CN113861115A - 一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和应用 - Google Patents

一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113861115A
CN113861115A CN202111060328.9A CN202111060328A CN113861115A CN 113861115 A CN113861115 A CN 113861115A CN 202111060328 A CN202111060328 A CN 202111060328A CN 113861115 A CN113861115 A CN 113861115A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrazole
chloro
cyanophenyl
pyrazol
methylethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111060328.9A
Other languages
English (en)
Inventor
周金明
许倩
黄晨超
张荣玉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Normal University CJNU
Original Assignee
Zhejiang Normal University CJNU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Normal University CJNU filed Critical Zhejiang Normal University CJNU
Priority to CN202111060328.9A priority Critical patent/CN113861115A/zh
Publication of CN113861115A publication Critical patent/CN113861115A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明公开了一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和在作为雄激素受体拮抗剂和制备抗前列腺癌药物中的应用。本发明提供了无外加溶剂，无催化剂合成五元吡唑环的方法。此方法具有原子利用率高，反应条件温和可控，后处理操作简单等优点。本路线步骤少，各步产率都能达到中等及以上，能够较快合成ODM‑201。

Description

一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和应用
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和在作为雄激素受体拮抗剂和制备抗前列腺癌药物中的应用。
背景技术
2018年全球范围内男性所得癌症中，前列腺癌发病率第二，在全球105个国家发病率最高。死亡率也居高不下。在中国，前列腺癌的发病率相对较低，但受各方条件影响约束，大部分中国患者就诊时即处于晚期，且十年来发病率在逐年增长。
雄激素在前列腺癌发生和发展中起到了重要作用。全身性雄激素被剥夺后，旁分泌和自分泌的雄激素使AR异常激活，病情发展至去势抵抗阶段，产生耐药，危及生命。近60年来，雄激素受体(AR)一直是PC的重要靶标。目前，下调、降解AR及V-7可变剪接体是克服耐药的主要手段。
二代抗雄激素药物中，恩杂鲁胺和阿帕米特已经产生了耐药，ODM-201和上述药物的结构差异非常大，能够通过高亲和性结合AR，阻断核易位而抑制雄激素与受体结合。雄激素过度表达时，ODM-201无激活作用，且针对ENZ耐药的AR突变体有显著效果，针对双突变也有很好的抑制。目前已经经过了Ⅲ期临床试验，试验证明ODM-201单药对进展性转移性去势抵抗性前列腺癌患者可带来疾病控制，且安全性良好。不会穿过血脑屏障，癫痫发作的风险比之前的药物更低。2019年ODM-201已经获得美国FDA批准上市。其结构如下：
ODM-201化学名称为N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-甲酰胺。其中吡唑环上羟乙基具有两种构型，ODM-201为两种构型的混合物。
Figure BDA0003256247510000021
发明内容
本发明的目的是提供一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和在制备抗前列腺癌药物中的应用，该化合物为高效合成新型雄激素受体拮抗剂ODM-201。本发明的另一目的是所述路线在ODM-201类似物合成中的应用。
本发明所述吡唑酰胺类衍生物的结构如下所示:
Figure BDA0003256247510000022
式中：
R1独立选自：H-，TMS-，芳基，五元、六元杂环，苯硫基甲基，4，4-二甲基硫代苯并二氢吡喃基；
芳基为任选取代的苯基，其中所述取代基为：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、烷氧基、氰基、硝基、醛基、乙酰基、芳基甲酰基、氧三氟甲基。
五元、六元杂环为各取代基杂环。
R2独立选自：H-，芳基，卤素。
本发明具体包括以下化合物：
I-1：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-乙酰基-1H-吡唑-甲酰胺
I-2：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-3：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-4-苯基5-(1-苯甲酰基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-4：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-甲酰胺
I-5：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-三甲基硅基-1H-吡唑-甲酰胺
I-6：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-7：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(1-苯基甲酰基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-8：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(1-苯硫基甲基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-9：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-10：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-11：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-4-苯基5-乙酰基-1H-吡唑-甲酰胺
I-12：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(2-溴苯基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-13：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(2-噻唑)-1H-吡唑-甲酰胺
I-14：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(3,5-二氟苯基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-15：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-16：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(3-醛基-2-噻唑)-1H-吡唑-甲酰胺
I-17：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(2-醛基-4-氯苯基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-18：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-19：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-4-氯-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-20：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4，4-二甲基硫代苯并二氢吡喃-7-基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-21：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-氧三氟甲基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-22：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-23：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-24：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-25：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-26：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺
I-27：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-乙氧基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺
在制备雄激素受体拮抗剂中，其中化合物I-4，化合物I-8，化合物I-13，化合物I-21，化合物I-23，化合物I-25，化合物I-26，在体外抗AR活性实验中具有比ODM-201显著更强的活性。
本发明提供了无外加溶剂，无催化剂合成五元吡唑环的方法。此方法具有原子利用率高，反应条件温和可控，后处理操作简单等优点。本路线步骤少，各步产率都能达到中等及以上，能够较快合成ODM-201。可作为雄激素受体拮抗剂，用于制备抗前列腺癌药物。
本发明还提供了所述方法在ODM-201以及类似物合成路线中的应用。
本发明还提供了所述化合物在抗AR活性中的应用。
具体合成路线：
Figure BDA0003256247510000051
本发明通过化合物7和8无催化剂，无外加溶剂固相合成中间体吡唑五元环9，以及应用该中间体高效、简便合成新型雄激素受体拮抗剂ODM-201及其类似物的合成方法。
一种吡唑酰胺类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物1和化合物2在(Ph3P)2PdCl2作用下合成化合物3；
Figure BDA0003256247510000052
2)化合物3先与HCl/EtOH体系反应，在与NaOH/MeOH体系反应，得到化合物4；
Figure BDA0003256247510000061
3)化合物4和化合物5在HCl作用下反应生成化合物6；
Figure BDA0003256247510000062
4)化合物7和化合物8环合反应后用4N NaOH进行水解生成化合物9；
Figure BDA0003256247510000063
5)化合物6和化合物9在HOBT和EDCl作用下生成化合物10；
Figure BDA0003256247510000064
其中，式I中、式7、式9中R1和R2具有相同含义。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明通过化合物7和8无催化剂，无外加溶剂固相合成中间体吡唑五元环9，以及应用该中间体高效、简便合成新型雄激素受体拮抗剂ODM-201及其类似物的合成方法。
本发明提供了无外加溶剂，无催化剂合成五元吡唑环的方法。此方法具有原子利用率高，反应条件温和可控，后处理操作简单等优点。本路线步骤少，各步产率都能达到中等及以上，能够较快合成ODM-201。可作为雄激素受体拮抗剂，用于制备抗前列腺癌药物。
同时所获得的化合物具有比ODM-201更好的体外抗AR活性，表2中化合物针对恩杂鲁胺耐药的AR突变体，均显示出了抑制作用，IC50值明显低于ODM-201，其对野生型以及T877A和F876L突变AR的抑制活性优于ODM-201。
具体实施方式
以下实施例仅为帮助本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
《实施例1》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-甲酰胺(ODM-201)的合成
2.16g的1-氯-3-溴-苯甲腈，3.06g 1-(2-四氢吡喃基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪酯，5.53g碳酸钾以及0.21g的二(三苯基)二氯化钯在氮气氛中溶解于乙腈溶剂，加热至回流。反应结束后，过滤并用EA萃取，旋干得到粗品。粗产品在37％盐酸的乙醇溶液中回流。反应结束后旋除部分溶剂，用NaHCO3调节pH。DCM萃取，干燥旋干过柱，两步产率80％。
上述产物2-氯-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲腈2.03g，N-Boc-L-丙氨醇1.93g和PPh33.15g在无水无氧条件下溶于四氢呋喃，冰水浴滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)2.43g，30min后升至室温反应过夜。旋干体系，加入盐酸/乙腈溶液，回流。反应结束后，旋干溶剂，用4N NaOH调节pH至9。EA萃取，干燥旋干过柱，得到4-[1-[(2R)-2-氨丙基]-1H-吡唑-3-基]-2-氯-苯甲腈，两步产率75％。
在冰水浴中向3-炔基-丁酮0.24mL滴加乙酰乙酸乙酯0.36mL，反应至呈固体。用甲醇溶解，在4N NaOH溶液中室温下水解。反应结束萃取，合并水相，用浓HCl缓慢调节水相的pH至溶液中有固体析出。萃取并且合并有机相。旋干得到5-乙酰基-1H-吡唑-3甲酸，两步产率86％。
将4-[1-[(2R)-2-氨丙基]-1H-吡唑-3-基]-2-氯-苯甲腈0.16g，5-乙酰基-1H-吡唑-3甲酸0.29g，0.2mL N,N-二异丙基乙胺，0.16g1-羟基-苯并三氮唑，0.229g碳二亚胺盐酸盐混合，溶解在二氯甲烷溶液中，室温反应。反应结束后萃取过柱，得到N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-乙酰基-1H-吡唑-甲酰胺。在乙醇溶液中溶解上述产物，用硼氢化钠还原，萃取后重结晶得到白色粉末状固体，产率为84％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.05(s,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(s,1H),8.00(s,2H),7.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H),6.40(s,1H),5.43(d,J＝5.0Hz,1H),4.86–4.75(m,1H),4.48–4.40(m,1H),4.40–4.31(m,1H),4.30–4.24(m,1H),1.38(d,J＝6.5Hz,3H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)；MS-ESI(m/z):399.1324(M+H)+。
《实施例2》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(1-苯基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA2)的合成
苯乙炔1.2mL和乙酰乙酸乙酯1.1mL混合，80℃下反应48h。旋干快速过柱得到的产物用甲醇溶解，在4N NaOH溶液中室温下水解。反应结束萃取，合并水相，用浓HCl缓慢调节水相的pH至溶液中有固体析出。萃取并且合并有机相。旋干得到5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸，两步产率80％。
将4-[1-[(2R)-2-氨丙基]-1H-吡唑-3-基]-2-氯-苯甲腈0.16g，5-苯基-1H-吡唑-3甲酸0.29g，0.2mL N,N-二异丙基乙胺，0.16g1-羟基-苯并三氮唑，0.229g碳二亚胺盐酸盐混合，溶解在二氯甲烷溶液中，室温反应。反应结束后萃取过柱，得到N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(1-苯基)-1H-吡唑-甲酰胺。在乙醇溶液中溶解上述产物，用硼氢化钠还原，萃取后重结晶得到白色粉末状固体，产率为72％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)12.92–11.82(m,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.71(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.59(d,J＝7.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.36(t,J＝7.4Hz,2H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.53(d,J＝2.2Hz,1H),4.71–4.60(m,1H),4.41(dd,J＝14.0,4.3Hz,1H),4.28(dd,J＝14.0,5.7Hz,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H)；MS-ESI(m/z):431.1381(M+H)+。
《实施例3》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-氰基-1-苯基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA23)的合成
4-氰基苯乙炔0.3g和乙酰乙酸乙酯0.5mL混合，40℃下反应8h。旋干过柱得到的产物用甲醇溶解，在4N NaOH溶液中室温下水解。反应结束萃取，合并水相，用浓HCl缓慢调节水相的pH至溶液中有固体析出。萃取并且合并有机相。旋干得到5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸，两步产率29％。
将4-[1-[(2R)-2-氨丙基]-1H-吡唑-3-基]-2-氯-苯甲腈0.065g，5-(4-氰基-1苯基)-1H-吡唑-3甲酸0.05g，0.05mL N,N-二异丙基乙胺，0.077g 1-羟基-苯并三氮唑，0.11g碳二亚胺盐酸盐混合，溶解在二氯甲烷溶液中，室温反应。反应结束后萃取过柱，得到N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-氰基-1-苯基)-1H-吡唑-甲酰胺。在乙醇溶液中溶解上述产物，用硼氢化钠还原，萃取后重结晶得到白色粉末状固体，产率为86％；
1H NMR(600MHz,CD3CN)δ(ppm)10.34–9.85(m,1H),8.00–7.88(m,2H),7.85–7.78(m,1H),7.72–7.67(m,1H),7.65–7.63(m,1H),7.61–7.59(m,1H),7.55–7.46(m,1H),6.97–6.87(m,1H),6.76–6.67(m,2H),6.44–6.23(m,1H),4.55–4.49(m,1H),4.38–4.33(m,1H),4.31–4.27(m,1H),1.25(s,3H)；MS-ESI(m/z):476.1327(M+H)+。
《实施例4》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-4-苯基5-(1-苯甲酰基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA1)
方法同《实施例2》；
1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)14.33(s,1H),8.07(s,1H),7.96(d,J＝3.3Hz,2H),7.95(s,1H),7.79(s,1H),7.67(s,2H),7.51(d,J＝6.1Hz,1H),7.34(s,2H),7.13(s,5H),6.95(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),4.43(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),4.27(dd,J＝14.6,9.3Hz,2H),1.09(d,J＝5.9Hz,3H)；MS-ESI(m/z):535.1648(M+H)+。
《实施例5》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-三甲基硅基-1H-吡唑-甲酰胺(OA4)
方法同《实施例2》；
1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)12.81(s,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.70(q,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),6.66(d,J＝2.1Hz,1H),6.41(s,1H),4.23–4.15(m,1H),4.09(dd,J＝13.5,7.7Hz,1H),4.01(dd,J＝13.5,5.3Hz,1H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H)；MS-ESI(m/z):427.1471(M+H)+。
《实施例6》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(1-苯基甲酰基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA6)
方法同《实施例2》；
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.38(s,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.69(t,J＝7.3Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,2H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),4.51–4.43(m,1H),4.33(q,J＝8.1Hz,2H),1.18(dd,J＝6.9,2.5Hz,3H)；MS-ESI(m/z):459.1358(M+H)+。
《实施例7》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(1-苯硫基甲基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA7)
方法同《实施例2》；
1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)13.27(s,1H),8.27(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,2H),7.81(s,1H),7.33(s,4H),7.20(s,1H),6.93(s,1H),6.42(s,1H),4.42(s,1H),4.28(s,4H),1.11(s,3H)；MS-ESI(m/z):477.1269(M+H)+。
《实施例8》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA8)
方法同《实施例2》；
1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)13.54(s,1H),8.28(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,2H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,2H),7.27(s,2H),6.95(d,J＝2.2Hz,2H),4.48(d,J＝6.4Hz,1H),4.38(s,1H),4.33(d,J＝3.6Hz,1H),2.33(s,3H),1.16(s,3H)；MS-ESI(m/z):445.1567(M+H)+。
《实施例9》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-4-苯基5-乙酰基-1H-吡唑-甲酰胺(OA9)
方法同《实施例2》；
1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)13.83(s,1H),8.65(s,1H),8.09(s,1H),7.98(s,2H),7.87(s,1H),7.50(d,J＝9.8Hz,5H),6.96(s,1H),4.50(s,1H),4.35(s,2H),2.26(s,3H),1.18(s,3H)；MS-ESI(m/z):473.1517(M+H)+。
《实施例10》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(2-溴苯基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA10)
方法同《实施例2》；
1H NMR(600MHz,CD3CN)δ(ppm)11.77(s,1H),8.04(d,J＝1.2Hz,1H),7.91(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.82–7.71(m,3H),7.68(d,J＝2.3Hz,1H),7.57(d,J＝6.7Hz,1H),7.48(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.35(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.75(d,J＝2.3Hz,1H),4.60–4.53(m,1H),4.39(dd,J＝14.0,4.5Hz,1H),4.33(dd,J＝14.0,6.6Hz,1H),2.00(s,1H),1.22(dd,J＝7.0,2.6Hz,3H)；MS-ESI(m/z):509.0518(M+H)+。
《实施例11》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(2-噻唑)-1H-吡唑-甲酰胺(OA11)
方法同《实施例2》；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)13.59(s,1H),8.41(s,1H),8.07(s,1H),7.95(s,2H),7.84(s,1H),7.51(s,2H),7.04(d,J＝74.2Hz,3H),4.47(s,1H),4.33(s,2H),1.18(s,3H)；MS-ESI(m/z):437.0933(M+H)+。
《实施例12》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(3,5-二氟苯基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA12)
方法同《实施例2》；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)13.78(d,J＝19.3Hz,1H),8.37(d,J＝40.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.96(s,2H),7.84(s,1H),7.60(s,1H),7.42(s,1H),7.25(d,J＝23.3Hz,2H),6.95(d,J＝2.3Hz,1H),4.48(s,1H),4.33(s,2H),1.18(s,3H)；MS-ESI(m/z):467.1185(M+H)+。
《实施例13》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA13)
方法同《实施例2》；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)13.69(s,1H),8.45–8.27(m,1H),8.07(s,1H),7.95(d,J＝15.1Hz,2H),7.84(s,1H),7.65(dd,J＝19.7,11.9Hz,2H),7.52(d,J＝7.0Hz,1H),7.27–7.10(m,2H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H),4.48(s,1H),4.38(d,J＝7.7Hz,1H),4.33(s,1H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H)；MS-ESI(m/z):449.1275(M+H)+。
《实施例14》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(3-醛基-2-噻唑)-1H-吡唑-甲酰胺(OA15)
方法同《实施例2》；
1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)13.99(s,1H),10.45(s,1H),8.48(s,1H),8.15(s,1H),8.05(s,1H),7.94(s,2H),7.85(s,1H),7.52(s,1H),7.33(d,J＝37.8Hz,1H),6.95(s,1H),4.48(s,1H),4.33(s,2H),1.19(s,3H)；MS-ESI(m/z):449.0944(M+H)+。
《实施例15》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(2-醛基-4-氯苯基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA16)
方法同《实施例2》；
1H NMR(600MHz,CD3CN)δ(ppm)12.13(s,1H),10.22(s,1H),8.07–7.96(m,2H),7.93–7.80(m,2H),7.74(s,1H),7.67(d,J＝16.9Hz,2H),7.55(ddd,J＝46.7,8.0,1.8Hz,1H),6.99–6.69(m,2H),4.55(d,J＝6.0Hz,1H),4.43–4.37(m,1H),4.37–4.28(m,1H),1.27–1.16(m,3H)；MS-ESI(m/z):493.0972(M+H)+。
《实施例16》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA17)
方法同《实施例2》；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)13.82(s,1H),8.39(s,1H),7.91(d,J＝48.2Hz,8H),7.24(s,1H),6.95(s,1H),4.58–4.44(m,1H),4.34(s,2H),1.19(s,3H)；MS-ESI(m/z):499.1297(M+H)+。
《实施例17》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-4-氯-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA18)
方法同《实施例2》；
1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)14.23(s,1H),8.39(d,J＝8.2Hz,2H),8.36(s,1H),8.13–8.02(m,3H),7.97(t,J＝6.5Hz,2H),7.86(s,1H),6.96(s,1H),4.49(s,1H),4.41–4.36(m,1H),4.35–4.29(m,1H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H)；MS-ESI(m/z):510.0874(M+H)+。
《实施例18》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4，4-二甲基硫代苯并二氢吡喃-7-基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA19)
方法同《实施例2》；
1H NMR(600MHz,CD3CN)δ(ppm)11.72(s,1H),8.00(d,J＝6.4Hz,1H),7.92(d,J＝5.3Hz,1H),7.79(dd,J＝10.8,5.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.69–7.66(m,1H),7.64(dd,J＝5.3,2.7Hz,1H),7.41–7.33(m,1H),7.20–7.11(m,1H),6.94(s,1H),6.78–6.71(m,1H),4.60–4.50(m,1H),4.39(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),4.32(dd,J＝13.9,6.6Hz,1H),3.09(dd,J＝7.0,4.9Hz,2H),1.40–1.36(m,6H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(dd,J＝14.2,6.7Hz,2H)；MS-ESI(m/z):431.1769(M+H)+。
《实施例19》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-氧三氟甲基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA20)
方法同《实施例2》；
1H NMR(600MHz,CD3CN)δ(ppm)11.89(s,1H),7.97(d,J＝3.3Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.84–7.78(m,2H),7.76(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.67(d,J＝2.1Hz,2H),7.39(d,J＝7.9Hz,2H),7.01(s,1H),6.76–6.69(m,1H),4.60–4.52(m,1H),4.39(dd,J＝14.0,4.4Hz,1H),4.32(dd,J＝13.9,6.6Hz,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H)；MS-ESI(m/z):515.1205(M+H)+。
《实施例20》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA21)
方法同《实施例2》；
1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)13.89(s,1H),8.59(s,1H),8.42(s,1H),8.22(dd,J＝14.6,8.0Hz,2H),8.05(s,1H),7.94(s,2H),7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),6.94(d,J＝1.7Hz,1H),4.48(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),4.34(d,J＝5.1Hz,2H),1.19(d,J＝6.2Hz,3H)；MS-ESI(m/z):476.1228(M+H)+。
《实施例21》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA22)
方法同《实施例2》；
1H NMR(600MHz,CD3CN)δ(ppm)8.37(d,J＝8.4Hz,2H),8.04(d,J＝14.4Hz,3H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.61(s,1H),6.78(s,1H),5.52–5.42(m,1H),4.59(dd,J＝14.5,7.5Hz,1H),4.43(d,J＝10.0Hz,1H),4.35(dd,J＝14.3,6.6Hz,1H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H)；MS-ESI(m/z):476.1224(M+H)+。
《实施例22》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA25)
方法同《实施例2》；
1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)13.60(s,1H),8.31(s,1H),8.07(s,1H),7.96(s,2H),7.84(s,3H),7.31(s,2H),6.98(d,J＝37.2Hz,2H),4.48(s,1H),4.33(s,2H),1.17(s,3H)；MS-ESI(m/z):449.1285(M+H)+。
《实施例23》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA26)
方法同《实施例2》；
1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)13.47(s,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),7.96(s,2H),7.84(s,1H),7.70(s,2H),7.02(s,2H),6.92(d,J＝25.2Hz,2H),4.48(s,1H),4.34(d,J＝26.8Hz,2H),3.79(s,3H),1.16(s,3H)；MS-ESI(m/z):421.1480(M+H)+。
《实施例24》N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-乙氧基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺(OA27)
方法同《实施例2》；
1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)13.45(s,1H),8.25(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.98(s,2H),7.84(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.00(t,J＝15.0Hz,2H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),6.88(s,1H),4.47(d,J＝6.3Hz,1H),4.42–4.35(m,1H),4.32(d,J＝4.5Hz,1H),4.07(d,J＝6.8Hz,2H),1.34(t,J＝6.9Hz,3H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H)；MS-ESI(m/z):475.1637(M+H)+。
《实施例25》本发明化合物体外体外抗AR活性评价
本发明所述化合物对AR转录活性的抑制能力，是通过综合MTT和双荧光素酶基因报告系统实验说明的，主要针对WT型AR。部分实例化合物还测试了对于T887A-AR和F876L-AR的抑制活性。
具体步骤是：
在24孔板中，接种每毫升1.6×105个LNCaP细胞悬液，每孔接种500μL。待细胞长至80％时，每孔共转染100ng PSA-luc和1ng pCMV-Renilla质粒,转染6h后将培养基换成含10％charcoal-stripped FBS的无酚红RPMI 1640培养基；转染24h后，每孔按照1nmol·L- 1DHT和相应药物各加入1μL,继续培养24h。最后将培养基吸掉，每孔加入1×PLB 100μL裂解20min，收集细胞裂解物到干净的EP管中，离心，取上清液20μL到干净的白色96孔板中，按照Dual-luciferase检测方法，用960酶标仪测定荧光值。在24孔板中,接种每毫升1.4×105个PC-3细胞悬液，每孔接种500μL。待细胞长至80％时，每孔共转染100ng PSA-luc，20ng AR-F876L和1ng pCMV-Renilla质粒。后续操作同上。
分别取生长良好的LNCaP和PC-3细胞，制成每毫升2×104个的细胞悬液，接种于96孔板中，每孔接种200μL。培养24h后，每孔加入相应的药物1μL，每组药物做三组平行，同时设置空白组和对照组。接着培养72h，每孔加入用PBS配制的5g·L-1MTT溶液20μL，继续培养2～4h后，小心地弃掉上清液，每孔用异丙醇100μL溶解沉淀物，96孔板振荡器上混匀30min，最后用多功能酶标仪在570nm波长下测定其吸光度值。
表1实施例化合物的体外抗AR活性
Figure BDA0003256247510000151
Figure BDA0003256247510000161
Figure BDA0003256247510000171
表2部分实施例化合物抗enzalutamide耐药活性及细胞毒性
Figure BDA0003256247510000181
结果表明，实施例化合物体外抗AR活性测试显示，所测化合物绝大部分对AR有抑制作用，部分测试化合物在细胞水平上，IC50明显优于ODM-201；对部分化合物进行了细胞毒性测试，一半的化合物对AR阴性的细胞毒性较低(TD50>50)，对AR阳性的LNCaP细胞的毒性较高，具有一定选择性。所测实施例化合物中大部分针对恩杂鲁胺耐药的AR突变体，都显示出了抑制作用，IC50值明显低于ODM-201，其对AR的抑制活性优于ODM-201。

Claims (6)

1.一种吡唑酰胺类衍生物，其特征在于，为式I结构：
Figure FDA0003256247500000011
式中：
R1独立选自：H-，TMS-，芳基，五元、六元杂环，苯硫基甲基，4，4-二甲基硫代苯并二氢吡喃基；
芳基为任选取代的苯基，其中所述取代基为：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、烷氧基、氰基、硝基、醛基、乙酰基、芳基甲酰基、氧三氟甲基；
五元、六元杂环为各取代基杂环。
2.根据权利要求1所述的吡唑酰胺类衍生物，其特征在于，为以下化合物：
I-1：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-乙酰基-1H-吡唑-甲酰胺；
I-2：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-3：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-4-苯基5-(1-苯甲酰基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-4：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-甲酰胺；
I-5：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-三甲基硅基-1H-吡唑-甲酰胺；
I-6：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-7：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(1-苯基甲酰基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-8：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(1-苯硫基甲基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-9：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-10：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-11：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-4-苯基5-乙酰基-1H-吡唑-甲酰胺；
I-12：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(2-溴苯基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-13：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(2-噻唑)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-14：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(3,5-二氟苯基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-15：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-16：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(3-醛基-2-噻唑)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-17：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(2-醛基-4-氯苯基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-18：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-19：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-4-氯-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-20：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4，4-二甲基硫代苯并二氢吡喃-7-基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-21：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-氧三氟甲基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-22：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-23：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-24：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-25：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-26：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-27：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-乙氧基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺。
3.根据权利要求2所述的吡唑酰胺类衍生物，其特征在于，为以下化合物：
I-4：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-甲酰胺；
I-8：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(1-苯硫基甲基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-13：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(2-噻唑)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-21：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-氧三氟甲基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-23：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-25：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-甲酰胺；
I-26：N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-甲酰胺。
4.根据权利要求1～3任一项所述的吡唑酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)化合物1和化合物2在(Ph3P)2PdCl2作用下合成化合物3；
Figure FDA0003256247500000031
2)化合物3先与HCl/EtOH体系反应，在与NaOH/MeOH体系反应，得到化合物4；
Figure FDA0003256247500000041
3)化合物4和化合物5在HCl作用下反应生成化合物6；
Figure FDA0003256247500000042
4)化合物7和化合物8在环合反应后进行水解反应生成化合物9；
Figure FDA0003256247500000043
5)化合物6和化合物9在HOBT和EDCl作用下生成化合物10；
Figure FDA0003256247500000044
其中，式I中、式7、式9中R1和R2具有相同含义。
5.根据权利要求1～3任一项所述的吡唑酰胺类衍生物作为雄激素受体拮抗剂的应用。
6.根据权利要求1～3任一项所述的吡唑酰胺类衍生物在制备抗前列腺癌药物中的应用。
CN202111060328.9A 2021-09-10 2021-09-10 一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和应用 Pending CN113861115A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111060328.9A CN113861115A (zh) 2021-09-10 2021-09-10 一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111060328.9A CN113861115A (zh) 2021-09-10 2021-09-10 一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113861115A true CN113861115A (zh) 2021-12-31

Family

ID=78995204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111060328.9A Pending CN113861115A (zh) 2021-09-10 2021-09-10 一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113861115A (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102596910A (zh) * 2009-10-27 2012-07-18 奥赖恩公司 雄激素受体调节化合物
CN103492372A (zh) * 2011-04-21 2014-01-01 奥赖恩公司 调节雄激素受体的甲酰胺类化合物
CN107428695A (zh) * 2015-04-09 2017-12-01 奥赖恩公司 用于制备雄激素受体拮抗剂及其中间体的方法
CN110590668A (zh) * 2019-07-17 2019-12-20 江苏君若医药有限公司 N-[(1s)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1h-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)- 1h-吡唑-3-甲酰胺的制备方法
CN111087324A (zh) * 2019-12-30 2020-05-01 杭州科巢生物科技有限公司 一种多拉米胺的合成方法
CN111116477A (zh) * 2019-12-27 2020-05-08 武汉九州钰民医药科技有限公司 多拉米胺的合成工艺

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102596910A (zh) * 2009-10-27 2012-07-18 奥赖恩公司 雄激素受体调节化合物
CN103492372A (zh) * 2011-04-21 2014-01-01 奥赖恩公司 调节雄激素受体的甲酰胺类化合物
CN107428695A (zh) * 2015-04-09 2017-12-01 奥赖恩公司 用于制备雄激素受体拮抗剂及其中间体的方法
CN110590668A (zh) * 2019-07-17 2019-12-20 江苏君若医药有限公司 N-[(1s)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1h-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)- 1h-吡唑-3-甲酰胺的制备方法
CN111116477A (zh) * 2019-12-27 2020-05-08 武汉九州钰民医药科技有限公司 多拉米胺的合成工艺
CN111087324A (zh) * 2019-12-30 2020-05-01 杭州科巢生物科技有限公司 一种多拉米胺的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANURADHA DOMA等: "Pyrazole derivatives as potent inhibitors of c-Jun N-terminal kinase: Synthesis and SAR studies", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
BENJAMIN PELCMAN等: "N-Substituted pyrazole-3-carboxamides as inhibitors of human 15-lipoxygenase", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Lourdusamy et al. Stereoselective synthesis of α-diazo oxime ethers and their application in the synthesis of highly substituted pyrroles through a [3+ 2] cycloaddition
NZ335092A (en) Heterocyclylmethyl-substituted or benzyl-substituted pyrazole derivatives, pharmaceuticals thereof and their use as inhibitors of the breakdown of cyclic guanosine monophosphate (cGMP)
KR20100110344A (ko) Ｃ―ｍｅｔ의 저해제로서 활성을 나타내는 융합 피리딘
CN105198811B (zh) 一种1，3‑异喹啉二酮衍生物的制备
CN110386927B (zh) 组蛋白乙酰转移酶（hat）抑制剂及其用途
CN109761960A (zh) 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法
CN107987055A (zh) 硫代咪唑二酮类雄激素受体拮抗剂及其用途
Ponpandian et al. Tandem Knoevenagel-[3+ 2] cycloaddition-elimination reactions: one-pot synthesis of 4, 5-disubstituted 1, 2, 3-(NH)-triazoles
CN113444038A (zh) 一类2-芳基异烟酸酰胺类lsd1/hdac双靶点抑制剂、其制备方法及应用
CN105669569B (zh) 一种nh‑1,2,3‑三唑化合物的合成方法
CN114096534B (zh) 制备吲哚或吲唑化合物的方法
CN108409732B (zh) 一种β-咔啉杂环化合物的绿色合成方法
CN112608316B (zh) 一种吡唑并三嗪类腺苷受体拮抗剂
CN113861115A (zh) 一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和应用
CN107879964B (zh) 1-(5-(2-氟苯基)-1-(3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1h-吡咯-3-基)-n-甲基胺的制备方法
Ding et al. Domino Sonogashira coupling/metal carbene-involved annulation enabled by Pd/Cu relay catalysis: rapid assembly of indazole-containing biheteroaryls
CN105566235B (zh) 利用铝盐催化分步合成nh‑1,2,3‑三唑的方法
AU3895693A (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
CN103265559B (zh) 取代三环苯醌类化合物及其制备方法与应用
Hranjec et al. New amidino-benzimidazolyl derivatives of tylosin and desmycosin
CN103864781A (zh) 一种新型1，9-二取代四氢咔啉类衍生物的制备及其抗肿瘤药物中的应用
JP2003504364A (ja) ベンゾフラン誘導体
González García et al. One-pot and Regioselective Gold-Catalyzed Synthesis of 2-Imidazolyl-a-pyrazolylbenzenes from 1-Propargyl-1H-benzotriazoles, Alkynes and Nitriles hrough a-imino Gold (I) Carbene Complexes
CN104860864B (zh) 2‑羰基‑5‑炔基吡咯化合物的合成方法
CN108440503A (zh) 含三氮唑母核的二取代喹唑啉类药物化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination