,26 (6Н), 5,05-5,11 (1Н), 5,36-5,41 (2Н),
6.50- 6,52 (1Н), 6,85-6,88 (1Н), 6,93-6,98 (2Н), 7,20-7,32 (5Н), 7,38-7,40 (1Н), 7,41-7,45 (2Н), 7,56-7,57 (1Н).
Пример 323.
2- Метоксибензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,50-1,54 (3Н), 2,22-2,29 (6Н), 3,79-3,80 (3Н), 5,03-5,11 (1Н), 5,20-5,30 (2Н),
6.51- 6,53 (1Н), 6,82-6,99 (4Н), 7,00-7,02 (1Н), 7,18-7,20 (1Н), 7,33-7,36 (1Н), 7,45-7,46 (1Н).
Пример 324.
4-Бром-2-фторбензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,51-1,55 (3Н), 2,21-2,27 (6Н), 5,01-5,06 (1Н), 5,22-5,26 (1Н), 5,32-5,36 (1Н),
6.45- 6,47 (1Н), 6,82-6,85 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,20-7,23 (1Н), 7,35-7,38 (1Н), 7,40-7,43 (1Н), 7,51-7,53 (1Н).
Пример 325.
2.3- Диметоксибензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,52-1,55 (3Н), 2,22-2,27 (6Н), 3,69-3,70 (3Н), 3,83-3,84 (3Н), 5,04-5,09 (1Н),
5,24-5,27 (2Н), 6,51-6,53 (1Н), 6,79-6,81 (1Н), 6,84-6,87 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,00-7,06 (2Н), 7,45-7,46 (1Н).
Пример 326.
2.3- Дихлорбензил-2-[(18)-1-(2,3 -диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,54-1,57 (3Н), 2,21-2,26 (6Н), 5,02-5,08 (1Н), 5,35-5,40 (1Н), 5,41-5,45 (1Н),
6.47- 6,49 (1Н), 6,84-6,87 (1Н), 6,97-7,00 (2Н), 7,21-7,23 (1Н), 7,30-7,33 (1Н), 7,57-7,58 (1Н), 7,58-7,59 (1Н).
Пример 327.
4-Бутилбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 0,88-0,94 (3Н), 1,30-1,40 (2Н), 1,50-1,61 (5Н), 2,23-2,26 (6Н), 2,80-2,83 (2Н), 5,02-5,10 (1Н), 5,20-5,21 (2Н), 6,50-6,52 (1Н), 6,83-6,86 (1Н), 6,95-6,99 (2Н), 7,17-7,20 (4Н), 7,47-7,48 (1Н).
Пример 328.
3- Метоксибензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,50-1,54 (3Н), 2,22-2,27 (6Н), 3,88-4,00 (3Н), 5,04-5,09 (1Н), 5,21-5,23 (2Н),
6.52- 6,54 (1Н), 6,81-6,90 (4Н), 6,95-6,99 (2Н), 7,21-7,25 (1Н), 7,46-7,47 (1Н).
Пример 329.
3.4- Дихлорбензил-2-[(18)-1-(2,3 -диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,53-1,56 (3Н), 2,23-2,28 (6Н), 5,02-5,08 (1Н), 5,20-5,24 (1Н), 5,27-5,31 (1Н), 6,44-6,46 (1Н), 6,84-6,87 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,20-7,22 (1Н), 7,50-7,56 (3Н).
Пример 330.
3.4- Диэтоксибензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,31-1,39 (6Н), 1,50-1,55 (3Н), 2,22-2,28 (6Н), 3,96-4,07 (4Н), 5,03-5,09 (1Н),
5,17-5,18 (2Н), 6,52-6,54 (1Н), 6,80-6,90 (3Н), 6,95-7,00 (3Н), 7,45-7,46 (1Н).
Пример 331.
3- Метилбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,53-1,56 (3Н), 2,23-2,30 (9Н), 5,04-5,09 (1Н), 5,20-5,24 (2Н), 6,49-6,51 (1Н),
6,84-6,87 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,05-7,10 (2Н), 7,15-7,18 (1Н), 7,20-7,23 (1Н), 7,48-7,49 (1Н).
Пример 332.
4- Изопропилбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,20-1,24 (6Н), 1,52-1,55 (3Н), 2,23-2,28 (6Н), 5,03-5,08 (1Н), 5,20-5,22 (2Н),
6,49-6,51 (1Н), 6,83-6,86 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,20-7,24 (4Н), 7,50-7,51 (1Н).
Пример 333.
3-Хлорбензил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,52-1,55 (3Н), 2,22-2,24 (3Н), 2,27-2,29 (3Н), 5,02-5,07 (1Н), 5,21-5,30 (2Н),
6,49-6,51 (1Н), 6,85-6,88 (1Н), 6,95-6,99 (2Н), 7,20-7,22 (1Н), 7,35-7,39 (3Н), 7,57-7,58 (1Н).
- 79 015738
Пример 334.
3,4-Дифторбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,52-1,55 (3Н), 2,22-2,24 (3Н), 2,28-2,30 (3Н), 5,02-5,07 (1Н), 5,20-5,24 (1Н),
5,25-5,29 (1Н), 6,44-6,46 (1Н), 6,83-6,86 (1Н), 6,95-6,99 (2Н), 7,09-7,12 (1Н), 7,21-7,28 (2Н), 7,56-7,57 (1Н).
Пример 335.
2-Хлор-3,4-Диметоксибензил-2-[(1 §)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,52-1,55 (3Н), 2,22-2,26 (6Н), 3,80-3,81 (3Н), 3,90-3,92 (3Н), 5,02-5,06 (1Н),
5,21-5,29 (2Н), 6,49-6,51 (1Н), 6,85-6,89 (1Н), 6,94-7,00 (3Н), 7,09-7,12 (1Н), 7,44-7,46 (1Н).
Пример 336.
2-Метилбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,20-2,29 (9Н), 5,02-5,07 (1Н), 5,21-5,25 (1Н), 5,29-5,34 (1Н),
6,48-6,51 (1Н), 6,84-6,89 (2Н), 6,90-6,96 (2Н), 7,16-7,25 (3Н), 7,50-7,51 (1Н).
Пример 337.
2- Хлор-6-фторбензил-2-[(1§)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,50-1,54 (3Н), 2,21-2,25 (6Н), 5,01-5,06 (1Н), 5,39-5,67 (2Н), 6,49-6,52 (1Н),
6.82- 6,87 (1Н), 6,90-6,95 (2Н), 7,19-7,24 (1Н), 7,35-7,38 (1Н), 7,43-7,44 (1Н), 7,50-7,56 (1Н).
Пример 338.
4-Метоксибензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,50-1,54 (3Н), 2,24-2,29 (6Н), 3,80-3,81 (3Н), 5,02-5,10 (1Н), 5,19-5,20 (2Н),
6.50- 6,53 (1Н), 6,83-6,90 (3Н), 6,95-6,99 (2Н), 7,20-7,23 (2Н), 7,43-7,44 (1Н).
Пример 339.
2,3,5,6-Тетраметилбензил-2-[(1§)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,44-1,47 (3Н), 2,02-2,06 (3Н), 2,09-2,12 (6Н), 2,19-2,23 (9Н), 4,98-5,03 (1Н), 5,33-5,35 (1Н), 5,30-5,03 (1Н), 6,40-6,42 (1Н), 6,80-6,84 (1Н), 6,90-6,94 (2Н), 7,00-7,01 (1Н), 7,43-7,44 (1Н).
Пример 340.
3.4.5- Трифторбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,52-1,54 (3Н), 2,22-2,24 (3Н), 2,29-2,31 (3Н), 5,02-5,08 (1Н), 5,20-5,24 (1Н), 5,30-5,34 (1Н), 6,45-6,47 (1Н), 6,83-6,86 (1Н), 6,93-6,97 (2Н), 7,10-7,16 (2Н), 7,57-7,58 (1Н).
Пример 341.
2.5- Дифторбензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,52-1,55 (3Н), 2,22-2,28 (6Н), 5,02-5,09 (1Н), 5,23-5,26 (1Н), 5,36-5,40 (1Н),
6.50- 6,52 (1Н), 6,82-6,86 (1Н), 6,92-6,96 (2Н), 7,05-7,10 (1Н), 7,19-7,23 (2Н), 7,51-7,52 (1Н).
Пример 342.
3.5- Диметилбензил-2-[(1§)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,22-2,31 (12Н), 5,05-5,15 (1Н), 5,18-5,20 (2Н), 6,52-6,54 (1Н), 6,87-6,90 (3Н), 6,95-6,98 (3Н), 7,50-7,51 (1Н).
Пример 343.
4-(1Н-Пиразол-1 -ил)бензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,22-2,28 (6Н), 5,05-5,14 (1Н), 5,25-5,31 (2Н), 6,43-6,45 (2Н),
6.83- 6,86 (1Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,39-7,42 (2Н), 7,53-7,54 (1Н), 7,69-7,70 (1Н), 7,80-7,83 (2Н), 8,35-8,36 (1Н).
Пример 344.
3- Хлор-4-метилбензил-2-[(1§)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,21-2,33 (9Н), 5,02-5,10 (1Н), 5,20-5,27 (2Н), 6,47-6,49 (1Н),
6,83-6,86 (1Н), 6,94-6,97 (2Н), 7,10-7,21 (2Н), 7,33-7,36 (1Н), 7,51-7,53 (1Н).
Пример 345.
4- Этокси-3-метоксибензил-2-[(1§)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Пример 346.
3- Цианобензил-2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,22-2,28 (6Н), 5,02-5,09 (1Н), 5,28-5,31 (1Н), 5,38-5,41 (1Н), 6,43-6,45 (1Н), 6,84-6,86 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,55-7,60 (3Н), 7,61-7,63 (1Н), 7,85-7,88 (1Н).
Пример 347.
2-Метокси-4-метилбензил-2-[(1§)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,50-1,53 (3Н), 2,21-2,25 (6Н), 2,32-2,34 (3Н), 3,78-3,79 (3Н), 5,06-5,11 (1Н), 5,19-5,25 (2Н), 6,50-6,53 (1Н), 6,72-6,74 (1Н), 6,81-6,90 (2Н), 6,93-6,97 (2Н), 7,05-6,08 (1Н), 7,42-7,43 (1Н).
Пример 348.
4- Фторбензил-2-[(1§)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,50-1,54 (3Н), 2,23-2,27 (6Н), 5,01-5,06 (1Н), 5,21-5,29 (2Н), 6,47-6,49 (1Н), 6,82-6,85 (1Н), 6,95-6,98 (2Н), 7,05-7,11 (2Н), 7,32-7,38 (2Н), 7,48-7,50 (1Н).
- 80 015738
Пример 349.
(7 -Метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 карбоксилат
К смеси соединения примера 1 (180 мг, 0,90 ммоль) и пиридин (146 мкл, 1,80 ммоль) в безводном ацетонитриле (3 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота добавляют дифосген (54 мкл, 89 мг, 0,45 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 10 мин, после чего с помощью шприца добавляют (7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)метанол (137 мг, 0,75 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем фильтруют.
Фильтрат очищают методом автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Сйхои, колонка 150 мм ж 22,4 мм ΕυΝΆ С18 (2) 5 мкм, 20 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 15:85 до 98:2]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (20 мг).
Экспериментальное значение МН+ 365,9 (минус 44); ожидаемое значение 409,2 или 365,2.
Ή-ЯМР ('6-ацетон): 1,50-1,54 (3Н), 2,24-2,32 (6Н), 3,80-3,81 (3Н), 5,05-5,12 (1Н), 5,15-5,18 (2Н), 6,00-6,01 (2Н), 6,50-6,53 (2Н), 6,63-6,64 (1Н), 6,82-6,86 (1Н), 6,95-6,97 (2Н), 7,49-7,50 (1Н).
Действие на Вйр. ЕО100 мкг/см2=0,03.
Подобным способом из соединения примера 58 получают
№ пр. К6 Предшественник МН* зксп/ ожид. Действие на КЫр. мкг/см2
350 О 2-Нафтилметанол 385,9 385,2 <=10
351 о XV г° (Э (4-Фенил-2-фурил)метанол - >0,03
352 λΉΧΟ (6-Феноксипиридин-З ил)метанол 428,9 428,2 <=10
- 81 015738
353 Р 5-(6-Фтор- Ш-индол-1 ил)пентан-1-ол 449,0 448,2 >0,03
354 СНа о Νγ\ 2-(6-Метокси-1,5- нафтиридин-4-ил)этанол 432,0 431,2 <=10
355 2-(2-Нафтил)этанол 399,9 399,2 <=10
356 1 -Бензофуран-2-илметанол 331,8 331,2 декарбокси латы 0,1
357 2,3-Дигидро-1,4- беязодиоксин-6-илметанол 350,0 349,2 декарбокси латы >0,03
358 (2-Фенил-1,3-бензотиазол-5ил)метанол 469,0 468,2 <=10
359 см5 н,с СИ, (3-Этил-5,5,8,8-тетраметил- 5,6,7,8-тетрагидронафтапен- 2-ил)метаиол 430,1 429,3 декарбокси латы <=10
Пример 350.
2-Нафтилметил-2-[(1Б)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,53-1,56 (3Н), 2,20-2,22 (3Н), 2,26-2,28 (3Н), 5,05-5,12 (1Н), 5,40-5,45 (2Н),
6.51- 6,53 (1Н), 6,85-6,96 (3Н), 7,18-7,21 (1Н), 7,51-7,56 (3Н), 7,80-7,81 (1Н), 7,83-7,95 (3Н).
Пример 351.
(4-Фенил-2-фурил)метил-2-[(1Б)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,48-1,56 (3Н), 2,20-2,30 (6Н), 4,42-4,51 (1Н), 4,80-4,86 (2Н), 6,49-6,53 (2Н),
6,85-7,01 (10Н).
Пример 352.
(6-Феноксипиридин-3 -ил)метил-2-[(1Б)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,23-2,29 (6Н), 5,01-5,10 (1Н), 5,20-5,30 (2Н), 6,44-6,47 (1Н),
6,84-6,88 (1Н), 6,90-6,98 (3Н), 7,12-7,15 (2Н), 7,20-7,24 (1Н), 7,40-7,46 (2Н), 7,50-7,51 (1Н), 7,65-7,67 (1Н), 8,10-8,12 (1Н).
Пример 353.
5-(6-Фтор-1Н-индол-1-ил)пентил-2-[(1Б)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,22-1,28 (2Н), 1,52-1,55 (3Н), 1,60-1,66 (2Н), 1,80-1,85 (2Н), 2,24-2,26 (3Н), 2,35-2,37 (3Н), 4,16-4,26 (4Н), 5,01-5,06 (1Н), 6,40-6,42 (1Н), 6,51-6,53 (1Н), 6,80-6,90 (2Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,19-7,21 (1Н), 7,22-7,23 (1Н), 7,40-7,41 (1Н), 7,49-7,52 (1Н).
Пример 354.
2-(6-Метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этил-2-[(1Б)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,43-1,46 (3Н), 2,21-2,26 (6Н), 3,42-3,60 (2Н), 4,00-4,01 (3Н), 4,61-4,75 (2Н), 4,92-4,97 (1Н), 6,51-6,53 (1Н), 6,82-6,95 (3Н), 7,08-7,10 (1Н), 7,29-7,30 (1Н), 7,42-7,44 (1Н), 8,20-8,23 (1Н), 8,61-8,63 (1Н).
Пример 355.
2-(2-Нафтил)этил-2-[(1 Б)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,52-1,55 (3Н), 2,24-2,30 (6Н), 3,10-3,15 (2Н), 4,45-4,60 (2Н), 5,00-5,07 (1Н),
6.52- 6,55 (1Н), 6,82-6,95 (3Н), 7,39-7,49 (4Н), 7,71-7,72 (1Н), 7,80-7,87 (3Н).
Пример 356.
1-Бензофуран-2-илметил-2-[(1 Б)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,52-1,56 (3Н), 2,21-2,23 (3Н), 2,30-2,32 (3Н), 5,03-5,10 (1Н), 5,39-5,42 (2Н),
6,45-6,47 (1Н), 6,81-6,98 (4Н), 7,21-7,24 (1Н), 7,30-7,34 (1Н), 7,45-7,51 (2Н), 7, 62-7,64 (1Н).
Пример 357.
2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил-2-[(1Б)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 карбоксилат.
Ή-ЯМР (й6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,24-2,29 (6Н), 4,21-4,24 (4Н), 5,03-5,11 (3Н), 6,50-6,53 (1Н), 6,78-6,80 (2Н), 6,82-6,88 (2Н), 6,96-6,99 (2Н), 7,46-7,48 (1Н).
- 82 015738
Пример 358.
(2-Фенил-1,3-бензотиазол-5-ил)метил-2-[(18)-1 -(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,51-1,54 (3Н), 2,21-2,22 (3Н), 2,27-2,28 (3Н), 5,02-5,09 (1Н), 5,20-5,28 (2Н),
6.50- 6,52 (1Н), 6,82-6,98 (3Н), 7,36-7,39 (1Н), 7,58-7,61 (4Н), 8,00-8,05 (2Н), 8,14-8,18 (2Н).
Пример 359. (3-Этил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)метил-2-[(18)-1-(2,3диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 1,09-1,15 (3Н), 1,20-1,30 (12Н), 1,50-1,54 (3Н), 1,64-1,66 (4Н), 2,20-2,29 (6Н),
2.50- 2,60 (2Н), 5,04-5,10 (1Н), 5,22-5,24 (2Н), 6,52-6,55 (1Н), 6,81-6,84 (1Н), 6,92-6,95 (2Н), 7,20-7,21 (1Н), 7,37-7,38 (1Н), 7,44-7,45 (1Н).
Способы получения.
Способ получения 1.
2-[1-(2,3-Диметилфенил)винил]-1Н-имидазол.
Соединение способа получения 13 (80 мг, 0,37 ммоль) перемешивают при 50°С в тионилхлориде (2 мл) в течение 1 ч. Реакцию гасят в холодной воде (5 мл) и затем подщелачивают разбавленным водным раствором гидроксида натрия. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные экстракты сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (72 мг).
Альтернативный синтез.
Раствор тионилхлорида (37 мл, 498 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) добавляют к соединению способа получения 13 (48,90 г, 226 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем вливают в воду со льдом (600 мл), поддерживая при этом внутреннюю температуру <25°С. Затем реакционную смесь нейтрализуют путем добавления водного раствора гидроксида натрия (4 Ν), поддерживая температуру <35°С. Смесь доводят до рН 6, после чего полученную суспензию фильтруют при комнатной температуре. Полученное светло-бежевое кристаллическое вещество промывают водой (100 мл) и сушат в вакууме при температуре 60°С, получая указанное в заголовке соединение (30,6 г).
Экспериментальное значение МН+ 199,2; ожидаемое значение 199,1.
Альтернативный синтез.
К раствору соединения, полученного по способу 195 (1,0 кг, 3,25 ммоль), в 2-пропаноле (10 л) добавляют палладий (10 мас.% на угле, 100,0 г), после чего реакционную смесь нагревают при 60°С в атмосфере водорода (45-60 фунт/кв.дюйм) в течение 24 ч. Затем смесь охлаждают, фильтруют через НуДо 8ирег Се1® и промывают 2-пропанолом (2x250 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме, разбавляют ацетонитрилом (1300 мл) и перемешивают до получения раствора. Затем к этому раствору по каплям добавляют серную кислоту (конц., 1,2 л). Реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до -5°С, гасят водой (12,5 л) и доводят до рН 10 путем добавления водного раствора гидроксида натрия (50%). Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, повторно суспендируют в воде (15,0 л), фильтруют, промывают водой (2,5 л) и сушат в вакууме при температуре 50°С, получая указанное в заголовке соединение (0,413 кг, чистота по данным ВЭЖХ 99,80%).
Способ получения 2.
2-[1-(2,3-Дифторфенил)винил]-1Н-имидазол.
Раствор соединения, полученного по способу 14 (240 мг, 1,1 ммоль), и тионилхлорид (1,56 мл, 21,4 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревают при 70°С в течение 10 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрируют в вакууме и к остатку добавляют толуол. Полученный раствор концентрируют в вакууме и процесс повторяют. Затем остаток распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Два слоя разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x40 мл). Объединенные органические фазы сушат (Мд8О4) и перемешивают с активированным углем, затем фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (325 мг).
Экспериментальное значение МН+ 207,1; ожидаемое значение 207,1.
- 83 015738
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения МН ЭКСП./О жид. № исходного соединения Название исходного соединения
3 2-[ 1 -(2-Хлор-6-фтор-3мегилфенил)винил]-1Нимидазол 237,1 237,1 88 1-(2-Хлор-6-фтор-3метил фенил)-1 -(1Нимидазол-2~ил)этанол
4 2-[1-(4-Фтор-3метилфенил)винил]-1Нимидазол 203,1 203,1 15 1-(4-Фтор-3метилфенил)-1 -(! Нимидазол-2-ил)этанол
5 2-(1-(2,6- Дифторфснил)винил]- 1Н-имидазол 207,3 207,1 16 1 -(2,6-Дифторфенил)-1 (1Н-имидазол-2ил)эганол
б 2-[1-(3-Фтор-2метилфенил)винил]-1Нимидазол 203,3 203,1 17 1-(3-Фтор-2метилфенил)-1 -(1Нимидазол-2-ил)этанол
7 2-(1-(3- Фторфенил)винил]-1 Н- имидазол 189,3 189,1 18 1 -(3 -Фторфени л)-1 -(1Нимидазол-2-ил)этанол
8 2-{1-[2-Хлор-3(трифторметил)фенил]ви нил} -1 Н-имидазол 273,1 273,0 21 1-[2-Хлор-3(трифторметил)фенил]-1 (1 Н-имидазол-2илфтаяол
9 2-[1-(3-Фтор-5метилфенил)винил]-1Нимидазол - 19 1-(3-Фтор-5метилфенил)-1-(1Нимидазол-2-ил)этанол
10 2-(1-(3,5- Дифторфенил)винил]- 1 Н-имидазол - 22 1 -(3,5-Дифторфени л)-1 (1Н-имидазол-2ил)этанол
11 2-[ 1 -(5-Метокси-2,4диметилфенил)винил]1 Н-имидазол 229,3 229,1 20 1-( 1 Н-Имидазол-2-ил)-1 (5-метокси-2,4диметилфенил)этанол
12 2-{1-[2-Фтор-3(трифтормегил)фенил]ви нил} -1 Н-имидазол 257,4 257,1 23 1-[2-Фтор-3(трифторметшффенил]-1 (1 Н-имидазол-2ил)этанол
Способ получения 13.
1-(2,3-Диметилфенил)-1 -(1Н-имидазол-2-ил)этанол.
1-(Диэтоксиметил)имидазол (76,0 г, 446 ммоль) и Ν,Ν,Ν,Ν-тетраметилэтилендиамин (67,6 мл, 446 ммоль) растворяют в 2-метилтетрагидрофуране (400 мл) и охлаждают до -40°С в атмосфере азота. Медленно добавляют н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 180 мл, 446 ммоль), поддерживая температуру реакции <-25°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и оставляют нагреваться до 0°С, после чего добавляют 2,3-диметилацетофенон (44,00 г, 297,00 ммоль), поддерживая температуру реакции <15°С. Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем гасят водным раствором хлористо-водородной кислоты (2 Ν, 1 л). Смесь экстрагируют этилацетатом (500 мл) и к водному слою добавляют карбонат натрия. Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (800 мл), объединенные экстракты промывают водой (500 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (48,9 г).
Экспериментальное значение МН+ 217,2; ожидаемое значение 217,1.
Альтернативный синтез.
К раствору бромида метилмагния (0,63 мл, 0,88 ммоль) при перемешивании добавляют раствор соединения, полученного по способу 24 (80 мг, 0,4 ммоль), в безводном тетрагидрофуране при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, гасят насыщенным раствором хлорида аммония, подщелачивают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном (2х3 мл). Органические слои сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (85 мг).
Экспериментальное значение МН+ 217,2; ожидаемое значение 217,1.
Способ получения 14.
1-(2,3 - Дифторфенил)-1 -(1 Н-имидазол-2-ил)этанол.
К раствору соединения, полученного по способу 25 (450 мг, 2,2 ммоль), в тетрагидро фуране (5 мл) при температуре 0°С добавляют бромид метилмагния (3 М в диэтиловом эфире, 2,16 мл, 6,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляют хлористо-водородную кислоту (0,1 М, 15 мл), после чего смесь подщелачивают путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом (3х20 мл), объединенные органические слои сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (240 мг).
Экспериментальное значение МН+ 225,1; ожидаемое значение 225,1.
- 84 015738
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения мн' эксп./о жид. № исходного соединения Название исходного соединения
15 1-(4-Фтор-3метилфенил)-1 -(1Нимидазол-2-ил(этанол 221,1 221,1 26 (4-Фтор-Зметилфенил)(1Нимидазол-2-ил)метанон
16 1 -(2,6-Дифторфенил>1 (1Н-имидазол-2ил)этанол - 27 (2,6-Дифторфенил)( 1Нимидазол-2-ил)метанон
17 1-(3-Фтор-2метилфенил)-1 -(1Нимидазол-2-ил (этанол - 28 (З-Фтор-2- метилфенил)( 1Нимидазол-2-ил)метанон
18 1 -(3 -Фторфенил}-1 -(1Нимидазол-2-ил)этанол - 29 (3-ФторфенилХ 1Нимидазол-2-ил)метанон
19 1-(3-Фтор-5метилфенил)-1 -(1Нимидазол-2-ип(этанол - 31 (З-Фтор-5металфенил)( ΙΗимид азол-2-ил)метанон
20 1 -(1 Н-Имидазол-2-ил)-1 (5-метокси-2,4диметилфенил)этанол 247,4 247,1 34 I Н-Имидазол-2-ил(5метокси-2,4диметилфенил)метанон
Способ получения 16.
Ή-ЯМР (СО3ОП): 2,00-2,05 (3Н), 6,84-6,95 (4Н), 7,26-7,34 (1Н).
Способ получения 18.
Ή-ЯМР (СО3ОП): 1,89-1,92 (3Н), 6,89-6,96 (3Н), 7,18-7,23 (2Н), 7,25-7,31 (1Н).
Способ получения 19.
Ή-ЯМР (СИС13): 1,20-1,25 (3Н), 2,21-2,27 (3Н), 6,62-6,66 (1Н), 6,80-7,00 (3Н), 7,41-7,49 (1Н).
Способ получения 21.
1-[2-Хлор-3 -(трифторметил)фенил]-1-( 1Н-имидазол-2-ил)этанол.
К раствору соединения, полученного по способу 30 (1,1 г, 4,0 ммоль), в тетрагидрофуране (10 мл), при температуре -78°С, по каплям добавляют метиллитий (1,6 М в диэтиловом эфире, 3 мл, 4,8 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч добавляют холодную хлористо-водородную кислоту (0,1 М) и затем рН смеси доводят до 7 путем добавления карбоната калия. Смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (600 мг).
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения МН* эксп./о жид. Ха исходного соединения Название исходного соединения
22 1-(3,5-Дифторфенил)-1 (1 Н-имидазол-2ил (этанол 225,4 225,1 32 (3,5-ДифторфенилХ1 Нимидазол-2-ил)метанон
23 1-[2-Фтор-3(трифторметил)фенил]-1 (1Н-имидазол-2ил (этанол 275,5 275,1 33 [2-Фтор-З- (трифторметил)фенил]( 1 Н-имидазол-2ил)метанон
Способ получения 24.
(2,3-Диметилфенил)(1Н-имидазол-2-ил)метанон.
К соединению, полученному по способу 201 (200 мг, 1,0 ммоль), в дихлорметане (10 мл) добавляют периодинан Десса-Мартина (15% в дихлорметане, 3 мл), после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь фильтруют через оксид кремния, элюируя диэтиловым эфиром, после чего фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (на оксиде кремния), элюируя градиентом диэтиловый эфир:дихлорметан [от 0:1 до 1:1]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (100 мг).
Экспериментальное значение МН+ 201,2; ожидаемое значение 201,1.
Способ получения 25.
(2,3-Дифторфенил)(1Н-имидазол-2-ил)метанон.
К раствору соединения, полученного по способу 37 (350 мг, 1,67 ммоль), в дихлорметане (20 мл) добавляют периодинан Десса-Мартина (780 мг, 1,80 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтруют через оксид кремния, промывают дихлорметаном и этилацетатом, после чего фильтрат концентрируют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат (100 мл) и раствор промывают водным раствором пиросульфита натрия (10%, 40 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (100 мл), объединенные органические фазы сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (450 мг).
Экспериментальное значение МН+ 209,1; ожидаемое значение 209,1.
- 85 015738
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения ΜΉ эксп./о жид. № исходного соединения Название исходного соединения
26 (4-Фтор-Зметилфенил)(1Нимидазол-2ил (метанон 205,3 205,1 38 (4-Фтор-З- метилфенил(( 1Н- имидазол-2-ил(метанол
27 (2,6- Дифторфенил(( 1Нимвдазол-2ил (метанон 209,1 209,1 39 (2,6- Дифторфенил(( 1Нимидазол-2-ил)метанол
28 (З-Фтор-2метилфенил)(1 Нимидазол-2ил (метанон 205,3 205,1 40 (З-Фтор-2метилфенил((1Нимидазол-2-ил (метанол
29 (3 -Фторфенил)( 1Нимидазол-2ил (метанон 191,1 191,1 41 (3-Фторфенил)(1 Нимидазол-2-ил)метанол
30 [2-Хлор-З- (трифторметил)фенил]( 1 Н-ими дазол-2ил)метанон нет данны X 42 [2-Хлор-З- (трифторметил)фенил]( 1Н-имидазол-2- ил (метанол
31 (З-Фтор-5метилфенил)(1Нимидазол-2ил)метанон 205,3 205,1 43 (З-Фтор-5мегилфенил)(1Нимидазол-2-ил)метанол
32 (3,5- Д ифторф ени л)( 1Нимидазол-2ил (метанон 209,3 209,1 44 (3,5- Д ифторфенил)( 1Н- имидазол-2-ил)метанол
33 [2-Фтор-З- (трифторметил)фенил](1Н-имидазол-2ил(метанон 259,4 259,1 46 [2-Фтор-З(трифторметил(фенил](1 Н-ими дазол-2ил (метанол
Способ получения 34.
1Н-Имидазол-2-ил-(5-метокси-2,4-диметилфенил)метанон.
К раствору соединения, полученного по способу 45 (433 мг, 1,8 ммоль), в этилацетате (10 мл) добавляют оксид марганцаЦУ) (810 мг, 9,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтруют через АгЬосе1®, промывают этилацетатом, после чего фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (440 мг).
Экспериментальное значение МН+ 231,3; ожидаемое значение 231,1.
Способ получения 35.
1-(2,3 - Диметилфенил)пропан-1-он.
Смесь соединения, полученного по способу 192 (1,0 г, 6,1 ммоль), и периодинана Десса-Мартина (2,58 г, 6,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь очищают при помощи колоночной хроматографии (на оксиде кремния), элюируя смесью дихлорметан:циклогексан [1:1]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (0,95 г).
Ή-ЯМР (СБС13): 1,11-1,19 (3Н), 2,23-2,29 (6Н), 2,79-2,87 (2Н), 7,07-7,12 (1Н), 7,17-7,27 (3Н).
Способ получения 36.
(1-Бензил-1Н-имидазол-2-ил)(2,3-диметилфенил)метанон.
Раствор 2,3-диметилбензойной кислоты (100 г, 666 ммоль) в тионилхлориде (350 мл) нагревают при 80°С в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют толуол (100 мл) и раствор снова концентрируют в вакууме. Промежуточный хлорангидрид добавляют к смеси 1-бензилимидазола (100 г, 632 ммоль) и триэтиламина (100 мл) в ацетонитриле (1 л), после чего реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, к остатку добавляют диэтиловый эфир (500 мл) и этилацетат (50 мл). Полученный раствор промывают водой (500 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (500 мл), фильтруют на силикагеле (100 г) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (182 г).
Экспериментальное значение МН+ 291,4; ожидаемое значение 291,1.
Альтернативный синтез.
К раствору 2,3-диметилбензойной кислоты (2,0 кг, 13,2 моль) в толуоле (20 л) добавляют Ν,Ν-диметилформамид (20 мл) и затем оксалилхлорид (2,0 кг, 15,6 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и отслеживают протекание
- 86 015738 реакции с помощью тонкослойной хроматографии. При необходимости добавляют избыток оксалилхлорида (25 г), пока не перестанет наблюдаться исходное вещество. Избыток толуола и оксалилхлорида удаляют перегонкой в вакууме при температуре ниже 70°С. К остатку добавляют толуол (150 мл) и смесь снова концентрируют в вакууме, получая 2,3-диметилбензоилхлорид (2,0 кг).
К раствору 1-бензил-1Н-имидазола (1,69 кг, 10,56 моль) в дихлорметане (14,0 л) при температуре -7°С добавляют триэтиламин (1,61 кг, 10,56 моль). Затем по каплям добавляют раствор
2.3- диметилбензоилхлорида (2,0 кг, 11,99 моль) в дихлорметане (6,0 л), после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Протекание реакции отслеживают методом тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную смесь разбавляют водой (5,0 л) и перемешивают еще 15 мин. Два слоя разделяют и органическую фазу концентрируют в вакууме. К остатку добавляют толуол (8,0 л), раствор охлаждают до -5°С и затем добавляют хлористо-водородную кислоту (5 Ν, 8,0 л). Два слоя разделяют, рН водного слоя доводят до 9-12 путем добавления водного раствора гидроксида натрия (50%) и экстрагируют толуолом (4,0 л и затем 8,0 л). Объединенные органические фазы концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (2,8 кг).
Способ получения 37.
(2,3-Дифторфенил)(1Н-имидазол-2-ил)метанол.
К раствору 1-(диэтоксиметил)-1Н-имидазола (1,65 мл, 10,1 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при температуре -60°С в атмосфере азота добавляют н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 4,03 мл, 10,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -60°С в течение 1 ч, затем добавляют
2.3- дифторбензальдегид (1,00 мл, 9,2 ммоль) и оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 18 ч. Смесь концентрируют в вакууме, после чего к остатку добавляют этилацетат (50 мл) и хлористо-водородную кислоту (3 М, 50 мл). Два слоя разделяют, водную фазу подщелачивают при помощи водного раствора гидроксида натрия (20%) и экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические фазы сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, после чего остаток перекристаллизовывают из 2-пропанола, получая указанное в заголовке соединение (1,25 г).
Экспериментальное значение МН+ 211,1; ожидаемое значение 211,1.
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения МП' эксп,/о жид. № исходного соединения Название исходного соединения
38 (4-Фтор-3метилфенил)(1 Нимидазол-2-ил)метанол 207,2 207,1 - 4-Фтор-З- метилбензальдегид
39 (2,6- Дифторфенил)( 1Н- имидазол-2-ил)метанол 211,1 211,1 2,6-Дифторбензальдегид
40 (З-Фтор-2метилфенил)(1Нимидазол-2-ил)метанол 207,3 207,1 З-Фтор-2метилбензальдегид
41 (3-Фторфенил)(1Нимидазол-2-ил)метанол 193,1 193,1 - З-Фторбенз альдегид
42 [2-Хлор-З- (трифторметил)фенил]( 1Н-имидазол-2ил)метанол - - 2-Хлор-З- (трифторметил) бензальдегид
43 (З-Фтор-5метилфенил)( IНимидазол-2-ил)метанол 207,3 207,1 - З-Фтор-5- метилбензальдегид
44 (3,5- Дифторфенил)(1 Н- имидазол-2-ил)метанол 211,3 211,1 - 3,5- дифторбенз альдегид
45 1Н-Имидазол-2-ил(5- метокси-2,4диметилфенил)метанол 233,3 233,1 Способ получения 190 5-Метокси-2,4- диметилбензальдегид
46 [2-Фтор-З(трифторметил)фени л] ( 1Н-имидазол-2ил)метанол 261,4 261,1 - 2-Фтор-З- (трифторметил) бензальдегид
Способ получения 47.
2-[1-(2,3-Диметилфенил)проп-1 -ен-1-ил]-1Н-имидазол.
Раствор соединения, полученного по способу 83 (350 мг, 1,52 ммоль), в хлористо-водородной кислоте (2 Ν, 50 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, после чего остаток распределяют между дихлорметаном (20 мл) и вод
- 87 015738 ным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Два слоя разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2х20 мл). Объединенные органические фазы сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (255 мг).
Экспериментальное значение МН+ 213,2; ожидаемое значение 213,1.
Способ получения 48.
2-[1-(3 -Метилфенил)винил]-1Н-имидазол.
Раствор соединения, полученного по способу 78 (850 мг, 4,2 ммоль), в хлористо-водородной кислоте (6 Ν, 20 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, после чего остаток распределяют между дихлорметаном (20 мл) и водой (10 мл). Смесь доводят до рН 7 путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, после чего два слоя разделяют. Органическую фазу сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (800 мг).
Экспериментальное значение МН+ 185,3; ожидаемое значение 185,1.
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения МН* эксп./о жид. № исходного соединения Название исходного соединения
49 2-[1-(2,5- Диметил фенил )винил]- 1Н-имидазол 217,0 217,3 80 1 -(2,5-Диметилфенил)-1 (1Н-имидазол-2ил)этанол
50 2-[1-(3,5- Дим етил фенил )винил]- 1Н-имидазол 199,3 199,1 82 1 -(3,5-Диметилфенил)-1 (1Н-имидазол-2ил)этанол
51 2-{1-[2- (Трифторметил)фенил]ви нил } -1 Н-имидазол 239,4 239,1 79 1 -(1 Н-имидазол-2-ил)-1 [2(трифторметил)фенил]эт анол
52 2-[1-(2,3- Дихлорфенил)винил]-1Нимидазол 239,2 239,0 84 1-(2,3-Дихлорфенил)-1 (1Н-имидазол-2ил)этанол
53 2-[1-(3,4- Дихлорфенил)винил]-1Н- имцдазол 239,2 239,0 85 1-(3,4-Дихлорфенил)-1 (1Н-имидазол-2ил)этанол '
54 2-(1-(3- Хлорфенил)винил]-1Н- имидазол 205,1 205,3 86 1-(3-Хлорфенил)-1 -(1Н- имидазол-2-ил)этанол
- 88 015738
55 2-(1-(2,5- Дихл орфенил (винил]- 1Нимидазол 239,2 239,0 87 1-(2,5-Дихлорфенил(-1 (1Н-имидазол-2ил)зтанол
56 2-(1-(2,4- Дихлорфенил)винил]- 1Нимидазол 239,2 239,0 98 1 -(2,4-Дихлорфени л(-1 (1 Н-имидазол-2ил)этанол
57 2-( 1 -Фенил винил)-1Нимидазол 171,2 171,1 99 1 -(1 Н-Имидазо л-2-ил)-1 фенилэтанол
58 2-(1-(4- Метилфенил (винил]-1Нимидазол 185,3 185,1 100 1 -(1 Н-Имидазол-2-ил)-1 (4-метилфенил)этанол
59 2-( 1 -Мезитилвини л)-1Нимидазол 213,4 213,1 101 1 -{1 Н-Имидазол-2-нл)-1мезитилэтанол
60 2-(1-(3(Трифторметил)фенил]ви нил]-1Н-имидазол 239,3 239,1 102 1 -(1 Н-Имидазол-2-ил)-1(3- (трифторметил)фенил]эт анол
61 2-(1-(4- (Трифторметил(фенил]ви нил]-1Н-имидазол 239,3 239,1 103 1 -(1 Н-имидазол-2-ил)-) [4(трифторметил)фенил]эт анол
62 2-[1-(3-Метокси-2метилфеннл)винил]-1Нимидазол 215,3 215,1 104 1 -(1Н-Имидазол-2-ил)-1 (З-метокси-2метилфенил)этанол
63 2-[1-(2-Этил-3метилфенил(вини л]-1Нимидазол 213,3 213,1 105 1-(2-Этил-3метил фенил)-1 -(1Нимидазол-2-ил)этанол
64 2-[1-(2-Бром-3,5,6триметилфенил)винил]1 Н-имидазол 291,3 291,0 106 1-(2-Бром-3,5,6триметнлфенил)-1 -(1Нимидазол-2-ил (этанол
65 2-(1-(3(Трифторметокси)фенил] винил1 Н-имидазол 255,1 255,1 107 1 -(1 Н-имидазол-2-ил)-1 [3(трифторметокси)фенил) этанол
66 2-(1-(2,6- Диметил фенил)винил]- 1 Н-имидазол 199,3 199,1 109 1-(2,6-Диметилфенил(-1(1 Н-имидазол-2ил)этанол
Способ получения 67.
2-[1-(2-Хлор-3 -метилфенил)винил]-1Н-имидазол.
Раствор соединения, полученного по способу 97 (1,22 г, 5,2 ммоль), в реагенте Итона (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К смеси добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем два слоя разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным соляным раствором, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,00 г).
Экспериментальное значение МН+ 219,3; ожидаемое значение 219,1.
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения МН* эксп./о жид. № исходного соединения Название исходного соединения
68 2-[1-(3-Хлор-4метилфенил)винил]-1Нимидазол 219,3 219,1 93 1-(3-Хлор-4метилфенил)-1-(ΊΗими дазол-2-ил)этанол
69 2-[1-(3-Хлор-2метилфенил)винил]-1Нимидазол 219,3 219,1 94 1-(3-Хлор-2метилфенил)-1 -(1Нимидазол-2-ил)этанол
70 2-[1-(2-Хлор-5метоксифенил)винил]1 Н-имидазол 235,3 235,1 95 1-(2-Хлор-5метоксифенил)-1 -(Шимидазол-2-ил)этаиол
71 2-[1-(2-Хлор-5метилфенил)винил]-1Нимидазол 219,3 219,1 96 1-(2-Хлор-5метилфени л)-1 -(1Нимидазол-2-ил(этанол
72 2-{1-[3-Метил-2(трифторметил(фенил]ви нил} -1 Н-им идазол 253,3 253,1 89 1 -(I Н-Имидазол-2-ил)-1 [З-метил-2(трифторметил(фенил]эт анол
73 2-(1-(2,6-Дифтор-Зметилфенил)винил]-1Нимидазол 221,3 221,1 108 1-(2,6-Дифтор-3метилфенил)-1 -(1Нимидазол-2-ил)этанол
74 2-[1-(4-Хлор-3метилфенил)винил]-1Нимидазол 219,1 219,3 81 1-(4-Хлор-3метилфенил)-1 -(1Нимидазол-2-ил(этанол
- 89 015738
Способ получения 75.
2-[1-(2-Хлор-4-метоксифенил)винил]-1Н-имидазол.
Раствор соединения, полученного по способу 90 (703 мг, 2,7 ммоль), в трифторуксусной кислоте (15 мл) нагревают при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, после чего остаток нейтрализуют путем добавления водного раствора гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом и затем объединенные экстракты концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (469 мг).
Экспериментальное значение МН+ 235,3; ожидаемое значение 235,1.
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения МН* эксп./о ЖИД. № исходного соединения Название исходного соединения
76** 2-[1-(3-Хлор-4метоксифенил)винил]1Н-имидазол 235,3 235,1 92 1-(3-Хлор-4метоксифенил)-1 -(ΙΗимидазол- 2-ил)этанол
2-[1-(3-Хлор-2метоксифенил)винил]1Н-имид азо л 235,3 235,1 91 1-(3-Хлор-2метоксифенил)-1 -(1Нимидазол-2-ил)этанол
** Способ получения 76 дает некоторое количество соединения 77, поскольку соединение 92 содержит некоторое количество соединения 91, и наоборот.
Способ получения 78.
1-(1Н-Имидазол-2-ил)-1-(3-метилфенил)этанол.
К раствору 1-(диэтоксиметил)-1Н-имидазола (935 мг, 5,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (6 мл) при температуре -78°С, добавляют н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 2,2 мл, 5,5 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до 0°С и затем добавляют к раствору 1-(3-метилфенил)этанона (670 мг, 5,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) тоже при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь вливают в холодную хлористо-водородную кислоту (4 Ν, 10 мл) и перемешивают в течение 20 мин. Смесь доводят до рН 7 путем добавления гидрокарбоната натрия и затем экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (850 мг).
Экспериментальное значение МН+ 203,3; ожидаемое значение 203,1.
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения МН* эксп./о жид. № исходного соединения Название исходного соединения
79 1 -(1 Н-Имидазол-2-ил)-1 [2- (трифторметил)фенил]эт анол 257,3 257,1 1-[2- (Трифторметил)фенил]- этанон
80 1 -(2,5-Диметилфенил)-1 (1Н-имидазол-2ил (этанол 217,3 217,1 1-(2,5- Диметилфенил)этанон
81 1-(4-Хлор-3метилфенил)-1 -(1Нимидазол-2-ил)этанол 237,3 237,1 1-(4-Хлор-3метилфенил)этанон
82 1ЧЗ, 5 - Димети лфенил)-1(1 Н-имидазол-2ил (этанол 217,3 217,1 Способ получения ИЗ 1-(3,5- Диметилфенил (этанон
83 1 -(2,3-Диметилфенил)-1 (1 Н-имидазол-2ил)пропан-1-ол 231,1 231,1 Способ получения 35 1-(2,3- Диметилфенил (пропан-1 ол
84 1 -(2,3-Дихлорфенил)-1(1Н-имидазол-2ил(этанол 257,2 257,0 1-(2,3- Дихлорфенил)этанон
85 1 -(3,4-Дихл орфенил)-1 (1Н-имидазол-2ил(этанол 257,3 257,0 1-(3,4- Дихлорфенил)этанон
86 1 -(3 -Хлорфенил)-1 -(1Нимидазол-2-ил (этанол 3223,3 223,1 1 -(3 -хлорфенил(этанон
- 90 015738
87 1-(2,5-Дихлорфенил)-1 - (1 Н-имидазол-2ил)этанол 257,2 257,0 1-(2,5- дихлорфенил)этанон
88 1 -(2-Хлор-6-фтор-3 метипфенил)-1-(1Нимидазол-2-ил)этанол 255,2 255,1 - 1-(2-Хлор-6-фтор-3метилфенил)этанон
89 1 -(1 Н-Имидазол-2-и л)-1 [З-метнл-2(трифторметил)фенил]эт анол 271,4 271,1 Способ получения 170 1-[3-Метил-2(трифторметил)фенил]этанон
90 1-(2-Хлор-4метоксифенил)-1 -(1Нимидазол-2-ил)этанол 253,3 253,1 I, Ог§. СЬет., 2002, 67,23, 8043 1-(2-Хлор-4метоксифенил)этанон
91* 1-(3-Хлор-2- метоксифенил)-1 -(1Нимидааол-2-ил)этанол 235,3 235,1 Способ получения 173 1-(3-Хлор-2метоксифенил)этанон
92* 1-(3-Хлор-4метоксифенил )-1-( 1Нимидазол-2-ил)этанол 235,3 235,1 Способ получения 174 1-(3-Хлор-4- метоксифенил)этанон
93 (З-Хлор-4-метилфенил)- 1 -(1 Н-имидазол-2ил)этанол 237,3 237,1 Способ получения 114 1-(3-Хлор-4- метилфенил)этанон
94 1-(3-Хлор-2метилфенил)-1 -(1Нимидазол-2-ил)этанол 237,3 237,1 Способ получения 111 1-(3-Хлор-2метилфенил)-1 -(1Нимидазол-2-ил)этанол
95 1-(2-Хлор-5метоксифенил)-1-( 1Нимидазол-2-ил)этанол 253,2 253,1 Способ получения 175 1-(2-Хлор-5- метоксифенил)этанон
96 1-(2-Хлор-5метилфенил)-1 -(1Нимидазол-2-ил)этанол 237,3 237,1 Способ получения 112 1-(2-Хлор-5- метилфенил)этанон
97 1-(2-Хлор-3метил фенил)-1 -(1Нимидазол-2-ил)этанол 237,3 237,1 Способ получения 110 1-(2-Хлор-3- метилфенил)этанон
98 1 -(2,4-Дихлорфенил)-1- (1Н-имидазол-2- ил)этанол 257,2 257,0 1-(2,4- Дихлорфенил)этанон
99 1-( 1Н-Имидазол-2-ил)-1фенилэтанол 189,3 189,1 1 -Фенилэтанон
100 1 “(1 Н-Имидазол-2-ил)-1 мезитилэтанол 203,3 203,1 - 1-(4-метилфенил)этанон
101 1-(1 Н-Имидазол-2-ил)-1[3- (трифторметил)фенил]эт анол 231,4 231,1 - 1 -мезитилэтанон
102 1 -(1 Η-Им ид азол-2-ил)-1 [3- (трифторметил)фенил]эт анол 257,3 257,1 43- (трифторметил)фенил]эт анон
103 1 -(1 Н-Имидазол-2-ил)-1 - 14- (трифторметил)фенил]эт анол 257,3 257,1 1-[4- (трифторметил)фенил]эт анон
104 1 -(1 Н-Имидазол-2-ил)-1 (З-метокси-2метилфенил)этанол 233,3 233,1 Способ получения 115 1-(3-метокси-2метил фенил )этанон
105 1-(2-Этил-3мегил фенил)-1 -(1Нимидазол-2-ил)этанол 231,3 231,1 Способ получения 178 1-(2-этил-3’ метилфенил)этанон
106 1-(2-Бром-3,5,6триметилфешш)-1 -(1Нимидазол-2-ил)этанол - Способ получения 180 1-(2-бром-3,5,6- тримегилфенил)этанон
107 1 -(1 Н-Имидазол-2-и л)-1 [3- (трифторметокси)фенил] этанол - 1-[3-(трифторметокси) феншфтанон
108 1-(2,6-Дифтор-3метилфени л)-1 -(1Нимидазол-2-ил)этанол 239,2 239,1 1-(2,6-дифтор-3метилфенил)этанон
109 1 -(2,6-Диметилфенил)-1 - (1Н-имидазол-2нл)этанол 216,4 216,1 1-(2,6- диметилфенил)этанон
* Способ получения 91 дает некоторое количество соединения 92, поскольку соединение 173 содержит некоторое количество соединения 174, и наоборот.
- 91 015738
Способ получения 107.
Ή-ЯМР (СО3ОП): 1,89-1,94 (3Н), 6,93-6,97 (2Н), 7,08-7,13 (1Н), 7,33-7,41 (3Н).
Способ получения 110.
1-(2-Хлор-3-метилфенил)этанон.
К раствору 2-хлор-3-метилбензойной кислоты (1,71 г, 10,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота с помощью шприца добавляют метиллитий (1,6 М в диэтиловом эфире, 13,1 мл, 21,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 1ч. К реакционной смеси добавляют холодную хлористо-водородную кислоту (1 М, 100 мл) и дихлорметан (110 мл). Смесь доводят до рН 7 путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и затем два слоя разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительной порцией дихлорметана, объединенные экстракты сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,19 г).
Ή-ЯМР (СБС13): 2,37-2,39 (3Н), 2,57-2,60 (3Н), 7,15-7,20 (1Н), 7,23-7,31 (2Н).
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения Ή-ЯМР (СОС13) Исходного соединения
111 1-(3-Хлор-2- метилфенил)этанон 2,44-2,46 (ЗН), 2,52-2,54 (ЗН), 7,13-7,18 (1Н), 7,40- 7,45 (1Н) З-Хлор-2метилбензойная кислота
112 1-(2-Хлор-5- метилфенил)зтанон 1,67-1,69 (ЗН), 2,29-2,30 (ЗН), 7,13-7,18 (1Н), 7,22- 7,25 (1Н), 7,30-7,32 (1Н) 2-Хлор-5метилбензойная кислота
ИЗ 1-(3,5- Диметилфенил)этанон 2,32-2,35 (6Н), 2,53-2,55 (ЗН), 7,16-7,18 (1Н), 7,52- 7,54 (2Н) 3,5- Диметипбензойная кислота
114 1-(3-хлор-4- Метилфенил)этанон 2,38-2,41 (ЗН), 2,53-2,55 (ЗН), 7,27-7,30 (1Н), 7,69- 7,72 (1Н), 7,88-7,90 (1Н) З-Хлор-4метилбензойная кислота
Способ получения 115.
1-(3 -Метокси-2-метилфенил)этанон.
Раствор 2-метил-3-метоксибензойной кислоты (10,0 г, 60,2 ммоль) в тионилхлориде (50 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют тетрагидрофуран (100 мл) и ацетилацетонат железа(Ш) (638 мг, 1,8 ммоль), после чего раствор охлаждают до -20°С и добавляют бромид метилмагния (3 М в диэтиловом эфире, 22,1 мл, 66,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем вливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме.
Остаток очищают флэш-хроматографией (на оксиде кремния), элюируя смесью пентан :дихлорметан [1:1]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (7,60 г).
Ή-ЯМР (СОС13): 2,27-2,29 (3Н), 2,50-2,53 (3Н), 3,79-3,83 (3Н), 6,90-6,94 (1Н), 7,10-7,14 (1Н), 7,16-
7,21 (1Н).
Способ получения 116.
Хлорметил-3-циклопентилпропаноат.
Циклопентилпропионилхлорид (2,0 г, 12,4 ммоль) добавляют к смеси параформальдегида (377 мг, 13,0 ммоль) и хлорида цинка при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают до 75°С в течение 3 ч и охлаждают, после чего смесь перегоняют (90-100°С), получая указанное в заголовке соединение (1,10 г).
Ή-ЯМР (СБС13): 1,00-1,10 (2Н), 1,45-1,75 (9Н), 2,35-2,40 (2Н), 5,70-5,75 (2Н).
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения Ή-ЯМР СС0С13> Исходного соединения
117 Хлорметилгептаноат 0,90-0,95 (ЗН), 1,20-1,40 (6Н), 1,60-1,70 (2Н), 2,302,40 (2Н, 5,70-5,75 (2Н Г ептаноилхлорид
118 Хлорметил-3,3диметилбутаноат - 3,3- Диметилбутаноилхлорид
Способ получения 119.
Хлорметилциклопропилметилкарбонат.
К раствору циклопропилметанола (0,39 мл, 5,0 ммоль) и пиридина (0,40 мл, 5,0 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота по каплям добавляют хлорметилхлоркарбонат (0,40 мл, 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляют диэтиловый эфир (15 мл), твердое вещест
- 92 015738 во собирают фильтрацией и промывают диэтиловым эфиром (10 мл). Объединенные органические фазы сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (725 мг), которое непосредственно используют на следующей стадии.
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения МН+ ЭКСП./ОЖИД. Исходного соединения
120 Хлорметил-4-метоксибензил карбонат 345,4 345,4 (4-метоксифенил)метанол
121 Хлорметил-3-метилбутилкарбонат З-метилбутан-1-ол
122 Хлорметилизопропилкарбонат - пропан-2-ол
123 Хлорметилциклобутилкарбонат циклобутанол
124 Хлорметил-2,2,2трифторэтилкарбонат 2,2,2-трифторэтанол
Способ получения 125.
Хлорметил (2,4-дихлорбензил)карбамат.
К раствору соединения 1-(2,4-дихлорфенил)метанамин (0,15 мл, 1,1 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) при температуре -10°С в атмосфере азота по каплям добавляют 3-хлорпропаноилхлорид (0,12 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. К смеси добавляют дихлорметан (5 мл) и воду (5 мл), после чего два слоя разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (10 мл), объединенные органические слои сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (285 мг).
Ή-ЯМР (СБС13): 4,35-4,39 (2Н), 5,76-5,79 (2Н), 7,11-7,15 (1Н), 7,37-7,44 (2Н).
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения Ή-ЯМР (СОС13) Исходного соединения
126 Хлорметилтиоморфоли н-4-карбоксилата 1,1диоксид 2,99-3,14 (4Н), 3,98-4,08 (4Н), 5,78-5,81 (2Н) Тиоморфолина 1,1диоксид
127 1 -(Хлорметил)-2метил-(28)пирролидин-1,2дикарбоксилат 1,90-2,00 (ЗН), 2,20-2,30 (2Н), 3,45-3,55 (2Н), 3,763,79 (ЗН), 4,35-4,42 (2Н), 5,70-5,73 (2Н) Метил Ь-пролината гидрохлорид
128 Хлорметилциклогекси лкарбамат 1,04-1,16 (4Н), 1,23-1,35 (ЗН), 1,83-1,93 (ЗН), 3,423,52 (1Н), 5,66-5,69 (2Н) Циклогексанамин
129 Хлорметил [2-(2,4- дихлорфенил)этил] карбамат 2,93-3,00 (2Н), 3,45-3,51 (2Н), 5,72-5,75 (2Н), 7,13- 7,22 (2Н), 7,36-7,41 (1Н) 2-(2,4- Дихлорфенил) этанамин
130 Хлорметилциклогекси л-(метил)карбамат 1,00-1,13 (1Н), 1,26-1,48 (4Н), 1,62-1,86 (5Н), 2,762,88 (ЗН), 3,77-4,04 (1Н), 5,76-5,84 (2Н) Ν- Метилциклогекса- намин
131 Хлорметилбензил (метил)карбамат 2,86-2,94 (ЗН), 4,48-4,54 (2Н), 5,83-5,85 (2Н), 7,197,39 (5Н) Ν-Метил-! фенилметанамин
132 Хлорметилметил(2фенилэтил)карбамат 1,50-1,67 (5Н), 2,61-2,71 (2Н), 5,75-5,90 (2Н), 7,237,40 (5Н) М-Метил-2фенилэтанамин
Способ получения 133.
1-Хлорэтил [2-(метилсульфонил)этил] карбамат.
К раствору 2-(метилсульфонил)этанамина (176 мг, 1,1 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,38 мл, 2,2 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл), при температуре 0°С, по каплям добавляют
3-хлорпропаноилхлорид (0,12 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 62 ч. К смеси добавляют воду (5 мл), после чего два слоя разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2х5 мл), объединенные органические слои сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (260 мг).
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения Исходное соединение
134 1 -Хлорэтилморфолин-4-карбоксилат Морфолин
135 1-( 1 -Хлорэтил)-2-метил-(25)-пирролидин- 1,2-дикарбоксилат 2-метил-(28)-пирролидин-2карбоксилат
- 93 015738
Способ получения 136.
1-Бензил-2-[1-(3 -циклопропил-2-метилфенил)винил]-1Н-имидазол.
К раствору соединения, полученного по способу 140 (1,04 г, 3,0 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляют фосфат калия (1,88 г, 8,9 ммоль) и циклопропилбороновую кислоту (304 мг, 3,5 ммоль). Смесь дегазируют и добавляют трициклогексилфосфин (83 мг, 0,3 ммоль). Смесь снова дегазируют, после чего добавляют ацетат палладияЩ) (33 мг). Затем реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь вливают в этилацетат и воду, два слоя разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным соляным раствором, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток фильтруют через оксид кремния, элюируя смесью этилацетат:циклогексан [1:1], после чего фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (720 мг).
Ή-ЯМР (б6-ДМСО): 0,44-0,47 (2Н), 0,80-0,83 (2Н), 1,20-1,25 (1Н), 1,70-1,80 (2Н), 1,89-1,91 (3Н), 5,22-5,24 (1Н), 5,61-5,63 (1Н), 6,80-6,84 (2Н), 6,84-6,86 (1Н), 6,86-6,89 (2Н), 7,00-7,02 (1Н), 7,17-7,23 (3Н), 7,40-7,45 (1Н).
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения МН' эксп./о жид. № исходного соединения Название исходного соединения
137 1 -Бензил-2-( 1 -бифени л- 3-илвинил)-1Н-имидазол 337,2 337,2 147 и фенилбороно вая кислота 1-Бензил-2-[1-(3- бромфенил)винил]-1Нимидазол
138 1-Бензил-2-[1-(3циклопропилфенил)вини л]-1Н-имидазол 301,3 301,2 147 1-Бензил-2-[1-(3- бромфенил)винил]-1Нимидазол
Способ получения 139.
1-Бензил-2-[ 1 -(2-бром-3 -метилфенил)винил]-1 Н-имидазол.
К суспензии соединения, полученного по способу 149 (3,1 г, 8,3 ммоль), в ацетонитриле (30 мл) добавляют тионилхлорид (12,2 мл, 167 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в атмосфере азота в течение 11 ч. Смесь концентрируют в вакууме и к остатку добавляют ацетонитрил. Полученный раствор концентрируют в вакууме и процесс повторяют. К конечному остатку добавляют
2-пропанол (40 мл) и активированный уголь, после чего смесь нагревают при температуре 60°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (3,1 г).
Экспериментальное значение МН+ 353,3; ожидаемое значение 353,1.
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения МБГ эксп./о жид. № исходного соединения Название исходного соединения
140 1-Бензил-2-[1-(3-бром-2метил фенил )винил]-1Нимидазол 353,0 353,1 151 1-(1-Бензил-1Нимидазол-2-ил)-1 -(3 бром-2метилфенил)этанол
141 1 -Бензил-2-{ 1 -[3 -бром-2(дифторметил)фенил]вин ил}-1Н-имидазол 389,4 389,1 152 1-(1-Бензил-1Нимидазол-2-ил)-1 -[3 бром-2(дифторметил)фенил]эта нол
142 1 -Бензил-2- {1-[3- (дифторметил)фенил]вин ил}-1Н-имидазол 311,2 311,1 153 1-(1 -Бензил- 1Нимидазол-2-ил)-1-[3(дифторметил)фенил]эта нол
143 1 -Бензил-2-[1 -(2-фтор-З метил фенил)винил]-1Нимидазол 293,3 293,1 154 1 -(1 -Бензил-1Нимидазол-2-ил )-1-(2фтор-3метилфенил)этанол
144 1 -Бензил-2-{ 1 -[2-метил- 5-(трифторметил)фенил]винил}-1Нимидазол - 155 1-(1 -Бензил- 1Н- имидазол-2-ил)-1-[2метил-5- (трифторметил)фенил]эт анол
145 1-Бензил-2-[1-(3-бром-5метилфенил)винил]-1Нимидазол - 156 1 -(1 -Бензил-1Нимидазол-2-ил)-1-(3бром-5метилфенил)этанол
146 1-Бензил-2-[1-(3этилфенил)вини л]-1Нимидазол 289,2 289,2 177 1 -(1 -Бензил-1Нимидазол-2-ил)-1-(3этил фенил )этанол
147 1-Бензил-2-[1-(3бромфенил)винил]-1Нимидазол 339,0 339,0 150 1-(1-Бензил-ΙΗимидазол-2-ил)-1 -(3 бромфенил)этанол
- 94 015738
Способ получения 145.
Ή-ЯМР (СОС13): 2,20-2,25 (3Н), 4,80-4,84 (2Н), 5,66-5,70 (1Н), 5,81-5,84 (1Н), 6,88-6,95 (4Н), 7,107,14 (1Н), 7,21-7,29 (5Н).
Способ получения 148.
1-Бензил-2-{1-[2-метил-3 -(трифторметил)фенил]винил}-1Н-имидазол.
Раствор соединения, полученного по способу 157 (4,90 г, 13,6 ммоль), в реагенте Итона (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 40 ч. Смесь вливают в воду со льдом (200 мл) и доводят до рН 7 путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом (2х100 мл), объединенные экстракты сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (3,1 г).
Экспериментальное значение МН+ 343,3; ожидаемое значение 343,1.
Способ получения 149.
1-(1-Бензил-1Н-имидазол-2-ил)-1-(2-бром-3-метилфенил)этанол.
К раствору соединения, полученного по способу 158 (3,38 г, 9,5 ммоль), в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют по каплям бромида метилмагния (3 М, 6,34 мл, 19 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. К смеси добавляют хлористо-водородную кислоту (0,1 М, 25 мл), раствор подщелачивают путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом (4х30 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным соляным раствором (20 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (3,10 г).
Экспериментальное значение МН+ 371,3; ожидаемое значение 371,1.
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения МН* эксп./о жид. № исходного соединения Название исходного соединения
150 1-(1 -Бензил- 1Н- имидазол-2-ил)-1-(3бромфенил)этанол - 159 (1 -Бензил-1 Н-имидазол- 2-ил)(3- бромфенил)метанон
151 1-(1-Бензил-1Нимадазол-2-ил)-1 -(3 бром-2метипфенил)этанол 371,2 371,1 160 (1 -Бензил-1 Н-имидазоп- 2-ил)(3-бром-2метилфенил)метаион
152 1-(1-Бензил-1Нимидазол-2-ил)-1 -[3бром-2(дифторметил)фенил] этанол 407,4 407,1 161 (1-Бензил- 1Н-имидазол- 2-ил)[3-бром-2(дифторметил)фенил] метанон
153 1-( 1 -Бензил-1Нимидазол-2-ил)-1-[3(дифторметил)фенил] этанол 329,3 329,1 162 (1-Бензил-1 Н-имидазол- 2-ил}[3(дифторметил)фенил] метанон
154 1-( 1-Бензил-ΙΗимидазол-2-ил)-1 -(2фтор-3метилфенил)этанол 311,5 311,2 163 (1-Бензил-1 Н-имидазол- 2-илХ2-фтор-3- метилфенил)метанон
155 1-( 1-Бензил-1Нимидазол-2-ил)-1 -[2метил-5- (трифторметил)фенил]эт анол 361,0 361,2 164 (1-Бензил-1 Н-имидазол2-ил)[2-метил-5 (трифторметил)фенил]метанон
156 1-(1-Бензил-1Ηимидазοл-2-ил)-1-(3бром-5метилфенил)этанол - 165 (1-Бензил-1 Н-имидазол- 2-ил)(3-бром-5метилфенил)метанон
157 1 -(] -Бензил- 1Нимидазол-2-ил)-1 -[2метил-3(трифторметил)фенил]эт анол 361,3 361,2 166 (1-Бензил-1 Н-имидазол- 2-ип)[2-метил-3(трифторметип)фенил]ме танон
Способ получения 156.
Ή-ЯМР (СИС13): 2,07-2,15 (3Н), 2,42-2,48 (3Н), 4,93-5,00 (2Н), 6,75-6,93 (5Н), 7,05-7,16 (5Н).
Способ получения 158.
(1 -Бензил-1Н-имидазол-2-ил)(2-бром-3-метилфенил)метанон.
Раствор 2-бром-3-метилбензойной кислоты (2,0 г, 9,3 ммоль) в тионилхлориде (4,75 мл, 65,1 ммоль) нагревают при температуре 65°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Смесь концентрируют в вакууме и к остатку добавляют ацетонитрил (25 мл). Полученный раствор концентрируют в вакууме и процесс повторяют. К конечному остатку добавляют ацетонитрил (25 мл), 1-бензилимидазол (1,62 г, 10,2 ммоль) и триэтиламин (1,44 мл, 10,2 ммоль), после чего реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в
- 95 015738 атмосфере азота в течение 18 ч. Смесь концентрируют в вакууме и к остатку добавляют этилацетат (80 мл). Раствор промывают водой (40 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (40 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (3,38 г).
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения МН+ эксп./о жид. № исходного соединения Название исходного соединения
159 (1 -Бензил-1 Н-имидазол- 2-ил)(3- бромфенил)метанон 341,1 341,0 - З-Бромбензойная кислота
160 (1 -Бензил-1 Н-имидазол- 2-ил)(3-бром-2метилфенил)метанон 355,1 355,0 - З-Бром-2метилбензойная кислота
161 (1 -Бензил-1 Н-имидазол2-ил)[3-бром-2(дифторметил)фенил] метанон 391,2 391,0 182 3-Бром-2-(дифторметил) бензойная кислота
162 (1 -Бензил- 1Н-имидазол2-ил)[3(дифторметил)фенил] метанон - 187 3-(Дифторметил) бензойная кислота
163 (1 -Бензил-1 Н-имидазол- 2-ил)(2-фтор-3метилфенил)метанон 295,3 295,1 2-Фтор-Зметилбензойная кислота
164 (I -Бензил-1 Н-имидазол2-ил)[2-метил-5(трифторметил)фенил]ме талон 345,3 345,1 2-Метил-5- (трифторметил) бензойная кислота
165 (1 -Бензил-1 Н-имидазол- 2-ил)(3-бром-5метилфенил)метанон - 188 З-Бром-5метилбензойная кислота
166 (1 -Бензил-1 Н-имидазол2-ил)[2-метил-3(трифторметил)фенил]ме танон 345,2 345,1 2-Метил-З(трифторметил) бензойная кислота
Способ получения 162.
Ή-ЯМР (СОС13): 5,69-5,71 (2Н), 6,81-6,85 (1Н), 7,17-7,20 (2Н), 7,21-7,24 (2Н), 7,30-7,40 (3Н), 7,717,73 (1Н), 8,39-8,42 (2Н).
Способ получения 165.
Ή-ЯМР (СБС13): 2,35-2,38 (3Н), 5,61-5,65 (2Н), 7,15-7,37 (8Н), 7,46-7,50 (1Н), 7,92-7,97 (1Н).
Способ получения 167.
2- [1-(1-Бензил-1Н-имидазол-2-ил)винил]-6-метилбензонитрил.
Смесь соединения, полученного по способу 139 (150 мг, 0,43 ммоль), гексацианоферрата калия(П) (высушенного в вакууме при температуре 85°С, 36 мг, 0,08 ммоль), иодида медиф (8 мг), иодида калия (7 мг), 1-метил-2-пирролидинона (2 мл) и диметилэтилендиамина (49 мкл) помещают в пробирку для работы под давлением и дегазируют азотом (х3). Пробирку герметично закрывают и нагревают при температуре 140°С в течение 100 ч. К смеси добавляют этилацетат (10 мл) и воду (10 мл), после чего два слоя разделяют. Органическую фазу сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (160 мг).
Экспериментальное значение МН+ 300,3; ожидаемое значение 300,2.
Способ получения 168.
3- [1-(1 -Бензил-1Н-имидазол-2-ил)винил]-2-метилбензонитрил.
К раствору соединения, полученного по способу 140 (100 мг, 0,28 ммоль), в 1-метил-2пирролидиноне (3 мл) добавляют цианид натрия (28 мг, 0,57 ммоль) и бромид никеля(П) (62 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывают и нагревают в микроволновой печи (150 Вт) при температуре 150°С в течение 5 мин. К смеси добавляют воду (10 мл) и раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (4х10 мл). Объединенные экстракты промывают водой (10 мл) и насыщенным соляным раствором (10 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 2-пропанол (15 мл) и активированный уголь, раствор нагревают при температуре 60°С в течение 1 ч. Затем смесь фильтруют через АгЬосе1®, после чего фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (40 мг).
Экспериментальное значение МН+ 300,4; ожидаемое значение 300,2.
Способ получения 169.
3-[1-(1 -Бензил-1Н-имидазол-2-ил)винил]-5-метилбензонитрил.
К раствору соединения, полученного по способу 145 (1,1 г, 3,1 ммоль), в Ν,Ν-диметилацетамиде (30 мл) добавляют цианид меди(!) (641 мг, 7,1 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре
- 96 015738
150°С в течение 3 дней. Реакционную смесь вливают в этилацетат, смесь промывают водой и насыщенным соляным раствором. Водную фазу фильтруют, твердое вещество собирают фильтрацией и растворяют в этилацетате, воде и Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамине. Два слоя разделяют, органическую фазу промывают насыщенным соляным раствором, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток фильтруют через уголь и через оксид кремния, элюируя этилацетатом, после чего фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (210 мг).
Ή-ЯМР (СБС13): 2,24-2,28 (3Н), 4,80-4,92 (2Н), 5,56-5,60 (1Н), 5,78-5,82 (1Н), 6,88-6,97 (3Н), 7,107,14 (1Н), 7,19-7,33 (6Н).
Способ получения 170.
1-[3-Метил-2-(трифторметил)фенил]этанон.
К раствору соединения, полученного по способу 171 (427 мг, 2,1 ммоль), в дихлорметане (20 мл) добавляют периодинан Десса-Мартина (25%, 3,83 мл, 2,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через оксид кремния, элюируя дихлорметаном, затем диэтиловым эфиром. Фильтрат промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют дихлорметан, после чего раствор фильтруют через оксид кремния. Фильтрат сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в тетрагидрофуране и повторно концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (332 мг).
Ή-ЯМР (СБС13): 1,80-1,85 (3Н), 3,75-3,79 (3Н), 7,04-7,07 (1Н), 7,31-7,33 (1Н), 7,40-7,43 (1Н).
Способ получения 171.
1-[3-Метил-2-(трифторметил)фенил]этанол.
К раствору соединения, полученного по способу 172 (500 мг, 2,1 ммоль), в тетрагидрофуране (22 мл) при -78°С добавляют н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 0,92 мл, 2,3 ммоль). После перемешивания в течение 45 мин добавляют ацетальдегид (0,14 мл, 2,5 ммоль) и оставляют реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 18 ч. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (600 мг).
Ή-ЯМР (СБС13): 1,42-1,45 (3Н), 2,49-2,53 (3Н), 5,38-5,42 (1Н), 7,16-7,19 (1Н), 7,40-7,43 (1Н), 7,657,68 (1Н).
Способ получения 172.
1-Бром-3 -метил-2-(трифторметил)бензол.
Смесь 2-бром-6-метилбензойной кислоты (10,0 г, 47,0 ммоль) и четырехфтористой серы (5,02 г, 46,5 ммоль) нагревают в фтористо-водородной кислоте (930 мг, 46,5 ммоль) при температуре 110°С. К реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, затем два слоя разделяют. Органическую фазу сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток перегоняют при пониженном давлении (т.пл. 30-33°С при 1 мм Нд) и получают указанное в заголовке соединение (1,83 г).
Способ получения 173.
1-(3-Хлор-2-метоксифенил)этанон.
К соединению способа получения 193 (697 мг, 4,1 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляют карбонат калия (1,13 г, 8,2 ммоль) и затем метил иодид (2,0 мл, 4,66 г, 32,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 40°С в течение 18 ч, охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой, затем органическую фазу разделяют, промывают насыщенным соляным раствором, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (450 мг) в виде смеси региоизомеров.
Ή-ЯМР (СБС13): 2,58-2,62 (3Н), 3,92-3,95 (3Н), 7,47-7,51 (1Н), 7,82-7,86 (1Н), 7,94-7,97 (1Н).
Подобным способом получают
№ способа получения Название способа получения № исходного соединения Название исходного соединения
174*** 1-(3-хлор-4- метоксифенил)этанон 193 1-(3-хлор-4- гидроксифенил)этанон
*** Способ получения 174 дает некоторое количество соединения 173, поскольку способ получения 193 дает смесь 1-(3-хлор-2-гидроксифенил)этанона и 1-(3-хлор-4-гидроксифенил)этанона.
Способ получения 174.
Ή-ЯМР (СБС13): 2,58-2,62 (3Н), 3,92-3,95 (3Н), 7,47-7,51 (1Н), 7,82-7,86 (1Н), 7,94-7,97 (1Н).
Способ получения 175.
1-(2-Хлор-5-метоксифенил)этанон.
К раствору 8ЕЬЕСТРЬиОВ™ (5,0 г, 14,1 ммоль) и хлорида натрия (825 мг, 14,1 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) в атмосфере азота добавляют 1-(3-метоксифенил)этанон (1,94 мл, 14,1 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. К смеси добавляют дистиллированную воду (200 мл) и раствор экстрагируют дихлорметаном (2х100 мл). Объединенные
- 97 015738 экстракты сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (на оксиде кремния), элюируя градиентом этилацетат:циклогексан [от 5:95 до 10:90]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (1,12 г).
Ή-ЯМР (СБС13): 2,59-2,65 (3Н), 3,76-3,80 (3Н), 6,88-6,91 (1Н), 7,01-7,04 (1Н), 7,25-7,28 (1Н). Способ получения 176.
1-Бензил-2-[1-(3 -этил-2-метилфенил)винил]-1Н-имидазол.
К раствору соединения, полученного по способу 140 (207 мг, 0,3 ммоль), в Ν,Ν-диметилформамиде (28 мл) добавляют карбонат калия (1,17 г, 8,5 ммоль), хлорид [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (550 мг) и триэтилборан (1 М, 6,79 мл, 6,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 60 ч, охлаждают и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат и воду, затем два слоя разделяют. Органическую фазу промывают водой и насыщенным соляным раствором, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (110 мг).
Экспериментальное значение МН+ 303,2; ожидаемое значение 303,2.
Способ получения 177.
1-(1 -Бензил-1Н-имидазол-2-ил)-1-(3 -этилфенил)этанол.
К раствору соединения, полученного по способу 150 (500 мг, 1,4 ммоль), в Ν,Ν-диметилформамиде (14 мл) добавляют карбонат калия (193 мг, 1,4 ммоль) и триэтилборан (1 М, 3,36 мл, 3,4 ммоль). Из смеси удаляют кислород и добавляют хлорид [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (114 мг). Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 18 ч, охлаждают и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат и воду, после чего два слоя разделяют. Органическую фазу промывают водой и насыщенным соляным раствором, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (500 мг).
Экспериментальное значение МН+ 307,3; ожидаемое значение 307,2.
Способ получения 178.
1-(2-Этил-3 -метилфенил)этанон.
К раствору соединения, полученного по способу 179 (367 мг, 1,7 ммоль), в безводном Ν,Νдиметилформамиде (10 мл) в атмосфере азота добавляют карбонат калия (4,52 г, 32,7 ммоль), затем хлорид [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (141 мг) и триэтилборан (1 М в тетрагидрофуране, 4,13 мл, 4,13 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 18 ч, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (картридж Вю1аде™ 40 М), элюируя смесью этилацетат:пентан [5:95]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (160 мг).
Ή-ЯМР (СОС13): 1,15-1,20 (3Н), 2,35-2,38 (3Н), 2,55-2,58 (3Н), 2,74-2,81 (2Н), 7,12-7,17 (1Н), 7,237,27 (1Н), 7,36-7,40 (1Н).
Способ получения 179.
1-(2-Бром-3 -метилфенил)этанон.
К раствору 1-(2-амино-3-метилфенил)этанона (Нек. СЫт. Ас1а; ΕΝ; 62, 1979, 271-303,) (850 мг, 5,7 ммоль) в бромисто-водородной кислоте (9 мл, 5,7 ммоль) и воде (6 мл), при температуре 0°С добавляют водный раствор нитрита натрия (503 мг, 7,3 ммоль) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Полученную смесь добавляют к бромиду меди(1) (899 мг, 6,3 ммоль) в бромисто-водородной кислоте (9 мл, 5,7 ммоль) при температуре 60°С, после чего реакционную смесь нагревают при 95°С еще 30 мин. После охлаждения смесь вливают во взвесь льда в воде и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат:циклогексан [1:4] и раствор фильтруют через оксид кремния. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,06 г).
Способ получения 180.
1-(2-Бром-3,5,6-триметилфенил)этанон.
К смеси 1-бром-2,4,5-триметилбензола (5,0 г, 25,0 ммоль) и ацетилхлорида (2,45 мл, 34,5 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют хлорид алюминия (4,42 г, 33,1 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь вливают в воду, после чего два слоя разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат (Мд§О4) и фильтруют через оксид кремния. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (5,50 г).
Ή-ЯМР (СБС13): 2,13-2,17 (3Н), 2,22-2,27 (3Н), 2,28-2,34 (3Н), 2,48-2,54 (3Н), 6,89-6,92 (1Н).
Способ получения 181.
1-Бензил-2-{1-[2-(дифторметил)-3 -метилфенил]винил}-1Н-имидазол.
К раствору соединения, полученного по способу 141 (140 мг, 0,36 ммоль), в смеси 1,4-диоксан:вода (9:1, 10 мл) добавляют триметилбороксин (50 мкл, 0,36 ммоль) и карбонат натрия (114 мг, 1,08 ммоль). Смесь дегазируют, затем добавляют хлорид [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (30 мг).
Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 18 ч, охлаждают и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат, раствор промывают водой, сушат (Мд§О4) и фильтруют че
- 98 015738 рез оксид кремния. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (110 мг).
Экспериментальное значение МН+ 325,3; ожидаемое значение 325,2.
Способ получения 182.
3-Бром-2-(дифторметил)бензойная кислота.
К раствору соединения, полученного по способу 183 (4,05 г, 11,9 ммоль), в тетрагидрофуране (120 мл) добавляют водный раствор гидроксида натрия (1 М, 24,30 мл, 24,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь распределяют между диэтиловым эфиром и водой, после чего два слоя разделяют. Водный слой подкисляют хлористо-водородной кислотой (2 М) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (3,06 г).
Экспериментальное значение МН+ 251,1; ожидаемое значение 251,0.
Способ получения 183.
Бензил-3-бром-2-(дифторметил)бензоат.
К раствору соединения, полученного по способу 185 (4,1 г, 12,9 ммоль), в дихлорметане (130 мл) добавляют трифторид (диэтиламино)серы (5,06 мл, 38,6 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К смеси добавляют дополнительную порцию дихлорметана и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего два слоя разделяют. Органическую фазу концентрируют в вакууме, после чего остаток фильтруют через оксид кремния, элюируя дихлорметаном. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (4,05 г).
Ή-ЯМР (СБС13): 5,23-5,25 (1Н), 5,33-5,35 (2Н), 7,30-7,41 (4Н), 7,59-7,64 (2Н), 7,85-7,90 (1Н).
№ способа получения Название способа получения ‘Η-ЯМР (СОС13) Название исходного соединения
184 Мети л-3- (дифторметил)бензоат 3,85-3,88 (ЗН), 6,47-6,76 (1Н), 7,44-7,50 (1Н), 7,61- 7,66 (1Н), 8,05-8,13 (2Н) Метил-3 формилбензоат
Способ получения 185.
Бензил-3 -бром-2-формилбензоат.
К раствору соединения, полученного по способу 186 (4,77 г, 14,9 ммоль), в этилацетате (150 мл) добавляют оксид марганца^У) (12,95 г, 148,9 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (4,11 г).
Экспериментальное значение МН+ 319,1; ожидаемое значение 319,0.
Способ получения 186.
Бензил-3-бром-2-(гидроксиметил)бензоат.
Раствор 4-бром-2-бензофуран-1(3Н)-она (4,02 г, 18,9 ммоль) в водном растворе гидроксида натрия (1 М, 18,9 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 1 ч. Раствор концентрируют в вакууме, после чего остаток растворяют в толуоле и снова концентрируют. К раствору остатка в Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) добавляют бензилбромид (2,26 мл, 18,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 дней. Смесь вливают в воду, образовавшийся осадок собирают фильтрацией, промывают водой и пентаном, затем сушат и получают указанное в заголовке соединение (4,77 г).
Экспериментальное значение МН+ 321,1; ожидаемое значение 321,0.
Способ получения 187.
3-(Дифторметил)бензойная кислота.
К раствору соединения, полученного по способу 184 (188 мг, 1,0 ммоль), в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (85 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем подкисляют путем добавления хлористо-водородной кислоты (1 М). К смеси добавляют воду (5 мл) и насыщенный соляной раствор (5 мл), после чего экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединенные экстракты сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (290 мг).
Ή-ЯМР (СБС13): 6,50-6,80 (1Н), 7,50-7,57 (1Н), 7,69-7,74 (1Н), 8,14-8,21 (2Н).
Способ получения 188.
3-Бром-5-метилбензойная кислота.
К раствору соединения, полученного по способу 189 (10,0 г, 43,5 ммоль), в уксусной кислоте (45 мл) добавляют хлористо-водородную кислоту (12 М, 14,1 мл) и затем реакционную смесь нагревают при температуре 70°С в течение 1 ч. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют водный раствор нитрита натрия (5 М, 3,0 г, 43,5 ммоль). По истечении 1 ч смесь охлаждают до -15°С и по каплям добавляют водный раствор гипофосфористой кислоты (50%, 23 мл, 170 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до 10°С в течение 2 ч и затем ее фильтруют. Твердое вещество промывают водой и циклогексаном, продукт сушат и получают указанное в заголовке соединение (8,6 г).
Ή-ЯМР (СБС13): 2,32-2,36 (3Н), 7,64-7,66 (1Н), 7,71-7,74 (1Н), 7,79-7,82 (1Н).
- 99 015738
Способ получения 189.
2-Амино-3-бром-5-метилбензойная кислота.
К раствору 2-амино-5-метилбензойной кислоты (25,0 г, 170 ммоль) в уксусной кислоте (250 мл) добавляют бромин (10 мл, 195 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтруют, твердое вещество промывают водой и циклогексаном, сушат и получают указанное в заголовке соединение (33,4 г).
Ή-ЯМР (СБС13): 2,08-2,13 (3Н), 7,42-7,45 (1Н), 7,53-7,56 (1Н).
Способ получения 190.
5-Метокси-2,4-диметилбензальдегид.
К раствору соединения, полученного по способу 191 (4,12 г, 14 ммоль), в 1,4-диоксане (30 мл) добавляют водный раствор карбоната натрия (15 М, 2,80 мл, 42 ммоль). Смесь продувают азотом, затем добавляют триметилбороксин (1,95 мл, 14 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (1,03 г). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 18 ч, охлаждают и фильтруют через ЛгЬосе1®. Фильтрат концентрируют в вакууме и к остатку добавляют дихлорметан. Раствор фильтруют через оксид кремния, после чего фильтрат концентрируют в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (988 мг).
Ή-ЯМР (СБС13): 2,19-2,23 (3Н), 2,53-2,57 (3Н), 3,80-3,85 (3Н), 7,21-7,24 (2Н), 10,23-10,25 (1Н).
Способ получения 191.
2,4-Дибром-5-метоксибензальдегид.
К раствору 3-метоксибензальдегида (5,00 г, 4,47 мл, 36,7 ммоль) в метаноле (245 мл) добавляют водный раствор бромида натрия (5 М, 36,7 мл, 184 ммоль) и водный раствор ОКОБЕ® (45,00 г, 73,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем добавляют водный раствор тиосульфата натрия (1 М, 200 мл) и этилацетат (400 мл). Два слоя разделяют, органическую фазу промывают водой и насыщенным соляным раствором, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме.
Остаток очищают флэш-хроматографией (Вю1аде), элюируя смесью этилацетат:циклогексан [10:90]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (4,12 г).
Ή-ЯМР (СБС13): 3,89-3,93 (3Н), 7,37-7,39 (1Н), 7,79-7,82 (1Н), 10,20-10,23 (1Н).
Способ получения 192.
1-(2,3 - Диметилфенил)пропан-1-ол.
К раствору 2,3-диметилбензальдегида (1,0 г, 7,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при температуре -78°С в атмосфере азота по каплям при помощи шприца добавляют этиллитий (0,5 М в смеси бензол:циклогексан 9:1, 14,9 мл, 7,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин и выливают в ледяную соляную кислоту (2 Ν, 20 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2х50 мл), объединенные экстракты сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,22 г).
Ή-ЯМР (СОС13): 0,93-0,99 (3Н), 1,68-1,76 (2Н), 2,18-2,22 (3Н), 2,25-2,28 (3Н), 4,87-4,92 (1Н), 7,03-
7,13 (2Н), 7,28-7,38 (1Н).
Способ получения 193.
1-(3-Хлор-2-гидроксифенил)этанон и 1-(3-хлор-4-гидроксифенил)этанон.
Раствор 2-хлорфенил ацетата (1,98 г, 11,6 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) добавляют по каплям к раствору хлорида аллюминия (1,90 г, 13,9 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 24 ч, после чего охлаждают и добавляют дихлорметан (10 мл). Смесь выливают в соляную кислоту (10%, 12 мл) при температуре 0°С и разделяют два слоя. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водой, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (на оксиде кремния), элюируя циклогексаном. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде смеси региоизомеров 1:1 (1,0 г).
Способ получения 194.
1-Бензил-2-[1-(2,3-диметилфенил)винил]-1Н-имидазол.
К суспензии соединения, полученного по способу 195 (500 мг, 1,63 ммоль), в ацетонитриле (10 мл) добавляют тионилхлорид (0,2 ммоль, 2,74 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, после чего остаток перетирают с этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение (450 мг).
Экспериментальное значение МН+ 289,3; ожидаемое значение 289,2.
Альтернативный синтез.
Раствор соединения, полученного по способу 195 (82,00 г, 267,6 ммоль), в реагенте Итона (380 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают на лед, раствор промывают диэтиловым эфиром и доводят до рН 7 путем добавления карбоната натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом, после чего объединенные органические экстракты концентрируют в вакуу
- 100 015738 ме, получая указанное в заголовке соединение (79,0 г).
Экспериментальное значение МН+ 289,4; ожидаемое значение 289,2.
Способ получения 195.
1-(1 -Бензил-1Н-имидазол-2-ил)-1-(2,3-диметилфенил)этанол.
К раствору соединения, полученного по способу 36 (182 г, 626,8 ммоль), в тетрагидрофуране (1 л) при температуре 0°С добавляют хлорид метилмагния (3 М в тетрагидрофуране, 271 мл, 814 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем выливают в хлористо-водородную кислоту (2 М, 500 мл). К смеси добавляют диэтиловый эфир (500 мл) и насыщенный водный раствор хлорида натрия (100 мл), после чего два слоя разделяют. К водному слою добавляют этилацетат (500 мл) и карбонат натрия (50 г) и отделяют органический слой. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией и перетирают диэтиловым эфиром (300 мл), получая указанное в заголовке соединение (82 г).
Экспериментальное значение МН+ 307,4; ожидаемое значение 307,2.
Альтернативный синтез.
К раствору хлорида метилмагния (3 М в тетрагидрофуране, 5,0 л, 15,2 моль), в атмосфере азота добавляют раствор соединения, полученного по способу 36 (2,8 кг, 9,6 моль), в толуоле (6,0 л) при температуре -10°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре -10°С в течение 4 ч и затем гасят путем добавления по каплям водного раствора хлорида аммония (20%, 14,0 л). Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, затем разбавляют водой (2х10 л) и фильтруют. Полученный остаток затем разбавляют в ацетонитриле (14л) и фильтруют. Твердое вещество, собранное фильтрацией, промывают ацетонитрилом (2х4 л) и сушат в вакууме при температуре 50°С, получая указанное в заголовке соединение (2,63 кг, 99,75% чистоты по данным ВЭЖХ).
Способ получения 196.
3-[1 -(1Н-Имидазол-2-ил)этил] бензамид.
Раствор соединения, полученного по способу 197 (311 мг, 1,35 ммоль), в гидроксиде аммония (28% в воде, 15 мл) нагревают при температуре 85°С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (364 мг).
Экспериментальное значение МН+ 216,2; ожидаемое значение 216,1.
Способ получения 197.
Метил-3 -[ 1-(1Н-имидазол-2-ил)этил]бензоат.
К раствору соединения, полученного по способу 198 (477 мг, 1,5 ммоль), в 2-пропаноле (10 мл) добавляют формиат аммония (945 мг, 15,0 ммоль) и палладий (10 мас.% на угле, 168 мг), после чего реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 18 ч. Смесь фильтруют через АгЬосе1®, после чего фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (270 мг).
Экспериментальное значение МН+ 231,4; ожидаемое значение 231,1.
Способ получения 198.
Метил-3-[1-(1-бензил-1Н-имидазол-2-ил)винил]бензоат.
Смесь соединения, полученного по способу 199 (2,55 г, 7,3 ммоль), и тионилхлорида (2,12 мл, 29,1 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрируют в вакууме, после чего остаток распределяют между этилацетатом и водным раствором гидрокарбоната натрия. Два слоя разделяют, органическую фазу фильтруют через оксид кремния и уголь и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (на оксиде кремния), элюируя в градиенте этилацетат:циклогексан [от 1:1 до 4:1 до 1:0]. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (2,32 г).
Экспериментальное значение МН+ 319,3; ожидаемое значение 319,1.
Способ получения 199.
Метил-3 -[1-(1-бензил-1Н-имидазол-2-ил)- 1-гидроксиэтил] бензоат.
К раствору соединения, полученного по способу 200 (3,82 г, 11,9 ммоль), в тетрагидрофуране (25 мл) при температуре 0°С добавляют хлорид метилмагния (3 М в тетрагидрофуране, 5,17 мл, 15,5 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь выливают в смесь льда, хлористо-водородной кислоты (2 М) и диэтилового эфира, после чего два слоя разделяют. Водный слой доводят до рН 7 путем добавления твердого гидрокарбоната натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (2,55 г).
Экспериментальное значение МН+ 337,4; ожидаемое значение 337,1.
Способ получения 200.
Метил-3-[(1 -бензил-1Н-имидазол-2-ил)карбонил]бензоат.
Раствор 3-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (2,53 г, 14,0 ммоль) в тионилхлориде (7,17 мл,
98,30 ммоль) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме, к остатку добавляют толуол. Этот раствор концентрируют в вакууме, после чего к остатку добавляют безводный ацетонитрил (24 мл), 1-бензил-1Н-имидазол (2,22 г, 14,0 ммоль) и три
- 101 015738 этиламин (2,35 мл, 16,9 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч, затем охлаждают и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат, раствор промывают водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу фильтруют через оксид кремния, элюируя этилацетатом, после чего фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (3,82 г).
Экспериментальное значение МН+ 321,3; ожидаемое значение 321,1.
Способ получения 201.
(2,3-Диметилфенил)(1Н-имидазол-2-ил)метанол.
К раствору 1-(диэтоксиметил)-1Н-имидазола (698 мг, 4,10 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (7 мл) при температуре -78°С добавляют н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 1,64 мл, 4,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч, затем добавляют раствор 2,3-диметилбензальдегида (500 мг, 3,73 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 2 ч, нагревают до комнатной температуры и гасят ледяной соляной кислотой (4 М, 20 мл). Реакционную смесь концентрируют в вакууме и к остатку добавляют воду (20 мл). Раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (2х20 мл), водный слой подщелачивают путем добавления твердого гидрокарбоната натрия. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом (3х20 мл), объединенные органические фазы сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (543 мг).
Экспериментальное значение МН+ 203,1; ожидаемое значение 203,1.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    Формула (I) где Р1, Р2, Р3, Р4, Р5 независимо выбраны из группы, включающей водород, циано, галоген, С1-4алкил, С3-4циклоалкил, С7-4алкокси, С!-4галогеналкил, С1-4галогеналкокси и 8Р10;
    Р6 выбран из группы, включающей водород, -С0-2алкилен-Р7, -С1-2алкилен-ОР7, -С7-2алкиленОС(О)Р7, -С1-2алкилен-ОС(О)ОР7, -С0-2алкилен-С(О)ОР7, -С1-2алкилен-ОС(О)ИНР7, -С!-2алкиленОС(О)ИР15Р16 и -С0-2алкилен-8Р10;
    где каждый Р7, Р15 и Р16, если это химически возможно, независимо выбран из группы, включающей водород, С1-6алкил и С1-4алкилен(С3-6циклоалкил);
    Р8 обозначает С1-4алкил;
    Р9, Р11 и Р12, каждый, обозначают водород;
    Р10 обозначает С1-4алкил или С1-4галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где Р1 и Р2 обозначают метил, а Р3, Р4 и Р5 обозначают водород.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где Р6 выбран из группы, состоящей из водорода, -С0-2алкилен-Р7 и -С1-2алкилен-ОС(О)Р7.
  4. 4. Соединение по п.3, где Р6 выбран из группы, включающей водород, 2,2- диметилпропионилоксиметил, пропионилоксиметил, 3-циклопентилпропионилоксиметил, 3метилбутирилоксиметил, гептаноилоксиметил, бутирилоксиметил, пентаноилоксиметил, циклопропилметил, метил, этил, изобутоксикарбонил и изопропоксикарбонил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где Р8 обозначает метил.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    2-[1-(2,3 -диметилфенил)этил]-1 Н-имидазол;
    2-[(18)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол;
    2-[(1Р)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол; {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1 Н -имидазол-1-ил } метилпивалат;
    {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилпропионат; {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метил-3-метилбутаноат;
    {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1 Н -имидазол-1-ил } метилбутират;
    {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метил-3-циклопентилпропаноат; {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилгептаноат;
    {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилпентаноат; 2-{1-[2-(трифторметил)фенил]этил}-1Н-имидазол;
    2-[1-(2,5 -диметилфенил)этил]-1 Н-имидазол;
    - 102 015738
    2-[1-(4-хлор-3-метилфенил)этил]-1Н-имидазол;
    2-[1-(3,5-диметилфенил)этил]-1 Н-имидазол;
    1- (циклопропилметил)-2-[1 -(2,3-диметилфенил)этил]- 1Н-имидазол;
    2- [1-(2,3 -диметилфенил)этил]-1 -метил-1 Н-имидазол; циклопропилметил-{2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилкарбонат; {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метил-3-метилбутилкарбонат; {2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-ил}метилизопропилкарбонат;
    2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1 -этил-1Н-имидазол;
    2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1 -(метоксиметил)-1Н-имидазол; изобутил-2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат; изопропил-2-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксилат и 2-[1-(3 -метилфенил)этил]- 1Н-имидазол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль, а также подходящий эксципиент или носитель.
  8. 8. Ветеринарная композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 или его ветеринарно приемлемую соль, а также подходящий эксципиент или носитель.
  9. 9. Сельскохозяйственная композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 или его сельскохозяйственно приемлемую соль, а также подходящий эксципиент или носитель.
  10. 10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве противопаразитного средства для лечения человека.
  11. 11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 или его ветеринарно приемлемой соли в производстве противопаразитного средства для лечения животного.
  12. 12. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 или его сельскохозяйственно приемлемой соли в производстве противопаразитного средства для обработки сельскохозяйственных культур и насекомых и борьбы с насекомыми.
  13. 13. Фармацевтическая комбинация соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 и по меньшей мере одного другого биологически активного соединения, выбранного из инсектицидов, акарицидов, противоглистных средств, фунгицидов, нематоцидов, противопротозойных средств или бактерицидных средств.
  14. 14. Ветеринарная комбинация соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 и по меньшей мере одного другого биологически активного соединения, выбранного из инсектицидов, акарицидов, противоглистных средств, фунгицидов, нематоцидов, противопротозойных средств или бактерицидных средств.
  15. 15. Сельскохозяйственная комбинация соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 и по меньшей мере одного другого биологически активного соединения, выбранного из инсектицидов, акарицидов, противоглистных средств, фунгицидов, нематоцидов, противопротозойных средств, бактерицидных средств, регуляторов роста, энтомопатогенных бактерий, вирусов или грибков.
  16. 16. Способ лечения паразитарной инфекции у животного-хозяина, включающий обработку животного-хозяина эффективным количеством соединения формулы (I) по любому из пп.1-6.
  17. 17. Способ по п.16, где животное-хозяин представляет собой млекопитающее, птицу или рыбу, а паразит представляет собой насекомое или акариду.
  18. 18. Способ по п.16, где животное-хозяин представляет собой насекомое, а паразит представляет собой акариду.
  19. 19. Способ борьбы с заражением насекомыми или акаридами на участке поражения, включающий нанесение эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 на указанный участок.
  20. 20. Способ по п.19, где участок поражения отличается от животного-хозяина.
    4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
EA200870079A 2006-01-19 2007-01-08 Замещенные имидазолы и их применение в качестве пестицидов EA015738B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76076506P 2006-01-19 2006-01-19
PCT/IB2007/000071 WO2007083207A1 (en) 2006-01-19 2007-01-08 Substituted imidazoles and their use as pesticides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870079A1 EA200870079A1 (ru) 2009-02-27
EA015738B1 true EA015738B1 (ru) 2011-10-31

Family

ID=38038547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870079A EA015738B1 (ru) 2006-01-19 2007-01-08 Замещенные имидазолы и их применение в качестве пестицидов

Country Status (32)

Country Link
US (4) US7592362B2 (ru)
EP (2) EP2423199A1 (ru)
JP (1) JP4463317B2 (ru)
KR (1) KR101044494B1 (ru)
CN (1) CN101370786B (ru)
AR (1) AR059055A1 (ru)
AT (1) ATE505461T1 (ru)
AU (1) AU2007206698B2 (ru)
BR (1) BRPI0707185B8 (ru)
CA (1) CA2632771C (ru)
CY (1) CY1111473T1 (ru)
DE (1) DE602007013869D1 (ru)
DK (1) DK1981853T3 (ru)
EA (1) EA015738B1 (ru)
ES (1) ES2362935T3 (ru)
HK (1) HK1127919A1 (ru)
IL (1) IL192063A0 (ru)
MA (1) MA30166B1 (ru)
ME (2) ME00044B (ru)
MY (1) MY145812A (ru)
NO (1) NO341141B1 (ru)
NZ (1) NZ569209A (ru)
PL (1) PL1981853T3 (ru)
PT (1) PT1981853E (ru)
RS (1) RS53512B1 (ru)
SI (1) SI1981853T1 (ru)
TN (1) TNSN08306A1 (ru)
TW (1) TWI337998B (ru)
UA (1) UA93696C2 (ru)
UY (1) UY30096A1 (ru)
WO (1) WO2007083207A1 (ru)
ZA (1) ZA200805565B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100623106B1 (ko) 1998-11-02 2006-09-13 다우 글로벌 테크놀로지스 인크. 전단시닝 에틸렌／α―올레핀 인터폴리머 및 그의 제조 방법
US7592362B2 (en) * 2006-01-19 2009-09-22 Pfizer Limited Substituted imidazoles
US20100041712A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-18 Pfizer Inc. Substituted imidazole combinations
CN102307852B (zh) 2008-12-24 2013-12-18 第一三共株式会社 环状胺化合物
CN102307847A (zh) 2008-12-24 2012-01-04 第一三共株式会社 茚满基化合物
US20120041042A1 (en) 2009-02-23 2012-02-16 Wyeth Llc Scent Ectoparasiticidal Formulation
JP5714578B2 (ja) * 2009-07-16 2015-05-07 ゾルファイ フルーオル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＳｏｌｖａｙ Ｆｌｕｏｒ ＧｍｂＨ フルオロアルキル（フルオロ）アルキルカーボネートおよびカルバメートの調製方法
EP2521545B1 (en) * 2010-01-07 2019-11-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of heteroaromatic compounds
KR20120120376A (ko) 2010-01-29 2012-11-01 화이자 인코포레이티드 국소 항기생충 제제
CN102127066B (zh) * 2010-12-10 2013-08-14 邵阳学院 4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(3,4-二甲苯氨基)噻唑手性晶体
WO2012139010A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 University Of Kansas Grp94 inhibitors
US9295623B2 (en) * 2011-10-03 2016-03-29 Eq Ag Solutions Methods of preventing the transmission of communicable diseases in livestock
AU2012340351B2 (en) 2011-11-17 2017-06-15 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Compositions comprising an aryl pyrazole and a substituted imidazole, methods and uses thereof
EP3184512B1 (en) 2012-01-13 2020-12-23 The General Hospital Corporation Anesthetic compounds and related methods of use
CN102987824A (zh) * 2012-11-29 2013-03-27 张敏 一种防螨虫被
CN104844459B (zh) * 2014-02-18 2016-08-24 扬州三友合成化工有限公司 一种氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法
CN108349953B (zh) * 2015-11-18 2022-06-17 孟山都技术公司 杀虫组合物和方法
ES2909709T3 (es) * 2016-05-12 2022-05-10 Heptares Therapeutics Ltd Inhibidores del receptor 2 activado por proteasa
WO2019089631A1 (en) * 2017-10-30 2019-05-09 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Deterrents for arthropods and marine organisms
CN115073298A (zh) * 2022-05-31 2022-09-20 湖南华腾制药有限公司 连续流微反应器合成2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1655293A3 (ru) * 1987-04-21 1991-06-07 Басф Аг (Фирма) Средство дл борьбы с насекомыми
FR2681322A1 (fr) * 1991-09-12 1993-03-19 Esteve Labor Dr Derives d'aryl-heteroaryl-{n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-n-methyl-3-aminopropoxy}-methane leur preparation et leur application en tant que medicaments .
RU2032671C1 (ru) * 1990-06-29 1995-04-10 Сумитомо Кемикал Компани Лимитед Производные 1-фенилимидазола, проявляющие инсектицидные свойства, и инсектицидная композиция
RU2174513C2 (ru) * 1994-03-04 2001-10-10 Хехст Марион Руссель Четырехзамещенные производные имидазола, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция
WO2001094318A2 (en) * 2000-06-05 2001-12-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for synthesis of substituted azole libraries
WO2003092374A2 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Fmc Corporation Pesticidal heterocycles
DE10304374A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO2004103959A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2005007188A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Hatchtech Pty Ltd Methods and compositions for controlling ectoparasites
US20050222135A1 (en) * 2004-04-04 2005-10-06 Buschmann Helmut H Active substance combination

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678775A (en) * 1984-05-01 1987-07-07 Nathanson James A Method of controlling pests
FR2613720B1 (fr) * 1987-04-10 1990-01-19 Esteve Labor Dr Derives d'aryl-heteroaryl carbinols avec activite analgesique
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
JP3311858B2 (ja) 1994-03-08 2002-08-05 四国化成工業株式会社 銅及び銅合金の表面処理剤
IL136388A0 (en) 1997-12-04 2001-06-14 Allergan Sales Inc Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors
US6103733A (en) * 1998-09-09 2000-08-15 Bachmann; Kenneth A. Method for increasing HDL cholesterol levels using heteroaromatic phenylmethanes
TWI283669B (en) 1999-06-10 2007-07-11 Allergan Inc Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
AU6263100A (en) 1999-06-25 2001-01-31 Bayer Aktiengesellschaft Method for copolymerizing polar and non-polar monomers
US7812163B2 (en) * 2003-07-16 2010-10-12 Hatchtech Pty Ltd. Methods and compositions for controlling ectoparasites
JP4795242B2 (ja) * 2003-09-25 2011-10-19 ドムペ・ファ．ル．マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ アミジン及びその誘導体並びにそれを含有する医薬組成物
KR20080009144A (ko) * 2005-05-03 2008-01-24 바이엘 크롭사이언스 아게 살충성을 가지는 치환된 아미노알킬 헤테로사이클릭 및헤테로아릴 유도체
US7592362B2 (en) * 2006-01-19 2009-09-22 Pfizer Limited Substituted imidazoles
AU2007209381A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of substituted 2-imidazole of imidazoline derivatives

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1655293A3 (ru) * 1987-04-21 1991-06-07 Басф Аг (Фирма) Средство дл борьбы с насекомыми
RU2032671C1 (ru) * 1990-06-29 1995-04-10 Сумитомо Кемикал Компани Лимитед Производные 1-фенилимидазола, проявляющие инсектицидные свойства, и инсектицидная композиция
FR2681322A1 (fr) * 1991-09-12 1993-03-19 Esteve Labor Dr Derives d'aryl-heteroaryl-{n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-n-methyl-3-aminopropoxy}-methane leur preparation et leur application en tant que medicaments .
RU2174513C2 (ru) * 1994-03-04 2001-10-10 Хехст Марион Руссель Четырехзамещенные производные имидазола, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция
WO2001094318A2 (en) * 2000-06-05 2001-12-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for synthesis of substituted azole libraries
WO2003092374A2 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Fmc Corporation Pesticidal heterocycles
DE10304374A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO2004103959A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2005007188A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Hatchtech Pty Ltd Methods and compositions for controlling ectoparasites
US20050222135A1 (en) * 2004-04-04 2005-10-06 Buschmann Helmut H Active substance combination

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R. TORREGROSA ET AL.: "Isoprene-Catalysed Lithiation of Imidazole. Synthesis of 2-(Hydroxyalkyl) and 2-(Aminoalkyl)-Imidazoles". TETRAHEDRON, vol. 61, 2005, pages 11148-11155, XP002434717, tables 1-3 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1981853B1 (en) 2011-04-13
CY1111473T1 (el) 2015-08-05
US7547718B2 (en) 2009-06-16
RS53512B1 (en) 2015-02-27
CA2632771C (en) 2011-03-22
MEP4208A (en) 2010-06-10
CA2632771A1 (en) 2007-07-26
SI1981853T1 (sl) 2011-08-31
EP1981853A1 (en) 2008-10-22
TW200738644A (en) 2007-10-16
CN101370786A (zh) 2009-02-18
UY30096A1 (es) 2007-08-31
US7592362B2 (en) 2009-09-22
BRPI0707185A2 (pt) 2011-04-26
EA200870079A1 (ru) 2009-02-27
RS20080304A (en) 2009-05-06
DK1981853T3 (da) 2011-06-20
AU2007206698A1 (en) 2007-07-26
MY145812A (en) 2012-04-30
KR101044494B1 (ko) 2011-06-27
AR059055A1 (es) 2008-03-12
BRPI0707185B1 (pt) 2020-03-17
MA30166B1 (fr) 2009-01-02
WO2007083207A1 (en) 2007-07-26
AU2007206698B2 (en) 2011-11-03
TWI337998B (en) 2011-03-01
JP2009528979A (ja) 2009-08-13
US20080119536A1 (en) 2008-05-22
US20070167506A1 (en) 2007-07-19
PT1981853E (pt) 2011-06-27
EP2423199A1 (en) 2012-02-29
PL1981853T3 (pl) 2011-08-31
US7825149B2 (en) 2010-11-02
NO20083404L (no) 2008-08-04
TNSN08306A1 (fr) 2009-12-29
KR20080085046A (ko) 2008-09-22
ZA200805565B (en) 2009-12-30
ES2362935T3 (es) 2011-07-15
CN101370786B (zh) 2012-01-11
DE602007013869D1 (de) 2011-05-26
US20090312326A1 (en) 2009-12-17
NZ569209A (en) 2010-09-30
HK1127919A1 (en) 2009-10-09
ME00044B (me) 2010-06-10
IL192063A0 (en) 2008-12-29
NO341141B1 (no) 2017-08-28
ATE505461T1 (de) 2011-04-15
US20080125473A1 (en) 2008-05-29
BRPI0707185B8 (pt) 2021-05-25
JP4463317B2 (ja) 2010-05-19
UA93696C2 (ru) 2011-03-10
US7544706B2 (en) 2009-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015738B1 (ru) Замещенные имидазолы и их применение в качестве пестицидов
CN1332952C (zh) 4－取代的咪唑－2－硫酮、4－取代的咪唑－2－酮及相关化合物和它们的用途
TWI623528B (zh) 金屬酶抑制劑化合物、抑制金屬酶活性之方法、組合物、治療或預防植物疾病或病症之方法及其用途
EP2027096B1 (de) Substituierte arylimidaz0l0ne und -triaz0l0ne als inhibitoren der vasopressin-rezeptoren
EP3119755B1 (en) Antifungal compound process
EP4219477A1 (en) Cyanotriazole compounds
CA3100221A1 (en) Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives
EA036098B1 (ru) Способ получения противогрибковых соединений
SG190296A1 (en) Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxlic acids and use thereof
EA024245B1 (ru) Карбоксамиды, модулирующие андрогенные рецепторы
CA2942231A1 (en) Antifungal compound process
EA010740B1 (ru) Замещенные арилпиразолы в качестве противопаразитарных средств
EA019385B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РТРазы
JPH0529351B2 (ru)
BG100485A (bg) Терапевтични средства
JP6049866B2 (ja) 駆虫剤としてのアゼチジン誘導体
CN111936488A (zh) 用于治疗寄生虫感染的新颖化合物
EP3609869A1 (de) Substituierte n-arylethyl-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
CA3211188A1 (en) Novel potassium channel inhibitors
EP2699570A1 (fr) 1,2,3-triazoles 1,4-disubstituées, leurs procédés de préparation et leurs utilisations diagnostiques et thérapeutiques

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent