JP5964407B2 - アンドロゲン受容体調節カルボキシアミド - Google Patents

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Description

本発明は、核受容体、とりわけステロイド受容体、および特定のアンドロゲン受容体（ＡＲ）依存状態および疾患の治療において有用な治療活性化合物およびその薬学的に許容され得る塩およびエステルに関し、またそれらの化合物を含む医薬組成物に関する。特に、本発明は、非ステロイド系カルボキシアミドと組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）としての有用性を有する構造化された化合物を開示する。本発明の化合物は、ＡＲアンタゴニスト活性を有し、アンドロゲン受容体アンタゴニスト療法を必要とする患者を治療するために有用である。特に、本発明のＡＲアンタゴニストは、ガン、特に前立腺ガンなどのＡＲ依存性ガンおよびＡＲアンタゴニズムが望まれる他の疾患の治療または予防において有用である。
近年、ステロイド受容体に対する治療用の非ステロイド系モジュレーターの開発に対する関心が高まっている。非ステロイド系リガンドは、良好な受容体選択性と良好な物理化学的、薬物動態的および薬理学的性質を達成できることが示されている。アンドロゲン受容体（ＡＲ）について、非ステロイド系アンタゴニスト（抗アンドロゲン）は、過剰なアンドロゲンの望ましくない作用を中和するために臨床で現在使用されている。
ＡＲを通して機能するアンドロゲンは、前立腺ガンの開始と進行に不可欠である。したがって、進行した前立腺ガンの治療は、外科的去勢や、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、抗−アンドロゲンもしくはその両方を用いるホルモン操作などのアンドロゲン−除去療法を伴う。そのような治療は、初期には疾患の退行を導くが、最終的には、全ての患者は現在の治療が無効である去勢抵抗性の後期ステージに進行する。去勢抵抗性前立腺ガン（ＣＲＰＣ）は、ＡＲのレベルの増加と関連する。ビカルタミドなどの第一世代の抗−アンドロゲン類は、より高いＡＲレベルを発現するように操作された細胞においてはアゴニスト特性を示す。インビトロおよびインビボにおけるＡＲ発現の増加は、抗−アンドロゲン療法に対する前立腺ガン細胞株の耐性を付与することが示されている。耐性の問題を克服するために、過剰ＡＲ発現細胞においてアンタゴニズムを維持する第二世代の抗−アンドロゲン類がＣＲＰＣの治療に有用であり得る。
非ステロイド系アンドロゲン受容体アンタゴニストは、これまで、例えば特許文献１〜１１に説明されている。
関連するカルボキシアミド構造化合物は、特許文献１２に説明されている。
欧州特許出願公開第１００１７２号明細書 欧州特許出願公開第１７９０６４０号明細書 米国特許第６，０８７，５０９号明細書 米国特許第６，６７３，７９９号明細書 米国特許第７２７１１８８号明細書 国際公開第０３／０５７６６９号 国際公開第２００４／０９９１８８号 国際公開第２００６／１３３５６７号 国際公開第２００８／１２４０００号 国際公開第２００９／０２８５４３号 国際公開第２００９／０５５０５３号 国際公開第２００８／０６２８７８号
式（Ｉ）または（II）の化合物が、強力なアンドロゲン受容体（ＡＲ）モジュレーター、特にＡＲアンタゴニストであることを見出した。式（Ｉ）または（II）の化合物は、アンドロゲン受容体に顕著に高い親和性と強力なアンタゴニスト活性を示す。また、ＡＲを過剰に発現する細胞（「ＡＲ過剰発現細胞」）においても、本発明の化合物は、高いＡＲアンタゴニズムから完全なＡＲアンタゴニズムを有し、ほとんどアゴニズムは示さない。本発明の化合物はまた、前立腺ガン細胞株の増殖を効率的に阻害する。さらに、本発明の化合物は、薬物−薬物相互作用に対する低い潜在力、アンドロゲン受容体に対する高い選択性、さらに好ましくは安全性プロファイルおよび充分な水溶性を有する。
本発明の化合物は、したがって、前立腺ガンおよびＡＲアンタゴニズムが望まれる他のＡＲ依存性状態および疾患の治療における医薬として特に有用である。
本発明は、式（Ｉ）または（II）
Figure 0005964407
 式中、環Ａは、以下の群のいずれか１つまたはその互変異性体であり
Figure 0005964407
 式中、
ＲXはハロゲンまたはＣＦ3であり；
ＲZは水素またはハロゲンであり；
Ｒ1は、ヒドロキシＣ3〜7アルキル、イミダゾリルまたは−ＲA−ＯＣ（Ｏ）−ＲBであり；
ＲAは、Ｃ1〜7アルキルであり；
ＲBは、Ｃ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキルまたはカルボキシＣ1〜7アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキル、メチルピラゾリルまたはピリミジニルであり；
Ｒ3は、ハロゲンまたはピリジニルであり；
Ｒ4は、ピリジニルであり；
Ｒ5は、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキル、シアノ、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、オキソＣ1〜7アルキル、ハロゲンまたはメチルピラゾリルであり；
Ｒ6は、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、シアノＣ1〜7アルキルまたはＣ1〜7アルコキシカルバモイルＣ1〜7アルキルであり；
Ｒ7は、ヒドロキシＣ4アルキルであり；
Ｒ8は、ハロゲン、Ｃ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキル、シアノ、カルボキシ、オキソＣ1〜7アルキル、ハロＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ20であり；
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、ハロＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、シアノＣ1〜7アルキル、アミノＣ1〜7アルキル、オキソＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルキルアミノ、ヒドロキシＣ1〜7アルキルアミノ、Ｃ1〜7アルコキシＣ1〜7アルキルアミノ、Ｃ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル、ヒドロキシイミノＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシカルバモイルＣ1〜7アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ17、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ18 、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ19または任意に置換された５〜１２員炭素もしくは複素環であって、各基は結合またはＣ1〜7アルキレンリンカーを介してＢ環に結合している；
Ｒ10は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキル、オキソ、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、オキソＣ1〜7アルキル、または任意に置換された５または６員炭素もしくは複素環であり；
Ｒ11は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、ハロＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、ＮＲ12Ｒ13、または任意に置換された５〜１２員炭素もしくは複素環であり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、アミノＣ1〜7アルキルまたはＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキルであり；
Ｒ13は、水素またはＣ1〜7アルキルであり；
Ｒ14およびＲ15は独立して水素またはＣ1〜7アルキルであり；
Ｒ14’およびＲ15’は独立して水素またはＣ1〜7アルキルであるか、またはＲ14’およびＲ15’が一緒に結合を形成し；
Ｒ17は、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、アミノＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルキルアミノまたはＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキルであり；
Ｒ18は、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキル、アミノＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルキルアミノまたはＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキルであり；
Ｒ19は、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキルまたはＣ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキルであり；
Ｒ20は、水素、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキルまたはＣ1〜7アルコキシであり；
Ｒ21は、シアノＣ1〜7アルキルであるか、またはＲXがＣＦ3である場合、Ｒ21はヒドロキシＣ1〜7アルキルでもよく；
Ｒ22は、ヒドロキシＣ1〜7アルキルであり；
Ｒ23は、Ｃ1〜7アルキルまたはヒドロキシＣ1〜7アルキルであり；
Ｒ24は、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ1〜7アルコキシであり；
環Ｂは、以下の群のいずれか１つまたはその互変異性体である
Figure 0005964407
 の新規なカルボキシアミド構造化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。ただし、式（II）の化合物は、つぎの化合物
（Ｓ）−３−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（２−フルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド；
（Ｓ）−５−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−５−アセチル−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（３―クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−２−イル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−１−（３−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド
のいずれでもない。
上記各Ｂ環（１’）〜（４５’）は、式（II）に示されるようにＲ9およびＲ10により置換されていることは理解されるべきである。
式（Ｉ）または（II）の化合物のサブクラスは、式（Ｉ’）または（II’）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩であり、式中ＲX、ＲZ、Ｒ9、Ｒ10、ＡおよびＢは上記で定義されたとおりである。
Figure 0005964407
式（Ｉ）または（Ｉ’）の好ましい化合物のサブクラスは、式中、ＲXがハロゲンであり、Ｒ14がＣ1〜7アルキルであり、かつ環Ａが基（１）、（２）、（３）、（５）、（６）、（７）または（８）のいずれかである化合物およびその薬学的に許容され得る塩である。式（Ｉ）または（Ｉ’）の好ましい化合物のさらなるサブクラスは、式中、ＲXがクロロであり、Ｒ14がメチルであり、環Ａが基（１）、（２）、（５）、（６）または（７）のいずれかであり、Ｒ1がヒドロキシＣ3〜7アルキル、イミダゾリルまたはカルボキシＣ1〜7アルキルカルボニルオキシＣ1〜7アルキルであり、Ｒ2がＣ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニルまたはメチルピラゾリルであり、Ｒ5がＣ1〜7アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキルまたはメチルピラゾリルであり、Ｒ6がＣ1〜7アルキル、シアノＣ1〜7アルキルまたはヒドロキシＣ1〜7アルキルであり、かつＲ8がＣ 2〜7アルキル、ハロゲン、オキソＣ1〜7アルキルまたはヒドロキシＣ1〜7アルキルである化合物およびその薬学的に許容され得る塩である。
式（II）または（II’）の好ましい化合物のサブクラスは、式中、Ｒ14がＣ1〜7アルキルであり、Ｒ14’、Ｒ15およびＲ15’が水素であり、環Ｂが基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（８’）、（１６’）、（１７’）、（２１’）、（２３’）、（２４’）、（２５’）、（２６’）、（２９’）、（３９’）、（４０’）、（４２’）または（４３’）のいずれかであり、Ｒ9が水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、ハロＣ1〜7アルキル、シアノＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、オキソＣ1〜7アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ19または任意に置換された５〜１２員複素環であって、各Ｒ9基が結合またはＣ1〜7アルキレンリンカーを介してＢ環に結合しており、Ｒ10が、水素、Ｃ1〜7アルキルまたはＣ3〜7シクロアルキルであり、かつＲ19がＣ1〜7アルキルである化合物およびその薬学的に許容され得る塩である。Ｒ9における特に好ましい５〜１２員複素環は、ピラゾール、ピリジン、イソオキサゾールまたはイミダゾール環であって、結合またはＣ1〜7アルキレンリンカーを介してＢ環に結合している。Ｒ9における５〜１２員複素環の特に好ましい置換基は、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシＣ1〜7アルキル基から選択される１〜３個の置換基である。
好ましい化合物のまた別のクラスは、式中、ＲZが、水素またはフルオロであり、Ｒ14がメチルであり、Ｒ14’、Ｒ15およびＲ15’が水素であり、環Ｂが基（１’）、（２’）、（４’）、（１７’）、（２１’）または（２５’）のいずれかであり、Ｒ9が水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、ハロＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、シアノＣ1〜7アルキル、ピラゾリル、Ｎ−メチルピラゾリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、イミダゾリルまたはイミダゾリルメチルであり、かつＲ10が、水素、Ｃ1〜7アルキルまたはＣ3〜7シクロアルキルである式（II）または（II’）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩である。
本発明は、さらにアンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性状態の治療または予防のための方法であって、それを必要とする対象に治療的に有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を提供する。例えば、治療すべきＡＲ依存性状態は、ガン、特に前立腺ガンなどのＡＲ依存性ガン、良性前立腺過形成、アンドロゲン性脱毛症およびニキビである。本発明の１つの実施態様によれば、治療すべきＡＲ依存性状態は、去勢抵抗性前立腺ガン（ＣＲＰＣ）である。
本発明はまた、式（Ｉ）または（II）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、適切な出発材料を用いて、文献に公知の方法に類似した様々な合成経路により製造することができる。例えば、式（Ｉ）または（II）の化合物は、反応スキーム１（式中、ＲZ、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｂ、Ｒ9およびＲ10は前記に定義したものであり、Ｘはハロゲンである）にしたがって製造することができる。式（II）の化合物の製造は、スキーム１および２に示されるが、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１および２の方法につづいて、類似の方法により製造することができる。式（Ｉ）または（II）の化合物の光学活性エナンチオマーまたはジアステレオマーは、適切な光学的に活性な出発材料を用いることにより製造することができる。同様に、式（Ｉ）または（II）のラセミ化合物は、ラセミの出発材料を用いることにより製造することができる。式（Ｉ）または（II）に含まれるある化合物は、スキーム１により得られた式（Ｉ）または（II）の他の化合物の官能基を、酸化、還元、加水分解、アシル化、アルキル化、アミド化、アミノ化およびその他の周知の反応工程によって変換することにより得ることができる。
Figure 0005964407
あるいは、式（Ｉ）または（II）の化合物は、スキーム２により製造することができる（式中、ＲZ、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｂ、Ｒ9およびＲ10は前記に定義したものであり、Ｘはハロゲンである）。
Figure 0005964407
スキーム２の出発化合物［１１］は、スキーム３により３−クロロ−５−フルオロアニリンから適切に製造することができる（式中、Ｘはハロゲン）。
Figure 0005964407
上記スキームの他の出発材料は、市販されているかまたは既知の方法により製造することができる。
薬学的に許容され得る塩、例えば有機酸および無機酸両方との酸付加塩は、製薬の分野において周知のものである。これらの塩の非限定的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩が挙げられる。薬学的に許容され得るエステルは、適用できる場合、製薬の分野において慣例であり、かつ遊離型の薬理学的性質を保持する、薬学的に許容され得る酸を用いて公知の方法により製造することができる。これらのエステルの非限定的な例は、脂肪族または芳香族アルコールのエステルであって、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルが挙げられる。リン酸エステルおよびカルボン酸エステルも本発明の範囲内である。
前記式（Ｉ）または（II）の定義は、化合物の可能であるすべての同位体および立体異性体、例えばＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）などの幾何異性体、ならびに光学異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマー、ならびにリン酸エステルおよび炭酸エステルなどのすべてのプロドラッグエステルを含める。さらに、本発明の範囲には、個々の異性体およびこれらの任意の混合物、例えば、ラセミ混合物の両方が含まれる。
１つの実施態様において、用語「異性体」は、本発明の化合物の光学異性体を包含することを意図する。本発明の化合物が少なくとも１つの不斉中心を有することは当業者には当然のことである。したがって、本発明の化合物は、光学活性な形態で、またはラセミの形態で存在し得る。本発明は、ラセミ体、光学活性体またはその混合物のいずれも包含するということは理解されるものである。１つの実施態様において、本発明の化合物は、純粋な（Ｒ）−異性体である。別の実施態様において、本発明の化合物は、純粋な（Ｓ）−異性体である。別の実施態様において、本発明の化合物は、（Ｒ）および（Ｓ）異性体の混合物である。別の実施態様において、本発明の化合物は、（Ｒ）および（Ｓ）異性体を等量含むラセミ混合物である。本発明の化合物は、２つの不斉中心を有し得る。そのような場合、本発明の１つの実施態様によれば、本発明の化合物は純粋なジアステレオマーである。本発明の他の実施態様によれば、本発明の化合物は、いくつかのジアステレオマーの混合物である。個々の異性体は、出発原料の対応する異性体を用いて得てもよく、または慣用の分離方法にしたがい最終化合物の製造後に分離してもよい。光学異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーのその混合物からの分離には、慣用の分割方法、例えば分別結晶化を用いてもよい。
本明細書において使用される用語は以下の意味を有する。
本明細書において、それ自体または他の基の一部として使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「Ｃ1〜7アルキル」、「Ｃ2〜7アルキル」および「Ｃ4アルキル」は、それぞれ１〜７個の炭素原子、２〜７個の炭素原子および４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭素鎖を意味する。Ｃ1〜7アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において、それ自体または他の基の一部として使用される用語「Ｃ2〜7アルケニル」は、２〜７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ラジカルであって、少なくとも１つの二重結合を含む鎖を意味する。Ｃ2〜7アルケニルの代表的な例としては、エテニル、プロペニル、ブテニルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
用語「Ｃ1〜7アルキレンリンカー」は、２つの基を結び付ける直鎖または分岐鎖の飽和Ｃ1〜7アルキル鎖を意味する。Ｃ1〜7アルキレンリンカーの代表例は、メチレン（−ＣＨ2−）およびエチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）鎖である。
本明細書において、それ自体または他の基の一部として使用される用語「Ｃ3〜7シクロアルキル」は、３〜７個の炭素を含む飽和の環式の炭化水素基を意味する。Ｃ3〜7シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語「Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1〜7アルキル基を通して結合される、本明細書において定義されるＣ3〜7シクロアルキル基を意味する。
本明細書において、それ自体または他の基の一部として使用される用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
本明細書において、それ自体または他の基の一部として使用される用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
本明細書において、それ自体または他の基の一部として使用される用語「ヒドロキシＣ1〜7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1〜7アルキル基を通して結合される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシＣ1〜7アルキルの代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチル、１−メチル−１−ヒドロキシプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において、それ自体または他の基の一部として使用される用語「ハロＣ1〜7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1〜7アルキル基を通して結合される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロＣ1〜7アルキルの代表的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において、それ自体または他の基の一部として使用される用語「シアノＣ1〜7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1〜7アルキル基を通して結合される、少なくとも１つのシアノ基を意味する。代表的な例としては、シアノメチル、３−シアノプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
用語「Ｃ1〜7アルコキシＣ1〜7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1〜7アルキル基を通して結合される、本明細書において定義されるＣ1〜7アルコキシ基を意味する。
本明細書において、それ自体または他の基の一部として使用される用語「オキソ」は、置換基として結合された基（＝Ｏ）を意味する。
本明細書において、それ自体または他の基の一部として使用される用語「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
本明細書において、それ自体または他の基の一部として使用される用語「カルバモイル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2基を意味する。
本明細書において、それ自体または他の基の一部として使用される用語「カルバモイルＣ1〜7アルキル」は、親分子部分にＣ1〜7アルキル基を通して結合されるカルバモイル基を意味する。
本明細書において使用される用語「カルボキシＣ1〜7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1〜7アルキル基を通して結合される−ＣＯＯＨ基を意味する。
本明細書において使用される用語「Ｃ1〜7アルコキシカルバモイルＣ1〜7アルキル」は、−Ｃ1〜7アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｃ1〜7アルキル基であって、Ｃ1〜7アルキルが本明細書において定義されるものである基を意味する。
本明細書において、それ自体または他の基の一部として使用される用語「アミノ」は、−ＮＨ2基を意味する。
本明細書において、それ自体または他の基の一部として使用される用語「オキソＣ1〜7アルキル」は、アルキル鎖のいずれかにカルボニルラジカルを含む本明細書において定義されるＣ1〜7アルキル基を意味する。その具体例としては、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔｅｒｔ−ブタノイルおよびペンタノイルが挙げられる。
本明細書において使用される用語「アミノＣ1〜7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1〜7アルキル基を通して結合される、本明細書において定義される少なくとも１つのアミノ基を意味する。アミノＣ1〜7アルキルの代表的な例としては、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、２，２−ジアミノエチル、３−アミノプロピル、２−アミノプロピル、４−アミノブチル、１−メチル−１−アミノエチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において、それ自体または他の基の一部として使用される用語「Ｃ1〜7アルキルアミノ」は、親分子部分に本明細書において定義されるアミノ基を通して結合される、本明細書において定義される１つまたは２つのＣ1〜7アルキル基を意味する。Ｃ1〜7アルキルアミノの代表的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語「Ｃ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1〜7アルキル基を通して結合される、本明細書において定義されるＣ1〜7アルキルアミノ基を意味する。Ｃ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキルの代表的な例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ−メチルアミノプロピル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語「ヒドロキシＣ1〜7アルキルアミノ」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1〜7アルキルアミノ基を通して結合される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。Ｃ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキルの代表的な例としては、Ｎ−ヒドロキシメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシメチルアミノなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語「Ｃ1〜7アルコキシＣ1〜7アルキルアミノ」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1〜7アルキルアミノ基を通して結合される、少なくとも１つのＣ1〜7アルコキシ基を意味する。代表的な例としては、Ｎ−エトキシメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシメチルアミノなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語「ヒドロキシＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1〜7アルキル基を通して結合される本明細書において定義されるヒドロキシＣ1〜7アルキルアミノ基を意味する。Ｃ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキルの代表的な例としては、Ｎ−ヒドロキシメチルアミノエチル、Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシメチルアミノメチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語「Ｃ1〜7アルコキシＣ1〜7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1〜7アルキル基を通して結合される、本明細書において定義される少なくとも１つのＣ1〜7アルコキシ基を意味する。Ｃ1〜7アルコキシＣ1〜7アルキルの代表的な例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３，３−ジメトキシプロピル、２，４−ジメトキシブチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語「イミノＣ1〜7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1〜7アルキル基を通して結合される少なくとも１つのイミノ基（＝ＮＨ）を意味する。
本明細書において使用される用語「ヒドロキシイミノＣ1〜7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1〜7アルキル基を通して結合される＝Ｎ−ＯＨ基を意味する。
本明細書において使用される用語「５−または６−員複素環」は、５または６個の環原子を有する飽和環、部分飽和環または芳香環であって、その１〜３個の原子がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である環を意味する。５−または６−員複素環の代表的な例としては、ピラゾリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、ピペラジニル、ピペリジニル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語「５−または６−員炭素環」は、炭素原子のみからなる５または６個の環原子を有する、飽和環、部分飽和環または芳香環を意味する。５−または６−員炭素環の代表的な例としては、フェニルおよびシクロヘキシル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語「５〜１２員複素環」は、５〜１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、部分飽和または芳香環であって、その１〜４個の原子がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である環を意味する。５〜１２員複素環の代表的な例としては、ピラゾリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラジニル、インダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イソオキサゾリルおよびチアゾリル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語「５〜１２員炭素環」は、炭素原子のみからなる５〜１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、部分飽和または芳香環を意味する。５〜１２員炭素環の代表的な例としては、フェニルおよびナフチル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
様々な残基と関連して本明細書において使用される用語「任意に置換された」は、ハロゲン、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、オキソＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルキルアミノ、アミノＣ1〜7アルキル、メチルスルホニル、ニトロ、シアノまたはチオール置換基を意味する。好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、オキソＣ1〜7アルキル置換基である。「任意に置換された」基は、前記置換基の１〜３個、好ましくは１または２個、最も好ましくは１個を含むことができる。
式（Ｉ）または（II）の化合物の好ましい例としては、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（２，２―ジフルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１’−メチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ，２’Ｈ−３，３’−ビピラゾール−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（３，３−ジメチルウレイド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（クロロプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２―プロペン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ５−シクロプロピルイソオキサゾール−３，５−ジカルボキシアミド；
（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ4−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシアミド；
４−（１−（３−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル−カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−１−ブチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１’−メチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（２−シアノエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（１−シアノエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−２−ブチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ4−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
およびそれらの薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
式（Ｉ）または（II）の化合物の好ましいさらなる例としては、
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ4−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−エトキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
およびそれらの薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
本発明の化合物は、年齢、体重、民族、患者の状態、治療すべき症状、投与経路および使用するアンドロゲン（ＡＲ）モジュレーターによって、通常１日あたり約０．１〜約５０００ｍｇ、好ましくは約１〜約２０００ｍｇの範囲の治療的に有効な量で患者に投与することができる。本発明の化合物は、本技術分野において既知の原理を用いて投与形態に製剤化することができる。化合物は、そのまま、または適切な薬学的賦形剤と組み合わせて、錠剤、顆粒剤、カプセル、座剤、エマルジョン、懸濁液または溶液などの形態で患者に投与することができる。組成物のための適切な成分の選択は、当業者にとって日常的な作業である。適切な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、抗酸化剤、着色剤、甘味料、湿潤剤およびこの技術分野において通常用いられている他の成分も使用することができる。活性化合物を含む組成物は、経腸でまたは非経口で投与することができ、経口経路が最も好ましい方法である。組成物における活性化合物の含有量は、組成物の全重量に対して約０．５〜１００％であり、好ましくは約１〜約８５％である。
本発明の化合物は、単独活性成分として、またはＡＲ依存症状、例えば前立腺ガンなどのＡＲ依存性ガンおよび他のＡＲアンタゴニズムが望まれる疾患の治療または予防に適した１つ以上の他の活性成分と組み合わせて対象に投与することができる。
本発明は、以下の実施例により、より詳細に説明される。実施例は、説明の目的のみを意図しており、特許請求の範囲に定義された本発明の範囲を制限するものではない。
以下の実施例の最終生成物は、特段の指摘がない限り、ジアステレオマーの混合物として製造した。
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアミド
ａ）４−ブロモ−２−クロロ−３，６−ジフルオロアニリン
２−クロロ−３，６−ジフルオロアニリン（１８．３４ｍｍｏｌ、３ｇ）をＡＣＮに溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。ＡＣＮに溶解したＮ−ブロモスクシンイミド（１８．３４ｍｍｏｌ、３．２６ｇ）の溶液を、滴下漏斗を用いて反応混合物の内部温度を５℃以下に維持して添加した。添加後、混合物を１５分間攪拌し、温度を周囲温度までゆっくりと上昇させた。反応混合物を１０％ＮａＨＳＯ3水溶液で希釈し、１０分間攪拌し、元の容量の１／３まで蒸発させた。残渣を水で希釈し、過剰量の酢酸エチルで２回抽出した。有機物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。４．０８７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ5.97(s, 2H), 7.42-7.52(m, 1H).
ｂ）２−クロロ−３，６−ジフルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン
４−ブロモ−２−クロロ−３，６−ジフルオロアニリン（１２．３７ｍｍｏｌ、３ｇ）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１２．３７ｍｍｏｌ、３．４４ｇ）をＤＭＥに溶解した。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．６１９ｍｍｏｌ、０．４３４ｇ）および炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（１２．３７ｍｍｏｌ、１．３１１ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間還流し、５０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄した。有機物を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１．９３５ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4):δ1.49-1.79(m, 2H), 1.80-1.88(m, 1H), 1.93-2.19(m, 2H), 2.33-2.47(m, 1H), 3.47-3.77(m, 1H), 3.96-4.07(m, 1H), 5.09-5.43(m, 1H), 6.30-6.39(m, 1H), 7.04-7.13(m, 1H), 7.50-7.63(m, 1H).
ｃ）５−（３−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ヨウ化銅（Ｉ）（７．４３ｍｍｏｌ、１．４１５ｇ）および亜硝酸tert−ブチル（１０．４０ｍｍｏｌ、１．０７３ｇ）をＡＣＮ中で攪拌した。混合物を７５℃に温めた。ＡＣＮに溶解した２−クロロ−３，６−ジフルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン（６．１７ｍｍｏｌ、１．９３５ｇ）を、２０分かけて滴下した。得られた混合物を７５℃で６時間攪拌した。混合物をＲＴに冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．７１６ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.48-1.74(m, 3H), 1.81-2.02(m, 2H), 2.30-2.44(m, 1H), 3.47-3.58(m, 1H), 3.86-3.96(m, 1H), 5.28(dd, 1H), 6.60-6.65(m, 1H), 7.46-7.52(m, 1H), 7.69-7.72(m, 1H).
ｄ）２−クロロ−３，６−ジフルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル
５−（３−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．６８６ｍｍｏｌ、０．７１６ｇ）およびシアン化銅（Ｉ）（１．６８６ｍｍｏｌ、０．１５１ｇ）をＮＭＰに懸濁した。得られた混合物を１７０℃で７時間攪拌した。混合物を１２％アンモニア溶液に注いで反応をクエンチし、２０分間攪拌した。生成した沈殿をろ過し、水で洗浄した。０．２７６ｇの表題の化合物を得た。生成物の溶解性が低いため、同定は次工程の後に行った。
ｅ）２−クロロ−３，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（０．８５３ｍｍｏｌ、０．２７６ｇ）を、エタノール中で攪拌した。１０％ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液（５ｍｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3で中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。０．２１９ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ6.86(bs, 1H), 7.88-8.10(m, 2H), 13.57(bs, 1H)。
ｆ）（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾニトリル
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（０．８３５ｍｍｏｌ、０．２ｇ）を、窒素雰囲気下ＴＨＦに溶解した。（Ｓ）−tert−ブチル（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（０．８３５ｍｍｏｌ、０．１４６ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．２５２ｍｍｏｌ、０．３２８ｇ）をＴＨＦに溶解し、前述の混合物に添加した。得られた混合物を０℃に冷却した。ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（１．２５２ｍｍｏｌ、０．２８８ｇ）を少量ずつ添加し、冷却条件下で１０分間攪拌した。フラスコをＲＴに温め、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をエタノールに溶解し、１０％ＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＨ溶液（１５ｍｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物を水で洗浄した。水相を合せ、ｐＨを２ＭのＮａＯＨで１２に調整した。水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。０．１６７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.17(d, 3H), 1.31(bs, 2H), 3.53(bs, 1H), 3.88-4.04(m, 1H), 4.09-4.26(m, 1H), 6.82(dd, 1H), 7.55(d, 1H), 7.88(dd, 1H).
ｇ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアミド
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．２０２ｍｍｏｌ、０．０２６ｇ）を、窒素雰囲気下ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＥＤＣＩ（０．２０２ｍｍｏｌ、０．０３９ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７０ｍｍｏｌ、０．０３５ｇ）およびＨＢＴＵ（０．０３４ｍｍｏｌ、０．０１３ｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２０分間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．１３５ｍｍｏｌ、０．０４ｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３日間攪拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、２ＭのＮａ2ＣＯ3、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．０３２４ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4):δppm 1.23(d, 3H), 2.38(s, 3H), 4.28-4.47(m, 2H), 4.48-4.58(m, 1H), 6.77-6.82(m, 1H), 7.46(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.83-7.96(m, 1H).
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキシアミド
ａ）エチル２−クロロオキサゾール−４−カルボキシレート
エチル２−アミノオキサゾール−４−カルボキシレート（２０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を、塩化第二銅（３２．８ｇ、１９２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルニトリル（２３ｍｌ、１９２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５００ｍｌ）溶液に８０℃で添加し、得られた混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、濃ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量１０．５ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.36(t, 3H), 4.39(q, 2H), 8.47(s, 1H).
ｂ）エチル２−（１−エトキシビニル）オキサゾール−４−カルボキシレート
エチル２−（１−エトキシビニル）オキサゾール−４−カルボキシレートは、エチル２−クロロオキサゾール−４−カルボキシレート（１０．５ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２４ｍｌ、６５．８ｍｍｏｌ）から開始して実施例３３（ａ）に記載した手順を用いて製造した。生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量１０．３ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δppm 1.23-1.46(m, 6H), 3.94-3.99(m, 2H), 4.36-4.42(m, 2H), 4.8(d, 1H), 5.33(s, 1H), 8.19(s, 1H).
ｃ）エチル２−アセチルオキサゾール−４−カルボキシレート
エチル２−アセチルオキサゾール−４−カルボキシレートは、エチル２−（１−エトキシビニル）オキサゾール−４−カルボキシレート（１０．３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）から開始して実施例３３（ｂ）に記載した手順を用いて製造した。収量７．０ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.46(t, 3H), 2.73(s, 3H), 4.41(q, 2H), 8.34(s, 1H).
ｄ）エチル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシレート
エチル２−アセチルオキサゾール−４−カルボキシレート（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を含むフラスコに、３ＭのＭｅＭｇＩのエーテル溶液（５．０ｍｌ、１３．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物をＲＴで５時間攪拌した。ＮＨ4Ｃｌ水溶液で混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量１．０ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.59(s, 3H), 1.66(s, 6H), 2.70(s, 1H), 4.39(q, 2H), 8.17(s, 1H).
ｅ）２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸は、エチル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ｄ）に記載した手順を用いて製造した。収量５００ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.50(s, 6H), 5.67(s, 1H), 8.67(s, 1H), 12.98(s, 1H).
ｆ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキシアミド
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（０．５１４ｍｍｏｌ、０．０８８ｇ）を、窒素雰囲気下ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。ＥＤＣＩ（０．５１４ｍｍｏｌ、０．０９８ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．８５６ｍｍｏｌ、０．１１１ｇ）およびＨＯＢｔ（０．２１４ｍｍｏｌ、０．０２９ｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２０分間攪拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−４−（１−（２−アミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．４２８ｍｍｏｌ、０．１２７ｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３日間攪拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、２ＭのＮａ2ＣＯ3、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．０５９ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4):δ1.26(d, 3H), 1.61(s, 6H), 4.34-4.46(m, 2H), 4.54-4.63(m, 1H), 6.78-6.82(m, 1H), 7.76(d, 1H), 7.87-7.93(m, 1H), 8.24(s, 1H).
実施例３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド
ａ）４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロアニリン
３−クロロ−５−フルオロアニリン（２０６１ｍｍｏｌ、３００ｇ）をＡＣＮ（３０００ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＮＢＳ（２０６１ｍｍｏｌ、３６７ｇ）を、反応混合物に温度を１０℃以下に保ちながら少量ずつ添加した。反応混合物を１０±５℃で３．５時間攪拌した。１０％ＮａＨＳＯ3水溶液を添加し、反応混合物を真空下で濃縮して有機溶媒を除去した。水およびＤＣＭを添加し、１５分攪拌し、相を分離した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄した。有機相を蒸発させた。２−プロパノールを残渣に添加し、蒸気温度が８０℃になるまで蒸留した。水を添加し、温度を４０±１０℃に維持した。混合物を５℃まで冷却し、４時間攪拌した。沈殿をろ過により取り出し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。４４０．７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ5.87(s, 2H), 6.42-6.49(m, 1H), 6.62-6.66(m, 1H).
ｂ）４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル
４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロアニリン（９８０ｍｍｏｌ、２２０ｇ）、シアン化銅（Ｉ）（９８０ｍｍｏｌ、８８ｇ）およびＮＭＰ（１０００ｍｌ）を反応フラスコに添加し、１６０℃まで加熱し、反応が完了するまで３時間攪拌した。反応混合物をＲＴに冷却した。水および２５％アンモニア溶液を、混合物をＲＴに維持しながら添加した。混合物を一晩攪拌し、生成した沈殿をろ過により分離し、水で洗い流した。ろ過した沈殿を真空下で乾燥し、１１７．７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ6.41-6.47(m, 1H), 6.58-6.62(m, 1H), 6.86(bs, 2H).
ｃ）２−クロロ−６−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリル
４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（２９３ｍｍｏｌ、５０ｇ）をＡＣＮ（１５５０ｍｌ）および水（４６０ｍｌ）に溶解した。硫酸（８７９ｍｍｏｌ、４６．９ｍｌ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃まで冷却した。水（１５０ｍｌ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（３２２ｍｍｏｌ、２２．２５ｇ）を、反応温度を１０℃以下に維持しながらゆっくりと添加した。その後、１５０ｍｌの水に溶解したヨウ化カリウム（５８６ｍｍｏｌ、９７ｇ）を、反応温度を１０℃以下に維持しながらゆっくりと添加した。反応混合物をＲＴまで温め、ＲＴで一晩攪拌した。相を分離し、有機相を蒸発させた。酢酸エチルを蒸発残渣に添加し、１０％ＮａＨＳＯ3水溶液で３回洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解した。５ｇの活性炭を添加し、２時間攪拌した。混合物をセライト（Celite）の層を通してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ−相を蒸発させ、ヘプタンを残渣に添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２時間攪拌した。油層およびヘプタン層をデカンテーションにより分離した。ヘプタン相を蒸発させ、３９．６ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.06-8.10(m, 1H), 8.10-8.11(m, 1H).
ｄ）２−クロロ−６−フルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−６−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリル（２９１ｍｍｏｌ、８２ｇ）、ＴＨＦ（８００ｍｌ）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（３５０ｍｍｏｌ、９７ｇ）をフラスコに入れ攪拌した。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１４．５７ｍｍｏｌ、１０．２２ｇ）、炭酸ナトリウム（６９９ｍｍｏｌ、７４．１ｇ）および水（３５０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱し、２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。水を添加し、混合物を一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、不溶の沈殿物をろ過により取り出した。有機相をろ液から分離し、水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を蒸発させ、残渣をその前にろ過した固体とあわせた。回収した固体をＥｔＯＨおよび水に懸濁した。混合物を沸点まで加熱し、ＲＴまで冷却し、周囲の温度で１時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、さらに１時間攪拌した。沈殿を少量の冷１：１水／ＥｔＯＨで洗浄した。ろ過した固体を真空下で乾燥した。９１．２ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.50-1.70(m, 3H), 1.79-1.89(m, 1H), 1.92-2.03(m, 1H), 2.30-2.44(m, 1H), 3.56-3.67(m, 1H), 3.93-4.02(m, 1H), 5.36(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.80-7.83(m, 1H).
ｅ）２−クロロ−６−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
２−クロロ−６−フルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（２９８ｍｍｏｌ、９１ｇ）および１０％ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（３３９ｍｌ）を、窒素雰囲気下フラスコ内で混合した。得られた混合物を５時間還流し、その間に１１３ｍｌの１０％ＨＣｌ／ＥｔＯＨを添加した。混合物をＲＴまで冷却し、一晩攪拌した。翌朝、４０ｍｌの１０％ＨＣｌ／ＥｔＯＨを添加し、混合物を３．５時間還流し、０℃まで冷却し、１時間攪拌した。沈殿をろ過により取り出し、真空下で乾燥した。ろ液の溶媒の半分を蒸発させ、残った混合物を０℃で３時間攪拌した。沈殿をろ過により再度取り出し、真空下で乾燥した。回収した固体を合せ、５１．８ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ7.06(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.03-8.07(m, 1H).
ｆ）２−クロロ−６−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−６−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（２０１ｍｍｏｌ、５１．８ｇ）をＴＨＦ（５１０ｍｌ）に溶解した。水酸化ナトリウム５０％（４０１ｍｍｏｌ、３２．１ｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３時間攪拌した。ほとんどすべての溶媒を蒸発させ、水を残渣に加えた。混合物をＲＴで一晩攪拌した。沈殿をろ過により取り出し、固体を水で２回洗い流した。固体を真空下で乾燥した。３５．８ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ7.05(d, 1H), 7.88-7.97(m, 2H), 8.02-8.07(m, 1H), 13.37(bs 1H).
ｇ）（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル
（Ｓ）−tert−ブチル（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（２５９ｍｍｏｌ、４５．４ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２５９ｍｍｏｌ、６８．０ｇ）を窒素雰囲気下、乾燥ＥｔＯＡｃ（３８０ｍｌ）に混合した。２−クロロ−６−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１３０ｍｍｏｌ、３５．９ｇ）を添加し、得られた混合物を１０分間攪拌した。ＤＩＡＤ（２５９ｍｍｏｌ、５２．４ｇ）を、氷浴を用いて１５〜２５℃の温度を維持しながらゆっくりと加えた。添加後、混合物をＲＴまで温め、４時間攪拌した。水および濃ＨＣｌ（１２９６ｍｍｏｌ、１０６ｍｌ）を混合物に添加して６日間攪拌し、その間に追加のＨＣｌ（全量で１０７ｍｌ）を加えた。水およびＤＣＭを添加し、相を分離する前少しの間、混合物を攪拌した。有機相を水で２回抽出した。水相を合せ、ＤＣＭで２回洗浄した。ＤＣＭを水相に加え、水相のｐＨを５０％ＮａＯＨで１２．５に調整した。相を分離し、水相をＤＣＭでもう１回抽出した。ＤＣＭ相を合せ、水で１回洗浄した。分離したＤＣＭ相を蒸発させ、真空下で乾燥した。２４．０ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ0.96(d, 3H), 1.18(bs, 2H), 3.19-3.29(m, 1H), 3.97-4.08(m, 2H), 7.03(d, 1H), 7.85-7.92(m, 2H), 7.98-8.02(m, 1H).
ｈ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド ＯＲＭ−１９７０２
６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（０．７７０ｍｍｏｌ、０．１４４ｇ）、ＨＯＢｔ（０．７７０ｍｍｏｌ、０．１０４ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．５３９ｍｍｏｌ、０．１９９ｇ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。ＥＤＣＩ（０．７７０ｍｍｏｌ、０．１４８ｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１０分間攪拌した。少量のＤＣＭに溶解した（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．５９２ｍｍｏｌ、０．２２ｇ）を加え、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１ＭのＮａ2ＣＯ3および水で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をＡＣＮから粉砕により精製した。０．０５４ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.15(d, 3H), 4.31-4.45(m, 2H), 4.46-4.57(m, 1H), 7.00(d, 1H), 7.61-7.66(m, 1H), 7.72-7.77(m, 1H), 7.86-7.92(m, 2H), 7.93-7.96(m, 1H), 8.35-8.37(m, 1H), 8.69(d, 1H), 9.34-9.37(m, 1H).
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
ａ）エチル７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート
エチル２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（６．４５ｍｍｏｌ、１ｇ）およびトリエチルアミン（１０．０４ｍｍｏｌ、１．０１６ｇ）を乾燥ＡＣＮ（３０ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却した。乾燥ＡＣＮ（４ｍｌ）に溶解した塩化アクリロイル（９．６７ｍｍｏｌ、０．８７５ｇ）を滴下した。得られた混合物をゆっくりとＲＴに温め、その後、１６時間５０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．３５８ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.37(t, 3H), 2.92(t, 2H), 4.18(t, 2H), 4.37(q, 2H), 7.40(s, 1H), 8.78(bs, 1H).
ｂ）７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸
エチル７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１．７１１ｍｍｏｌ、０．３５８ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＯＨの１Ｎ溶液（５ｍｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を１．５時間６０℃に加熱した。エタノールを蒸発させ、残渣をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、冷却条件下２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化した。混合物を一晩攪拌した。ＤＣＭおよび水を添加し、沈殿をろ過した。ろ液の相を分離し、水相を蒸発させた。水からの残渣と沈殿を合わせた。０．５９２ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ2.73(t, 2H), 4.12(t, 2H), 7.58(s, 1H), 11.09(bs, 1H).
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（１．５１３ｍｍｏｌ、０．２７４ｇ）を、窒素雰囲気下ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＥＤＣＩ（１．８９１ｍｍｏｌ、０．３６２ｇ）、ＤＩＰＥＡ（３．７８ｍｍｏｌ、０．４８９ｇ）およびＨＯＢｔ（１．８９１ｍｍｏｌ、０．２５５ｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２０分間攪拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１．２６０ｍｍｏｌ、０．３５１ｇ）を加え、得られた混合物をＲＴで２日間攪拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、２ＭのＮａ2ＣＯ3、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。０．００８９ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.28(d, 3H), 2.89(t, 2H), 4.16(t, 2H), 4.33-4.39(m, 2H), 4.54-4.65(m, 1H), 6.59(d, 1H), 7.36(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.72-7.75(m, 1H), 7.83(d, 1H).
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド
ａ）エチル３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート
（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシイソブチルイミドアミド（２７．６ｍｍｏｌ、２．８２ｇ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化エチルオキサリル（３５．９ｍｍｏｌ、４．９０ｇ）を先の混合物に滴下し、０℃で１０分間攪拌し、ＲＴに加温し、その後１．５時間７０℃に加熱した。混合物を氷冷水に注いだ。残渣をｔ−ブチルメチルエーテルで２回および水で抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１．９１９ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.39(d, 6H), 1.47(t, 3H), 3.14-3.28(m, 1H), 4.54(q, 2H).
ｂ）３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸
エチル３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート（１０．４２ｍｍｏｌ、１．９１９ｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。水酸化ナトリウムペレット（１２．５０ｍｍｏｌ、０．５００ｇ）を冷水（１０ｍｌ）に溶解し、溶液をゆっくりと添加した。得られた溶液を６０℃で１．５時間加熱した。ＥｔＯＨを真空下で除去した。残渣をtert−ブチルメチルエーテルで希釈した。混合物を冷却条件下で２ＮのＨＣｌ溶液を加えることにより酸性化した。混合物を一晩攪拌し、ＤＣＭで洗浄した。水相を蒸発させ、生成物を析出させた。１．６７３ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, D2O):δ1.33(d, 6H), 3.10-3.25(m, 1H).
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド
３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸（１．２８１ｍｍｏｌ、０．２ｇ）を窒素雰囲気下ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＥＤＣＩ（１．６０１ｍｍｏｌ、０．３０７ｇ）、ＤＩＰＥＡ（３．２０ｍｍｏｌ、０．４１４ｇ）およびＨＯＢｔ（１．６０１ｍｍｏｌ、０．２１６ｇ）を加え、得られた混合物をＲＴで２０分間攪拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１．０６７ｍｍｏｌ、０．２９８ｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２日間攪拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、２ＭのＮａ2ＣＯ3、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。０．００５６ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.25(d, 3H), 1.38(d, 6H), 3.11-3.26(m, 1H), 4.26-4.35(m, 1H), 4.41-4.50(m, 1H), 4.55-4.67(m, 1H), 6.65-6.69(m, 1H), 7.54-7.57(m, 1H), 7.64-7.69(m, 1H), 7.74-7.77(m, 1H), 8.39(d, 1H).
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
ａ）エチル５，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート
４−アミノ−２，６−ジメチルピリミジン（１６．２４ｍｍｏｌ、２ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）と混合し、よく攪拌した。ブロモピルビン酸エチル（２０．３０ｍｍｏｌ、３．９６ｇ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を５．５時間還流し、ＲＴで一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭを添加し、Ｎａ2ＨＣＯ3で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよびＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの粉砕それぞれにより精製した。０．２８７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.33(t, 3H), 2.42(d, 3H), 2.80(s, 3H), 4.33(q, 2H), 7.32(s, 1H), 8.50(d, 1H).
ｂ）５，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸
エチル５，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１．２６８ｍｍｏｌ、０．２７８ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。２ＭのＮａＯＨ溶液を反応混合物に添加した。得られた混合物を０℃で３０分間、ＲＴで１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水を残渣に添加した。水相を１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。０．２９２ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ2.46(s, 3H), 2.83(s, 3H), 7.39(s, 1H), 8.57(s, 1H).
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
表題の化合物は、５，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（０．７５３ｍｍｏｌ、０．１４４ｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．５３８ｍｍｏｌ、０．２ｇ）から開始して実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＤＭＦ（６ｍｌ）を溶媒として使用し、ＨＢＴＵ（０．０５４ｍｍｏｌ、０．０２０ｇ）をＨＯＢｔの代わりに使用した。生成物はＡＣＮからの粉砕により精製した。０．０４５ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.26(d, 3H), 2.53-2.56(m, 3H), 2.82(s 3H), 4.30(dd, 1H), 4.48(dd, 1H), 4.60-4.72(m, 1H), 6.63(d, 1H), 7.23-7.26(m, 1H), 7.52(d, 1H), 7.75-7.83(m, 2H), 8.00-8.06(m, 1H), 8.27(d, 1H).
実施例７
（Ｓ）−５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（１（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド
ａ）５−（ブロモメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
エチル５−（ブロモメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（４．２７ｍｍｏｌ、１ｇ）および水酸化リチウム（１０．６８ｍｍｏｌ、０．２５６ｇ）をＴＨＦ（６．５ｍｌ）および水（６．５ｍｌ）に溶解した。得られた混合物をＲＴで３０分間攪拌した。１ＭのＨＣｌでｐＨを４に調整し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。０．５４３ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ4.88(s, 2H), 6.92(s, 1H), 14.09(bs, 1H).
ｂ）（Ｓ）−５−（ブロモメチル）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１イル）プロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド
５−（ブロモメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．７１８ｍｍｏｌ、０．１４８ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７１８ｍｍｏｌ、０．１４８ｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴで攪拌した。形成された沈殿をろ過し、（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．３５９ｍｍｏｌ、０．１ｇ）、トリエチルアミン（０．３５９ｍｍｏｌ、０．０３６ｇ）および乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）をろ液に添加した。ろ液を窒素雰囲気下ＲＴで２日間攪拌し、その間に追加の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１４８ｇ）、トリエチルアミン（０．０５０ｍｌ）および５−（ブロモメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１ｇ）を添加した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．０６４ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.25(d, 3H), 4.00-4.09(m, 2H), 4.23-4.31(m, 1H), 4.41-4.48(m, 1H), 4.53-4.63(m, 1H), 6.60-6.66(m, 1H), 6.74-6.78(m, 1H), 7.48-7.53(m, 1H), 7.64(d, 1H), 7.79-7.88(m, 2H).
ｃ）（Ｓ）−５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド
（Ｓ）−５−（ブロモメチル）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（０．１３７ｍｍｏｌ、０．０６４ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁した。イミダゾール（２．７４ｍｍｏｌ、０．１８７ｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２．５時間攪拌した。反応混合物を１．５時間６０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で４回洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。０．０１７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.15(d, 3H), 4.31(d, 2H), 4.37-4.50(m, 1H), 5.50(s, 2H), 6.63(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.99(d, 1H), 7.22-7.24(m, 1H), 7.76(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.84-7.88(m, 1H), 7.96(s, 1H), 8.81(d, 1H).
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
ａ）エチル５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート
ブロモピルビン酸エチル（１８．００ｍｍｏｌ、３．５１ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解した。シトシン（１８．００ｍｍｏｌ、２ｇ）を添加し、得られた混合物を５．５時間還流した。混合物を蒸発させ、ＤＣＭを添加した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。ろ液をＮａＨＣＯ3、水で洗浄し、蒸発させた。蒸発残渣および先のろ過した沈殿をそれぞれフラッシュクロマトグラフィーおよび水からの粉砕により精製した。０．５２６ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.31(t, 3H), 4.29(q, 2H), 6.60(d, 1H), 7.30-7.38(m, 1H), 8.22(s, 1H), 11.77(bs, 1H).
ｂ）５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸
エチル５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（２．５１０ｍｍｏｌ、０．５２ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に懸濁した。水（４ｍｌ）に溶解した炭酸セシウム（５．０２ｍｍｏｌ、１．６３５ｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３．５時間攪拌し、その後混合物を８時間還流した。エタノールを蒸発させ、残渣を水で希釈した。１ＭのＨＣｌでｐＨを４に調整し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＦからの粉砕により精製した。０．１３７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.17-7.31(m, 2H), 7.86-7.99(m, 1H).
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（０．３２３ｍｍｏｌ、０．０５８ｇ）、ＨＢＴＵ（０．０２７ｍｍｏｌ、１０．２１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２３ｍｍｏｌ、０．０４２ｇ）およびＥＤＣＩ（０．３２３ｍｍｏｌ、０．０６２ｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁し、得られた混合物をＲＴで１０分間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．２６９ｍｍｏｌ、０．１ｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１７分間攪拌した。この時点で、追加の出発原料を、全ての出発原料の量が元の量の半分だけ増えるように添加した。（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルの量は変えなかった。反応をさらに２２時間継続させ、その後温度を４．５時間８０℃まで上昇させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＮａ2ＣＯ3、ブラインおよび水で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。０．００６ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4):δ1.25(d, 3H), 4.30-4.37(m, 1H), 4.42-4.49(m, 1H), 4.54-4.65(m, 1H), 6.61(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.75-7.82(m, 2H), 8.26(s, 1H).
実施例９
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキシアミド
ａ）エチル１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキシレート
３−アミノピラゾール（１．２０３ｍｍｏｌ、０．１ｇ）、ブロモピルビン酸エチル（１．５０４ｍｍｏｌ、０．２９３ｇ）およびメタノールをフラスコに添加し、１．５時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、Ｎａ2ＨＣＯ3で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。０．２３８ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.30(t, 3H), 4.26(q, 2H), 6.76(d, 1H), 7.68(s, 1H).
ｂ）１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸
エチル１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキシレート（１．３２８ｍｍｏｌ、０．２３８ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解した。水（２ｍｌ）に溶解した炭酸セシウム（２．６６ｍｍｏｌ、０．８６６ｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１日攪拌し、その後水２ｍｌに溶解した追加の炭酸セシウム（２．６６ｍｍｏｌ、０．８６６ｇ）を添加した。温度を７時間８０に上昇させた。エタノールを蒸発させ、残渣を水で希釈した。２ＭのＨＣｌでｐＨを４に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、水で洗浄した。合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。０．０４１ｇの表題の化合物を得た。LC-MS[M+1]: 152.
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキシアミド
表題の化合物は、１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（０．２８０ｍｍｏｌ、０．０４２ｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．２１５ｍｍｏｌ、０．０８０ｇ）から開始して実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。０．０１６４ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4):δ1.29(d, 3H), 4.27-4.34(m, 1H), 4.36-4.43(m, 1H), 4.50-4.60(m, 1H), 6.75-6.79(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.60-7.65(m, 1H), 7.69(d, 1H), 7.79-7.82(m, 1H).
実施例１０
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシアミド
表題の化合物は、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸（１．０４１ｍｍｏｌ、０．１７５ｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１．０４１ｍｍｏｌ、０．２９０ｇ）から開始して実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）を溶媒として使用し、反応時間を２日とした。後処理は、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、２ＭのＮａ2ＣＯ3、水およびブラインで洗浄することにより行った。合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．１８６ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4):δ1.24(d, 3H), 4.32-4.39(m, 1H), 4.40-4.47(m, 1H), 4.53-4.61(m, 1H), 6.79(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.77-7.81(m, 1H), 7.89-7.91(m, 1H), 8.10(s, 1H).
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド
表題の化合物は、６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（０．５５１ｍｍｏｌ、０．１１４ｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．４５９ｍｍｏｌ、０．１２８ｇ）から開始して実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＤＭＦ（４ｍｌ）を溶媒として使用し、ＨＢＴＵ（０．０４６ｍｍｏｌ、０．０１７ｇ）をＨＯＢｔの代わりに使用した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。０．０４０５ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4):δ1.37(d, 3H), 4.30-4.37(m, 1H), 4.38-4.46(m, 1H), 4.59-4.72(m, 1H), 6.72(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.78(d, 1H), 8.15-8.21(m, 1H), 8.38(s, 1H), 10.40-10.44(m, 1H).
実施例１２
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド
表題の化合物は、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（２．５８ｍｍｏｌ、４２８ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１．７１７ｍｍｏｌ、４７９ｍｇ）から開始して実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）を溶媒として使用した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を水で２回洗浄した。有機相を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。５１５ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.07(d, 3H), 1.78-1.94(m, 4H), 2.76(t, 2H), 3.95(t, 2H), 4.24-4.31(m, 1H), 4.33-4.46(m, 2H), 7.01(d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.90-7.95(m, 1H), 8.00(s, 1H), 8.08(d, 1H).
実施例１３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）エチル１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．６４９ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）およびＫＯＨ（０．９７３ｍｍｏｌ、５４．６ｍｇ）を、窒素雰囲気下ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。銅上に安定化された２−ヨードプロパン（イソプロピルヨージド）（＋９８％、０．９７３ｍｍｏｌ、１６５ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴで一晩攪拌した。ＮＨ4Ｃｌ溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。８３ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.25(t, 3H), 1.36(d, 6H), 2.32(s, 3H), 4.18(q, 2H), 4.31-4.43(m, 1H), 7.87(s, 1H).
ｂ）１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
エチル１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．４２３ｍｍｏｌ、８３ｍｇ）をメタノール（０．５ｍｌおよびＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した。２ＭのＮａＯＨ（２．１１５ｍｍｏｌ、１．０５７ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応混合物のｐＨを１ＭのＨＣｌで約５に調整し、混合物を蒸発させた。エタノールを添加し、塩をろ過により取り出した。塩をエタノールで数回洗い流した。５１ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.38(d, 6H), 2.39(s, 3H), 4.35-4.49(m, 1H), 7.97(s, 1H).
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．３０３ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）、（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．２５３ｍｍｏｌ、７０．４ｍｇ）およびＨＯＢｔの触媒量のみ（０．０２５ｍｍｏｌ、３．４１ｍｇ）を用いて実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＤＭＦ（２ｍｌ）を反応における溶媒として使用した。後処理は、反応混合物に水を添加し、それをＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を水で２回洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。８６ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.06(d, 3H), 1.34(d, 6H), 2.35(s, 3H), 4.23-4.47(m, 4H), 7.02(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.90-7.96(m, 1H), 8.00(s, 1H), 8.04(d, 1H).
実施例１４
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
ａ）エチル５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（２．３７８ｍｍｏｌ、０．８６４ｇ）、２−メチル−３−ブチン−２−オール（１１．８９ｍｍｏｌ、１ｇ）およびトリエチルアミン（１７．８３ｍｍｏｌ、１．８０４ｇ）を窒素雰囲気下フラスコに添加した。ジアゾ酢酸エチル（１４．２７ｍｍｏｌ、１．６２８ｇ）をゆっくりと添加し、温度を注意深く１００℃に上昇させ、８時間攪拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭ相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．６５８ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.28(t, 3H), 1.45(s, 6H), 4.24(q, 2H), 5.34(s, 1H), 6.52(s, 1H), 13.22(bs, 1H).
ｂ）５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
エチル５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．６０９ｍｍｏｌ、０．３１９ｇ）をエタノール（１ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した。２ＭのＮａＯＨ（８．０５ｍｍｏｌ、４．０２ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応混合物をＨＣｌで注意深く中和し、蒸発させた。残渣を少量のエタノールに溶解し、塩をろ過により除去した。ろ液を蒸発させた。０．２２７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.39(s, 6H), 4.72(bs 1H), 6.24(s, 1H), 12.20(bs, 1H).
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
表題の化合物は、５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．６４６ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．５３９ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）およびＨＯＢｔの触媒量のみ（０．０５４ｍｍｏｌ、７．２８ｍｇ）を用いて実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＤＭＦを溶媒として使用した。水を反応混合物に添加し、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を水で２回洗浄し、有機相を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによりそれぞれ精製した。４５．４ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.13(d, 3H), 1.43(s, 6H), 4.17-4.55(m, 3H), 5.27(bs, 1H), 6.37(bs, 1H), 6.99(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.97(s, 1H), 8.08(bs, 1H), 12.94(bs, 1H).
実施例１５
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）エチル１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．６２２ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）およびＫＯＨ（２．４３２ｍｍｏｌ、１３６ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁した。１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（４．８６ｍｍｏｌ、９３４ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴで一晩攪拌した。攪拌のあいだ、追加の０．３ｍｌの１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタンを添加し、反応を完了させた。ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．３ｇの表題の化合物を得た。２つの異性体が反応において得られ、その後の工程で分離した。異性体１：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.28(t, 3H), 2.33(s, 3H), 4.25(q, 2H), 4.45-4.58(m, 2H), 6.23-6.53(m, 1H), 7.80(s, 1H)。異性体２：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.25(t, 3H), 2.39(s, 3H), 4.19(q, 2H), 4.70-4.83(m, 2H), 6.18-6.49(m, 1H), 7.59(s, 1H).
ｂ）１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
エチル１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．３７５ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）をメタノール（０．５ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した。２ＭｎｏＮａＯＨ（４．１２ｍｍｏｌ、２．０６２ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２．５時間攪拌した。混合物のｐＨを５ＭのＨＣｌで約６に調整し、溶媒を蒸発させた。エタノールを添加し、ろ過した。ろ液を蒸発させた。１７６ｍｇの表題の化合物を得た。先の反応において生成された２つの異性体がなお存在した。異性体１：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ2.25(s, 3H), 4.67-4.80(m, 2H), 6.09-6.44(m, 1H), 6.94(s, 1H)。異性体２：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ2.27(s, 3H), 4.32-4.44(m, 2H), 6.17-6.47(m, 1H), 7.15(s, 1H)。
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．９２６ｍｍｏｌ、１７６ｍｇ）、（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．６１７ｍｍｏｌ、１７２ｍｇ）およびＨＯＢｔの触媒量のみ（０．０６２ｍｍｏｌ、８．３４ｍｇ）を用いて実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＤＭＦを溶媒として使用した。水を反応混合物に添加し、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を水で２回洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによりそれぞれ精製した。１５．５ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.07(d, 3H), 2.36(s, 3H), 4.23-4.55(m, 5H), 6.19-6.51(m, 1H), 7.02(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.90-7.95(m, 1H), 8.00(s, 1H), 8.12(d, 1H).
実施例１６
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）（Ｒ）−エチル１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３．２４ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）および炭酸カリウム（３２．４ｍｍｏｌ、４４８２ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシド（４８．６ｍｍｏｌ、３．４１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で５．５時間攪拌した。追加の（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシド（１．５ｍｌ）を添加し、もう１時間加熱を続けた。混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。５２５ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.06(d, 3H), 1.25(t, 3H), 2.30(s, 3H), 3.68-4.00(m, 3H), 4.18(q, 2H), 4.95(d, 1H), 7.73(s, 1H).
ｂ）（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
（Ｒ）−エチル１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２．４７４ｍｍｏｌ、５２５ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解した。２ＭのＮａＯＨ（７．４２ｍｍｏｌ、３．７１ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで一晩攪拌した。混合物のｐＨは１ＭのＨＣｌで約５に調整し、溶媒を蒸発させた。エタノールを添加し、塩をろ過により除去した。ろ液を蒸発させた。３９３ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.03(m, 6H), 2.30(s, 3H), 3.71-3.80(m, 1H), 3.81-3.97(m, 2H), 4.95(bs), 7.67(s, 1H).
ｃ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．０５９ｍｍｏｌ、１９５ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．８８２ｍｍｏｌ、２４６ｍｇ）から開始し、乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）を溶媒として用いて実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。反応終了後、ＤＣＭを添加し、反応混合物を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによりそれぞれ精製した。１７７．８ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.00-1.10(m, 6H), 2.34(s, 3H), 3.69-3.90(m, 3H), 4.22-4.48(m, 3H), 4.91(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.91-7.96(m, 1H), 8.00(s, 1H), 8.06(d, 1H).
実施例１７
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１’−メチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール−３−カルボキシアミド
ａ）メチル１’−メチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール−３−カルボキシレート
メチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）溶液に、酸化第一銅（０．５６７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、サリチルアルドオキシム（１．０８ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（６４．４ｇ、１９８．４ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−ヨードピラゾール（１６．５ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２．９ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ3.83(s, 3H), 3.88(s, 3H), 7.90(s, 1H), 8.29(d, 2H). LC-MS: [M+H]=207.
ｂ）１’−メチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール−３−カルボン酸
表題の化合物は、メチル１’−メチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール−３−カルボキシレート（２．９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）から開始して実施例３３（ｃ）に記載した手順を用いて製造した。収量１．４ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ3.88(s, 3H), 6.87(d, 1H), 7.88(s, 1H), 8.25(d, 2H), 12.8(bs, 1H). LC-MS: [M+1]=193.19.
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１’−メチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール−３−カルボキシアミド
表題の化合物は、１’−メチル−１’Ｈ−［１，４’−ビピラゾール］−３−カルボン酸（０．８６１ｍｍｏｌ、１６５ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．７１８ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）から開始し、ＤＭＦ（２ｍｌ）を溶媒として用いて実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＤＣＭを添加し、反応混合物を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をＤＣＭに溶解し、１ＭのＮａＨＣＯ3で３回洗浄した。合わせた有機物を蒸発させた。１３４ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.15(d, 3H), 3.88(s, 3H), 4.28-4.42(m, 2H), 4.42-4.52(m, 1H), 6.75(d, 1H), 7.01(d, 1H), 7.81-7.88(m, 3H), 7.94(s, 1H), 8.13-8.17(m, 2H), 8.18(s, 1H).
実施例１８
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ，２’Ｈ−３，３’−ビピラゾール−５−カルボキシアミド
ａ）エチル１Ｈ，２’Ｈ−３，３’−ビピラゾール−５−カルボキシレート
ナトリウム片（０．２６ｇ）をナトリウムが溶解するまで攪拌しながらエタノール（１２ｍｌ）にゆっくりと添加した。１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（８．６１ｍｍｏｌ、０．９４８ｇ）およびジエチルオキサレート（８．６１ｍｍｏｌ、１．２５８ｇ）を添加した。混合物を７５℃で３時間加熱し、その後ＲＴで一晩攪拌を続けた。水（６ｍｌ）に溶解した塩酸ヒドラジン（８．６１ｍｍｏｌ、０．５９０ｇ）を添加した。得られた混合物を再び３時間７５℃に加熱した。混合物をＲＴに冷却し、２ＭのＮａＯＨを添加することにより中和した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．４０４ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4):δ1.39(t, 3H), 4.38(q, 2H), 6.69(d, 1H), 7.10(bs, 1H), 7.70(bs, 1H).
ｂ）１Ｈ，２’Ｈ−３，３’−ビピラゾール−５−カルボン酸
エチル１Ｈ，２’Ｈ−３，３’−ビピラゾール−５−カルボキシレート（１．９５９ｍｍｏｌ、０．４０４ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却した。１ＭのＮａＯＨ溶液（１．９５９ｍｍｏｌ、４ｍｌ）をゆっくりと添加した。溶液を１時間６０℃に加熱した。エタノールを真空下で除去し、残渣をtert−ブチルメチルエーテルで希釈した。溶液を氷浴で再び冷却し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化した。溶液を周囲の温度まで温め、一晩攪拌した。水およびＤＣＭを添加し、相を分離した。両方の相を蒸発させて合わせた。０．５５１ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6:δ6.70(d, 1H), 7.04(s, 1H), 7.77(d, 1H).
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ，２’Ｈ−３，３’−ビピラゾール−５−カルボキシアミド
表題の化合物は、１Ｈ，２’Ｈ−３，３’−ビピラゾール−５−カルボン酸（２．２４５ｍｍｏｌ、０．４ｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１．８７１ｍｍｏｌ、０．５２１ｇ）から開始し、ＤＭＦ（１０ｍｌ）を溶媒として用いて実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。反応混合物に水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を２ＭのＮａ2ＣＯ3、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによりそれぞれ精製した。０．１２７７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.19(d, 3H), 4.27-4.56(m, 3H), 6.64(bs 1H), 6.84(bs, 1H), 6.98(d, 1H), 7.77(bs, 1H), 7.81-7.87(m, 2H), 7.93-7.6(m, 1H), 8.07(br.s, 1H), 12.57-13.78(m, 2H).
実施例１９
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）（Ｓ）−エチル１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．６２２ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）および炭酸カリウム（１６．２２ｍｍｏｌ、２２４１ｍｇ）を、窒素雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。（Ｓ）−２−メチルオキシラン（２４．３２ｍｍｏｌ、１．７２３ｍｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃に加熱し、５．５時間攪拌した。追加の（Ｓ）−２−メチルオキシラン（１ｍｌ）を添加し、もう１時間６０℃で攪拌を続けた。溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１３９ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.06(d, 3H), 1.24(t, 3H), 2.30(s 3H), 3.71-3.89(m, 4H), 4.18(q, 2H), 7.73(s, 1H).
ｂ）（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
（Ｓ）−エチル１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．６５５ｍｍｏｌ、１３９ｍｇ）をメタノール（０．５ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した。２ＭのＮａＯＨ（１．９６５ｍｍｏｌ、０．９８２ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで一晩攪拌した。混合物を１ＭのＨＣｌで酸性（ｐＨ〜５）とし蒸発させた。エタノールを添加し、塩をろ過により除去した。ろ液を蒸発させた。１１２ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.06(d, 3H), 2.30(s, 3H), 3.70-3.91(m, 4H), 7.59(s, 1H).
ｂ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．６０８ｍｍｏｌ、１１２ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．５０７ｍｍｏｌ、１４１ｍｇ）から開始し、ＤＭＦ（２ｍｌ）を溶媒として用いて実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。反応停止後、ＤＣＭを添加し、反応混合物を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物に溶解し、１ＭのＮａＨＣＯ3で２回洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。生成物をジエチルエーテルからの粉砕によりさらに精製し、ろ過し、そして真空下乾燥させた。３１ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.01-1.08(m, 6H), 2.33(s, 3H), 3.68-3.91(m, 3H), 4.22-4.48(m, 3H), 4.91(d 1H), 7.02(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.94(d, 1H), 8.01(s, 1H), 8.06(d, 1H).
実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−カルボキシアミド
ａ）５−ブロモピコリン酸tert−ブチル
５−ブロモピコリン酸（５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍｌ）に溶解した。その溶液に、ＤＭＡＰ（０．３０３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）2Ｏ（８．１ｇ、３７．１２ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮した。収量３．６ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.55(s, 9H), 7.92(d, 1H), 8.23(dd, 1H), 8.83(d, 1H).
ｂ）tert−ブチル３，３’−ビピリジン−６−カルボキシレート
５−ブロモピコリン酸tert−ブチル（３．５ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１５２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．７５３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１．４ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（８．９ｇ、２７．１３ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルボロン酸（３．４ｇ、２７．１３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を１１０℃で一晩攪拌し、Ｈ2Ｏで希釈した。混合物をセライト床を通してろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮した。収量１．７５ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.67(s, 9H), 7.43-7.47(m, 1H), 7.91(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01(dd, 1H), 8.17(d, 1H), 8.70(dd, 1H), 8.88(d, 1H), 8.97(d, 1H).
ｃ）３，３’−ビピリジン−６−カルボン酸
tert−ブチル３，３’−ビピリジン−６−カルボキシレート（３．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の４ＭのＨＣｌジオキサン（１００ｍｌ）溶液を１１０℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で完全に蒸発させ、ジエチルエーテルから２回粉砕した。収量３．２ｇ。1H-NMR (400 MHz, D2O):δ8.23-8.27(m, 1H), 8.50(d, 1H), 8.84(d, 1H), 8.93(d, 1H), 8.98(d, 1H), 9.16(s, 1H), 9.26(s, 1H).
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−カルボキシアミド
表題の化合物は、３，３’−ビピリジン−６−カルボン酸（０．８６１ｍｍｏｌ、１７２ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．７１８ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）から開始し、ＤＭＦ（２ｍｌ）を溶媒として用いて実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。反応停止後、ＤＣＭを添加し、反応混合物を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーおよびメタノールからの粉砕でそれぞれ精製した。７５ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.18(d, 3H), 4.35-4.59(m, 3H), 7.02(d, 1H), 7.55-7.62(m, 1H), 7.87-7.93(m, 2H), 7.98(s, 1H), 8.06-8.10(m, 1H), 8.19-8.25(m, 1H), 8.35(dd, 1H), 8.68(dd, 1H), 8.99-9.05(m, 2H), 9.13(d, 1H).
実施例２１
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（３，３−ジメチルウレイド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド
ａ）エチル６−（３，３−ジメチルウレイド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
エチル６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（０．９７５ｍｍｏｌ、０．２ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（２．９２ｍｍｏｌ、０．２９６ｇ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。塩化ジメチルカルバミル（１．４６２ｍｍｏｌ、０．１３５ｍｌ）を注意深く添加し、混合物を攪拌しながら周囲の温度に温めた。追加の塩化ジメチルカルバミル（１．４６２ｍｍｏｌ、０．１３５ｍｌ）を添加し、もう１時間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭを添加し、得られた混合物をＮａＨＣＯ3溶液と水で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．０６６ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.31(t, 3H), 2.95(s, 6H), 4.29(q, 2H), 7.39-7.44(m, 1H), 7.50-7.54(m, 1H), 8.41(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.89-8.93(m, 1H).
ｂ）６−（３，３−ジメチルウレイド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
エチル６−（３，３−ジメチルウレイド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（０．２３９ｍｍｏｌ、０．０６６ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、２ＭのＮａＯＨ溶液（０．４７８ｍｍｏｌ、０．２３９ｍｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で攪拌した。エタノールを蒸発させ、水を添加した。水相のｐＨをＨＣｌで〜４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ １／９で粉砕した。ろ過した沈殿を真空下で乾燥した。０．０６７ｇの表題の化合物を得た。LC-MS: [M-1]=247.24.
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（３，３−ジメチルウレイド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド
表題の化合物は、６−（３，３−ジメチルウレイド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（０．２７０ｍｍｏｌ、０．０６７ｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．１０８ｍｍｏｌ、０．０４ｇ）から開始し、ＤＭＦ（４ｍｌ）を溶媒として用いて実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＨＢＴＵ（０．０２７ｍｍｏｌ、１０．２４ｍｇ）をＨＯＢｔの代わりに用いた。生成物を水相中に沈殿させ、ろ過により分離した。有機相にも生成物が含まれていた。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。合わせた沈殿を分取ＨＰＬＣにより精製した。０．０１９２ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δppm 1.13(d, 3H), 2.95(s, 6H),4.30-4.54(m, 3H), 7.01(d, 1H), 7.40-7.45(m, 1H), 7.47-7.52(m, 1H), 7.87(d, 1H), 7.93(dd, 1H), 7.97(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.39(bs, 1H), 8.49(d, 1H), 8.87-8.91(m, 1H).
実施例２２
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド
ａ）エチル６−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
エチル６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（０．９７５ｍｍｏｌ、０．２ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（９．７５ｍｍｏｌ、０．９８６ｇ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（９．７５ｍｍｏｌ、１．１１６ｇ）をゆっくりと添加し、混合物をＲＴに冷却した。ＲＴで反応が終了するまで攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭを添加し、ＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．１４９ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.33(t, 3H), 3.61(s, 6H), 4.34(q, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.69-7.74(m, 1H), 8.54-8.56(m, 1H), 9.00-9.02(m, 1H).
ｂ）６−（メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
エチル６−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンン−２−カルボキシレート（０．４１２ｍｍｏｌ、０．１４９ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。２ＭのＮａＯＨ溶液（０．８２５ｍｍｏｌ、０．４１２ｍｌ）を添加し、０℃で３．５時間攪拌し、その後温度をＲＴに温めた。攪拌を一晩続けた。温度を５０℃に上げ、５時間攪拌した。混合物を再びＲＴで一晩攪拌した。エタノールを蒸発させ、水を添加した。ｐＨを１ＭのＨＣｌで４に調整し、その後生成物が析出し始めた。沈殿をろ過により取り出し、真空下で乾燥した。０．０５７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ3.05(s, 3H), 7.22-7.29(m, 1H), 7.60-7.66(m, 1H), 8.49-8.53(m, 1H), 8.55(s, 1H), 9.81(s, 1H).
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド
表題の化合物は、６−（メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（０．２１５ｍｍｏｌ、０．０５５ｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．１７９ｍｍｏｌ、０．０５０ｇ）から開始し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を溶媒として用いて実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＨＢＴＵ（０．０１８ｍｍｏｌ、６．８０ｍｇ）をＨＯＢｔの代わりに用いた。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液および水で洗浄した。有機相を蒸発させた。水相およびＮａ2ＣＯ3相をＥｔＯＡｃで洗浄した。蒸発させた有機相を合せ、分取ＨＰＬＣにより精製した。０．０１７４ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.14(d, 3H), 3.04(s, 3H),4.27-4.58(m, 3H), 7.00(d, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.57-7.62(m, 1H), 7.87(d, 1H), 7.91(dd, 1H), 7.95-7.97(m, 1H), 8.36(d, 1H), 8.49-8.51(m, 1H), 8.55(d, 1H), 9.77(s, 1H).
実施例２３
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド
ａ）エチル５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
クロロオキシイミド酢酸エチル（６．７９ｍｍｏｌ、１．０２９ｇ）および４−メチル−１−ペンチン−３−オール（２０．３８ｍｍｏｌ、２ｇ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解した。トルエンに溶解したＥｔ3Ｎ（６．７９ｍｍｏｌ、０．９４７ｍｌ）を滴下した。混合物をＲＴで一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．８２８ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4):δ0.92(d, 3H), 0.97(d, 3H), 1.39(t, 3H), 2.03-2.16(m, 1H), 4.41(q, 2H), 4.58(d, 1H), 6.65(s, 1H).
ｂ）５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
エチル５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（２．３４５ｍｍｏｌ、０．５ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。１ＭのＮａＯＨ溶液（５ｍｌ）をゆっくりと添加し、得られた混合物をＲＴに温めた。溶液を３時間６０℃に加熱した。エタノールを蒸発により除去し、残渣をtert−ブチルメチルエーテルで希釈した。混合物を０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化した。混合物を周囲の温度に温め、一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機相および水相の両方に生成物が含まれるので、両方を合せ、蒸発させた。０．６９１ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ0.85(d, 3H), 0.91(d, 3H), 2.03(qd 1H), 4.54(d, 1H), 6.66(s, 1H).
ｃ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド
表題の化合物は、５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（２．１６０ｍｍｏｌ、０．４ｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１．８００ｍｍｏｌ、０．５０２ｇ）から開始し、ＤＭＦ（１０ｍｌ）を溶媒として用いて実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離し、有機相を２ＭのＮａ2ＣＯ3、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣそれぞれにより精製した。０．０１４６ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4):δ0.89(d, 3H), 0.92-0.98(m, 3H), 1.26(d, 3H), 2.01-2.13(m, 1H), 4.28-4.45(m, 2H), 4.51-4.64(m, 2H), 6.53(d, 1H), 6.79(d, 1H), 7.68-7.77(m, 2H), 7.91(s, 1H).
実施例２４
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシアミド
ａ）エチル５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート
アミノヒドロキシイミノ酢酸エチル（３．７８ｍｍｏｌ、０．５ｇ）、１．５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（９５％、３．７８ｍｍｏｌ、０．５３０ｇ）および１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（４．１６ｍｍｏｌ、０．５２５ｇ）を窒素雰囲気下ＤＣＭ（７０ｍｌ）に懸濁した。混合物をＲＴで１日攪拌した。溶媒を蒸発させ、ピリジンを残渣に添加した。得られた混合物を６時間還流し、ＲＴで一晩攪拌した。ピリジンを蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭで４回抽出した。合わせた有機物をＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．２８５ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4):δ1.43(t, 3H), 2.30(s, 3H), 4.23(s, 3H), 4.49(q, 2H), 6.96(s, 1H).
ｂ）５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸
エチル５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート（１．２０６ｍｍｏｌ、０．２８５ｇ）をエタノール（７ｍｌ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。１ＭのＮａＯＨ溶液（３ｍｌ）を添加し、氷浴を除き、混合物を１．５時間６０℃に加熱した。エタノールを蒸発させ、残渣をＭＴＢＥで希釈した。混合物を再度氷浴で冷却し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。混合物をＲＴに温め、一晩攪拌した。水、ＭＴＢＥおよびＤＣＭを添加したが、沈殿は溶解しなかった。有機相および水相を合せ、そして蒸発させた。０．３３６ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ2.27(s, 3H), 4.16(s, 3H), 7.01(s, 1H).
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシアミド
表題の化合物は、５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸（１．６１４ｍｍｏｌ、０．３３６ｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１．３４５ｍｍｏｌ、０．３７５ｇ）から開始し、ＤＭＦ（１０ｍｌ）を溶媒として用いて実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離し、有機相を２ＭのＮａ2ＣＯ3、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣそれぞれにより精製した。０．００３ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.29(d, 3H), 2.34(s, 3H), 4.24(s, 3H), 4.30(dd, 1H), 4.49(dd, 1H), 4.61-4.72(m, 1H), 6.65(d, 1H), 6.88(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.78-7.82(m, 1H), 8.01(d, 1H).
実施例２５
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシアミド
ａ）エチル５−（イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート
アミノヒドロキシイミノ酢酸エチル（３．７８ｍｍｏｌ、０．５ｇ）、３−イソオキサゾールカルボン酸（３．７８ｍｍｏｌ、０．４２８ｇ）および１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（４．１６ｍｍｏｌ、０．５２５ｇ）を、窒素雰囲気下ＤＣＭ（７０ｍｌ）に溶解した。混合物をＲＴで１日攪拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をピリジンに溶解し、６時間還流し、ＲＴで一晩おいた。ピリジンを蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水で希釈した。水相をＤＣＭで４回抽出した。合わせた有機物をＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．３９６ｇの表題の化合物を得た。回転異性体が1Ｈ−ＮＭＲにおいて得られ、分析を高い温度で繰り返した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, +60℃):δ1.38(t, 3H), 4.49(q, 2H), 7.21(d, 1H), 9.05(d, 1H).
ｂ）５−（イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸
エチル５−（イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート（１．８９３ｍｍｏｌ、０．３９６ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。１ＭのＮａＯＨ溶液（４ｍｌ）をゆっくりと添加し、混合物を３時間６０℃に加熱した。エタノールを蒸発させ、残渣をＭＴＢＥで希釈した。混合物を０℃に冷却し、２ＭのＨＣｌを添加して酸性化した。混合物をＲＴで一晩攪拌した。水を添加し、相を分離し、水相を蒸発させた。０．５３３ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, D2O):δ6.68(d, 1H), 8.65(d, 1H).
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシアミド
表題の化合物は、５−（イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸（１．９３３ｍｍｏｌ、０．３５ｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１．６１０ｍｍｏｌ、０．４４９ｇ）から開始し、ＤＭＦ（１０ｍｌ）を溶媒として用いて実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離し、有機相を２ＭのＮａ2ＣＯ3、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣそれぞれにより精製した。０．００６５ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.26(d, 3H), 4.28(dd, 1H), 4.46(dd, 1H), 4.56-4.66(m, 1H), 6.63(d, 1H), 6.82(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.84-7.86(m, 1H), 7.88(d, 1H), 8.51(d, 1H).
実施例２６
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド
ａ）リチウム（Ｚ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−エトキシ−１，４−ジオキソブト−２−エン−２−オレート
５−アセチル−１−ベンジルイミダゾール（２４．９７ｍｍｏｌ、５ｇ）を、窒素雰囲気下で乾燥ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解した。混合物を−７５℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２７．５ｍｍｏｌ、２７．５ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を−７５℃で１時間攪拌した。ジエチルオキサレート（３２．５ｍｍｏｌ、４．７４ｇ）を添加し、混合物を周囲の温度に温め、その後混合物をＲＴで１日攪拌した。生成した沈殿をろ過により取り出し、沈殿をジエチルエーテルで洗浄した。沈殿を真空下で乾燥した。７．３８ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.22(t, 3H), 4.11(q, 2H), 5.61(s, 2H), 6.17(s, 1H), 7.15-7.31(m, 5H), 7.48(d, 1H), 7.88(d, 1H).
ｂ）エチル３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
リチウム（Ｚ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−エトキシ−１，４−ジオキソブト−２−エン−２−オレート（９．８０ｍｍｏｌ、３．０ｇ）を乾燥エタノール（２０ｍｌ）に懸濁した。ヒドラジンジヒドロクロリド（１２．７４ｍｍｏｌ、１．３３７ｇ）を添加し、得られた混合物を２時間還流した。混合物を周囲の温度に冷却し、蒸発させた。粘性の油状物をエタノールからの粉砕により精製した。沈殿をろ過により分離し、冷エタノールで洗い流した。２．６１４ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.31(t, 3H), 4.33(q, 2H), 5.81(bs, 2H), 7.11-7.39(m, 6H), 8.16(bs, 1H), 9.31(bs, 1H), 14.50(bs, 1H).
ｃ）エチル３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
エチル３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（８．７７ｍｍｏｌ、２．６ｇ）を酢酸（１０ｍｌ）およびエタノール（１９０ｍｌ）の混合物に溶解した。混合物をＨ−Ｃｕｂｅ（１０％ Ｐｄ／Ｃ ＣａｔＣａｒｔ（８．７７ｍｍｏｌ）流速１．５ｍｌ／分、＋８０℃、フル水素モード）にかけた。集めた画分を合わせ蒸発させた。得られた固体をトルエン中で攪拌し、蒸発させた。これをもう１度繰り返した。１．８３７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.33(t, 3H), 4.35(q, 2H), 7.38(s, 1H), 8.07(d, 1H), 9.14(bs, 1H), 14.44(bs, 1H). LC-MS: [M-1]=205.0.
ｄ）エチル３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
エチル３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６．７９ｍｍｏｌ、１．４ｇ）を、窒素雰囲気下ＤＣＭ（２０ｍｌ）に懸濁した。トリフェニルメチルクロリド（８．１５ｍｍｏｌ、２．２７１ｇ）を添加し、ＲＴで１０分間攪拌した。トリエチルアミン（８．１５ｍｍｏｌ、１．１３６ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２０時間攪拌し、その後ＤＣＭ（１０ｍｌ）およびトリフェニルメチルクロリド（１ｇ）を添加した。攪拌をもう４．５日続けた。追加のトリフェニルメチルクロリド（１．１４ｇ）およびトリエチルアミン（０．６ｍｌ）を添加し、混合物をもう１日攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残渣をＡＣＮからの粉砕により精製した。１．８３７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.28(t, 3H), 4.25(q, 2H), 6.89(s, 1H), 7.09-7.18(m, 6H), 7.18-7.33(m, 6H), 7.36-7.47(m, 3H), 7.50(s, 1H), 7.55(s, 1H), 13.63(bs, 1H).
ｅ）３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
エチル３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４．０１ｍｍｏｌ、１．８ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。２ＭのＮａＯＨ溶液（８．０３ｍｍｏｌ、４．０１ｍｌ）を添加し、混合物をＲＴで１時間攪拌した。混合物を６０℃に加熱し、１０時間攪拌した。エタノールを蒸発させ、残渣を水で希釈した。１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨを４に調整し、生成物を沈殿させた。沈殿をろ過により取り出し、水で洗浄した。固体を真空下で乾燥した。１．５ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ6.75(bs, 1H), 7.08-7.17(m, 6H), 7.18-7.34(m, 5H), 7.36-7.49(m, 8H). LC-MS: [M-1]=419.1.
ｆ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド
表題の化合物は、３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．８７５ｍｍｏｌ、０．３６８ｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．６７３ｍｍｏｌ、０．２５０ｇ）から開始し、ＨＯＢｔの代わりにＨＢＴＵ（０．０６７ｍｍｏｌ、０．０２６ｇ）を用い、実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＤＭＦ（４ｍｌ）を溶媒として用いた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１ＭのＮａ2ＣＯ3および水で洗浄した。分離した有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発して０．５１１ｇの粗生成物を得た。もう１つの粗バッチ（９３１ｍｇ）をここに合わせ、まずＡＣＮにおける粉砕により精製し、その後フラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．０９５ｇの生成物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.18(d, 3H), 4.13-4.53(m, 3H), 6.64(s, 1H), 6.98(d, 1H), 7.09-7.19(m, 4H), 7.35-7.51(m, 9H), 7.52-7.57(m, 1H), 7.70-7.76(m, 1H), 7.79-7.86(m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.95(s, 1H), 8.06-8.10(m, 1H), 8.14-8.18(m, 1H), 13.35(bs, 1H).
ｇ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド（０．１３９ｍｍｏｌ、０．０９５ｇ）に、ギ酸（４１．８ｍｍｏｌ、１．９２６ｇ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）および水（１ｍｌ）を含む溶液４ｍｌを添加した。得られた混合物を最初にＲＴで攪拌し、その後温度を２時間５０℃に上昇させた。溶媒を蒸発させ、ＡＣＮを添加し、再び蒸発させた。これをもう１度繰り返した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。０．０１６９ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.27(d, 3H), 4.14(dd, 1H), 4.45(dd, 1H), 4.57-4.64(m, 1H), 6.29(bs), 6.63(d, 1H), 6.90(s, 1H), 7.32(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.73(d, 1H), 7.84-7.86(m, 1H)。LC-MS: [M+1]=439.0.
実施例２７
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（クロロプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
ａ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（２．１５３ｍｍｏｌ、０．３６８ｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（２．１５３ｍｍｏｌ、０．６ｇ）から開始し、ＨＯＢｔの代わりにＨＢＴＵ（０．２１５ｍｍｏｌ、０．０８２ｇ）を用い、実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＤＣＭ（１５ｍｌ）を溶媒として用いた。反応の間、出発材料の新しいバッチを反応混合物に添加した。バッチに、（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルを全く添加しなかった以外は、反応の開始に使用された出発材料の半分の量を含めた。得られた混合物を２日間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．６６９ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.13(d, 3H), 1.52(s, 6H), 4.27-4.54(m, 3H), 5.63(s, 1H), 7.02(d, 1H), 7.83-7.89(m, 2H), 7.98(s, 1H), 8.10(d, 1H), 8.48(s, 1H).
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（クロロプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（０．１１６ｍｍｏｌ、０．０５ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２５５ｍｍｏｌ、０．０２６ｇ）を添加した。ジエチルクロロホスフェート（０．２３２ｍｍｏｌ、０．０４０ｇ）を注意深くシリンジで添加した。得られた混合物をＲＴで一晩攪拌した。氷と水の混合物を添加し、混合物を１ＭのＮａＯＨで中和した。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。０．００４７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.26(d, 3H), 2.04(d, 6H), 4.29-4.36(m, 1H), 4.38-4.46(m, 1H), 4.54-4.66(m, 1H), 6.64(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.72-7.75(m, 1H), 8.17(s, 1H).
実施例２８
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−プロペン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（クロロプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミドを合成した反応からの副生成物であった。この化合物は、分取ＨＰＬＣ精製の間に主生成物から分離した。０．００８ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.27(d, 3H), 2.13-2.18(m, 3H), 4.31(dd, 1H), 4.42(dd, 1H), 4.54-4.65(m, 1H), 5.45-5.50(m, 1H), 5.98-6.02(m, 1H), 6.62(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.71-7.74(m, 1H), 8.11(s, 1H).
実施例２９
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ５−シクロプロピルイソオキサゾール−３，５−ジカルボキシアミド
ａ）３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸
クロロオキシイミド酢酸エチル（３．３０ｍｍｏｌ、０．５ｇ）およびプロピオル酸（３３．０ｍｍｏｌ、２．３１１ｇ）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に攪拌しながら溶解した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）に溶解したトリエチルアミン（３．３０ｍｍｏｌ、０．３３４ｇ）を先の混合物に滴下した。反応混合物をＲＴで３日間攪拌し、そのあいだ追加のトリエチルアミン（２×０．６６８ｇ（５ｍｌのジエチルエーテルに溶解））を滴下した。反応混合物のｐＨを２に調整した。有機相を水で２回洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残渣を真空下で乾燥した。３６９ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.44(t, 3H), 4.49(q, 2H), 7.41(s, 1H), 10.59(bs, 1H).
ｂ）エチル５−（シクロプロピルカルバモイル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
表題の化合物は、３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（３．７８ｍｍｏｌ、０．７ｇ）およびシクロプロピルアミン（２．９１ｍｍｏｌ、０．１６６ｇ）から開始し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を溶媒として用いて製造した。混合物をＤＣＭで希釈し、１ＭのＮａ2ＣＯ3および水で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．２８４ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ0.58-0.64(m, 2H), 0.70-0.77(m, 2H), 1.33(t, 3H), 2.80-2.90(m, 1H), 4.38(q, 2H), 7.39(s, 1H), 9.04(bs, 1H).
ｃ）５−（シクロプロピルカルバモイル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
エチル５−（シクロプロピルカルバモイル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．２６７ｍｍｏｌ、０．２８４ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、２ＭのＮａＯＨ溶液（２．５３ｍｍｏｌ、１．２６７ｍｌ）を添加した。得られた混合物を反応が完了するまで冷却下攪拌した。エタノールを蒸発させ、水を添加した。混合物のｐＨをＨＣｌで４に調整した。沈殿をろ過により除去した。ろ液を蒸発させ、１／９のＭｅＯＨ／ＤＣＭから粉砕により精製した。０．０５８ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ0.57-0.66(m, 2H), 0.67-0.75(m, 2H), 2.77-2.88(m, 1H), 6.97(s, 1H), 8.85(m, 1H).
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−３−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ５−シクロプロピルイソオキサゾール−３，５−ジカルボキシアミド
表題の化合物は、５−（シクロプロピルカルバモイル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．３７７ｍｍｏｌ、０．０７４ｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．３７７ｍｍｏｌ、０．１４ｇ）から開始し、ＤＭＦ（４ｍｌ）を溶媒として用い、実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＨＯＢｔの代わりにＨＢＴＵ（０．０３８ｍｍｏｌ、０．０１４ｇ）を用いた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。０．００１１ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ0.69-0.75(m, 2H), 0.91-0.98(m, 2H), 1.26(d, 3H), 2.87-2.96(m, 1H), 4.26(dd, 1H), 4.46(dd, 1H), 4.55-4.65(m, 1H), 6.58-6.63(m, 1H), 6.64(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.63-7.69(m, 1H), 7.82(s, 1H), 7.93(d, 1H).
実施例３０
（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４．３１ｍｍｏｌ、０．８２２ｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（３．５９ｍｍｏｌ、１ｇ）から開始し、ＤＭＦ（１０ｍｌ）を溶媒として用い、実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＤＣＭおよび水を混合物に添加し、層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を水で３回洗浄した。ＤＣＭ相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣそれぞれにより精製した。３０．５ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.10(d, 3H), 4.24-4.49(m, 1H), 7.00(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.96(s, 1H), 8.11(d, 1H), 13.23(bs, 1H).
実施例３１
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
ａ）メチル１−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題の化合物は、メチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（８ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メチルプロペン（１２．７ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）から開始して実施例１７（ａ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２．４ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.81(d, 3H), 1.87(d, 3H), 3.93(s, 3H), 6.70(d, 1H), 6.87(d, 1H), 7.47(d, 1H).
ｂ）１−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題の化合物は、メチル１−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２．４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ｄ）に記載した手順を用いて製造した。収量１．６ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.84(s, 6H), 6.77(d, 1H), 6.82(s, 1H), 7.87(d, 1H), 12.7(bs, 1H).
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
表題の化合物は、１−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．０７６ｍｍｏｌ、１７９ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．８９７ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）から開始し、ＤＣＭ（５ｍｌ）を溶媒として用い、実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。混合物をＤＣＭで希釈し、１ＭのＮａ2ＣＯ3および水で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２９８ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.12(d, 3H), 1.80(d, 3H), 1.84(d, 3H), 4.27-4.50(m, 3H), 6.66(d, 1H), 6.77-6.80(m, 1H), 7.01(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.85-7.89(m, 2H), 7.95-7.98(m, 1H), 8.15(d, 1H).
実施例３２
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
ａ）１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
３−メチルピラゾール（２０ｇ、２４３．５ｍｍｏｌ）を水（５００ｍｌ）に溶解した。その溶液に、ＫＭｎＯ4水溶液（９６．２ｇ、６０８．９ｍｍｏｌ、水９００ｍｌ中）を添加し、得られた混合物を１２時間還流した。反応混合物をセライト床を通してろ過し、濃縮した。白色残渣を水に溶解し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２とした。析出した固体を真空下でろ過した。収量１５ｇ。LC-MS: [M+1]=112.98.
ｂ）メチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１５ｇ、１３３．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解した。濃Ｈ2ＳＯ4（３０ｍｌ）を溶液に添加した。得られた混合物を１２時間還流し、濃縮した。得られた残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮した。収量１２．０５ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ3.98(s, 3H), 6.86(d, 1H), 7.85(d, 1H), 11.9(bs, 1H).
ｃ）メチル１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
メチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１６０ｍｌ）に溶解した。Ｎａ2ＣＯ3（６．７２ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（５．４４ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。得られた混合物を７０℃に加熱し、ビピリジン（４．９２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）2（５．７２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４９ｍｌ）熱溶液を添加した。混合物を酸素雰囲気下７０℃で一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２．５ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.04-1.09(m, 2H), 1.17-1.23(m, 2H), 3.64-3.69(m, 1H), 3.91(s, 3H), 6.78(d, 1H), 7.46(d, 1H).
ｄ）１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
メチル１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１０ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．５０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮した。収量１．６ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ0.96-1.02(m, 2H), 1.04-1.09(m, 2H), 3.79-3.84(m, 1H), 6.66(d, 1H), 7.88(d, 1H), 12.6(bs, 1H).
ｅ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。ＥＤＣＩ（０．６９２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４８７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９３２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に添加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．５０２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：４００ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ0.97-1.17(m, 7H), 3.74-3.80(m, 1H), 4.26-4.41(m, 3H), 6.53(d, 1H), 7.01(d, 1H), 7.82-7.87(m, 3H), 7.96(s, 1H), 8.14(d, 1H).
実施例３３
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）メチル２−（１−エトキシビニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
メチル−２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍｌ）に溶解した。トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１６．２ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。得られた混合物を脱気して２０分間アルゴンでパージした。その後Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．４５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、冷水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＫＦ水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、所望の生成物を得た。収量１２．１ｇ。LC-MS: [M+1]=327.78.
ｂ）メチル２−アセチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
メチル−２−（１−エトキシビニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を含むフラスコに、２ＮのＨＣｌ（２５ｍｌ）をＲＴで添加し、３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２．６ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ-0.016(s, 9H), 0.94(t, 2H), 2.73(s, 3H), 3.58(t, 2H), 3.94(s, 3H), 5.76(s, 2H), 7.93(s, 1H).
ｃ）２−アセチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題の化合物は、メチル−２−アセチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）収量２ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.06(s, 9H), 0.83(t, 2H), 2.57(s, 3H), 3.53(t, 2H), 5.68(s, 2H), 8.23(s, 1H), 12.76(s, 1H).
ｄ）（Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、２−アセチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（３８９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２６０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.09(s, 9H), 0.81(t, 2H), 1.15(d, 3H), 2.61(s, 3H), 3.48(t, 2H), 4.33-4.48(m, 3H), 5.66(s, 2H), 7.02(d, 1H), 7.84-7.87(m, 2H), 7.95(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.15(d, 1H).
ｅ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
（Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（２９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。ＮａＢＨ4（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で部分に分けて溶液に添加し、混合物をＲＴで３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量２４５ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.05(s, 9H), 0.81-0.86(m, 2H), 1.07-1.1(m, 3H), 1.49(d, 3H), 3.47-3.51(m, 2H), 4.29-4.43(m, 3H), 4.88-4.91(m, 1H), 5.4-5.45(m, 3H), 7.03(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.86-8.00(m, 4H).
ｆ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（０．６５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から開始して実施例５２（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。収量１２４ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.07(d, 3H), 1.41(d, 3H), 4.27-4.41(m, 3H), 4.73-4.78(m, 1H), 5.51(d, 1H), 7.03(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.92(d, 1H), 8.01(d, 2H), 12.28(s, 1H).
実施例３４
（Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）（Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、２−アセチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（３８９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２６０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.09(s, 9H), 0.81(t, 2H), 1.15(d, 3H), 2.61(s, 3H), 3.48(t, 2H), 4.33-4.48(m, 3H), 5.66(s, 2H), 7.02(d, 1H), 7.84-7.87(m, 2H), 7.95(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.15(d, 1H).
ｂ）（Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から開始して実施例５２（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。収量１２４ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.14(d, 3H), 2.57(s, 3H), 4.31-4.5(m, 3H), 7.02(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.84-7.87(m, 2H), 7.94(s, 1H), 8.11(d, 1H), 13.62(s, 1H).
実施例３５
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）メチル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題の化合物は、メチル２−アセチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）から開始して実施例２（ｄ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量１．５ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.03(s, 9H), 0.86(t, 2H), 1.52(s, 6H), 3.56(t, 2H), 3.73(s, 3H), 5.64(s, 2H), 7.94(s, 1H).
ｂ）２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題の化合物は、メチル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ｄ）に記載した手順を用いて製造した。収量１ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.02(s, 9H), 0.86(t, 2H), 1.52(s, 6H), 3.56(t, 2H), 5.44(s, 1H), 5.62(s, 2H), 7.83(s, 1H).
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（３７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量３０５ｍｇ。LC-MS: [M+1]=561.17.
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（３７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から開始して実施例５２（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。収量１３６ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.09(d, 3H), 1.46(s, 6H), 4.28-4.42(m, 3H), 5.35(s, 1H), 7.04(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.75-7.99(m, 4H), 12.15(s, 1H).
実施例３６
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（４３５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。収量１２３ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ0.81-0.91(m, 4H), 1.08(d, 3H), 1.95(m, 1H), 3.65(s, 3H), 4.27-4.38(m, 3H), 7.01(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.87(d, 2H), 7.96(s, 1H).
実施例３７
（Ｓ）−Ｎ4−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシアミド
ａ）メチル２−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
メチル２−ホルミル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（９ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）溶液を含むフラスコに、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌの５０％水溶液（２．５ｍｌ）を添加し、ＲＴで３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解した。ピリジン（１２ｍｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１８ｍｌ）を上記混合物に添加し、１２時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量４．１ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.04(s, 9H), 0.87(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.81(s, 3H), 5.29(s, 2H), 8.28(s, 1H).
ｂ）２−カルバモイル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
メチル２−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（８ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮した。収量２．２ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.06(s, 9H), 0.85(t, 2H), 2.57(s, 3H), 3.52(t, 2H), 5.79(s, 2H), 7.66(s, 1H), 7.96(s, 1H), 8.09(s, 1H), 12.68(s, 1H).
ｃ）（Ｓ）−Ｎ4−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシアミド
表題の化合物は、２−カルバモイル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（４７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量４２０ｍｇ。LC-MS: [M+1]=546.19.
ｄ）（Ｓ）−Ｎ4−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｓ）−Ｎ4−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシアミド（０．４５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から開始して実施例５２（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。収量３１０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.14(d, 3H), 4.28-4.24(m, 3H), 7.01(s, 1H), 7.63-7.67(m, 3H), 7.84-7.94(m, 4H), 13.39(s, 1H).
実施例３８
４−（１−（３−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル−カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ）−４−オキソブタン酸
ａ）２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル
４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（３０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、９０ｍｌのＴＨＦおよび３６０ｍｌのトルエンを窒素雰囲気下で反応容器に入れた。ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）クロリド（４．５７ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（３３．１ｇ、３１２ｍｍｏｌ）、水１８０ｍｌおよび臭化テトラブチルアンモニウム（０．８９４ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４２℃まで加熱した。１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（４２．４ｇ；１５２ｍｍｏｌ）を１時間以内に３回に分けて添加した。反応を４２℃で１時間かき混ぜ、１８０ｍｌの水を添加して冷却した。反応混合物をろ過し、層を分離した。有機相を４００ｍｌの水で洗浄した。層を分離し、トルエン相を乾固近くまで蒸留した。１８０ｍｌのエタノールを温かい残渣に添加し、混合物を３時間５℃に冷却した。沈殿をろ過し、冷エタノールで洗浄した。３６．４ｇの表題の化合物を真空乾燥後に得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.48-1.70(m, 3H), 1.78-1.86(m, 1H), 1.90-2.00(m, 1H), 2.29-2.46(m, 1H), 3.55-3.68(m, 1H), 3.93-4.04(m, 1H), 5.29(dd, 1H), 6.72(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.92(d, 1H), 8.13(d, 1H).
ｂ）２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
ＨＣｌ／ＥｔＯＨ〜１０％（３５．１ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下反応フラスコに仕込んだ。２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１２ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃に冷却し、２時間かき混ぜた。温度を０℃に設定し、混合物をさらに２時間攪拌した。沈殿をろ過し、エタノールで洗浄し、真空下で一晩乾燥し、９．２４ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ6.99(d, 3H), 7.86(d, 1H), 7.96-8.02(m, 2H), 8.14-8.17(m, 1H).
ｃ）２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに仕込み、メタノール（７４ｍｌ）、活性炭（０．３６ｇ）およびセライト（０．４６ｇ）を添加した。反応混合物を１時間還流し、ろ過し、固体を温メタノールで洗浄した。メタノールの半分を留去し、水（４０ｍｌ）を５５℃でゆっくりと添加した。５０％のＮａＯＨ溶液（１．９１６ｍｌ、３６．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を１０分間攪拌し、ＲＴに冷却した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＲＴに冷却した。水（４９ｍｌ）を添加し、沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空下、６０℃で一晩乾燥して６．２１ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ6.99(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.96-8.01(m, 2H), 8.24-8.16(m, 1H).
ｄ）（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル
２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（３０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−tert−ブチル−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（５１．４ｇ、２９１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７７ｇ、２９１ｍｍｏｌ）および２１０ｍｌのＥｔＯＡｃを、窒素雰囲気下反応容器に仕込み、１５分間攪拌した。ＤＩＡＤ（５７．８ｍｌ、２９１ｍｍｏｌ）を、ＲＴで温度を安定に保ちながら１．５時間かけてゆっくりと添加し、反応をＲＴで一晩攪拌した。濃ＨＣｌ（１３４ｍｌ、１４５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。水（１６５ｍｌ）およびＤＣＭ（２４０ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌し、層を分離した。有機相を２×２７０ｍｌの酸性水（ｐＨ〜１）で洗浄した。水相を合わせ、２×１２０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン（１５０ｍｌ）を添加し、５０％ＮａＯＨでｐＨを１１．５に設定し、混合物を７５分間攪拌した。溶液をセライトを通してろ過し、層を分離し、有機相を１７１ｍｌの水で洗浄した。ＤＣＭを減圧下３３℃で留去し、６０ｍｌのヘプタンを加えた。析出が始まり、６０ｍｌのヘプタンを添加し、混合物を一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを蒸発させ、ヘプタン６０ｍｌを添加し、混合物を１０℃に冷却した。沈殿をろ取し、２０ｍｌのＩＰＡ：ヘプタン（１０：９０）で洗浄し、真空下で乾燥して２４．５５ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.03(d, 3H), 3.34-3.43(d, 2H), 4.14(d, 2H), 6.99(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.96(dd, 1H), 7.99(dd, 1H), 8.12-8.14(m, 1H).
ｅ）（Ｓ）−５−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０．２０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１９５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．５２ｍｌ、６６．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下反応フラスコに入れた。ＨＢＴＵ（３．２７ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２．６８ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（１５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）をこの順番で加え、混合物をＲＴで一晩攪拌した。溶媒を乾固近くまで真空下で蒸留し、２−プロパノール（２５ｍｌ）を添加し、混合物を蒸留乾固した。２−プロパノール（１２７ｍｌ）を添加し、加熱して還流させ、水（２３ｍｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。混合物をＲＴに冷却し、一晩攪拌し、５℃に冷却した。沈殿をろ取し、２×１０ｍｌの冷２−プロパノール：水（７０：３０）で洗浄し、真空下で乾燥して１８．７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.17(d, 3H), 2.50(s, 3H), 4.21-4.53(m, 3H), 6.93(d, 1H), 7.31(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.86-8.07(m, 3H), 8.40-8.54(bs, 1H), 14.14(bs, 1H).
ｆ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
水素化ホウ素ナトリウム（０．９３０ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０５ｍｌ）を窒素雰囲気下反応フラスコに入れた。（Ｓ）−３−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド（１５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を、温度を２５℃以下に保って少量ずつ添加した。３．５時間後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに６０分間攪拌して反応を完了させた。１６ｍｌの〜１０％ＨＣｌエタノール溶液を注意深く添加してｐＨを３．５とし、混合物をＲＴで一晩攪拌した。水（３０ｍｌ）を添加し、３時間攪拌を続けた。沈殿をろ取し、２×１０ｍｌの冷水：ＥｔＯＨ（１：１）で洗浄し、真空下で乾燥して１２．２ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.12(d, 3H), 1.39(d, 3H), 4.24-4.52(m, 3H), 4.76-4.86(m, 1H), 5.42(d, 1H), 6.42(bs, 1H), 6.94(d, 1H), 7.82(d, 1H), 8.00(bs, 2H), 8.09(bs, 1H), 8.20(d, 1H), 13.05(bs, 1H).
ｇ）４−（１−（３−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ）−４−オキソブタン酸
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（１．２５４ｍｍｏｌ、０．５ｇ）、ジヒドロフラン−２，５−ジオン（１．５０４ｍｍｏｌ、０．１５１ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１２５４ｍｍｏｌ、０．０１５ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。得られた混合物をＲＴで１日攪拌し、その後温度を１日５０℃に上げた。混合物をＲＴで週末にかけて攪拌した。反応中、追加のジヒドロフラン−２，５−ジオン（５０ｍｇ）を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を１ＭのＨＣｌで洗浄し、分離し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。３５２ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.22-1.28(m, 3H), 1.61-1.69(m, 3H), 2.54-2.79(m, 4H), 4.29-4.45(m, 2H), 4.52-4.64(m, 1H), 5.97-6.06(m, 1H), 6.58-6.62(m, 1H), 6.76-6.80(m, 1H), 7.50-7.53(m, 1H), 7.62-7.68(m, 1H), 7.70-7.77(m, 1H), 7.90-8.04(m, 2H).
実施例３９
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド
ａ）５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリド
５−クロロピラジン−２−カルボン酸（３．１５ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）をＤＣＭ（５５ｍｌ）に溶解した。二塩化オキサリル（６．６２ｍｍｏｌ、８４１ｍｇ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を２時間還流した。反応停止後、混合物を濃縮した。５８０ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.78(d, 1H), 9.09(d, 1H).
ｂ）（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド
５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリド（３．２８ｍｍｏｌ、５８０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（９．８３ｍｍｏｌ、９９５ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（３．２８ｍｍｏｌ、８５４ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１日攪拌した。粗生成物をＤＣＭからの再結晶化により精製した。９００ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.25(d, 3H), 4.29(dd, 1H), 4.47(dd, 1H), 4.59-4.71(m, 1H), 6.66(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.68-7.73(m, 1H), 7.75-7.80(m, 1H), 8.12(d, 1H), 8.64(d, 1H), 8.77(d, 1H), 9.17(d, 1H).
実施例４０
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２９．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、３３５ｍｌのＤＭＦおよび１６５ｍｌのＤＣＭを窒素下反応容器に入れた。ＨＢＴＵ（７．２７ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４４．１ｇ、２３０ｍｍｏｌ）および６６．８ｍｌのＤＩＰＥＡを添加した。（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（５０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＲＴで一晩攪拌した。６００ｍｌの水をゆっくりと加え、水相を３３５ｍｌおよび５００ｍｌのＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ相を合わせ、３×６００ｍｌの水で洗浄し、蒸留乾固した。アセトニトリル（３００ｍｌ）を添加し、混合物を７５℃まで加熱した。水（３００ｍｌ）を＞６０℃で加え、溶液を沈殿析出のためにＲＴに冷却し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。攪拌をさらに２時間＜１０℃で続けた。沈殿をろ取し、冷ＡＣＮ：水で洗浄し、真空下で乾燥して４７ｇの粗生成物を得た。表題の化合物は、ＥｔＯＨから７５％の収率で再結晶した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.08(d, 3H), 2.30(s, 3H), 4.23-4.48(m, 3H), 6.95(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.95-8.07(m, 3H), 8.09-8.12(m, 1H), 12.12(bs, 1H).
ｂ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（０．２７１ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）および炭酸カリウム（２．７１ｍｍｏｌ、３７５ｍｇ）を、窒素雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。（Ｓ）−２−メチルオキシラン（０．２９８ｍｍｏｌ、０．０２１ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２．５時間攪拌した。混合物を２日間６０℃に加熱し、その間に追加の（Ｓ）−２−メチルオキシラン（０．２５２ｍｌ）を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。６３ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.05(d, 3H), 1.07(d, 3H), 2.34(s, 3H), 3.67-3.93(m, 3H), 4.20-4.50(m, 3H), 4.92(bs, 1H), 6.95(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.98-8.00(m, 2H), 8.04(d, 1H), 8.11-8.12(m, 1H).
実施例４１
（Ｓ）−１−ブチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（０．４０７ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（０．６１０ｍｍｏｌ、１６０ｍｇ）および１−ブタノール（０．６１０ｍｍｏｌ、４５．２ｍｇ）を、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＡＤ（０．６１０ｍｍｏｌ、１２３ｍｇ）をゆっくりと添加した。得られた混合物をＲＴで一晩攪拌した。この時点で１−ブタノール、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤの量を２倍にし、もう１日攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣそれぞれにより精製した。２２．８ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ0.88(t, 3H), 1.07(d, 3H), 1.18-1.29(m, 2H), 1.57-1.67(m, 2H), 2.33(s, 3H), 3.88(t, 2H), 4.17-4.48(m, 3H), 6.95(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.95-8.00(m, 2H), 8.02(d, 1H), 8.10(s, 1H).
実施例４２
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
表題の化合物は、５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．６４６ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（０．５３９ｍｍｏｌ、１４０ｍｇ）から開始し、溶媒としてＤＭＦ（２ｍｌ）を用い、実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。水を添加し、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を水で２回洗浄した。分離した有機相を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣそれぞれにより精製した。４４．６ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.11(d, 3H), 1.45(s, 6H), 4.22-4.52(m, 3H), 5.31(s, 1H), 6.37(s, 1H), 6.94(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.88-8.03(m, 2H), 8.09(s, 1H), 8.16(d, 1H), 12.96(s, 1H).
実施例４３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１’−メチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール−３−カルボキシアミド
表題の化合物は、１’−メチル−１’Ｈ−［１，４’−ビピラゾール］−３−カルボン酸（０．９２１ｍｍｏｌ、１７７ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（０．７６７ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）から開始し、溶媒としてＤＭＦ（２ｍｌ）を用い、実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＤＣＭを添加し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をさらにＤＣＭに溶解し、１ＭのＮａＨＣＯ3で３回洗浄し、分離したＤＣＭ相を蒸発させることにより精製した。２２０ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.14(d, 3H), 3.89(s, 3H), 4.27-4.42(m, 2H), 4.42-4.53(m, 1H), 6.76(d, 1H), 6.95(d, 1H), 7.83-7.87(m, 3H), 7.94(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.16(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.21(d, 1H).
実施例４４
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．０５９ｍｍｏｌ、１９５ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（０．８８２ｍｍｏｌ、２３０ｍｇ）から開始し、溶媒としてＤＭＦ（２ｍｌ）を用い、実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＤＣＭを添加し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をさらにＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、１ＭのＮａＨＣＯ3で２回洗浄することにより精製した。分離した有機相を乾燥し、精製し、蒸発させた。２８９ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.02-1.10(m, 6H), 2.34(s, 3H), 3.70-3.91(m, 3H), 4.22-4.48(m, 3H), 4.92(d, 1H), 6.95(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.97-8.00(m, 2H), 8.04(d, 1H), 8.09-8.13(m, 1H).
実施例４５
（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５．７５ｍｍｏｌ、１．０９９ｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（３．８４ｍｍｏｌ、１ｇ）から開始し、溶媒としてＤＭＦ（１０ｍｌ）を用い、実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＤＣＭおよび水を添加し、相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を水で３回洗浄した。ＤＣＭ相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣそれぞれにより精製した。３７．８ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.09(d, 3H), 4.23-4.48(m, 3H), 6.95(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.94-8.05(m, 2H), 8.08(s, 1H), 8.21(d, 1H), 13.22(bs, 1H).
実施例４６
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド
表題の化合物は、５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（１．５６６ｍｍｏｌ、２９０ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（１．０４４ｍｍｏｌ、２７２ｍｇ）から開始し、溶媒としてＤＣＭ（５ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を用い、実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＤＣＭおよび水を添加し、相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を水で２回洗浄した。ＤＣＭ相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣそれぞれにより精製した。２３．４ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ0.94(d, 3H), 0.98(d, 3H), 1.23(d, 3H), 2.06-2.21(m, 1H), 4.21-4.30(m, 1H), 4.37-4.46(m, 1H), 4.51-4.67(m, 2H), 6.57-6.65(m, 2H), 7.50(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.78-7.86(m, 1H), 7.97(d, 1H), 8.04(s, 1H).
実施例４７
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（２−シアノエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
水酸化ナトリウム５Ｍ（１．０８５ｍｍｏｌ、０．２１７ｍｌ）および（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（０．５４２ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。混合物を氷浴で〜１０℃に冷却し、３−ブロモプロピオニトリル（０．８１３ｍｍｏｌ、１０９ｍｇ）をゆっくりと添加した。反応混合物をＲＴに温め、それを一晩攪拌した。液体を蒸発させた。ＤＣＭを添加し、水で２回洗浄した。分離した有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣそれぞれにより精製した。７３．１ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.07(d, 3H), 2.38(s, 3H), 3.02(t, 2H), 4.22(t, 2H), 4.24-4.47(m, 3H), 6.95(d, 1H), 7.61(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.96-8.02(m, 2H), 8.07-8.13(m, 2H).
実施例４８
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（１−シアノエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
水酸化ナトリウム５Ｍ（１．０８５ｍｍｏｌ、０．２１７ｍｌ）および（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（０．５４２ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。混合物を氷浴で〜１０℃に冷却し、２−ブロモプロパンニトリル（０．８１３ｍｍｏｌ、１０９ｍｇ）をゆっくりと添加した。混合物をＲＴに温め、それを２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭを添加し、混合物を水で２回洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよびジエチルエーテルからの粉砕により精製した。６３ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.04-1.12(m, 3H), 1.77(d, 3H), 2.42(s, 3H), 4.23-4.49(m, 3H), 5.72(q, 1H), 6.92-6.97(m, 1H), 7.79-7.85(m, 2H), 7.95-8.01(m, 2H), 8.08-8.11(m, 1H), 8.15(d, 1H).
実施例４９
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
表題の化合物は、１−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．１５１ｍｍｏｌ、１９１ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（０．９５９ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）から開始し、溶媒としてＤＣＭ（５ｍｌ）を用い、実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。混合物をＤＣＭで希釈し、１ＭのＮａ2ＣＯ3で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２９７ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.12(d, 3H), 1.80(d, 3H), 1.85(d, 3H), 4.25-4.52(m, 3H), 6.66(d, 1H), 6.77-6.81(m, 1H), 6.95(d, 1H), 7.83(t, 2H), 7.94-7.97(m, 2H), 8.06-8.10(m, 1H), 8.18(d, 1H).
実施例５０
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド
ａ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド
表題の化合物は、３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２．４９３ｍｍｏｌ、１０４８ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（１．９１８ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）から開始し、溶媒としてＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を用い、実施例３（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。ＨＢＴＵ（０．３８４ｍｍｏｌ、１４５ｍｇ）をＨＯＢｔの代わりに用いた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１ＭのＮａ2ＣＯ3および水で洗浄した。分離した有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。１．６３７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.12(d, 3H), 4.17-4.52(m, 3H), 6.75(bs, 1H), 6.92(d, 1H), 7.12-7.19(m, 7H), 7.35-7.53(m, 12H), 7.80(d, 1H), 7.97(bs, 1H), 8.04(s, 1H), 8.21(d, 1H), 13.38(bs, 1H).
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド
ギ酸（４５２ｍｍｏｌ、２０．８２ｇ）を、水（２ｍｌ）およびＴＨＦ（４０ｍｌ）の混合物に溶解した。（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド（１．５０８ｍｍｏｌ、１ｇ）を添加し、得られた混合物を３時間５０℃に加熱した。攪拌をＲＴで２日間続けた。混合物を濃縮した。ＡＣＮを加え、蒸発させた。これをもう１度繰り返した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．３７１ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.14(d, 3H), 4.23-4.56(m, 3H), 6.76(bs, 1H), 6.94(d, 1H), 7.53(bs, 1H), 7.76(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.95-8.04(m, 2H), 8.07-8.10(m, 1H), 8.27(d, 1H), 12.30(bs, 1H), 13.40(bs, 1H).
実施例５１
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
表題の化合物は、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３００ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（０．４７１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量４００ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ0.98-1.11(m, 7H), 3.75-3.80(m, 1H), 4.25-4.48(m, 3H), 6.54(d, 1H), 6.96(d, 1H), 7.82(d, 2H), 7.93-7.99(m, 2H), 8.07(s, 1H), 8.16(d, 1H)。LC-MS: [M+1]=395.15.
実施例５２
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
ａ）メチル１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｈ2ＳＯ4（１０ｍｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。ｐＨをＮａＨＣＯ3水溶液で９に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、生成物を得た。収量５．２ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ3.74(s, 3H), 7.79(bs, 2H), 12.75(bs, 1H)。LC-MS: [M+1]=127.23.
ｂ）メチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
ＤＭＦ（７０ｍｌ）中にメチル１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｋ2ＣＯ3（１３．７ｇ、９９．１ｍｍｏｌ）、ＳＥＭ−Ｃｌ（９．３ｍｌ、５１．６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で一晩攪拌した。得られた混合物をＨ2Ｏの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量３．８ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ0.05(s, 9H), 0.80(t, 2H), 3.47(t, 2H), 3.74(s, 3H), 5.30(s, 2H), 7.91(s, 1H), 8.01(s, 1H)。LC-MS: [M+1]=257.27.
ｃ）メチル２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
ＣＣｌ4（１００ｍｌ）中にメチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（４．０ｇ；１５．６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、触媒量のＡＩＢＮ、ＮＢＳ（３．１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で３時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量３．５ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ0.04(s, 9H), 0.84(t, 2H), 3.53(t, 2H), 3.75(s, 3H), 5.30(s, 2H), 8.25(s, 1H). LC-MS: [M+1]=335.01.
ｄ）メチル２−ホルミル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中にメチル２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ｉ−ＰｒＭｇＣｌの２ＭのＴＨＦ溶液（２２．４ｍｌ、４４．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下−４０℃で加えた。得られた混合物を−４０℃で１０分間攪拌し、−７８℃に冷却した。反応混合物は、ＤＭＦ（７．２９ｍｌ、８９．８ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴにゆっくりと温めた。混合物をＲＴで１時間攪拌し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液でクエンチした。粗製物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。収量３ｇ。LC-MS: [M+1]=285.15.
ｅ）メチル２−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中にメチル２−ホルミル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＮａＢＨ4（０．４０１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を０℃で分割して添加した。得られた混合物を０℃で３０分攪拌し、その後ＲＴで１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。収量１．５ｇ。LC-MS: [M+1]=287.17.
ｆ）メチル２−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
メチル２−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液を含むフラスコに、イミダゾール（０．４９０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰおよびＴＢＤＭＳＣｌ（０．７９０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１２時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液でクエンチしＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量８００ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.04(s, 9H), 0.05(s, 6H), 0.80(t, 2H), 0.86(s, 9H), 3.49(t, 2H), 3.74(s, 3H), 4.71(s, 2H), 5.41(s, 2H), 8.02(s, 1H)。LC-MS: [M+1]=401.10.
ｇ）（Ｓ）−２−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（０．４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を含むフラスコに、トリメチルアルミニウムの２Ｍのヘプタン溶液（２．６２ｍｌ、５２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、メチル２−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を４時間１１０℃に加熱し、水で希釈した。混合物をセライト床でろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量４００ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.05(s, 9H), 0.05(s, 6H), 0.82-0.84(s, 11H), 1.14(d, 3H), 3.47(t, 2H), 4.26-4.40(m, 3H), 4.74(s, 2H), 5.38(s, 2H), 6.94(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.99(d, 2H), 8.10(d, 2H)。LC-MS: [M+1]=629.38.
ｈ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩
６ＮのＨＣｌ（２５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（０．４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、４５℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を完全に蒸発させ、ジエチルエーテルから２回粉砕した。最後に、全ての沈殿を合わせた。収量２００ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.19(d, 3H), 4.31-4.34(m, 3H), 4.68(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.89-7.95(m, 3H), 8.05(s, 1H), 8.30(s, 1H), 9.15(d, 1H), 14.8(bs, 1H).
実施例５３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド
ａ）（Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、２−アセチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（２７３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量３６６ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.09(s, 9H), 0.81(t, 2H), 1.15(d, 3H), 2.6(s, 3H), 3.49(t, 2H), 4.31-4.47(m, 3H), 5.66(s, 2H), 6.95(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.92-7.97(m, 2H), 8.06(s, 2H), 8.17(d, 1H).
ｂ）（Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から開始して実施例５２（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。収量１３５ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.13(d, 3H), 2.56(s, 3H), 4.3-4.5(m, 3H), 6.96(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.96(s, 2H), 8.06(s, 1H), 8.13(d, 1H), 13.61(s, 1H).
実施例５４
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から開始して実施例３３（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２７０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.05(s, 9H), 0.84(t, 2H), 1.08(d, 3H), 1.49(d, 3H), 3.45-3.5(m, 2H), 4.27-4.31(m, 1H), 4.37-4.46(m, 2H), 4.87-4.93(m, 1H), 5.4-5.5(m, 3H), 6.96(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.95-8.03(m, 3H), 8.11(d, 1H).
ｂ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（２６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から開始して実施例５２（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量１６６ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.07(d, 3H), 1.41(d, 3H), 4.27-4.46(m, 3H), 4.78(s, 1H), 5.51(d, 1H), 6.96(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.90-8.01(m, 3H), 8.11(s, 1H), 12.27(s, 1H).
実施例５５
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）メチル２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
メチル１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（５．０ｇ、３９．６８ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ3（４．０ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（１０．４ｇ、１１９．１ｍｍｏｌ）の１０％Ｈ2ＳＯ4（１５０ｍｌ）溶液を１５分間８０℃に加熱した。（ＮＨ4）2Ｓ2Ｏ8（２８．０ｇ、１１９．１ｍｍｏｌ）の水溶液を、８０℃で１５分かけて混合物に滴下した。反応混合物をＲＴに冷却し、氷に注いだ。混合物をアンモニア水（ｐＨ９）で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量１．５ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.36(d, 6H), 3.05-3.14(m, 1H), 3.87(s, 3H), 7.62(s, 1H).
ｂ）メチル２−イソプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
メチル２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２．７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を含むフラスコに、Ｋ2ＣＯ3（５．５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）およびＳＥＭ−Ｃｌ（３．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８時間８０℃で加熱した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量８３０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ0.04(s, 9H), 0.85-0.89(m, 2H), 1.28(d, 6H), 3.15-3.20(m, 1H), 3.57(t, 2H), 3.83(s, 3H), 5.74(s, 2H), 7.69(s, 1H).
ｃ）２−イソプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題の化合物は、メチル２−イソプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（８３０ｍｇ、２７．８ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ｄ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をエーテルおよびペンタンから粉砕した。収量４３０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ0.04(s, 9H), 0.83(t, 2H), 1.21(s, 6H), 3.10-3.16(m, 1H), 3.41-3.50(m, 2H), 5.34(s, 2H), 5.35(s, 1H), 7.85(s, 1H).
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−イソプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、２−イソプロピル−１−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．４３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（０．３９５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。収量３６０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ0.06(s, 9H), 0.80-0.85(m, 2H), 1.10(d, 3H), 1.21-1.24(m, 6H), 3.08-3.15(m, 1H), 3.43-3.47(m, 2H), 4.30-4.44(m, 3H), 5.32(s, 2H), 6.96(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.85-7.87(m, 2H), 7.93-7.95(m, 2H), 8.09(s, 1H).
ｅ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−イソプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（０．３６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）から開始して実施例５２（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。収量１２７ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.08(t, 3H), 1.23(d, 6H), 2.94-3.01(m, 1H), 4.27-4.44(m, 3H), 6.96(bs, 1H), 7.44(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.90-8.02(m, 3H), 8.10(s, 1H).
実施例５６
（Ｓ）−２−ブチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）メチル２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題の化合物は、メチル１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）およびｎ−バレリアン酸（１３ｍｌ、１１９ｍｍｏｌ）から開始して実施例５５（ａ）に記載した手順を用いて製造した。収量１．２ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ0.92(t, 3H), 1.24-1.29(m, 2H), 1.68-1.76(m, 2H), 2.76(t, 2H), 3.87(s, 3H), 7.62(s, 1H), 9.92(bs, 1H).
ｂ）メチル２−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
メチル２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍｌ）溶液を含むフラスコに、Ｃｓ2ＣＯ3（６．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．５ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで４時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量５００ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ0.937(t, 3H), 1.35-1.44(m, 2H), 1.68-1.75(m, 2H), 2.69(t, 2H), 3.62(s, 3H), 3.86(s, 3H), 7.50(s, 1H).
ｃ）（Ｓ）−２−ブチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（６６４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびメチル２−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）から開始して実施例５２（ｇ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２９１ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ0.88(t, 3H), 1.09(t, 3H), 1.28-1.36(m, 2H), 1.54-1.61(m, 2H), 2.62(t, 2H), 3.57(s, 3H), 4.26-4.39(m, 3H), 6.95(bs, 1H), 7.47(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.96(s, 2H), 8.09(s, 1H).
実施例５７
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）メチル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題の化合物は、メチル２−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）から開始して実施例２（ｄ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２５５ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.51(s, 6H), 3.70(s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.40(s, 1H), 7.81(s, 1H).
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、メチル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から開始して実施例５２（ｇ）に記載した手順を用いて製造した。収量１４０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.08(d, 3H), 1.50(s, 6H), 3.80(s, 3H), 4.28-4.41(m, 3H), 5.36(s, 1H), 6.97(d, 1H), 7.51(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.96(s, 2H), 8.10(d, 1H).
実施例５８
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）ベンジル−２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
酸化銀（１２．７ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１１．７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２００ｍｌ）溶液に添加し、ＲＴで１０分間攪拌した。臭化ベンジル（４．２ｍｌ、３６．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、ＲＴで１２時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量１０ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ-0.04(s, 9H), 0.92(t, 2H), 3.54(t, 2H), 5.29(s, 2H), 5.35(s, 2H), 7.30-7.44(m, 5H), 7.76(s, 1H).
ｂ）ベンジル２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート塩酸塩
表題の化合物は、ベンジル−２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１６．２ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）から開始して実施例５２（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。収量９．０ｇ。LC-MS: [M+1]=281.
ｃ）ベンジル２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題の化合物は、ベンジル２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート塩酸塩（８．３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）から開始して実施例５６（ｂ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量１．６ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ3.66(s, 3H), 5.33(s, 2H), 7.26-7.43(m, 5H), 7.63(s, 1H).
ｄ）ベンジル１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
ベンジル２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）溶液を含むフラスコに、リン酸カリウム（２．３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．４１ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下ＲＴで添加した。得られた混合物を脱気し、アルゴンで１０分間パージした。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．３１０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物をセライト床を通してろ過し、ろ液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量１．１ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ3.77(s, 3H), 3.95(s, 3H), 5.36(s, 2H), 7.30-7.37(m, 3H), 7.45(d, 2H), 7.59(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.89(s, 1H).
ｅ）１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
ベンジル１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍｌ）溶液を含むフラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）をＲＴで添加した。得られた混合物をＨ2雰囲気下、ＲＴで３時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルから２回粉砕した。収量５００ｍｇ。LC-MS: [M+1]=207.04.
ｆ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（０．３７７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２００ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.10(d, 3H), 3.72(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.23-4.45(m, 3H), 6.95(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.83(t, 2H), 7.99(d, 1H), 8.03(d, 1H), 8.07(s, 1H), 8.17(s, 1H).
実施例５９
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）ベンジル２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
ベンジル２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２．８ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の溶液に、炭酸セシウム（７．７１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（１．２２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ＲＴで添加した。得られた混合物を脱気し、アルゴンで１０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．３３２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物をセライト床を通してろ過し、ろ液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量１．１ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ0.95-1.02(m, 2H), 1.07-1.11(m, 2H), 1.72-1.78(m, 1H), 3.70(s, 3H), 5.32(s, 2H), 7.29(s, 1H), 7.42-7.62(m, 5H), LC-MS: [M+1]=257.
ｂ）２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題の化合物は、ベンジル２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から開始して実施例５８（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。収量４００ｍｇ。LC-MS: [M+1]=167.06.
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．１６０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（０．２５１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量１６６ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ0.80-0.92(m, 4H), 1.07(d, 3H), 1.94-1.98(m, 1H), 3.65(s, 3H), 4.26-4.38(m, 3H), 6.95(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.81(s, 1H), 7.96(s, 2H), 8.08(s, 1H). LC-MS: [M+1]=409.28.
実施例６０
（Ｓ）−Ｎ4−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシアミド
ａ）（Ｓ）−Ｎ4−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシアミド
表題の化合物は、２−カルバモイル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（３６６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量４１０ｍｇ。LC-MS: [M+1]=528.24.
ｂ）（Ｓ）−Ｎ4−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｓ）−Ｎ4−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシアミド（０．４１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から開始して実施例５２（ｇ）に記載した手順を用いて製造した。収量３１０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.13(d, 3H), 4.32-4.50(m, 3H), 6.96(s, 1H), 7.64(s, 2H), 7.72(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.93-7.98(m, 3H), 8.06(s, 1H), 13.40(s, 1H).
実施例６１
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−オキサゾール−４−カルボン酸（０．３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５１６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量２７０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.13(d, 3H), 1.51(s, 6H), 4.30-4.52(m, 3H), 5.67(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.86(d, 1H), 8.17(d, 2H), 8.28(d, 2H), 8.47(s, 1H).
実施例６２
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
ａ）（Ｓ）−４−（１−（１−アミノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル
表題の化合物は、２−クロロ−６−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１３．５ｍｍｏｌ、３ｇ）および（Ｒ）−tert−ブチル（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（２７ｍｍｏｌ、４．７２ｇ）から開始して実施例３（ｇ）に記載した手順を用いて製造した。収量１．３ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.47(d, 3H), 3.02-3.19(m, 2H), 4.30-4.38(m, 1H), 6.60(d, 1H), 7.52-7.59(m, 2H), 7.75(s, 1H). LC-MS: [M+1]=279.17.
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、エチル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシレート（０．７５ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（１−アミノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．７５ｍｍｏｌ、２０９ｍｇ）から開始して実施例５２（ｇ）に記載した手順を用いて製造した。収量８７ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.45(d, 3H), 1.49(s, 6H), 3.55-3.61(m, 1H), 3.66-3.73(m, 1H), 4.69-4.74(m, 1H), 5.66(s, 1H), 7.03(d, 1H), 7.88-7.93(m, 2H), 8.0(s, 1H), 8.19(t, 1H), 8.51(s, 1H). LC-MS: [M+1]=432.31.
実施例６３
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
ａ）（Ｒ）−４−（１−（１−アミノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル
表題の化合物は、２−クロロ−６−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１４．９ｍｍｏｌ、３．３ｇ）および（Ｓ）−tert−ブチル（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（２９．８ｍｍｏｌ、５．２３ｇ）から開始して実施例３（ｇ）に記載した手順を用いて製造した。収量２．２ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.53(d, 3H), 3.44-3.61(m, 2H), 4.48-4.54(m, 1H), 6.59(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.75(s, 1H). LC-MS: [M+1]=279.12.
ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、エチル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシレート（０．５ｍｍｏｌ、１３９ｍｇ）および（Ｒ）−４−（１−（１−アミノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）から開始して実施例５２（ｇ）に記載した手順を用いて製造した。収量２７ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.45(d, 3H), 1.49(s, 6H), 3.55-3.61(m, 1H), 3.66-3.73(m, 1H), 4.67-4.76(m, 1H), 5.65(s, 1H), 7.03(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.91(d, 1H), 8.0(s, 1H), 8.19(t, 1H), 8.51(s, 1H). LC-MS: [M+1]=432.02.
実施例６４
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．４３ｍｍｏｌ、４３０ｍｇ）および（Ｒ）−４−（１−（１−アミノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１．４３ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量４１０ｍｇ。LC-MS: [M+1]=561.21.
ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（０．７３ｍｍｏｌ、４１０ｍｇ）から開始して実施例５２（ｈ）に記載した手順を用いて精製した。収量１３０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.42(s, 6H), 1.44(d, 3H), 3.56-3.69(m, 2H), 4.67-4.71(m, 1H), 5.31(s, 1H), 7.04(bs, 1H), 7.40(bs, 1H), 7.76(bs, 1H), 7.90(d, 1H), 7.94(s, 1H), 8.01(s, 1H), 12.17(s, 1H). LC-MS: [M+1]=431.22.
実施例６５
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）３，３，３−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミドアミド
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のナトリウム（４５．８７ｍｍｏｌ、２．５ｇ）を含むフラスコに、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（４５．８７ｍｍｏｌ、３．２ｇ）のＭｅＯＨ（１１ｍｌ）懸濁液を、滴下ロートを用いて加えた。添加後、混合物を１５分間攪拌した。懸濁液をろ過して沈殿したＮａＣｌを取り除いた。ろ液を０℃に冷却し、３，３，３−トリフルオロプロピオニトリル（４５．８７ｍｍｏｌ、５ｇ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を精製することなく、次工程に進めた。収量３．０ｇ。
ｂ）エチル３−（（（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピリデン）アミノ）オキシ）アクリレート
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミドアミド（２１ｍｍｏｌ、３ｇ）のＡＣＮ（５０ｍｌ）を含むフラスコに、Ｅｔ3Ｎ（２１ｍｍｏｌ、３．５ｍｌ）をＲＴで添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、プロピオン酸エチル（２５．１ｍｍｏｌ、２．５ｇ）のＡＣＮ（２０ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を一晩８０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量３．８ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.17(t, 3H), 3.18(q, 2H), 4.09(q, 2H), 5.44(d, 1H), 6.78(bs, 2H), 7.70(d, 1H). LC-MS: [M-1]=239.17.
ｃ）エチル２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル３−（（（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピリデン）アミノ）オキシ）アクリレート（４．１７ｍｍｏｌ、１ｇ）をジフェニルエーテル（２ｍｌ）に溶解し、１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量１２０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6+D2O):δ1.23(t, 3H), 3.73(q, 2H), 4.19(q, 2H), 7.80(s, 1H). LC-MS: [M+1]=223.14.
ｄ）エチル２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題の化合物は、エチル２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３．６ｍｍｏｌ、０．８ｇ）およびＳＥＭ−Ｃｌ（４．３ｍｍｏｌ、０．８ｍｌ）から開始して実施例５２（ｂ）に記載した手順を用いて製造した。収量６０２ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ0.01(s, 9H), 0.91(t, 2H), 1.39(t, 3H), 3.48(t, 2H), 3.75(q, 2H), 4.39(q, 2H), 5.33(s, 2H), 7.69(s, 1H).
ｅ）２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
エチル２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２．４１ｍｍｏｌ、８５０ｍｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２０ｍｌ）に溶解した。ＮａＯＨ（４．８２ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）を添加し、混合物をＲＴで４８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を濃縮した。収量３１０ｍｇ。LC-MS: [M+1]=325.01.
ｆ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．９８ｍｍｏｌ、３２０ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．９８ｍｍｏｌ、２７３ｍｇ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量３１０ｍｇ。LC-MS: [M+1]=585.25.
ｇ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（０．７４ｍｍｏｌ、４３０ｍｇ）から開始して実施例５２（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。収量２２０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.07(d, 3H), 3.73(q, 2H), 4.24-4.47(m, 3H), 7.03(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.80-7.98(m, 2H), 8.0(s, 1H), 8.10(d, 1H), 12.64(s, 1H). LC-MS: [M+1]=455.12.
実施例６６
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド
表題の化合物は、２，２，２−トリフルオロアセトニトリル（５５８ｍｍｏｌ、５３ｇ）およびＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（５５８ｍｍｏｌ、３９ｇ）から開始して実施例６５（ａ）に記載した手順を用いて製造した。粗生成物は、直接次工程に用いた。収量７０ｇ。
ｂ）エチル３−（（（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチリデン）アミノ）オキシ）アクリレート
表題の化合物は、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（２１８．７ｍｍｏｌ、２８ｇ）およびプロピオン酸エチル（２６２．５ｍｍｏｌ、２５．７ｇ）から開始して実施例６５（ｂ）に記載した手順を用いて製造した。収量４５．２ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.32(t, 3H), 4.31(q, 2H), 7.03(d, 1H), 7.60(bs, 2H), 8.29(d, 1H). LC-MS: [M-1]=225.34.
ｃ）エチル２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題の化合物は、エチル３−（（（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチリデン）アミノ）オキシ）アクリレート（４．４２ｍｍｏｌ、１ｇ）から開始して実施例６５（ｃ）に記載された手順を用いて製造した。収量１７７ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.28(t, 3H), 4.27(q, 2H), 8.16(s, 1H), 14.27(bs, 1H). LC-MS: [M+1]=209.32.
ｄ）エチル２−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題の化合物は、エチル２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（９．５ｍｍｏｌ、２ｇ）およびＳＥＭ−Ｃｌ（１１．５ｍｍｏｌ、２．１ｍｌ）から開始して実施例５２（ｂ）に記載した手順を用いて製造した。収量１．９ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ0.01(s, 9H), 0.91(t, 2H), 1.40(t, 3H), 3.54(t, 2H), 4.40(q, 2H), 5.43(s, 2H), 7.85(s, 1H).
ｅ）２−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題の化合物は、エチル２−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２．０６ｍｍｏｌ、７００ｍｇ）から開始して実施例３２（ｄ）に記載した手順を用いて製造した。収量６０１ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.07(s, 9H), 0.82(t, 2H), 3.54(t, 2H), 5.85(s, 2H), 7.78(s, 1H). LC-MS: [M+1]=311.07.
ｆ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．９７ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．９７ｍｍｏｌ、２６９ｍｇ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２３０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.13(s, 9H), 0.65-0.77(m, 2H), 1.17(d, 3H), 3.36-3.43(m, 2H), 4.21-4.42(m, 3H), 5.75(q, 2H), 7.01(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.83-7.88(m, 2H), 7.95(s, 1H), 8.65(d, 1H). LC-MS: [M+1]=571.01.
ｇ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（０．３９ｍｍｏｌ、２２０ｍｇ）。収量１５３ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.12(d, 3H), 4.28-4.49(m, 3H), 7.01(d, 1H), 7.82-7.87(m, 3H), 7.95(s, 1H), 8.23(d, 1H), 14.08(s, 1H). LC-MS: [M+1]=441.17.
実施例６７
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミドおよび
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド
ａ）２−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパンニトリル
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中のＤＬ−ラクトニトリル（３６．３ｍｍｏｌ、２．８ｇ）を含むフラスコに、Ｅｔ3Ｎ（５４．７ｍｍｏｌ、８．１ｍｌ）および塩化tert−ブチルジフェニルシリル（３６．３ｍｍｏｌ、１０ｇ）を添加した。得られた溶液をＲＴで２４時間攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過して蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量４．５２ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.10(s, 9H), 1.50(d, 3H), 4.43(q, 1H), 7.39-7.51(m, 6H), 7.65(d, 2H), 7.71(d, 2H).
ｂ）２−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミドアミド
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に２−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパンニトリル（１４．６ｍｍｏｌ、４．５ｇ）を含むフラスコに、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（２９．１ｍｍｏｌ、２ｇ）およびＮａＨＣＯ3（４３．７ｍｍｏｌ、３．６ｇ）を添加した。得られた混合物を７０℃で一晩攪拌した。混合物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、ろ過して蒸発させた。収量４．０２ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.01(s, 9H), 1.20(d, 3H), 4.12(q, 1H), 7.38-7.46(m, 6H), 7.60-7.64(m, 4H). LC-MS: [M+1]=343.12.
ｃ）エチル３−（１−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート
表題の化合物は、２−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミドアミド（３．２４ｍｍｏｌ、１ｇ）から開始して実施例５（ａ）に記載した手順を用いて製造した。収量６１８ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.07(s, 9H), 1.46(t, 3H), 1.52(d, 3H), 4.53(q, 2H), 5.09(q, 1H), 7.30-7.47(m, 6H), 7.61(d, 2H), 7.69(d, 2H).
ｄ）エチル３−（１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート
エチル３−（１−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート（５．９０ｍｍｏｌ、２．５ｇ）をＴＨＦに溶解し、氷浴で０℃に冷却した。ピリジン（１．５ｍｌ）中７０％のフッ化水素をゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を周囲の温度で一晩攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過して蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量８９７ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.46(t, 3H), 1.66(d, 3H), 4.53(q, 2H), 5.11(q, 1H).
ｅ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド（ジアステレオマー１）および
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド（ジアステレオマー２）
表題の化合物は、エチル３−（１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート（９．６７ｍｍｏｌ、１．８ｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（９．６７ｍｍｏｌ、２．６２ｇ）から開始して実施例５２（ｇ）に記載した手順を用いて製造した。収量１．０２ｇ（ジアステレオマーの混合物）。この反応では、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミドおよびＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミドのジアステレオマー混合物を生成した。両ジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィーにより分離した。
ジアステレオマー１：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.19(d, 3H), 1.44(d, 3H), 4.34(d, 2H), 4.43-4.51(m, 1H), 4.91(q, 1H), 5.84(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.84-7.87(m, 2H), 7.96(s, 1H), 9.46(d, 1H). LC-MS: [M+1]=419.12.
ジアステレオマー２：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.18(d, 3H), 1.44(d, 3H), 4.34(d, 2H), 4.43-4.50(m, 1H), 4.91(q, 1H), 5.84(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.80-7.90(m, 2H), 7.96(s, 1H), 9.46(d, 1H). LC-MS: [M+1]=419.07.
実施例６８
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド
ａ）エチル３−アセチルー１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中にエチル３−（１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート（５３．７ｍｍｏｌ、１０ｇ）を含むフラスコに、デス−マーチンペルヨージナン（８０ｍｍｏｌ、３４．２ｇ）を０℃で分割して加え、得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過して蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量９．１２ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.47(t, 3H), 2.76(s, 3H), 4.58(q, 2H).
ｂ）エチル３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート
表題の化合物は、エチル３−アセチルー１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート（１０．８ｍｍｏｌ、２ｇ）から開始して実施例２（ｄ）に記載した手順を用いて製造した。収量３０４ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.39(t, 3H), 1.59(s, 6H), 4.54(q, 2H). LC-MS: [M+1]=201.04.
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド
表題の化合物は、エチル３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート（１．５ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（１−アミノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１．５ｍｍｏｌ、４１７ｍｇ）から開始して実施例５２（ｇ）に記載した手順を用いて製造した。収量１６０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.49(bs, 9H), 3.57-3.64(m, 1H), 3.68-3.76(m, 1H), 4.69-4.75(m, 1H), 5.69(s, 1H), 7.02(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.99(s, 1H), 9.46(t, 1H). LC-MS: [M+1]=433.17.
実施例６９
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド
表題の化合物は、エチル３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート（２ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（２ｍｍｏｌ、５５６ｍｇ）から開始して実施例５２（ｇ）に記載した手順を用いて製造した。収量２０２ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.12(d, 3H), 1.51(bs, 6H), 4.34-4.37(m, 2H), 4.43-4.51(m, 1H), 5.70(s, 1H), 7.02(d, 1H), 7.83-7.88(m, 2H), 7.96(s, 1H), 9.41(d, 1H). LC-MS: [M+1]=433.20.
実施例７０
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）ベンジル２−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題の化合物は、ベンジル２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（７．３１ｍｍｏｌ、３ｇ）およびシクロプロピルボロン酸（１４．６３ｍｍｏｌ、１．２５ｇ）から開始して実施例５９（ａ）に記載した手順を用いて製造した。収量１．０２ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ-0.02(s, 9H), 0.91(t, 2H), 0.99(bs, 2H), 1.15(bs, 2H), 1.87-1.94(m, 1H), 3.52(t, 2H), 5.32(s, 2H), 5.34(s, 2H), 7.29-7.43(m, 5H), 7.59(s, 1H). LC-MS: [M+1]=373.31.
ｂ）２−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題の化合物は、ベンジル２−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２．６８ｍｍｏｌ、１ｇ）から開始して実施例５８（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。収量７００ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.01(s, 9H), 0.83-0.94(m, 6H), 2.01-2.08(m, 1H), 3.52(t, 2H), 5.43(s, 2H), 7.82(s, 1H), 12.26(bs, 1H).
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、２−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．４１ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１．４１ｍｍｏｌ、３９５ｍｇ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２４９ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ-0.01(s, 9H), 0.93(t, 2H), 0.99(d, 4H), 1.23(d, 3H), 1.88-1.95(m, 1H), 3.52(t, 2H), 4.29-4.40(m, 2H), 4.47-4.54(m, 1H), 5.33(s, 2H), 6.59(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.49-7.51(m, 2H), 7.58(d, 1H), 7.72(s, 1H).
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（０．４６ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）から開始して実施例５２（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。収量７０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ0.81-0.91(m, 4H), 1.08(d, 3H), 1.92-1.97(m, 1H), 4.27-4.40(m, 3H), 7.02(bs, 1H), 7.38(bs, 1H), 7.85-7.90(m, 3H), 7.98(s, 1H), 12.08(s, 1H). LC-MS: [M+1]=413.19.
実施例７１
（Ｓ）−Ｎ4−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシアミド
ａ）４−ベンジル２−エチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシレート
表題の化合物は、ベンジル２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．６０９ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）およびシアノギ酸エチル（０．９１ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）から開始して実施例５２（ｄ）に記載した手順を用いて製造した。収量９７ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ-0.08(s, 9H), 0.91(t, 2H), 1.42(t, 3H), 3.57(t, 2H), 4.43(q, 2H), 5.38(s, 2H), 5.78(s, 2H), 7.30-7.39(m, 3H), 7.43-7.46(m, 2H), 7.90(s, 1H). LC-MS: [M+1]=405.13.
ｂ）２−（エトキシカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題の化合物は、４−ベンジル２−エチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシレート（４．９４ｍｍｏｌ、２ｇ）から開始して実施例５８（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。収量１．６１ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.07(s, 9H), 0.74(t, 2H), 1.32(t, 3H), 3.52(t, 2H), 4.32(q, 2H), 5.70(s, 2H), 8.23(s, 1H), 12.76(bs, 1H). LC-MS: [M+1]=315.04.
ｃ）（Ｓ）−エチル４−（（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
表題の化合物は、２−（エトキシカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３．１８ｍｍｏｌ、１ｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（３．１８ｍｍｏｌ、８９０ｍｇ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量１．６ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.01(s, 9H), 0.80(t, 2H), 1.15(d, 3H), 1.30(t, 3H), 3.48(t, 2H), 4.34-4.49(m, 5H), 5.69(s, 2H), 6.98(d, 1H), 7.78-7.82(m, 2H), 7.87(s, 1H), 8.03(s, 1H), 8.21(d, 1H). LC-MS: [M+1]=575.11.
ｄ）（Ｓ）−４−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸
表題の化合物は、（Ｓ）−エチル４−（（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（５．２２ｍｍｏｌ、３ｇ）および水酸化ナトリウム（７．８３ｍｍｏｌ、３１３ｍｇ）から開始して実施例３２（ｄ）に記載した手順を用いて製造した。収量１．４９ｇ。LC-MS: [M+1]=547.28.
ｅ）（Ｓ）−Ｎ4−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｓ）−４−（（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（０．５４９ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミン（０．８２４ｍｍｏｌ、３７ｍｇ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２０７ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ-0.01(s, 9H), 0.91(t, 2H), 1.26(d, 3H), 3.11(s, 3H), 3.26(s, 3H), 3.54(t, 2H), 4.31-4.42(m, 2H), 4.51-4.57(m, 1H), 5.74(s, 2H), 6.59(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.81(s, 1H), 7.84(s, 1H). LC-MS: [M+1]=574.32.
ｆ）（Ｓ）−Ｎ4−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｓ）−Ｎ4−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシアミド（０．３０１ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）から開始して実施例５２（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量８７ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.11(d, 3H), 3.01(s, 3H), 3.53(s, 3H), 4.30-4.45(m, 3H), 7.0(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.84-7.86(m, 2H), 7.91-7.95(m, 2H), 13.24(s, 1H). LC-MS: [M+1]=444.12.
実施例７２
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）メチル２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートおよびエチル２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
ＤＭＦ（３ｍｌ）中にメチル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．９５ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）を含むフラスコに、６０％の水素化ナトリウム（２．８６ｍｍｏｌ、６８ｍｇ）を０℃で分割して添加した。反応混合物を１０分間攪拌した。ＥｔＩ（１．９１ｍｍｏｌ、２９８ｍｇ）を加え、周囲の温度で６時間攪拌した。反応完了後、混合物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過して蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣＭＳは、メチル２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートおよびエチル２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの混合物であることを示した。混合物をさらに精製することなく次工程に用いた。収量９０ｍｇ（混合物）。LC-MS: [M+1]=343.42, [M+15]: 357.16.
ｂ）２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題の化合物は、メチル２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートおよびエチル２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの混合物（９０ｍｇ）から開始して実施例５８（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。収量７０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.02(s, 9H), 0.87(t, 2H), 1.06(t, 3H), 1.57(s, 6H), 3.12(q, 2H), 3.58(t, 2H), 5.53(s, 2H), 7.93(s, 1H), 12.28(bs, 1H).
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．１５ｍｍｏｌ、３８０ｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１．１５ｍｍｏｌ、３２０ｍｇ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２６０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.01(s, 9H), 0.80-0.91(m, 5H), 0.94(t, 3H), 1.23(s, 6H), 3.21(q, 2H), 3.58(t, 2H), 4.33-4.42(m, 2H), 4.53-4.59(m, 1H), 5.53(s, 2H), 6.61(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.74(s, 1H). LC-MS: [M+1]=589.23.
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（０．３９ｍｍｏｌ、２３０ｍｇ）から開始して実施例５２（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量１０２ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ0.96(t, 3H), 1.10(d, 3H), 1.49(s, 6H), 3.08(q, 2H), 4.30-4.45(m, 3H), 7.03(bs, 1H), 7.51(bs, 1H), 7.77(d, 1H), 7.83-7.89(m, 2H), 7.99(s, 1H), 12.33(bs, 1H). LC-MS: [M+1]=459.34.
実施例７３
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ａ）メチル２−（１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題の化合物は、メチル２−アセチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３．３３ｍｍｏｌ、１ｇ）から開始して実施例３３（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。収量９７０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ-0.01(s, 9H), 0.86(t, 2H), 1.66(d, 3H), 2.92(bs, 1H), 3.52(t, 2H), 3.90(s, 3H), 5.02(m, 1H), 5.41(q, 2H), 7.66(s, 1H).
ｂ）メチル２−（１−エトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートおよびエチル２−（１−エトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題の化合物の混合物は、メチル２−（１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．６６ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）から開始して実施例７２（ａ）に記載した手順を用いて製造した。収量２３０ｍｇ（混合物）。LC-MS: [M+1]=329.21 [M+15]: 343.30.
ｃ）２−（１−エトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題の化合物は、メチル２−（１−エトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートおよびエチル２−（１−エトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの混合物（６００ｍｇ）から開始して実施例５８（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。収量３７０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.01(s, 9H), 0.86(t, 2H), 1.08(d, 3H), 1.45(t, 3H), 3.41(q, 2H), 3.50(t, 2H), 4.71(q, 1H), 5.42(s, 2H), 7.92(s, 1H), 12.13(bs, 1H). LC-MS: [M+1]=315.12.
ｄ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１−エトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、２−（１−エトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．２７ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１．２７ｍｍｏｌ、３５０ｍｇ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２３０ｍｇ。LC-MS: [M+1]=575.28.
ｅ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１−エトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（０．３９ｍｍｏｌ、２３０ｍｇ）から開始して実施例５２（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量９７ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.01-1.09(m, 6H), 1.40(d, 3H), 3.22-3.40(m, 2H), 4.27-4.45(m, 3H), 4.51(q, 1H), 7.0(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.83-8.04(m, 4H), 12.47(s, 1H). LC-MS: [M+1]=445.23.
実施例７４
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−エトキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
ａ）エチル２−（２−エトキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシレート
表題の化合物は、エチル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシレート（２．５０ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）から開始して実施例７２（ａ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２６０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.13(t, 3H), 1.38(t, 3H), 1.66(s, 6H), 3.27(q, 2H), 4.39(q, 2H), 8.21(s, 1H).
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−エトキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
表題の化合物は、エチル３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１．１ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）から開始して実施例５２（ｇ）に記載した手順を用いて製造した。収量８６ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.0(t, 3H), 1.12(d, 3H), 1.55(s, 6H), 3.16(q, 2H), 4.29-4.49(m, 3H), 7.02(d, 1H), 7.84-7.87(m, 2H), 7.98(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.55(s, 1H). LC-MS: [M+1]=460.05.
実施例７５
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
ａ）エチル５−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
トルエン（１００ｍｌ）中にジアゾ酢酸エチル（５２．６３ｍｍｏｌ、６ｇ）を含むフラスコに、３−ブチン−２−オール（７８．９４ｍｍｏｌ、６．６ｇ）をＲＴで添加し、１００℃で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量６９７ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.22-1.28(m, 3H), 1.39(t, 3H), 2.72-2.78(m, 1H), 2.82-2.91(m, 1H), 4.10-4.17(m, 1H), 4.38(q, 2H), 6.64(s, 1H).
ｂ）エチル５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
アセトン（６０ｍｌ）中にエチル５−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１５．６５ｍｍｏｌ、３．２ｇ）を含むフラスコに、Ｃｓ2ＣＯ3（１３．７ｇ、９９．１ｍｍｏｌ）、ＳＥＭ−Ｃｌ（９．３ｍｌ、５１．６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで一晩攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量３．８ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ-0.05(s, 9H), 0.89(t, 2H), 1.25(d, 3H), 1.40(t, 3H), 2.71-2.83(m, 3H), 3.57(t, 2H), 4.34(q, 2H), 5.79(s, 2H), 6.74(s, 1H). LC-MS: [M+1]=329.14.
ｃ）エチル５−（２−オキソプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題の化合物は、エチル５−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（８．８４ｍｍｏｌ、２．９ｇ）から開始して実施例６８（ａ）に記載した手順を用いて製造した。収量３．８ｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ-0.05(s, 9H), 0.89(t, 2H), 1.36(t, 3H), 2.18(s, 3H), 3.57(t, 2H), 3.76(s, 2H), 4.34(q, 2H), 5.80(s, 2H), 6.82(s, 1H). LC-MS: [M+1]=327.26.
ｄ）エチル５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題の化合物は、エチル５−（２−オキソプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５．２４ｍｍｏｌ、１．７ｇ）および３ＭのＭｅＭｇＩのエーテル溶液（６．７８ｍｍｏｌ、２．２ｍｌ）から開始して実施例２（ｄ）に記載した手順を用いて製造した。収量３０１ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ-0.05(s, 9H), 0.89(t, 2H), 1.24(s 6H), 1.38(t, 3H), 2.76(s, 2H), 3.57(t, 2H), 4.34(q, 2H), 5.81(s, 2H), 6.76(s, 1H).
ｅ）５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題の化合物は、エチル５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．９ｍｍｏｌ、６５０ｍｇ）から開始して実施例３２（ｄ）に記載した手順を用いて製造した。収量１．４９ｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.01(s, 9H), 0.77(t, 2H), 1.07(s, 6H), 2.64(s, 2H), 3.57(t, 2H), 4.42(bs, 1H), 5.76(s, 2H), 6.74(s, 1H), 12.60(bs, 1H). LC-MS: [M+1]=315.07.
ｆ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
表題の化合物は、５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．５９ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１．５９ｍｍｏｌ、４４２ｍｇ）から開始して実施例３２（ｅ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２９５ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ-0.13(s, 9H), 0.68(t, 2H), 1.06(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.20(d, 3H), 2.61(s, 2H), 3.40(t, 2H), 4.23-4.42(m, 3H), 4.51(s, 1H), 5.54(d, 1H), 5.68(d, 1H), 6.72(s, 1H), 7.01(d, 1H), 7.84-7.87(m, 2H), 7.96(s, 1H), 8.40(d, 1H). LC-MS: [M+1]=575.01.
ｇ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
表題の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（０．５１４ｍｍｏｌ、２９５ｍｇ）から開始して実施例５２（ｈ）に記載した手順を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量８５ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.06(s, 6H), 1.13(d, 3H), 2.67(s, 2H), 4.25-4.48(m, 3H), 4.51(s, 1H), 6.34(s, 1H), 7.0(d, 1H), 7.83-7.88(m, 2H), 7.96(d, 1H), 8.28(d, 1H), 12.78(s, 1H). LC-MS: [M+1]=445.18.
略語：
ＡＣＮ − アセトニトリル
ＡＩＢＮ − アゾビスイソブチロニトリル
（Ｂｏｃ）2Ｏ − ジ−ｔ−ブチルジカルボネート
ＤＣＭ − ジクロロメタン
ＤＩＡＤ − ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ − Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ − エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ − Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ − ４−ジメチルアミノピリジン
Ｄｐｐｆ − １，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン
ＥＤＣＩ − １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル
ＥｔＯＨ − エタノール
ＨＢＴＵ − Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ − １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ − メタノール
ＭＴＢＥ − メチル−tert−ブチルエーテル
ＮＢＳ − Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ − Ｎ−メチルピロリドン
ＲＴ − 室温
ＳＥＭ−Ｃｌ − 塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＢＭＥ − tert−ブチルメチルエーテル
ＴＢＤＭＳＣｌ − tert−ブチルジメチルクロロシラン
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）または（II）
    Figure 0005964407
     式中、環Ａは、以下の群のいずれか１つまたはその互変異性体であり、
    Figure 0005964407
     式中、
    ＲXはハロゲンまたはＣＦ3であり；
    ＲZは水素またはハロゲンであり；
    Ｒ1は、ヒドロキシＣ3〜7アルキル、イミダゾリルまたは−ＲA−ＯＣ（Ｏ）−ＲBであり；
    ＲAは、Ｃ1〜7アルキルであり；
    ＲBは、Ｃ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキルまたはカルボキシＣ1〜7アルキルであり；
    Ｒ2は、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキル、メチルピラゾリルまたはピリミジニルであり；
    Ｒ3は、ハロゲンまたはピリジニルであり；
    Ｒ4は、ピリジニルであり；
    Ｒ5は、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキル、シアノ、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、オキソＣ1〜7アルキル、ハロゲンまたはメチルピラゾリルであり；
    Ｒ6は、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、シアノＣ1〜7アルキルまたはＣ1〜7アルコキシカルバモイルＣ1〜7アルキルであり；
    Ｒ7は、ヒドロキシＣ4アルキルであり；
    Ｒ8は、ハロゲン、Ｃ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキル、シアノ、カルボキシ、オキソＣ1〜7アルキル、ハロＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ20であり；
    Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、ハロＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、シアノＣ1〜7アルキル、アミノＣ1〜7アルキル、オキソＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルキルアミノ、ヒドロキシＣ1〜7アルキルアミノ、Ｃ1〜7アルコキシＣ1〜7アルキルアミノ、Ｃ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル、ヒドロキシイミノＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシカルバモイルＣ1〜7アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ17、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ18、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ19または任意に置換された５〜１２員炭素もしくは複素環であって、各基は結合またはＣ1〜7アルキレンリンカーを介してＢ環に連結している；
    Ｒ10は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキル、オキソ、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、オキソＣ1〜7アルキル、または任意に置換された５〜６員炭素もしくは複素環であり；
    Ｒ11は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、ハロＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、ＮＲ12Ｒ13、または任意に置換された５〜１２員炭素もしくは複素環であり；
    Ｒ12は、水素、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、アミノＣ1〜7アルキルまたはＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキルであり；
    Ｒ13は、水素またはＣ1〜7アルキルであり；
    Ｒ14およびＲ15は独立して水素またはＣ1〜7アルキルであり；
    Ｒ14’およびＲ15’は独立して水素またはＣ1〜7アルキルであるか、またはＲ14’およびＲ15’が一緒に結合を形成し；
    Ｒ17は、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、アミノＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルキルアミノまたはＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキルであり；
    Ｒ18は、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキル、アミノＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルキルアミノまたはＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキルであり；
    Ｒ19は、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキルまたはＣ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキルであり；
    Ｒ20は、水素、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜7アルキルまたはＣ1〜7アルコキシであり；
    Ｒ21は、シアノＣ1〜7アルキルであるか、ＲXがＣＦ3である場合、Ｒ21はヒドロキシＣ1〜7アルキルでもよく；
    Ｒ22は、ヒドロキシＣ1〜7アルキルであり；
    Ｒ23は、Ｃ1〜7アルキルまたはヒドロキシＣ1〜7アルキルであり；
    Ｒ24は、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ1〜7アルコキシであり；
    環Ｂは、以下の群のいずれか１つまたはその互変異性体である
    Figure 0005964407
     の化合物およびその薬学的に許容され得る塩；
    ただし、式（II）の化合物は、つぎの化合物
    （Ｓ）−３−アセチル−Ｎ−（１（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（２−フルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−５−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−５−アセチル−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（３―クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−２−イル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−１−（３−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド
    のいずれでもない。
  2. ＲXがハロゲンであり、Ｒ14がＣ1〜7アルキルであり、かつ環Ａが基（１）、（２）、（３）、（５）、（６）、（７）または（８）のいずれかである式（Ｉ）の化合物である請求項１記載の化合物。
  3. ＲXがクロロであり、Ｒ14がメチルであり、かつ環Ａは基（１）、（２）、（５）、（６）または（７）のいずれかであり、Ｒ1がヒドロキシＣ3〜7アルキル、イミダゾリルまたはカルボキシＣ1〜7アルキルカルボニルオキシＣ1〜7アルキルであり、Ｒ2がＣ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニルまたはメチルピラゾリルであり、Ｒ5がＣ1〜7アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキルまたはメチルピラゾリルであり、Ｒ6はＣ1〜7アルキル、シアノＣ1〜7アルキルまたはヒドロキシＣ1〜7アルキルであり、かつＲ8がＣ2〜7アルキル、ハロゲン、オキソＣ1〜7アルキルまたはヒドロキシＣ1〜7アルキルである請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ14がＣ1〜7アルキルであり、Ｒ14’、Ｒ15およびＲ15’が水素であり、環Ｂが基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（８’）、（１６’）、（１７’）、（２１’）、（２３’）、（２４’）、（２５’）、（２６’）、（２９’）、（３９’）、（４０’）、（４２’）または（４３’）のいずれかであり、Ｒ9が水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、ハロＣ1〜7アルキル、シアノＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、オキソＣ1〜7アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ19または任意に置換された５〜１２員複素環であって、各Ｒ9基は結合またはＣ1〜7アルキレンリンカーを介してＢ環に結合しており、Ｒ10が、水素、Ｃ1〜7アルキルまたはＣ3〜7シクロアルキルであり、かつＲ19がＣ1〜7アルキルである式（II）の化合物である請求項１記載の化合物。
  5. ５〜１２員複素環が、ピラゾール、ピリジン、イソオキサゾールまたはイミダゾール環であって、結合またはＣ1〜7アルキレンリンカーを介してＢ環に結合している請求項４記載の化合物。
  6. ５〜１２員複素環が、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシＣ1〜7アルキル基から選択される１〜３個の置換基を含む請求項５記載の化合物。
  7. ＲZが、水素またはフルオロであり、Ｒ14がメチルであり、Ｒ14’、Ｒ15およびＲ15’が水素であり、環Ｂが基（１’）、（２’）、（４’）、（１７’）、（２１’）または（２５’）のいずれかであり、Ｒ9が水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、ハロＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、シアノＣ1〜7アルキル、ピラゾリル、Ｎ−メチルピラゾリル、ピリジニル、イソキサゾリル、イミダゾリルまたはイミダゾリルメチルであり、かつＲ10が水素、Ｃ1〜7アルキルまたはＣ3〜7シクロアルキルである請求項４記載の化合物。
  8. （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）−1Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）イソオキサゾール３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（２，２―ジフルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１’−メチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ，２’Ｈ−３，３’−ビピラゾール−５−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（３，３−ジメチルウレイド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（クロロプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２―プロペン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ５−シクロプロピルイソオキサゾール−３，５−ジカルボキシアミド；
    （Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ4−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシアミド；
    ４−（１−（３−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル−カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ）−４−オキソブタン酸；
    （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−１−ブチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１’−メチル−１’Ｈ−１，４−ビピラゾール−３−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（２−シアノエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（１−シアノエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−２−ブチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ4−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド
    またはそれらの薬学的に許容され得る塩である請求項１記載の化合物。
  9. （Ｓ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ4−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２−エトキシプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
    またはその薬学的に許容され得る塩である請求項１記載の化合物。
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