EA024245B1 - Карбоксамиды, модулирующие андрогенные рецепторы - Google Patents

Карбоксамиды, модулирующие андрогенные рецепторы Download PDF

Info

Publication number
EA024245B1
EA024245B1 EA201391560A EA201391560A EA024245B1 EA 024245 B1 EA024245 B1 EA 024245B1 EA 201391560 A EA201391560 A EA 201391560A EA 201391560 A EA201391560 A EA 201391560A EA 024245 B1 EA024245 B1 EA 024245B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrazol
chloro
propan
cyano
carboxamide
Prior art date
Application number
EA201391560A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391560A1 (ru
Inventor
Олли Термякангас
Герд Вольфарт
Харри Сало
Ратха Дурга Рамасубраманиан
Пранаб Кумар Патра
Арпутхарай Эбенезер Мартин
Тери Хейккинен
Анниина Весалайнен
Ану Мойланен
Арья Карьялайнен
Original Assignee
Орион Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орион Корпорейшн filed Critical Орион Корпорейшн
Publication of EA201391560A1 publication Critical patent/EA201391560A1/ru
Publication of EA024245B1 publication Critical patent/EA024245B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Раскрыты соединения формулы (I) или (II):и их фармацевтически приемлемые соли, где R, R, R, R, R, R, R, R, А и В являются такими, как определено в формуле изобретения. Соединения имеют практическую ценность в качестве тканеселективных модуляторов андрогенных рецепторов и являются особенно пригодными как лекарственные препараты в лечении рака простаты и других АР-зависимых состояний и заболеваний, где антагонизм по отношению к АР является желательным.

Description

Настоящее изобретение относится к терапевтически активным соединениям и к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, пригодным в лечении зависимых от ядерных рецепторов, особенно стероидных рецепторов, в частности андрогенных рецепторов (АР), состояний и заболеваний, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. В частности, изобретение раскрывает нестероидные карбоксамидные и родственные по структуре соединения, имеющие применение в качестве тканеселективных модуляторов андрогенных рецепторов (8АКМ). Соединения согласно изобретению, которые обладают активностью антагонистов АР, являются пригодными для лечения больных, нуждающихся в терапии антагонистами рецепторов андрогена. В частности, антагонисты АР согласно изобретению являются пригодными в лечении или предотвращении рака, конкретнее АР-зависимого рака, такого как рак простатической железы, и других заболеваний, где антагонизм АР является желательным.
Предшествующий уровень техники в данной области
В последнее время растет интерес исследователей к созданию нестероидных модуляторов стероидных рецепторов с целью терапевтического использования. Было показано, что нестероидные лиганды могут достичь лучшей селективности по отношению к рецепторам и иметь лучшие физико-химические, фармакокинетические и фармакологические характеристики. Для андрогенных рецепторов (АР) нестероидные антагонисты (антиандрогены) теперь используют клинически, чтобы нейтрализовать нежелательные действия избыточных андрогенов.
Андрогены, функционирующие через АР, играют существенную роль в возникновении и развитии рака простаты. Таким образом, лечение распространенного рака простаты включает подавляющие андрогены терапии, такие как хирургическая кастрация или воздействие гормонов, используя агонисты гонадотропинрилизинг гормона (ОиКН), антиандрогены или и те и другие. Хотя вначале такие терапии приводят к регрессии заболевания, в конечном счете, у всех больных развивается устойчивая к кастрации поздняя стадия заболевания, которая не поддается лечению современными терапиями. Устойчивый к кастрации рак предстательной железы (СКРС) ассоциирован с повышенными уровнями АР. Первое поколение антиандрогенов, таких как бикалутамид, проявляет агонистические свойства в клетках, созданных с целью экспрессии повышенных уровней АР. Было показано, что ίη νίΐτο и ίη νίνο повышенная экспрессия придает устойчивость линиям клеток рака простаты к антиандрогенной терапии. Для преодоления проблем с устойчивостью клеток второе поколение антиандрогенов, сохраняющих антагонизм в клетках, экспрессирующих избыток АР, может найти применение в лечении СКРС.
Нестероидные антагонисты андрогенных рецепторов были описаны ранее, например, в патентных публикациях ЕР 100172, ЕР 1790640, США 6087509, США 6673799, США 7271188, международных публикациях АО 03/057669, АО 2004/099188, АО 2006/133567, АО 2008/124000, АО 2009/028543 и АО 2009/055053.
Родственные по структуре карбоксамиду соединения были описаны в международной публикации АО 2008/0 62 878.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что соединения формулы (I) или (II) являются сильными модуляторами андрогенных рецепторов (АР), в частности, антагонистами АР. Соединения формулы (I) или (II) проявляют поразительно высокое сродство и значительную антагонистическую активность по отношению к андрогенным рецепторам. Кроме того, в клетках, которые отличаются повышенной экспрессией АР (сверхэкспрессирующие АР клетки), соединения согласно изобретению обладают антагонизмом по отношению к АР с активностью от высокого до полного антагонизма, в то же время проявляют только незначительный агонизм. Соединения согласно изобретению также эффективно ингибируют пролиферацию линии клеток рака простатической железы. Кроме того, соединения согласно изобретению имеют низкий потенциал для межлекарственных взаимодействий, высокое сродство к андрогенным рецепторам, подходящий профиль безопасности и достаточную растворимость в воде.
Поэтому соединения согласно изобретению являются особенно пригодными в качестве лекарственных препаратов в лечении рака предстательной железы и других, зависимых от АР состояний и заболеваний, где антагонизм АР является желательным.
- 1 024245
Настоящее изобретение предоставляет новые родственные по структуре карбоксамиду соединения формулы (I) или (II):
где кольцо А является любой одной из следующих групп или их таутомеров:
где Кх означает галоген или СР3;
Κζ означает водород или галоген;
К! означает гидрокси-С3_7алкил, имидазолил или -КА-ОС(О)-КВ;
КА означает С1-7алкил;
КВ означает С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил или карбокси-С1-7алкил;
К2 означает С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-7алкил, метилпиразолил или пиримидинил;
К3 означает галоген или пиридинил
К4 означает пиридинил;
К5 означает С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-7алкил, циано, гидрокси-С1-7алкил, оксо-С1-7алкил, галоген или метилпиразолил;
Кб означает С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-7алкил, гидрокси, гидроксиС1-7алкил, циано-С1-7алкил или С1-7алкоксикарбомоил-С1-7алкил;
К7 означает гидрокси-С4алкил;
К8 означает галоген, С2-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-7алкил, циано, карбокси, оксо-С1-7алкил, галоген-С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил, тетрагидро-2Н-тиопиран или -С(О)-ННК20;
К9 означает водород, гидрокси, галоген, нитро, амино, циано, оксо, С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С1-7алкокси, галоген-С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил, циано-С1-7алкил, амино-С1-7алкил, оксо-С1-7алкил, С1-7алкокси-С1-7алкил, С1-7алкиламино, гидрокси-С1-7алкиламино,
С1-7алкокси-С1-7алкиламино, С1-7алкиламино-С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкиламино-С1-7алкил, гидроксиимино-С1-7алкил, С1-7алкоксикарбомоил-С1-7алкил, -С(О)К11, -ОС(О)К17, -НН-С(О)К18, -ΝΗ-δΟ2-Κ19 или необязательно замещенное 5-12-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, каждая группа связана с В-кольцом посредством связи или посредством С1-7алкиленового линкера;
К10 означает водород, галоген, С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-7алкил, оксо, гидрокси-С1-7алкил, оксо-С1-7алкил или необязательно замещенное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
К11 означает водород, гидрокси, С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, галоген-С1-7алкил, С1-7алкокси, ΝΚ12Κ13 или необязательно замещенное 5-12-членное карбоциклическое или
- 2 024245 гетероциклическое кольцо;
К12 означает водород, С1-7алкил, С2-7алкенил, С3_7циклоалкил, Сз_7циклоалкил-С1_7алкил,
С1_7алкокси, гидрокси-С1-7алкил, амино-С1-7алкил или С1-7алкиламино-С1-7алкил;
К13 означает водород или С1-7алкил;
К14 и К15 означают, независимо, водород или С1-7алкил;
К.14, и К15' означают, независимо, водород или С1-7алкил или К14, и К15, вместе образуют связь;
К17 означает С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-7алкил, С1-7алкокси, аминоС1-7алкил, С1-7алкиламино или С1-7алкиламино-С1-7алкил;
К18 означает С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-7алкил, амино-С1-7алкил,
С1-7алкиламино или С1-7алкиламино-С1-7алкил;
К19 означает С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил или С3-7циклоалкил-С1-7алкил;
К20 означает водород, С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-7алкил или
С1-7алкокси;
К21 означает циано-С1-7алкил или, в случае если Кх означает СР3, К21 может также означать гидрокси-С1-7алкил;
К22 означает гидрокси-С1-7алкил;
К23 означает С1-7алкил или гидрокси-С1-7алкил;
К24 означает гидрокси, галоген или С1-7алкокси;
кольцо В является любой одной из следующих групп или их таутомеров:
и их фармацевтически приемлемые соли,
- 3 024245 при условии, что соединение формулы (II) не является любым из следующих соединений:
(3)-3-ацетил-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Нпиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
(5)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(5)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1-(2-фторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид;
(8)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5карбоксамид;
(8)-5-ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Нпиразол-1-ил)пропан-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
Ы-((5)-1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил) пропан-2-ил) -5- (1-гидроксиэтил) изоксазол-3-карбоксамид,(5)-5-ацетил-Ы-(2-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Нпиразол-1-ил)пропил)изоксазол-3-карбоксамид;
(3)-И-(2-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
Ν- ( (3)-1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-3-(1-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
(К)-Ν-(1-(3-( 3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν-{1-[3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил]пропан-2-ил}-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
(3)-И-{1-[3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил]пропан-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-(пиридин-3-ил)тиазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-метил-1-(3-оксобутил)-1Н-имидазол-4карбоксамид;
(3)-И-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1-(З-гидрокси-З-метилбутил)-2-метил-1Нимидазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-3-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
- 4 024245 (3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-4,5,б,7-тетрагидро-2Н-индазол-3-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазин-2карОоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2,4,6,7-тетрагидропирано[4,3-с]пиразол-3карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1-(б-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4карбоксамид;
(3)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил) пропан-2-ил) - б, 7-дигидро-4Н-пирано [ 3,4-сЗ] изоксазол-3карбоксамид;
(3)-Ν- (1- (3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)изоксазол-3карбоксамид.
Понятно, что каждое В-кольцо от (1') до (45'), представленное выше, замещено К9 и К10, как показано в формуле (II).
В подклассе соединений формулы (I) или (II) представлены соединения формулы (I') или (II') и их фармацевтически приемлемые соли, где Кх, Κζ, К9, К.10, А и В являются такими, как определено выше.
В подклассе предпочтительных соединений формулы (I) или (I) представлены соединения и их фармацевтически приемлемые соли, где Кх означает галоген, К14 является С1-7алкилом и кольцо А означает любую из групп (1), (2), (3), (5), (6), (7) или (8). Другой подкласс предпочтительных соединений формулы (I) или (I') представлен соединениями и их фармацевтически приемлемыми солями, где Кх является хлором, К14 означает метил и кольцо А означает любую из групп (1), (2), (5), (6) или (7), К1 означает гидрокси-С3-7алкил, имидазолил или карбокси-С1-7алкил, карбонилокси-С1-7алкил, К2 означает С1-7алкил, С2-7алкенил или метилпиразолил, К5 означает С1-7алкил, С3-7циклоалкил, гидрокси-С1-7алкил или метилпиразолил, К6 означает С1-7алкил, циано-С1-7алкил или гидрокси-С1-7алкил и К8 означает С1-7алкил, галоген, оксо-С1-7алкил или гидрокси-С1-7алкил.
В подклассе предпочтительных соединений формулы (II) или (II') представлены соединения и их фармацевтически приемлемые соли, где К14 означает С1-7алкил, К143 К15 и К15' означают водород, кольцо В является любой из групп (1'), (2'), (3'), (4'), (8'), (16'), (17'), (21'), (23'), (24'), (25'), (26'), (29'), (39'), (40'), (42') или (43'), К9 означает водород, галоген, циано, оксо, СД-алкил. С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, галогенСр7алкил, циано-СрЩлкил, гидрокси-СрЩлкил, оксо-СрЩлкил, ΝΗ-δΟ2-Κι9 или необязательно замещенное 5-12-членное гетероциклическое кольцо, каждая К9 группа связана с В-кольцом посредством связи или посредством Срщлкиленового линкера, К10 означает водород, Срщлкил или С3-7циклоалкил и Κ!9 означает С^алкил. Особенно предпочтительным 5-12-членным гетероциклическим кольцом в К9 является пиразольное, пиридиновое, изоксазольное или имидазольное кольцо, которое соединено с В-кольцом посредством связи или посредством Срщлкиленового линкера. Наиболее предпочтительными заместителями в 5-12-членном гетероциклическом кольце в К9 являются от 1 до 3 заместителей, выбранных из СрЩлкильных, С3-7циклоалкильных, галогеновых или гидрокси-СрЩлкильных групп.
Еще другим классом предпочтительных соединений являются соединения формулы (II) или (II') и их фармацевтически приемлемые соли, где Κζ означает водород или фтор, К14 является метилом, К143 К15 и Κι5' означают водород, кольцо В является любой из групп (1'), (2'), (4'), (17'), (21') или (25'), К9 означает
- 5 024245 водород, галоген, циано, оксо, Су-алкил. С\-алкснил. С3_7циклоалкил, галогсн-Су-алкил. гидрокси-С1_3алкил, циано-С1-7алкил, пиразолил, Ν-метилпиразолил, пиридинил, изоксазолил, имидазолил или имидазолилметил и К10 означает водород, С1-7алкил или С3-7циклоалкил.
Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения или предотвращения зависимых от андрогенных рецепторов (АР) состояний, включающий введение субъекту, при необходимости, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солей. Например, АР-зависимым состоянием, которое подвергается лечению, является рак, конкретнее АР-зависимый рак, такой как рак простаты, доброкачественная гиперплазия простаты, андрогенная алопеция и акне. Согласно одному варианту осуществления изобретения АР-зависимым состоянием, которое подвергается лечению, является устойчивый к кастрации рак простаты (СКРС).
Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемые соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Подробное описание изобретения
Соединения согласно изобретению могут быть получены разнообразными способами, аналогично способам, известным в литературе, при использовании подходящих исходных материалов. Например, соединения формулы (I) или (II) могут быть получены согласно схеме реакции 1, где Κζ, К14, К14·, К15, К159 В, К9 и К10 являются такими, как определено выше, и X означает галоген. Получение соединений формулы (II) представлено на схемах 1 и 2, но соединения формулы (I) могут быть получены аналогичными способами, представленными на схемах 1 и 2. Оптически активные энантиомеры или диастереомеры соединений формулы (I) или (II) могут быть получены, например, путем использования подходящих оптически активных исходных материалов. Подобным образом, рацемические соединения формулы (I) или (II) могут быть получены при использовании рацемических исходных материалов. Некоторые соединения, включенные в формулу (I) или (II), могут быть получены путем превращения функциональных групп других соединений формулы (I) или (II), полученных в соответствии со схемой 1, посредством хорошо известных стадий реакции, таких как окисление, восстановление, гидролиз, ацилирование, алкилирование, амидирование, аминирование и другие.
Схема 1
Ρ (II)
Альтернативно, соединения формулы (I) или (II) могут быть получены согласно схеме 2, где Κζ, Ки, К.14', Κι5, К]у В, К9 и К.Ю являются такими, как определено выше, и X означает галоген.
- 6 024245
Схема 2
[91 может быть
Исходное соединение [11] из схемы 2 подходящим образом получено из 3-хлор-5фторанилина согласно схеме 3, где X означает галоген.
Схема 3
Другие исходные материалы, представленные на схемах выше, являются коммерчески доступными или могут быть получены известными способами.
Фармацевтически приемлемые соли, например, соли присоединения кислоты, как с органическими, так и с неорганическими кислотами являются хорошо известными в области приготовления лекарственных препаратов. Неограниченные примеры указанных солей включают хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, формиаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты и аскорбаты. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры, когда применимы, могут быть получены известными способами при использовании фармацевтически приемлемых сложных эфиров, которые являются обычными в области лекарственных препаратов, и которые сохраняют фармакологические свойства в свободном виде. Неограниченные примеры указанных сложных эфиров включают сложные эфиры алифатических или ароматических спиртов, например, метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, сек-бутиловый, трет-бутиловый эфиры. Фосфатные эфиры и сложные эфиры угольной кислоты также входят в объем изобретения.
Определение формулы (I) или (II) выше охватывает все возможные изотопы и стереоизомеры соединений, включая геометрические изомеры, например Ζ- и Е-изомеры (цис- и транс-изомеры), и оптические изомеры, например диастереомеры и энантиомеры, и все сложные эфиры пролекарств, например фосфатные эфиры и сложные эфиры угольной кислоты. Кроме того, изобретение включает в свой объем как индивидуальные изомеры, так и любые их смеси, например рацемические смеси.
В одном варианте осуществления изобретения термин изомер подразумевает охватить оптические изомеры соединений согласно изобретению. Специалистам ясно, что соединения согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере один хиральный центр. Соответственно, соединения согласно изобретению могут существовать в оптически активных или рацемических формах. Понятно, что настоящее изобретение охватывает любую рацемическую или оптически активную форму или их смеси. В одном варианте осуществления изобретения соединения согласно изобретению являются чистыми (К)-изомерами. В другом варианте осуществления изобретения соединения согласно изобретению являются чистыми (8)-изомерами. В другом варианте осуществления изобретения соединения согласно изобретению представляют собой смесь (К)- и (8)-изомеров. В другом варианте осуществления изобретения соединения согласно изобретению представляют собой рацемическую смесь, содержащую равное количество (К)- и (8)-изомеров. Соединения согласно изобретению могут содержать два хиральных центра. В таком случае согласно одному варианту осуществления изобретения соединения согласно изобретению являются чистыми диастереомерами. Согласно другому варианту осуществления изобретения соедине- 7 024245 ния согласно изобретению представляют собой смесь нескольких диастереомеров. Индивидуальные изомеры могут быть получены при использовании соответствующих изомерных форм исходного материала, или они могут быть разделены после получения конечного соединения обычными способами разделения. Для разделения оптических изомеров, например энантиомеров или диастереомеров, из их смеси обычные способы разделения, например фракционная кристаллизация, могут быть использованы.
Термины, используемые в данном документе, имеют следующие значения.
Термин галоид или галоген, употребляемый в данном документе как таковой или как часть другой группы, относится к хлору, брому, фтору или йоду.
Термины СД-алкил. С2-7алкил и С4алкил, употребляемые в данном документе как таковые или как часть другой группы, относятся к насыщенной прямой или разветвленной углеродной цепи, содержащей от 1 до 7 атомов углерода, от 2 до 7 атомов углерода и 4 атома углерода соответственно. Типичные примеры С1-7алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и т.п.
Термин С2-7алкенил, употребляемый в данном документе как таковой или как часть другой группы, относится к радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 7 атомы углерода, цепью, которая включает по меньшей мере одну двойную связь. Типичные примеры С2-7алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропенил, бутенил и т.п.
Термин С1-7алкиленовый линкер означает насыщенную прямую или разветвленную С1-7алкильную цепь, которая соединяет две группы вместе. Типичными примерами С1-7алкиленового линкера являются метиленовые (-СН2-) и этиленовые (-СН2-СН2-) цепи.
Термин Сз-7циклоалкил, употребляемый в данном документе как таковой или как часть другой группы, относится к насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от 3 до 7 углеродов. Типичные примеры Сз-7циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
Термин С3-7циклоалкил-С1-7алкил, употребляемый в данном документе, относится к С3-7циклоалкильной группе, как определено в описании, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через С1-7алкильную группу, как определено в описании.
Термин гидрокси, употребляемый в данном документе как таковой или как часть другой группы, относится к -ОН-группе.
Термин циано, употребляемый в данном документе как таковой или как часть другой группы, относится к -СИ-группе.
Термин гидрокси-С1-7алкил, употребляемый в данном документе как таковой или как часть другой группы, относится по крайней мере к одной гидроксигруппе, как определено в описании, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через С1-7алкильную группу, как определено в описании. Типичные примеры гидрокси-С1-7алкила включают, но не ограничиваются ими, гидроксиметил, 2,2-дигидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксипропил, 1-метил-1-гидроксиэтил, 1-метил-1-гидроксипропил и т.п.
Термин галоген-С1-7алкил, употребляемый в данном документе как таковой или как часть другой группы, относится по меньшей мере к одному галогену, как определено в описании, присоединенному к фрагменту родительской молекулы через С1-7алкильную группу, как определено в описании. Типичные примеры галоген-С1-7алкила включают, но не ограничиваются ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-хлорэтил, 3-бромпропил и т.п.
Термин циано-С1-7алкил, употребляемый в данном документе как таковой или как часть другой группы, относится по крайней мере к одной цианогруппе, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через С1-7алкильную группу, как определено в описании. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, цианометил, 3-цианопропил и т.п.
Термин С1-7алкокси-С1-7алкил, относится к С1-7алкоксигруппе, как определено в описании, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через С1-7алкильную группу, как определено в описании.
Термин оксо, употребляемый в данном документе как таковой или как часть другой группы, относится к группе (=0), присоединенной в качестве заместителя.
Термин карбоксил, употребляемый в данном документе как таковой или как часть другой группы, относится к -СООН-группе.
Термин карбомоил, употребляемый в данном документе как таковой или как часть другой группы, относится к -(С=0)-ИН2-группе.
Термин карбомоил-С1-7алкил, употребляемый в данном документе как таковой или как часть другой группы, относится к карбомоильной группе, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через С1-7алкильную группу.
Термин карбокси-С1-7алкил, употребляемый в данном документе, относится к -СООН-группе, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через С1-7алкильную группу, как определено в описании.
Термин С1-7алкоксикарбомоил-С1-7алкил, употребляемый в данном документе, относится к
- 8 024245
С1-7алкил-(С=О)-ПН-О-С1-7алкильной группе, где Су-алкил является таким, как определено в описании.
Термин амино, употребляемый в данном документе как таковой или как часть другой группы, относится к -МН2-группе.
Термин оксо-С1-7алкил, употребляемый в данном документе сам по себе или как часть другой группы, относится к С1-7алкильной группе, как определено в описании, содержащей карбонильный радикал где-либо в алкильной цепи. Примеры такого соединения включают ацетил, пропаноил, изопропаноил, бутаноил, сек-бутаноил, трет-бутаноил и пентаноил.
Термин амино-С1-7алкил, употребляемый в данном документе, относится по крайней мере к одной аминогруппе, как определено в описании, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через С1-7алкильную группу, как определено в описании. Типичные примеры амино-С1-7алкила включают, но не ограничиваются ими, аминометил, 2-аминоэтил, 1-аминоэтил, 2,2-диаминоэтил, 3-аминопропил, 2-аминопропил, 4-аминобутил, 1-метил-1-аминоэтил и т.п.
Термин С1-7алкиламино, употребляемый в данном документе как таковой или как часть другой группы, относится к одной или двум С1-7алкильной группе(группам), как определено в описании, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через аминогруппу, как определено в описании. Типичные примеры С1-7алкиламино включают, но не ограничиваются ими, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино, Ν-этил-М-метиламино и т.п.
Термин С1-7алкиламино-С1-7алкил, употребляемый в данном документе, относится к С1-7алкиламиногруппе, как определено в описании, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через С1-7алкильную группу, как определено в описании. Типичные примеры С1-7алкиламино-С1-7алкила включают, но не ограничиваются ими, Ν,Ν-диметиламинометил, Ν,Ν-диэтиламинометил, Ν-метиламиноэтил, Ν-метиламинопропил, ^этил-^метиламинометил и т.п.
Термин гидрокси-С1-7алкиламино, употребляемый в данном документе, относится по крайней мере к одной гидроксигруппе, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через С1-7алкиламиногруппу, как определено в описании. Типичные примеры С1-7алкиламино-С1-7алкила включают, но не ограничиваются ими, Ν-гидроксиметиламино, ^этил-Л-гидроксиметиламино и т.п.
Термин С1-7алкокси-С1-7алкиламино, употребляемый в данном документе, относится по крайней мере к одной С1-7алкоксигруппе, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через С1-7алкиламиногруппу, как определено в описании. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, Ν-этоксиметиламино, N-этил-N-метоксиметиламино и т.п.
Термин гидрокси-С1-7алкиламино-С1-7алкил, употребляемый в данном документе, относится к гидрокси-С1-7алкиламиногруппе, как определено в описании, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через С1-7алкильную группу, как определено в описании. Типичные примеры С1-7алкиламиноС1-7алкила включают, но не ограничиваются ими, Ν-гидроксиметиламиноэтил, Ν-ΒΓΉπ-Νгидроксиметиламинометил и т.п.
Термин С1-7алкокси-С1-7алкил, употребляемый в данном документе, относится по крайней мере к одной С1-7алкоксигруппе, как определено в описании, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через С1-7алкильную группу, как определено в описании. Типичные примеры С1-7алкокси-С1-7алкила включают, но не ограничиваются ими, метоксиметил, этоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 3,3-диметоксипропил, 2,4-диметоксибутил и т.п.
Термин имино-С1-7алкил, употребляемый в данном документе, относится по крайней мере к одной иминогруппе (=ΝΗ), присоединенной к фрагменту родительской молекулы через С1-7алкильную группу, как определено в описании.
Термин гидроксиимино-С1-7алкил, употребляемый в данном документе, относится к =Ν-ΟΗгруппе, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через С1-7алкильную группу, как определено в описании.
Термин 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, употребляемый в данном документе, относится к насыщенному, частично насыщенному или ароматическому кольцу с 5 или 6 атомами в кольце, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из Ν, О и 8. Типичные примеры 5- или 6-членного гетероциклического кольца включают, но не ограничиваются ими, пиразолильное, пиридинильное, изоксазолильное, имидазолильное, фуранильное, пиперазинильное, пиперидинильное кольца и т.п.
Термин 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, употребляемый в данном документе, относится к насыщенному, частично насыщенному или ароматическому кольцу с 5 или 6 атомами в кольце, состоящему только из атомов углерода. Типичные примеры 5- или 6-членного карбоциклического кольца включают, но не ограничиваются ими, фенильное и циклогексильное кольца и т.п.
Термин 5-12-членное гетероциклическое кольцо, употребляемый в данном документе, относится к моноциклическому или бициклическому насыщенному, частично насыщенному или ароматическому кольцу с от 5 до 12 атомами в кольце, из которых 1-4 атома являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из Ν, О и 8. Типичные примеры 5-12-членного гетероциклического кольца включают, но не ограничиваются ими, пиразолильное, пиридинильное, изоксазолильное, имидазолильное, фуранильное, пиперазинильное, пиперидинильное, морфолинильное, пиразинильное, индазолильное, пиразо- 9 024245 ло[1,5-а]пиримидинильное и тиазолильное кольца и т.п.
Термин 5-12-членное карбоциклическое кольцо, употребляемый в данном документе, относится к моноциклическому или бициклическому насыщенному, частично насыщенному или ароматическому кольцу с от 5 до 12 атомами в кольце, состоящему только из атомов углерода. Типичные примеры 5-12членных карбоциклических колец включают, но не ограничиваются ими, фенильное и нафтильное кольца и т.п.
Термин необязательно замещенные, употребляемый в данном документе в связи с различными остатками, относится к заместителям галогену, С1-7алкилу, С2-7алкенилу, С3-7циклоалкилу, гидрокси, амино, галоген-С£-7алкилу, гидрокси-С£-7алкилу, С£-7алкокси, оксо-С£-7алкилу, С£-7алкиламино, амино-С1-7алкилу, метилсульфонилу, нитро, циано или тиолу.
Предпочтительными заместителями являются галогеновые, С1-7алкильные, С3-7циклоалкильные, гидрокси-С1-7алкильные, оксо-С£-7алкильные заместители. Необязательно замещенные группы могут содержать от 1 до 3, предпочтительно 1 или 2, наиболее предпочтительно 1 из перечисленных выше заместителей.
Примеры предпочтительных соединений формулы (I) или (II) включают (3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамид;
(5)-Ν-(1—(3 —(3-Хлор-4-циано-2,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропаы-2-ил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)оксазол-5-карбоксамид;
(5)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-6-цианоимидазс[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
(3)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2— а]пиримидин-2-карбоксамид;
(5)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-5,7-диметилимидазо[1,2-с]пиримидин-2карбоксамид;
(3)-5-((1Н-Имидазол-1-ил)метил)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-5-оксо-5,6-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-2карбоксамид;
(5)—Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1,6-дигидропирроло[2,3-с]пиразол-5-карбоксамид;
(5)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)имидазо[2,1-Ь]тиазол-6-карбоксамид;
(3)-К-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-6-нитроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1-изопропил-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид;
Ы-((3)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1- 10 024245 ил)пропан-2-ил)-1-((К)-2-гидроксипропил)-2-метил-1Н-имидазол-4 карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил) пропан-2-ил) -1'-метил-1'Н-1,4'-бипиразол-3-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил) пропан-2-ил) -ΙΗ, 2Ή-3,3'-бипиразол-5-карбоксамид;
Ν- ((3)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1-( (3)-2-гидроксипропил)-2-метил-1Н-имидазол-4 карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил) пропан-2-ил) -3, З’-бипиридин-6-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-6-(3,3-диметилуреидо)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-6-(метилсульфонамидо)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид;
Ν-((5)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-5-(1-гидрокси-2-метилпропил)изоксазол-3карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-5-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксамид;
(8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-5-(изоксазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-Зкарбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-(хлорпропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-(2-пропен-2-ил)оксазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-Н5-циклопропилизоксазол-3,5-дикарбоксамид;
(3)-2-Бром-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н- 11 024245 пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
(5)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1-(2-метилпроп-1-енил)-1Н-пиразол-3карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
Ν-((3)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-(1-гидроксизтил)-1Н-имидазол-4-карбокоамид;
(3)-2-ацетил-Ν-(1-(3-( 3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Нпиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-имидазол-4карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-циклопропил-1-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид;
(3)-Ы4-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-2,4-дикарбоксамид;
4-(1-(3-((3)-1-(3-(З-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-илкарбомоил)-1Н-пиразол-5-ил)этокси)-4оксобутановую кислоту;
(3)-5-Хлор-Ы-(1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)пиразин-2-карбоксамид;
Ν-((3)-1-(3-(З-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-1-((5)-2-гидроксипропил)-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид;
(3)-1-Бутил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(З-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(З-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил) -1'-метил-1’Н-1, 4’-бипиразол-3-карбоксамид;
Ы- ( (3)-1-(3-(З-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-1-((К)-2-гидроксипропил)-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид;
- 12 024245 (3)-2-ΒροΜ-Ν-(1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
Ν- ((3)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-5-(1-гидрокси-2-метилпропил)изоксазол-3-карбоксамид;
(3)-Ν- (1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-1-(2-цианоэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
Ν- ((3)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-1-(1-цианоэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν- (1- (3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-1-(2-метилпроп-1-енил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(З-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(З-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-3-кар0оксамид;
(3)-Ν- (1- (3-(З-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-1-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3карСоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(З-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид);
Ν- ( (3)-1-(3-(З-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-2-(1-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν- (1- (3-(З-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-2-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
(3) -2-Бутил-14- (1- (3- (3-хлор-4-цианофенил) -1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(З-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид;
(5)-Ы-(1-(3-(З-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-1-метил-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-4карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(З-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-2-циклопропил-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν4-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан· 2-ил)-1Н-имидазол-2,4-дикарбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид и их фармацевтически приемлемые соли.
- 13 024245
Другие примеры предпочтительных соединений формулы (I) или (II) включают (3)-Ν-(2-(3-(З-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид;
(К)-Ν-(2-(3-(З-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид;
(К)-Ν-(2-(3-(З-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
Ν-((5)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-3-( (3)-1-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5карбоксамид;
Ν-((3)-1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-3-((К)-1-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5карбоксамид;
(3)-Ν-(2-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,2,4-оксадиаэол-5карбоксамид;
(5)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
(3) -Ν4-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил) пропан-2-ил) -Ы2,Ы2-диметил-1Н-имидазол-2, 4-дикарбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-(2-этоксипропан-2-ил)-1Н-имидазол-4карбоксамид;
Ν-((3)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пираэол-1ил)пропан-2-ил)-2-(1-этоксиэтил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-(2-этоксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-5-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3карбоксамид и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения согласно изобретению могут быть введены больному в терапевтически эффективных количествах, которые колеблются обычно приблизительно от 0,1 до 5000 мг, предпочтительно приблизительно от 1 до 2000 мг в день в зависимости от возраста, массы тела, этнической группы, состояния больного, состояния, подвергаемого лечению, способа введения и используемого андрогенного (АР) модулятора. Соединения согласно изобретению могут быть составлены в лекарственные формы, используя известные в данной области принципы. Они могут быть даны больному как таковые или в комбинации с подходящими фармацевтическими наполнителями в виде таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, эмульсий, суспензий или растворов. Выбор подходящих ингредиентов для композиции представляется обычным для специалистов в данной области. Очевидно, что подходящие носители, растворители, гелеобразующие ингредиенты, образующие дисперсию ингредиенты, антиоксиданты, красители, подсластители, увлажняющие соединения и другие ингредиенты, обычно применяемые в данной области техники, могут быть использованы. Композиции, содержащие активное соединение, могут быть даны энтерально или парентерально, причем предпочтительным способом является пероральный способ введения. Содержание активного соединения в композиции составляет приблизительно от 0,5 до 100%, предпочтительно приблизительно от 1 до 85% на массу всей композиции.
- 14 024245
Соединения согласно изобретению могут быть даны субъекту в виде единственного активного ингредиента или в комбинации с одним или более другими активными ингредиентами, подходящими для лечения или предотвращения зависимого от АР состояния, например АР-зависимого рака, такого как рак простаты, и других заболеваний, где антагонизм относительно АР является желательным.
Настоящее изобретение будет изложено более подробно с использованием нижеследующих примеров. Примеры приведены только для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения, определенного в формуле изобретения.
Примеры
Конечные продукты следующих примеров были получены в виде смеси диастереомеров, если не указано иное.
Пример 1.
(8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Нимидазол-5-карбоксамид.
a) 4-Бром-2-хлор-3,6-дифторанилин.
2-Хлор-3,6-дифторанилин (18,34 ммоль, 3 г) растворяли в АСЫ и охлаждали до 0°С на бане со льдом. Раствор Ν-бромсукцинимида (18,34 ммоль, 3,26 г), растворенного в АСЫ, добавляли, используя капельную воронку, поддерживающую внутреннюю температуру реакционной смеси ниже 5°С. После добавления смесь перемешивали в течение 15 мин, в течение которых температура медленно поднималась до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли 10% водным раствором ЫаН8О3, перемешивали в течение 10 мин и упаривали до 1/3 первоначального объема. Остаток разбавляли водой и экстрагировали дважды избытком этилацетата. Органические экстракты сушили, фильтровали и упаривали. Продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 4,087 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 5,97 (с, 2Н), 7,42-7,52 (м, 1Н).
b) 2-Хлор-3,6-дифтор-4-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5 -ил)анилин.
4- Бром-2-хлор-3,6-дифторанилин (12,37 ммоль, 3 г) и пинаколовый эфир 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты (12,37 ммоль, 3,44 г) растворяли в ΌΜΕ. бис-(Трифенилфосфин)палладия(П) хлорид (0,619 ммоль, 0,434 г) и карбонат натрия, 2 М раствор (12,37 ммоль, 1,311 г) добавляли. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 4 ч и перемешивание продолжали при 50°С в течение ночи. Растворитель упаривали и остаток экстрагировали три раза ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли. Органические экстракты сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 1,935 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН-й4): δ 1,49-1,79 (м, 2Н), 1,80-1,88 (м, 1Н), 1,93-2,19 (м, 2Н), 2,33-2,47 (м, 1Н), 3,47-3,77 (м, 1Н), 3,96-4,07 (м, 1Н), 5,09-5,43 (м, 1Н), 6,30-6,39 (м, 1Н), 7,04-7,13 (м, 1Н), 7,50-7,63 (м, 1Н).
c) 5-(3-Хлор-2,5-дифтор-4-йодофенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол.
Йодид медиД) (7,43 ммоль, 1,415 г) и трет-бутилнитрит (10,40 ммоль, 1,073 г) перемешивали в АСЫ. Смесь нагревали до 75°С. 2-Хлор-3,6-дифтор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил)анилин (6,17 ммоль, 1,935 г), растворенный в АСЫ, добавляли по каплям в течение 20 мин. Образующуюся смесь перемешивали в течение 6 ч при 75°С. Смесь охлаждали до КТ и водный раствор тиосульфата натрия добавляли. Смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 0,716 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1,48-1,74 (м, 3Н), 1,81-2,02 (м, 2Н), 2,30-2,44 (м, 1Н), 3,47-3,58 (м, 1Н), 3,86-3,96 (м, 1Н), 5,28 (дд, 1Н), 6,60-6,65 (м, 1Н), 7,46-7,52 (м, 1Н), 7,69-7,72 (м, 1Н).
й) 2-Хлор-3,6-дифтор-4-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5 -ил)бензонитрил.
5- (3-Хлор-2,5-дифтор-4-йодофенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол (1,686 ммоль, 0,716 г) и цианид медиД) (1,686 ммоль, 0,151 г) суспендировали в ΝΜΡ. Образующуюся смесь перемешивали при 170°С в течение 7 ч. Реакцию гасили путем выливания смеси в 12% раствор аммиака и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Образованный осадок фильтровали и промывали водой. В результате получали 0,276 г указанного в заголовке продукта. Идентификация после следующей стадии в связи с низкой растворимостью продукта.
е) 2-Хлор-3,6-дифтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
2-Хлор-3,6-дифтор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил (0,853 ммоль, 0,276 г) перемешивали в этаноле. Раствор 10% НС1/ЕЮН (5 мл) медленно добавляли. Образующуюся смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали ЫаНСО3 и экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили, фильтровали и упаривали. В результате получали 0,219 г указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 6,86 (широкий с, 1Н), 7,88-8,10 (м, 2Н), 13,57 (широкий с, 1Н).
- 15 024245
ί) (8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-3,6-дифторбензонитрил.
2-Хлор-3,6-дифтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил (0,835 ммоль, 0,2 г) растворяли в ТГФ в атмосфере азота. (8)-трет-Бутил (1-гидроксипропан-2-ил)карбамат (0,835 ммоль, 0,146 г) и трифенилфосфин (1,252 ммоль, 0,328 г) растворяли в ТГФ и добавляли к полученной выше смеси. Образующуюся смесь охлаждали до 0°С. Ди-трет-бутил азодикарбоксилат (1,252 ммоль, 0,288 г) добавляли малыми порциями и перемешивали в условиях пониженной температуры в течение 10 мин. Колбу нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель упаривали. Остаток растворяли в этаноле и 10% раствор НС1 (г)/Е1ОН (15 мл) медленно добавляли. Образующуюся смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дважды ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали водой. Водные фазы объединяли и рН доводили до 12 раствором 2 М №ЮН. Водную фазу экстрагировали три раза ΌΟΜ. Объединенные органические экстракты сушили, фильтровали и упаривали. В результате получали 0,167 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСТ): δ 1,17 (д, 3Н), 1,31 (широкий с, 2Н), 3,53 (широкий с, 1Н), 3,88-4,04 (м, 1Н), 4,09-4,26 (м, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,88 (дд, 1Н).
д) (§)-^(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Нимидазол-5-карбоксамид.
2-Метил-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту (0,202 ммоль, 0,026 г) растворяли в ДМФ (5 мл) в атмосфере азота. ЕЭС1 (0,202 ммоль, 0,039 г), ΌΙΡΕΑ (0,270 ммоль, 0,035 г) и НВТи (0,034 ммоль, 0,013 г) добавляли и образующуюся смесь перемешивали в течение 20 мин при КТ. (§)-4-(1-(2-Аминопропил)1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-3,6-дифторбензонитрил (0,135 ммоль, 0,04 г), растворенный в ДМФ (2 мл), добавляли и образующуюся смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. Смесь разбавляли водой и Е1ОАс, промывали 2 М №-ьСО3. водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические экстракты сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 0,0324 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН-64) δ м.д. 1,23 (д, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 4,28-4,47 (м, 2Н), 4,48-4,58 (м, 1Н), 6,77-6,82 (м, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,83-7,96 (м, 1Н).
Пример 2.
(8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2гидроксипропан-2-ил)оксазол-5-карбоксамид.
a) Этил 2-хлороксазол-4-карбоксилат.
Этил 2-аминооксазол-4-карбоксилат (20 г, 128 ммоль) добавляли к раствору хлорида меди (32,8 г, 192 ммоль) и 1-бутилнитрита (23 мл, 192 ммоль) в ΑСN (500 мл) при 80°С и образующуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и обрабатывали концентрированной НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 10,5 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СНС13): δ 1,36 (т, 3Н), 4,39 (кв, 2Н), 8,47 (с, 1Н).
b) Этил 2-(1-этоксивинил)оксазол-4-карбоксилат.
Этил 2-(1-этоксивинил)оксазол-4-карбоксилат получали, используя методику, описанную в примере 33(а), исходя из этил 2-хлороксазол-4-карбоксилата (10,5 г, 59,8 ммоль) и трибутил-(1-этоксивинил)станнана (24 мл, 65,8 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 10,3 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СНС13): δ м.д. 1,23-1,46 (м, 6Н), 3,94-3,99 (м, 2Н), 4,36-4,42 (м, 2Н), 4,8 (д, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н).
c) Этил 2-ацетилоксазол-4-карбоксилат.
Этил 2-ацетилоксазол-4-карбоксилат получали, используя методику, описанную в примере 33(Ь), исходя из этил 2-(1-этоксивинил)оксазол-4-карбоксилата (10,3 г, 48,8 ммоль).
Выход: 7,0 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СНС13): δ 1,46 (т, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 4,41 (кв, 2Н), 8,34 (с, 1Н).
6) Этил 2-(2-гидроксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоксилат.
В колбу, содержащую раствор этил 2-ацетилоксазол-4-карбоксилата (2,0 г, 10,9 ммоль) в ТГФ (50 мл), 3 М раствор МеМд1 в эфире (5,0 мл, 13,11 ммоль) добавляли при 0°С. Образующуюся смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Реакцию гасили водным раствором ΝΗ4Ο и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали и очищали флэш-хроматографией.
Выход: 1,0 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СНС13): δ 1,59 (с, 3Н), 1,66 (с, 6Н), 2,70 (с, 1Н), 4,39 (кв, 2Н), 8,17 (с, 1Н).
е) 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоновая кислота.
2-(2-Гидроксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоновую кислоту получали, используя методику, описанную в примере 32(6), исходя из этил 2-(2-гидроксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоксилата (1,0 г, 5,02 ммоль).
Выход: 500 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 1,50 (с, 6Н), 5,67 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 12,98 (с, 1Н).
- 16 024245
ί) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2гидроксипропан-2-ил)оксазол-5-карбоксамид.
2- (2-Гидроксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоновую кислоту (0,514 ммоль, 0,088 г) растворяли в ДМФ (10 мл) в атмосфере азота. ЕЭС1 (0,514 ммоль, 0,098 г), ΌΙΡΕΆ (0,856 ммоль, 0,111 г) и НОВ! (0,214 ммоль, 0,029 г) добавляли и образующуюся смесь перемешивали в течение 20 мин при КТ. (8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-3,6-дифторбензонитрил (0,428 ммоль, 0,127 г), растворенный в ДМФ (5 мл), добавляли и образующуюся смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. Смесь разбавляли водой и ЕЮАс, промывали 2 М Ыа2СО3, водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические экстракты сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэшхроматографией. В результате получали 0,059 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН-й4): δ 1,26 (д, 3Н), 1,61 (с, 6Н), 4,34-4,46 (м, 2Н), 4,54-4,63 (м, 1Н), 6,786,82 (м, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,87-7,93 (м, 1Н), 8,24 (с, 1Н).
Пример 3.
(8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-6-цианоимидазо[1,2а]пиридин-2-карбоксамид.
a) 4-Бром-3-хлор-5-фторанилин.
3- Хлор-5-фторанилин (2061 ммоль, 300 г) растворяли в АСЫ (3000 мл) и раствор охлаждали до 0°С. ΝΒ8 (2061 ммоль, 367 г) добавляли к реакционной смеси малыми порциями, поддерживая температуру ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивали при 10±5°С в течение 3,5 ч. 10% водный раствор ЫаН8О3 добавляли и реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления органических растворителей. Воду и ΌΟΜ добавляли, смесь перемешивали в течение 15 мин и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ΌΟΜ. Объединенные органические экстракты промывали водой. Органическую фазу упаривали. 2-Пропанол добавляли к остатку и перегоняли до тех пор, пока температура пара не достигала 80°С. Воду добавляли и температуру смеси поддерживали при 40±10°С. Смесь охлаждали до 5°С и перемешивали в течение 4 ч. Осадок удаляли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме. В результате получали 440,7 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 5,87 (с, 2Н), 6,42-6,49 (м, 1Н), 6,62-6,66 (м, 1Н).
b) 4-Амино-2-хлор-6-фторбензонитрил.
4- Бром-3-хлор-5-фторанилин (980 ммоль, 220 г), цианид меди(1) (980 ммоль, 88 г) и ΝΜΡ (1000 мл) добавляли в реакционную колбу, нагревали вплоть до 160°С и перемешивали в течение 3 ч до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждали до КТ. Воду и 25% раствор аммиака добавляли, поддерживая температуру смеси при КТ. Смесь перемешивали в течение ночи и образовавшийся осадок отделяли фильтрованием и промывали водой. Отфильтрованный осадок сушили в вакууме с получением 117,7 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,41-6,47 (м, 1Н), 6,58-6,62 (м, 1Н), 6,86 (широкий с, 2Н).
c) 2-Хлор-6-фтор-4-йодбензонитрил.
4-Амино-2-хлор-6-фторбензонитрил (293 ммоль, 50 г) растворяли в АСЫ (1550 мл) и воде (460 мл). Серную кислоту (879 ммоль, 46,9 мл) осторожно добавляли. Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Нитрит натрия (322 ммоль, 22,25 г), растворенный в воде (150 мл), медленно добавляли, поддерживая температуру реакции ниже 10°С. После этого йодид калия (586 ммоль, 97 г), растворенный в 150 мл воды, добавляли медленно, в то же время поддерживали температуру реакции ниже 10°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться вплоть до КТ и перемешивали в течение ночи при КТ. Фазы разделяли и органическую фазу упаривали. Этилацетат добавляли к остатку после упаривания и промывали три раза 10% водным раствором ЫаН8О3. Органическую фазу упаривали и остаток растворяли в ΌΟΜ. 5 г активированного угля добавляли и перемешивали в течение 2 ч. Смесь фильтровали через слой целита и промывали ΌΟΜ. ΌΟΜ-фазу упаривали и гептаны добавляли к остатку. Смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2 ч. Слои масла и гептанов разделяли декантацией. Гептановую фазу упаривали и 39,6 г указанного в заголовке соединения получали.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,06-8,10 (м, 1Н), 8,10-8,11 (м, 1Н).
а) 2-Хлор-6-фтор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил. 2-Хлор-6-фтор-4-йодбензонитрил (291 ммоль, 82 г), ТГФ (800 мл) и пинаколовый эфир
1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты (350 ммоль, 97 г) добавляли в колбу и перемешивали. бис-(Трифенилфосфин)палладий(11) хлорид (14,57 ммоль, 10,22 г), карбонат натрия (699 ммоль, 74,1 г) и воду (350 мл) добавляли. Образующуюся смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2 ч. Растворители упаривали. Воду добавляли и смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. ЕЮАс и воду добавляли и нерастворимый осадок удаляли фильтрованием. Органическую фазу отделяли от фильтрата и водную фазу экстрагировали дополнительно ЕЮАс. Объединенные органические экстракты упаривали и остаток объединяли с ранее отфильтрованным твердым веществом. Собранные твердые частицы суспендировали в ЕЮН и воде. Смесь нагревали до температуры кипения, оставляли охлаждать до КТ и перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Смесь охлаждали до 0°С и еще перемешивали в течение другого часа. Осадок промывали малым количеством холод- 17 024245 ной смеси 1:1 вода/ΕΐΘΗ. Отфильтрованные твердые частицы сушили в вакууме. В результате получили 91,2 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе): δ 1,50-1,70 (м, 3Η), 1,79-1,89 (м, 1Н), 1,92-2,03 (м, 1Н), 2,30-2,44 (м, 1Н), 3,56-3,67 (м, 1Н), 3,93-4,02 (м, 1Н), 5,36 (дд, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,73 (дд, 1Н), 7,80-7,83 (м, 1Н).
е) 2-Хлор-6-фтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрила гидрохлорид.
2-Хлор-6-фтор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил) бензонитрил (298 ммоль, 91 г) и 10% НС1/ЕЮН (339 мл) смешивали в колбе в атмосфере азота. Образующуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, в течение которых 113 мл 10% НС1/ЕЮН добавляли. Смесь охлаждали до КТ и перемешивали в течение ночи. На следующее утро, 40 мл 10% НС1/ЕЮН добавляли и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч, охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Осадок удаляли фильтрованием и сушили в вакууме. Половину растворителей в фильтрате упаривали и оставшуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Осадки вновь удаляли фильтрованием и сушили в вакууме. Собранные твердые частицы объединяли с получением 51,8 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7,06 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 8,03-8,07 (м, 1Н).
1) 2-Хлор-6-фтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
2-Хлор-6-фтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрила гидрохлорид (201 ммоль, 51,8 г) растворяли в ТГФ (510 мл). Гидроксид натрия 50% (401 ммоль, 32,1 г) добавляли и образующуюся смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Почти весь растворитель упаривали и воду добавляли к остатку. Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Осадок удаляли фильтрованием и твердое вещество промывали дважды водой. Твердое вещество сушили в вакууме. В результате получали 35,8 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,05 (д, 1Н), 7,88-7,97 (м, 2Н), 8,02-8,07 (м, 1Н), 13,37 (широкий с,
1Н).
д) (§)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрил.
(8)-трет-Бутил (1-гидроксипропан-2-ил)карбамат (259 ммоль, 45,4 г) и трифенилфосфин (259 ммоль, 68,0 г) смешивали в сухом ЕЮАс (380 мл) в атмосфере азота. 2-Хлор-6-фтор-4-(1Н-пиразол3-ил)бензонитрил (130 ммоль, 35,9 г) добавляли и образующуюся смесь перемешивали в течение 10 мин. ΌΙΑΌ (259 ммоль, 52,4 г) добавляли медленно, в то же время поддерживали температуру между 15-25°С на бане со льдом. После добавления смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 4 ч. Воду и концентрированную НС1 (1296 ммоль, 106 мл) добавляли к смеси и перемешивали в течение 6 дней, в течение которых дополнительное количество НС1 (107 мл в целом) добавляли. Воду и ЭСМ добавляли и смесь перемешивали в течение некоторого времени до разделения фаз. Органическую фазу экстрагировали дважды водой. Водные фазы объединяли и промывали дважды ЭСМ. ЭСМ добавляли к водной фазе и рН водной фазы доводили до 12,5 50% раствором ЫаОН. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали повторно ЭСМ. ЭСМ-фазы объединяли и промывали один раз водой. Выделенную ЭСМ-фазу упаривали и сушили в вакууме. В результате получали 24,0 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 0,96 (д, 3Н), 1,18 (широкий с, 2Н), 3,19-3,29 (м, 1Н), 3,97-4,08 (м, 2Н), 7,03 (д, 1Н), 7,85-7,92 (м, 2Н), 7,98-8,02 (м, 1Н).
1ι) (§)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-6-цианоимидазо[1,2а]пиридин-2-карбоксамид ОКМ-19702.
6-Цианоимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (0,770 ммоль, 0,144 г), НОВ! (0,770 ммоль, 0,104 г) и ΌΙΡΕΑ (1,539 ммоль, 0,199 г) растворяли в ЭСМ (5 мл) и ДМФ (1 мл). ЕЭС1 (0,770 ммоль, 0,148 г) добавляли и образующуюся смесь перемешивали в течение 10 мин при КТ. (8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрил (0,592 ммоль, 0,22 г), растворенный в небольшом количестве ЭСМ. добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь разбавляли ЭСМ, промывали 1 М раствором Ыа2СО3 и водой. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали растиранием в АСЫ. В результате получали 0,054 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,15 (д, 3Н), 4,31-4,45 (м, 2Н), 4,46-4,57 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,617,66 (м, 1Н), 7,72-7,77 (м, 1Н), 7,86-7,92 (м, 2Н), 7,93-7,96 (м, 1Н), 8,35-8,37 (м, 1Н), 8,69 (д, 1Н), 9,34-9,37 (м, 1Н).
Пример 4.
(8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-7-оксо-5,6,7,8тетрагидроимидазо [ 1,2-а]пиримидин-2-карбоксамид.
а) Этил 7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиримидин-2-карбоксилат.
Этил 2-амино-1Н-имидазол-4-карбоксилат (6,45 ммоль, 1 г) и триэтиламин (10,04 ммоль, 1,016 г) суспендировали в сухом АСЫ (30 мл) и охлаждали до 0°С. Акрилоилхлорид (9,67 ммоль, 0,875 г), растворенный в сухом АСЫ (4 мл), добавляли к суспензии по каплям. Образующуюся смесь медленно на- 18 024245 гревали до КТ и далее нагревали до 50°С в течение 16 ч. Растворитель упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией. В результате получали 0,358 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЪ): δ 1,37 (т, 3Н), 2,92 (т, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 4,37 (кв, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 8,78 (широкий с, 1Н).
b) 7-Оксо-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиримидин-2-карбоновая кислота.
Этил 7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиримидин-2-карбоксилат (1,711 ммоль, 0,358 г) растворяли в этаноле (5 мл) и охлаждали до 0°С. 1н. раствор ΝαΟΗ (5 мл) медленно добавляли. Образующуюся смесь нагревали до 60°С в течение 1,5 ч. Этанол упаривали, остаток разбавляли третбутилметиловым эфиром и подкисляли 2н. раствором НС1 в условиях низкой температуры. Смесь перемешивали в течение ночи. ЭСМ и воду добавляли и выпавший осадок фильтровали. Фазы в фильтрате разделяли и водную фазу упаривали. Остаток после упаривания водной фазы и осадок объединяли. В результате получали 0,592 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 2,73 (т, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 11,09 (широкий с, 1Н).
c) (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-7-оксо-5,6,7,8тетрагидроимидазо [ 1,2-а]пиримидин-2-карбоксамид.
7-Оксо-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[,2-а]пиримидин-2-карбоновую кислоту (1,513 ммоль, 0,274 г) растворяли в ДМФ (5 мл) в атмосфере азота. ΕΌΟ (1,891 ммоль, 0,362 г), ЭРЕА (3,78 ммоль, 0,489 г) и НОВ! (1,891 ммоль, 0,255 г) добавляли и образующуюся смесь перемешивали в течение 20 мин при КТ. (8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрил (1,260 ммоль, 0,351 г), растворенный в ДМФ (5 мл), добавляли и образующуюся смесь перемешивали при КТ в течение 2 дней. Смесь разбавляли водой и ΕίΟΛο, промывали 2 М №2СО3, водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические экстракты сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. В результате получали 0,0089 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,28 (д, 3Н), 2,89 (т, 2Н), 4,16 (т, 2Н), 4,33-4,39 (м, 2Н), 4,54-4,65 (м, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,83 (д, 1Н).
Пример 5.
(8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-изопропил-1,2,4оксадиазол-5-карбоксамид.
a) Этил 3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат.
(Е)-№-Гидроксиизобутиримидамид (27,6 ммоль, 2,82 г) растворяли в пиридине (10 мл) и охлаждали до 0°С. Этилоксалилхлорид (35,9 ммоль, 4,90 г) добавляли по каплям к приготовленной выше смеси и перемешивали в течение 10 мин при 0°С, нагревали до КТ и затем нагревали до 70°С в течение 1,5 ч. Смесь выливали в охлажденную льдом воду. Остаток экстрагировали дважды ΐ-бутилметиловым эфиром и водой. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэшхроматографией. В результате получали 1,919 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,39 (д, 6Н), 1,47 (т, 3Н), 3,14-3,28 (м, 1Н), 4,54 (кв, 2Н).
b) 3-Изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоновая кислота.
Этил 3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат (10,42 ммоль, 1,919 г) растворяли в ЕЮН (20 мл). Гранулы гидроксида натрия (12,50 ммоль, 0,500 г) растворяли в холодной воде (10 мл) и раствор медленно добавляли. Образовавшийся раствор нагревали при 60°С в течение 1,5 ч. ЕЮН удаляли в вакууме. Остаток разбавляли трет-бутилметиловым эфиром. Смесь подкисляли в условиях низкой температуры путем добавления 2н. раствора НС1. Смесь перемешивали в течение ночи и промывали ЭСМ. Водную фазу упаривали, при этом осаждался продукт. В результате получали 1,673 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, Ό2Ο): δ 1,33 (д, 6Н), 3,10-3,25 (м, 1Н).
c) (§)-^(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-изопропил-1,2,4оксадиазол-5-карбоксамид.
3-Изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоновую кислоту (1,281 ммоль, 0,2 г) растворяли в ДМФ (5 мл) в атмосфере азота. ΕΌΟ (1,601 ммоль, 0,307 г), ЭРЕА (3,20 ммоль, 0,414 г) и НОВ! (1,601 ммоль, 0,216 г) добавляли и образующуюся смесь перемешивали в течение 20 мин при КТ.
(8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрил (1,067 ммоль, 0,298 г), растворенный в ДМФ (5 мл), добавляли и образующуюся смесь перемешивали при КТ в течение 2 дней. Смесь разбавляли водой и ЕЮАс, промывали 2 М №2СО3, водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические экстракты сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. В результате получали 0,0056 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,25 (д, 3Н), 1,38 (д, 6Н), 3,11-3,26 (м, 1Н), 4,26-4,35 (м, 1Н), 4,41-4,50 (м, 1Н), 4,55-4,67 (м, 1Н), 6,65-6,69 (м, 1Н), 7,54-7,57 (м, 1Н), 7,64-7,69 (м, 1Н), 7,74-7,77 (м, 1Н), 8,39 (д, 1Н).
- 19 024245
Пример 6.
(8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5,7-диметилимидазо[1,2с]пиримидин-2-карбоксамид.
a) Этил 5,7-диметилимидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилат.
4- Амино-2,6-диметилпиримидин (16,24 ммоль, 2 г) смешивали с этанолом (30 мл) и хорошо перемешивали. Этилбромпируват (20,30 ммоль, 3,96 г) добавляли маленькими порциями. Образующуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5,5 ч и перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель упаривали, ЭСМ добавляли и промывали Ыа2НСО3. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией и растирали в ЕЮАс/гептан в указанном порядке. В результате получали 0,287 г указанного в заголовке продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,33 (т, 3Н), 2,42 (д, 3Н), 2,80 (с, 3Н), 4,33 (кв, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н).
b) 5,7-Диметилимидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновая кислота.
Этил 5,7-диметилимидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилат (1,268 ммоль, 0,278 г) растворяли в этаноле (10 мл) и охлаждали до 0°С. 2 М ЫаОН раствор добавляли к реакционной смеси. Образующуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и в течение 1 ч при КТ. Растворитель упаривали и воду добавляли к остатку. Водную фазу подкисляли 1 М НС1 и экстрагировали три раза ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили, фильтровали и упаривали. В результате получали 0,292 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 2,46 (с, 3Н), 2,83 (с, 3Н), 7,39 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н).
c) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5,7диметилимидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 5,7-диметилимидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (0,753 ммоль, 0,144 г) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,538 ммоль, 0,2 г). ДМФ (6 мл) использовали в качестве растворителя и НВТИ (0,054 ммоль, 0,020 г) использовали вместо НОВ!. Сырой продукт очищали путем растирания в АСЫ. В результате получали 0,045 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,26 (д, 3Н), 2,53-2,56 (м, 3Н), 2,82 (с, 3Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,48 (дд, 1Н), 4,60-4,72 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,75-7,83 (м, 2Н), 8,00-8,06 (м, 1Н), 8,27 (д, 1Н).
Пример 7.
(8)-5-((1Н-Имидазол-1-ил)метил)-Х-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)изоксазол-3 -карбоксамид.
a) 5-(Бромметил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
Этил 5-(бромметил)изоксазол-3-карбоксилат (4,27 ммоль, 1 г) и гидроксид лития (10,68 ммоль, 0,256 г) растворяли в ТГФ (6,5 мл) и воде (6,5 мл). Образующуюся смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ. рН доводили до 4 добавлением 1 М НС1 и разбавляли водой. Смесь экстрагировали три раза ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили, фильтровали и упаривали. В результате получали 0,543 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 4,88 (с, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 14,09 (широкий с, 1Н).
b) (§)-5-(Бромметил)-И-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2ил)изоксазол-3 -карбоксамид.
5- (Бромметил)изоксазол-3-карбоновую кислоту (0,718 ммоль, 0,148 г) растворяли в ЭСМ (5 мл) и ТГФ (1 мл). 1,3-Дициклогексилкарбодиимид (0,718 ммоль, 0,14 8 г) добавляли и образующуюся смесь перемешивали при КТ. Образованный осадок фильтровали и (§)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)2- хлор-6-фторбензонитрил (0,359 ммоль, 0,1 г), триэтиламин (0,359 ммоль, 0,036 г) и сухой ЭСМ (5 мл) добавляли к фильтрату. Фильтрат перемешивали при КТ в атмосфере азота в течение двух дней, в течение которых дополнительное количество 1,3-дициклогексилкарбодиимида (0,148 г), триэтиламина (0,050 мл) и 5-(бромметил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,1 г) добавляли. Реакционную смесь разбавляли ЭС'М и промывали ЫаНСО3. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 0,064 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,25 (д, 3Н), 4,00-4,09 (м, 2Н), 4,23-4,31 (м, 1Н), 4,41-4,48 (м, 1Н), 4,534,63 (м, 1Н), 6,60-6,66 (м, 1Н), 6,74-6,78 (м, 1Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,79-7,88 (м, 2Н).
c) (§)-5-((1Н-Имидазол-1-ил)метил)-И-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид.
(8)-5-(Бромметил)-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5 -фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)изоксазол3- карбоксамид (0,137 ммоль, 0,064 г) суспендировали в ДМФ (5 мл). Имидазол (2,74 ммоль, 0,187 г) добавляли и образующуюся смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали четыре раза водой. Органическую фазу су- 20 024245 шили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. В результате получали 0,017 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,15 (д, 3Н), 4,31 (д, 2Н), 4,37-4,50 (м, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 7,22-7,24 (м, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,84-7,88 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,81 (д, 1Н).
Пример 8.
(8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-оксо-5,6дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-2-карбоксамид.
a) Этил 5-оксо-5,6-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилат.
Этил бромпируват (18,00 ммоль, 3,51 г) растворяли в этаноле (50 мл). Цитозин (18,00 ммоль, 2 г) добавляли и образующуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5,5 ч. Смесь упаривали и ЭСМ добавляли. Осадок фильтровали и промывали водой. Фильтрат промывали ИаНС03, водой и упаривали. Остаток после упаривания и ранее отфильтрованный осадок очищали флэш-хроматографией и растирали в воде в указанном порядке. В результате получали 0,526 г указанного в заголовке соединения.
' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,31 (т, 3Н), 4,29 (кв, 2Н), 6,60 (д, 1Н), 7,30-7,38 (м, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 11,77 (широкий с, 1Н).
b) 5-Оксо-5,6-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновая кислота.
Этил 5-оксо-5,6-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилат (2,510 ммоль, 0,52 г) суспендировали в этаноле (20 мл). Карбонат цезия (5,02 ммоль, 1,635 г), растворенный в воде (4 мл), добавляли и образующуюся смесь перемешивали при КТ в течение 3,5 ч, после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Этанол упаривали и остаток разбавляли водой. рН доводили до 4 добавлением 1 М НС1 и растворитель упаривали. Остаток очищали путем растирания в ДМФ. В результате получали 0,137 г указанного в заголовке соединения.
'ίί-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,17-7,31 (м, 2Н), 7,86-7,99 (м, 1Н).
c) (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-оксо-5,6дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксамид.
5-Оксо-5,6-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновую кислоту (0,323 ммоль, 0,058 г), НВТи (0,027 ммоль, 10,21 мг), ΌΙΡΕΑ (0,323 ммоль, 0,042 г) и ЕЭС1 (0,323 ммоль, 0,062 г) суспендировали в ДМФ (2 мл) и образующуюся смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. (8)-4-(1-(2-Аминопропил)1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрил (0,269 ммоль, 0,1 г), растворенный в ДМФ (2 мл), добавляли и образующуюся смесь перемешивали в течение 17 ч при КТ. На данном этапе дополнительное количество исходных материалов добавляли, так что количество каждого исходного материала увеличивалось в полтора раза от первоначального количества. Количество (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила не изменялось. Реакцию продолжали в течение дополнительных 22 ч, после чего температуру повышали до 80°С в течение 4,5 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали 1 М Иа2С03, насыщенным раствором соли и водой. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. В результате получали 0,006 г указанного в заголовке соединения.
'ίί-ЯМР (400 МГц, Ме0Н-а4): δ 1,25 (д, 3Н), 4,30-4,37 (м, 1Н), 4,42-4,49 (м, 1Н), 4,54-4,65 (м, 1Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,75-7,82 (м, 2Н), 8,26 (с, 1Н).
Пример 9.
(8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1,6-дигидропирроло[2,3с]пиразол-5-карбоксамид.
a) Этил 1,6-дигидропирроло[2,3-с]пиразол-5-карбоксилат.
3-Аминопиразол (1,203 ммоль, 0,1 г), этилбромпируват (1,504 ммоль, 0,293 г) и метанол добавляли в колбу и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель упаривали и остаток растворяли в ЭСМ и промывали Иа2НС03. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. В результате получали 0,238 г указанного в заголовке соединения.
'ίί-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,30 (т, 3Н), 4,26 (кв, 2Н), 6,76 (д, 1Н), 7,68 (с, 1Н).
b) 1,6-Дигидропирроло[2,3-с]пиразол-5-карбоновая кислота.
Этил 1,6-дигидропирроло[2,3-с]пиразол-5-карбоксилат (1,328 ммоль, 0,238 г) растворяли в этаноле (10 мл). Карбонат цезия (2,66 ммоль, 0,866 г), растворенный в воде (2 мл), добавляли и образующуюся смесь перемешивали при КТ в течение дня, после чего дополнительное количество карбоната цезия (2,66 ммоль, 0,866 г), растворенного в воде (2 мл), добавляли. Температуру повышали до 80°С в течение 7 ч. Этанол упаривали и остаток разбавляли водой. рН доводили до 4 добавлением 2 М НС1, экстрагировали три раза ЕЮАс и промывали водой. Объединенные органические экстракты сушили, фильтровали и упаривали. В результате получали 0,041 г указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [М+1]: 152.
- 21 024245
с) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1,6дигидропирроло [2,3-с] пиразол-5 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 1,6-дигидропирроло[2,3-с]пиразол-5-карбоновой кислоты (0,280 ммоль, 0,042 г) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,215 ммоль, 0,080 г). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. В результате получали 0,0164 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-й4): δ 1,29 (д, 3Н), 4,21-АМ (м, 1Н), 4,36-4,43 (м, 1Н), 4,50-4,60 (м, 1Н), 6,75-6,79 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,60-7,65 (м, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,79-7,82 (м, 1Н).
Пример 10.
(8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)имидазо [2,1 -Ь]тиазол-6карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из имидазо[2,1-Ь]тиазол-6-карбоновой кислоты (1,041 ммоль, 0,175 г) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (1,041 ммоль, 0,290 г). ДМФ (10 мл) использовали в качестве растворителя и время реакции составляло 2 дня. Обработку выполняли путем разбавления реакционной смеси водой и этилацетатом и промывания ее 2 М №-ьСО3,. водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические экстракты сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэшхроматографией. В результате получали 0,186 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН-й4): δ 1,24 (д, 3Н), 4,32-4,39 (м, 1Н), 4,40-4,47 (м, 1Н), 4,53-4,61 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,77-7,81 (м, 1Н), 7,89-7,91 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н).
Пример 11.
(8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-6-нитроимидазо[1,2а]пиридин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 6-нитроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,551 ммоль, 0,114 г) и (8)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,459 ммоль, 0,128 г). ДМФ (4 мл) использовали в качестве растворителя и НВТИ (0,046 ммоль, 0,017 г) использовали вместо НОВ!. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. В результате получали 0,0405 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН-й4): δ 1,37 (д, 3Н), 4,30-4,37 (м, 1Н), 4,38-4,46 (м, 1Н), 4,59-4,72 (м, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 8,15-8,21 (м, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 10,40-10,44 (м, 1Н).
Пример 12.
(8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (2,58 ммоль, 428 мг) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (1,717 ммоль, 479 мг). ДМФ (10 мл) использовали в качестве растворителя. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали три раза ЭС'М. Объединенные органические экстракты промывали дважды водой. Органическую фазу упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 515 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1,07 (д, 3Н), 1,78-1,94 (м, 4Н), 2,76 (т, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 4,24-4,31 (м, 1Н), 4,33-4,46 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,90-7,95 (м, 1Н), 8, 00 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н).
Пример 13.
(8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-изопропил-2-метил-1Нимидазол-4-карбоксамид.
a) Этил 1-изопропил-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Этил 2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (0,649 ммоль, 100 мг) и КОН (0,973 ммоль, 54,6 мг) растворяли в ДМФ (2 мл) в атмосфере азота. 2-Йодпропан(изопропилйодид), стабилизированный над медью (+98%, 0,973 ммоль, 165 мг), добавляли и образующуюся смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Раствор ΝΗ.·|Ο добавляли и смесь экстрагировали три раза ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэшхроматографией. В результате получали 83 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,25 (т, 3Н), 1,36 (д, 6Н), 2,32 (с, 3Н), 4,18 (кв, 2Н), 4,31-4,43 (м, 1Н), 7,87 (с, 1Н)
b) 1-Изопропил-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Этил 1-изопропил-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (0,423 ммоль, 83 мг) растворяли в метаноле (0,5 мл) и ТГФ (4 мл). Раствор 2 М №ОН (2,115 ммоль, 1,057 мл) добавляли и образующуюся смесь перемешивали при КТ в течение ночи. рН реакционной смеси доводили приблизительно до 5 добавлением 1М НС1 и смесь упаривали. Этанол добавляли и соль удаляли фильтрованием. Соль промывали несколь- 22 024245 ко раз этанолом. В результате получали 51 мг указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1,38 (д, 6Н), 2,39 (с, 3Н), 4,35-4,49 (м, 1Н), 7,97 (с, 1Н).
с) (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-1 -изопропил-2-метил1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 1-изопропил-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,303 ммоль, 51 мг), (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,253 ммоль, 70,4 мг) и только каталитического количества НОВ! (0,025 ммоль, 3,41 мг). ДМФ (2 мл) использовали в качестве растворителя в реакции. Обработку осуществляли путем добавления воды к реакционной смеси и экстрагирования ее три раза ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали дважды водой. Органическую фазу упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией. В результате получали 86 мг указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1,06 (д, 3Н), 1,34 (д, 6Н), 2,35 (с, 3Н), 4,23-4,47 (м, 4Н), 7,02 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,90-7,96 (м, 1Н), 8, 00 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н).
Пример 14.
(8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5 -(2-гидроксипропан-2ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид.
a) Этил 5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат.
Трифторметансульфонат цинка (2,378 ммоль, 0,864 г), 2-метил-3-бутан-2-ол (11,89 ммоль, 1 г) и триэтиламин (17,83 ммоль, 1,804 г) добавляли в колбу в атмосфере азота. Этилдиазоацетат (14,27 ммоль, 1,628 г) добавляли медленно и температуру с осторожностью повышали до 100°С и перемешивали в течение 8 ч. Воду добавляли и смесь экстрагировали дважды ЭСМ. Объединенные ЭСМ-фазы сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 0,658 г указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1,28 (т, 3Н), 1,45 (с, 6Н), 4,24 (кв, 2Н), 5,34 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 13,22 (широкий с, 1Н).
b) 5-(2-Гидроксипропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота.
Этил 5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (1,609 ммоль, 0,319 г) растворяли в этаноле (1 мл) и ТГФ (4 мл). Раствор 2 М ЫаОН (8,05 ммоль, 4,02 мл) добавляли и образующуюся смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь с осторожностью нейтрализовали НС1 и упаривали. Остаток растворяли в небольшом количестве этанола и соли удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали. В результате получали 0,227 г указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1,39 (с, 6Н), 4,72 (широкий с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 12,20 (широкий с,
1Н).
c) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2-гидроксипропан2 -ил) -1Н-пиразол-3 -карбо ксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,646 ммоль, 110 мг) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,539 ммоль, 150 мг) и только каталитического количества НОВ! (0,054 ммоль, 7,28 мг). ДМФ использовали в качестве растворителя. Воду добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали три раза ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали дважды водой. Органическую фазу упаривали и остаток очищали флэшхроматографией и препаративной ВЭЖХ в указанном порядке. В результате получали 45,4 мг указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1,13 (д, 3Н), 1,43 (с, 6Н), 4,17-4,55 (м, 3Н), 5,27 (широкий с, 1Н), 6,37 (широкий с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,08 (широкий с, 1Н), 12,94 (широкий с, 1Н).
Пример 15.
(8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(2,2-дифторэтил)-2метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
а) Этил 1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Этил 2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (1,622 ммоль, 250 мг) и КОН (2,432 ммоль, 136 мг) суспендировали в ДМФ (2 мл). 1,1-Дифтор-2-йодэтан (4,86 ммоль, 934 мг) добавлял и образующуюся смесь перемешивали в течение ночи при КТ. В течение перемешивания дополнительные 0,3 мл 1,1-дифтор-2йодэтана добавляли для завершения реакции. Водный раствор ЫН4С1 добавляли и смесь экстрагировали три раза Е!ОАс. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 0,3 г указанного в заголовке соединения. В результате реакции получали два изомера и разделяли на последующих стадиях.
Изомер 1: ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1,28 (т, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 4,25 (кв, 2Н), 4,45-4,58 (м, 2Н), 6,23-6,53 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н).
Изомер 2: ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 5 1,25 (т, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 4,19 (кв, 2Н), 4,70-4,83 (м, 2Н),
- 23 024245
6,18-6,49 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н).
b) 1-(2,2-Дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Этил 1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (1,375 ммоль, 300 мг) растворяли в метаноле (0,5 мл) и ТГФ (4 мл). Раствор 2 М №ОН (4,12 ммоль, 2,062 мл) добавляли и образующуюся смесь перемешивали в течение 2,5 ч при КТ. рН смеси доводили приблизительно до 6 добавлением 5 М НС1 и растворители упаривали. Этанол добавляли и фильтровали. Фильтрат упаривали. В результате получали 176 мг указанного в заголовке соединения. Два изомера, образованные в предыдущей реакции, все еще присутствовали.
Изомер 1: Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 2,25 (с, 3Н), 4,67-4,80 (м, 2Н), 6,09-6,44 (м, 1Н), 6,94 (с,
1Н).
Изомер 2: Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 2,27 (с, 3Н), 4,32-4,44 (м, 2Н), 6,17-6,47 (м, 1Н), 7,15 (с,
1Н).
c) (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(2,2-дифторэтил)-2метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,926 ммоль, 176 мг), (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензола (0,617 ммоль, 172 мг) и только каталитического количества НОВ! (0,062 ммоль, 8,34 мг). ДМФ использовали в качестве растворителя. Воду добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали три раза ИСМ. Объединенные органические экстракты промывали дважды водой. Органическую фазу упаривали и остаток очищали флэшхроматографией и препаративной ВЭЖХ в указанном порядке. В результате получали 15,5 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 1,07 (д, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 4,23-4,55 (м, 5Н), 6,19-6,51 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,90-7,95 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н).
Пример 16.
^((§)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((К)-2гидроксипропил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
a) (К)-Этил 1-(2-гидроксипропил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Этил 2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (3,24 ммоль, 500 мг) и карбонат калия (32,4 ммоль, 4482 мг) растворяли в ДМФ (10 мл). (К)-(+)-Пропиленоксид (48,6 ммоль, 3,41 мл) добавляли и образующуюся смесь перемешивали при 60°С в течение 5,5 ч. Дополнительное количество (К)-(+)-пропиленоксида (1,5 мл) добавляли и нагревание продолжали в течение еще 1 ч. Смесь упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией. В результате получали 525 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 1,06 (д, 3Н), 1,25 (т, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,68-4,00 (м, 3Н), 4,18 (кв, 2Н), 4,95 (д, 1Н), 7,73 (с, 1Н).
b) (К)-1-(2-Гидроксипропил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
(К)-Этил 1-(2-гидроксипропил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (2,474 ммоль, 525 мг) растворяли в метаноле (1 мл) и ТГФ (8 мл). Раствор 2 М №ЮН (7,42 ммоль, 3,71 мл) добавляли и образующуюся смесь перемешивали в течение ночи при КТ. рН смеси доводили приблизительно до 5 добавлением 1 М НС1 и растворители упаривали. Этанол добавляли и выпавшие в осадок соли удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали. В результате получали 393 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 1,03 (м, 6Н), 2,30 (с, 3Н), 3,71-3,80 (м, 1Н), 3,81-3,97 (м, 2Н), 4,95 (широкий с), 7,67 (с, 1Н).
c) №((§)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((К)-2гидроксипропил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из (К)-1-(2-гидроксипропил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (1,059 ммоль, 195 мг) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,882 ммоль, 246 мг) и используя сухой ДМФ (2 мл) в качестве растворителя. По окончании реакции ИСМ добавляли и реакционную смесь концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией и препаративной ВЭЖХ в указанном порядке. В результате получали 177,8 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 1,00-1,10 (м, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 3,69-3,90 (м, 3Н), 4,22-4,48 (м, 3Н), 4,91 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,91-7,96 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н).
Пример 17.
(8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-Г-метил-ГН-1,4'бипиразол-3 -карбоксамид.
а) Метил 1'-метил-1'Н-1,4'-бипиразол-3-карбоксилат.
В раствор метил 1Н-пиразол-3-карбоксилата (10 г, 79,3 ммоль) в ДМФ (80 мл) добавляли оксид меди (0,567 г, 3,96 ммоль), салицилальдоксим (1,08 г, 7,93 ммоль), С§2СО3 (64,4 г, 198,4 ммоль) и 1-метил-4-йодпиразол (16,5 г, 79,9 ммоль) и смесь перемешивали при 110°С в течение 48 ч. Реакцию га- 24 024245 сили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали и очищали флэш-хроматографией.
Выход: 2,9 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 3,83 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 7,90 (с, 1Н), 8,29 (д, 2Н).
ЖХ-МС: [М+Н]=207.
b) 1'-Метил-1'Н-1,4'-бипиразол-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 33(с), исходя из метил 1'-метил-1'Н-1,4'-бипиразол-3-карбоксилата (2,9 г, 13,5 ммоль).
Выход: 1,4 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 3,88 (с, 3Н), 6,87 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,25 (д, 2Н), 12,8 (широкий с,
1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=193,19.
c) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1'-метил-1'Н-1,4'бипиразол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 1'-метил-1'Н-[1,4'-бипиразол]-3-карбоновой кислоты (0,861 ммоль, 165 мг) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,718 ммоль, 200 мг) и используя ДМФ (2 мл) в качестве растворителя. ОСМ добавляли и реакционную смесь упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией. Очищенный продукт растворяли в ОСМ и промывали три раза 1 М раствором ЫаНСО3. Объединенные органические экстракты упаривали. В результате получали 134 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,15 (д, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,28-4,42 (м, 2Н), 4,42-4,52 (м, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,81-7,88 (м, 3Н), 7,94 (с, 1Н), 8,13-8,17 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н).
Пример 18.
(8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н,2'Н-3,3'-бипиразол-5карбоксамид.
a) Этил 1Н,2'Н-3,3'-бипиразол-5-карбоксилат.
Кусочки натрия (0,26 г) медленно добавляли к этанолу (12 мл) при перемешивании до тех пор, пока весь натрий не растворялся. 1-(1Н-Пиразол-5-ил)этанон (8,61 ммоль, 0,948 г) и диэтилоксалат (8,61 ммоль, 1,258 г) добавляли. Смесь нагревали до 75°С в течение 3 ч, после чего перемешивание продолжали при КТ в течение ночи. Солянокислый гидразин (8,61 ммоль, 0,590 г), растворенный в воде (6 мл), добавляли. Образующуюся смесь вновь нагревали до 75°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до КТ и нейтрализовали путем добавления 2 М ЫаОН. Смесь экстрагировали дважды ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 0,404 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ 1,39 (т, 3Н), 4,38 (кв, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 7,10 (широкий с, 1Н), 7,70 (широкий с, 1Н).
b) 1Н,2'Н-3,3'-Бипиразол-5-карбоновая кислота.
Этил 1Н,2'Н-3,3'-бипиразол-5-карбоксилат (1,959 ммоль, 0,404 г) растворяли в этаноле (5 мл) и охлаждали на бане со льдом. Раствор 1 М ЫаОН (1,959 ммоль, 4 мл) медленно добавляли. Раствор нагревали до 60°С в течение 1 ч. Этанол удаляли в вакууме и остаток разбавляли трет-бутилметиловым эфиром. Раствор вновь охлаждали на бане со льдом и подкисляли 2н. раствором НС1. Раствор оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Воду и ОСМ добавляли и фазы разделяли. Обе фазы упаривали и объединяли. В результате получали 0,551 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,70 (д, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н).
c) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н,2'Н-3,3'-бипиразол5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 1Н, 2'Н-3,3'-бипиразол-5-карбоновой кислоты (2,245 ммоль, 0,4 г) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (1,871 ммоль, 0,521 г) и используя ДМФ (10 мл) в качестве растворителя. Воду добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали 2 М Ыа2СО3, водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией и препаративной ВЭЖХ в указанном порядке. В результате получали 0,1277 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,19 (д, 3Н), 4,27-4,56 (м, 3Н), 6, 64 (широкий с, 1Н), 6,84 (широкий с, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,77 (широкий с, 1Н), 7,81-7,87 (м, 2Н), 7,93-7,6 (м, 1Н), 8,07 (широкий с, 1Н), 12,5713,78 (м, 2Н).
- 25 024245
Пример 19.
^((§)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((8)-2гидроксипропил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
a) (8)-Этил 1-(2-гидроксипропил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Этил 2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (1,622 ммоль, 250 мг) и карбонат калия (16,22 ммоль, 2241 мг) растворяли в сухом ДМФ (5 мл) в атмосфере азота. (8)-2-Метилоксиран (24,32 ммоль, 1,723 мл) добавляли и образующуюся смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 5,5 ч. Дополнительное количество (8)-2-метилоксирана (1 мл) добавляли и перемешивание продолжали при 60°С в течение одного дополнительного часа. Растворитель упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 139 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,06 (д, 3Н), 1,24 (т, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,71-3,89 (м, 4Н), 4,18 (кв, 2Н), 7,73 (с, 1Н).
b) (8)-1-(2-Гидроксипропил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
(8)-Этил 1-(2-гидроксипропил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (0,655 ммоль, 139 мг) растворяли в метаноле (0,5 мл) и ТГФ (4 мл). Раствор 2 М №ЮН (1,965 ммоль, 0,982 мл) добавляли и образующуюся смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь подкисляли (рН ~5) 1 М НС1 и упаривали. Этанол добавляли и выпавшие в осадок соли удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали. В результате получали 112 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,06 (д, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,70-3,91 (м, 4Н), 7,59 (с, 1Н).
Ь) ^((§)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((8)-2гидроксипропил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из (8)-1-(2-гидроксипропил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,608 ммоль, 112 мг) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,507 ммоль, 141 мг), используя ДМФ (2 мл) в качестве растворителя. По окончании реакции ОСМ добавляли и реакционную смесь упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией. Очищенный продукт растворяли в смеси МеОН/ОСМ и промывали дважды 1 М раствором NаНСΟз. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Продукт затем очищали путем растирания в диэтиловом эфире, фильтровали и сушили в вакууме. В результате получали 31 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,01-1,08 (м, 6Н), 2,33 (с, 3Н), 3,68-3,91 (м, 3Н), 4,22-4,48 (м, 3Н), 4,91 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н).
Пример 20.
(8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3,3'-бипиридин-6карбоксамид.
a) трет-Бутил 5-бромпиколинат.
5-Бромпиколиновую кислоту (5 г, 24,8 ммоль) растворяли в ΐ-ВиОН (100 мл). К раствору ОМАР (0,303 г, 2,47 ммоль), (Вос)2О (8,1 г, 37,12 ммоль) добавляли и перемешивали при 50°С в течение ночи. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали.
Выход: 3,6 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,55 (с, 9Н), 7,92 (д, 1Н), 8,23 (дд, 1Н), 8,83 (д, 1Н).
b) трет-Бутил 3,3'-бипиридин-6-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 5-бромпиколината (3,5 г, 13,56 ммоль) в ДМФ (40 мл), Рб(ОАс)2 (0,152 г, 0,68 ммоль), брр£ (0,753 г, 1,37 ммоль), СиС1 (1,4 г, 13,57 ммоль), С§2СО3 (8,9 г, 27,13 ммоль) и пиридин3-ил-бороновую кислоту (3,4 г, 27,13 ммоль) добавляли в атмосфере инертного газа. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи и разбавляли Н2О. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали.
Выход: 1,75 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,67 (с, 9Н), 7,43-7,47 (м, 1Н), 7,91 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,70 (дд, 1Н), 8,88 (д, 1Н), 8,97 (д, 1Н).
c) 3,3'-Бипиридин-6-карбоновая кислота.
Раствор трет-бутил 3,3'-бипиридин-6-карбоксилата (3,2 г, 12,5 ммоль) в 4 М НС1 в диоксане (100 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали полностью при пониженном давлении и растирали дважды в диэтиловом эфире.
Выход: 3,2 г. Ή-ЯМР (400 МГц; О2О): δ 8,23-8,27 (м, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,84 (д, 1Н), 8,93 (д, 1Н), 8,98 (д, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н).
б) (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3,3'-бипиридин-6карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 3,3'-бипиридин-6-карбоновой кислоты (0,861 ммоль, 172 мг) и (§)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,718 ммоль, 200 мг), используя ДМФ (2 мл) в качестве рас- 26 024245 творителя. После остановки реакции ЭСМ добавляли и реакционную смесь упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией и растиранием в метаноле в указанном порядке. В результате получали 75 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,18 (д, 3Н), 4,35-4,59 (м, 3Н), 7,02 (д, 1Н), 7,55-7,62 (м, 1Н), 7,877,93 (м, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 8,06-8,10 (м, 1Н), 8,19-8,25 (м, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,68 (дд, 1Н), 8,99-9,05 (м, 2Н), 9,13 (д, 1Н).
Пример 21.
(8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-6-(3,3диметилуреидо)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
a) Этил 6-(3,3-диметилуреидо)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат.
Этил 6-аминоимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (0,975 ммоль, 0,2 г) растворяли в ТГФ (10 мл). Триэтиламин (2,92 ммоль, 0,296 г) добавляли и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Диметилкарбамилхлорид (1,462 ммоль, 0,135 мл) добавляли с осторожностью и смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды при перемешивании. Дополнительное количество диметилкарбамилхлорида (1,462 ммоль, 0,135 мл) добавляли и перемешивание продолжали в течение еще 1 ч. Растворитель упаривали, ЭСМ добавляли и образующуюся смесь промывали раствором ЫаНСО3 и водой. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 0,066 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,31 (т, 3Н), 2,95 (с, 6Н), 4,29 (кв, 2Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,50-7,54 (м, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,89-8,93 (м, 1Н).
b) 6-(3,3-Диметилуреидо)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновая кислота.
Этил 6-(3,3-диметилуреидо)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (0,239 ммоль, 0,066 г) растворяли в этаноле (5 мл). Раствор охлаждали до 0°С и 2 М раствор ЫаОН (0,478 ммоль, 0,239 мл) добавляли. Образующуюся смесь перемешивали при 0°С. Этанол упаривали и воду добавляли. рН водной фазы доводили до ~4 добавлением НС1. Смесь экстрагировали ЕЮАс и органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Остаток растирали в МеОН/ЭСМ 1/9. Отфильтрованный осадок сушили в вакууме. В результате получали 0,067 г указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС: [М-1]=247,24.
c) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-6-(3,3диметилуреидо)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 6-(3,3-диметилуреидо)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,270 ммоль, 0,067 г) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,108 ммоль, 0,04 г), используя ДМФ (4 мл) в качестве растворителя. НВТи (0,027 ммоль, 10,24 мг) использовали вместо НОВ!. Продукт осаждался в водной фазе и был отделен фильтрованием. Органическая фаза также содержала продукт. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Объединенные осадки очищали препаративной ВЭЖХ. В результате получали 0,0192 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 1,13 (д, 3Н), 2,95 (с, 6Н), 4,30-4,54 (м, 3Н), 7,01 (д, 1Н), 7,407,45 (м, 1Н), 7,47-7,52 (м, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,39 (широкий с, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,87-8,91 (м, 1Н).
Пример 22.
(8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-6(метилсульфонамидо)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
a) Этил 6-(Ы-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат.
Этил 6-аминоимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (0,975 ммоль, 0,2 г) растворяли в ТГФ (10 мл). Триэтиламин (9,75 ммоль, 0,986 г) добавляли и смесь охлаждали до 0°С. Метансульфонилхлорид (9,75 ммоль, 1,116 г) медленно добавляли и смесь оставляли охлаждать до КТ. Перемешивание продолжали при КТ до окончания реакции. Растворитель упаривали, ЭСМ добавляли и смесь промывали раствором ЫаНСО3 и водой. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 0,149 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,33 (т, 3Н), 3,61 (с, 6Н), 4,34 (кв, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,69-7,74 (м, 1Н), 8,54-8,56 (м, 1Н), 9,00-9,02 (м, 1Н).
b) 6-(Метилсульфонамидо)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновая кислота.
Этил 6-(Ы-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (0,412 ммоль, 0,149 г) растворяли в этаноле (10 мл) и охлаждали до 0°С на бане со льдом. Раствор 2 М ЫаОН (0,825 ммоль, 0,412 мл) добавляли и перемешивали при 0°С в течение 3,5 ч, после чего смесь оставляли нагреваться до КТ. Перемешивание продолжали в течение ночи. Температуру повышали до 50°С и перемешивали в течение 5 ч. Смесь вновь перемешивали при КТ в течение ночи. Этанол упаривали и воду добавляли. рН доводили до 4 добавлением 1 М НС1, после чего продукт начинал выпадать в осадок. Осадок удаляли фильтрованием и сушили в вакууме. В результате получали 0,057 г указанного в заголовке соединения.
- 27 024245
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 3,05 (с, 3Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,60-7,66 (м, 1Н), 8,49-8,53 (м, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9, 81 (с, 1Н).
с) (§)-М-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-6(метилсульфонамидо)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(1ι), исходя из 6-(метилсульфонамидо)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,215 ммоль, 0,055 г) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,179 ммоль, 0,050 г), используя ЭСМ (10 мл) в качестве растворителя. НВТИ (0,018 ммоль, 6,80 мг) использовали вместо НОВ!. Смесь разбавляли ЭСМ и промывали раствором Ыа2СО3 и водой. Органическую фазу упаривали. Водную фазу и Ыа2СО3-фазу экстрагировали ЕЮАс. Сгущенные органические фазы объединяли и очищали препаративной ВЭЖХ. В результате получали 0,0174 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,14 (д, 3Н), 3,04 (с, 3Н), 4,27-4,58 (м, 3Н), 7,00 (д, 1Н), 7,27 (дд, 1Н), 7,57-7,62 (м, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 7,95-7,97 (м, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,49-8,51 (м, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 9,77 (с, 1Н).
Пример 23.
Ν-((δ)-1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5 -(1 -гидрокси-2метилпропил)изоксазол-3-карбоксамид.
a) Этил 5-(1-гидрокси-2-метилпропил)изоксазол-3-карбоксилат.
Этил хлороксимидоацетат (6,79 ммоль, 1,029 г) и 4-метил-1-пентин-3-ол (20,38 ммоль, 2 г) растворяли в толуоле (20 мл). Ε!3Ν (6,79 ммоль, 0,947 мл), растворенный в толуоле, добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 0,828 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ 0,92 (д, 3Н), 0,97 (д, 3Н), 1,39 (т, 3Н), 2,03-2,16 (м, 1Н), 4,41 (кв, 2Н), 4,58 (д, 1Н), 6,65 (с, 1Н).
b) 5-(1-Гидрокси-2-метилпропил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
Этил 5-(1-гидрокси-2-метилпропил)изоксазол-3-карбоксилат (2,345 ммоль, 0,5 г) растворяли в этаноле (5 мл) и охлаждали до 0°С. Раствор 1 М №ОН (5 мл) медленно добавляли и образующуюся смесь оставляли нагреваться до КТ. Раствор нагревали до 60°С в течение 3 ч. Этанол удаляли упариванием и остаток разбавляли трет-бутилметиловым эфиром. Смесь охлаждали до 0°С и подкисляли 2н. раствором НС1. Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Смесь экстрагировали ЭСМ. И органическая, и водная фазы содержали продукт, поэтому их объединяли и упаривали. В результате получали 0,691 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 0,85 (д, 3Н), 0,91 (д, 3Н), 2,03 (квд, 1Н), 4,54 (д, 1Н), 6,66 (с, 1Н).
c) Ν-((δ)-1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-( 1 -гидрокси-2метилпропил)изоксазол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(1ι), исходя из 5-(1-гидрокси-2-метилпропил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (2,160 ммоль, 0,4 г) и ^)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (1,800 ммоль, 0,502 г), используя ДМФ (10 мл) в качестве растворителя. Реакционную смесь разбавляли водой и ЕЮАс, фазы разделяли и органическую фазу промывали 2 М раствором №2СО3, водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией и препаративной ВЭЖХ в указанном порядке. В результате получали 0,0146 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ 0,89 (д, 3Н), 0,92-0,98 (м, 3Н), 1,26 (д, 3Н), 2,01-2,13 (м, 1Н), 4,284,45 (м, 2Н), 4,51-4,64 (м, 2Н), 6,53 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 7,68-7,77 (м, 2Н), 7,91 (с, 1Н).
Пример 24.
^)-№(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1,5-диметил-1Нпиразол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид.
а) Этил 5-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат.
Этил аминогидроксииминоацетат (3,78 ммоль, 0,5 г), 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (95%, 3,78 ммоль, 0,530 г) и 1,3-диизопропилкарбодиимид (4,16 ммоль, 0,525 г) суспендировали в ЭСМ (70 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при КТ в течение дня. Растворитель упаривали и пиридин добавляли к остатку. Образующуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч и перемешивали при КТ в течение ночи. Пиридин упаривали и остаток разбавляли ЭСМ и водой. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали четыре раза ЭСМ. Объединенные органические вещества промывали водным раствором НС1, насыщенным раствором NаНСО3, водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 0,285 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ 1,43 (т, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 4,23 (с, 3Н), 4,49 (кв, 2Н), 6,96 (с, 1Н).
- 28 024245
b) 5-( 1,5-Диметил-1Н-пиразол-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -карбоновая кислота.
Этил 5-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (1,206 ммоль, 0,285 г) растворяли в этаноле (7 мл) и охлаждали до 0°С на бане со льдом. Раствор 1 М Иа0Н (3 мл) добавляли, баню отставляли и смесь нагревали до 60°С в течение 1,5 ч. Этанол упаривали и остаток разбавляли МТВЕ. Смесь вновь охлаждали на бане со льдом и подкисляли 2 М НС1. Смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи. Воду, МТВЕ и ЭСМ добавляли, но осадок не растворился. Органическую фазу и водную фазу объединяли и упаривали. В результате получали 0,336 г указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 2,27 (с, 3Н), 4,16 (с, 3Н), 7,01 (с, 1Н).
c) (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1,5-диметил-1Нпиразол-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Ь), исходя из 5-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоновой кислоты (1,614 ммоль, 0,336 г) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (1,345 ммоль, 0,375 г), используя ДМФ (10 мл) в качестве растворителя. Реакционную смесь разбавляли водой и ЕЮАс, фазы разделяли и органическую фазу промывали 2 М раствором Иа2С03, водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией и препаративной ВЭЖХ в указанном порядке. В результате получали 0,003 г указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,29 (д, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 4,24 (с, 3Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,49 (дд, 1Н), 4,614,72 (м, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,78-7,82 (м, 1Н), 8,01 (д, 1Н).
Пример 25.
(8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(изоксазол-3-ил)-1,2,4оксадиазол-3 -карбоксамид.
a) Этил 5-(изоксазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат.
Этил аминогидроксииминоацетат (3,78 ммоль, 0,5 г), 3-изоксазолкарбоновую кислоту (3,78 ммоль, 0,428 г) и 1,3-диизопропилкарбодиимид (4,16 ммоль, 0,525 г) растворяли в ЭСМ (70 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при КТ в течение дня. Растворитель упаривали досуха и остаток растворяли в пиридине и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч и в течение ночи при КТ. Пиридин упаривали и остаток разбавляли ЭСМ и водой. Водную фазу экстрагировали четыре раза ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором НС1, насыщенным раствором ИаНС03, водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 0,396 г указанного в заголовке соединения. Ротамеры были получены, исходя из 1Н-ЯМР, и анализ повторяли при повышенной температуре.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, 60°С): δ 1,38 (т, 3Н), 4,49 (кв, 2Н), 7,21 (д, 1Н), 9,05 (д, 1Н).
b) 5-(Изоксазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоновая кислота.
Этил 5-(изоксазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (1,893 ммоль, 0,396 г) растворяли в этаноле (5 мл) и охлаждали до 0°С на бане со льдом. Раствор 1 М Иа0Н (4 мл) медленно добавляли и смесь нагревали до 60°С в течение 3 ч. Этанол упаривали и остаток разбавляли МТВЕ. Смесь охлаждали до 0°С и подкисляли путем добавления 2 М НС1. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Воду добавляли, фазы разделяли и водную фазу упаривали. В результате получали 0,533 г указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (400 МГц, Ό20): δ 6,68 (д, 1Н), 8,65 (д, 1Н).
c) (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(изоксазол-3-ил)1,2,4-оксадиазол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Ь), исходя из 5-(изоксазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоновой кислоты (1,933 ммоль, 0,35 г) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (1,610 ммоль, 0,449 г), используя ДМФ (10 мл) в качестве растворителя. Реакционную смесь разбавляли водой и ЕЮАс, фазы разделяли и органическую фазу промывали 2 М раствором Иа2С03, водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией и препаративной ВЭЖХ в указанном порядке. В результате получали 0,0065 г указанного в заголовке соединения.
' Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,26 (д, 3Н), 4,28 (дд, 1Н), 4,46 (дд, 1Н), 4,56-4,66 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,64 (дд, 1Н), 7,84-7,86 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,51 (д, 1Н).
Пример 26.
(8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-3 -(1Н-имидазол-4-ил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
а) Лития (2)-4-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-1-этокси-1,4-диоксобут-2-ен-2-олат.
5-Ацетил-1-бензилимидазол (24,97 ммоль, 5 г) растворяли в сухом диэтиловом эфире (100 мл) в атмосфере азота. Смесь охлаждали до -75°С и лития бис-(триметилсилил)амид (27,5 ммоль, 27,5 мл) добавляли по каплям. Образующуюся смесь перемешивали при -75°С в течение 1 ч. Диэтилоксалат (32,5 ммоль, 4,74 г) добавляли и смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды, после
- 29 024245 чего смесь перемешивали в течение дня при КТ. Образованный осадок удаляли фильтрованием и осадок промывали диэтиловым эфиром. Осадок сушили в вакууме. В результате получали 7,38 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,22 (т, 3Н), 4,11 (кв, 2Н), 5,61 (с, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 7,15-7,31 (м, 5Н), 7,48 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н).
b) Этил 3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат.
Лития (2)-4-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-1-этокси-1,4-диоксобут-2-ен-2-олат (9,80 ммоль, 3,0 г) суспендировали в сухом этаноле (20 мл). Гидразина дигидрохлорид (12,74 ммоль, 1,337 г) добавляли и образующуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и упаривали. Вязкое масло очищали путем растирания в этаноле. Осадок отделяли фильтрованием и промывали холодным этанолом. В результате получали 2,614 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,31 (т, 3Н), 4,33 (кв, 2Н), 5,81 (широкий с, 2Н), 7,11-7,39 (м, 6Н), 8,16 (широкий с, 1Н), 9,31 (широкий с, 1Н), 14,50 (широкий с, 1Н).
c) Этил 3-(1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат.
Этил 3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (8,77 ммоль, 2,6 г) растворяли в смеси уксусной кислоты (10 мл) и этанола (190 мл). Смесь пропускали через реактор гидрогенизации Н-СиЬе (10% Ра/С Са!Сай (8,77 ммоль) скорость потока 1,5 мл/мин, 80°С, режим полного исчерпывания водорода). Собранные фракции объединяли и упаривали. Полученное твердое вещество перемешивали в толуоле и упаривали. Эту операцию повторяли еще раз. В результате получали 1,837 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,33 (т, 3Н), 4,35 (кв, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 9,14 (широкий с, 1Н), 14,44 (широкий с, 1Н).
ЖХ-МС: [М-1]=205,0.
а) Этил 3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат.
Этил 3-(1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (6,79 ммоль, 1,4 г) суспендировали в ЭСМ (20 мл) в атмосфере азота. Трифенилметилхлорид (8,15 ммоль, 2,271 г) добавляли и перемешивали в течение 10 мин при КТ. Триэтиламин (8,15 ммоль, 1,136 мл) добавляли и образующуюся смесь перемешивали в течение 20 ч при КТ, после чего ЭСМ (10 мл) и трифенилметилхлорид (1 г) добавляли. Перемешивание продолжали в течение дополнительных 4,5 дней. Дополнительное количество трифенилметилхлорида (1,14 г) и триэтиламина (0,6 мл) добавляли и смесь перемешивали в течение еще одного дня. Смесь разбавляли ЭСМ и промывали ЫаНСО3. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Остаток очищали путем растирания в АСЫ. В результате получали 1,837 г указанного в заголовке соединения. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,28 (т, 3Н), 4,25 (кв, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 7,09-7,18 (м, 6Н), 7,18-7,33 (м, 6Н), 7,36-7,47 (м, 3Н), 7,50 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 13,63 (широкий с, 1Н).
е) 3-(1-Тритил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота.
Этил 3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (4,01 ммоль, 1,8 г) растворяли в этаноле (20 мл) и охлаждали до 0°С. Раствор 2 М ЫаОН (8,03 ммоль, 4,01 мл) добавляли и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 10 ч. Этанол упаривали и остаток разбавляли водой. рН доводили до 4 добавлением 1 М раствора НС1, который осаждал продукт. Осадок удаляли фильтрованием и промывали водой. Твердое вещество сушили в вакууме. В результате получали 1,5 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,75 (широкий с, 1Н), 7,08-7,17 (м, 6Н), 7,18-7,34 (м, 5Н), 7,36-7,49 (м, 8Н).
ЖХ-МС: [М-1]=419,1.
ί) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1-тритил-1Нимидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(1ι). исходя из 3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,875 ммоль, 0,368 г) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,673 ммоль, 0,250 г), используя НВТИ (0,067 ммоль, 0,026 г) вместо НОВ!. ЭСМ (4 мл) использовали в качестве растворителя. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали 1 М раствором Ыа2СО3 и водой. Отделенную органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали с получением 0,511 г сырого продукта. Другую партию сырого продукта (931 мг) объединяли с первой в данной работе и очищали вначале растиранием в АСЫ и затем флэш-хроматографией с получением 0,095 г продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,18 (д, 3Н), 4,13-4,53 (м, 3Н), 6,64 (с, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,09-7,19 (м, 4Н), 7,35-7,51 (м, 9Н), 7,52-7,57 (м, 1Н), 7,70-7,76 (м, 1Н), 7,79-7,86 (м, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,06-8,10 (м, 1Н), 8,14-8,18 (м, 1Н), 13,35 (широкий с, 1Н).
- 30 024245
д) (§)-^(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
К (§)-^(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1-тритил-1Нимидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамиду (0,139 ммоль, 0,095 г) добавляли 4 мл раствора, содержащего муравьиную кислоту (41,8 ммоль, 1,926 г), ТГФ (20 мл) и воду (1 мл). Образующуюся смесь перемешивали вначале при КТ, после чего температуру повышали до 50°С в течение 2 ч. Растворитель упаривали, ΑСN добавляли и упаривали вновь. Эту операцию повторяли еще раз. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. В результате получали 0,0169 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,27 (д, 3Η), 4,14 (дд, 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 4-57-4,64 (м, 1Н), 6,29 (широкий с), 6,63 (д, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,63 (дд, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,84-7,86 (м, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=439,0.
Пример 27.
(8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(хлорпропан-2ил)оксазол-4-карбоксамид
a) (§)-^(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-гидроксипропан2-ил)оксазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 2-(2-гидроксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоновой кислоты (2,153 ммоль, 0,368 г) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (2,153 ммоль, 0,6 г) и используя НВТи (0,215 ммоль, 0,082 г) вместо НОВ!. ЭСМ (15 мл) использовали в качестве растворителя. В течение реакции новую партию исходных материалов добавляли к реакционной смеси. Партия содержала половину количества исходных материалов, использованных в начале реакции, за исключением того, что (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрил совсем не добавляли. Образующуюся смесь перемешивали в течение 2 дней. Смесь разбавляли ЭСМ и промывали раствором №-ьСО3, и водой. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэшхроматографией. В результате получали 0,669 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,13 (д, 3Н), 1,52 (с, 6Н), 4,27-4,54 (м, 3Н), 5,63 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,83-7,89 (м, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 8,10 (д,1Н), 8,48 (с, 1Н).
b) (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(хлорпропан-2ил)оксазол-4-карбоксамид.
(8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-гидроксипропан-2ил)оксазол-4-карбоксамид (0,116 ммоль, 0,05 г) растворяли в ДМФ (5 мл) и триэтиламин (0,255 ммоль, 0,026 г) добавляли. Диэтилхлорфосфат (0,232 ммоль, 0,040 г) с осторожностью добавляли шприцем. Образующуюся смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь льда и воды добавляли и реакционную смесь нейтрализовали 1 М раствором ΝαΟΗ. Смесь экстрагировали дважды ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. В результате получали 0,0047 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,26 (д, 3Н), 2,04 (д, 6Н), 4,29-4,36 (м, 1Н), 4,38-4,46 (м, 1Н), 4,54-4,66 (м, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 8,17 (с, 1Н).
Пример 28.
(8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-пропен-2ил)оксазол-4-карбоксамид.
Указанный в заголовке продукт был побочным продуктом реакции, посредством которой (8)-^(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(хлорпропан-2-ил)оксазол-4карбоксамид был синтезирован. Это соединение отделяли от основного продукта в процессе очистки препаративной ВЭЖХ. В результате получали 0,008 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,27 (д, 3Н), 2,13-2,18 (м, 3Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 4,54-4,65 (м, 1Н), 5,45-5,50 (м, 1Н), 5,98-6,02 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,71-7,74 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н).
Пример 29.
(δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-^циклопропилизоксазол-3,5 -дикарбоксамид.
а) 3-(Этоксикарбонил)изоксазол-5-карбоновая кислота.
Этил хлороксимидоацетат (3,30 ммоль, 0,5 г) и пропиоловую кислоту (33,0 ммоль, 2,311 г) растворяли в диэтиловом эфире (10 мл) при перемешивании. Триэтиламин (3,30 ммоль, 0,334 г), растворенный в диэтиловом эфире (5 мл), добавляли по каплям к приготовленной выше смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение трех дней при КТ, в течение которых дополнительное количество триэтиламина (2x0,668 г, растворенные в 5 мл диэтилового эфира) добавляли по каплям. рН реакционной смеси доводили до 2. Органическую фазу промывали дважды водой. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Остаток сушили в вакууме. В результате получали 369 мг указанного в заголовке соединения.
- 31 024245
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,44 (т, 3Н), 4,49 (кв, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 10,59 (широкий с, 1Н).
b) Этил 5-(циклопропилкарбомоил)изоксазол-3-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, исходя из 3-(этоксикарбонил)изоксазол-5-карбоновой кислоты (3,78 ммоль, 0,7 г) и циклопропиламина (2,91 ммоль, 0,166 г), используя ЭСМ (10 мл) в качестве растворителя. Смесь разбавляли ЭСМ и промывали 1 М раствором Ыа2СО3 и водой. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 0,284 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 0,58-0,64 (м, 2Н), 0,70-0,77 (м, 2Н), 1,33 (т, 3Н), 2,80-2,90 (м, 1Н), 4,38 (кв, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 9,04 (широкий с, 1Н).
c) 5-(Циклопропилкарбомоил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
Этил 5-(циклопропилкарбомоил)изоксазол-3-карбоксилат (1,267 ммоль, 0,284 г) растворяли в этаноле (10 мл). Смесь охлаждали на бане со льдом и 2 М раствор ЫаОН (2,53 ммоль, 1,267 мл) добавляли. Образующуюся смесь перемешивали на холоду до тех пор, пока реакция не заканчивалась. Этанол упаривали и воду добавляли. рН смеси доводили до 4 добавлением НС1. Выпавший осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали и очищали растиранием в 1/9 МеОН/ОСМ. В результате получали 0,058 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 0,57-0,66 (м, 2Н), 0,67-0,75 (м, 2Н), 2,77-2,88 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 8,85 (м, 1Н).
б) (8)-Ν-3 -(1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-Ы5циклопропилизоксазол-3,5 -дикарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 5-(циклопропилкарбомоил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,377 ммоль, 0,074 г) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,377 ммоль, 0,14 г), используя ДМФ (4 мл) в качестве растворителя. НВТИ (0,038 ммоль, 0,014 г) использовали вместо НОВ!. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. В результате получали 0,0011 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 0,69-0,75 (м, 2Н), 0,91-0,98 (м, 2Н), 1,26 (д, 3Н), 2,87-2,96 (м, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,46 (дд, 1Н), 4,55-4,65 (м, 1Н), 6,58-6,63 (м, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,63-7,69 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н).
Пример 30.
(8)-2-Бром-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 2-бром-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (4,31 ммоль, 0,822 г) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (3,59 ммоль, 1 г), используя ДМФ (10 мл) в качестве растворителя. ЭСМ и воду добавляли к смеси, слои разделяли и водную фазу экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали три раза водой. ЭСМ-фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией и препаративной ВЭЖХ в указанном порядке. В результате получали 30,5 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,10 (д, 3Н), 4,24-4,49 (м, 3Н), 7,00 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 13,23 (широкий с, 1Н).
Пример 31.
(8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(2-метилпроп-1-енил)1Н-пиразол-3 -карбоксамид.
a) Метил 1-(2-метилпроп-1-енил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 17(а), исходя из метил 1Н-пиразол-3-карбоксилата (8 г, 63,4 ммоль) и 1-бром-2-метилпропена (12,7 г, 95,2 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 2,4 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СЭС13): δ 1,81 (д, 3Н), 1,87 (д, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 6,70 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,47 (д,
1Н).
b) 1-(2-Метилпроп-1-енил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(б), исходя из метил 1-(2-метилпроп-1-енил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (2,4 г, 13,3 ммоль).
Выход: 1,6 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,84 (с, 6Н), 6,77 (д, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 12,7 (широкий с,
1Н).
c) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(2-метилпроп-1енил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 1-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,076 ммоль, 179 мг) и
- 32 024245 (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,897 ммоль, 250 мг), используя ОСМ (5 мл) в качестве растворителя. Смесь разбавляли ОСМ, промывали 1 М раствором Ыа2СО3 и водой. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 2 98 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б6): δ 1,12 (д, 3Н), 1,80 (д, 3Н), 1,84 (д, 3Н), 4,27-4,50 (м, 3Н), 6,66 (д, 1Н), 6,77-6,80 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,85-7,89 (м, 2Н), 7,95-7,98 (м, 1Н), 8,15 (д, 1Н).
Пример 32.
(8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-циклопропил-1Нпиразол-3 -карбоксамид.
a) 1Н-Пиразол-3-карбоновая кислота.
3-Метилпиразол (20 г, 243,5 ммоль) растворяли в воде (500 мл). К раствору добавляли водный раствор КМпО4 (96,2 г, 608,9 ммоль в 900 мл воды) и образующуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали. Остаток белого цвета растворяли в воде и рН доводили до 2, используя концентрированную НС1. Осажденные твердые частицы фильтровали в вакууме.
Выход: 15 г.
ЖХ-МС: [М+1]=112,98.
b) Метил 1Н-пиразол-3-карбоксилат 1Н-Пиразол-3-карбоновую кислоту (15 г, 133,8 ммоль) растворяли в МеОН (250 мл). Концентрированную Н2§О2 (30 мл) добавляли к раствору. Образующуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч и концентрировали. Реакцию в полученном остатке гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали.
Выход: 12,05 г.
’Н-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 3,98 (с, 3Н), 6,86 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 11,9 (широкий с, 1Н).
c) Метил 1-циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат.
Метил 1Н-пиразол-3-карбоксилат (4 г, 31,7 ммоль) растворяли в дихлорэтане (160 мл). Ыа2СО3 (6,72 г, 63,4 ммоль) и циклопропилбороновую кислоту (5,44 г, 63,4 ммоль) добавляли к раствору. Образующуюся смесь нагревали до 70°С и горячий раствор бипиридина (4,92 г, 31,6 ммоль) и Си(ОАс)2 (5,72 г, 31,6 ммоль) в дихлорэтане (40 мл) добавляли. Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере кислорода в течение ночи. Насыщенный водный раствор ЫаНСО3 добавляли к реакционной смеси и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией.
Выход: 2,5 г.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,04-1,09 (м, 2Н), 1,17-1,23 (м, 2Н), 3,64-3,69 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 6,78 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н).
а) 1-Циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота.
Метил 1-циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (2,5 г, 15 ммоль) растворяли в ТГФ (40 мл) и Н2О (10 мл). ЫОН-Н2О (1,50 г, 22,5 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и подкисляли до рН 2, используя 1н. НС1. Смесь экстрагировали ЕЮАс и органический слой концентрировали.
Выход: 1,6 г.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 0,96-1,02 (м, 2Н), 1,04-1,09 (м, 2Н), 3,79-3,84 (м, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 12,6 (широкий с, 1Н).
е) (8)-Х-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-циклопропил-1Нпиразол-3 -карбоксамид.
1-Циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (0,30 г, 1,29 ммоль) растворяли в ОСМ (20 мл). ΕΏί’Ι (0,692 г, 3,61 ммоль), НОВ! (0,487 г, 3,61 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,932 г, 7,22 ммоль) добавляли при 0°С к раствору. Образующуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. (§)-4-(1-(2-Аминопропил)1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрил (0,502 г, 1,8 ммоль), растворенный в ОСМ (2 мл), добавляли и смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили добавлением воды и реакционную смесь экстрагировали ОСМ. Органический слой упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией.
Выход: 400 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 0,97-1,17 (м, 7Н), 3,74-3,80 (м, 1Н), 4,26-4,41 (м, 3Н), 6,53 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,82-7,87 (м, 3Н), 7,96 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н).
Пример 33.
Х-((§)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-гидроксиэтил)-1Нимидазол-4-карбоксамид.
а) Метил 2-(1-этоксивинил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Метил-2-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (10 г, 29,9 ммоль) растворяли в диоксане (200 мл). Трибутил(1-этоксивинил)станнан (16,2 г, 44,8 ммоль) добавляли к раствору. Образующуюся смесь дегазировали и продували аргоном в течение 20 мин. Затем Ра(РРЬ3)4 (3,45 г, 2,99 ммоль) добавляли и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакцион- 33 024245 ную смесь охлаждали до КТ и разбавляли холодной водой. Смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали водным раствором КЕ. Органический слой концентрировали с получением желаемого продукта.
Выход: 12,1 г.
ЖХ-МС: [М+1]=327,78.
b) Метил 2-ацетил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
В колбу, содержащую раствор метил-2-(1-этоксивинил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нимидазол-4-карбоксилата (3,5 г, 10,7 ммоль) в ТГФ (25 мл), 2н. раствор НС1 (25 мл) добавляли при КТ и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали ЭСМ. Органический слой упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией.
Выход: 2,6 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ -0,016 (с, 9Н), 0,94 (т, 2Н), 2,73 (с, 3Н), 3,58 (т, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 5,76 (с, 2Н), 7,93 (с, 1Н).
c) 2-Ацетил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(6), исходя из метил-2-ацетил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (2,5 г,
8.3 ммоль).
Выход: 2 г. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ -0,06 (с, 9Н), 0,83 (т, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 3,53 (т, 2Н), 5,68 (с, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 12,76 (с, 1Н).
6) (§)-2-Ацетил-Х-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(е), исходя из 2-ацетил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (400 мг,
1.4 ммоль) и (§)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (389 мг, 1,4 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 260 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ -0,09 (с, 9Н), 0,81 (т, 2Н), 1,15 (д, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 3,48 (т, 2Н), 4,33-4,48 (м, 3Н), 5,66 (с, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 7,84-7,87 (м, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н).
е) Ы-((§)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-гидроксиэтил)-1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
(8)-2-Ацетил-Х-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (290 мг, 0,53 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл). ΝαΒΠ'ΐ (30 мг, 0,79 ммоль) добавляли к раствору порциями при 0°С и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли водой. Смесь экстрагировали ЭСМ и органический слой концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией.
Выход: 245 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ -0,05 (с, 9Н), 0,81-0,86 (м, 2Н), 1,07-1,1 (м, 3Н), 1,49 (д, 3Н), 3,473,51 (м, 2Н), 4,29-4,43 (м, 3Н), 4,88-4,91 (м, 1Н), 5,4-5,45 (м, 3Н), 7,03 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,86-8,00 (м, 4Н).
ί) ^((§)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-гидроксиэтил)-1Нимидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(П). исходя из ^((§)-1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-гидроксиэтил)-1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамида (0,65 г, 1,2 ммоль).
Выход: 124 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 1,07 (д, 3Н), 1,41 (д, 3Н), 4,27-4,41 (м, 3Н), 4,73-4,78 (м, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,01 (д, 2Н), 12,28 (с, 1Н).
Пример 34 (8)-2-Ацетил-^(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4карбоксамид.
а) (8)-2-Ацетил^-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(е), исходя из 2-ацетил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (400 мг,
1,4 ммоль) и (§)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (389 мг, 1,4 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 260 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ -0,09 (с, 9Н), 0,81 (т, 2Н), 1,15 (д, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 3,48 (т, 2Н), 4,33-4,48 (м, 3Н), 5,66 (с, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 7,84-7,87 (м, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н).
- 34 024245
Ь) (8)-2-Ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Нимидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(1ι), исходя из (8)-2-ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамида (250 мг, 0,45 ммоль).
Выход: 124 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1,14 (д, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 4,31-4,5 (м, 3Н), 7,02 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,84-7,87 (м, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 13,62 (с, 1Н).
Пример 35.
(8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-гидроксипропан-2ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
a) Метил 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 2(й), исходя из метил 2-ацетил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (3 г, 10 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 1,5 г.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ -0,03 (с, 9Н), 0,86 (т, 2Н), 1,52 (с, 6Н), 3,56 (т, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 5,64 (с, 2Н), 7,94 (с, 1Н)
b) 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(й), исходя из метил 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4карбоксилата (1,5 г, 4,7 ммоль).
Выход: 1 г.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ -0,02 (с, 9Н), 0,86 (т, 2Н), 1,52 (с, 6Н), 3,56 (т, 2Н), 5,44 (с, 1Н), 5,62 (с, 2Н), 7,83 (с, 1Н).
c) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-гидроксипропан2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(е), исходя из 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (400 мг, 1,33 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (370 мг, 1,33 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 305 мг.
ЖХ-МС: [М+1]=561,17.
й) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-гидроксипропан2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(1ι), исходя из (8)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-гидроксипропан-2ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамида (370 мг, 0,66 ммоль).
Выход: 136 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1,09 (д, 3Н), 1,46 (с, 6Н), 4,28-4,42 (м, 3Н), 5,35 (с, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,75-7,99 (м, 4Н), 12,15 (с, 1Н).
Пример 36 (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-циклопропил-1-метил1Н-имидазол-4-карбоксамид Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(е), исходя из 2-циклопропил-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (260 мг, 1,56 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (435 мг, 1,56 ммоль).
Выход: 123 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 0,81-0,91 (м, 4Н), 1,08 (д, 3Н), 1,95 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 4,27-4,38 (м, 3Н), 7,01 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,87 (д, 2Н), 7,96 (с, 1Н).
Пример 37.
(8)-Ы4-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-2,4дикарбоксамид.
а) Метил 2-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
В колбу, содержащую раствор метил 2-формил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол4-карбоксилата (9 г, 31,6 ммоль) в МеОН (200 мл), 50% водный раствор ЫН2ОН· НС1 (2,5 мл) добавляли и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой концентрировали и полученный остаток растворяли в ЭСМ (2 00 мл). Пиридин (12 мл) и трифторуксусный ангидрид (18 мл) добавляли к полученной выше смеси и перемешивали в
- 35 024245 течение 12 ч. Реакцию гасили водным раствором ЫаНСО3 и реакционную смесь экстрагировали ОСМ. Органический слой концентрировали и очищали флэш-хроматографией.
Выход: 4,1 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ -0,04 (с, 9Н), 0,87 (т, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 5,29 (с, 2Н), 8,28 (с, 1Н).
b) 2-Карбомоил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Метил 2-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (3 г, 10,7 ммоль) растворяли в ТГФ (30 мл) и Н2О (8 мл). ЫОН-Н2О (1,1 г, 16,1 ммоль) добавляли к раствору и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и подкисляли до рН 2, используя 1н. раствор НС1. Смесь экстрагировали ЕЮАс и органический слой концентрировали.
Выход: 2,2 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ -0,06 (с, 9Н), 0,85 (т, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 3,52 (т, 2Н), 5,79 (с, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,96 с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 12,68 (с, 1Н).
c) (8)-Ы4-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2,4-дикарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(е), исходя из 2-карбомоил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,7 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (472 мг, 1,7 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 420 мг.
ЖХ-МС:
[М+1]=546,19.
а) (8)-Ы4-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-2,4дикарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(Н), исходя из (8)-Ν4-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5 -фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2,4-дикарбоксамида (0,45 г, 0,82 ммоль).
Выход: 310 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,14 (д, 3Н), 4,28-4,24 (м, 3Н), 7,01 (с, 1Н), 7,63-7,67 (м, 3Н), 7,847,94 (м, 4Н), 13,39 (с, 1Н).
Пример 38.
4-(1 -(3 -((8)-1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил-карбомоил)-1Н-пиразол-5ил)этокси)-4-оксобутановая кислота.
a) 2-Хлор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
4-Бром-2-хлорбензонитрил (30 г, 139 ммоль), 90 мл ТГФ и 360 мл толуола помещали в реакционный сосуд в атмосфере азота. бис-(Трифенилфосфин)палладия(11) хлорид (4,57 г, 6,51 ммоль), Ыа2СО3 (33,1 г, 312 ммоль), 180 мл воды и тетрабутиламмонийбромид (0,894 г, 2,77 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали вплоть до 42°С. 1-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты пинаколовый эфир (42,4 г, 152 ммоль) добавляли в три порции в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при 42°С в течение 1 ч с последующим добавлением 180 мл воды и охлаждением. Реакционную смесь фильтровали и слои разделяли. Органическую фазу промывали 400 мл воды. Слои разделяли и толуольную фазу перегоняли почти досуха. Этанол 180 мл добавляли к прогретому остатку и смесь охлаждали до 5°С в течение 3 ч. Осадок фильтровали и промывали холодным этанолом. В результате получали 36,4 г указанного в заголовке соединения после сушки в вакууме.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,48-1,70 (м, 3Н), 1,78-1,86 (м, 1Н), 1,90-2,00 (м, 1Н), 2,29-2,46 (м, 1Н), 3,55-3,68 (м, 1Н), 3,93-4,04 (м, 1Н), 5,29 (дд, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,92 (д,1Н), 8,13 (д, 1Н).
b) 2-Хлор-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрила гидрохлорид.
НС1/ЕЮН ~10% (35,1 мл, 115 ммоль) помещали в колбу для реакции в атмосфере азота. 2-Хлор-4(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил (12 г, 46,2 ммоль) добавляли. Смесь охлаждали до 10°С и перемешивали в течение 2 ч. Температуру устанавливали до 0°С и смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Осадок фильтровали, промывали этанолом и сушили в вакууме в течение ночи с получением 9,24 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,99 (д, 3Н), 7,86 (д, 1Н), 7,96-8,02 (м, 2Н), 8,14-8,17 (м, 1Н).
c) 2-Хлор-4-(1Н-пиразол-3 -ил)бензонитрил.
2-Хлор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрила гидрохлорид (8 г, 33,3 ммоль) загружали в колбу для реакции и метанол (74 мл), активированный уголь (0,36 г) и целит (0,46 г) добавляли. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, фильтровали и твердое вещество промывали теплым метанолом. Половину метанола отгоняли и воду (40 мл) медленно добавляли при 55°С. 50% Раствор ЫаОН (1,916 мл, 36,7 ммоль) медленно добавляли, смесь перемешивали в течение 10 мин и охлаждали до КТ. МеОН упаривали и остаток охлаждали до КТ. Воду (49 мл) добавляли и осадок фильтровали и про- 36 024245 мывали водой и сушили в вакууме в течение ночи при 60°С с получением 6,21 г указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,99 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,96-8,01 (м, 2Н), 8,24-8,16 (м, 1Н).
а) (8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил.
2- Хлор-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил (30 г, 145 ммоль), (8)-трет-бутил-1-гидроксипропан-2илкарбамат (51,4 г, 291 ммоль), трифенилфосфин (77 г, 291 ммоль) и 210 мл ЕЮАс помещали в реакционный сосуд в атмосфере азота и перемешивали в течение 15 мин. ΌΙΑΌ (57,8 мл, 291 ммоль) медленно добавляли за 1,5 ч при КТ, поддерживая температуру стабильной и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Концентрированную НС1 (134 мл, 1453 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Воду (165 мл) и ЭСМ (240 мл) добавляли, смесь перемешивали в течение 30 мин и слои разделяли. Органическую фазу промывали 2x270 мл подкисленной водой (рН ~1). Водные фазы объединяли и промывали 2x120 мл дихлорметаном. Дихлорметан (150 мл) добавляли, рН доводили до
11.5 посредством 50% раствора №ОН и смесь перемешивали в течение 75 мин. Раствор фильтровали через целит, слои разделяли и органическую фазу промывали 171 мл воды. ЭСМ отгоняли при 33°С при пониженном давлении и добавляли 60 мл гептанов. Осаждение начиналось, 60 мл гептана добавляли и смесь перемешивали в течение ночи. Некоторое количество ЭСМ упаривали, 60 мл гептанов добавляли и смесь охлаждали до 10°С. Осадок фильтровали, промывали 20 мл смеси 1РА:гептан (10:90) и сушили в вакууме с получением 24,55 г указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,03 (д, 3Н), 3,34-3,43 (д, 2Н), 4,14 (д, 2Н), 6,99 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 8,12-8,14 (м, 1Н).
е) (§)-5-Ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид.
3- Ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (10,20 г, 66,2 ммоль), ЭСМ (195 мл) и ΌΙΡΕΑ (11,52 мл, 66,2 ммоль) помещали в колбу для реакции в атмосфере азота. НВТИ (3,27 г, 8,63 ммоль), ΕΌΟ (12,68 г, 66,2 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (15 г,
57.5 ммоль) добавляли в таком порядке и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Растворитель отгоняли почти досуха в вакууме, 2-пропанол (25 мл) добавляли и смесь перегоняли досуха. 2-Пропанол (127 мл) добавляли, нагревали с обратным холодильником, воду (23 мл) добавляли и смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь охлаждали до КТ, перемешивали в течение ночи и охлаждали до 5°С. Осадок фильтровали, промывали 2x10 мл холодной смесью 2-пропанол:вода (70:30) и сушили в вакууме с получением 18,7 г указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,17 (д, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 4,21-4,53 (м, 3Н), 6,93 (д, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,86-8,07 (м, 3Н), 8,40-8,54 (широкий с, 1Н), 14,14 (широкий с, 1Н).
ί) N-((§)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид.
Борогидрид натрия (0,930 г, 24,57 ммоль) и ЕЮН (105 мл) помещали в колбу для реакции в атмосфере азота. (8)-3-Ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид (15 г, 37,8 ммоль) добавляли небольшими порциями, чтобы поддерживать температуру ниже 25°С. Через 3,5 ч борогидрид натрия (0,07 г, 1,85 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в течение дополнительных 60 мин для завершения реакции. С осторожностью добавляли 16 мл ~10% НС1 в ЕЮН, чтобы достичь рН до 3,5, и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Воду (30 мл) добавляли и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Осадок фильтровали, промывали 2x10 мл холодной смесью вода:Е!ОН (1:1) и сушили в вакууме с получением 12,2 г указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,12 (д, 3Н), 1,39 (д, 3Н), 4,24-4,52 (м, 3Н), 4,76-4,86 (м, 1Н), 5,42 (д, 1Н), 6,42 (широкий с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 8,00 (широкий с, 2Н), 8,09 (широкий с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 13,05 (широкий с, 1Н).
д) 4-(1-(3-((8)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбомоил)-1Н-пиразол-5ил)этокси)-4-оксобутановая кислота.
N-((§)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-пиразол3- карбоксамид (1,254 ммоль, 0,5 г), дигидрофуран-2,5-дион (1,504 ммоль, 0,151 г) и
4- диметиламинопиридин (0,1254 ммоль, 0,015 г) растворяли в ТГФ (10 мл) и ДМФ (1 мл). Образующуюся смесь перемешивали при КТ в течение одного дня, после чего температуру повышали до 50°С в течение одного дня. Смесь перемешивали при КТ в течение выходных дней. В процессе реакции, дополнительное количество дигидрофуран-2,5-диона (50 мг) добавляли. Растворители упаривали и остаток растворяли в ЕЮАс. Органическую фазу промывали 1 М НС1, отделяли, сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 352 мг указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,22-1,28 (м, 3Н), 1,61-1,69 (м, 3Н), 2,54-2,79 (м, 4Н), 4,29-4,45 (м, 2Н), 4,52-4,64 (м, 1Н), 5,97-6,06 (м, 1Н), 6,58-6,62 (м, 1Н), 6,76-6,80 (м, 1Н), 7,50-7,53 (м, 1Н), 7,62-7,68 (м, 1Н), 7,70-7,77 (м, 1Н), 7,90-8,04 (м, 2Н).
- 37 024245
Пример 39.
(8)-5-Хлор^-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)пиразин-2-карбоксамид.
a) 5-Хлорпиразин-2-карбонилхлорид.
5-Хлорпиразин-2-карбоновую кислоту (3,15 ммоль, 500 мг) растворяли в ИСМ (55 мл). Оксалилдигидрохлорид (6,62 ммоль, 841 мг) медленно добавляли и образующуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После остановки реакции, смесь концентрировали. В результате получали 580 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,78 (д, 1Н), 9,09 (д, 1Н).
b) (8)-5-Хлор-^(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)пиразин-2карбоксамид.
5-Хлорпиразин-2-карбонилхлорид (3,28 ммоль, 580 мг) растворяли в сухом ТГФ (40 мл). Триэтиламин (9,83 ммоль, 995 мг) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (3,28 ммоль, 854 мг) добавляли и образующуюся смесь перемешивали в течение одного дня при КТ. Сырой продукт очищали перекристаллизацией из ИСМ. В результате получали 900 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 1,25 (д, 3Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,47 (дд, 1Н), 4,59-4,71 (м, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,68-7,73 (м, 1Н), 7,75-7,80 (м, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 9,17 (д, 1Н).
Пример 40.
^((8)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((8)-2-гидроксипропил)-2метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
a) (8)^-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид
2-Метил-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту (29,0 г, 230 ммоль), 335 мл ДМФ и 165 мл ИСМ помещали в реакционный сосуд в атмосфере азота. НВТИ (7,27 г, 19,18 ммоль), ЕИС1 (44,1 г, 230 ммоль) и
66,8 мл И1РЕА добавляли. (8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (50 г, 192 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Медленно добавляли 600 мл воды и водную фазу промывали 335 мл и 500 мл ИСМ. ИСМ-фазы объединяли, промывали 3x600 мл водой и отгоняли досуха. Ацетонитрил (300 мл) добавляли и смесь нагревали до 75°С. Воду (300 мл) добавляли при >60°С, раствор оставляли охлаждать до КТ для осаждения и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Перемешивание продолжали в течение дополнительных 2 ч при <10°С. Осадок фильтровали, промывали холодной смесью АС№вода и сушили в вакууме с получением 47 г сырого продукта. Указанное в заголовке соединение перекристаллизовывали из Е!ОН с выходом 75%.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 1,08 (д, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 4,23-4,48 (м, 3Н), 6,95 (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,95-8,07 (м, 3Н), 8,09-8,12 (м, 1Н), 12,12 (широкий с, 1Н).
b) ^((8)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((8)-2-гидроксипропил)-2метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
(8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид (0,271 ммоль, 100 мг) и карбонат калия (2,71 ммоль, 375 мг) растворяли в сухом ДМФ (3 мл) в атмосфере азота. (8)-2-Метилоксиран (0,298 ммоль, 0,021 мл) добавляли и образующуюся смесь перемешивали в течение 2,5 ч при КТ. Смесь нагревали до 60°С в течение двух дней, в течение которых дополнительное количество (8)-2-метилоксирана (0,252 мл) добавляли. Растворитель упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией. В результате получали 63 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 1,05 (д, 3Н), 1,07 (д, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 3,67-3,93 (м, 3Н), 4,20-4,50 (м, 3Н), 4,92 (широкий с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,98-8,00 (м, 2Н), 8,04 (д, 1Н), 8,118,12 (м, 1Н).
Пример 41.
(8)-1-Бутил-№( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид.
(8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид (0,407 ммоль, 150 мг), трифенилфосфин (0,610 ммоль, 160 мг) и 1-бутанол (0,610 ммоль, 45,2 мг) растворяли в сухом ТГФ (5 мл) в атмосфере азота. И1АИ (0,610 ммоль, 123 мг) медленно добавляли. Образующуюся смесь перемешивали в течение ночи при КТ. К этому времени, количества 1-бутанола, трифенилфосфина и И1АИ увеличивали вдвое и перемешивание продолжали в течение еще одного дня. Растворитель упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией и препаративной ВЭЖХ в указанном порядке. В результате получали 22,8 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 0,88 (т, 3Н), 1,07 (д, 3Н), 1,18-1,29 (м, 2Н), 1,57-1,67 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 3,88 (т, 2Н), 4,17-4,48 (м, 3Н), 6,95 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,95-8,00 (м, 2Н), 8,02 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н).
- 38 024245
Пример 42.
(8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,646 ммоль, 110 мг) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,539 ммоль, 140 мг), используя ДМФ (2 мл) в качестве растворителя. Воду добавляли и смесь экстрагировали три раза ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали дважды водой. Отделенную органическую фазу упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией и препаративной ВЭЖХ в указанном порядке. В результате получали
44,6 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,11 (д, 3Н), 1,45 (с, 6Н), 4,22-4,52 (м, 3Н), 5,31 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н),
6,94 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,88-8,03 (м, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 12,96 (с, 1Н).
Пример 43.
(8)-Х-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1'-метил-1'Н-1,4'-бипиразол-3карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3 (Н). исходя из 1'-метил-1'Н-[1,4'-бипиразол]-3-карбоновой кислоты (0,921 ммоль, 177 мг) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,767 ммоль, 200 мг), используя ДМФ (2 мл) в качестве растворителя. ЭСМ добавляли и растворители упаривали. Остаток очищали флэшхроматографией. Продукт далее очищали путем растворения его в ЭСМ и промывания три раза 1 М раствором ЫаНСОз и упаривания выделенной ЭСМ-фазы. В результате получали 220 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,14 (д, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 4,27-4,42 (м, 2Н), 4,42-4,53 (м, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,83-7,87 (м, 3Н), 7,94 (дд, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н).
Пример 44.
Х-((8)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((К)-2-гидроксипропил)-2метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из (К)-1-(2-гидроксипропил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (1,059 ммоль, 195 мг) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,882 ммоль, 230 мг), используя ДМФ (2 мл) в качестве растворителя. ЭСМ добавляли и растворители упаривали. Остаток очищали флэшхроматографией. Продукт затем очищали путем растворения его в смеси МсОН/ЭСМ и промывания дважды 1 М раствором ЫаНСО3. Выделенную органическую фазу сушили, очищали и упаривали. В результате получали 289 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,02-1,10 (м, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 3,70-3,91 (м, 3Н), 4,22-4,48 (м, 3Н), 4,92 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,97-8,00 (м, 2Н), 8,04 (д, 1Н), 8,09-8,13 (м, 1Н).
Пример 45.
(8)-2-Бром-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 2-бром-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (5,75 ммоль, 1,099 г) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (3, 84 ммоль, 1 г), используя ДМФ (10 мл) в качестве растворителя. ЭСМ и воду добавляли, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали три раза водой. ЭСМ-фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией и препаративной ВЭЖХ в указанном порядке. В результате получали
37,8 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,09 (д, 3Н), 4,23-4,48 (м, 3Н), 6,95 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,94-8,05 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 13,22 (широкий с, 1Н).
Пример 46.
Х-((8)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1-гидрокси-2метилпропил)изоксазол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 5-(1-гидрокси-2-метил-пропил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (1,566 ммоль, 290 мг) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (1,044 ммоль, 272 мг), используя смесь ЭСМ (5 мл) и ДМФ (1 мл) в качестве растворителя. ЭСМ и воду добавляли, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали дважды водой. ЭСМ-фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией и препаративной ВЭЖХ в указанном порядке. В результате получали 23,4 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 0,94 (д, 3Н), 0,98 (д, 3Н), 1,23 (д, 3Н), 2,06-2,21 (м, 1Н), 4,21-4,30 (м, 1Н), 4,37-4,46 (м, 1Н), 4,51-4,67 (м, 2Н), 6,57-6,65 (м, 2Н), 7,50 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,78-7,86 (м, 1Н), 7,97
- 39 024245 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н).
Пример 47.
(8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(2-цианоэтил)-2-метил-1Нимидазол-4-карбоксамид.
Гидроксид натрия, 5 М (1,085 ммоль, 0,217 мл) и (§)-^(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид (0,542 ммоль, 200 мг) растворяли в ДМФ (2 мл). Смесь охлаждали до ~10° на бане со льдом и 3-бромпропионитрил (0,813 ммоль, 109 мг) медленно добавляли. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и ее перемешивали в течение ночи. Жидкости упаривали. ОСМ добавляли и смесь промывали дважды водой. Выделенную органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией и препаративной ВЭЖХ в указанном порядке. В результате получали 73,1 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,07 (д, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 3,02 (т, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 4,24-4,47 (м, 3Н),
6,95 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,96-8,02 (м, 2Н), 8,07-8,13 (м, 2Н).
Пример 48.
^((§)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(1-цианоэтил)-2-метил-1Нимидазол-4-карбоксамид.
Гидроксид натрия, 5 М (1,085 ммоль, 0,217 мл) и (§)-^(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид (0,542 ммоль, 200 мг) растворяли в ДМФ (2 мл). Смесь охлаждали до ~10°С на бане со льдом и 2-бромпропаннитрил (0,813 ммоль, 109 мг) медленно добавляли. Смесь оставляли нагреваться до КТ и ее перемешивали в течение 2 ч. Растворитель упаривали, ОСМ добавляли и смесь промывали дважды водой. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией и растиранием в диэтиловом эфире. В результате получали 63 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 1,04-1,12 (м, 3Н), 1,77 (д, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 4,23-4,49 (м, 3Н), 5,72 (кв, 1Н), 6,92-6,97 (м, 1Н), 7,79-7,85 (м, 2Н), 7,95-8,01 (м, 2Н), 8,08-8,11 (м, 1Н), 8,15 (д, 1Н).
Пример 49.
(8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(2-метилпроп-1-енил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 1-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,151 ммоль, 191 мг) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,959 ммоль, 250 мг), используя ОСМ (5 мл) в качестве растворителя. Смесь разбавляли ОСМ и промывали 1 М раствором №-ьС’О3,. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 297 мг указанного в заголовке соединения.
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,12 (д, 3Н), 1,80 (д, 3Н), 1,85 (д, 3Н), 4,25-4,52 (м, 3Н), 6,66 (д, 1Н), 6,77-6,81 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,83 (т, 2Н), 7,94-7,97 (м, 2Н), 8,06-8,10 (м, 1Н), 8,18 (д, 1Н).
Пример 50.
(8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
a) (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1-тритил-1Н-имидазол-4ил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(Н), исходя из 3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (2,493 ммоль, 1048 мг) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (1,918 ммоль, 500 мг), используя смесь ОСМ (10 мл) и ДМФ (1 мл) в качестве растворителя. НВТи (0,384 ммоль, 145 мг) использовали вместо НОВ!. Реакционнаую смесь разбавляли ОСМ и промывали 1 М раствором №-ьС'О3, и водой. Выделенную органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. В результате получали 1,637 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,12 (д, 3Н), 4,17-4,52 (м, 3Н), 6,75 (широкий с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,12-7,19 (м, 7Н), 7,35-7,53 (м, 12Н), 7,80 (д, 1Н), 7,97 (широкий с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 13,38 (широкий с, 1Н).
b) (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
Муравьиную кислоту (452 ммоль, 20,82 г) растворяли в смеси воды (2 мл) и ТГФ (40 мл). (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид (1,508 ммоль, 1 г) добавляли и образующуюся смесь нагревали до 50°С в течение 3 ч. Перемешивание продолжали в течение 2 дней при КТ. Смесь концентрировали. АСN добавляли и смесь упаривали. Эту операцию повторяли еще раз. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. В результате получали 0,371 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,14 (д, 3Н), 4,23-4,56 (м, 3Н), 6,76 (широкий с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,53 (широкий с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,95-8,04 (м, 2Н), 8,07-8,10 (м, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 12,30
- 40 024245 (широкий с, 1Н), 13,40 (широкий с, 1Н).
Пример 51.
(δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-1 -циклопропил-1Н-пиразол-3 карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(е), исходя из 1-циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,300 г, 1,8 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,471 г, 1,8 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 400 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 0,98-1,11 (м, 7Н), 3,75-3,80 (м, 1Н), 4,25-4,48 (м, 3Н), 6,54 (д, 1Н),
6,96 (д, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 7,93-7,99 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=395, 15.
Пример 52.
(δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-1 -(6-(диметиламино)пиридин-3 ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид а) Метил 1Н-имидазол-4-карбоксилат 1Н-Имидазол-4-карбоновую кислоту (5 г, 44,6 ммоль) растворяли в МеОН (100 мл). К раствору добавляли Н2§О4 (10 мл) при 0°С. Образующуюся смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. рН доводили до 9 водным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали с получением продукта.
Выход: 5,2 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 3,74 (с, 3Н), 7,79 (широкий с, 2Н), 12,75 (широкий с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=127,23.
b) Метил 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
В колбу, содержащую метил 1Н-имидазол-4-карбоксилат (5 г, 39,7 ммоль) в ДМФ (70 мл), К2СО3 (13,7 г, 99,1 ммоль), 8ЕМ-С1 (9,3 мл, 51,6 ммоль) добавляли и перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакцию гасили добавлением Н2О и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией.
Выход: 3,8 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 0,05 (с, 9Н), 0,80 (т, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=257,27.
c) Метил 2-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
В колбу, содержащую метил 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (4,0 г, 15,6 ммоль) в СС14 (100 мл), каталитическое количество А1ВЫ, ΝΒδ (3,1 г, 17,1 ммоль) добавляли и перемешивали при 65°С в течение 3 ч. Реакцию гасили водным раствором ЫаНСО3 и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией.
Выход: 3,5 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 0,04 (с, 9Н), 0,84 (т, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 8,25 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=335,01.
а) Метил 2-формил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
В колбу, содержащую метил 2-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4карбоксилат (5 г, 14,9 ммоль) в ТГФ (20 мл), 2 М раствор 1-РгМ§С1 в ТГФ (22,4 мл, 44,9 ммоль) добавляли при -40°С в атмосфере азота. Образующуюся смесь оставляли перемешивать в течение 10 мин при 40°С и охлаждали до -78°С. Реакционную смесь обрабатывали ДМФ (7,29 мл, 89,8 ммоль) и медленно нагревали до КТ. Смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ и реакцию гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Сырой продукт экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали при пониженном давлении.
Выход: 3 г.
ЖХ-МС: [М+1]=2 85,15.
е) Метил 2-(гидроксиметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
В колбу, содержащую раствор метил 2-формил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол4-карбоксилат (3 г, 10,5 ммоль) в МеОН (20 мл), ЫаВН4 (0,401 г, 10,5 ммоль) добавляли порциями при 0°С. Образующуюся смесь оставляли перемешивать при 0°С в течение 30 мин, затем при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали при пониженном давлении.
Выход: 1,5 г.
ЖХ-МС: [М+1]=287,17.
- 41 024245
ί) Метил 2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нимидазол-4-карбоксилат.
В колбу, содержащую раствор метил 2-(гидроксиметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нимидазол-4-карбоксилата (1 г, 3,49 ммоль) в ДМФ (25 мл), имидазол (0,490 г, 6,91 ммоль), каталитическое количество ОМАР и ТВЭМ8С1 (0,790 г, 5,27 ммоль) добавляли. Образующуюся смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали и очищали колоночной флэшхроматографией.
Выход: 800 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ -0,04 (с, 9Н), 0,05 (с, 6Н), 0,80 (т, 2Н), 0,86 (с, 9Н), 3,49 (т, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,71 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 8,02 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=401,10.
д) (8)-2-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 ил)пропан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
В колбу, содержащую раствор (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,4 г, 17,5 ммоль) в толуоле (20 мл), 2 М раствор триметилалюминия в гептане (2,62 мл, 52,6 ммоль) добавляли при 0°С. Образующуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и раствор метил 2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4карбоксилата (0,7 г, 17,5 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли при 0°С. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 4 ч и разбавляли водой. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией.
Выход: 400 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ -0,05 (с, 9Н), 0,05 (с, 6Н), 0,82-0,84 (с, 11Н), 1,14 (д, 3Н), 3,47 (т, 2Н), 4,26-4,40 (м, 3Н), 4,74 (с, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,99 (д, 2Н), 8,10 (д, 2Н).
ЖХ-МС: [М+1]=629,38.
1ι) (§)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(гидроксиметил)-1Нимидазол-4-карбоксамида гидрохлорид.
(8)-2-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)-Ы-( 1 -(3 -(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (0,4 г, 15,9 ммоль) в 6н. НС1 (25 мл) перемешивали при 45°С в течение 24 ч. Образующуюся смесь упаривали полностью и растирали дважды в диэтиловом эфире. В конечном итоге все осадки объединяли.
Выход: 200 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,19 (д, 3Н), 4,31-4,34 (м, 3Н), 4,68 (с, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 7,89-7,95 (м, 3Н), 8,05 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 9,15 (д, 1Н), 14,8 (широкий с, 1Н).
Пример 53.
(8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридин-2-карбоксамид.
a) (8)-2-Ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику описанную, в примере 32(е), исходя из 2-ацетил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (300 мг, 1,05 ммоль) и (§)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (273 мг, 1,05 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 366 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ -0,09 (с, 9Н), 0,81 (т, 2Н), 1,15 (д, 3Н), 2,6 (с, 3Н), 3,49 (т, 2Н), 4,314,47 (м, 3Н), 5, бб (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,92-7,97 (м, 2Н), 8,06 (с, 2Н), 8,17 (д, 1Н).
b) (8)-2-Ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(1ι)„ исходя из (8)-2-ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамида (350 мг, 0,66 ммоль).
Выход: 135 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,13 (д, 3Н), 2,56 (с, 3Н) ί 4,3-4,5 (м, 3Н), 6,96 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н),
7,85 (д, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 13,61 (с, 1Н).
- 42 024245
Пример 54.
Ы-((§)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-гидроксиэтил)-1Нимидазол-4-карбоксамид.
a) Ы-((§)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-гидроксиэтил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 33(е), исходя из (§)-2-ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамида (300 мг, 0,57 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 270 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ -0,05 (с, 9Н), 0,84 (т, 2Н), 1,08 (д, 3Н), 1,49 (д, 3Н), 3,45-3,5 (м, 2Н), 4,27-4,31 (м, 1Н), 4,37-4,46 (м, 2Н), 4,87-4,93 (м, 1Н), 5,4-5,5 (м, 3Н), 6,96 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,95-8,03 (м, 3Н), 8,11 (д, 1Н).
b) Ы-((§)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-гидроксиэтил)-1Нимидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(П), исходя из Ы-((§)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-гидроксиэтил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамида (260 мг, 0,49 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 166 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 1,07 (д, 3Н), 1,41 (д, 3Н), 4,27-4,46 (м, 3Н), 4,78 (с, 1Н), 5,51 (д, 1Н),
6,96 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,90-8,01 (м, 3Н), 8,11 (с, 1Н), 12,27 (с, 1Н).
Пример 55.
(8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-изопропил-1Н-имидазол-4карбоксамид
a) Метил 2-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Раствор метил 1Н-имидазол-4-карбоксилата (5,0 г, 39,68 ммоль), Ά§ΝΘ3 (4,0 г, 23,81 ммоль), изомасляной кислоты (10,4 г, 119,1 ммоль) в 10% Н28О4 (150 мл) нагревали при 80°С в течение 15 мин. Водный раствор (ΝΉ4)282Ο8 (28,0 г, 119,1 ммоль) добавляли по каплям к смеси за 15 мин при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали на лед. Смесь подщелачивали водным раствором аммиака (рН 9) и экстрагировали ЕЮАс (500 мл). Органический слой концентрировали и остаток очищали флэшхроматографией.
Выход: 1,5 г.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,36 (д, 6Н), 3,05-3,14 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 7,62 (с, 1Н).
b) Метил 2-изопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
В колбу, содержащую раствор метил 2-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (2,7 г, 16,1 ммоль) в ДМФ (20 мл), К2СО3 (5,5 г, 40,2 ммоль) и 8ЕМ-С1 (3,5 г, 21,0 ммоль) добавляли. Образующуюся смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 830 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 0,04 (с, 9Н), 0,85-0,89 (м, 2Н), 1,28 (д, 6Н), 3,15-3,20 (м, 1Н), 3,57 (т, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 5,74 (с, 2Н), 7, 69 (с, 1Н).
c) 2-Изопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику описанную в примере 32(6), исходя из метил 2-изопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (830 мг,
27,8 ммоль). Продукт растирали в эфире и пентане.
Выход: 430 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 0,04 (с, 9Н), 0,83 (т, 2Н), 1,21 (с, 6Н), 3,10-3,16 (м, 1Н), 3,41-3,50 (м, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 5,35 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н).
6) (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-изопропил-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32 (е), исходя из 2-изопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,430 г, 1,5 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,395 г, 1,5 ммоль).
Выход: 360 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-66): δ 0,06 (с, 9Н), 0,80-0,85 (м, 2Н), 1,10 (д, 3Н), 1,21-1,24 (м, 6Н), 3,083,15 (м, 1Н), 3,43-3,47 (м, 2Н), 4,30-4,44 (м, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,85-7,87 (м, 2Н), 7,93-7,95 (м, 2Н), 8,09 (с, 1Н).
- 43 024245
е) ^)-№(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-изопропил-1Н-имидазол-4карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(Н), исходя из (δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-изопропил-1 -((2(триметилсилил)-этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамида (0,36 г, 0,6 ммоль).
Выход: 127 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-а6): δ 1,08 (т, 3Н), 1,23 (д, 6Н), 2,94-3,01 (м, 1Н), 4,27-4,44 (м, 3Н), 6,96 (широкий с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,90-8,02 (м, 3Н), 8,10 (с, 1Н).
Пример 56.
^)-2-Бутил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид.
a) Метил 2-бутил-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 55(а), исходя из метил 1Н-имидазол-4-карбоксилата (5 г, 39,7 ммоль) и п-валериановой кислоты (13 мл, 119 ммоль).
Выход: 1,2 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 0,92 (т, 3Н), 1,24-1,29 (м, 2Н), 1,68-1,76 (м, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 7,62 (с, 1Н), 9,92 (широкий с, 1Н).
b) Метил 2-бутил-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
В колбу, содержащую раствор метил 2-бутил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (1,2 г, 6,6 ммоль) в ацетоне (40 мл), С§2СО3 (6,5 г, 19,8 ммоль) и метилйодид (0,5 мл, 6,6 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч и растворитель упаривали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали и очищали флэш-хроматографией.
Выход: 500 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 0,937 (т, 3Н), 1,35-1,44 (м, 2Н), 1,68-1,75 (м, 2Н), 2,69 (т, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 7,50 (с, 1Н).
c) ^)-2-Бутил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(д), исходя из ^)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (664 мг, 2,55 ммоль) и метил 2-бутил-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (500 мг, 2,55 ммоль). Продукт очищали флэшхроматографией.
Выход: 291 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 0,88 (т, 3Н), 1,09 (т, 3Н), 1,28-1,36 (м, 2Н), 1,54-1,61 (м, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 4,26-4,39 (м, 3Н), 6,95 (широкий с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 8,09 (с, 1Н).
Пример 57.
^)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
a) Метил 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 2(а), исходя из метил 2-ацетил-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (400 мг, 2,19 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 255 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,51 (с, 6Н), 3,70 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 5,40 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н).
b) ^)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(§), исходя из метил 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (200 мг, 1 ммоль) и ^)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (264 мг, 1 ммоль).
Выход: 140 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,08 (д, 3Н), 1,50 (с, 6Н), 3,80 (с, 3Н), 4,28-4,41 (м, 3Н), 5,36 (с, 1Н),
6,97 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 8,10 (д, 1Н).
Пример 58.
(δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-1 -метил-2-( 1 -метил-1Н-пиразол4-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
а) Бензил-2-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Окись серебра (12,7 г, 54,8 ммоль) добавляли к раствору 2-бром-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (11,7 г, 36,5 ммоль) в АСN (200 мл) и перемешивали при КТ в течение 10 мин. Бензилбромид (4,2 мл, 36,5 ммоль) добавляли к смеси и перемешивали при КТ в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат кон- 44 024245 центрировали при пониженном давлении. Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 10 г.
'ίί-ЯМР (400 МГц; СВС13): δ -0,04 (с, 9Н), 0,92 (т, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 7,307,44 (м, 5Н), 7,76 (с, 1Н).
b) Бензил 2-бром-1Н-имидазол-4-карбоксилата гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(1ι), исходя из бензил-2-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (16,2 г, 39,5 ммоль).
Выход: 9,0 г.
ЖХ-МС: [М+1]=281.
c) Бензил 2-бром-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 56(Ь), исходя из гидрохлорида бензил 2-бром-1Н-имидазол-4-карбоксилата (8,3 г, 29,4 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 1,6 г.
!Н-ЯМР (400 МГц; СВС13): δ 3, 66 (с, 3Н), 5,33 (с, 2Н), 7,26-7,43 (м, 5Н), 7, 63 (с, 1Н). а) Бензил 1-метил-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
В колбу, содержащую раствор бензил 2-бром-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (2 г, 6,77 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (40 мл), фосфат калия (2,3 г, 20,3 ммоль) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1,41 г, 6,77 ммоль) добавляли при КТ в атмосфере аргона. Образующуюся смесь дегазировали и продували аргоном в течение 10 мин. Затем Ра(РРЬ3)4 (0,310 г, 0,2 ммоль) добавляли к реакционной смеси и нагревали при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали и очищали флэш-хроматографией.
Выход: 1,1 г.
!Н-ЯМР (400 МГц; СВС13): δ 3,77 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 5,36 (с, 2Н), 7,30-7,37 (м, 3Н), 7,45 (д, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н).
е) 1-Метил-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
В колбу, содержащую раствор бензил 1-метил-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-4карбоксилата (1 г, 3,4 ммоль) в ЕЮН (25 мл), 10% Ра/С (100 мг) добавляли при КТ. Образующуюся смесь перемешивали при КТ в атмосфере Н2 в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали. Остаток растирали дважды в диэтиловом эфире.
Выход: 500 мг.
ЖХ-МС: [М+1]=207,04.
ί) (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-метил-2-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(е), исходя из 1-метил-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,3 г, 1,44 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,377 г, 1,44 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 200 мг.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,10 (д, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 4,23-4,45 (м, 3Н), 6,95 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,83 (т, 2Н), 7,99 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 8, 07 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н).
Пример 59.
(8)-Ν-( 1 -3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-циклопропил-1-метил-1Нимидазол-4-карбоксамид.
a) Бензил 2-циклопропил-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
К раствору бензил 2-бром-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (2,8 г, 9,49 ммоль) в ТГФ (40 мл) и воде (20 мл), карбонат цезия (7,71 г, 23,7 ммоль) и циклопропилбороновую кислоту (1,22 г, 14,2 ммоль) добавляли в атмосфере аргона при КТ. Образующуюся смесь дегазировали и продували аргоном в течение 10 мин. Ра(РРЬ3)2С12 (0,332 г, 0,04 ммоль) добавляли к смеси и нагревали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией.
Выход: 1,1 г.
'ίί-ЯМР (400 МГц; СВС13): δ 0,95-1,02 (м, 2Н), 1,07-1,11 (м, 2Н), 1,72-1,78 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,42-7,62 (м, 5Н).
ЖХ-МС: [М+1]=257.
b) 2-Циклопропил-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 58(е), исходя из бензил 2-циклопропил-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (1,1 г, 1,95 ммоль).
Выход: 400 мг.
- 45 024245
ЖХ-МС: [М+1]=167,06.
с) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-циклопропил-1-метил-1Нимидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(е), исходя из 2-циклопропил-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,160 г, 0,96 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,251 г, 0,96 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 166 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 0,80-0,92 (м, 4Н), 1,07 (д, 3Н), 1,94-1,98 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 4,264,38 (м, 3Н), 6,95 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 8,08 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=409,28.
Пример 60.
(8)-Ы4-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-2,4дикарбоксамид.
a) (8)-Ы4-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2,4-дикарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32 (е), исходя из 2-карбомоил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (400 мг, 1,4 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (366 мг, 1,4 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 410 мг.
ЖХ-МС: [М+1]=528,24.
b) (8)-Ы4-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-2,4дикарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(д), исходя из (8)-Ν4-( 1 -(3 -(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2,4-дикарбоксамида (0,41 г, 0,77 ммоль).
Выход: 310 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,13 (д, 3Н), 4,32-4,50 (м, 3Н), 6,96 (с, 1Н), 7,64 (с, 2Н), 7,72 (с, 1Н),
7.85 (с, 1Н), 7,93-7,98 (м, 3Н), 8,06 (с, 1Н), 13,40 (с, 1Н).
Пример 61.
(8)-Ы-(1-(3-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-гидроксипропан2-ил)оксазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(е), исходя из 2-(2-гидроксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоновой кислоты (0,3 г, 1,75 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (0,516 мг, 1,75 ммоль). Продукт очищали колоночной хроматографией.
Выход: 270 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,13 (д, 3Н), 1,51 (с, 6Н), 4,30-4,52 (м, 3Н), 5,67 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н),
7.86 (д, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 8,28 (д, 2Н), 8,47 (с, 1Н).
Пример 62.
(8)-Ы-(2-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-(2-гидроксипропан-2ил)оксазол-4-карбоксамид.
a) (8)-4-(1-(1-Аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(д), исходя из 2-хлор-6-фтор-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрила (13,5 ммоль, 3 г) и (К)-трет-бутил (2-гидроксипропил)карбамата (27 ммоль, 4,72 г).
Выход: 1,3 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,47 (д, 3Н), 3,02-3,19 (м, 2Н), 4,30-4,38 (м, 1Н), 6, 60 (д, 1Н), 7,52-7,59 (м, 2Н), 7,75 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=279,17.
b) (8)-Ы-(2-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-(2-гидроксипропан-2ил)оксазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(д), исходя из этил 2-(2-гидроксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоксилата (0,75 ммоль, 150 мг) и (8)-4-(1-(1-аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,75 ммоль, 209 мг).
Выход: 87 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,45 (д, 3Н), 1,49 (с, 6Н), 3,55-3,61 (м, 1Н), 3,66-3,73 (м, 1Н), 4,694,74 (м, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,88-7,93 (м, 2Н), 8,0 (с, 1Н), 8,19 (т, 1Н), 8,51 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=432,31.
- 46 024245
Пример 63.
(К)-Ы-(2-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-(2-гидроксипропан-2ил)оксазол-4-карбоксамид.
a) (К)-4-( 1-(1 -Аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-хлор-6-фторбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 3(д), исходя из 2-хлор-6-фтор-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрила (14,9 ммоль, 3,3 г) и (8)-трет-бутил (2-гидроксипропил)карбамата (29,8 ммоль, 5,23 г).
Выход: 2,2 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,53 (д, 3Н), 3,44-3,61 (м, 2Н), 4,48-4,54 (м, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,75 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=279,12.
b) (К)-Ы-(2-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-(2-гидроксипропан-2ил)оксазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(д), исходя из этил 2-(2-гидроксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоксилата (0,5 ммоль, 139 мг) и (К)-4-(1-(1-аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,5 ммоль, 100 мг).
Выход: 27 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,45 (д, 3Н), 1,49 (с, 6Н), 3,55-3,61 (м, 1Н), 3,66-3,73 (м, 1Н), 4,674,76 (м, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,0 (с, 1Н), 8,19 (т, 1Н), 8,51 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=432,02.
Пример 64.
(К)-Ы-(2-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)1Н-имидазол-4-карбоксамид.
a) (К)-Ы-(2-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(е), исходя из 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (1,43 ммоль, 430 мг) и (К)-4-(1-(1-аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6фторбензонитрила (1,43 ммоль, 400 мг). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 410 мг.
ЖХ-МС: [М+1]=561,21.
b) (К)-Ы-(2-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(Н), исходя из (К)-Ы-(2-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамида (0,73 ммоль, 410 мг).
Выход: 130 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,42 (с, 6Н), 1,44 (д, 3Н), 3,56-3,69 (м, 2Н), 4,67-4,71 (м, 1Н), 5,31 (с, 1Н), 7,04 (широкий с, 1Н), 7,40 (широкий с, 1Н), 7,76 (широкий с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 12,17 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=431,22.
Пример 65.
(8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)1Н-имидазол-4-карбоксамид.
a) 3,3,3-Трифтор-Ы'-гидроксипропанимидамид.
В колбу, содержащую натрий (45,87 ммоль, 2,5 г) в МеОН (10 мл), суспензию ЫН2ОН-НС1 (45,87 ммоль, 3,2 г) в МеОН (11 мл) добавляли, используя капельную воронку. После добавления смесь перемешивали в течение 15 мин. Суспензию фильтровали для удаления выпавшего в осадок ЫаС1. Фильтрат охлаждали до 0°С и 3,3,3-трифторпропионитрил (45,87 ммоль, 5 г) добавляли. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт использовали на следующей стадии без очистки.
Выход: 3,0 г.
b) Этил 3-(((1-амино-3,3,3-трифторпропилиден)амино)окси)акрилат.
В колбу, содержащую 3, 3, 3-трифтор-Ы'-гидроксипропанимидамид (21 ммоль, 3 г) в АСЫ (50 мл), Е!3Ы (21 ммоль, 3,5 мл) добавляли при КТ. Образующуюся смесь нагревали при 80°С и раствор этилпропиолата (25,1 ммоль, 2,5 г) в АСЫ (20 мл) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Растворитель упаривали и сырой продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 3,8 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,17 (т, 3Н), 3,18 (кв, 2Н), 4,09 (кв, 2Н), 5,44 (д, 1Н), 6,78 (широкий с, 2Н), 7,70 (д, 1Н).
ЖХ-МС: [М-1]=239,17.
- 47 024245
с) Этил 2-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Этил 3-(((1-амино-3,3,3-трифторпропилиден)амино)окси)акрилат (4,17 ммоль, 1 г) растворяли в дифениловом эфире (2 мл) и нагревали при 180°С в течение 30 мин. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией.
Выход: 120 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-а6+Э2О): δ 1,23 (т, 3Н), 3,73 (кв, 2Н), 4,19 (кв, 2Н), 7,80 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=223,14.
а) Этил 2-(2,2,2-трифторэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(Ъ), исходя из этил 2-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (3,6 ммоль, 0,8 г) и 8ЕМ-С1 (4,3 ммоль, 0,8 мл).
Выход: 602 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 0,01 (с, 9Н), 0,91 (т, 2Н), 1,39 (т, 3Н), 3,48 (т, 2Н), 3,75 (кв, 2Н), 4,39 (кв, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 7,69 (с, 1Н).
е) 2-(2,2,2-Трифторэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Этил 2-(2,2,2-трифторэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (2,41 ммоль, 850 мг) растворяли в ТГФ (30 мл) и Н2О (20 мл). ЫаОН (4,82 ммоль, 200 мг) добавляли и смесь перемешивали при КТ в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали и подкисляли до рН 2, используя 1н. раствор НС1. Смесь экстрагировали ОСМ и органический слой концентрировали.
Выход: 310 мг.
ЖХ-МС: [М+1]=325,01.
ί) (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(е), исходя из 2-(2,2,2-трифторэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,98 ммоль, 320 мг) и (§)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,98 ммоль, 273 мг). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 310 мг.
ЖХ-МС: [М+1]=585,25.
д) (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(1ι), исходя из (8)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамида (0,74 ммоль, 430 мг).
Выход: 220 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-40: δ 1,07 (д, 3Н), 3,73 (кв, 2Н), 4,24-4,47 (м, 3Н), 7,03 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,80-7,98 (м, 2Н), 8,0 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 12,64 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=455,12.
Пример 66.
(8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(трифторметил)-1Нимидазол-4-карбоксамид.
a) 2,2,2-Трифтор-№-гидроксиацетимидамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 65(а), исходя из 2,2,2-трифторацетонитрила (558 ммоль, 53 г) и ХН2ОН-НС1 (558 ммоль, 39 г). Сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии.
Выход: 70 г.
b) Этил 3-(((1-амино-2,2,2-трифторэтилиден)амино)окси)акрилат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 65(Ъ), исходя из 2,2,2-трифтор-№-гидроксиацетимидамида (218,7 ммоль, 28 г) и этилпропиолата (262,5 ммоль, 25,7 г).
Выход: 45,2 г.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,32 (т, 3Н), 4,31 (кв, 2Н), 7,03 (д, 1Н), 7,60 (широкий с, 2Н), 8,29 (д, ’Н).
ЖХ-МС: [М-1]=225,34.
c) Этил 2-(трифторметил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 65(с), исходя из этил 3-(((1-амино-2,2,2-трифторэтилиден)амино)окси)акрилата (4,42 ммоль, 1 г).
Выход: 177 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,28 (т, 3Н), 4,27 (кв, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 14,27 (широкий с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=209,32.
- 48 024245
й) Этил 2-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(Ь), исходя из этил 2-(трифторметил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (9,5 ммоль, 2 г) и 8ЕМ-С1 (11,5 ммоль, 2,1 мл).
Выход: 1,9 г.
’Н-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ -0,01 (с, 9Н), 0,91 (т, 2Н), 1,40 (т, 3Н), 3,54 (т, 2Н), 4,40 (кв, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 7,85 (с, 1Н).
е) 2-(Трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(й), исходя из этил 2-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (2,06 ммоль, 700 мг).
Выход: 601 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ -0,07 (с, 9Н), 0,82 (т, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 5,85 (с, 2Н), 7,78 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=311,07.
ί) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(трифторметил)-1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(е), исходя из 2-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,97 ммоль, 300 мг) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,97 ммоль, 269 мг). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 230 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ -0,13 (с, 9Н), 0,65-0,77 (м, 2Н), 1,17 (д, 3Н), 3,36-3,43 (м, 2Н), 4,214,42 (м, 3Н), 5,75 (кв, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,83-7,88 (м, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 8,65 (д, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=571,01.
д) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(трифторметил)-1Нимидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(1ι), исходя из (8)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(трифторметил)-1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамида (0,39 ммоль, 220 мг).
Выход: 153 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1,12 (д, 3Н), 4,28-4,49 (м, 3Н), 7,01 (д, 1Н), 7,82-7,87 (м, 3Н), 7,95 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 14,08 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=441,17.
Пример 67.
Ы-((8)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-((8)-1-гидроксиэтил)1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид и Ы-((8)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2ил)-3 -((К)-1 -гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид.
a) 2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)пропаннитрил.
В колбу, содержащую ОЬ-лактонитрил (36,3 ммоль, 2,8 г) в ЭСМ (25 мл), Ε!3Ν (54,7 ммоль, 8,1 мл) и трет-бутилдифенилсилилхлорид (36,3 ммоль, 10 г) добавляли. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 24 ч. Реакцию гасили Н2О и реакционную смесь экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 4,52 г.
’Н-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,10 (с, 9Н), 1,50 (д, 3Н), 4,43 (кв, 1Н), 7,39-7,51 (м, 6Н), 7,65 (д, 2Н), 7,71 (д, 2Н).
b) 2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)-№-гидроксипропанимидамид.
В колбу, содержащую 2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропаннитрил (14,6 ммоль, 4,5 г) в МеОН (50 мл), ИНгОИ· НС1 (29,1 ммоль, 2 г) и №НСО3 (43,7 ммоль, 3,6 г) добавляли. Образующуюся смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакцию гасили Н2О и реакционную смесь экстрагировали Е!ОАс. Органический слой промывали Н2О, сушили, фильтровали и упаривали.
Выход: 4,02 г.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1,01 (с, 9Н), 1,20 (д, 3Н), 4,12 (кв, 1Н), 7,38-7,46 (м, 6Н), 7,60-7,64 (м, 4Н).
ЖХ-МС: [М+1]=343,12.
c) Этил 3-(1 -((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-1,2,4-оксадиазол-5 -карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 5(а), исходя из 2-((трет-бутилдифенилсилил) окси)-№-гидроксипропанимидамида (3,24 ммоль, 1 г).
Выход: 618 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,07 (с, 9Н), 1,46 (т, 3Н), 1,52 (д, 3Н), 4,53 (кв, 2Н), 5,09 (кв, 1Н), 7,307,47 (м, 6Н), 7,61 (д, 2Н), 7,69 (д, 2Н).
- 49 024245
6) Этил 3-(1-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат.
Этил 3-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат (5,90 ммоль, 2,5 г) растворяли в ТГФ и охлаждали до 0°С на бане со льдом. 70% Фторид водорода в пиридине (1,5 мл) медленно добавляли. После добавления реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь подщелачивали водным раствором NаНСΟз и экстрагировали ЭСМ. Органические слои промывали водой, сушили, фильтровали и упаривали. Продукт очищали флэшхроматографией.
Выход: 897 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; СЭС13): δ 1,46 (т, 3Н), 1,66 (д, 3Н), 4,53 (кв, 2Н), 5,11 (кв, 1Н). е) №((§)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-((§)-1гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид (диастереомер 1) и ^((§)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-3 -((К)-1 -гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид (диастереомер 2).
Указанные в заголовке соединения получали, используя методику, описанную в примере 52(д), исходя из этил 3-(1-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата (9,67 ммоль, 1,8 г) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (9,67 ммоль, 2,62 г).
Выход: 1,02 г (смесь диастереомеров).
Посредством реакции получали диастереомерную смесь ^((§)-1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-((§)-1-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамида и Ν-((δ)-1-(3-(3хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-((К)-1-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5карбоксамида. И тот и другой диастереомеры разделяли колоночной хроматографией.
Диастереомер 1: Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 1,19 (д, 3Н), 1,44 (д, 3Н), 4,34 (д, 2Н), 4,43-4,51 (м, 1Н), 4,91 (кв, 1Н), 5,84 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,84-7,87 (м, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 9,46 (д, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=419,12.
Диастереомер 2: Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 1,18 (д, 3Н), 1,44 (д, 3Н), 4,34 (д, 2Н), 4,43-4,50 (м, 1Н), 4,91 (кв, 1Н), 5,84 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,80-7,90 (м, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 9,46 (д, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=419,07.
Пример 68.
(8)^-(2-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)1,2,4-оксадиазол-5 -карбоксамид.
a) Этил 3-ацетил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат.
В колбу, содержащую 3-(1-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат (53,7 ммоль, 10 г) в ЭСМ (100 мл), периодинан Десс-Мартина (80 ммоль, 34,2 г) добавляли порциями при 0°С и образующуюся смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакцию гасили водным раствором №-1НСО3 и реакционную смесь экстрагировали ЭСМ. Органические слои сушили, фильтровали и упаривали. Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 9,12 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СЭС13): δ 1,47 (т, 3Н), 2,76 (с, 3Н), 4,58 (кв, 2Н).
b) Этил 3-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 2(6), исходя из этил 3-ацетил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата (10,8 ммоль, 2 г).
Выход: 304 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; СЭС13): δ 1,39 (т, 3Н), 1,59 (с, 6Н), 4,54 (кв, 2Н).
ЖХ-МС: [М+1]=201,04.
c) (δ)-Ν-(2-(3 -(3 -Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропил)-3 -(2-гидроксипропан-2-ил)1,2,4-оксадиазол-5 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(д), исходя из этил 3-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата (1,5 ммоль, 300 мг) и (8)-4-(1-(1-аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (1,5 ммоль, 417 мг).
Выход: 160 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 1,49 (широкий с, 9Н), 3,57-3,64 (м, 1Н), 3,68-3,76 (м, 1Н), 4,69-4,75 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 9,46 (т, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=433,17.
Пример 69.
(δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-3 -(2-гидроксипропан-2ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(д), исходя из этил 3-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата (2 ммоль, 400 мг) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (2 ммоль, 556 мг).
Выход: 202 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-66): δ 1,12 (д, 3Н), 1,51 (широкий с, 6Н), 4,34-4,37 (м, 2Н), 4,43-4,51 (м,
- 50 024245
1Н), 5,70 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,83-7,88 (м, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 9,41 (д, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=433,20.
Пример 70.
(8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-циклопропил-1Нимидазол-4-карбоксамид.
a) Бензил 2-циклопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 59(а), исходя из бензил 2-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (7,31 ммоль, 3 г) и циклопропилбороновой кислоты (14,63 ммоль, 1,25 г).
Выход: 1,02 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ -0,02 (с, 9Н), 0,91 (т, 2Н), 0,99 (широкий с, 2Н), 1,15 (широкий с, 2Н), 1,87-1,94 (м, 1Н), 3,52 (т, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 7,29-7,43 (м, 5Н), 7,59 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=373,31.
b) 2-Циклопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 58(е), исходя из бензил 2-циклопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (2,68 ммоль, 1 г).
Выход: 700 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ -0,01 (с, 9Н), 0,83-0,94 (м, 6Н), 2,01-2,08 (м, 1Н), 3,52 (т, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 12,26 (широкий с, 1Н).
c) (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-циклопропил-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(е), исходя из 2-циклопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (1,41 ммоль, 400 мг) и (§)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (1,41 ммоль, 395 мг). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 249 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ -0,01 (с, 9Н), 0,93 (т, 2Н), 0,99 (д, 4Н), 1,23 (д, 3Н), 1,88-1,95 (м, 1Н), 3,52 (т, 2Н), 4,29-4,40 (м, 2Н), 4,47-4,54 (м, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 6,59 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,49-7,51 (м, 2Н),
7,58 (д, 1Н), 7,72 (с, 1Н).
ά) (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-циклопропил-1Нимидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(1ι), исходя из (8)^-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-циклопропил-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамида (0,46 ммоль, 250 мг).
Выход: 70 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 0,81-0,91 (м, 4Н), 1,08 (д, 3Н), 1,92-1,97 (м, 1Н), 4,27-4,40 (м, 3Н), 7,02 (широкий с, 1Н), 7,38 (широкий с, 1Н), 7,85-7,90 (м, 3Н), 7,98 (с, 1Н), 12,08 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=413,19.
Пример 71.
(8)-^-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-^^2-диметил-1Нимидазол-2,4-дикарбоксамид.
a) 4-Бензил 2-этил 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2,4-дикарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(а), исходя из бензил 2-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (0,609 ммоль, 250 мг) и этилцианоформиата (0,91 ммоль, 90 мг).
Выход: 97 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ -0,08 (с, 9Н), 0,91 (т, 2Н), 1,42 (т, 3Н), 3,57 (т, 2Н), 4,43 (кв, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 5,78 (с, 2Н), 7,30-7,39 (м, 3Н), 7,43-7,46 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=405,13.
b) 2-(Этоксикарбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 58(е), исходя из 4-бензил 2-этил 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2,4-дикарбоксилата (4,94 ммоль, 2 г).
Выход: 1,61 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-а6): δ -0,07 (с, 9Н), 0,74 (т, 2Н), 1,32 (т, 3Н), 3,52 (т, 2Н), 4,32 (кв, 2Н), 5,70 (с, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 12,76 (широкий с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=315, 04.
- 51 024245
с) (8)-Этил 4-(( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5 -фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)карбомоил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(е), исходя из 2-(этоксикарбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (3,18 ммоль, 1 г) и (§)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (3,18 ммоль, 890 мг). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 1,6 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ -0,01 (с, 9Н), 0,80 (т, 2Н), 1,15 (д, 3Н), 1,30 (т, 3Н), 3,48 (т, 2Н), 4,34-4,49 (м, 5Н), 5,69 (с, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 7,78-7,82 (м, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=575,11.
а) (8)-4-((1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)карбомоил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(а), исходя из (8)-этил 4-(( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)карбомоил)-1 -((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-карбоксилата (5,22 ммоль, 3 г) и гидроксида натрия (7,83 ммоль, 313 мг).
Выход: 1,49 г.
ЖХ-МС: [М+1]=547,28.
е) (δ)-Ν4-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-Ы2, Ы2-диметил-1 -((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2,4-дикарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(е), исходя из (8)-4-((1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)карбомоил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (0,549 ммоль, 300 мг) и Ν,Ν-диметиламина (0,824 ммоль, 37 мг). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 207 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ -0,01 (с, 9Н), 0,91 (т, 2Н), 1,26 (д, 3Н), 3,11 (с, 3Н), 3,26 (с, 3Н), 3,54 (т, 2Н), 4,31-4,42 (м, 2Н), 4,51-4,57 (м, 1Н), 5,74 (с, 2Н), 6,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=574,32.
1) (δ)-Ν4-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-N2,N2-диметил-1Нимидазол-2,4-дикарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(Н), исходя из (δ)-Ν4-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-N2,N2-диметил-1 -((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2,4-дикарбоксамида (0,301 ммоль, 200 мг). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 87 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,11 (д, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 3,53 (с, 3Н), 4,30-4,45 (м, 3Н), 7,0 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,84-7,86 (м, 2Н), 7,91-7,95 (м, 2Н), 13,24 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=444,12.
Пример 72.
(8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-этоксипропан-2-ил)1Н-имидазол-4-карбоксамид.
a) Метил 2-(2-этоксипропан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат и этил 2-(2-этоксипропан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
В колбу, содержащую метил 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нимидазол-4-карбоксилат (0,95 ммоль, 300 мг) в ДМФ (3 мл), 60% гидрид натрия (2,86 ммоль, 68 мг) добавляли порциями при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. ЕН (1,91 ммоль, 298 мг) добавляли и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. По завершении реакции реакцию гасили Н2О, реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промывали водой, сушили, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. Анализ ЖХ-МС выявил присутствие смеси метил 2-(2-этоксипропан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нимидазол-4-карбоксилата и этил 2-(2-этоксипропан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нимидазол-4-карбоксилата. Смесь использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 90 мг (смесь).
ЖХ-МС: [М+1]=343,42, [М+15]: 357,16.
b) 2-(2-Этоксипропан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 58(е), исходя из смеси метил 2-(2-этоксипропан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4карбоксилата и этил 2-(2-этоксипропан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4карбоксилата (90 мг).
Выход: 70 мг.
- 52 024245 ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ -0,02 (с, 9Н), 0,87 (т, 2Н), 1,06 (т, 3Н), 1,57 (с, 6Н), 3,12 (кв, 2Н),
3.58 (т, 2Н), 5,53 (с, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 12,28 (широкий с, 1Н).
с) (§)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-этоксипропан-2ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(е), исходя из 2-(2-этоксипропан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (1,15 ммоль, 380 г) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (1,15 ммоль, 320 мг). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 260 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ -0,01 (с, 9Н), 0,80-0,91 (м, 5Н), 0,94 (т, 3Н), 1,23 (с, 6Н), 3,21 (кв, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 4,33-4,42 (м, 2Н), 4,53-4,59 (м, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 6, 61 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н),
7.59 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=589,23.
а) (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-этоксипропан-2ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(1ι), исходя из (§)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-этоксипропан-2ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамида (0,39 ммоль, 230 мг). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 102 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 0,96 (т, 3Н), 1,10 (д, 3Н), 1,49 (с, 6Н), 3,08 (кв, 2Н), 4,30-4,45 (м, 3Н), 7,03 (широкий с, 1Н), 7,51 (широкий с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,83-7,89 (м, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 12,33 (широкий с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=459,34.
Пример 73.
N-((§)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-этоксиэтил)-1Нимидазол-4-карбоксамид.
a) Метил 2-(1-гидроксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 33(е), исходя из метил 2-ацетил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (3,33 ммоль, 1 г).
Выход: 970 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ -0,01 (с, 9Н), 0,86 (т, 2Н), 1,66 (д, 3Н), 2,92 (широкий с, 1Н), 3,52 (т, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 5,02 (м, 1Н), 5,41 (кв, 2Н), 7,66 (с, 1Н).
b) Метил 2-(1-этоксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат и этил 2-(1-этоксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Смесь указанных в заголовке соединений получали, используя методику, описанную в примере 72(а), исходя из метил 2-(1-гидроксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4карбоксилата (1,66 ммоль, 500 мг).
Выход: 230 мг (смесь).
ЖХ-МС: [М+1]=329,21 [М+15]:343,30.
c) 2-(1-Этоксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 58(е), исходя из смеси метил 2-(1-этоксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата и этил 2-(1-этоксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (600 мг).
Выход: 370 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ -0,01 (с, 9Н), 0,86 (т, 2Н), 1,08 (д, 3Н), 1,45 (т, 3Н), 3,41 (кв, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 4,71 (кв, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 12,13 (широкий с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=315,12.
а) N-((§)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-этоксиэтил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(е), исходя из 2-(1-этоксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (1,27 ммоль, 400 мг) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (1,27 ммоль, 350 мг). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 230 мг.
ЖХ-МС: [М+1]=575,28.
е) N-((§)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-этоксиэтил)-1Нимидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(1ι), исходя из N-((§)-1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-этоксиэтил)-1-((2- 53 024245 (триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамида (0,39 ммоль, 230 мг). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 97 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 1,01-1,09 (м, 6Н), 1,40 (д, 3Н), 3,22-3,40 (м, 2Н), 4,27-4,45 (м, 3Н), 4,51 (кв, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,83-8,04 (м, 4Н), 12,47 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=445,23.
Пример 74.
(8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-этоксипропан-2ил)оксазол-4-карбоксамид.
a) Этил 2-(2-этоксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 72(а), исходя из этил 2-(2-гидроксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоксилата (2,50 ммоль, 500 мг). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 260 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; СИС13): δ 1,13 (т, 3Н), 1,38 (т, 3Н), 1,66 (с, 6Н), 3,27 (кв, 2Н), 4,39 (кв, 2Н), 8,21 (с, 1Н).
b) (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-этоксипропан-2ил)оксазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(д), исходя из этил 3-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата (1,1 ммоль, 250 мг) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (1,1 ммоль, 300 мг).
Выход: 86 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 1,0 (т, 3Н), 1,12 (д, 3Н), 1,55 (с, 6Н), 3,16 (кв, 2Н), 4,29-4,49 (м, 3Н), 7,02 (д, 1Н), 7,84-7,87 (м, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=460,05.
Пример 75.
(δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5 -(2-гидрокси-2метилпропил) -1Н-пиразол-3 -карбоксамид.
a) Этил 5-(2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат.
В колбу, содержащую этилдиазоацетат (52,63 ммоль, 6 г) в толуоле (100 мл), 3-бутин-2-ол (78,94 ммоль, 6,6 г) добавляли при КТ и перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Растворитель упаривали и сырой продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 697 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; СИС13): δ 1,22-1,28 (м, 3Н), 1,39 (т, 3Н), 2,72-2,78 (м, 1Н), 2,82-2,91 (м, 1Н), 4,104,17 (м, 1Н), 4,38 (кв, 2Н), 6,64 (с, 1Н).
b) Этил 5-(2-гидроксипропил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат.
В колбу, содержащую этил 5-(2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (15,65 ммоль, 3,2 г) в ацетоне (60 мл), С82СО3 (13,7 г, 99,1 ммоль), 8ЕМ-С1 (9,3 мл, 51,6 ммоль) добавляли и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления Н2О и реакционную смесь экстрагировали Е!ОАс. Органический слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией.
Выход: 3,8 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СИС13): δ -0,05 (с, 9Н), 0,89 (т, 2Н), 1,25 (д, 3Н), 1,40 (т, 3Н), 2,71-2,83 (м, 3Н), 3,57 (т, 2Н), 4,34 (кв, 2Н), 5,79 (с, 2Н), 6,74 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=329,14.
c) Этил 5-(2-оксопропил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 68(а), исходя из этил 5-(2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (8,84 ммоль, 2,9 г).
Выход: 3,8 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СИС13): δ -0,05 (с, 9Н), 0,89 (т, 2Н), 1,36 (т, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 3,57 (т, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 4,34 (кв, 2Н), 5,80 (с, 2Н), 6,82 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=327,26.
6) Этил 5-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 2(6), исходя из этил 5-(2-оксопропил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (5,4 ммоль, 1,7 г) и 3 М раствора МеМд1 в эфире (6,78 ммоль, 2,2 мл).
Выход: 301 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; СИС13): δ -0,05 (с, 9Н), 0,89 (т, 2Н), 1,24 (с, 6Н), 1,38 (т, 3Н), 2,76 (с, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 4,34 (кв, 2Н), 5,81 (с, 2Н), 6,76 (с, 1Н).
- 54 024245
е) 5-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(6), исходя из этил 5-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3карбоксилата (1,9 ммоль, 650 мг).
Выход: 1,49 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ -0,01 (с, 9Н), 0,77 (т, 2Н), 1,07 (с, 6Н), 2,64 (с, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 4,42 (широкий с, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 12,60 (широкий с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=315,07.
ί) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2-гидрокси-2метилпропил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 32(е), исходя из 5-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,59 ммоль, 500 мг) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (1,59 ммоль, 442 мг). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 295 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ -0,13 (с, 9Н), 0,68 (т, 2Н), 1,06 (с, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,20 (д, 3Н), 2,61 (с, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 4,23-4,42 (м, 3Н), 4,51 (с, 1Н), 5,54 (д, 1Н), 5,68 (д, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,847,87 (м, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=575,01.
д) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2-гидрокси-2метилпропил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 52(Н), исходя из (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5 -(2-гидрокси-2метилпропил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (0,514 ммоль, 295 мг). Продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 85 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,06 (с, 6Н), 1,13 (д, 3Н), 2,67 (с, 2Н), 4,25-4,48 (м, 3Н), 4,51 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 7,83-7,88 (м, 2Н), 7,96 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 12,78 (с, 1Н).
ЖХ-МС: [М+1]=445,18.
Сокращения:
ΑСN - ацетонитрил;
ΑΣΒΝ - азо-бис-изобутиронитрил;
(Вос)2О - ди-трет-бутилдикарбонат;
ОСМ - дихлорметан;
ΩΜΌ - ди-трет-бутил азодикарбоксилат;
ΩΡΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ОМЕ - этиленгликоля диметиловый эфир;
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ОМАР - 4-диметиламинопиридин;
Ωρρί - 1,1'-бис-(дифенилфосфанил)ферроцен;
ΕΩΕΊ - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид;
ЕЮАс - этилацетат;
ЕЮН - этанол;
НВТи - О-(бензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурониумгексафторфосфат;
НОВ! - 1-гидроксибензотриазол;
МеОН - метанол;
МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир;
ΝΒ8 - Ν-бромсукцинимид;
ЯМР - Ν-метилпирролидон;
КТ - комнатная температура;
8ЕМ-С1 - 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид;
ТВМЕ - трет-бутилметиловый эфир;
ТВЭМ8С1 - трет-бутилдиметилхлорсилан;
ТГФ - тетрагидрофуран.
- 55 024245
1. Соединение формулы (I)

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где кольцо А является любой одной из следующих групп или их таутомеров:
    где Кх означает галоген или СР3;
    Κι означает гидрокси-С3-7алкил, имидазолил или -КА-ОС(О)-КВ;
    КА означает Сщ7алкил;
    КВ означает С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил или карбокси-Сщ7алкил;
    К2 означает С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-7алкил, метилпиразолил или пиримидинил;
    К3 означает галоген или пиридинил;
    К4 означает пиридинил;
    К5 означает Си7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-7алкил, циано, гидрокси-С1-7алкил, оксо-Си7алкил, галоген или метилпиразолил;
    Ке означает Си7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-7алкил, гидрокси, гидроксиС1-7алкил, циано-Си7алкил или С1-7алкоксикарбомоил-С1-7алкил;
    К7 означает гидрокси-С4алкил;
    К8 означает галоген, С2-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-7алкил, циано, карбокси, оксо-С1-7алкил, галоген-С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил, тетрагидро-2Н-тиопиран или -С(О)-ЫНК20;
    К£4 означает водород или С1-7алкил;
    К20 означает водород, С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил или С3-7циклоалкил-С1-7алкил или Сщ7алкокси;
    К21 означает циано-Си7алкил или, в случае если Кх означает СР3, К21 может означать гидрокси-С1-7алкил;
    К22 означает гидрокси-С1-7алкил;
    К23 означает Си7алкил или гидрокси-С£-7алкил;
    К24 означает гидрокси, галоген или Си7алкокси, и его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где Кх является галогеном, К£4 означает С1-7алкил и кольцо А является любой из групп (1), (2), (3), (5), (6), (7) или (8).
  3. 3. Соединение по п.2, где Кх означает хлор, К14 является метилом и кольцо А является любой из групп (1), (2), (5), (6) или (7), Кх означает гидрокси-С3-7алкил, имидазолил или карбокси-С1-7алкил, карбонилокси-С1-7алкил, К2 означает С1-7алкил, С2-7алкенил или метилпиразолил, К5 означает С1-7алкил, С3-7циклоалкил, гидрокси-С1-7алкил или метилпиразолил, К6 является С1-7алкилом, циано-С1-7алкилом или гидрокси-С1-7алкилом и К8 означает С1-7алкил, галоген, оксо-Си7алкил или гидрокси-С1-7алкил.
  4. 4. Соединение по п.1, представляющее собой
    4-(1-(3-((§)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамоил)-1Н-пиразол-5ил)этокси-4-оксобутановую кислоту;
    (8)-5-хлор-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)пиразин-2-карбоксамид;
    - 56 024245 ^((§)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((8)-2-гидроксипропил)-2метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (8)-1-бутил-^(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид;
    (8)^-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид;
    (8)^-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-метил-ГН-1,4'-бипиразол-3карбоксамид;
    ^((§)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-((К)-2-гидроксипропил)-2метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (8)-2-бром^-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4карбоксамид;
    Ν-((δ)-1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-( 1 -гидрокси-2метилпропил)изоксазол-3-карбоксамид;
    (8)^-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(2-цианоэтил)-2-метил-1Нимидазол-4-карбоксамид;
    ^((8)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(1-цианоэтил)-2-метил-1Нимидазол-4-карбоксамид;
    (8)^-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(2-метилпроп-1-енил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид;
    (8)^-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид;
    (8)^-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-3карбоксамид;
    (8)^-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(6-(диметиламино)пиридин-3ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-^(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридин-2-карбоксамид;
    ^((8)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-гидроксиэтил)-1Н-имидазол4-карбоксамид;
    (8)-^(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-изопропил-1Н-имидазол-4карбоксамид;
    (8)-2-бутил-№( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид;
    (8)-^(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (8)-^(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-метил-2-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (8)-^(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-циклопропил-1-метил-1Нимидазол-4-карбоксамид;
    (8)-^-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-2,4дикарбоксамид;
    (δ)-Ν-( 1 -(3 -(4-циано-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-(2-гидроксипропан2-ил)оксазол-4-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение формулы (II) где Κζ означает водород или галоген;
    К9 означает водород, гидрокси, галоген, нитро, амино, циано, оксо, Сущлкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, Сущлкокси, галоген-СуЩлкил, гидрокси-СуЩлкил, циано-СуЩлкил, амино-СуЩлкил, оксо-СуЩлкил, Сущлкокси-Сущлкил, Сущлкиламино, гидрокси-СуЩлкиламино,
    С1-7алкокси-С1-7алкиламино, С1-7алкиламино-С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкиламино-С1-7алкил, гидроксиимино-СуЩлкил, Сущлкоксикарбомоил-Сущлкил, -С(О)Кц, -ОС(О)КП, -Ж-С(О)К,18, -Ж-8О2-К19 или 5-12-членное карбоциклическое кольцо или 5-12-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, кольца необязательно замещены 1-3 ато- 57 024245 мами галогена, С1-7алкилом, С2-7алкенилом, С3-7циклоалкилом, гидрокси, амино, гало-С1-7алкилом, гидрокси-С1-7алкилом, С1-7алкокси, оксо-С1-7алкилом, С1-7алкиламино, амино-С1-7алкилом, метилсульфонилом, нитро, циано или тиолом, каждая группа связана с В-кольцом посредством связи или С1-7алкиленового линкера;
    К10 означает водород, галоген, С^алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-7алкил, оксо, гидрокси-С1-7алкил, оксо-С1-7алкил или необязательно замещенное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, 0 и 8, кольца необязательно замещены 1-3 атомами галогена, С1-7алкилом, С2-7алкенилом, С3-7циклоалкилом, гидрокси, амино, гало-С1-7алкилом, гидрокси-С1-7алкилом, С1-7алкокси, оксо-С1-7алкилом, С1-7алкиламино, амино-С1-7алкилом, метилсульфонилом, нитро, циано или тиолом;
    Кп означает водород, гидрокси, С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил, С2-7алкенил, С2-7циклоалкил, галоген-С1-7алкил, С1-7алкокси, ΝΚι2Κι3 или 5-12-членное карбоциклическое кольцо или 5-12-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, 0 и 8, кольца необязательно замещены 1-3 атомами галогена, С1-7алкилом, С2-7алкенилом, С3-7циклоалкилом, гидрокси, амино, гало-С1-7алкилом, гидрокси-С1-7алкилом, С1-7алкокси, оксо-С1-7алкилом, С1-7алкиламино, амино-С1-7алкилом, метилсульфонилом, нитро, циано или тиолом;
    К12 означает водород, С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-7алкил, С1-7алкокси, гидрокси-С1-7алкил, амино-С1-7алкил или С1-7алкиламино-С1-7алкил;
    К13 означает водород или С1-7алкил;
    К£4 и К15 означают, независимо, водород или С1-7алкил;
    К14' и К|5' означают, независимо, водород или С1-7алкил или К14' и К.13 вместе образуют связь;
    Кп означает Сп7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-Сп7алкил, Сп7алкокси, аминоСп7алкил, Сп7алкиламино или Сп7алкиламино-С1-7алкил;
    К18 означает Сп7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-Сп7алкил, амино-Сп7алкил, С1-7алкиламино или С1-7алкиламино-С1-7алкил;
    К19 означает Сп7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил или С3-7циклоалкил-Сп7алкил; кольцо В означает любую одну из следующих групп или их таутомеры:
    - 58 024245 и его фармацевтически приемлемые соли, при условии, что соединение формулы (ΙΙ) не является любым из следующих соединений:
    (8)-3 -ацетил-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5 карбоксамид;
    (8)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(пиридин-4-ил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(2-фторэтил)-2-метил1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-3 -(1Н-имидазол-4-ил)1,2,4-оксадиазол-5 -карбоксамид;
    (8)-5-ацетил^-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)изоксазол-3карбоксамид;
    Ν-((8)-1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-( 1 гидроксиэтил)изоксазол-3-карбоксамид;
    (8)-5-ацетил^-(2-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)изоксазол-3карбоксамид;
    (8)^-(2-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид;
    ^((8)-1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1-гидроксиэтил)-1Нпиразол-5-карбоксамид;
    (К)-^(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид;
    (8)^-{1-[3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид;
    (8)^-{1-[3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1-метил-1Н-имидазол-4- 59 024245 карбоксамид;
    (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-3Н-имидазо [4,5Ь] пиридин-5 -карбоксамид;
    (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-(пиридин-3 -ил)тиазол4-карбоксамид;
    (8)-И-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-метил-1 -(3 -оксобутил)1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-1-(3 -гидрокси-3 метилбутил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (8)-И-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид;
    (8)-И-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)-1Нимидазол-4-карбоксамид;
    (8)-И-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-гидроксипропан-2ил)оксазол-4-карбоксамид;
    (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин2-карбоксамид;
    (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-3 -фторимидазо [1,2а]пиридин-2-карбоксамид;
    (8)-И-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-3 -карбоксамид;
    (8)-И-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-6,7-дигидро-5Нпиразоло [5,1-Ь][1,3] оксазин-2-карбоксамид;
    (8)-И-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2,4,6,7тетрагидропирано [4,3-е] пиразол-3 -карбоксамид;
    (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-1-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (8)-И-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-6,7-дигидро-4Нпирано [3,4-6] изоксазол-3 -карбоксамид;
    (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-(2-гидроксипропан-2ил)изоксазол-3 -карбоксамид.
  6. 6. Соединение по п.5, где
    К14 означает С1-7алкил;
    Ки·, К’5 и К’5' означают водород;
    кольцо В является любой из групп (1'), (2'), (3'), (4'), (8'), (16'), (17'), (21'), (23'), (24'), (25'), (26'), (29'), (39'), (40'), (42') или (43');
    К9 означает водород, галоген, циано, оксо, С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, галоген-С’-7алкил, циано-С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил, оксо-С1-7алкил, -ΝΉ-8Ο2-Κ’9 или 5-12-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, кольца необязательно замещены 1-3 атомами галогена, С1-7алкилом, С2-7алкенилом, С3-7циклоалкилом, гидрокси, амино, гало-С1-7алкилом, гидрокси-С1-7алкилом, С1-7алкокси, оксо-С17алкилом, С’-7алкиламино, амино-С1-7алкилом, метилсульфонилом, нитро, циано или тиолом;
    каждая К9 группа связана с В-кольцом посредством связи или С1-7алкиленового линкера;
    К10 означает водород, С1-7алкил или С3-7циклоалкил;
    К19 означает С1-7алкил.
  7. 7. Соединение по п.6, где 5-12-членное гетероциклическое кольцо является пиразольным, пиридиновым, изоксазольным или имидазольным кольцом, которое соединено с В-кольцом посредством связи или С1-7алкиленового линкера.
  8. 8. Соединение по п.7, где 5-12-членное гетероциклическое кольцо замещено 1-3 заместителями, выбранными из С’-7алкила, С3-7циклоалкила, галогена или гидрокси-С1-7алкила.
  9. 9. Соединение по п.6, где
    Κζ означает водород или фтор;
    К14 является метилом;
    К14', К’5 и К’5' означают водород;
    кольцо В является любой из групп (1'), (2'), (4'), (17'), (21') или (25');
    К9 означает водород, галоген, циано, оксо, С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, галоген-С17алкил, гидрокси-С’-3алкил, циано-С1-7алкил, пиразолил, Ν-метилпиразолил, пиридинил, изоксазолил, имидазолил или имидазолилметил;
    К10 означает водород, С1-7алкил или С3-7циклоалкил.
  10. 10. Соединение по п.5, представляющее собой
    - 60 024245
    ^)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Нимидазол-5-карбоксамид;
    (δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-2,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-(2-гидроксипропан2-ил)оксазол-5-карбоксамид;
    (δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-6-цианоимидазо [1,2а]пиридин-2-карбоксамид;
    ^)-Н-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-7-оксо-5,6,7,8тетрагидроимидазо [ 1,2-а]пиримидин-2-карбоксамид;
    (δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-3 -изопропил-1,2,4оксадиазол-5-карбоксамид;
    ^)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5,7-диметилимидазо[1,2с]пиримидин-2-карбоксамид;
    ^)-5-((1Н-имидазол-1-ил)метил)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2ил)изоксазол-3 -карбоксамид;
    ^)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-оксо-5,6дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-2-карбоксамид;
    ^)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1,6-дигидропирроло[2,3с]пиразол-5-карбоксамид;
    ^)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)имидазо[2,1-Ь]тиазол-6карбоксамид;
    ^)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-6-нитроимидазо[1,2а]пиридин-2-карбоксамид;
    ^)-Н-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
    ^)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-изопропил-2-метил-1Нимидазол-4-карбоксамид;
    (δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-(2-гидроксипропан-2ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    ^)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(2,2-дифторэтил)-2метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    Ν-((δ)-1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-1-((К)-2гидроксипропил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    ^)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-Г-метил-ГН-1,4'бипиразол-3 -карбоксамид;
    ^)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н,2'Н-3,3'-бипиразол-5карбоксамид;
    №(^)-1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(^)-2-гидроксипропил)2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-3,3'-бипиридин-6карбоксамид;
    (δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-6-(3,3диметилуреидо)имидазо [1,2-а] пиридин-2 -карбоксамид;
    (δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-6(метилсульфонамидо)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
    Ν-((δ)-1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-( 1 -гидрокси-2метилпропил)изоксазол-3-карбоксамид;
    ^)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1,5-диметил-1Нпиразол-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -карбоксамид;
    ^)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(изоксазол-3-ил)-1,2,4оксадиазол-3 -карбоксамид;
    ^)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид;
    ^)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(хлорпропан-2ил)оксазол-4-карбоксамид;
    (δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-(2-пропен-2-ил)оксазол4-карбоксамид;
    ^)-Н-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-Ы5циклопропилизоксазол-3,5-дикарбоксамид;
    ^)-2-бром-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4карбоксамид;
    ^)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(2-метилпроп-1-енил)1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
    - 61 024245 (8)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-циклопропил-1Нпиразол-3 -карбоксамид;
    Ы-((8)-1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-гидроксиэтил)-1Нимидазол-4-карбоксамид;
    (8)-2-ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4карбоксамид;
    (8)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-гидроксипропан-2ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-циклопропил-1-метил1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (8)-Ы4-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-2,4дикарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.5, представляющее собой (8)-Ы-(2-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-(2-гидроксипропан-2ил)оксазол-4-карбоксамид;
    (К)-Ы-(2-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-(2-гидроксипропан-2ил)оксазол-4-карбоксамид;
    (К)-Ы-(2-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (8)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1Нимидазол-4-карбоксамид;
    (8)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(трифторметил)-1Нимидазол-4-карбоксамид;
    Ы-((8)-1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-((8)-1-гидроксиэтил)1,2,4-оксадиазол-5 -карбоксамид;
    Ы-((8)-1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-((К)-1-гидроксиэтил)1,2,4-оксадиазол-5 -карбоксамид;
    (8)-Ν-(2-(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропил)-3 -(2-гидроксипропан-2-ил)1,2,4-оксадиазол-5 -карбоксамид;
    (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-3 -(2-гидроксипропан-2ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
    (8)-И-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-циклопропил-1Нимидазол-4-карбоксамид;
    (8)-Ν4-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-Н2.Н2-ди\1етил-1Нимидазол-2,4-дикарбоксамид;
    (8)-И-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-этоксипропан-2-ил)1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    N-((8)-1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-этоксиэтил)-1Нимидазол-4-карбоксамид;
    (8)-И-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-этоксипропан-2ил)оксазол-4-карбоксамид;
    (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-(2-гидрокси-2метилпропил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения состояний, зависимых от андрогенных рецепторов, содержащая соединение по любому из пп. 1 или 5 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  13. 13. Способ лечения или предотвращения состояний, зависимых от андрогенных рецепторов, включающий введение субъекту, по необходимости, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1 или 5.
  14. 14. Способ по п.13, где состоянием, зависимым от андрогенных рецепторов, является рак простаты.
EA201391560A 2011-04-21 2012-04-20 Карбоксамиды, модулирующие андрогенные рецепторы EA024245B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN570KO2011 2011-04-21
PCT/FI2012/000022 WO2012143599A1 (en) 2011-04-21 2012-04-20 Androgen receptor modulating carboxamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391560A1 EA201391560A1 (ru) 2014-02-28
EA024245B1 true EA024245B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=46125469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391560A EA024245B1 (ru) 2011-04-21 2012-04-20 Карбоксамиды, модулирующие андрогенные рецепторы

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8921378B2 (ru)
EP (1) EP2699561B1 (ru)
JP (1) JP5964407B2 (ru)
KR (1) KR101958177B1 (ru)
CN (1) CN103492372B (ru)
AU (1) AU2012245106B2 (ru)
BR (1) BR112013026905B1 (ru)
CA (1) CA2831338C (ru)
EA (1) EA024245B1 (ru)
ES (1) ES2541295T3 (ru)
HK (1) HK1195305A1 (ru)
IL (1) IL228580A (ru)
MX (1) MX360611B (ru)
WO (1) WO2012143599A1 (ru)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE202014011600U1 (de) 2013-10-18 2023-05-31 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung Des Öffentlichen Rechts Markierte Inhibitoren des prostataspezifischen Membranantigens (PSMA), deren Verwendung als bildgebende Mittel und pharmazeutische Wirkstoffe für die Behandlung von Prostatakrebs
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
KR20160115999A (ko) * 2014-02-14 2016-10-06 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 치료제로서의 인간 안드로겐 수용체 dna-결합 도메인(dbd) 화합물 및 그의 사용 방법
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CN107428734A (zh) * 2015-01-20 2017-12-01 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
LT3250554T (lt) 2015-01-30 2022-06-10 Orion Corporation Stabilios kristalinės formos karboksamido darinys ir jo diastereomerai
BR112017021636B1 (pt) * 2015-04-09 2023-01-24 Orion Corporation Processos para a preparação de 2-cloro-4-(1h-pirazol-3-il) benzonitrila (v) e n-((s)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1h-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1- hidroxietil)-1h-pirazol-3-carboxamida (1a)
US9834507B2 (en) 2015-04-21 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
CA2983403A1 (en) * 2015-04-21 2016-10-27 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
MX2017013565A (es) 2015-04-21 2018-02-19 Gtx Inc Ligandos degradadores selectivos del receptor androgénico (sard) y sus métodos uso.
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10017471B2 (en) 2015-04-21 2018-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10035763B2 (en) 2015-04-21 2018-07-31 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
WO2017020944A1 (en) * 2015-07-31 2017-02-09 Universite De Nantes Novel fused pyrimidinone and triazinone derivatives, their process of preparation and their therapeutic uses as antifungal and/or antiparasitic agents
WO2017093180A1 (de) 2015-12-01 2017-06-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
PE20190800A1 (es) 2016-08-15 2019-06-10 Bayer Cropscience Ag Derivados del heterociclo biciclico condensado como agentes de control de plagas
PT3495352T (pt) * 2016-08-26 2021-05-03 Crystal Pharmaceutical Suzhou Co Ltd Formas de cristal de um antagonista de recetor de androgénio, método de preparação e utilização das mesmas
KR102173463B1 (ko) 2016-10-11 2020-11-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
CN108218908A (zh) * 2016-12-15 2018-06-29 连云港润众制药有限公司 一种新型雄激素受体拮抗剂的制备方法
EP3568392B1 (de) 2017-01-10 2021-02-24 Bayer Aktiengesellschaft Imidazol-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
KR20230020566A (ko) 2017-01-10 2023-02-10 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
US11168058B2 (en) * 2017-03-07 2021-11-09 Orion Corporation Manufacture of a crystalline pharmaceutical product
CN116396220A (zh) * 2017-08-09 2023-07-07 杭州领业医药科技有限公司 Odm-201晶型及其制备方法和药物组合物
CN107903213A (zh) * 2017-09-28 2018-04-13 山东大学 5‑甲基‑1h‑吡唑衍生物及其制备方法和应用
MX2020003604A (es) 2017-10-04 2020-07-28 Bayer Ag Derivados heterociclicos como pesticidas.
WO2019175045A1 (de) 2018-03-12 2019-09-19 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
MX2020011061A (es) 2018-04-20 2020-11-06 Bayer Ag Derivados de heterocicleno como agentes para el control de plagas.
CN109096258A (zh) * 2018-08-23 2018-12-28 湖南华腾制药有限公司 一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的晶型
CN109096259A (zh) * 2018-08-23 2018-12-28 湖南华腾制药有限公司 一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的晶型
CN109096260A (zh) * 2018-08-23 2018-12-28 湖南华腾制药有限公司 一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的晶型
TWI820231B (zh) 2018-10-11 2023-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於製備經取代咪唑衍生物之方法
US10959987B2 (en) 2019-04-15 2021-03-30 King Abdulaziz University Imidazole-based compounds as hepatitis C virus inhibitors
CN111116476A (zh) * 2019-12-27 2020-05-08 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备抗肿瘤药物多拉米胺的方法
CN111116477B (zh) * 2019-12-27 2021-04-20 武汉九州钰民医药科技有限公司 多拉米胺的合成工艺
WO2021217508A1 (en) 2020-04-29 2021-11-04 Novartis Ag COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF HIF2α AND THEIR METHODS OF USE
EP4146642A1 (en) 2020-05-09 2023-03-15 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms comprising the same
CA3177922A1 (en) 2020-05-11 2021-11-18 Arne Grumann Method for the preparation of androgen receptor antagonists and intermediates thereof
KR20230039665A (ko) 2020-07-02 2023-03-21 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
US20220306609A1 (en) * 2021-03-23 2022-09-29 Nido Biosciences, Inc. Bicyclic compounds as androgen receptor modulators
CN113444081B (zh) * 2021-07-30 2022-07-05 浙江大学 噻二唑酰胺类化合物及其应用
CN113527208A (zh) * 2021-08-31 2021-10-22 江西金丰药业有限公司 一步法制备2-氯-4-（1h-吡唑-3-基）苯甲腈的方法
CN113861115A (zh) * 2021-09-10 2021-12-31 浙江师范大学 一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008124000A2 (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds
WO2011051540A1 (en) * 2009-10-27 2011-05-05 Orion Corporation Androgen receptor modulating compounds

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
FR2741342B1 (fr) 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
ES2300151T3 (es) 1998-09-22 2008-06-01 Astellas Pharma Inc. Derivados de cianofenilo.
US20040010027A1 (en) * 2001-12-17 2004-01-15 Pharmacia & Upjohn Spa Hydroxphenyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical comositions comprising them
WO2003057669A1 (fr) 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagonistes du recepteur androgene
DE10322108B4 (de) 2003-05-09 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Antiandrogene Pyrrolidine mit tumorhemmender Wirksamkeit
EP1634874A4 (en) 2003-06-12 2008-04-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd imidazolidine
TW200621723A (en) 2004-09-09 2006-07-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel imidazolidine derivative and use thereof
EP1893196B2 (en) 2005-05-13 2015-07-29 The Regents of The University of California Diarylhydantoin compound
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
GB0518237D0 (en) 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007056155A1 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Chembridge Research Laboratories, Inc. Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
WO2008062878A1 (fr) 2006-11-22 2008-05-29 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Nouveau dérivé de pyrazole, agent de lutte contre des organismes nuisibles et utilisation de l'agent de lutte contre des organismes nuisibles
EP2194045A4 (en) * 2007-08-30 2011-09-21 Takeda Pharmaceutical SUBSTITUTED PYRAZOLE DERIVATIVE
JP5535925B2 (ja) 2007-10-26 2014-07-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア アンドロゲン受容体調節物質としてのジアリールヒダントイン化合物
CN102159548A (zh) * 2008-09-18 2011-08-17 辉瑞有限公司 在治疗中有用的酰胺化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008124000A2 (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds
WO2011051540A1 (en) * 2009-10-27 2011-05-05 Orion Corporation Androgen receptor modulating compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK1195305A1 (en) 2014-11-07
JP2014511895A (ja) 2014-05-19
MX360611B (es) 2018-11-09
MX2013012265A (es) 2013-11-22
US8921378B2 (en) 2014-12-30
IL228580A (en) 2015-06-30
CN103492372A (zh) 2014-01-01
AU2012245106A1 (en) 2013-10-24
BR112013026905A2 (ru) 2017-01-03
CN103492372B (zh) 2015-09-30
NZ616395A (en) 2015-07-31
CA2831338A1 (en) 2012-10-26
BR112013026905B1 (pt) 2021-09-14
EP2699561B1 (en) 2015-06-03
CA2831338C (en) 2018-07-17
EP2699561A1 (en) 2014-02-26
IL228580A0 (en) 2013-12-31
ES2541295T3 (es) 2015-07-17
EA201391560A1 (ru) 2014-02-28
KR20140025486A (ko) 2014-03-04
AU2012245106B2 (en) 2016-09-08
JP5964407B2 (ja) 2016-08-03
KR101958177B1 (ko) 2019-03-15
WO2012143599A1 (en) 2012-10-26
US20140094474A1 (en) 2014-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2831338C (en) Androgen receptor modulating carboxamides
CN114984003B (zh) 芳族磺酰胺衍生物
TWI490202B (zh) 昇糖素受體調節劑
DK3056485T3 (en) Androgen receptor modulating compounds
JP5890027B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤
TWI382026B (zh) 經取代的雜芳基物
JP2023530268A (ja) Ｉｌ－１７の小分子モジュレーター
JP2016540811A (ja) Ｎ−アシルピペリジンエーテルトロポミオシン関連キナーゼ阻害剤
TW202140499A (zh) 巨環ｒｉｐ２－激酶抑制劑
RU2662157C2 (ru) 2-пиридоновое соединение
JP2024536862A (ja) Ｉｌ－１７の調節因子としてのベンズイミダゾール
NZ616395B2 (en) Androgen receptor modulating carboxamides for the treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM