CN116396220A - Odm-201晶型及其制备方法和药物组合物 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言,本申请涉及新型的ODM-201晶型及其制备方法、药物组合物和用途。
背景技术
ODM-201是一种雄激素受体(AR)拮抗剂,可用于治疗前列腺癌和需要AR拮抗作用的其它AR依赖型疾病和症状的药物。ODM-201的化学名称为N-((5)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,英文名为Darolutamide,其化学结构式如下所示:
专利文献CN102596910(B)和CN103492372(B)公开了ODM-201合成制备方法,并公开了ODM-201的1H-NMR的检测数据。本发明人研究发现,按照CN102596910(B)中实例56和CN103492372(B)中实例38(f)的制备方法得到的ODM-201均为淡黄色固体,检测为无定型。无定型存在易吸湿、流动性差/稳定性差等的缺点,对其工艺和生产以及药物产品的生物利用度、药效和储存期有直接的负面影响。
因此,本领域仍需要开发具有改进性能的ODM-201晶型,以满足药物制剂对于活性成分的严格要求。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的是提供ODM-201的晶型以及它们的制备方法、包含所述晶型的药物组合物和用途。所述晶型为稳定的结晶态固体,应具有一种或多种改进的特性,特别在水溶性、化学稳定性等方面。此外,本发明还涉及所述晶型的制备方法、包含所述晶型的药物组合物及其用途。
根据本发明目的,本发明的内容之一是提供固态的ODM-201晶型1及其制备方法。
本发明提供ODM-201的晶型1,使用Cu-Kα辐射,所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰:8.4°±0.2°、10.4°±0.2°、14.9°±0.2°和16.6°±0.2°。
在本发明优选的一个实施方案中,所述ODM-201的晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征峰:9.4°±0.2°、16.9°±0.2°、19.1°±0.2°和21.7°±0.2°。
在本发明进一步优选的一个实施方案中,所述ODM-201的晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征峰:12.7°±0.2°、13.5°±0.2°、24.2°±0.2°和25.5°±0.2°。
非限制性地,所述ODM-201的晶型1的一个典型实例具有如图3所示的XRPD图谱。
非限制性地,所述ODM-201晶型1的DSC图谱如图4所示。
非限制性地,所述ODM-201晶型1的TGA图谱如图5所示。
非限制性地,所述ODM-201晶型1的等温吸附曲线如图6所示。
与现有技术的ODM-201无定型相比,本发明的ODM-201的晶型1具有以下有益性质:
1)ODM-201的无定型在60℃高温、97%RH高湿、40℃-75%RH条件下放置7天后开始出现弱晶态,本发明的ODM-201的晶型1在60℃高温、97%RH高湿、40℃-75%RH条件下放置7天晶型不变,说明本发明的ODM-201晶型1具有较好的晶型稳定性。
2)ODM-201的无定型在60℃干燥放置7天其化学纯度降低超过1%,本发明的ODM-201晶型1放置7天化学纯度基本不变,说明本发明的ODM-201晶型1具有更好的化学稳定性。
3)本发明的ODM-201的晶型1(0%RH~80%RH吸湿小于0.3%)与ODM-201的无定型(0%RH~80%RH吸湿6.4%)相比,具有更低的吸湿性。
上述有益性质表明:与现有技术的ODM-201无定型相比,本发明的ODM-201晶型1具有多种优势性能,更适合作为药物制剂中活性成分的固体形态。ODM-201无定型存在稳定性差、流动性差和吸湿性高等缺点,易导致其药物产品的生物利用度低、药效差和生命周期短。ODM-201的晶型1的吸湿性、化学稳定性和晶型稳定性明显更优,从而具有更优良的加工特性,有利于提高制剂均一性。
本发明提供ODM-201的晶型1的制备方法,包括以下方法中的任意一种:
1)将ODM-201在溶剂中形成混悬液,搅拌一定时间,得到所述ODM-201的晶型1;优选地,所述溶剂选自醚、酮、酯、烷烃(包括卤代烷烃)、C3~C4醇、甲醇、甲苯、乙腈、水或其混合物,更优选为异丙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、正庚烷、水或其混合物。
优选地,所述ODM-201与混合溶剂的质量体积比为1~50mg:1mL,更优选为5~50mg:1mL。
优选地,所述晶浆在25~50℃下进行。
优选地,所述搅拌时间为3~7天。
2)将ODM-201在溶剂中升温至50~60℃形成溶液,缓慢降温静置析晶,进而分离晶体,干燥,得到所述ODM-201的晶型1。
优选地,所述溶剂为甲醇、C3~C4醇、烷烃、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、硝基甲烷、四氢呋喃、水或其混合物;更优选为甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、水或其混合物。
优选地,所述ODM-201与溶剂的质量体积比为30~50mg:1mL。
优选地,所述降温的速率为5~10℃/小时。
优选地,所述析晶时间为3~15天,析晶温度为4℃。
根据本发明目的,本发明的内容之二是提供固态的ODM-201晶型2及其制备方法。
本发明提供ODM-201的晶型2,使用Cu-Kα辐射,所述晶型2以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰:9.0°±0.2°、13.6°±0.2°、16.3°±0.2°和22.6°±0.2°。
在本发明优选的一个实施方案中,所述ODM-201的晶型2以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征峰:11.9°±0.2°、14.8°±0.2°、18.1°±0.2°和24.7°±0.2°。
在本发明进一步优选的一个实施方案中,所述ODM-201的晶型2以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征峰:19.0°±0.2°、20.3°±0.2°、23.6°±0.2°和27.9°±0.2°。
非限制性地,所述ODM-201的晶型2的一个典型实例具有如图7所示的XRPD图谱。
非限制性地,所述ODM-201晶型2的DSC图谱如图8所示。
非限制性地,所述ODM-201晶型2的TGA图谱如图9所示。
非限制性地,所述ODM-201晶型2的等温吸附曲线如图10所示。
与现有技术的ODM-201无定型相比,本发明的ODM-201的晶型2具有以下有益性质:
1)ODM-201的无定型在60℃高温、97%RH高湿、40℃-75%RH条件下放置7天后开始出现弱晶态,本发明的ODM-201的晶型2在60℃高温、97%RH高湿、40℃-75%RH条件下放置7天晶型不变,说明本发明的ODM-201晶型2具有较好的晶型稳定性。
2)ODM-201的无定型在60℃干燥放置7天其化学纯度降低超过1%,本发明的ODM-201晶型2放置7天化学纯度基本不变,说明本发明的ODM-201晶型2具有更好的化学稳定性。
3)本发明的ODM-201的晶型2(0%RH~80%RH吸湿2.5%)与ODM-201的无定型(0%RH~80%RH吸湿6.4%)相比,具有更低的吸湿性。
上述有益性质表明:与现有技术的ODM-201无定型相比,本发明的ODM-201晶型2具有多种优势性能,更适合作为药物制剂中活性成分的固体形态。ODM-201无定型存在化学稳定性、晶型稳定性和吸湿性差的缺点,进而影响制剂的生物利用度、药效和生命周期。而ODM-201的晶型2的化学稳定性和晶型稳定性明显更优,从而具有更优良的加工特性,有利于提高制剂均一性。
本发明提供ODM-201的晶型2的制备方法,包括以下方法中的任意一种:
1)将ODM-201在混合溶剂中形成溶液,过滤,挥发至干,得到所述ODM-201的晶型2;优选地,所述溶剂为醇类、四氢呋喃、甲乙酮、丙酮、乙腈、二甲亚砜、水或其混合物,更优选为乙腈、丙酮与水的混合物。
优选地,所述ODM-201与混合溶剂的质量体积比为1~50mg:1mL,更优选为1~5mg:1mL。
优选地,所述挥发在25~40℃下进行。
优选地,所述挥发时间在1~14天左右。
2)将ODM-201在溶剂中形成溶液,过滤,加入1~10%(wt%)的高分子,超声溶解,挥发至溶剂干,得到所述ODM-201的晶型2。
优选地,所述溶剂选自甲醇、乙醇、三氟乙醇、1,4-二氧六环、丙酮、四氢呋喃或其与水混合物,更优选为四氢呋喃、乙醇与水混合物。
优选地,所述高分子选自聚氯乙烯、聚乙二醇4000、聚烯丙基胺盐酸盐、聚乙烯醇124、羟丙基纤维素。
优选地,所述ODM-201与溶剂的质量体积比为10~50mg:1mL。
优选地,所述挥发过程在40℃下进行。
根据本发明目的,本发明的内容之三是提供固态的ODM-201晶型4及其制备方法。
本发明提供ODM-201的晶型4,使用Cu-Kα辐射,所述晶型4以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰:7.8°±0.2°、9.2°±0.2°、11.2°±0.2°和14.5°±0.2°。
在本发明优选的一个实施方案中,所述ODM-201的晶型4以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征峰:15.5°±0.2°、16.8°±0.2°和22.3°±0.2°。
在本发明进一步优选的一个实施方案中,所述ODM-201的晶型4以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征峰:18.4°±0.2°、20.2°±0.2°和23.5°±0.2°。
非限制性地,所述ODM-201的晶型4的一个典型实例具有如图12所示的XRPD图谱。
非限制性地,所述ODM-201晶型4的DSC图谱如图13所示。
非限制性地,所述ODM-201晶型4的TGA图谱如图14所示。
非限制性地,所述ODM-201晶型4的等温吸附曲线如图15所示。
与现有技术的ODM-201无定型相比,本发明的ODM-201的晶型4具有以下有益性质:
1)ODM-201的无定型在60℃高温、97%RH高湿、40℃-75%RH条件下放置7天后开始出现弱晶态,本发明的ODM-201的晶型4在60℃高温、97%RH高湿、40℃-75%RH条件下放置7天晶型不变,说明本发明的ODM-201晶型4具有较好的晶型稳定性。
2)ODM-201的无定型在60℃干燥放置7天其化学纯度降低超过1%,本发明的ODM-201晶型4放置7天化学纯度基本不变,说明本发明的ODM-201晶型4具有更好的化学稳定性。
3)本发明的ODM-201的晶型4(0%RH~80%RH吸湿小于0.2%)与ODM-201的无定型(0%RH~80%RH吸湿6.4%)相比,具有更低的吸湿性。
上述有益性质表明:与现有技术的ODM-201无定型相比,本发明的ODM-201晶型4具有多种优势性能,更适合作为药物制剂中活性成分的固体形态。ODM-201无定型存在化学稳定性、晶型稳定性和吸湿性差的缺点,进而影响制剂的生物利用度、药效和生命周期。ODM-201的晶型4的化学稳定性和晶型稳定性明显更优,从而具有更优良的加工特性,有利于提高制剂均一性。
本发明提供ODM-201的晶型4的制备方法,包括以下步骤:
将ODM-201在水与有机溶剂的混合溶剂中升温至50~60℃形成溶液,缓慢降温静置析晶,进而分离晶体,干燥,得到所述ODM-201的晶型4。
优选地,所述有机溶剂为三氟乙醇、酮或其混合物,更优选为水与三氟乙醇的混合溶剂。
优选地,所述混合溶剂中水的体积百分比为10~60%。
优选地,所述ODM-201与溶剂的质量体积比为30~68mg:1mL。
优选地,所述降温的速率为5~10℃/小时。
优选地,所述析晶时间为1~15天,析晶温度为4℃。
优选地,所述干燥的温度为室温。
优选地,所述干燥的时间为1~12小时。
根据本发明目的,本发明的内容之四是提供固态的ODM-201晶型5及其制备方法。
本发明提供ODM-201的晶型5,使用Cu-Kα辐射,所述晶型5以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰:9.2°±0.2°、13.6°±0.2°、14.4°±0.2°、14.6°±0.2°、15.5°±0.2°和16.8°±0.2°。
在本发明优选的一个实施方案中,所述ODM-201的晶型5以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征峰:11.5°±0.2°、18.4°±0.2°、19.1°±0.2°、20.4°±0.2°、23.3°±0.2°、24.2°±0.2°和25.2°±0.2°。
在本发明进一步优选的一个实施方案中,所述ODM-201的晶型5以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征峰:16.1°±0.2°、17.7°±0.2°、22.1°±0.2°、22.5°±0.2°和27.4°±0.2°。
非限制性地,所述ODM-201的晶型5的一个典型实例具有如图16所示的XRPD图谱。
非限制性地,所述ODM-201晶型5的DSC图谱如图17所示。
非限制性地,所述ODM-201晶型5的TGA图谱如图18所示。
非限制性地,所述ODM-201晶型5的等温吸附曲线如图19所示。
与现有技术的ODM-201无定型相比,本发明的ODM-201的晶型5具有以下有益性质:
1)ODM-201的无定型在60℃高温、97%RH高湿、40℃-75%RH条件下放置7天后开始出现弱晶态,本发明的ODM-201的晶型5在60℃高温、97%RH高湿、40℃-75%RH条件下放置7天晶型不变,说明本发明的ODM-201晶型5具有较好的晶型稳定性。
2)ODM-201的无定型在60℃干燥放置7天其化学纯度降低超过1%,本发明的ODM-201晶型5放置7天化学纯度基本不变,说明本发明的ODM-201晶型5具有更好的化学稳定性。
3)本发明的ODM-201的晶型5(0%RH~80%RH吸湿小于0.5%)与ODM-201的无定型(0%RH~80%RH吸湿6.4%)相比,具有更低的吸湿性。
上述有益性质表明:与现有技术的ODM-201无定型相比,本发明的ODM-201晶型5具有多种优势性能,更适合作为药物制剂中活性成分的固体形态。ODM-201无定型存在化学稳定性、晶型稳定性和吸湿性差的缺点,进而影响制剂的生物利用度、药效和生命周期。ODM-201的晶型5的化学稳定性和晶型稳定性明显更优,从而具有更优良的加工特性,有利于提高制剂均一性。
本发明提供ODM-201的晶型5的制备方法,包括以下步骤:
将ODM-201在溶剂中升温至40~60℃形成溶液,静置析晶,进而分离晶体,高温干燥,得到所述ODM-201的晶型5。
优选地,所述溶剂选为C3~C4酮,更优选为丙酮。
优选地,所述化合物与溶剂的质量体积比为5~50mg:1mL。
优选地,所述降温的速率为5~10℃/小时。
优选地,所述析晶时间为1~5天,析晶温度为4℃。
优选地,所述干燥的温度为115~160℃,优选温度为120~150℃。
优选地,所述干燥的时间为0.5~1小时。
本发明的内容之五是提供ODM-201的晶型3以及它的制备方法。
使用Cu-Kα辐射,所述ODM-201的晶型3以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰:9.3±0.2°、12.1±0.2°、14.0±0.2°、18.6±0.2°、23.3±0.2°和24.6±0.2°。
在本发明优选的一个实施方案中,所述ODM-201的晶型5以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征峰:4.7°±0.2°、13.6°±0.2°、20.1°±0.2°、28.1°±0.2°、29.1°±0.2°和33.7°±0.2°。
本发明提供ODM-201的晶型3的制备方法,包括以下步骤:室温下,将ODM-201在丙酮中形成溶液,低温静置析晶,得到ODM-201的晶型3。
非限制性地,所述ODM-201的晶型3的一个典型实例具有如图11所示的XPPD图谱。
本发明的ODM-201的晶型的各制备方法中:原料″ODM-201″可以为已公开的ODM-201化合物、其晶型或其无定型物,例如包括但不限于参照专利文献CN102596910(B)、CN103492372(B)中任意一种制备方法得到的ODM-201。这些专利文献通过引用其全文的方式并入到本申请中。
本发明中使用的术语有:
所述″室温″,是指10~30℃。
所述″搅拌″可以采用本领域的常规方法,例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌,搅拌速度为50~1800转/分,优选300~900转/分。
所述″分离″可以采用本领域的常规方法,例如离心或过滤。优选减压过滤,一般是在室温下以小于大气压的压力进行抽滤,优选压力小于0.09MPa。
所述″干燥″可以采用本领域的常规技术完成,例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥。干燥仪器和方法不受限制,可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥或真空烘箱;可以减压或常压,优选压力小于0.09MPa。干燥温度为10~40℃,干燥时间为10~72小时,优选为2~24小时,更优选为2~8小时。
本发明中所述的″晶型″是指化合物被所示X-射线粉末衍射图谱表征所证实的,在晶格内具有独特有序的分子排列或构型。本领域技术人员公知,其中的实验误差取决于仪器条件、样品准备和样品纯度。XRD图谱中的峰的2θ角度通常会随着仪器和样品不同而略有不同。峰角度的差值根据不同仪器,不同样品等可能相差1°,0.8°,0.5°,03°,0.1°等,通常允许误差±0.2°,所以峰角度的差别不能作为唯一标准。峰的相对强度可能随样品、样品制备和其他实验条件而变化,所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。样品高度等实验因素的影响会造成峰角度整体偏移,通常允许一定的偏移。因而,本领域技术人员可以理解的是,任何具有与本发明X射线粉末衍射图谱相同或相似特征峰的晶型均属于本发明的范畴。″单一晶型″是指经X-射线粉末衍射检测为单一晶型。
本发明所述ODM-201的晶型是基本纯的、单一的,基本没有混合任何其他晶型或非晶态。本发明中″基本纯的″当用来指新晶型时,指这个新晶型占所存在的化合物的至少80%(重量),更指至少90%(重量),尤其指至少95%(重量),特别是指至少99%(重量)。
根据本发明目的,本发明的内容之六是提供一种药物组合物。所述药物组合物含有治疗有效量的药物活性成分选自本发明的ODM-201晶型或者由本发明制备方法制备得到的ODM-201晶型,以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。其中所述本发明的ODM-201晶型包括晶型1、晶型2、晶型4和晶型5。此外,所述药物组合物还可以包含ODM-201的其它可药用盐、晶型或无定型物。本发明方法中使用的化合物的给药剂型可以通过所选择的特定化合物固体形态、给药途径及患者的状态来确定。本发明的化合物晶型可按制药领域的公认方法制备适合于一种或多种下列途径给药:口服、舌下、肠胃外(包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输液技术)、通过吸入、鼻内或直肠的组合物,并且所述制剂含有至少一种活性化合物。优选以单位剂型的形式提供本发明的药物组合物,每剂大约可含有100~700mg,更经常的是含有约200~600mg本发明的ODM-201及其晶型。适当地,可选择每天2次地施用ODM-201及其晶型。
本文所用的术语“患者”是指作为治疗、观察或实验目标的动物,优选哺乳动物,更优选人。
本发明中所用的术语″治疗″是指下列中的一种或多种:(1)预防疾病和症状;例如在可能倾向于罹患疾病或症状、但还没有遭受或显示该疾病的病变或症状的患者中预防该疾病或症状;(2)抑制该疾病和症状;例如在正遭受或显示该疾病或症状的患者中抑制该疾病和症状;以及(3)改善该疾病;例如,在遭受或显示该疾病或症状的患者中改善该疾病或症状(即逆转病变和/或症状),例如降低疾病的严重程度。
本发明说用的术语″或″是指备选项,如果适当,它们可以组合。因此术语″或″包含分开的各个所列的备选项以及它们的组合,只要该组合不是相互排斥。
术语″有效量″是指足以发挥治疗或预防作用的量。所述″药学上可接受″是指该药物组合物的成分彼此相容并适合其接受者。
所述″药物组合物″或″组合物″意在包括由包含本发明的ODM-201晶型的一种或多种药物活性成分与任何非医药活性赋形剂一起组成的散装组合物和/或个别剂量单位。散装组合物和个别剂量单位可以含有固定量的上述一种或多种医药活性成分。散装组合物是指还未形成个别剂量单位的物质。非限制性的剂量单位例子如片剂、丸剂和及其类似物的口服剂量单位。相似地,通过给予有需要的个体本发明的药物组合物还意在包括前述所说的散装组合物和单个剂量单位。
一般而言,本发明的组合物包括活性组分,并通常与赋型剂混合、被赋型剂稀释或包封在可呈胶囊、小药囊、纸或其他容器状的载体中。当赋型剂用作稀释剂时,其可以是固体、半固体或液体物料,对活性组分起赋型剂、载体或介质的作用。因此,制剂可以是片剂、丸剂、锭剂、粉剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(为固体或在液体介质中)、软膏、软和硬胶囊、凝胶、栓剂、无菌注射液和无菌封装粉剂。
一些合适口服给药的固体制剂的赋型剂实例包括糖例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、纤维素、甲基纤维素、粘合剂、崩解剂等。一些适合口服给药的液体制剂(例如悬浮剂、糖浆、酏剂等)可使用如水、二醇、油、醇之类的介质。肠胃外组合物通常使用无菌水作为载体和任选使用其它成分,例如溶解助剂。可注射溶液可例如使用包含盐溶液、葡萄糖溶液或含盐水和葡萄糖的混合物的溶液的载体制备。制剂还可包括:诸如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油的润滑剂,润湿剂,乳化剂和悬浮剂,诸如羟基苯甲酸丙酯的防腐剂,甜味剂和矫味剂。可以采用本领域的已知方法来配制本发明化合物,以便患者给药后能快速、持续或延缓放出活性组份。
根据本发明目的,本发明的内容之七是提供本发明的ODM-201晶型或者由本发明制备方法得到的ODM-201晶型在制备用治疗和雄激素受体有关的疾病的药物中的用途,尤其是用于治疗癌症、特别是AR依赖型癌症例如前列腺癌和需要AR拮抗作用的其它疾病或症状。
根据本发明目的,治疗和雄激素受体有关的疾病或症状的方法,所述方法包括给予需要的患者预防有效量的选自本发明的ODM-201晶型1、ODM-201晶型2、ODM-201晶型4、ODM-201晶型5或者含有本发明ODM-201晶型1、ODM-201晶型2、ODM-201晶型4、ODM-201晶型5的前述药物组合物;所述疾病同本说明书的前述内容。
活性化合物通常在很大剂量范围内有效。例如,活性化合物每天的剂量(可为单剂量或分计剂量)一般为约0.0011~1000mg/kg。对于人类患者的成人治疗,优选的剂量(单剂量或分剂量)为约1~2000mg/天。然而,应当理解,任何特定患者的实际给药的化合物量和给药频率可变,并取决于多种因素,包括所用的化合物的活性、该化合物的代谢和作用时长、实际要服用的一种或多种化合物、所治疗的疾病及其严重性、给药途径、具体患者的年龄、体重、排泄速率和整体响应而调整,因此,以上剂量范围不应以任何方式限制本发明范围。在某些情况下,低于上述剂量范围的剂量水平可能更为合适,而在其它情况下,可采用不产生任何副作用的更高剂量,其前提条件是,首先将这种较大剂量分成数个较小剂量供全天给药。
附图说明
图1参照CN102596910(B)中实例56制备的ODM-201的无定型的XRPD图谱
图2参照CN102596910(B)中实例56制备的ODM-201的无定型的等温吸附曲线
图3本发明ODM-201的晶型1的XRPD图谱
图4本发明ODM-201的晶型1的DSC图谱
图5本发明ODM-201的晶型1的TGA图谱
图6本发明ODM-201的晶型1的等温吸附曲线
图7本发明ODM-201的晶型2的XRPD图谱
图8本发明ODM-201的晶型2的DSC图谱
图9本发明ODM-201的晶型2的TGA图谱
图10本发明ODM-201的晶型2的等温吸附曲线
图11本发明ODM-201的晶型3的XRPD图谱
图12本发明ODM-201的晶型4的XRPD图谱
图13本发明ODM-201的晶型4的DSC图谱
图14本发明ODM-201的晶型4的TGA图谱
图15本发明ODM-201的晶型4的等温吸附曲线
图16本发明ODM-201的晶型5的XRPD图谱
图17本发明ODM-201的晶型5的DSC图谱
图18本发明ODM-201的晶型5的TGA图谱
图19本发明ODM-201的晶型5的等温吸附曲线
具体实施方案
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明,但是不用于限制本发明的内容。
检测仪器及方法:
X-射线粉末衍射(XRPD):仪器为BrukerD8Advance。样品在室温下测试。检测条件如下,角度范围:3~40°2θ,步长:0.02°2θ,速度:0.2秒/步。
差热分析数据(DSC)采自于TAInstruments Q200MDSC。检测方法为:取1~10毫克的样品放置于密闭铝坩埚内,以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至300℃。
热重分析数据(TGA)采自于TA Instruments Q500 TGA。检测方法为:取5~15mg的样品放置于白金坩埚内,采用分段高分辨检测的方式,以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至350℃。
动态水份吸附分析数据和等温吸附分析数据采自于TA Instruments Q5000TGA。检测方法为:取1~10mg的样品放置于白金坩埚内,检测相对湿度从0%到80%到0%变化过程中的重量变化。
核磁共振氢谱分析(1H-NMR):数据采自于Bruker Ascend Tm 400。使用全频激发,谱宽30ppm,单脉冲,30°角激发,扫描16次,数字化正交检测,控温298K。
HPLC纯度数据采自于Ultimate 3000高效液相色谱仪。色谱柱为AY-H(4.6*100mm,5μm),检测波长为270nm,检测柱温40℃,流速为0.8mL/min,进样量5μLL。取样品溶于乙醇中,配置成浓度约为1mg/mL样品溶液,按下列梯度方法进行HPLC检测,从而测得样品纯度:
实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。
实施例中如无特别说明均为室温操作。
制备例1 ODM-201的无定型的制备
参照专利文献CN102596910(B)中实例56的制备方法得到的ODM-201为淡黄色固体。
产物的1H-NMR(CDCl3)数据如下:
1H-NMR(400MHz;d6-DMSO):δ1.11(d,3H),1.38(d,3H),4.22-4.48(m,3H),4.74-4.84(m,1H),4.41(d,1H),6.40(s,1H),6.94(d,1H),7.81(d,1H),7.92-8.05(m,2H),8.09(d,1H),8.20(d,1H),13.04(s,1H)。显示为化合物ODM-201。
其XRPD图谱如图1所示,为无定型样品。
其等温吸附曲线如图2所示,0%RH~80%RH范围内重量变化为6.4%。
制备例2 ODM-201的无定型的制备
参照专利文献CN103492372(B)中实例38(f)的制备方法得到的ODM-201为淡黄色固体。
产物的1H-NMR(CDCl3)数据如下:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.12(d,3H),1.39(d,3H),4.24-4.52(m,3H),4.76-4.86(m,1H),5.42(d,1H),6.42(bs.,1H),6.94(d,1H),7.82(d,1H),8.00(bs,2H),8.09(bs,1H),8.20(d,1H),13.05(bs,1H)。显示为化合物ODM-201。
制备例2制备得到的样品与制备例1的样品具有相同或相似的XRPD图谱(未示出)、等温吸附曲线(未示出),说明制备例2样品与制备例1样品是相同的晶型。
实施例1
取20mg ODM-201,加入4mL水,形成悬浮液,50℃搅拌5天后过滤得到18.5mgODM-201晶型1。
XRPD图谱如图3所示。
DSC图谱如图4所示。
TGA图谱如图5所示。
等温吸附曲线如图6所示。
实施例2
取20mg ODM-201,加入20mL异丙醚溶剂,形成悬浮液,25℃搅拌7天后过滤得到17.6mg ODM-201晶型1。
实施例3
对实施例3中的溶剂按以下表格进行替换均可获得ODM-201的晶型1。
实施例4
取20mg ODM-201,加入0.2mL异丙醇和0.2mL乙醚溶剂,形成悬浮液,室温搅拌3天后过滤得到14.2mg ODM-201晶型1。
实施例5
对实施例4中的溶剂按以下表格进行替换均可获得ODM-201的晶型1。
实施例6
取45mg ODM-201,加入1.0mL甲醇50℃形成溶液,按10℃/小时的降温速率降至4℃静置析晶10天后过滤,室温真空干燥8小时得到38mg ODM-201的晶型1。
实施例7
取45mg ODM-201,加入0.9mL乙腈50℃形成溶液,按10℃/小时的降温速率降至4℃静置析晶,15天后过滤,室温真空干燥12小时得到35.5mg ODM-201的晶型1。
实施例8
对实施例7中的溶剂按以下表格进行替换均可获得ODM-201的晶型1。
实施例9
取45mg ODM-201,先后加入0.3mL四氢呋喃和1.2mL水60℃形成溶液,按5℃/小时的降温速率降至4℃静置析晶,3天后过滤,室温真空干燥1小时得到36mg ODM-201的晶型1。
实施例10
对实施例9中的溶剂按以下表格进行替换均可获得ODM-201的晶型1。
实施例2~10制备得到的样品与实施例1的样品具有相同或相似的XRPD图谱(未示出)、DSC图谱(未示出)、TGA图谱(未示出),说明实施例2~10样品与实施例1的样品是相同的晶型。
实施例11
取50mg ODM-201,在50mL丙酮溶剂中形成溶液,过滤,25℃挥发析晶,5天后挥发干得到ODM-201晶型2。
XRPD图谱如图7所示。
DSC图谱如图8所示。
TGA图谱如图9所示。
等温吸附曲线如图10所示。
实施例12
取100mg ODM-201,在20mL四氢呋喃溶剂中形成溶液,过滤,40℃挥发析晶,1天后挥发干得到ODM-201晶型2。
实施例13
取100mg ODM-201,在2mL二甲亚砜溶剂中形成溶液,过滤,40℃挥发析晶,10天后挥发干得到ODM-201晶型2。
实施例14
对实施例13中的溶剂按以下表格进行替换均可获得ODM-201的晶型2。
实施例15
取100mg ODM-201,在20mL乙腈和10mL水溶剂中形成溶液,过滤,25℃挥发析晶,14天后挥发干得到ODM-201晶型2。
实施例16
对实施例15中的溶剂按以下表格进行替换均可获得ODM-201的晶型2。
实施例17
取100mg ODM-201,在10mL四氢呋喃溶剂中形成溶液,过滤,加入10%(wt%)的聚氯乙烯,超声溶解,40℃挥发干得到ODM-201晶型2。
实施例18
取100mg ODM-201,在8mL丙酮与水溶剂中形成溶液,过滤,加入1%(wt%)的聚氯乙烯,超声溶解,40℃挥发干得到ODM-201晶型2。
实施例19
取100mg ODM-201,在2mL甲醇与四氢呋喃溶剂中形成溶液,过滤,加入5%(wt%)的聚氯乙烯,超声溶解,40℃挥发干得到ODM-201晶型2。
实施例20
对实施例19中的高分子按以下表格进行替换均可获得ODM-201的晶型2。
实施例21
对实施例19中的溶剂按以下表格进行替换均可获得ODM-201的晶型2。
实施例12~21制备得到的样品与实施例10的样品具有相同或相似的XRPD图谱(未示出)、DSC图谱(未示出)、TGA图谱(未示出),说明实施例12~21样品与实施例11的样品是相同的晶型。
实施例22
取150mg ODM-201,先后加入0.22mL水和2.0mL三氟乙醇60℃形成溶液,按5℃/小时的降温速率降至4℃静置析晶,1天后过滤,室温真空干燥1小时得到121mg ODM-201的晶型4。
XRPD图谱如图12所示。
DSC图谱如图13所示。
TGA图谱如图14所示。
等温吸附曲线如图15所示。
实施例23
取150mgODM-201,先后加入3.0mL水和2.0mL丙酮50℃形成溶液,按10℃/小时的降温速率降至4℃静置析晶,15天后过滤,室温真空干燥12小时得到112mg ODM-201的晶型4。
实施例24
取150mg ODM-201,先后加入1.0mL水和2.0mL三氟乙醇56℃形成溶液,按8℃/小时的降温速率降至4℃静置析晶,10天后过滤,室温真空干燥8小时得到132mg ODM-201的晶型4。
实施例23~24制备得到的样品与实施例22的样品具有相同或相似的XRPD图谱(未示出)、DSC图谱(未示出)、TGA图谱(未示出),说明实施例23~24样品与实施例22的样品是相同的晶型。
实施例25
取150mg ODM-201,加入8.0mL丙酮50℃形成溶液,按10℃/小时的降温速率降至4℃静置析晶,1天后过滤,120℃真空干燥0.5小时得到125mg ODM-201的晶型5。
XRPD图谱如图16所示。
DSC图谱如图17所示。
TGA图谱如图18所示。
等温吸附曲线如图19所示。
实施例26
取150mg ODM-201,加入30.0mL丁酮40℃形成溶液,按5℃/小时的降温速率降至4℃静置析晶5天后过滤,130℃真空干燥1小时得到128mgODM-201的晶型5。
实施例27
取150mg ODM-201,加入3.0mL丙酮60℃形成混悬液,过滤取清液,按10℃/小时的降温速率降至4℃静置析晶,1天后过滤,150℃真空干燥0.5小时得到132mg ODM-201的晶型5。
实施例28
取150mg ODM-201,加入9.0mL丙酮53℃形成溶液,按10℃/小时的降温速率降至4℃静置析晶,2天后过滤,160℃真空干燥0.8小时得到118mgODM-201的晶型5。
实施例29
取150mgODM-201,加入15.0mL丙酮45℃形成溶液,按5℃/小时的降温速率降至4℃静置析晶,3天后过滤,160℃真空干燥0.8小时得到107mg ODM-201的晶型5。
实施例26~29制备得到的样品与实施例25的样品具有相同或相似的XRPD图谱(未示出)、DSC图谱(未示出)、TGA图谱(未示出),说明实施例26~29样品与实施例25的样品是相同的晶型。
实施例30
将ODM-201晶型1或ODM-201晶型2或ODM-201晶型4或ODM-201晶型5和淀粉和硬脂酸镁进行混合后填充到胶囊中。
实施例31
将ODM-201晶型1或ODM-201晶型2或ODM-201晶型4或ODM-201晶型5和微晶纤维素、二氧化硅胶体、硬脂酸进行混合后压制成片剂。
对比例1
晶型稳定性放置实验:分别取15mg ODM-201无定型、本发明的ODM-201晶型1、ODM-201晶型2、ODM-201晶型4、ODM-201晶型5,分别在60℃高温、97%RH高湿、40℃-75%RH等不同条件下进行放置,于7天后进行XRD晶型检测。
结果显示:本发明的ODM-201的晶型1、ODM-201晶型2、ODM-201晶型4、ODM-201晶型5在60℃高温、97%RH高湿、40℃-75%RH等不同条件下放置7天后,仍各自保持原有晶型,而ODM-201的无定型在60℃高温、97%RH高湿、40℃-75%RH等不同条件下放置7天后出现弱晶态。说明本发明制备得到的ODM-201晶型1、ODM-201晶型2、ODM-201晶型4和ODM-201晶型5具有较好的晶型稳定性。
对比例2
化学稳定性实验:分别取20mg ODM-201的无定型、本发明的ODM-201的晶型1、ODM-201的晶型2、ODM-201晶型4、ODM-201晶型5,在60℃干燥条件下进行放置7天,对样品进行HPLC纯度检测,结果如下表所示:
结果显示:在放置7天后,ODM-201无定型化学纯度降低超过1%。本发明的ODM-201的晶型1、ODM-201晶型2、ODM-201晶型4和ODM-201晶型5仍各自保持原有纯度。说明本发明制备得到的ODM-201晶型2、ODM-201晶型4、ODM-201晶型5,相比于现有技术具有更好的化学稳定性。
对比例3
取本发明的ODM-201的晶型1、ODM-201晶型2、ODM-201晶型3、ODM-201晶型4、ODM-201晶型5进行表观水中溶解度测试,具体操作如下:
精确称量样品15mg置于含有5mL水的20mL玻璃小瓶中,分别置于水浴温度为25±2℃和37±2℃条件下,避光搅拌(约200转/分钟)1小时后,用0.45μm滤头过滤取清液,稀释一定浓度后,用HPLC检测浓度。
结果见下表,显示本发明的ODM-201的晶型1、ODM-201的晶型2、ODM-201的晶型3、ODM-201晶型4、ODM-201晶型5的水溶性大小依次是:ODM-201的晶型4>ODM-201的晶型2>ODM-201的晶型5>ODM-201晶型3>ODM-201晶型1。
本说明书中所引用的所有专利、专利申请公开、专利申请及非专利出版物,均通过引用以其全文并入本文中。
以上所述,仅为本发明的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内,可不经过创造性劳动想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此,本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (7)
1.N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的晶型5,其特征在于,使用Cu-Kα辐射,所述晶型5以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰:9.2°±0.2°、13.6°±0.2°、14.4°±0.2°、14.6°±0.2°、15.5°±0.2°和16.8°±0.2°。
2.根据权利要求1所述的晶型5,其特征在于,所述晶型5以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征峰:11.5°±0.2°、18.4°±0.2°、19.1°±0.2°、20.4°±0.2°、23.3°±0.2°、24.2°±0.2°和25.2°±0.2°。
3.根据权利要求2所述的晶型5,其特征在于,所述晶型5以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征峰:16.1°±0.2°、17.7°±0.2°、22.1°±0.2°、22.5°±0.2°和27.4°±0.2°。
4.权利要求1~3中任一项所述的晶型5的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
将N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺在溶剂中40~60℃形成溶液,过滤,缓慢降温静置析晶,进而分离晶体,高温干燥,得到所述N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的晶型5。
优选地,所述溶剂选为C3-C4酮,更优选为丙酮;
优选地,所述N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺与溶剂的质量体积比为5~50mg:1mL;
优选地,所述降温的速率为5~10℃/小时;
优选地,所述析晶时间为1~5天,析晶温度为4℃;
优选地,所述干燥的温度为115~160℃,优选温度为120~150℃;
优选地,所述干燥的时间为0.5~1小时。
5.一种药物组合物,其包含治疗有效量的权利要求1~3中任一项所述的N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的晶型5,以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。
6.根据权利要求17所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为口服施用的药物制剂形式,包括片剂、胶囊、粒剂、栓剂、乳剂、混悬剂或溶液剂。
7.权利要求1~3中任一项所述的N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的晶型5在制备用于治疗和和雄激素受体有关的疾病或症状的药物中的用途;所述和雄激素受体有关的疾病和症状是指雄性激素受体依赖型癌症例如前列腺癌和需要AR拮抗作用的其它疾病和症状。
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Citations (4)
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张超云等主编: "《药剂学》", 30 November 2013, 辽宁大学出版社, pages: 37 * |
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