BR112017013758B1 - Compostos de picolinamida com atividade fungicida - Google Patents

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Abstract

compostos de picolinamida com atividade fungicida. a presente invenção refere-se a picolinamidas de fórmula i e seu uso como fungicidas.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] O presente pedido reivindica o benefício dos Pedidos de Patente Provisórios Nos. US 62/098,089, depositado em 30 de dezembro de 2014, US 62/098,097, depositado em 30 de dezembro de 2014, US 62/255,144, depositado em 13 de novembro de 2015, US 62/255,152, depositado em 13 de novembro de 2015, US 62/255,163, depositado em 13 de novembro de 2015, US 62/255,168, depositado em 13 de novembro de 2015, US 62/255,125, depositado em 13 de novembro de 2015, e US 62/255131, depositado em 13 de novembro de 2015, que são aqui incorporados expressamente a título de referência.
ANTECEDENTES E SUMÁRIO
[002] A presente invenção se refere a picolinamidas e seu uso como fungicidas. Os compostos da presente invenção podem oferecer proteção contra ascomicetos, basidiomicetos, deuteromicetos e oomi- cetos.
[003] Uma modalidade da presente invenção pode incluir compostos de Fórmula I:
Figure img0001
[004] X é hidrogênio ou C(O)R5;
[005] Y é hidrogênio, C(O)R5 ou Q;
[006] Q é
Figure img0002
[007] R1 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila, opcionalmente substituído com 0, 1 ou múltiplos R8. Alter- nativamente, R1 e R11 podem ser tomados juntos para formar um car- bociclo ou heterociclo saturado ou parcialmente saturado de 3-6 membros, opcionalmente substituído com 0, 1 ou múltiplos R8;
[008] R2 e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, arila ou alquenila, cada um opcionalmente substituído com 0, 1 ou múltiplos R8;
[009] R3 é selecionado de hidrogênio, C2-C6 alquila, arila ou al-quenila, cada um opcionalmente substituído com 0, 1 ou múltiplos R8;
[0010] R4 é selecionado de alquila, arila ou acila, cada uma opcio nalmente substituída com 0, 1 ou múltiplos R8;
[0011] R5 é selecionado de alcóxi ou benzilóxi, cada um opcional mente substituído com 0, 1 ou múltiplos R8;
[0012] R6 é selecionado de hidrogênio, alcóxi ou halo, cada um opcionalmente substituído com 0, 1 ou múltiplos R8;
[0013] R7 é selecionado de hidrogênio, -C(O)R9 ou -CH2OC(O)R9;
[0014] R8 é selecionado de hidrogênio, alquila, acila, halo, alque- nila, alcóxi ou heterociclila, cada um opcionalmente substituído com 0, 1 ou múltiplos R10;
[0015] R9 é selecionado de alquila, alcóxi ou arila, cada um opcio nalmente substituído com 0, 1 ou múltiplos R8;
[0016] R10 é selecionado de hidrogênio, alquila, arila, acila, halo, alquenila, alcóxi ou heterociclila.
[0017] Uma outra modalidade da presente invenção pode incluir uma composição fungicida para controle ou prevenção de ataque fúngico compreendendo os compostos descritos acima e um material veículo fitologicamente aceitável.
[0018] Ainda uma outra modalidade da presente invenção pode incluir um método para o controle ou prevenção de ataque fúngico em uma planta, o método incluindo as etapas de aplicação de uma quantidade fungicidamente eficaz de um ou mais dos compostos descritos acima a pelo menos um do fungo, da planta e uma área adjacente à planta.
[0019] Será compreendido por aqueles versados na técnica que os termos que seguem podem incluir grupos "R" genéricos dentro de suas definições, por exemplo, "o termo alcóxi se refere a um substituinte - OR". É também compreendido que dentro das definições para os termos que seguem, esses grupos "R" são incluídos para propósitos ilustrativos e não devem ser considerados como limitantes ou sendo limitados por substituições na Fórmula I.
[0020] O termo "alquila" se refere a uma cadeia de carbono cíclica ramificada, não ramificada ou saturada incluindo, mas não limitado a, metila, etila, propila, butila, isopropila, isobutila, butila terciária, pentila, hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e similar.
[0021] O termo "alquenila" se refere a uma cadeia de carbono ra mificada, não ramificada ou cíclica contendo uma ou mais ligações duplas incluindo, mas não limitado a, etenila, propenila, butenila, isopro- penila, isobutenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila e similar.
[0022] O termo "alquinila" se refere a uma cadeia de carbono rami ficada ou não ramificada contendo uma ou mais ligações triplas incluindo, mas não limitado a, propinila, butinila e similar.
[0023] Os termos "arila" e "Ar" se referem a qualquer anel aromá tico, mono- ou bicíclico, contendo 0 heteroátomo.
[0024] O termo "heterociclila" se refere a qualquer anel aromatic ou não aromático, mono- ou bicíclico, contendo um ou mais heteroá- tomos.
[0025] O termo "alcóxi" se refere a um substituinte -OR.
[0026] O termo "acilóxi" se refere a um substituinte -OC(O)R.
[0027] O termo "ciano" se refere a um substituinte -C^N.
[0028] O termo "hidroxila" se refere a um substituinte -OH.
[0029] O termo "amino" se refere a um substituinte -N(R)2.
[0030] O termo "arilalcóxi" se refere a -O(CH2)nAr onde n é um inteiro selecionado da lista 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
[0031] O termo "haloalcóxi" se refere a um substituinte -OR-X, onde X é Cl, F, Br ou I ou qualquer combinação dos mesmos.
[0032] O termo "haloalquila" se refere a uma alquila que é substituída com Cl, F, I ou Br ou qualquer combinação dos mesmos.
[0033] O termo "halogênio" ou "halo" se refere a um ou mais átomos de halogênio, definidos como F, Cl, Br e I.
[0034] O termo "nitro" se refere a um substituinte -NO2.
[0035] O termo tioalquila se refere a um substituinte -SR.
[0036] Em toda a presente descrição, referência aos compostos de Fórmula I é lida como também incluindo todos os estereoisômeros, por exemplo, diastereômeros, enantiômeros e misturas dos mesmos. Em uma outra modalidade, a Fórmula (I) é lida como também incluindo sais ou hidratos dos mesmos. Sais exemplares incluem, mas não estão limitados a, cloridrato, bromidrato, iodrato, trifluoracetato e trifluormeta- nossulfonato.
[0037] É também compreendido por aqueles versados na técnica que substituição adicional é permissível, a menos que de outro modo mencionado, contanto que as regras de ligação química e energia de deformação sejam satisfeitas e os produtos ainda exibam atividade fungicida.
[0038] Uma outra modalidade da presente invenção é um uso de um composto de Fórmula I para proteção de uma planta contra ataque por um organismo patogênico ou o tratamento de uma planta infestada por um organismo fitopatogênico compreendendo a aplicação de um composto de fórmula I, ou uma composição compreendendo o composto, ao solo, uma planta, uma parte de uma planta, folhagem e/ou raízes.
[0039] Ainda, uma outra modalidade da presente invenção é uma composição útil para proteção de uma planta contra ataque por um organismo fitopatogênico e/ou tratamento de uma planta infestada por um organismo fitopatogênico compreendendo um composto de Fórmula I e um material veículo fitologicamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0040] Os compostos de presente invenção podem ser aplicados através de qualquer uma de uma variedade de técnicas conhecidas, ou como os compostos ou como formulações compreendendo os compostos. Por exemplo, os compostos podem ser aplicados às raízes ou folhagem de plantas para o controle de vários fungos, sem prejudicar o valor comercial das plantas. Os materiais podem ser aplicados na forma de qualquer um dos tipos de formulação geralmente usados, por exemplo, como soluções, pós finos, pós umectantes, concentrado fluido ou concentrados emulsificáveis.
[0041] Preferivelmente, os compostos da presente invenção são aplicados na forma de uma formulação compreendendo um ou mais dos compostos de Fórmula I com um veículo fitologicamente aceitável. Formulações concentradas podem ser dispersas em água, ou outros líquidos, para aplicação ou as formulações podem ser do tipo pó fino ou granulares, que podem então ser aplicadas sem tratamento adicional. As formulações podem ser preparadas de acordo com procedimentos que são convencionais no campo de química agrícola.
[0042] A presente invenção compreende todos os veículos através dos quais um ou mais dos compostos podem ser formulados para ad-ministração e uso como um fungicida. Tipicamente, as formulações são aplicadas como suspensões ou emulsões aquosas. Tais suspensões ou emulsões podem ser produzidas a partir de formulações solúveis em água, que podem ser suspensas em água, ou emulsificáveis, que são sólidas, geralmente conhecidas como pós umectantes, ou líquidas, geralmente conhecidas como concentrados emulsificáveis, suspensões aquosas ou concentrados de suspensão. Como será prontamente compreendido, qualquer material ao qual esses compostos podem ser adicionados pode ser usado, contanto que ele forneça a utilidade desejada sem interferência significante com a atividade desses compostos como agentes antifúngicos.
[0043] Pós umectantes, que podem ser compactados para formar grânulos dispersáveis em água, compreendem uma mistura íntima de um ou mais dos compostos de Fórmula I, um veículo inerte e tensoa- tivos. A concentração do composto no pó umectante pode ser de a partir de cerca de 10 por cento a cerca de 90 por cento em peso com base no peso total do pó umectante, mais preferivelmente cerca de 25 por cento em peso a cerca de 75 por cento em peso. Na preparação de formulações em pó umectante, os compostos podem ser compostos com qualquer sólido finamente dividido, tais como profilita, talco, giz, gipso, terra de Fuller, bentonita, atapulgita, amido, caseína, glúten, argilas montmorilonita, terras diatomáceas, silicatos purificados e similar. Em tais operações, o veículo finamente dividido e tensoativos são tipicamente misturados com o(s) composto(s) e moídos.
[0044] Concentrados emulsificáveis dos compostos de Fórmula I podem compreender uma concentração conveniente, tal como de a partir de cerca de 1 por cento em peso a cerca de 50 por cento em peso do composto, em um líquido adequado, com base no peso total do concentrado. Os compostos podem ser dissolvidos em um veículo inerte, que é ou um solvente miscível em água ou uma mistura de solventes orgânicos não miscíveis em água, e emulsificantes. Os concentrados podem ser diluídos com água e óleo para formar misturas de pulverização na forma de emulsões óleo-em-água. Solventes orgânicos úteis incluem aromáticos, especialmente as porções naftalênicas e olefínicas de alta ebulição de petróleo tal como nafta aromática pesada. Outros solventes orgânicos podem ser também usados, por exemplo, solventes terpênicos, incluindo derivados de colofônio, cetonas alifáti- cas, tal como ciclo-hexanona, e álcoois complexos, tal como 2-etoxietanol.
[0045] Emulsificantes que podem ser vantajosamente empregados aqui podem ser prontamente determinados por aqueles versados na técnica e incluem vários emulsificantes não iônicos, aniônicos, catiô- nicos e anfotéricos ou uma mistura de dois ou mais emulsificantes. Exemplos de emulsificantes não iônicos úteis na preparação dos concentrados emulsificáveis incluem os polialquileno glicol éteres e produtos de condensação de alquil e aril fenóis, álcoois alifáticos, aminas alifáticas ou ácidos graxos com óxido de etileno, óxidos de propileno tais como alquil fenóis etoxilados e ésteres caboxílicos solubilizados com o poliol ou poliloxialquileno. Emulsificantes catiônicos incluem compostos de amônio quaternário e sais de amina graxa. Emulsificantes aniônicos incluem sais solúveis em óleo (por exemplo, cálcio) de ácidos alquilaril sulfônicos, sais solúveis em óleo ou éteres de poliglicol sulfatados e sais apropriados de éter de poliglicol fosfatado.
[0046] Líquidos orgânicos representativos que podem ser empregados na preparação dos concentrados emulsificáveis dos compostos da presente invenção são os líquidos aromáticos tais como xileno, frações de propil benzeno; ou frações de naftaleno mistas, óleos minerais, líquidos orgânicos aromáticos substituídos tal como ftalato de dioctila; querosene; dialquil amidas de vários ácidos graxos, particularmente as dimetil amidas de glicóis graxos e derivados de glicol tais como éter de n-butila, éter de etila ou éter de metila de dietileno glicol, o éter de metila de trietileno glicol, frações de petróleo ou hidrocarbonetos tais como óleo mineral, solventes aromáticos, óleos parafínicos e similar; óleos vegetais tais como óleo de soja, óleo de semente de colza, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo de semente de girassol, óleo de coco, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de semente de linhaça, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de açafrão, óleo de sésamo, óleo de tung e similar; ésteres dos óleos vegetais acima; e similar. Misturas de dois ou mais líquidos orgânicos podem ser também empregadas na preparação do concentrado emulsificável. Líquidos orgânicos incluem xileno e frações de propil benzeno, com xileno sendo mais preferido em alguns casos. Agentes de dispersão tensoativos são tipicamente empregados em formulações líquidas e em uma quantidade de a partir de 0,1 a 20 por cento em peso com base no peso combinado do agente de dispersão com um ou mais dos compostos. As formulações podem também conter outros aditivos compatíveis, por exemplo, reguladores de crescimento de planta e outros compostos biologicamente ativos usados em agricultura.
[0047] Suspensões aquosas compreendem suspensões de um ou mais compostos insolúveis em água de Fórmula I, dispersos em um veículo aquoso em uma concentração na faixa de a partir de cerca de 1 a cerca de 50 por cento em peso, com base no peso total da suspensão aquosa. Suspensões são preparadas moendo finamente um ou mais dos compostos e misturando vigorosamente o material moído em um veículo compreendido de água e tensoativos selecionados dos mesmos tipos discutidos acima. Outros componentes, tais como sais inorgânicos e gomas sintéticas ou naturais, podem ser também adicionados para aumentar a densidade e a viscosidade do veículo aquoso.
[0048] Os compostos de Fórmula I podem ser também aplicados como formulações granulares, que são particularmente úteis para aplicações ao solo. Formulações granulares em geral contêm de a partir de cerca de 0,5 a cerca de 10 por cento em peso, com base no peso total da formulação granular do(s) composto(s), dispersos em um veículo inerte que consiste totalmente em ou em grande parte em mate-rial inerte dividido grosseiramente tal como atapulgita, bentonita, diatomita, argila ou uma substância barata similar. Tais formulações são geral- mente preparadas dissolvendo os compostos em um solvente adequado e aplicando a um veículo granular que foi pré-moldado para o tamanho de partícula apropriado, na faixa de a partir de cerca de 0,5 a cerca de 3 mm. Um solvente adequado é um solvente onde o composto é substancialmente ou completamente solúvel. Tais formulações também podem ser preparadas fazendo uma massa ou pasta do veículo e do composto e solvente e trituração e secagem para obter a partícula granular desejada.
[0049] Pós finos contendo os compostos de Fórmula I podem ser preparados misturando intimamente um ou mais dos compostos em forma de pó com um veículo agrícola em pó fino adequado tal como, por exemplo, argila caulim, rocha vulcânica triturada e similar. Pós finos podem conter adequadamente de a partir de cerca de 1 a cerca de 10 por cento em peso dos compostos, com base no peso total do pó fino.
[0050] As formulações podem conter ainda tensoativos adjuvants para aumentar deposição, umidificação e penetração dos compostos na cultura e organismo alvo. Esses tensoativos adjuvantes podem ser opcionalmente empregados como um componente da formulação ou como uma mistura de tanque. A quantidade de tensoativo adjuvante variará tipicamente de a partir de 0,01 a 1,0 por cento em volume, com base em um volume de pulverização de água, preferivelmente 0,05 a 0,5 por cento em volume. Tensoativos adjuvantes adequados incluem, mas não estão limitados a, nonil fenóis etoxilados, álcoois sintéticos ou naturais etoxilados, sais dos ésteres ou ácidos sulfossucínicos, orga- nossilicones etoxilados, aminas graxas etoxiladas, misturas de tensoa- tivos com óleos minerais ou vegetais, concentrado de óleo de cultura (óleo mineral (85%) + emulsificantes (15%)); etoxilato de nonilfenol; sal de amônio quaternário de benzilcocoalquildimetila; mistura de hidro- carboneto de petróleo, ésteres de alquila, ácido orgânico e tensoativo aniônico; C9-C11 alquilpoliglicosídeo; etoxilato de álcool fosfatado; eto- xilato de álcool (C12-C16) primário natural; copolímero em bloco de EO-PO di-sec-butilfenol; cap de polissiloxano-metila; etoxilato de no- nilfenol + nitrato de ureia amônio; óleo de semente metilado emulsifi- cado; etoxilato de álcool de tridecila (sintético) (8EO); etoxilato de amina de sebo (15 EO); PEG(400) dioleato-99. As formulações podem também incluir emulsões óleo-em-água tais como aquelas reveladas no Pedido de Patente U.S. No. de Série 11/495.228, cuja descrição é aqui expressamente incorporada a título de referência.
[0051] As formulações podem incluir opcionalmente combinações que contêm outros compostos pesticidas. Tais compostos pesticidas adicionais podem ser fungicidas, inseticidas, herbicidas, nematicidas, miticidas, artropodicidas, bactericidas ou combinações dos mesmos que são compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação e não antagonistas para a atividade dos presentes compostos. Desta maneira, em tais modalidades, o outro composto pesticida é empregado como um tóxico suplementar para o mesmo uso pesticida ou para um diferente. Os compostos de Fórmula I e o composto pesticida na combinação podem geralmente estar presentes em uma razão em peso de a partir de 1:100 a 100:1.
[0052] Os compostos da presente invenção podem ser também combinados com outros fungicidas para formar misturas fungicidas ou misturas sinergísticas dos mesmos. Os compostos fungicidas da presente invenção são frequentemente aplicados em conjunto com um ou mais outros fungicidas para controlar uma ampla variedade de doenças indesejáveis. Quando usados em conjunto com outro(s) fungicida(s), os compostos reivindicados aqui podem ser formulados com outro(s) fun- gicida(s), misturados em tanque com outro(s) fungicida(s) ou aplicados sequencialmente com o(s) outro(s) fungicida(s). Tais outros fungicidas podem incluir 2-(tiocianatometiltio)-benzotiazol, 2-fenilfenol, sulfato de 8-hidroxiquinolina, ametoctradina, amissulbrom, antimicina, Ampe- lomyces quisqualis, azaconazol, azoxistrobina, Bacillus subtilis, Bacillus subtilis cepa QST713, benalaxil, benomil, bentiavalicarbe-isopropila, benzovindiflupir, sal de benzilaminobenzeno-sulfonato (BABS), bicarbonatos, bifenila, bismertiazol, bitertanol, bixafeno, blasticidina-S, borax, mistura Bordeaux, boscalida, bromuconazol, bupirimato, polissul- feto de cálcio, captafol, captano, carbendazim, carboxina, carpropa- mida, carvona, clazafenona, cloronebe, clorotalonil, clozolinato, Coni- othyrium minitans, hidróxido de cobre, octanoato de cobre, oxicloreto de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre (tribásico), óxido cuproso, ci- azofamida, ciflufenamida, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, dazomete, debacarbe, etilenobis-(ditiocarbamato) de diamônio, diclofluanida, di- clorofeno, diclocimete, diclomezina, diclorano, dietofencarbe, dife- noconazol, íon de difenzoquate, diflumetorim, dimetomorfe, dimoxis- trobina, diniconazol, diniconazol-M, dinobutom, dinocape, difenilamina, ditianona, dodemorfe, acetato de dodemorfe, dodina, base livre de do- dina, edifenfos, enestrobina, enestroburina, epoxiconazol, etaboxam, etoxiquina, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuco- nazol, fenfuram, fenexamida, fenoxanil, fenpiclonil, fenpropidina, fen- propimorfe, fenpirazamina, fentina, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonil, flumorfe, fluopicolida, fluopiram, fluorimida, fluoxastrobina, fluquinconazol, flusilazol, flussul- famida, flutianil, flutolanil, flutriafol, fluxapiroxade, folpete, formaldeído, fosetil, fosetil-alumínio, fuberidazol, furalaxil, furametpir, guazatina, acetatos de guazatina, GY-81, hexaclorobenzeno, hexaconazol, hi- mexazol, imazalil, sulfato de imazalil, imibenconazol, iminoctadina, tri- acetato de iminoctadina, tris(albesilato) de iminoctadina, iodocarbe, ipconazol, ipfenpirazolona, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarbe, isopro- tiolano, isopirazam, isotianil, casugamicina, hidrato de cloridrato de casugamicina, cresoxim-metila, laminarina, mancobre, mancozebe, mandipropamida, manebe, mefenoxam, mepanipirim, mepronil, mep- til-dinocape, cloreto mercúrico, óxido mercúrico, cloreto mercuroso, metalaxil, metalaxil-M, metam, metam-amônio, metam-potássio, me- tam-sódio, metconazol, metassulfocarbe, iodeto de metila, isotiocianato de metila, metiram, metominostrobina, metrafenona, mildiomicina, mi- clobutanil, nabam, nitrotal-isopropila, nuarimol, octilinona, ofurace, ácido oleico (ácidos graxos), orisastrobina, oxadixil, oxina-cobre, fu- marato de oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pen- cicurom, penflufeno, pentaclorofenol, laurato de pentaclorofenila, pen- tiopirade, acetato de fenilmercúrio, ácido fosfônico, ftalida, picoxistro- bina, polioxina B, polioxinas, polioxorim, bicarbonato de potássio, sulfato de potássio de hidroxiquinolina, probenazol, procloraz, procimido- na, propamocarbe, cloridrato de propamocarbe, propiconazol, propi- nebe, proquinazida, protioconazol, piraclostrobina, pirametostrobina, piraoxistrobina, pirazofos, piribencarbe, piributicarbe, pirifenox, pirime- tanil, piriofenona, piroquilona, quinoclamina, quinoxifeno, quintozeno, extrato de Reynoutria sachalinensis, sedaxana, siltiofam, simeconazol, 2-fenilfenóxido de sódio, bicarbonato de sódio, pentaclorofenóxido de sódio, espiroxamina, enxofre, SYP-Z048, óleos de alcatrão, tebucona- zol, tebufloquina, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metila, tiram, tiadinil, tolclofos-metila, tolilfluanida, triadimefom, triadimenol, triazóxido, triciclazol, tridemorfe, trifloxistrobina, triflumizol, triforina, triticonazol, validamicina, valifenalato, valifenal, vinclozolina, zinebe, ziram, zoxamida, Candida oleophila, Fusarium oxysporum, Gliocladium spp., Phlebiopsis gigantea, Streptomyces griseoviridis, Trichoderma spp., (RS)-N-(3,5-diclorofenil)-2-(metoximetil)-succinimida, 1,2-dicloropropano, hidrato de 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetrafluoracetona, 1 -cloro-2,4-dinitronaftaleno, 1-cloro-2-nitropropano, 2-(2-heptadecil-2-imidazolin-1-il)etanol, 1,1,4,4-tetraóxido de 2,3-diidro-5-fenil-1,4-ditiina, acetato de 2-metoxietilmercúrio, cloreto de 2-metoxietilmercúrio, silicato de 2-metoxietilmercúrio, 3-(4-clorofenil)-5-metilrodamina, 4-(2-nitroprop-1-enil)fenil tiocianate- mo, ampropilfos, anilazina, azitiram, polissulfeto de bário, Bayer 32394, benodanil, benquinox, bentalurom, benzamacril; benzamacril-isobutila, benzamorfe, binapacril, sulfato de bis(metilmercúrio), óxido de bis(tributilestanho), butiobato, sulfato de cromato de cádmio cálcio cobre zinco, carbamorfe, CECA, clobentiazona, cloraniformetano, clorfe- nazol, clorquinox, climbazol, bis(3-fenilsalicilato) de cobre, cromato de cobre zinco, cufranebe, sulfato de hidrazino cúprico, cuprobam, cicla- furamida, cipendazol, ciprofuram, decafentina, diclona, diclozolina, di- clobutrazol, dimetirimol, dinocton, dinossulfom, dinoterbom, dipiritiona, ditalimfos, dodicina, drazoxolona, EBP, ESBP, etaconazol, etem, etirim, fenaminossulfe, fenapanil, fenitropano, fluotrimazol, furcarbanil, furco- nazol, furconazol-cis, furmeciclox, furofanato, gliodina, griseofulvina, halacrinato, Hercules 3944, hexiltiofos, ICIA0858, isopamfos, isovale- diona, mebenil, mecarbinzida, metazoxolona, metfuroxam, diciandia- mida de metilmercúrio, metsulfovax, milnebe, anidrido mucoclórico, miclozolina, N-3,5-diclorofenil-succinimida, N-3-nitrofenilitaconimida, natamicina, N-etilmercurio-4-toluenossulfonanilida,bis(dimetilditiocarbamato) de níquel, OCH, dimetilditiocarbamato de fenilmercúrio, nitrato de fenilmercúrio, fosdifeno, protiocarbe, cloridrato de protiocarbe, piracarbolida, piridinitrila, piroxiclor, piroxifur, quinacetol; sulfato de quinacetol, quinazamida, quinconazol, rabenzazol, salicilani- lida, SSF-109, sultropeno, tecoram, tiadifluor, ticiofeno, tioclorfenfim, tiofanato, tioquinox, tioximida, triamifos, triarimol, triazbutil, triclamida, urbacida, zarilamida e quaisquer combinações dos mesmos.
[0053] Ainda, os compostos descritos aqui podem ser combinados com outros pesticidas, incluindo inseticidas, nematocidas, miticidas, artropodicidas, bactericidas ou combinações dos mesmos que são compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação, e não antagonísticos para a atividade dos pre- sentes compostos para formar misturas pesticidas e misturas sinergís- ticas dos mesmos. Os compostos fungicidas da presente invenção podem ser aplicados em conjunto com um ou mais outras pesticidas para controlar uma variedade maior de pestes indesejáveis. Quando usados em conjunto com outros pesticidas, os compostos reivindicados aqui podem ser formulados com o(s) outro(s) pesticida(s), misturados em tanque com o(s) outro(s) pesticida(s) ou aplicados sequencialmente com o(s) outro(s) pesticida(s). Inseticidas típicos incluem, mas não estão limitados a: 1,2-dicloropropano, abamectina, acefato, acetamiprida, acetiona, acetoprol, acrinatrina, acrilonitrila, alanicarbe, aldicarbe, al- doxicarbe, aldrina, aletrina, alosamidina, alixicarbe, alfa-cipermetrina, alfa-ecdisona, alfa-endossulfano, amiditiona, aminocarbe, amitom, oxalato de amitom, amitraz, anabasina, atidationa, azadiractina, aza- metifos, azinfos-etila, azinfos-metila, azotoato, hexafluorsilicato de bário, bartrina, bendiocarbe, benfuracarbe, bensultape, beta-ciflutrina, beta-cipermetrina, bifentrina, bioaletrina, bioetanometrina, bioperme- trina, bistriflurom, borax, ácido bórico, bromfenvinfos, bromocicleno, bromo-DDT, bromofos, bromofos-etila, bufencarbe, buprofezina, buta- carbe, butatiofos, butocarboxim, butonato, butoxicarboxim, cadusafos, arsenato de cálcio, polissulfeto de cálcio, canfeclor, carbanolato, carbaril, carbofurano, dissulfeto de carbono, tetracloreto de carbono, car- bofenotiona, carbossulfano, cartape, cloridrato de cartape, clorantrani- liprol, clorbicicleno, clordano, clordecona, clordimeforme, cloridrato de clordimeforme, cloretoxifos, clorfenapir, clorfenvinfos, clorfluazurom, clormefos, clorofórmio, cloropicrina, clorfoxim, clorprazofos, clorpirifos, clorpirifos-metila, clortiofos, cromafenozida, cinerina I, cinerina II, cine- rinas, cismetrina, cloetocarbe, closantel, clotianidina, acetoarsenita de cobre, arsenato de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, cou- mafos, coumitoato, crotamitona, crotoxifos, crufomato, criolita, ciano- fenfos, cianofos, ciantoato, ciantraniliprol, cicletrina, cicloprotrina, ciflu- trina, cialotrina, cipermetrina, cifenotrina, ciromazina, citioato, DDT, decarbofurano, deltametrina, demefiom, demefiom-O, demefiom-S, demetom, demetom-metila, demetom-O, demetom-O-metila, deme- tom-S, demetom-S-metila, demetom-S-metilsulfona, diafentiurom, dia- lifos, terra diatomácea, diazinona, dicaptom, diclofentiona, diclorvos, dicresila, dicrotofos, diciclanil, dieldrina, diflubenzurom, dilor, dimeflu- trina, dimefox, dimetano, dimetoato, dimetrina, dimetilvinfos, dimetilam, dinex, dinex-diclexina, dinoprope, dinosam, dinotefuram, diofenolam, dioxabenzofos, dioxacarbe, dioxationa, dissulfotom, diticrofos, d-limoneno, DNOC, DNOC-amônio, DNOC-potássio, DNOC-sódio, doramectina, ecdisterona, emamectina, benzoato de emamectina, EMPC, empentrina, endossulfam, endotiona, endrina, EPN, epofeno- nano, eprinomectina, esdepaletrina, esfenvalerato, etafos, etiofencarbe, etiom, etiprol, etoato-metila, etoprofos, formato de etila, etil-DDD, di- brometo de etileno, dicloreto de etileno, óxido de etileno, etofenprox, etrimfos, EXD, famfur, fenamifos, fenazaflor, fenclorfos, fenetacarbe, fenflutrina, fenitrotiona, fenobucarbe, fenoxacrim, fenoxicarbe, fenpiri- trina, fenpropatrina, fensulfotiona, fentiona, fentiom-etila, fenvalerato, fipronil, flonicamida, flubendiamida, flucofurom, flucicloxurom, flucitri- nato, flufenerim, flufenoxurom, flufenprox, fluvalinato, fonofos, forme- tanato, cloridrato de formetanato, formotiom, formparanato, cloridrato de formparanato, fosmetilam, fospirato, fostietano, furatiocarbe, furetrina, gama-cialotrina, gama-HCH, halfenprox, halofenozida, HCH, HEOD, heptaclor, heptenofos, heterofos, hexaflumurom, HHDN, hidrametilnom, cianida de hidrogênio, hidropreno, hiquincarbe, imidacloprida, imipro- trina, indoxacarbe, iodometano, IPSP, isazofos, isobenzano, isocarbo- fos, isodrina, isofenfos, isofenfos-metila, isoprocarbe, isoprotiolano, isotioato, isoxationa, ivermectina, jasmolina I, jasmolina II, jodfenfos, hormônio juvenil I, hormônio juvenil II, hormônio juvenil III, quelevam, quinopreno, lambda-cialotrina, arsenato de chumbo, lepimectina, lep- tofos, lindano, lirimfos, lufenurom, litidationa, malatiom, malonobeno, mazidox, mecarbam, mecarfom, menazom, mefosfolano, cloreto mer- cúrico, messulfenfos, metaflumizona, metacrifos, metamidofos, metida- tiona, metiocarbe, metocrotofos, metomila, metopreno, metoxiclor, metoxifenozida, brometo de metila, isotiocianato de metila, metilcloro- fórmio, cloreto de metileno, metoflutrina, metolcarbe, metoxadiazona, mevinfos, mexacarbato, milbemectina, milbemicin oxima, mipafox, mi- rex, molossultape, monocrotofos, monomehypo, monossultape, morfo- tiona, moxidectina, naftalofos, nalede, naftaleno, nicotina, nifluridida, nitenpiram, nitiazina, nitrilacarbe, novalurom, noviflumurom, ometoato, oxamil, oxidemetom-metila, oxideprofos, oxidissulfotom, pa- ra-diclorobenzeno, paratiom, paratiom-metila, penflurom, pentacloro- fenol, permetrina, fencapton, fenotrina, fentoato, forato, fosalona, fos- folano, fosmete, fosniclor, fosfamidona, fosfina, foxim, foxim-metila, pirimetafos, pirimicarbe, pirimifos-etila, pirimifos-metila, arsenita de potássio, tiocianato de potássio, pp'-DDT, praletrina, precoceno I, pre- coceno II, precoceno III, primidofos, profenofos, profluralina, promacil, promecarbe, propafos, propetamfos, propoxur, protidationa, protiofos, protoato, protrifenbute, piraclofos, pirafluprol, pirazofos, piresmetrina, piretrina I, piretrina II, piretrinas, piridabeno, piridalil, piridafentiona, piri- fluquinazona, pirimidifeno, pirimitato, piriprol, piriproxifeno, quassia, quinalfos, quinalfos-metila, quinotiona, rafoxanida, resmetrina, roteno- na, riania, sabadila, escradana, selamectina, silafluofeno, sílica gel, arsenita de sódio, fluoreto de sódio, hexafluorsilicato de sódio, tiocia- nato de sódio, sofamida, espinetoram, espinosade, espiromesifeno, espirotetramato, sulcofurom, sulcofurom-sódio, sulfluramida, sulfotepe, sulfoxaflor, fluoreto de sulfurila, sulprofos, tau-fluvalinato, tazimcarbe, TDE, tebufenozida, tebufenpirade, tebupirimfos, teflubenzurom, teflu- trina, temefos, TEPP, teraletrina, terbufos, tetracloroetano, tetraclor- vinfos, tetrametrina, tetrametilflutrina, teta-cipermetrina, tiacloprida, ti- ametoxam, ticrofos, tiocarboxima, tiociclam, oxalato de tiociclam, tio- dicarbe, tiofanox, tiometom, tiossultape, tiossultape-dissódio, tiossul- tape-monossódio, turingiensina, tolfenpirade, tralometrina, transflutrina, transpermetrina, triarateno, triazamato, triazofos, triclorfom, triclorme- tafos-3, tricloronato, trifenofos, triflumurom, trimetacarbe, tripreno, va- midotiona, vaniliprol, XMC, xililcarbe, zeta-cipermetrina, zolaprofos e quaisquer combinações dos mesmos.
[0054] Ainda, os compostos descritos aqui podem ser combinados com herbicidas que são compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação e não antagonísticos para a atividade dos presentes compostos para formar misturas pesticidas e misturas sinergísticas dos mesmos. Os compostos fungicidas da presente invenção podem ser aplicados em conjunto com um ou mais herbicidas para controlar uma ampla variedade de plantas indesejáveis. Quando usados em conjunto com herbicidas, os compostos aqui reivindicados podem ser formulados com o(s) herbicida(s), misturados em tanque com o(s) herbicida(s) ou aplicados sequencialmente com o(s) herbicida(s). Herbicidas típicos incluem, mas não estão limitados a: 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB;2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; acetoclor, acifluorfeno, aclonifeno, acroleína, alaclor, alidoclor, aloxidim, álcool alílico, aloraque, ametridiona, ametrina, amibuzina, amicarbazona, amidossulfurom, aminociclopiraclor, aminopiralida, amiprofos-metila, amitrol, sulfamato de amônio, anilofos, anisurom, asulam, atratona, atrazina, azafenidina, azimsulfurom, aziprotrina, barbam, BCPC, beflubutamida, benazolina, bencarbazona, benfluralina, benfuresato, bensulfurom, bensulida, bentazona, benzadox, benzfendizona, benzipram, benzobiciclona, benzofenape, benzofluor, benzoilprope, benztiazurom, biciclopirona, bifenox, bilanafos, bispiribaque, borax, bromacil, bromobonil, bromobu- tida, bromofenoxim, bromoxinil, brompirazom, butaclor, butafenacil, butamifos, butenaclor, butidazol, butiurom, butralina, butroxidim, butu- rom, butilato, ácido cacodílico, cafenstrol, clorato de cálcio, cianoamida de cálcio, cambendiclor, carbasulam, carbetamida, carboxazol clor- procarbe, carfentrazona, CDEA, CEPC, clometoxifeno, clorambeno, cloranocril, clorazifope, clorazina, clorbromurom, clorbufam, cloreturom, clorfenaco, clorfenprope, clorflurazol, clorflurenol, cloridazom, clorimu- ron, clornitrofeno, cloropom, clorotolurom, cloroxurom, cloroxinil, clor- profam, clorsulfurom, clortal, clortiamida, cinidom-etila, cinmetilina, ci- nossulfurom, cisanilida, cletodim, cliodinato, clodinafope, clofope, clo- mazona, clomeprope, cloprope, cloproxidim, clopiralida, cloransulam, CMA, sulfato de cobre, CPMF, CPPC, credazina, cresol, cumilurom, cianatrina, cianazina, cicloato, ciclossulfamurom, cicloxidim, ciclurom, cialofope, ciperquate, ciprazina, ciprazol, cipromida, daimurom, dala- pom, dazomete, delaclor, desmedifam, desmetrina, di-alato, dicamba, diclobenil, dicloralureia, diclormato, diclorprope, diclorprope-P, di- clofope, diclosulam, dietamquato, dietatil, difenopenteno, difenoxurom, difenzoquato, diflufenicano, diflufenzopir, dimefurom, dimepiperato, dimetaclor, dimetametrina, dimetenamida, dimetenamida-P, dimexano, dimidazom, dinitramina, dinofenato, dinoprope, dinosam, dinosebe, dinoterbe, difenamida, dipropetrina, diquato, dissul, ditiopir, diurom, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, eglinazina, endotal, epronaz, EPTC, erbona, esprocarbe, etalfluralina, etametsulfurom, etidimurom, etiolato, etofumesato, etoxifeno, etoxissulfurom, etinofeno, etnipromida, eto- benzanida, EXD, fenassulam, fenoprope, fenoxaprope, fenoxaprope-P, fenoxassulfona, fenteracol, fentiaprope, fentrazamida, fenurom, sulfato ferroso, flamprope, flamprope-M, flazassulfurom, florasulam, fluazifope, fluazifope-P, fluazolato, flucarbazona, flucetossulfurom, flucloralina, flufenacete, flufenicam, flufenpir, flumetsulam, flumezina, flumicloraque, flumioxazina, flumipropina, fluometurom, fluordifeno, fluorglicofeno, fluormidina, fluornitrofeno, fluotiurom, flupoxam, flupropacil, flupropa- nato, flupirsulfurom, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, flurtamona, flu- tiacete, fomesafeno, foramsulfurom, fosamina, furiloxifeno, glufosinato, glufosinato-P, glifosato, halauxifeno, halosafeno, halossulfurom, ha- loxidina, haloxifope, haloxifope-P, hexacloroacetona, hexaflurato, he- xazinona, imazametabenz, imazamox, imazapique, imazapir, imaza- quina, imazetapir, imazossulfurom, indanofam, indaziflam, iodobonil, iodometano, iodossulfurom, ioxinil, ipazina, ipfencarbazona, iprimidam, isocarbamida, isocil, isometiozina, isonorurom, isopolinato, isopropali- na, isoproturom, isourom, isoxabeno, isoxaclortol, isoxaflutol, isoxapi- rifope, carbutilato, cetospiradox, lactofeno, lenacil, linurom, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-tioetila, MCPB, mecoprope, mecoprope-P, medi- noterbe, mefenacete, mefluidida, mesoprazina, mesossulfurom, mesotriona, metam, metamifope, metamitrom, metazaclor, metazossulfurom, metflurazom, metabenztiazurom, metalpropalina, metazol, metioben- carbe, metiozolina, metiurom, metometom, metoprotrina, brometo de metila, isotiocianato de metila, metildimrom, metobenzurom, metobro- murom, metolaclor, metosulam, metoxurom, metribuzina, metsulfurom, molinato, monalida, monisourom, ácido monocloroacético, monolinu- rom, monurom, morfamquate, MSMA, naproanilida, napropamida, naptalam, neburom, nicossulfurom, nipiraclofeno, nitralina, nitrofeno, nitrofluorfeno, norflurazom, norurom, OCH, orbencarbe, or- to-diclorobenzeno, ortossulfamurom, orizalina, oxadiargila, oxadiazona, oxapirazona, oxassulfurom, oxaziclomefona, oxifluorfeno, paraflurom, paraquate, pebulato, ácido pelargônico, pendimetalina, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentoxazona, perfluidona, petoxamida, fenisofam, fenmedifam, fenmedifam-etila, fenobenzurom, acetato de fenilmercúrio, picloram, picolinafeno, pinoxadeno, piperofos, arsenita de potássio, azida de potássio, cianato de potássio, pretilaclor, primissul- furom, prociazina, prodiamina, profluazol, profluralina, profoxidim, pro- glinazina, prometom, prometrina, propaclor, propanil, propaquizafope, propazina, profam, propisoclor, propoxicarbazona, propirissulfurom, propizamida, prossulfalina, prossulfocarbe, prossulfurom, proxano, prinaclor, pidanona, piraclonila, piraflufeno, pirassulfotol, pirazolinato, pirazossulfurom, pirazoxifeno, piribenzoxim, piributicarbe, piriclor, piri- dafol, piridato, poriftalida, piriminobaque, pirimissulfano, piritiobaque, piroxassulfona, piroxsulam, quincloraque, quinmeraque, quinoclamina, quinonamida, quizalofope, quizalofope-P, rodetanil, rimsulfurom, saflu- fenacil, S-metolaclor, sebutilazina, secbumetom, setoxidim, sidurom, simazina, simetom, simetrina, SMA, arsenita de sódio, azida de sódio, clorato de sódio, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfometurom, sulfossulfurom, ácido sulfúrico, sulglicapina, swep, TCA, tebutam, te- butiurom, tefuriltriona, tembotriona, tepraloxidim, terbacil, terbucarbe, terbuclor, terbumetom, terbutilazina, terbutrina, tetraflurom, tenilclor, tiazaflurom, tiazopir, tidiazimina, tidiazurom, tiencarbazona-metila, ti- fensulfurom, tiobencarbe, tiocarbazil, tioclorim, topramezona, tralcoxi- dim, triafamona, tri-alato, triassulfurom, triaziflam, tribenurom, tricamba, triclopir, tridifano, trietazina, trifloxissulfurom, trifluralina, triflussulfurom, trifope, trifopsima, triidroxitriazina, trimeturom, tripropindano, tritaque, tritossulfurom, vernolato e xilaclor.
[0055] Uma outra modalidade da presente invenção é um método para o controle ou prevenção de ataque fúngico. Este método compreende aplicação ao solo, planta, raízes, folhagem ou locus do fungo, ou a um locus onde a infestação deve ser prevenida (por exemplo, aplicando a plantas de cereal ou uva), de uma quantidade fungicidamente eficaz de um ou mais dos compostos de Fórmula I. Os compostos são adequados para tratamento de várias plantas em níveis fungicidas, enquanto exibindo baixa fitotoxidez. Os compostos podem ser úteis ambos de uma maneira protetora e/ou erradicadora.
[0056] Os compostos foram verificados ter efeito fungicida signifi- cante particularmente para uso agrícola. Muitos dos compostos são particularmente eficazes para uso com culturas agrícolas e plantas horticulturais.
[0057] Será compreendido por aqueles versados na técnica que a eficácia do composto para os fungos acima estabelece a utilidade geral dos compostos como fungicidas.
[0058] Os compostos têm faixas amplas de atividade contra pató-genos fúngicos. Patógenos exemplares podem incluir, mas não estão limitados a, agente causador da mancha da folha do trigo (Zymoseptoria tritici), ferrugem da folha do trigo (Puccinia triticina), ferrugem da listra do trigo (Puccinia striiformis), crosta da maçã (Venturia inaequalis), oídio da videira (Uncinula necator), queima da cevada (Rhynchosporium secalis), brusone do arroz (Pyricularia oryzae), ferrugem da soja (Phakopsora pachyrhizi), mancha da gluma do trigo (Leptosphaeria nodorum), oídio do trigo (Blumeria graminis f. sp. tritici), oídio da cevada (Blumeria graminis f. sp. hordei), oídio das cucurbitas (Erysiphe cicho- racearum), antracnose das cucurbitas (Colletotrichum lagenarium), mancha da folha da beterraba (Cercospora beticola), pinta preta grande do tomate (Alternaria solani) e mancha marrom da cevada (Cochliobo- lus sativus). A quantidade exata do material ativo a ser aplicada depende não apenas do material ativo específico sendo aplicado, mas também da ação particular desejada, da espécie fúngica a ser controlada e do estágio de crescimento da mesma, bem como a parte da planta ou outro produto a ser contatado com o composto. Desta maneira, todos dos compostos, e formulações contendo os mesmos, podem não ser igualmente eficazes em concentrações similares ou contra a mesma espécie fúngica.
[0059] Os compostos são eficazes em uso com plantas em uma quantidade de inibição de doença e fitologicamente aceitável. O termo "quantidade de inibição de doença e fitologicamente aceitável " se refere a uma quantidade de um composto que mata ou inibe a doença da planta para a qual controle é desejado, mas não é significantemente tóxica para a planta. Esta quantidade é geralmente de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 1000 ppm (partes por milhão), com 1 a 500 ppm sendo preferido. A concentração exata de composto requerida varia com a doença fúngica a ser controlada, o tipo de formulação empregado, o método de aplicação, a espécie de planta particular, condições climáticas e similar. Uma taxa de aplicação adequada está tipicamente na faixa de a partir de cerca de 0,01 a 0,45 grama por metro quadrado, g/m2 (0,10 a cerca de 4 libras/acre).
[0060] Qualquer faixa ou valor desejado dado aqui pode ser es tendido ou alterado sem perda dos efeitos buscados, como é aparente ao versado na técnica para uma compreensão dos presentes ensinamentos.
[0061] Os compostos de Fórmula I podem ser feitos usando pro cedimentos químicos bem conhecidos. Intermediários não especificamente mencionados na presente descrição ou estão comercialmente disponíveis, podem ser feitos através das vias reveladas na literatura química ou podem ser prontamente sintetizados a partir de materiais de partida comerciais utilizando procedimentos padrão.
ESQUEMAS GERAIS
[0062] Os esquemas que seguem ilustram abordagens para gera ção de compostos picolinamida de Fórmula (I). As descrições e exemplos que seguem são providos para propósitos ilustrativos e não devem ser considerados como limitantes em termos de substituintes ou padrões de substituição.
[0063] Compostos de Fórmulas 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 1.6 e 1.8, onde P.G. é benzila (Bn) ou para-metoxi benzila (PMB) e R3 é como originalmente definido, e compostos de Fórmula 1.10, onde P.G. é triiso- propilsilila (TIPS) e R3 é como originalmente definido, podem ser preparados através dos métodos mostrados no Esquema 1, etapas a-h. Compostos de Fórmula 1.0, onde Z é etoxi-(OCH2CH3, OEt) ou pirroli- dina e P.G. é Bn ou PMB, podem ser tratados com uma mistura de um nucleófilo organometálico, tal como brometo de ciclopentilmagnésio, e um agente de redução, tal como boroidreto de lítio (LiBH4), em um solvente aprótico, polar, tal como tetraidrofurano (THF) em uma temperatura reduzida de cerca de -20°C a cerca de 0o C para fornecer compostos de Fórmulas 1.1 e 1.2, onde R3 é como anteriormente definido, como mostrado em a. O álcool de Fórmula 1.3, onde P.G. é Bn, pode ser preparado a partir do composto de Fórmula 1.0, onde Z é OEt e P.G. é Bn, através de tratamento com hidreto de lítio alumínio (LAH) em um solvente etéreo, tal como éter de dietila (Et2O), em uma temperatura de cerca de 0o C, como mostrado em b. Ainda, o composto de Fórmula 1.0, onde Z é OEt e P.G. é Bn ou PMB, pode ser convertido no aldeído de Fórmula 1.4 através de tratamento com um catalisador, tal como dímero de clorobis(biclooceteno)irídio(I) (Ir2(coe)4Cl2) e um agente de redução, tal como dimetilsilano (Et2SiH2), em um solvente halogenado tal como diclorometano (CH2Cl2), como descrito por Cheng, C; Brookhart, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 9422-9424 como mostrado em c. Os compostos de Fórmulas 1.5 e 1.6, onde R3 é como anteriormente definido, podem ser obtidos através de tratamento do aldeído de Fórmula 1.4 com um nucleófilo de carbono, por exemplo, brometo de fenil magnésio ou brometo de (E)-prop-1-en-1-ilmagnésio, em um solvente aprótico, polar, tal como THF em uma temperatura reduzida de cerca de -78°C a cerca de 23°C, como mostrado em d. Uma mistura de compostos de Fórmulas 1.5 e 1.6, onde R3 é como anteri-ormente definido, pode ser oxidada para fornecer um composto de Fórmula 1.7, onde R3 é como originalmente definido, através de tratamento com um antioxidante, tal como tal como Periodinana Dess-Martin (DMP), em um solvente tal como CH2Cl2 em uma temperatura de cerca de 0o C a cerca de 23°C, como mostrado em e. Compostos de Fórmula 1.8, onde R3 é como anteriormente definido, podem ser preparados através de tratamento de compostos de Fórmula 1.7, onde R3 é como anteriormente definido, com um agente de redução, tal como boroidreto de zinco, preparado in situ a partir de cloreto de zinco(II) (ZnCl2) e bo- roidreto de sódio (NaBH4), em um solvente etéreo tal como Et2O em uma temperatura de cerca de 0o C a cerca de 23°C, como mostrado em f. O composto de Fórmula 1.0, onde P.G. é TIPS, pode ser tratado com um agente de redução, tal como hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL), em um solvente halogenado tal como CH2Cl2 em uma temperatura de cerca de -78°C a cerca de 0o C para fornecer o aldeído de Fórmula 1.9, como mostrado em g. O composto de Fórmula 1.10 pode ser preparado a partir do aldeído de Fórmula 1.9 através de tratamento com um nu- cleófilo tal como (+)-Ipc2-alilborano, em um solvente etéreo tal como Et2O em uma temperatura de cerca de -78°C a cerca de 0o C, como mostrado em h.Esquema 1
Figure img0003
[0064] Compostos de Fórmula 2.3, onde R8 é como originalmente definido, podem ser preparados através do método mostrado no Esquema 2, etapas a-b. Como mostrado em a, compostos de Fórmula 2.1, onde R8 é como originalmente definido, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 2.0, onde R8 é como originalmente definido, através de tratamento com um alcóxi borano, tal como pinacol borano, na presença de um catalisador de níquel, tal como bis(ciclooctadieno)níquel(0) (Ni(cod)2), em uma temperatura de cerca de 0o C a cerca de 23°C em um solvente aprótico tal como tolueno, como descrito por Ely, R.J.; Morken, J.P. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 2534-2535. Compostos de Fórmula 2.3, onde R8 é como anteriormente definido, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 2.1, onde R8 é como anteriormente definido, através de tratamento com um aldeído derivado de lactato, protegido com benzila (Bn) ou p-metoxibenzila (PMB), tal como um composto de Fórmula 2.2, como mostrado em b.Esquema 2
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[0065] Compostos de Fórmula 3.2, onde R8 é como originalmente definido, podem ser preparados através do método mostrado no Esquema 3, Etapas a-b. Compostos de Fórmula 3.1, onde R8 é como originalmente definido, podem ser preparados através de tratamento de compostos de Fórmula 3.0, onde R8 é como originalmente definido, com um reagente de alquillítio, tal como sec-butillítio, seguido por um alco- xiborano, tal como B-metoxidiisopinocanfeilborano, em um solvente aprótico, polar, tal como THF, em uma temperatura de cerca de -78°C a cerca de 23°C, como descrito em Brown, H.C.; Jadhav, P.K.; Bhat, K.S. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1535-1538, como mostrado em a.Compostos de Fórmula 3.2, onde R8 é como anteriormente definido, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 3.1, onde R8 é como anteriormente definido, através de tratamento com um ácido de Lewis, tal como eterato de borotrifluoreto de dietila, seguido por um aldeído derivado de lactato protegido por Bn ou PMB, tal como um composto de Fórmula 2.2, em uma temperatura de cerca de -78°C a cerca de 23°C, como mostrado em b.Esquema 3
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[0066] Compostos de Fórmulas 4.1, 4.2, 4.3 e 4.4, onde R3 é como originalmente definido, podem ser obtidos usando os métodos mostrados no Esquema 4, etapas a-f. Compostos de Fórmula 4.1, onde R3 é como anteriormente definido e R4 é acila, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 4.0, onde R3 é como anteriormente definido, através de tratamento com um haleto de acila, tal como cloreto de isobutirila, na presença de uma base, tal como trietilamina (TEA), e um catalisador de amina, tal como N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), em um solvente halogenado tal como CH2Cl2, como mostrado em a. Compostos de Fórmula 4.2, onde R3 é como anteriormente definido e R4 é arila, podem ser preparados através de tratamento de soluções de compostos de Fórmula 4.0, onde R3 é como anteriormente definido, em um solvente tal como tolueno, com um espécie organometálica, tal como bis(acetato-O)trifenil-bismuto(V) (Ph3Bi(OAc)2), na presença de um catalisador, tal como acetato de cobre(II) (Cu(OAc)2), em uma temperatura elevada de cerca de 50°C, como mostrado em b. Alternativamente, produtos arilados de Fórmula 4.2, onde R3 é como anteriormente definido, podem ser preparados através de tratamento de compostos de Fórmula 4.0, onde R3 é como anteriormente definido, com um fluoreto de arila, tal como 1,3-difluorbenzeno, e uma base de alcóxido, tal como terc-butóxido de potássio (Kot-Bu), em um solvente aprótico, polar, tal como N,N-dimetil formamida (DMF) em uma temperatura elevada de cerca de 50°C a cerca de 70°C, como mostrado em c. Compostos de Fórmula 4.3, onde R3 é como anteriormente definido e R4 é alquila, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 4.0, onde R3 é como anteriormente definido, através de tratamento com uma base tal como KOt-Bu ou hidreto de sódio (NaH) em um eletrófilo, por exemplo, um haleto de alquila tal como (bromometil)ciclopropano, em um solvente aprótico, polar, tal como DMF, em uma temperatura elevada de cerca de 50°C, como mostrado em d. Compostos de Fórmula 4.4, onde R3 é como anteriormente definido e R4 é alquenila, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 4.0, onde R3 é como anteriormente definido, através de tratamento com uma base, tal como KOt-Bu ou NaH, e um eletrófilo alílico, tal como 3-bromo-2-metilprop-1-eno, em um solvente aprótico, polar, tal como DMF em uma temperatura elevada de cerca de 50°C, como mostrado em e. Alternativamente, compostos de Fórmula 4.4, onde R3 é como anteriormente definido e R4 é alquenila, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 4.0, através de tratamento com um carbonato de alila simétrico ou misto, tal como ciclopent-2-en-1-il carbonato de terc-butila, na presença de um catalisador de paládio, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (Pd2(dba)3), e ligante, tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), em um solvente aprótico, polar, tal como THF em uma temperatura elevada de cerca de 65°C, como mostrado em f. Esquema 4
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[0067] Compostos de Fórmula 5.1, onde R3 é como originalmente definido, mas não alquenila, podem ser preparados de acordo com o método mostrado no Esquema 5. Compostos de Fórmula 5.0, onde R3 é como originalmente definido, mas não alquenila, podem ser tratados com um catalisador de paládio tal como tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (Pd(PPh3)4) e um éster de boronato ou ácido borônico, tal como ácido fenilborônico, na presença de uma base de carbonato alcalino, tal como carbonato de sódio (Na2CO3), em um sistema de solvente misto, tal como dioxana aquosa, em uma temperatura elevada de cerca de 80°C para fornecer compostos de Fórmula 5.1, onde R3é como anteriormente definido, como mostrado em a.Esquema 5
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[0068] Compostos de Fórmulas 6.2, 6.4 e 6.5, onde Z é metileno (CH2) ou Oxigênio (O), R4 e R8 são como originalmente definidos, mas não alquenila, e R10 é alquila, podem ser obtidos através dos métodos mostrados no Esquema 6, etapas a-f. Compostos de Fórmula 6.1, onde Z é CH2 ou O e R4 e R8 são como originalmente definidos, mas não alquenila, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 6.0, onde Z é CH2 ou O e R4 e R8 são como originalmente definidos, mas não alquenila, através de condições de hidroboração padrão, a saber através de tratamento com um reagente borano, tal como 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN), em um solvente aprótico, polar, tal como THF em cerca de 23°C, e oxidação do intermediário de boro resultante através de tratamento com hidróxido de sódio (NaOH) e peró- xido de hidrogênio (H2O2), como mostrado em a. Compostos de Fórmula 6.2, onde Z, R4, R8 e R10 são como anteriormente definidos, podem ser preparados através de tratamento de compostos de Fórmula 6.1, onde Z, R4 e R8 são como anteriormente definidos, com um eletrófilo, tal como tetrafluorborato de trimetiloxônio, na presença de uma base, tal como N,N,N',N'-tetrametilnaftaleno-1,8-diamina (Proton Sponge®), em um solvente aprótico, polar, tal como CH2Cl2 em uma temperatura de cerca de 0o C a cerca de 23°C, como mostrado em b. Alternativamente, álcoois de Fórmula 6.1, onde Z, R4 e R8 são como anteriormente definidos, podem ser funcionalizados adicionalmente através de tratamento com uma aziridina protegida, por exemplo, 1-terc-butil aziridi- no-1,2-dicarboxilato de (R)-2-benzila, na presença de um ácido de Lewis, tal como triflato de scândio(III) (Sc(OTf)3), em um solvente aprótico tal como CH2CI2 em uma temperatura de cerca de 0o C a cerca de 23°C, como mostrado em c. Compostos de Fórmula 6.3, onde Z é CH2 ou O e R4 e R8 são como originalmente definidos, mas não alquenila, podem ser preparados submetendo compostos de Fórmula 6.0, onde Z, R4 e R8 são como anteriormente definidos, a condições de ozonólise/redução padrão, a saber tratamento com ozônio (O3) em uma mistura solvente tal como CH2Cl2 e metanol (MeOH) em uma temperatura de cerca de -78°C, seguido pela adição de boroidreto de sódio (NaBH4) e MeOH, como mostrado em d. Compostos de Fórmula 6.4, onde Z, R4, R8 e R10 são como anteriormente definidos, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 6.3, onde Z, R4 e R8 são como anteriormente definidos, através de tratamento com um eletrófilo, tal como tetrafluor- borato de trimetiloxônio, e uma base, tal como Proton Sponge®, em um solvente aprótico tal como CH2Cl2 em uma temperatura de cerca de 0o C a cerca de 23°C, como mostrado em e. Compostos ciclopropila de Fórmula 6.5, onde Z, R4 e R8 são como anteriormente definidos, podem ser preparados através de tratamento com soluções etéreas de compostos de Fórmula 6.0, onde Z, R4 e R8 são como anteriormente definidos, com um reagente de dialometano, tal como diiodometano, na presença de dietil zinco (Et2ZN) em uma temperatura de cerca de 0o C a cerca de 23°C, como mostrado em f. Esquema 6
Figure img0008
[0069] Compostos de Fórmula 7.2, onde R4 e R10 são como origi nalmente definidos, podem ser preparados de acordo com os métodos mostrados no Esquema 7, etapas a-b. Compostos de Fórmula 7.0, onde R4 é como originalmente definido, podem ser submetidos às condições de ozonólise descritas no Esquema 6, etapa d, para fornecer compostos de Fórmula 7.1, onde R4 é como originalmente definido, como mostrado em a. Compostos de Fórmula 7.2, onde R4 é como originalmente definido e R10 é alquila, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 7.1, onde R4 é como anteriormente definido, através de tratamento com uma base, tal como NaH, em um solvente aprótico, polar, tal como DMF em uma temperatura de cerca de 0o C a cerca de 23°C e extinção do alcóxido resultante com um eletrófilo, tal como 4-metilbenzenossulfonato de propila, como mostrado em b. Ainda, compostos de Fórmula 7.2, onde R4 é como originalmente definido e R10 é arila, podem ser preparados a partir de álcoois de Fórmula 7.1, onde R4 é como originalmente definido, usando as condições de arilação descritas no Esquema 4, etapa b, como mostrado em c.Esquema 7
Figure img0009
[0070] Compostos de Fórmula 8.3, onde R3 e R4 são como originalmente definidos, podem ser preparados de acordo com os métodos mostrados no Esquema 8, etapas a-d. Compostos de Fórmula 8.3, onde R3 e R4 são como anteriormente definidos, mas não alquenila, podem ser preparados através de tratamento de compostos de Fórmula 8.0, onde R3 e R4 são originalmente definidos, com um catalisador, tal como paládio sobre carbono (Pd/C), na presença de gás hidrogênio (H2) em um solvente polar tal como acetato de etila (EtOAc) ou MeOH ou com uma fonte alternativa de hidrogênio, tal como ciclo-hexeno, em um solvente polar tal como EtOH, como mostrado em a. Ainda, compostos de Fórmula 8.0, onde R3 é como anteriormente definido e R4 é um cloreto de arila, podem ser submetidos a condições de hidrogenólise modificadas, a saber expondo uma solução de EtOH do cloreto de arila a H2 na presença de Pd/C e NEt3 para fornecer compostos de Fórmula 8.3, onde R3 e R2 são como originalmente definidos, mas R3 não é al- quenila, como mostrado em b. Compostos de Fórmula 8.3, onde R3 e R4 são como originalmente definidos, podem ser obtidos através de tratamento de compostos de Fórmula 8.1, onde R3 e R4 são com originalmente definido, com um antioxidante, tal como 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), em uma mistura solvente, tal como CH2Cl2 aquoso, como indicado em c. Compostos de Fórmula 8.3, onde R3 e R4 são como originalmente definidos, podem ser também preparados através de tratamento de compostos de Fórmula 8.2, onde R3 e R4 são como originalmente definidos, com uma fonte de fluoreto, tal como fluoreto de tetra-N-butil amônio (TBAF), em um solvente tal como THF em uma temperatura de cerca de 0o C a cerca de 23°C, como mostrado em d.Esquema 8
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[0071] Compostos de Fórmula 9.3, onde R3 é como originalmente definido, mas não alquenila, podem ser preparados de acordo com o método mostrado no Esquema 9, etapas a-c. Como mostrado em a, o composto de Fórmula 9.0 pode ser tratado com um agente de redução, tal como LiBH4, e um nucleófilo de carbono, por exemplo, um reagente Grignard tal como cloreto de i-propil magnésio, em um solvente apró- tico, polar, tal como THF em uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 0o C para fornecer compostos de Fórmula 9.1, onde R3 é como originalmente definido. Compostos de Fórmula 9.2, onde R3 é como originalmente definido, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 9.1, onde R3 é como anteriormente definido, através de tratamento com uma base, tal como KOt-Bu, e extinção do ânion de alcó- xido resultante com um eletrófilo, tal como 1-cloro-3-fluorbenzeno, em um solvente aprótico, polar, tal como DMF, como mostrado em b. Compostos de Fórmula 9.3, onde R3 é como anteriormente definido, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 9.2, onde R3 é como anteriormente definido, usando a metodologia descrita no Esquema 8, etapa b, como mostrado em c.Esquema 9
Figure img0011
[0072] Compostos de Fórmula 10.2 e 10.3, onde R2 e R3 são como originalmente definidos, podem ser preparados usando os métodos descritos no Esquema 10, etapas a-d. Compostos de Fórmula 9.3, onde R3 é como originalmente definido, podem ser tratados com uma solução ácida aquosa, tal como cloreto de hidrogênio (HCl) normal (N), para fornecer dióis de Fórmula 10,0, onde R3 é como originalmente definido, como mostrado em a. Compostos de Fórmula 10.1, onde R3 é como originalmente definido, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 10.0, onde R3 é como anteriormente definido, através de tratamento com um oxidante, tal como periodato de sódio (NaIO4), em um solvente halogenado tal como CH2Cl2 em uma temperatura de cerca de 23°C, como mostrado em b. Aldeídos de Fórmula 10.1, onde R3 é como anteriormente definido, podem ser tratados com um agente de redução, tal como NaBH4, em um solvente tal como MeOH em uma temperatura de cerca de 23°C para fornecer álcoois de Fórmula 10.2, onde R2 e R12 são hidrogênio e R3 é como anteriormente definido, como mostrado em c. Ainda, aldeídos de Fórmula 10.1, onde R3 é como anteriormente definido, podem ser tratados com um nucleó- filo de carbono, por exemplo, um reagente Grignard tal como brometo de etil magnésio (EtMgBr), em um solvente aprótico, polar, tal como THF em uma temperatura de cerca de -78°C para fornecer compostos de Fórmula 10.3, onde R2 e R3 são como originalmente definidos e R12 é hidrogênio, como mostrado em d.Esquema 10
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[0073] Compostos de Fórmula 11.2, onde R2, R3 e R12 são como originalmente definidos, podem ser preparados de acordo com os métodos mostrados no Esquema 11, etapas a-c. Como mostrado em a, acetais de Fórmula 9.3, onde R3 é como originalmente definido, podem ser tratados com um oxidante, tal como ácido ortoperiódico, em um sistema de solvente misto, tal como acetonitrila (CH3CN), tetracloreto de carbono (CCl4) e água (H2O), seguido por um segundo oxidante, tal como tricloreto de rutênio (RuCl3), para fornecer ácidos carboxílicos de Fórmula 11.0, onde R3 é como originalmente definido. Compostos de Fórmula 11.0, onde R3 é como anteriormente definido, podem ser tratados com trimetilsilila diazometano em uma mistura de solvente tal como THF, benzeno e MeOH para fornecer ésteres de Fórmula 11.1, onde R3 é como originalmente definido, como mostrado em b. Compostos de Fórmula 11.2, onde R2, R3 e R12 são como anteriormente definidos, podem ser preparados a partir de ésteres de Fórmula 11.1, onde R3 é como anteriormente definido, através de tratamento com um nucleófilo de carbono, por exemplo, um reagente Grignard tal como brometo de metil magnésio (MeMgBr) em uma mistura de solventes etéreos, tais como THF e Et2O, em uma temperatura de cerca de 0o C a cerca de 23°C, como mostrado em c.Esquema 11
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[0074] Compostos de Fórmula 12.2, onde R1, R2, R3, R4, R11 e R12 são como originalmente definidos, podem ser preparados de acordo com o método mostrado no Esquema 12. Álcoois de Fórmula 12.0, onde R2, R3, R4 e R12, são como originalmente definidos, podem ser tratados com compostos de Fórmula 12.1, onde R1 e R11 são como originalmente definidos, um reagente de acoplamento, tal como cloridrato de 3-(etiliminometilenoamino)-N,N-dimetilpropan-1-amina (EDC) ou uma carbodiimida apoiada em polímero (PS-CDI), e um catalisador, tal como DMAP, em um solvente halogenado tal como CH2Cl2 para fornecer compostos de Fórmula 12.2, onde R1, R2, R3, R4, R11 e R12 são como anteriormente definidos, como mostrado em a. Esquema 12
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[0075] Compostos de Fórmula 13.3, onde R1, R4 e R11 são como originalmente definidos e R8 é alquila, podem ser preparados de acordo com os métodos mostrados no Esquema 13, etapas a-c. Como mostrado em a, compostos de Fórmula 13.1, onde R1, R4 e R11 são como originalmente definidos, podem ser preparados através de tratamento de compostos de Fórmula 13.0, onde R1, R4 e R11 são como originalmente definidos, com dicarbonato de di-terc-butila (BOC2O) e DMAP em um solvente aprótico tal como CH3CN em cerca de 23°C. Compostos de Fórmula 13.2, onde Ri, R4 e R11 são como originalmente definidos, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 13.1, onde R1, R4 e R11 são como anteriormente definidos, usando as condições de ozonólise descritas no Esquema 6, etapa d, como mostrado em b. Compostos de Fórmula 13.3, onde R1, R4, R8 e R11 são como anteriormente definidos, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 13.2, onde R1, R4 e R11 são como anteriormente definidos, usando a metodologia descrita no Esquema 6, etapa b, como mostrado em c.Esquema 13
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[0076] Compostos de Fórmula 14.7, onde R1, R2, R3, R4, R6, R11 e R12 são como originalmente definidos, podem ser preparados de acordo com os métodos mostrados no Esquema 14, etapas a-e. Compostos de Fórmula 14.0, onde R1, R2, R3, R4, R11 e R12 são como originalmente definidos, mas não alquenila, podem ser tratados com um ácido, tal como uma solução 4 N de HCl em dioxana, em um solvente halogenado tal como CH2Cl2 para fornecer compostos de Fórmula 14.2, onde R1, R2, R3, R4, R11 e R12 são como originalmente definidos, mas não alquenila, como mostrado em a. Compostos de Fórmula 14.3, onde R1, R2, R3, R4, R11 e R12 são como originalmente definidos, podem ser preparados através de tratamento de compostos de Fórmula 14.0, onde R1, R2, R3, R4, R11 e R12 são como originalmente definidos, com um ácido, tal como ácido 2,2,2-trifluoracético, em um solvente halogenado tal como CH2Cl2, como mostrado em b. Compostos de Fórmula 14.4, onde R1, R2, R3, R4, R11 e R12 são como originalmente definidos, podem ser preparados através de tratamento de compostos de Fórmula 14.0, onde R1, R2, R3, R4, R11 e R12 são como originalmente definidos, com um reagente tal como trifluormetanossulfonato de trimetilsilila (TMSOTf) em uma base de amina, tal como 2,6-lutidina, em um solvente halogenado tal como CH2Cl2, como mostrado em c. Compostos de Fórmula 14.5, onde R1, R2, R3, R4, R11 e R12 são como anteriormente definidos, podem ser preparados através de tratamento de compostos de Fórmula 14.1, onde R1, R2, R3, R4, R11 e R12 são como originalmente definidos, com uma base amina, tal como morfolina, em um solvente aprótico, polar, tal como THF, como mostrado em d. Compostos de Fórmulas 14.2, 14.3, 14.4 e 14.5, onde R1, R2, R3, R4, R11 e R12 são como originalmente definidos, podem ser tratados com compostos de Fórmula 14.6, onde R6 é como originalmente definido, na presença de uma base, tal como diisopropiletilamina, e um agente de acoplamento de peptídeo, tal como hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio (PyBOP) ou hexafluorfosfato de O-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU), em um solvente halogenado tal como CH2Cl2, para fornecer compostos de Fórmula 14.7, onde R1, R2, R3, R4, R6, R11 e R12 são como anteriormente definidos, como mostrado em e.Esquema 14
Figure img0016
[0077] Compostos de Fórmula 15.1, onde R1, R2, R3, R6, R11 e R12 são como originalmente definidos, mas não alquenila, e R8 é como ori-ginalmente definido, mas não alquenila ou cloro, podem ser preparados de acordo com o método mostrado no Esquema 15. Compostos de Fórmula 15.0, onde R1, R2, R3, R6, R8, R11 e R12 são como originalmente definidos, podem ser submetidos às condições de hidrogenação descritas no Esquema 8, etapa b, para fornecer compostos de Fórmula 15.1, onde R1, R2, R3, R6, R8, R11 e R12 são como acima definido, como mostrado em a. Esquema 15
Figure img0017
[0078] Compostos de Fórmula 16.1, onde R1, R2, R3, R4, R6, R7, R11 e R12 são como originalmente definidos, podem ser preparados de acordo como o método mostrado no Esquema 16. Compostos de Fórmula 16.0, onde R1, R2, R3, R4, R6, R11 e R12 são como anteriormente definidos, podem ser tratados com um haleto de alquila apropriado com ou sem um reagente tal como iodeto de sódio (NaI) e uma base de carbonato alcalina, tal como Na2CO3 ou carbonato de potássio (K2CO3), em um solvente tal como acetona ou através de tratamento com um haleto de acila na presença de uma base de amina, tal como piridina, NEt3, DMAP ou misturas dos mesmos, em um solvente aprótico tal como CH2Cl2, para fornecer compostos de Fórmula 16.1, onde R1, R2, R3, R4, R6, R7, R11 e R12 são como anteriormente definidos, como mostrado em a.Esquema 16
Figure img0018
EXEMPLOS Exemplo 1A: preparação e (2S,3R)-2-(benziloxi)-4-etil-hexan-3-ol e (2S,3S)-2-(benziloxi)-4-etil-hexan-3-ol
Figure img0019
[0079] A uma solução de brometo de pentan-3-ilmagnésio (77,0 mililitros (mL), 154 milimoles (mmol)) e boroidreto de lítio (LiBH4; 49,9 mL, 100 mmol, 2 molares (M) em THF) em THF (400 mL) a -5°C foi adicionado 2-(benziloxi)propanoato de (S)-etila puro (16,0 gramas (g), 77,0 mmol) em gotas através de adição com bomba de seringa durante um período de aproximadamente 1 hora (h), em uma taxa que manteve a temperatura interna abaixo de -3°C. O recipiente de reação foi deixado aquecer lentamente para a temperatura ambiente de um dia para o outro e a mistura de reação foi extinta adicionando lentamente a mistura à água (H2O, 300 mL) durante um período de 30 minutos (min). A mistura foi diluída com éter de dietila (Et2O; 300 mL), as fases foram separadas e a fase aquosa (aq.) foi extraída com Et2O (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aq. saturado (sat.) (NaCl, salmoura; 300 mL), secas em sulfato de magnésio (MgSO4), filtradas e concentradas. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (sílica-gel (SiO2), 0 ^15% de acetato de etila (EtOAc) em hexanos) para fornecer os compostos do título (9,61 g, 53% e 3,46 g, 19%, respectivamente) como óleos incolores:
[0080] principal: IR (Película fina): 3471, 3031, 2962, 2932, 2874,1454, 1382 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,38 - 7,26 (m, 5H), 4,60 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,68 (ddd, J = 7,4, 3,6, 2,7 Hz, 1H), 3,63 (qd, J = 6,2, 3,7 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 1,65 (dq, J = 9,9, 7,4 Hz, 1H), 1,44 - 1,34 (m, 2H), 1,36 - 1,18 (m, 2H), 2,28 (d, J - 6,2 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 138,53, 128,41, 127,63, 127,60, 75,65, 73,56,70,50, 41,34, 20,59, 20,51, 13,13, 10,44, 10,29;
[0081] secundário: IR (Película fina) 3472, 3031, 2961, 2932, 2874, 1497, 1454, 1376 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,32 (m, 4H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 4,68 (d, J = 11,3Hz, 1H), 4,44 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,66 - 3,54 (m, 1H), 3,43 (dt, J - 6,8, 3,8 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 4,0, 0,8 Hz, 1H), 1,54 - 1,36 (m, 3H), 1,36 - 1,23 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,1Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 138,40, 128,46, 127,79, 127,73, 76,67, 76,07, 70,99, 42,65, 22, 73, 20,79, 15,78, 11,98, 11,65. Exemplo 1B, Etapa 1: Preparação de (S)-2-((4-metoxibenzil)oxi)propanal
Figure img0020
[0082] A uma solução de 2-((4-metoxibenzil)oxi)propanoato de (S)-etila (5,00 g, 21,0 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) a 0o C foi adicionado dímero de clorobis(cicloocteno)irídio(I) (Ir2Cl2(coe)4; 94,0 miligramas (mg), 0,105 mmol) seguido por dimetilsilano (Et2SiH2; 4,08 mL, 31,5 mmol) durante um período de 10 min. A mistura foi agitada a 0o C por 30 min, aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 3 h, esfriada para 0o C e extinta através da adição de 1 normal (N) de cloreto de hidrogênio aq. (HCl; 12 mL). A solução resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 15 min. As fases foram separadas e a fase aq. foi extraída com CH2Cl2 (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio (Na2SO4), filtradas, evaporadas e purificadas através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 2^50% de acetona em hexanos) para fornecer o composto do título (4,27 g, 100%) como um óleo amarelo: IR (Película fina) 2934, 2837, 2865, 1731, 1512 cm-1; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 2H), 6,95 - 6,79 (m, 2H), 4,63 - 4,40 (m, 2H), 3,94 - 3,76 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 203,58, 159,54, 129,65, 129,37, 113,98, 79,14, 71,75, 55,30, 15,34. Exemplo 1B, Etapa 2: preparação e (1S,2S)-2-((4-metoxibenzil)oxi)-1-fenilpropan-1-ol
Figure img0021
[0083] A uma solução de (S)-2-((4-metoxibenzil)oxi)propanal (3,38 g, 17,4 mmol) em Et2O (58 mL) a -78°C foi adicionado brometo de fe- nilmagnésio (34,8 mL, 34,8 mmol, 1M em THF) em gotas e a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente, agitada de um dia para o outro e extinta através da adição de cloreto de amônio aquoso saturado (NH4Cl). A mistura foi dividida entre H2O e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas, evaporadas e purificadas através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, 2^50% de acetona em hexanos) para fornecer uma mistura inseparável de diastereômeros (d.r. 3:1 SS:RS) do composto do título (3,29 g, 66%) como um óleo amarelo: 1H RMN (400 MHz, CDCh; principal) δ 7,37 - 7,25 (m, 7H), 6,89 (d, J - 8,6 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (dq, J = 7,8, 6,2 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 159,34, 140,56, 130,21, 129,46, 128,31, 127,25, 126,31, 113,93, 79,66, 78,32, 70,92, 55,30, 15,56; ESIMS m/z 295 (([M+Na]+)).Exemplo 1B, Etapa 3: preparação de (S,E)-2-(benziloxi)hex-4-em-3-ona
Figure img0022
[0084] A uma solução de (2S)-2-(benziloxi)hex-4-en-3-ol (1,3 g,6,30 mmol) e bicarbonato de sódio (NaHCO3; 0,582 g, 6,93 mmol) em CH2Cl2 (25,2 mL) a 0o C foi adicionada Periodinana Dess-Martin (DMP; 2,94 g, 6,93 mmol) e a mistura de reação foi removida do banho frio, agitada em temperatura ambiente por 6 h e extinta através da adição de tiossulfato de sódio aquoso saturado (Na2S2O3; 10 mL). A mistura foi diluída com CH2Cl2 (10 mL) e a solução bifásica foi agitada vigorosamente por 15 min, diluída com H2O (10 mL) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 15 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL), H2O (20 mL) e salmoura (20 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 0^50% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título (480 mg, 37%) e (S,Z)-2-((4-metoxibenzil)oxi)hex-4-en-3-ona, a última foi dissolvida em CH2Cl2 (5 mL) e agitada na presença de DABCO (10 mg) por 18 h para fornecer mais composto do título (400 mg, 31%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,40 - 7,26 (m, 5H), 7,08 (dq, J = 15,6, 6,9 Hz, 1H), 6,55 (dq, J = 15,6, 1,7 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,93 (dd, J = 6,9, 1,7 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 201,11, 144,70, 137,66, 128,45, 127,84, 126,07, 80,00, 71,76, 18,56, 18,00; ESIMS m/z 205 (([M+H]+)). Exemplo 1B, Etapa 4: preparação de (2S,3R,E)-2-(benziloxi)hex-4-en-3-ol
Figure img0023
[0085] A uma solução de NaBH4 (445 mg, 11,8 mmol) em Et2O (15,7 mL) a 0o C foi adicionado cloreto de zinco(II) (ZnCl2; 5,90 mL, 5,87 mmol, 1M em Et2O) e a mistura foi removida do banho frio e agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi esfriada para 0o C, tratada em gotas com uma solução de (S,E)-2-(benziloxi)hex-4-en-3-ona (800 mg, 3,92 mmol) em Et2O (2 mL) e agitada por 2 h. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente, agitada em temperatura ambiente por 3 h, diluída com THF (5 mL) e agitação continuada por mais 1 h, e então extinta através da adição cuidadosa de NH4Cl aquoso saturado (25 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com Et2O (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, filtradas, evaporadas e o resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 0^35% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título (620 mg, 77%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 - 7,24 (m, 5H), 5,80 - 5,66 (m, 1H), 5,55 - 5,43 (m, 1H), 4,63 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,20 - 4,12 (m, 1H), 3,57 (qd, J = 6,4, 3,4 Hz, 1H), 2,28 - 2,22 (m, 1H), 1,75 - 1,68 (m, 3H), 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 138,54, 129,43, 128,68, 128,42, 127,64, 77,76, 74,62, 70,86, 17,91, 14,20; ESIMS m/z 229 (([M+Na]+)). Exemplo 1C, Etapa 1: preparação de (S)-2-((triisopropilsilil)oxi)propanal
Figure img0024
[0086] A uma solução de 2-((triisopropilsilil)oxi)propanoato de (S)-etila (20,5 g, 74,7 mmol) em CH2CI2 (373 mL) a -78°C foi adicionada uma solução de hidreto de diisopropilalumínio (DIBAL; 149 mL, 149 mmol, 1M em CH2Cl2) durante 4 h e a mistura de reação foi agitada a -78°C por mais 30 min, extinta com EtOAc (75 mL) e aquecida para °C. A mistura heterogênea foi tratada com tartrato de sódio aquoso (~200 mL) e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada vigorosamente de um dia para o outro. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 150 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para um óleo, que foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, 0^100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título (12,64 g, 70%) como um óleo incolor, transparente: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,18 (qd, J = 6,8, 1,7 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,07 (td, J = 5,6, 5,0, 3,2 Hz, 21H): 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 204,58, 73,82, 18,95, 17,89, 12,14; EIMS m/z 187 [M-i-Pr]+. Exemplo 1C, Etapa 2: preparação e (2S,3R)-2-((triisopropilsilila)oxi)hex-5-em-3-ol
Figure img0025
[0087] A uma solução de (+)-Ipc2-alilborano (25,0 mL, 25,0 mmol,1M em pentano) em Et2O (100 mL) a -78°C foi adicionada uma solução de (S)-2-((triisopropilsilil)oxi)propanal (4,61 g, 20,0 mmol) em Et2O (60 mL) durante 1,5 h e a mistura de reação foi agitada a -78°C por mais 1,5 h, tratada com MeOH (50 mL) e agitada por 5 min. A mistura foi tratada com tampão pH 7 (70 mL), aquecida para 0o C e tratada com H2O2 aquoso 30% (60 mL). A mistura de reação foi agitada a 0o C por 2,5 h, deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente e agitada por 30 h. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com Et2O (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas para um óleo transparente, que foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, 0 ^15% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título (5,00 g, 87%) como um óleo ligeiramente colorido de rosa: IR (puro) 3480, 2943, 2866, 1463, 1067, 881 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,85 (ddt, J = 17,2, 10,2, 7,0 Hz, 1H), 5,22 - 4,97 (m, 2H), 3,93 (qd, J = 6,2, 3,3 Hz, 1H), 3,70 (ddt, J = 8,3, 5,7, 2,9 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 2,30 - 2,09 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,12 - 1,03 (m, 21H); HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) calc para C15H33O2Si, 274,2270; encontrado 274,2274.Exemplo 1D: preparação de (S)-2-(benziloxi)propano-1-ol
Figure img0026
[0088] A uma solução de LAH (48,0 ml, 24,0 mmol, 0,5M em Et2O) a 0o C foi adicionado 2-(benziloxi)propanoato de (S)-etila (5,00 g, 24,0 mmol) em gotas durante um período de 10 min e a mistura de reação foi agitada a 0o C por 3 h, extinta lentamente através da adição sucessiva de H2O (900 μL), NaOH 1N (900 μL) e água (2,7 mL). A pasta fluida resultante foi agitada por 10 min em temperatura ambiente, tratada com Na2SO4e a mistura foi filtrada em Celite®. O filtrado foi concentrado para prover o composto do título (4,00 g, 24,1 mmol, 100%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,41 - 7,26 (m, 5H), 4,65 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,56 (m, 2H), 3,49 (ddd, J = 11,5, 7,0, 4,6 Hz, 1H), 2,21 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 138,46, 128,48, 127,75, 127,73, 75,57, 70,82, 66,36, 15,89; EIMS m/z 166. Exemplo 1E: preparação de (1S,2S)-2-((4-metoxibenzil)oxi)-1-(tiofen-2-il)propano-1-ol e (1R,2S)-2-((4-metoxibenzil)oxi)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ol
Figure img0027
[0089] A uma solução de tiofen-2-illítio (4,00 mL, 4,00 mmol, 1M em THF) e boroidreto de lítio (LiBH4; 1,30 mL, 2,60 mmol, 2M em THF) em THF (10 mL) a -10°C foi adicionada (S)-2-((4-metoxibenzil)oxi)-1-(pirrolidin-1-il)propano-1-ona pura (0,527 mg, 2,00 mmol) (para preparação vide: Pellicena, M.; Solsona, J.G.; Romea, P.; Urpi, F. Tetrahedron 2012, 68, 10338) em gotas através de adição com bomba de seringa durante um período de aproximadamente 1 h, em uma taxa que manteve a temperatura interna abaixo de -5°C. O recipiente de reação foi deixado lentamente aquecer para a temperatura ambiente de um dia para o outro e a mistura de reação foi extinta através da adição de NH4Cl aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída com Et2O (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas, evaporadas e purificadas através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 2^10% de acetona em he- xanos) para fornecer os compostos do título (0,231 g, 41% e 0,175 g, 31%, respectivamente) como óleos incolores:
[0090] principal: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,32 - 7,21 (m, 3H),7,05 - 6,93 (m, 2H), 6,94 - 6,83 (m, 2H), 5,03 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 11,4Hz, 1H), 4,48 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,88 - 3,73 (m, 1H), 2,59 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 6,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 579 ([2M+Na]+).
[0091] secundário: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,34 - 7,22 (m,3H), 7,06 - 6,92 (m, 2H), 6,95-6,84 (m, 2H), 4,73 (dd, J = 7,3, 2,7 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (dq, J = 7,3, 6,2Hz, 1H), 3,29 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 3H); ESIM m/z 579 ([2M+Na]+). Exemplo 2: preparação de (2S,3R,4S)-4-benzil-2-(benziloxi)-hex-5-en-3-on
Figure img0028
[0092] A um frasco de fundo redondo foram adicionados bis(ciclooctadieno)níquel(0) (Ni(cod)2; 0,168 g, 0,609 mmol) e trici- clo-hexilfosfina (P(C6H11)3; 0,213 g, 0,761 mmol) sob uma atmosfera inerte (câmara seca (glove bag) de gás nitrogênio (N2) e o frasco foi tampado e removido da câmara. A mistura foi diluída com tolueno (22 mL) e 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,63 mL, 45,7 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura de reação foi esfriada para 0o C em um banho gelado e tratada com(E)-buta-1,3-dien-1-ilbenzeno (4,76 g, 36,5 mmol) em gotas durante um período de 10 min. A mistura foi removida do banho gelado e agitada em temperatura ambiente por 2 h, esfriada para -78°C em um banho de gelo seco/acetona e tratada com (S)-2-(benziloxi)propanal (5,00 g, 30,5 mmol) seguido por BF3.OEt2 (0,376 mL, 3,05 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente de um dia para o outro e extinta através de tratamento com MeOH (5 mL). Após agitação por 30 min, a mistura de reação foi concentrada e purificada através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 0^50% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título (8,95 g, 99%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,39 - 7,30 (m, 3H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 4H), 5,45 (ddd, J = 17,2, 10,3, 9,5 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 10,3, 1,8 Hz, 1H), 4,79 (ddd, J = 17,2, 1,9, 0,7 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,46 (d, J - 11,7 Hz, 1H), 3,76 (ddd, J = 9,2, 3,2, 2,2 Hz, 1H), 3,56 (qd, J = 6,3, 3,1 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 13,3, 3,5 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 13,4, 9,3 Hz, 1H), 2,39 (dt, J = 9,2, 3,4 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 139,92, 138,48, 137,37, 129,81, 128,46, 127,94, 127,70, 127,66, 125,76, 117,21, 76,22, 73,78, 70,56, 48,44, 37,63, 12,21; ESIMS m/z 319 (([M+Na]+)).Exemplo 3: preparação de (2S,3S,4S)-2-(benziloxi)-4-fenoxiex-5-en-3-ol
Figure img0029
[0093] A uma solução de 3-propoxipro-1-eno (5,77 g, 57,6 mmol) em THF (87 mL) a -78°C foi lentamente adicionada uma solução de sec-butillítio (s-BuLi; 37,4 mL, 52,4 mmol, 1,4M em ciclo-hexeno) e a solução resultante foi agitada por 40 min a -78°C, tratada com metoxi- bis((2S,3R),-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptano-3-il)borano (16,57 g, 52,4 mmol) e agitada a -78°C por mais 2,5 h. A mistura de reação foi aquecida para 0o C e extinta a 0o C através da adição lenta de hidróxido de sodio aquoso 1N (NaOH; 63 mL) seguido por peróxido de hidrogênio aquoso 30% (H2O2; 21 mL). A mistura resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com Et2O (3x) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O e salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e evaporados. O óleo bruto resultante foi purificado através de destilação Kugelrhor (Temperatura (T) = 60°C, 0,4 - 0,6 milímetros (mm) Hg) para fornecer o composto do título (10,6 g, 77%) como um óleo ligeiramente amarelo; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 - 7,33 (m, 4H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 5,76 (ddd, J = 17,2, 10,4, 7,5 Hz, 1H), 5,28 (ddd, J = 8,9, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 5,28 - 5,22 (m, 1H), 4,61 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,83 (ddt, J = 7,5, 4,5, 0,9 Hz, 1H), 3,58 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 3,53 - 3,43 (m, 2H), 3,18 (dt, J = 9,1, 6,6 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 1,62 - 1,45 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 138,59, 135,88, 128,34, 127,77, 127,54, 118,33, 80,16, 76,18, 74,70, 70,69, 70,47, 23,01, 15,25, 10,70; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) calc para C16H25O3, 265,1798; encontrado, 265,1793. Exemplo 4A: preparação de isobutirato de (S)-2-(benziloxi)propila
Figure img0030
[0094] A uma solução de (S)-2-(benziloxi)propan-1-ol (500 mg, 3,01 mmol) em CH2Cl2 anidro (10 mL) foram adicionados trietilamina (NEt3; 839 microlitres (μL), 6,02 mmol), DMAP (36,7 mg, 0,301 mmol) e cloreto de isobutirila (473 μL, 4,51 mmol) e a solução resultante foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em HCl 1N aquoso (20 mL), as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos em Na2SO4, filtrados e evaporados para fornecer um óleo amarelo que foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 0^20% de acetona em hexanos) para fornecer o composto do título (687 mg, 97%) como um óleo incolor, transparente: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,37 - 7,26 (m, 5H), 4,61 (d, J = 11,9 Hz,1H), 4,58 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,18 - 4,04 (m, 2H), 3,76 (pd, J = 6,3, 4,6, 5H), 4,61(d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,18 - 4,04 (m, 2H), 3,76 (pd, J = 6,3, 4,6 Hz, 1H), 2,58 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 2,3 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 176,98, 138,51, 128,37, 127,60, 127,58, 72,71, 71,04, 67,16, 34,00, 19,01, 18,99, 16,99; ESIMS m/z 237 (([M+H]+)). Exemplo 4B: preparação de 1-((2S,3R,4S)-4-(benziloxi)-3-fenoxi-2-vinilpentil)-4-fluorbenzeno
Figure img0031
[0095] A uma solução de (2S,3R,4S)-2-(benziloxi)-4-(fluorbenzil)hex-5-en-3-ol (3 g, 9,54 mmol) em tolueno anidro (48 mL) foram adicionados N-ciclo-hexil-N-metilcicloexanamina (3,04 mL, 14,3 mmol), Ph3Bi(OAc)2 (7,73 g, 14,3 mmol) e diacetoxicobre (Cu(OAc)2; 0,347 g, 1,91 mmol). A suspensão azul resultante foi aquecida para e agitada a 50°C por 15 h, esfriada para a temperatura ambiente, filtrada em uma almofada de Celite® e evaporada. O material bruto resultante foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, 1^5% EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título (2,77 g, 74%) como um óleo incolor, transparente: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 - 7,18 (m, 7H), 7,09 - 6,99 (m, 2H), 6,99 - 6,84 (m, 5H), 5,62 (dt, J = 17,2, 9,7 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 10,3, 1,7 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J - 11,6 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,82 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 12,5 Hz, 1H), 2,71 (dt, J = 9,7, 5,0 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 13,3, 9,8 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H); 13C RMN (151 MHz, CDCl3) δ 162,06, 160,45, 159,51, 138,48, 138,05, 135,87, 135,85, 130,84, 130,79, 129,44, 128,35, 127,67, 127,55, 120,92, 117,28, 116,31, 114,82, 114,68, 82,38, 75,70, 70,67, 48,55, 35,96, 15,11; ESIMS m/z 413 (([Ma+Na]+)). Exemplo 4C: preparação de 1-((1R,2S)-2-(benziloxi)-1-ciclopentilpropoxi)-3-clorobenzeno
Figure img0032
[0096] A uma suspensão de terc-butóxido de potássio (KOt-Bu; 314 mg, 2,80 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (DMF; 2 mL) foi adi-cionado (1R,2S)-2-(benziloxi)-1-ciclopentilpropan-1-ol (469 mg, 2,00 mmol) em temperatura ambiente e a solução laranja resultante foi agitada por 5 min, tratada com 1-cloro-3-fluorbenzeno (643 μL, 6,00 mmol) e aquecida para e agitada a 60°C de um dia para o outro. A mistura de reação esfriada foi extinta com ácido acético glacial (HOAc; 300 μL), diluída com hexanos (2 mL) e a suspensão resultante foi purificada através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, 2^8% acetona em hexanos) para fornecer o composto do título (637 mg, 92%) como um óleo incolor: IR (Película fina) 3065, 2949, 2866, 1590, 1474, 1452 cm-1; 1H RMN (500 MHZ, CDCI3) δ 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,29 - 7,26 (m, 3H), 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 7,4, 3,7 Hz, 1H), 3,70 (qd, J = 6,3, 3,7 Hz, 1H), 2,30 - 2,12 (m, 1H), 1,85 - 1,74 (m, 1H), 1,71 - 1,64 (m, 1H), 1,66 - 1,46 (m, 4H), 1,45 - 1,35 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,23 - 1,15 (m, 1H); 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 160,99, 138,48, 134,62, 130,03, 128,33, 127,51, 127,48, 120,72, 116,88, 114,73, 85,07, 76,56, 70,85, 42,16, 29,40, 28,98, 25,46, 25,12, 14,78. Exemplo 4D: preparação de 4-((1R,2S)-2-(benziloxi)-1-(ciclopropilmetoxi)-propil)-1,1'-bifenila
Figure img0033
[0097] A uma solução de (1R,2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-(benziloxi)propano-1-ol (272 mg, 0,854 mmol) em DMF anidro (2,8 mL) a 0o C foi adicionado hidreto de sódio (NaH; 59,8 mg, 1,50 mmol, 60% em peso em óleo mineral) e a mistura de reação foi agitada a 0o C por 15 min. A mistura foi removida do banho gelado, agitada por mais 15 min, esfriada de volta para 0o C e tratada com (bromometil)ciclopropano (84 μL, 0,854 mmol). Após 10 min, o recipiente de reação foi removido do banho gelado e a mistura foi aquecida para e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi cuidadosamente extinta através de adição de H2O seguido por agitação por 10 min e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com Et2O (3 x) e as fases orgânicas combi-nadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O óleo re-sultante foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, 0^10% de acetona em hexanos) para fornecer o composto do título (251 mg, 79%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 - 7,60 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,48 - 7,32 (m, 5H), 7,24 - 7,19 (m, 3H), 7,10 - 7,06 (m, 2H), 4,46 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,64 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,28 - 3,20 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,12 - 1,01 (m, 1H), 0,56 - 0,45 (m, 2H), 0,22 - 0,10 (m, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 141,03, 140,33, 139,54, 138,60, 128,75, 128,18, 128,14, 127,67, 127,30, 127,18,127,06, 126,73, 84,36, 78,56, 73,75, 71,47, 16,71, 10,74, 3,18, 2,83; ESIMS m/z 395 ((M+Na]+)). Exemplo 4E: preparação de (S)-(((1-(terc-butoxi)propan-2-il)-oxi)metil)benzene
Figure img0034
[0098] A uma solução de (S)-2-(benziloxi)propan-1-ol (300 mg, 1,80 mmol) em CH2Cl2 anidro (9,0 mL) foram adicionados dicarbonato de di-terc-butila (Boc2O; 985 mg, 4,51 mmol) e trifluormetanossulfonato de escândio (Sc(OTf)3, 89 mg, 0,180 mmol) em temperatura ambiente e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 20 h. A mistura foi tratada com mais Boc2O (400 mg) e a mistura foi aquecida para e agitada a 40°C por 4 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, concentrada e o resíduo purificado através de cromatografia rápida (SiO2, 2^12% de acetona em hexanos) para prover o composto do título (223 mg, 56%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,40 - 7,29 (m, 4H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,64 (h, J = 6,2 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 9,5, 5,7 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H), 1,23 - 1,16 (m, 12H); 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 139,13, 128,26, 127,61, 127,33, 74,56, 72,84, 71,21, 66,08, 27,52, 17,70; ESIMS m/z 245 (([M+Na]+)). Exemplo 4F: preparação de ((((1R,2S)-1-ciclopentil-1-((2-metilalil)oxi)propano-2-il)oxi)metil)benzene
Figure img0035
[0099] A uma suspensão de KOt-Bu (314 mg, 2,80 mmol) em DMF anidro (2 mL) foi adicionado (1R,2S)-2-(benziloxi)-1-ciclopentilpropan-1-ol (469 mg, 2,00 mmol). A solução laranja resultante foi agitada em temperatura ambiente por 5 min, tratada com 3-bromo-2-metilprop-1-eno (605 μL, 6,00 mmol) e aquecida para e agitada a 60°C de um dia para o outro. A mistura de reação esfriada foi extinta com HOAc glacial (300 μL) diluída com he- xanos (2 mL) e a suspensão resultante purificada através de cromato- grafia de coluna rápida (SiO2, 2^8% de acetona em hexanos) para fornecer o composto do título (476 mg, 83%) como um óleo incolor: IR (Película fina) 3066, 2947, 2865, 1726, 1656, 1452, cm-1; 1H RMN (500 MHz, CDCh) δ 7,34 (d, J = 4,3 Hz, 4H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 4,98 (dt, J = 2,3, 1,2 Hz, 1H), 4,95 - 4,78 (m, 1H), 4,58 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,58 (qd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 8,1, 2,6 Hz, 1H), 2,01 - 1,88 (m, 1H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,76 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,66 - 1,57 (m, 3H), 1,54 - 1,45 (m, 2H), 1,44 - 1,35 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,20 - 1,12 (m, 1H); 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 143,21, 139,04, 128,29, 127,38, 127,33, 111,68, 85,41, 77,83, 76,21, 70,61, 42,49, 29,89, 29,64, 25,44, 25,21, 19,90, 14,25. Exemplo 4G: preparação de ((1R,2S)-2-(benziloxi)-1-metoxipropil)adamantano
Figure img0036
[00100] A uma solução de (1R,2S)-1-(adamantan-1-il)-2-(benziloxi)propano-1-ol (0,550 g, 1,831 mmol) em CH2Cl2 (7,32 ml) a 0o C foram adicionados Proton Sponge® (0,785 g, 3,66 mmol) e tetrafluorborato de trimetiloxônio (0,406 g, 2,75 mmol) e a mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 6 h. Um equivalente adicional de ambos Proton Sponge® e tetrafluorborato de trimetiloxônio foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado, as fases foram separadas e os produtos foram extraídos da fase aquosa com CH2Cl2 (2 x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHSO4 1N (2 x), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 0^20% de acetona em he- xanos) para fornecer o composto do título (501 mg, 87%) como um óleo incolor; IR (Película fina) 2899,51, 1451,42, 1105,09, 1091,88 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,39 - 7,31 (m, 5H), 4,53 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,73 (qd, J = 6,2, 2,2 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 2,03 - 1,85 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 1,81 - 1,47 (m, 12H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 138,99, 128,30, 127,48, 127,35, 91,85, 75,25, 70,22, 61,34, 38,89, 37,27, 37,18, 28,40, 15,91; HRMS-ESI m/z ((M+Na]+)) calc para C21H30NaO2, 337,2138; encontrado, 337,2143. Exemplo 4H: preparação de ((((2S)-1-(ciclopent-2-en-1-iloxi)propano-2-il)oxi)-metil)benzene
Figure img0037
[00101] A uma solução de (S)-2-(benziloxi)propano-1-ol (300 mg, 1,81 mmol), DPPF (100 mg, 0,180 mmol) e Pd2(dba)3 (83 mg, 0,090 mmol) em THF anidro (9 mL) a 65°C foi adicionado ciclopent-2-en-1-il carbonato de terc-butila (665 mg, 3,61 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 65°C por 7 h, esfriada para a temperatura ambiente, concentrada e purificada através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, 1^16% de acetona em hexanos) para prover o composto do título (192 mg, 0,826 mmol, 45,7%) como um óleo amarelo claro. 1H RMN e 13C RMN mostraram que o produto é uma mistura 1:1 de diastereômeros, como refletido nos carbonos extras presentes no espectro de 13C: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,30 (m, 4H), 7,30 - 7,19 (m, 1H), 6,01 (dtd, J = 5,6, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 5,91 - 5,81 (m, 1H), 4,70 - 4,53 (m, 3H), 3,78 - 3,64 (m, 1H), 3,54 (ddd, J = 11,3, 9,9, 5,8 Hz, 1H), 3,41 (ddd, J = 9,8, 7,4, 5,1 Hz, 1H), 2,56 - 2,42 (m, 1H), 2,32 - 2,20 (m, 1H), 2,20 - 2,07 (m, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 139,02, 135,64, 135,60, 130,86, 130,78, 128,28, 127,61, 127,60, 127,37, 85,27, 74,24, 74,22, 75,52, 72,46, 71,17, 31,10, 31,09, 29,66, 29,60, 17,56, 17,54; ESIMS m/z 255,3 (([M+Na]+)). Exemplo 5: preparação de 3-(((2S,3R)-2-(benziloxi)-4-etil-hexan-3-il)oxi)-1,1'-bifenila
Figure img0038
[00102] Uma mistura de 1-(((2S,3R)-2-(benziloxi)-4-etil-hexan-3-il)-oxi)-3-bromobenzeno (555 mg, 1,418 mmol), carbonato de sódio (Na2CO3; 451 mg, 4,25 mmol) e ácido fenilborônico (50,1 mg, 4,11 mmol) em dioxana (5,3 mL) e H2O (1,8 mL) foi desoxigenada através de evacuação sob vácuo suave e retroenchimento com N2 (3 x) e a mistura desgaseificada foi tratada com tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (Pd(PPh3)4; 1,64 mg, 0,142 mmol). O procedimento de desgaseificação foi repetido e a mistura foi aquecida para e agitada a 80°C por 4 horas, esfriada para a temperatura ambiente e diluída com H2O (20 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (20 mL). A fase orgânica foi seca passando por um cartucho separador de fase e então evaporada. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, 1^5% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título (540 mg, 98%) como um óleo incolor: IR (Película fina) 2961, 2931, 2873, 1595, 1569, 1476 cm-1; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 7H), 7,23 (dd, J = 2,5, 1,7 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 7,6, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 8,2, 2,6, 0,9 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,82 (qd, J = 6,2, 5,2 Hz, 1H), 1,75 - 1,56 (m, 2H), 1,46 - 1,35 (m, 3H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 160,44, 142,57, 141,18, 138,56, 129,60, 128,66, 128,30, 127,62, 127,46, 127,24, 127,13, 119,38, 114,98, 114,77, 81,99, 75,43, 70,76, 43,00, 22,36, 21,44, 15,70, 11,85, 11,44. Exemplo 6A, Etapa 1: preparação de (3S,4R,5S)-5-(benziloxi)-3-(4-fluorbenzil)-4-fenoxi-hexan-1-ol
Figure img0039
[00103] A uma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN; 17,90 mL, 8,95 mmol, 0,5M em THF) foi adicionado 1-((2S,3R,4S)-4-(benziloxi)-3-fenoxi-2-fenilpentil)-4-fluorbenzeno (2,33 g, 5,97 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, esfriada para 0o C e tratada em gotas com NaOH 2N aquoso (11,9 mL, 23,9 mmol) seguido por H2O aquoso 30% (2,44 mL, 23,9 mmol). A mistura foi removida do banho gelado e agitada por 45 min, esfriada de volta para 0o e extinta através da adição de bissulfeto de sodio aquoso saturado (NaHSO3). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas para fornecer um óleo que foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 4^20% de acetona em hexanos) para fornecer o composto do título (2,32 g, 95%) como um óleo incolor, transparente: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,36 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,11 - 7,03 (m, 2H), 6,97 - 6,87 (m, 3H), 6,85 - 6,76 (m, 2H), 4,67 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 3,97 - 3,80 (m, 1H), 3,56 (p, J = 6,0 Hz, 2H), 3,00 (dd, J = 13,8, 6,2 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 13,8, 8,7 Hz, 1H), 2,29 (pd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 1,76 - 1,61 (m, 1H), 1,58 - 1,48 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,1 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 162,54, 160,11, 158,77, 138,25, 136,81, 136,78, 130,72, 130,64, 129,60, 128,47, 127,96, 127,76,120,95, 115,63, 115,13, 114,92, 81,00, 75,19, 70,83, 61,34, 39,38, 35,90, 33,50, 16,82; ESIMS m/z 431 (([M+Na]+)). Exemplo 6A, Etapa 2a: preparação de 1-((2S,3R,4S)-4-(benziloxi)-2-(2-metoxietil)-3-fenoxipentil)-4-fluorbenzeno
Figure img0040
[00104] A (3S,4R,5S)-5-(benziloxi)-3-(4-fluorbenzil)-4-fenoxi-hexan-1-ol (390 mg, 0,955 mmol) em CH2Cl2 anidro (10 mL) a 0o C foi adicionada N1,N1,N8,N8-tetrametilnaftaleno-1,8-diamina (614 mg, 2,86 mmol) seguido por tetrafluorborato de trimetiloxônio (282 mg, 1,91 mmol) e a mistura foi agitada a 0o C por 4 e extinta através da adição de HCl aquoso 1N (10 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para um sólido branco oleoso que foi suspenso em hexanos, filtrado em Celite® e concentrado para fornecer um óleo. O óleo residual foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 1^20% de acetona em hexanos) para fornecer o composto do título (239 mg, 59%) como um óleo incolor, transparente: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (d, J = 4,1 Hz, 4H), 7,30 (dt, J = 9,1 4,5 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 8,2, 5,7 Hz, 2H), 6,98 - 6,87 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 7,0, 2,5 Hz, 1H), 3,85 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,29 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,19 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 3,01 (dd, J = 13,8, 5,9 Hz, 1H), 2,56 (dd, J = 13,9, 8,8 Hz, 1H), 2,37 - 2,22 (m, 1H), 1,78 - 1,64 (m, 1H), 1,59 - 1,47 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,1 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 161,27 (d, J = 243,4 Hz), 159,11, 138,44, 136,89 (d, J = 3,2 Hz), 130,65 (d, J = 7,7 Hz), 129,46, 128,38, 127,76, 127,59, 120,70, 115,73, 114,93 (d, J = 21,0 Hz), 81,11, 75,18, 71,07, 70,74, 58,39, 39,20, 35,38, 30,20, 16,67; ESIMS m/z 423 (([M+H]+)). Exemplo 6A, Etapa 2b: preparação de 1-((2S,3R,4S)-4-(benziloxi)-2-(2-(terc-butoxi)etil)-3-fenoxipentil)-4-meto xibenzeno
Figure img0041
[00105] A uma solução de (3S,4R,5S)-5-(benziloxi)-3-(4-metoxibenzil)-4-fenoxi-hexan-1-ol (1,99 g, 4,73 mmol) e aziridino-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butila (1,44 g, 5,21 mmol) em CH2Cl2 anidro (20 mL) a 0o C foi adicionado Sc(OTf)3 (0,233 g, 0,473 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 0o C por 40 min e então deixada aquecer para a temperatura ambiente de um dia para o outro conforme o gelo derretia. A mistura foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado (25 mL), dividida entre H2O (25 mL) e CH2Cl2 (50 mL) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 25 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para um óleo incolor, que foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 2^25 de acetona em hexanos) para fornecer o composto do título (320 mg, 14%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (t, J = 8,6 Hz, 3H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,45 - 4,36 (m, 2H), 3,86 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,32 - 3,18 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 13,9, 5,8 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 13,9, 8,8 Hz, 1H), 2,37 - 2,22 (m, 1H), 1,66 (dq, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H), 1,60 - 1,46 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,08 (s, 9H). 13C RMN (151 MHz, CDCl3) δ 159,75, 138,64, 133,45, 130,26, 129,37, 128,32, 127,68, 127,47, 120,52, 115,94, 113,63, 81,62, 75,33, 72,50, 70,73, 60,26, 55,29, 39,62, 35,32, 31,25, 27,51, 16,62; ESIMS m/z 499 (([M+Na]+)). Exemplo 6B, Etapa 1: preparação de (2S,3S,4S)-4-(benziloxi)-3-fenoxi-2-propoxipentan-1-ol
Figure img0042
[00106] Uma solução de (((2S,3S,4S)-2-(benziloxi)-4-propoxi-hex-5-3-il)oxi)benzeno (500 mg, 1,47 mmol) e NaHCO3 (12,3 mg, 0,147 mmol) em MeOH anidro (0,44 mL) e CH2CI2 (14 mL) foi tratada com ozônio (O3) a -78°C até que a solução passou de incolor para azul. A mistura de reação foi purgada com oxigênio (O2) até incolor, tratada com mais MeOH (4 mL) seguido por NaBH4 (167 mg, 4,41 mmol) e então aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 4 h. A mistura foi extinta com H2O, diluída com CH2Cl2 e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O resíduo bruto resultante foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, 0^100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título (458 mg, 91%) como um óleo incolor: IR (Película fina) 3453, 2934, 2875, 1597, 1493, 1237 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 - 7,22 (m, 7H), 7,06 - 7,02 (m, 2H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 4,63 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,51 - 4,44 (m, 2H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 3,79 - 3,66 (m, 3H), 3,60 - 3,49 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,60 - 1,51 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ESIMS m/z 345 (([M+H]+)). Exemplo 6B, Etapa 2: preparação de (((2S,3S,4S)-4-(benziloxi)-1-metoxi-2-propoxipentan-3-il)oxi)benzene
Figure img0043
[00107] Uma solução de (2S,3S,4S)-4-(benziloxi)-3-fenoxi-2-propoxipentan-1-ol (452 mg, 1,31 mmol), Proton Sponge® (1687 mg, 7,87 mmol) e tetrafluorborato de trimetiloxônio (485 mg, 3,28 mmol) em CH2Cl2 anidro (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 8 h e a mistura de reação foi extinta através da adição de NaHCO3 aquoso saturado, diluída com CH2Cl2 e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com HCl aquoso 1M (3 x), lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, 0^100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título (370 mg, 79%) como um óleo incolor: IR (Película fina) 2930, 2875, 1597, 1493, 1237 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 - 7,21 (m, 7H), 7,08 - 7,03 (m, 2H), 6,95 - 6,98 (m, 1H), 4,64 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,50 - 4,44 (m, 2H), 4,02 - 3,93 (m, 1H), 3,89 - 3,83 (m, 1H), 3,64 - 3,56 (m, 1H), 3,54 - 3,48 (m, 1H), 3,47 - 3,39 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,63 - 1,53 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ESIMS m/z 359 (([M+H]+)). Exemplo 6C: preparação de (((1S,2S,3S)-3-(benziloxi)-1-ciclopropil-1-propoxibutan-2-il)oxi)benzene
Figure img0044
[00108] A uma solução de (((2S,3S,4S)-2-(benziloxi)-4-propoxi-hex-5-en-3-il)oxi)benzeno (500 mg, 1,47 mmol) e dietilzinco (Et2Zn; 1M em hexanos, 14,7 mL, 14,7 mmol) em Et2O (10 mL) foi adicionado diiodometano (CH2I2; 2,37 mL, 29,4 mmol) a 0o C em gotas e a mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente durante um período de 15 minutos e agitada por 2 d. Et2Zn em excesso (5,0 mL, 5,0 mmol) e CH2I2 (0,83 mL, 10,3 mmol) foram adicionados a 0o C e a reação foi aquecida para e agitada a 45°C por 20 h. A mistura de reação foi extinta através da adição de NH4Cl aquoso saturado e extraída com Et2O. Os extratos orgânicos combi-nados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados, con-centrados e purificados através de cromatografia de coluna (SiO2, gra-diente de hexanos/EtOAc) para fornecer o composto do título (113 mg, 22%) como um óleo incolor: IR (puro) 2932, 2874, 1597, 1493, 1239, 1084 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,39 - 7,20 (m, 7H), 7,09 - 7,04 (m, 2H), 6,94 - 6,88 (m, 1H), 4,62 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 7,3, 2,9 Hz, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,35 - 3,28 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 1,66 - 1,55 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,98 - 0,85 (m, 4H), 0,70 - 0,62 (m, 1H), 0,49 - 0,41 (m, 1H), 0,38 - 0,30 (m, 1H), 0,21 - 0,13 (m, 1H); HRMS-ESI (m/z) [M]+ calc para C23H30O3, 354,2195; encontrado, 354,2195. Exemplo 7, Etapa 1: preparação de (2R,3S)-3-(benziloxi)-2-fenoxibutan-1-ol
Figure img0045
[00109] A uma solução de (((2S,3R,E)-2-(benziloxi)hex-4-en-3-il)oxi)benzeno (740 mg, 2,62 mmol) em uma mistura de CH2Cl2 (11 mL) e MeOH (1,2 mL) foram adicionadas 2 gotas de uma solução 1% de Sudan III em CH2Cl2. A solução rosa resultante foi esfriada para -78°C e O3 foi borbulhado através da mistura de reação até que a cor rosa desbotou. A solução foi purgada com O2 por 5 min, posta sob uma atmosfera de N2 e tratada com NaBH4 (297 mg, 7,86 mmol). A mistura de reação foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente, agitada de um dia para o outro, diluída com CH2Cl2 (10 mL) e extinta com NH4Cl aquoso saturado (10 mL). As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secas passando por um cartucho separador de fase e evaporadas. O material bruto resultante foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, 0^60% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título (610 mg, 85%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCh δ 7,37 (m, 7H), 7,01 - 6,92 (m, 3H), 4,67 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,23 (dt app, J = 6,0, 4,5 Hz, 1H), 3,97 - 3,84 (m, 3H), 2,30 (t app, J = 6,4 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 158,01, 138,07, 129,66, 128,49, 127,82, 127,81, 121,49, 116,16, 81,18, 75,24, 71,51, 62,02, 16,82; ESIMS m/z 273 (([M+H]+)). Exemplo 7, Etapa 2a: preparação de(((2R,3S)-3-(benziloxi)-1-propoxibutan-3-il)oxi)benzene
Figure img0046
[00110] A uma solução de (2R,3S)-3-(benziloxi)-2-fenoxibutan-1-ol (150 mg, 0,551 mmol) em DMF (2,7 mL) a 0oC foi adicionado NaH (44,1 mg, 1,10 mmol, 60% em óleo mineral) e a mistura de reação foi agitada a 0o C por 10 min, removida do banho frio e agitada em temperatura ambiente por 15 min, tratada com 4-metilbenzenossulfonato de propila (237 μL, 1,24 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi extinta através da adição de NH4Cl aquoso saturado (7 mL), diluída com Et2O (10 mL) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com Et2O (2 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, 0^30% EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título (125 mg, 72%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 - 7,22 (m, 7H), 7,03 - 6,90 (m, 3H), 4,67 - 4,54 (m, 2H), 4,36 (td app, J = 5,1,3,9 Hz, 1H), 3,89 (qd, K = 6,4 Hz, 1H), 3,80 - 3,67 (m, 2H), 3,41 (td app, J = 6,7, 2,6 Hz, 2H), 1,64 - 1,50 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,89 (t app, J = 7,4 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 158,67, 138, 64, 129,41, 128,32, 127,69, 127,51, 121,09, 116,52, 80,85, 74,38, 73,30, 71,46, 69,48, 22,87, 16,26, 10,58: ESIMS m/z 315 (([M+H]+)). Exemplo 7, Etapa 2b: preparação de (((2R,3S)-3-(benziloxi)-1-fenoxibutan-2-il)oxi)benzene
Figure img0047
[00111] A uma solução de (2R,3S)-3-(benziloxi)-2-fenoxibutan-1-ol (290 mg, 1,06 mmol) em CH2Cl2 (5,3 mL) foram adicionados diacetoxicobre (19,3 mg, 0,106 mmol) e Ph3Bi(OAc)2 (654 mg, 1,17 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, filtrada em uma almofada de Celite® enxaguando com CH2Cl2 (2 x 10 mL) e concentrada. O resíduo bruto foi purificado através de cromato- grafia de coluna rápida (SÍO2, 0^35% de EtAOc em hexanos) para fornecer o composto do título (290 mg, 76%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,31 - 7,24 (m, 9H), 7,04 - 6,83 (m, 6H), 4,66 (d, J - 11,7 Hz, 1H), 4,61 - 4,50 (m, 2H), 4,34 - 4,21 (m, 2H), 4,01 (qd, J = 6,3, 5,3 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 158,72, 158,40, 138,34, 129,53, 129,43, 128,37, 127,80, 127,62,121,44, 120,93, 116,56, 114,70, 80,25, 74,09, 71,58, 66,73, 16,46; ESIMS m/z 371 (([M+Na]+)). Exemplo 8A: preparação de (1R,2S)-1-(3 clorofenoxi)-1-ciclopentil-propan-2-ol
Figure img0048
[00112] A uma solução de 1-((1R,2S)-2-(benziloxi)-1-ciclopentilpropoxi)-3-clorobenzeno (630 mg, 1,83 mmol) em uma mistura de etanol (EtOH; 6,1 mL) e ciclo-hexeno (3,0 mL) foi adicionado paládio sobre carbono 10% (Pd/C; 97 mg, 0,091 mmol) e a suspensão resultante foi aquecida para e agitada a 65°C por 2 h. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de Celite® e o filtrado foi evaporado para fornecer o composto do título (476 mg, 97%) como um óleo incolor: IR (Película fina) 3351, 2951, 2867, 1590, 1473, 1427, 1228 cm-1; 1H RMN (500 MHz, CDCl3); δ 7,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 6,94 - 6,87 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 8,0, 3,4 Hz, 1H), 3,99 (qd, J = 6,4, 3,3 Hz, 1H), 2,21 - 2,07 (m, 1H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,70 (dtd, J = 11,7, 7,6, 3,8 Hz, 1H), 1,66 - 1,44 (m, 5H), 1,38 - 1,30 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,31 - 1,19 (m, 1H); 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 160,86, 134,83, 130,23, 121,13, 116,87, 114,59, 86,65, 69,41, 42,15, 29,68, 29,22, 25,23, 25,03, 17,85. Exemplo 8B: preparação de (2S,3R,4R)-4-benzil-3-iodobutoxi-hexan-2-ol
Figure img0049
[00113] Uma garrafa Parr foi carregada com uma suspensão de ((((2S,3R,4S)-4-benzil-3-((2-metilalil)oxi)hex-5-en-2-il)oxi)metil)benzen o (1,85 g, 5,28 mmol) e Pd/C 10% (0,056 g, 0,53 mmol) em EtOH (10 mL) e a garrafa foi evacuada sob vácuo suave e retrocheia com gás hidrogênio (H2; 3x). A garrafa foi carregada no agitador Parr e o sistema foi pressurizado para 344,74 kPa (50 libras por polegada quadrada (psi)) com H2 e agitado de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada em Celite® e o filtrado foi evaporado para fornecer o composto do título (1,36 g, 97%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,22 - 7,14 (m, 3H), 3,96 (h, J = 6,3 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,30 (dd, J - 8,6, 6,6 Hz, 1H), 3,21 - 3,17 (m, 1H), 3,05 (dd, J = 13,8, 4,6 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 23,8, 9,8 Hz, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,76 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,45 - 1,24 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (dd, J = 6,7, 4,3 Hz, 6H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 142,04, 129,13, 128,19, 125,59, 83,76, 79,27, 68,23, 42,93, 35,69, 29,24, 22,76, 19,54, 19,50, 19,02, 11,30; [α] = 3,048 (2,1 g/100 mL, CHCl3). Exemplo 8C: preparação de (2S,3R)-4-(ciclopentilmetil)-3-(ciclopropilmetoxi)hexa-2-ol
Figure img0050
[00114] A uma solução de 1-((2S,3R,4S)-4-(benziloxi)-2-(2-metoxietil)-3-fenoxipentil)-4-fluorbenze no (215 mg, 0,509 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionado Pd/C 5% (54,2 mg, 0,025 mmol) e o recipiente de reação foi evacuado sob vácuo suave e retrocheio com H2 (3 x). A mistura foi posta sob aproximadamente 1 Atm de H2 (balão) e agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de Celite® e concentrada para prover o composto do título (176 mg, 99%) como um óleo incolor, transparente: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,30 - 7,21 (m, 2H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 7,02 - 6,85 (m, 5H), 4,26 (dd, J = 6,2, 3,9 Hz, 1H), 4,11 (h, J = 6,2 Hz, 1H), 3,40 - 3,24 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,11 (dd, J = 13,9, 5,5 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 14,0, 9,0 Hz, 1H), 2,37 - 2,23 (m, 1H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,66 - 1,54 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 161,31 (d, J = 243,7 Hz), 159,11, 136,75 (d, J = 3,2 Hz), 130,55 (d, J = 7,7 Hz), 12,57, 120,97, 115,83, 115,07 (d, J = 21,0 Hz), 82,44, 70,82, 68,31, 58,46, 39,14, 35,48, 30,05, 20,18; ESIMS m/z 333 (([M+H]+)). Exemplo 8D: preparação de (1S,2S)-1-fenoxi-1-(tiofen-2-il)propan-2-ol
Figure img0051
[00115] A uma solução de 2-((1S,2S)-2-((4-metoxibenzil)oxi)-1-fenoxipropil)tiofeno (0,223 g, 0,630 mmol) em uma mistura de CH2Cl2 (3 mL) e H2O (0,3 mL) a 0o C foi adicionada 4,5-dicloro-3,6-dioxociclo-hexa-1,4-dieno-1,2-dicarbonitrila (0,150 g, 0,661 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 30 min ex-tinta através da adição de NaOH 1N aquoso (0,66 mL) e diluída com CH2Cl2 (10 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas, evaporadas e purificadas através de cromatogra- fia de coluna rápida (SiO2, 2^20% de acetona em hexanos) para for- necer o composto do título (116 mg, 75%) como um óleo incolor: IR (Película fina) 3390, 2923, 2851, 2865, 1597 cm-1; 1H RMN (300 MHz, CDCla) δ 7,33 - 7,16 (m, 3H), 7,07 (ddd, J = 3,5, 1,2, 0,7 Hz, 1H), 7,03 - 6,88 (m, 4H), 5,26 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,28 - 4,09 (m, 1H), 2,08 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 157,60, 140,58, 129,43, 126,59, 126,50, 125,94, 121,60, 116,21, 80,60, 70,73, 18,33. Exemplo 8E: preparação de (2S,3R)-3-(benziloxi)hex-5-en-2-ol
Figure img0052
[00116] A uma solução de (((2S,3R)-3-(benziloxi)hex-5-en-2-il)oxi)triisopropilsilano (4,04 g, 11,1 mmol) em THF (56 mL) a 0o C foi adicionado fluoreto de tetra-N-butil amônio (TBAF; 14,7 mL, 14,7 mmol, 1M em THF) durante um período de 5 min e a mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 4 h, despejada em NH4Cl aquoso saturado (100 mL) e diluída com EtOAc (100 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer um óleo, que foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 0^25% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título (1,91 g, 83%) como um óleo incolor, transparente: IR (puro) 3419, 2977, 2872, 1454, 1069, 696 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,20 (m, 5H), 5,87 (ddt, J - 17,2, 10,2, 7,1 Hz, 1H), 5,18 - 5,09 (m, 1H), 5,06 (ddt, J = 10,1, 2,2, 1,2 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,00 - 3,82 (m, 1H), 3,40 (ddd, J = 7,3, 5,2, 3,8 Hz, 1H), 2,41 (dtt, J = 14,3, 7,1, 1,4 Hz, 1H), 2,33 - 2,23 (m, 1H), 2,21 (s, 1H), 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) calc para C13H19O2, 207,1380; encontrado, 207,1372. Exemplo 8F: preparação de (2S,3R)-3-(p-toliloxi)butan-2-ol
Figure img0053
[00117] A uma solução de 4-(((2R,3S)-3-(benziloxi)butan-2-il)oxi)-2-cloro-1-metilbenzeno (330 mg, 1,08 mmol) em EtOH (11 mL) foram adicionados NEt3 (0,30 mL, 2,17 mmol), Pd/C 10% (58 mg, 0,054 mmol) e o recipiente de reação foi evacuado e retrocheio com H2 (3 x). A mistura foi agitada sob H2 por 24 h em temperatura ambiente, filtrada em uma almofada de Celite® e concentrada para prover um sólido oleoso. O resíduo foi suspenso em CH2Cl2 (20 mL), lavado com HCl 1N (20 mL), seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para prover 312 mg de um óleo incolor, que foi dissolvido em uma mistura 2:1 de EtOH : ciclo-hexeno (10 mL), tratado com Pd/C 10% (58 mg, 0,054 mmol) e aquecido para e agitado a 65°C por 20 h. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente, filtrada em uma al-mofada de Celite® e concentrada para prover o composto do título (188 mg, 96%) como um óleo incolor: IR (Película fina) 3391, 2977, 2923, 1613, 1585, 1508, 1450, 1373, 1287, 1232, 1167, 1082, 1050, 1008, 993, 935, 901, 813, 746 cm-1; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,91 - 6,68 (m, 2H), 4,27 (qd, J = 6,3, 3,3 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 6,2, 3,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,07 (s, 1H), 1,25 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 5,8 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 155,35, 130,51, 130,00, 116,18, 77,60, 69,37, 20,48, 17,83, 13,45. Exemplo 8G: preparação de (2S,3S,4S)-4-ciclopropil-3-fenoxi-4-propoxibutan-2-ol
Figure img0054
[00118] Um reator de aço inoxidável de alta pressão foi carregado com uma solução de (((1S,2S,3S)-3-(benziloxi)-1-ciclopropil-1-propoxibutan-2-il)oxi)benzeno (112 mg, 0,316 mmol) em EtOH (10 mL), Pd/C 10%, tipo Degussa (17 mg, 0,016 mmol) e 3 gotas de AcOH e o reator foi carregado com 4,14 mPa (600 psi) de H2 e aquecido para e vigorosamente agitado a 50°C por 14 h. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de Celite®, concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com NaHCO3 aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título (66,0 mg, 79%) como um óleo incolor: IR (puro) 3448, 2963, 2932, 1597, 1492, 1238, 1079 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,01 - 6,98 (m, 2H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 1H), 4,20 (dd, J = 7,0, 3,3 Hz, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 1H), 3,33 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 8,2, 3,3 Hz, 1H), 1,66 - 1,57 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,14 - 1,04 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,71 - 0,63 (m, 1H). 0,53 - 0,45 (m, 1H), 0,45 - 0,38 (m, 1H), 0,26 - 0,14 (m, 1H); HRMS-ESI (m/z) [M]+ calc para C16H24O3, 264,1725; encontrado, 264,1723. Exemplo 9, Etapa 1: preparação de (R)-1-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-metilpropan-1-ol
Figure img0055
[00119] A uma solução de cloreto de isopropilmagnésio (62 mL, 125 mmol, 2M em THF) e boroidreto de lítio (LiBH4; 41 mL, 81 mmol, 2M em THF) em THF anidro (350 mL) a -5°C foi adicionado 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (R)-metila (10 g, 62 mmol) em gotas em uma taxa que mantinha a temperatura abaixo de 5°C. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente de um dia para o outro, esfriada para 0o C e cuidadosamente extinta através da adição de H2O. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com Et2O. As fases orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para um óleo incolor, que foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 0^10% de acetona em hexanos) para prover o composto do título (5,07 g, 47%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,21 - 4,10 (m, 1H), 4,02 (dd, J = 8,0, 6,5 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 8,0, 7,2 Hz, 1H), 3,23 (dt, J = 6,2, 5,3 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 109,17, 76,86, 76,30, 66,55, 31,56, 26,60, 25,44, 19,41, 17,49; ESIMS m/z 174 (([M+H]+)).Exemplo 9, Etapa 2: preparação de (R)-4-((R)-1-(3-clorofenoxi)-2-metilpropil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolana
Figure img0056
[00120] A uma solução de (R)-1-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-metilpropan-1-ol (5,62 g, 32,3 mmol) em DMF anidro (32 mL) foi adi-cionado KOt-Bu (4,34 g, 38,7 mmol) em uma porção e a mistura de reação foi agitada por 5 min em temperatura ambiente, tratada com 1-cloro-3-fluorbenzeno (10,3 mL, 97 mmol) e aquecida para e agitada a 55°C por cerca de 3 h. À mistura foram adicionados mais KOt-Bu (1,8 g, 16,1 mmol) e 1-cloro-3-fluorbenzeno (3,45 mL, 32,3 mmol) e agitação a 55°C foi continuada até que cromatografia de camada fina (TLC) indicou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi dividida entre Et2O e H2O e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com H2O (2 x), seca em Na2SO4, filtrada e evaporada. O material bruto foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, 0^5% de acetona em hexanos) para prover o composto do título (8,97 g, 98%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,16 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,93 - 6,86 (m, 2H), 4,37 (dt, J = 7,6 Hz, 6,4 Hz, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 2H), 3,68 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 1,98 - 1,85 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 160,96, 134,64, 130,08, 121,03, 116,81, 114,66, 109,40, 83,92, 65,99, 30,69, 26,41, 25,58, 19,84, 17,35; EIMS m/z 284. Exemplo 9, Etapa 3: preparação de (R)-2,2-dimetil-4-((R)-2-metil-1-fenoxipropil)-1,3-dioxolana
Figure img0057
[00121] A uma solução de (R)-4-((R)-1-(3-clorofenoxi)-2-metilpropil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolana (9,44 g, 33,1 mmol) em etanol absoluto (95 mL) foram adicionados Pd/C 5% (3,53 g, 1,66 mmol) e NEt3 (13,1 mL, 99 mmol) e H2 foi borbulhado através da solução por vários minutos. A mistura de reação foi posta sob aproximadamente 1 atmosfera (Atm) de H2 (balão) e agitada em tem-peratura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi filtrada em Ce- lite®, enxaguando com Et2O e o filtrado foi lavado com HCl 0,1N (3 x), seco em Na2SO4, filtrado e evaporado para prover o composto do título (7,12 g, 86%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,00 (dt, J = 7,9, 1,1 Hz, 2H), 6,92 (tt, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 4,39 (dt, J = 7,8, 6,1 Hz, 1H), 4,09 - 3,98 (m, 2H), 3,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,01 - 1,91 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 160,19, 129,35, 120,85, 116,27, 109,23, 83,12, 65,99, 30,74, 26,43, 25,67, 19,83, 17,76; EIMS m/z 250. Exemplo 10, Etapa 1: preparação de (2R,3R)-4-metil-3-fenoxipentano-1,2-diol
Figure img0058
[00122] A uma solução de (R)-2,2-dimetil-4-((R)-2-metil-1-fenoxipropil)-1,3-dioxolana (7,1 g, 28,4 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado HCl 1N aquoso (50 mL) e a mistura de reação foi agitada vigorosamente de um dia para o outro e diluída com Et2O. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com Et2O. As fases orgânicas combinadas foram então lavadas se-quencialmente com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 0^50% de acetona em he- xanos) para prover o composto do título (5,44 g, 91%) como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,30 - 7,20 (m, 2H), 6,99 - 6,90 (m, 3H), 4,14 (dd, J = 5,8 Hz, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 2,71 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,51 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,8, 1,6 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 159,62, 129,63, 121,25, 115,99, 82,85, 72,12, 64,12, 30,01, 19,44, 18,03; EIMS m/z 210. Exemplo 10, Etapas 2, 3a e 3b: preparação de (R)-3-metil-2-fenoxibutan-1-ol e (3S,4R)-5-metil-4-fenoxi-hexan-3-ol
Figure img0059
Etapa 2:
[00123] A uma solução de (2R,3R)-4-metil-3-fenoxipentano-1,2-diol (0,5 g, 2,38 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (1 mL) foi adicionado periodato de sódio (2,034 g, 9,51 mmol) e a mistura foi agitada vigorosamente até que TLC mostrou consumo completo do diol. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi lavado com H2O, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer o aldeído intermediário, (R)-3-metil-2-fenoxibutanal, que foi usado sem purificação adicional. Etapa 3a:
[00124] A uma solução de (R)-3-metil-2-fenoxibutanal bruto (~1 mmol) em MeOH (3,3 mL) foi adicionado NaBH4 (76 mg, 2,0 mmol) em uma porção e a mistura foi agitada até que TLC mostrou consumo total do aldeído. A mistura de reação foi cuidadosamente extinta com NH4Cl aquoso saturado (10 mL), diluída com CH2Cl2 e as fases foram sepa-radas. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x) e as fases orgânicas combinadas foram secas passando por um cartucho separador de fase. O solvente foi evaporado e o material bruto resultante foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 0^15% de acetona em hexanos) para prover o composto do título (170 mg, 94%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,00 - 6,91 (m, 3H), 4,15 (td, J = 6,1, 3,6 Hz, 1H), 3,88 - 3,73 (m, 2H), 2,14 - 2,01 (m, 1H), 1,80 (dd, J - 7,3, 5,6 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 158,86, 129,57, 121,18, 116,35, 83,94, 62,27, 29,25, 18,62, 18,09; ESIMS m/z 181 (([M+H]+)). Etapa 3b:
[00125] A uma solução de brometo de etilmagnésio (EtMgBr; 3,99 mL, 4 mmol, 1M em THF) em THF a -78°C foi adicionada uma solução de (R)-3-metil-2-fenoxibutanal (~2 mmol) em THF (6 mL) e a mistura foi agitada até que TLC mostrou consumo completo do aldeído. A mistura de reação foi cuidadosamente extinta com NH4Cl aquoso saturado, diluída com Et2O e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com Et2O e as fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 0^10% de acetona em hexanos) para prover o composto do título (187 mg, 45%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,29 - 7,22 (m, 2H), 7,00 - 6,96 (m, 2H), 6,95 - 6,89 (m, 1H), 4,11 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 2,15 - 2,03 (m, 1H), 1,76 - 1,64 (m, 1H), 1,57 (d, J = 4,5 Hz, 1h), 1,49 (ddd, J = 14,3, 9,6, 7,2 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 160,03, 129,50, 120,80, 116,01, 85,65, 73,83, 29,86, 25,33, 19,88, 18,19, 10,36; EIMS m/z 208. Exemplo 11, Etapa 1: preparação de 3-metil-2-fenoxibutanoato de (R)-metila
Figure img0060
[00126] A uma solução de (S)-2,2-dimetil-4-((R)-2-metil-1-fenoxipropil)-1,3-dioxolana (1,45 g, 5,79 mmol) em uma mistura de CH3CN (10 mL), tetracloreto de carbono (CCl4; 17 mL) e H2O (25 mL) foi adicionado ácido ortoperiódico (H5IO6; 6,60 g, 29,0 mmol) e a mistura incolor resultante foi agitada vigorosa-mente por 26 h, tratada com cloreto de rutênio(III) (RuCl3; 0,024 g; 0,12 mmol) e agitada vigorosamente por 80 min. A mistura de reação foi esfriada para 0o C, extinta pela adição de NaHSO3 aquoso saturado (100 mL) e diluída com EtOAc (150 mL). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca em MgSO4, filtrada e concentrada para um óleo amarelo, que foi dissolvido em uma mistura de MeOH (8 mL) e benzeno (22 mL). A solução resultante foi tratada com trimetilsilildiazometano (5,79 mL, 11,6 mmol, 2M em Et2O) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. O solvente e componentes voláteis foram evaporados para fornecer um óleo amarelo que foi purificado através de cromatografia de coluna rá- pida (SÍO2, 1^4% de acetato de etila em hexanos) para prover o composto do título (671 mg, 56%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,33 - 7,19 (m, 2H), 7,03 - 6,93 (m, 1H), 6,93 - 6,81 (m, 2H), 4,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,41 - 2,19 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 171,91, 158,23, 129,54, 121,49, 115,07, 81,63, 51,99, 31,71, 18,62, 17,85; ESIMS m/z 209 (([M+H]+)). Exemplo 11, Etapa 2: preparação de (R)-2,4-dimetil-3-fenoxipentan-2-ol
Figure img0061
[00127] A uma solução de 3-metil-2-fenoxibutanoato de (R)-metila (671 mg, 3,22 mmol) em Et2O anidro (16 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (3,22 mL, 9,67 mmol, 3M em Et2O) a 0o C e o frasco foi removido do banho de resfriamento e aquecido para a temperatura ambiente. Após 2 h, a mistura de reação foi extinta através da adição de H2O (20 mL), diluída com EtOAc (20 mL) e a mistura tratada com HCl 2M até que a mistura se tornou transparente e bifásica. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e evaporadas para fornecer um óleo, que foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, 2^10% de acetona em hexano) para fornecer o composto do título (526 mg, 78%) como um óleo incolor, transparente: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,03 - 6,95 (m, 2H), 6,95 - 6,88 (m, 1H), 4,05 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 2,17 (s, 1H), 2,13 (ddp, J = 10,3, 6,9, 3,4 Hz, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,05 (d, J - 6,8 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 160,53, 129,52, 120,78, 115,80, 87,85, 73,82, 29,86, 27,90, 25,53, 22,79, 17,62; ESIMS m/z 209 (([M+H]+)). Exemplo 12A: preparação de (S)-(1R,2S)-1-ciclopentil-1-(ciclopropilmetoxi)-propan-2-il-2-((terc-butox icarbonil)amino)propanoato (Cmpd 737)
Figure img0062
[00128] A uma solução de (1R,2S)-1-ciclopentil-1-(ciclopropilmetoxi)propan-2-ol (160 mg, 0,807 mmol) em CH2Cl2 (4,0 mL) foram adicionados ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (Boc-Ala-OH; 168 mg; 0,888 mmol) e DMAP (9,86 mg, 0,081 mmol), seguido por cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (EDC; 309 mg, 1,61 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e então concentrada para fornecer um óleo amarelo. O material bruto foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 1^12% de acetona em hexanos) para fornecer o composto do título (189 mg, 63%) como um óleo incolor: IR (Película fina) 3362, 2951, 2869, 1714, 1500, 1451 cm-1; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 5,10 - 4,96 (m, 2H), 4,34 - 4,22 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 9,8, 7,0 Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 9,8, 6,8 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 1,95 - 1,81 (m, 3H), 1,71 - 1,59 (m, 3H), 1,57 - 1,49 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,12 - 1,01 (m, 1H), 0,56 - 0,46 (m, 2H), 0,24 - 0,17 (m, 2H); ESIMS m/z 370 (([M+H]+)). Exemplo 12B: preparação de (R)-2,4-dimetil-3-fenoxipentan-2-il-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propan oato (Cmpd 728)
Figure img0063
[00129] A uma solução de (R)-2,4-dimetil-3-fenoxipentan-2-ol (480 mg, 2,30 mmol), DMAP (845 mg, 6,91 mmol), Sc(OTf)3 (680 mg, 1,38 mmol) e Boc-Ala-OH (1,31 g, 6,91 mmol) em CH2Cl2 (23 mL) a 0o C foi adicionado N,N'-metanodiilidenobis(propano-2-amina) (DIC; 1,12 mL, 7,26 mmol) e a mistura de reação foi aquecida para e agitada em refluxo por 8 h, esfriada para a temperatura ambiente e agitada por mais 24 h. A mistura foi filtrada em uma almofada de Celite® e o filtrado foi lavado com HCl 0,1N (30 mL), seco em Na2SO4, filtrado e evaporado para prover uma mistura 1:1 de diastereômeros do composto do título (219 mg, 24%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) para um diastereômero δ 7,33 - 7,17 (m, 2H), 7,03 - 6,82 (m, 3H), 4,86 (s, 1H), 4,64 (dd, J = 16,5, 4,4 Hz, 1H), 4,20 - 3,90 (m, 1H), 2,18 - 2,03 (m, 1H), 1,59 - 1,51 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,06 (dd, J = 6,9, 1,5 Hz, 3H), 1,01 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) para ambos os diastereômeros δ 172,48, 172,34, 160,23,160,18, 155,11, 155,04, 129,47, 129,46, 120,69, 120,63, 115,70,115,64, 86,67, 86,45, 84,13, 83,93, 79,61, 79,57, 49,94, 49,85, 29,60, 29,54, 28,34, 28,33, 23,56, 23,42, 22,59, 22,56, 22,45, 22,38, 18,37, 18,31, 18,30, 18,25; ESIMS m/z 380 (([M+H]+)). Exemplo 13, Etapa 1: preparação de (S)-(2S,3R)-3-(benziloxi)hex-5-en-2-il-2-((di-terc-butoxicarbonil)amino) propanoato (Cmpd 34 e Cmpd 131)
Figure img0064
[00130] A uma solução de (S)-(2S,3R)-3-(benziloxi)hex-5-en-2-il-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-pr opanoato (129,6 mg, 0,343 mmol) em CH3CN (3,4 mL) foram adicionados DMAP (62,9 mg, 0,515 mmol) e Boc2O (225 mg, 1,030 mmol) e a mistura de reação laranja pálido resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi tratada com mais DMAP (62,9 mg, 0,515 mmol) e Boc2O (225 mg, 1,030 mmol) e agitada em temperatura ambiente por mais 2 h. A mistura de reação foi concentrada para um óleo marrom/vermelho que foi purificado através de cromato- grafia de coluna rápida (SÍO2, 0^20% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título (176,6 mg, 97%) como um óleo incolor, transparente: IR (Película fina) 2981, 2940, 1739, 1696, 1642, 1455 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,39 - 7,22 (m, 10H), 5,90 - 5,75 (m, 1H), 5,17 - 4,90 (m, 4H), 4,68 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,58 (ddd, J = 7,5, 5,3, 3,3 Hz, 1H), 2,39 - 2,18 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,48 (s, 18H), 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 3H); ESIMS m/z 500 (([M+Na]+)). Exemplo 13, Etapa 2: preparação de (S)-(2S,3R)-3-(benziloxi)-5-hidroxipentan-2-il-2-((di-terc-butoxicarbonil) amino)propanoato (SM: Cmpd 131)
Figure img0065
[00131] A uma solução de (S)-(2S,3R)-3-(benziloxi)hex-5-en-2-il-2-((di-terc-butoxicarbonil)-amino) propanoato (154,6 mg, 0,324 mmol) e NaHCO3 (2,72 mg, 0,032 mmol) em uma mistura de CH2CI2 anidro (3,1 mL) e MeOH anidro (99 μL) foram adicionadas 5 gotas de uma solução 1% de Sudan III em CH2Cl2. A mistura de reação foi esfriada para -78°C e O3 foi borbulhado através da solução até que ela se tornou transparente e incolor. A mistura foi purgada com O2 por vários minutos, purgada com N2 por vários minutos, diluída com mais MeOH (1,2 mL), tratada com uma porção única de NaBH4 (36,7 mg, 0,971 mmol) e a solução resultante foi deixada aquecer para a temperatura ambiente com agitação de um dia para o outro. A mistura de reação foi extinta através da adição de H2O (20 mL) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 20 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secas passando através de um cartucho separador de fase e evaporadas para um óleo, que foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 0^100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título (132,6 mg, 81%) como um óleo incolor, transparente: IR (Película fina) 2981, 1734, 1694, 1455 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,39 - 7,27 (m, 5H), 5,10 (qd, J = 6,5, 2,5 Hz, 1H), 4,98 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,81 - 3,63 (m, 3H), 2,09 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 1,82 - 1,62 (m, 2H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,48 (s, 18H), 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z) (([M+Na]+)) calc para C25H39NNaO8, 504,2568; encontrado, 504,2567.Exemplo 13, Etapa 3: preparação de (S)-(2S,3R)-3-(benziloxi)-5-metoxipentan-2-il-2-((di-terc-butoxicarbonil) amino)propanoato (Produto: Cmpd 132)
Figure img0066
[00132] A uma solução (S)-(2S,3R)-3-(benziloxi)-5-hidroxipentan-2-il-2-((di-terc-butoxicarbonil) -amino)propanoato) (133 mg, 0,275 mmol) em CH2Cl2 (2,76 mL) foram adicionados Proton Sponge® (118 mg, 0,551 mmol) e tetrafluorborato de trimetiloxônio (52,9 mg, 0,358 mmol), e a mistura de reação incolor resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura laranja, nebulosa, resultante foi cuidadosamente extinta através da adição de NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 20 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com HCl 1N (2 x 20 mL) e salmoura, secas passando por um cartucho separador de fase e evaporadas para fornecer um óleo, que foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 0^50% de EtOAc em hexa- nos) para fornecer o composto do título (113 mg, 79%) como um óleo incolor, transparente: IR (Película fina) 2980, 2936, 1739, 1696, 1455 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,41 - 7,20 (m, 5H), 5,07 (qd, J = 6,5, 2,6 Hz, 1H), 4,97 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,69 (ddd, J = 8,7, 4,3, 2,6 Hz, 1H), 3,52 - 3,39 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,80 - 1,65 (m, 2H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,48 (s, 18H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z) ([M+Na]+) calc para C26H41NNaO8, 518,2724; encontrado, 518,2718. Exemplo 14A, Etapas 1 e 2: preparação de (S)-(1R,2S)-1-ciclopentil-1-(ciclopropil-metoxi)propano-2-il-2-(3-hidroxi- 4-metoxipicolinamido)propanoato (Cmpd 737, Cmpd 786 e Cmpd 845)
Figure img0067
Etapa 1:
[00133] A uma solução de (S)-(1R,2S)-1-ciclopentil-1-(ciclopropilmetoxi)propan-2-il-2-((terc-butoxi carbonil)amino)propanoato (189 mg, 0,512 mmol) em CH2Cl2 (3,4 mL) foi adicionada uma solução 4N de HCl em dioxana (2,6 mL, 10,2 mmol) e a mistura foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob uma corrente de N2 para prover o cloridrato de amina intermediário, cloreto de (S)-1-(((1R,2S)-1-ciclopentil-1-(ciclopropilmetoxi)propan-2-il)oxi)-1-oxo propan-2-amino, como um sólido branco: ESIMS m/z 340 ([M+H]+). Etapa 2:
[00134] A uma solução de cloreto de (S)-1-(((1R,2S)-1-ciclopentil-1-(ciclopropilmetoxi)propan-2-il)oxi)-1-oxo propan-2-amino e ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico (95,0 mg, 0,563 mmol) em CH2Cl2 (3,4 mL) foram adicionados N-etil -N- isopropilpropan-2-amina (294 μL, 1,69 mmol) e PyBOP (293 mg, 0,563 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 4 h em tempe-ratura ambiente. O solvente foi evaporado e o óleo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, 1^50% de acetona em hexanos) para fornecer o composto do título (118 mg, 55%) como um sólido branco: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 12,13 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 5,3, 0,6 Hz, 1H), 5,09 (qd, J = 6,5, 2,3 Hz, 1H), 4,78 - 4,66 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,51 (dd, J = 9,8, 6,9 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 9,9, 6,8 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 2,01 - 1,72 (m, 2H), 1,75 - 1,45 (m, 6H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,46 - 1,29 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,11 - 0,96 (m, 1H), 0,55 - 0,41 (m, 2H), 0,15 - 0,06 (m, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 171,45, 168,69, 155,40, 148,77, 140,50, 130,42, 109,46, 85,27, 77,27, 75,19, 56,09, 48,12, 42,50, 30,03, 29,15, 25,44, 25,11, 18,21, 13,72, 11,11, 2,87, 2,84; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) calc para C22H33N2O6, 421,2333; encontrado, 421,2331. Exemplo 14B, Etapas 1 e 2: preparação de (S)-(2S,3R)-3-(benziloxi)hex-5-en-2-il-2-(3-hidroxi-4-metoxipicolinamid o)propanoato (Cmpd 34, Cmpd 180 e Cmpd 333)
Figure img0068
Etapa 1:
[00135] A uma solução de (S)-(2S,3R)-3-(benziloxi)hex-5-en-2-il-2-((terc-butoxicarbonil)-amino)pr opanoato (182 mg, 0,483 mmol) em CH2Cl2 (1,6 mL) a 0o C foi adicionado ácido 2,2,2-trifuoracético (TFA; 400 μL, 5,19 mmol) em gotas durante 30 segundos e a mistura laranja resultante foi aquecida para e agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (5 mL), lavada com NaHCO3 aquoso saturado (5 mL) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 5 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas passando por um cartucho separador de fase e concentradas para fornecer a amina intermediária,(S)-(2S,3R)-3-(benziloxi)hex-5-en-2-il-2-aminopropanoato (135 mg, 100%) como um óleo incolor, transparente, que foi usado diretamente na etapa seguinte: HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) calc para C16H24NO3, 278,1751; encontrado, 278,1752. Etapa 2:
[00136] A uma solução de (S)-(2S,3R)-3-(benziloxi)hex-5-en-2-il-2-aminopropanoato (135 mg, 0,487 mmol), ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico (99 mg, 0,584 mmol) e PYBOP (304 mg, 0,584 mmol) em CH2Cl2 (4,87 mL) foi adicionado N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (305 μL, 1,75 mmol) em gotas durante um período de 45 segundos (seg) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada e o óleo laranja/marrom resultante foi purificado através de cromato- grafia de coluna rápida (SÍO2, 0^50% de acetona em hexanos) para fornecer o composto do título (212 mg, 86%) como um óleo incolor, transparente: IR (Película fina) 3369, 3063, 2981, 2940, 2877, 1737, 1648, 1576, 1528, 1481, 1452, 1438 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,12 (d J = 0,6 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,19 (m, 5H), 6,83 (dd, J = 5,2, 2,6 Hz, 1H), 5,84 (ddt, J = 17,2, 10,2, 7,0 Hz, 1H), 5,20 - 5,00 (m, 3H), 4,79 - 4,66 (m, 1H), 4,62 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,57 (ddd, J - 7,2, 5,3, 3,5 Hz, 1H), 2,42 - 2,24 (m, 2H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) calc para C23H29N2O6, 429,2020; encontrado, 429,2025. Exemplo 14C, Etapas 1 e 2: preparação de (S)-(2S,3R,4R)-4-benzil-3-isobutoxi-hexan-2-il-2-(3-hidroxi-4-metoxipic olinamido)propanoato (Cmpd 4, Cmpd 146 e Cmpd 293)
Figure img0069
Etapa 1:
[00137] A uma solução de (S)-(2S,3R,4R)-4-benzil-3-isobutoxi-hexan-2-il-2-((((9H-fluoren-9-il)met oxi)-carbonil)amino)propanoato (350 mg, 0,63 mmol) em THF (6 mL) foi adicionada morfolina (0,63 mL, 7,2 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 d. A mistura foi filtrada e o fil-trado foi evaporado para fornecer um sólido branco, pegajoso, que foi purificado através de cromatografia de coluna de fase reversa (C18, CH3CN em H2O, tampão de NaOAc) para fornecer o acetato de amino intermediário , acetato de 1-(((2S,3R,4R)-4-benzil-3-isobutoxi-hexan-2-il)oxi)-1-oxopropan-2-amin o. O acetato de amino foi dissolvido em EtOAc (10 mL), lavado com NaHCO3 aquoso saturado e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer a amina in-termediária, (2S,3R,4R)-4-benzil-3-isobutoxi-hexan-2-il-2-aminopropanoato (90 mg, mistura 1,5:1 de diastereômeros no carbono carregando amina), como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCl3), para ambos os diaste- reômeros δ 7,31 - 7,22 (m, 2H), 7,21 - 7,12 (m, 3H), 5,22 - 5,09 (m, 1H), 3,52 (adq, J = 8,9, 7,0 Hz, 1H), 3,42 (atd, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 3,30 (at, J = 4,9 Hz, 1H), 3,24 (addd, J = 8,4, 6,4, 4,3 Hz, 1H), 2,98 (adt, J = 13,8, 3,8 Hz, 1H), 2,43 (addd, J = 13,6, 9,9, 2,6 Hz, 1H), 1,92 - 1,81 (m, 1H), 1,72 (adp, J = 15,7, 5,1 Hz, 1H), 1,58 (s amplo, 2H), 1,40 - 1,24 (m, 2H), 1,34 (ad, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 - 1,27 (m, 3H), 0,94 (ad, J = 6,7 Hz, 6H), 0,87 (atd, J = 7,5, 3,1 Hz, 3H). Etapa 2:
[00138] A uma suspensão de (2S,3R,4R)-4-benzil-3-ixobutoxi-hexan-2-il-2-aminopropanoato (0,09 g, 0,268 mmol), ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico (0,05 g, 0,295 mmol) e PYBOP (0,209 g, 0,402 mmol) em CH2Cl2 (1,5 mL) foi adicionada N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,141 mL, 0,805 mmol) e a solução marrom escuro resultante foi agitada em temperatura ambiente por 48 h. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e HCl 1N aquoso e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto re-sultante foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, EtOAc 30% em hexanos) para fornecer uma mistura 1,5:1 de diaste- reômeros (no carbono de carregamento de amina) do composto do título (125 mg, 96%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) para ambos os diastereômeros δ 12,15 (add, J = 11,4, 0,5 Hz, 1H), 8,49 (at, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (add, J = 5,2, 3,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,86 (ad, J = 5,1 Hz, 1H), 5,25 - 5,16 (m, 1H), 4,76 - 4,66 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,42 (add, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 3,33 (aq, J = 5,0 Hz, 1H), 3,22 (addd, J = 17,7, 8,5, 6,4 Hz, 1H), 2,97 (add, J - 13,8, 4,3 Hz, 1H), 2,42 (addd, J = 13,6, 10,0, 3,2 Hz, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,73 (apptt, J = 10,2, 4,8 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39 - 1,25 (m, 2H), 1,37 - 1,22 (m, 3H), 0,96 - 0,81 (m, 9H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) para ambos os diastereômeros δ 171,51, 171,44, 168,76,168,70, 155,38, 155,37, 148,77, 141,54, 141,53, 140,50, 130,43, 129,14, 128,19, 128,17, 125,66, 125,64, 109,46, 81,72, 79,54, 79,50, 73,20, 73,19, 56,08, 48,10, 48,01, 43,62, 43,55, 35,39, 29,20, 22,18, 22,00, 19,51, 19,46, 18,32, 15,54, 15,30, 10,82, 10,63; ESIMS m/z 487 (([M+H]+)).Exemplo 14D, Etapas 1 e 2: preparação de 2-(3-hidroxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (R)-2,4-dimetil-3-fenoxipentan-2-ila (Cmpd 728, Cmpd 779 e Cmpd 835)
Figure img0070
Etapa 1:
[00139] A uma solução de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de (R)-2,4-dimetil-3-fenoxipentan-2-ila (197 mg, 0,519 mmol) em CH2Cl2 anidro (5 mL) foi adicionada 2,6-lutidina (302 μL, 2,60 mmol) seguido por trifluormetanossulfonato de trimetilsilila (281 μl, 1,56 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH (2,5 mL) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min e concentrada para fornecer o sal de amina intermediário, trifluormetanossulfonato de 2-amipropanoato de (R)-2,4-dimetil-3-fenoxipentan-2-ila (223 mg, 100%) como um óleo amarelo: ESIMS m/z 280,4 (([M+H]+)).Etapa 2:
[00140] A uma solução de trifluormetanossulfonato de 2-aminopropanoato de (R)-2,3-dimetil-3-fenoxipentan-2-ila (223 mg, 0,519 mmol) em CH2Cl2 anidro (5 mL) foram adicionados ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico (97 mg, 0,57 mmol), PyBOP (297 mg, 0,571 mmol) e base de Hunig (299 μL, 1,71 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, concentrada e o resíduo purificado através de cromatografia de coluna (SiOs; 4^40% de acetona em hexanos) para prover o composto do título (24 mg, 11%) como um óleo: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,18 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 2H), 6,92 - 6,80 (m, 2H), 4,67 (dd, J = 19,2, 4,4 Hz, 1H), 4,47 (dp, J = 29,2, 7,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,12 (ddt, J = 13,8, 6,9, 3,3 Hz, 1H), 1,62 - 1,54 (m, 6H), 1,38 - 1,31 (m, 3H), 1,06 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 171,32, 171,28, 168,62, 168,55, 160,11, 155,36, 148,73, 148,71, 140,47,130,55, 129,48, 120,75, 120,66, 115,72, 115,58, 109,41, 87,27, 86,97, 84,10, 83,64, 56,07, 48,53, 48,44, 29,71, 29,60, 23,77, 23,46, 22,65, 22,43, 22,29, 18,33, 18,26, 18,01, 17,92; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) calc para C23H31N2O6, 431,2177; encontrado, 431,2187. Exemplo 15: preparação de (S)-(1R,2S)-1-ciclopentil-1-(p-toliloxi)propan-2-il-2-(3-hidroxi-4-metoxipi colinamido)propanoato (Cmpd 843 e Cmpd 846)
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[00141] Uma suspensão de (S)-(1R,2S)-1-(2-cloro-4-metilfenoxi)-1-ciclopentilpropan-2-il-2-(3-hidro xi-4-metoxipicolinamido)propanoato (202 mg, 0,411 mmol), Pd/C 5% (88 mg, 0,041 mmol) e NEt3 (172 μL, 1,234 mmol) em EtOH (8,2 mL) foi agitada sob aproximadamente 1 Atm (balão) de H2 em temperatura ambiente por 72 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma al-mofada de Celite® e o filtrado foi concentrado para fornecer um óleo, que foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, 1^30% de acetona em hexanos) para fornecer o composto do título (166 mg, 88%) como uma espuma branca: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,11 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,01 - 6,96 (m, 2H), 6,86 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,15 (qd, J = 6,5, 3,0 Hz, 1H), 4,64 - 4,49 (m, 1H), 4,28 (dd, J = 8,2, 3,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,18 - 2,04 (m, 1H), 1,91 - 1,78 (m, 1H), 1,78 - 1,64 (m, 2H), 1,62 - 1,40 (m, 5H), 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 171,62, 168,64, 157,82, 155,35, 148,73, 140,43, 130,46, 130,34, 129,84,116,30, 109,40, 83,42, 74,16, 56,07, 47,99, 42,21, 29,65, 29,01, 25,43, 25,10, 20,44, 17,67, 14,26; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) calc para C25H33N2O6, 457,2333; encontrado, 457,2335. Exemplo 16A: preparação de (S)-(1R,2S)-1-(3-clorofenoxi)-1-ciclopentilpropan-2-il-2-(3-acetoxi-4-me toxipicolinamid)propanoato (Cmpd 841 e Cmpd 920)
Figure img0072
[00142] A uma solução de (S)-(1R,2S)-1-(3-clorofenoxi)-1-ciclopentilpropan-2-il-2-(3-hidroxi-4-met oxipicolinamido)propanoato (100 mg, 0,210 mmol), NEtβ (58,1 μL, 0,419 mmol) e DMAP (5,12 mg, 0,042 mmol) em CH2Cl2 (2,1 mL) foi adicionado cloreto de acetila (22,4 μL, 0,314 mmol) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o óleo bruto resultante foi purificado através de cromato- grafia de coluna rápida (SÍO2, 1^40% de acetona em hexanos) para fornecer o composto do título (76 mg, 70%) como um óleo incolor: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 - 6,96 (m, 1H), 6,93 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 7,9, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 6,80 (ddd, J = 8,4, 2,5, 0,9 Hz, 1H), 5,13 (qd, J = 6,5, 2,9 Hz, 1H), 4,63 - 4,54 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 8,4, 3,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,16 - 2,09 (m, 1H), 1,82 (td, J = 10,1, 7,6, 4,9 Hz, 1H), 1,73 (qd, J = 7,5, 3,4 Hz, 1H), 1,69 - 1,46 (m, 5H), 1,43 - 1,36 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 172,16, 168,91, 162,37, 160,58, 159,44, 146,65, 141,43, 137,49, 134,72, 130,20, 121,15, 116,75, 114,47, 109,73, 83,60, 73,66, 56,29, 47,97, 42,12, 29,70, 28,93, 25,40, 25,07, 20,75, 18,01, 14,10; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) calc para C26H32ClN2O7, 519,1893; encontrado, 519,1888. Exemplo 16B: preparação de (S)-(1R,2S)-1-(3-clorofenoxi)-1-ciclopentilpropan-2-il-2-(3-(acetoximeto xi)-4-metoxipicolinamido)propanoato (Cmpd 841 e Cmpd 911)
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[00143] A uma suspensão de (S)-(1R,2S)-1-(3-clorofenoxi)-1-ciclopentilpropan-2-il-2-(3-hidroxi-4-met oxipicolinamido)propanoato (100 mg, 0,210 mmol) e K2CO3 (58,0 mg, 0,419 mmol) em acetona (2,1 mL) foi adicionado acetato de bromome- tila (28,8 μL, 0,294 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi aquecida para e agitada a 55°C por 3 h, esfriada para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o material bruto resultante foi purificado através de cromatografia de co-luna rápida (SÍO2, 1^40% de acetona em hexanos) para fornecer o composto do título (53,9 mg, 47%) como um óleo incolor: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,29 - 8,20 (m, 2H), 7,11 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 2H), 6,86 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 6,81 (ddd, J = 8,4, 2,5, 0,9 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 5,17 - 5,10 (m, 1H), 4,64 - 4,55 (m, 1H), 4,32 (dd, J - 8,4, 3,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,87 - 1,79 (m, 1H), 1,78 - 1,70 (m, 1H), 1,70 - 1,64 (m, 1H), 1,57 (s, 4H), 1,42 - 1,36 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 172,25, 170,29, 162,95, 160,95, 160,27, 145,68, 144,04, 142,35, 134,72, 130,19, 121,15, 116,73, 114,53,109,53, 89,58, 83,63, 73,63, 56,17, 48,18, 42,12, 29,71, 28,91, 25,39, 25,05, 20,87, 17,84, 14,10; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) calc para C27H34ClN2O8, 549,1998; encontrado, 549,1997. Exemplo 16C: preparação de (S)-(2S,3S,4S)-4-fenoxi-3-propoxi-hexan-2-il-2-(3-((2-etoxiacetoxi)meto xi)-4-metoxipicolinamido)propanoato (Cmpd 326 e Cmpd 512)
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[00144] A uma solução de (S)-(2S,3S,4S)-4-fenoxi-3-propoxi-hexan-2-il-2-(3-hidroxi-4-metoxipicoli namido)propanoato (103 mg, 0,217 mmol) em acetona (2 mL) foram adicionados Na2CO3 (46,0 mg, 0,434 mmol), iodeto de sódio (NaI; 6,5 mg, 0,043 mmol) e 2-etoxiacetato de clorometila (49,7 mg, 0,326 mmol) e a mistura foi aquecida para e agitada a 40°C por 6 h, esfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SÍO2, 2^30% de acetona em hexanos) para fornecer o composto do título (41,4 mg, 32%) como um óleo incolor: IR (Película fina) 3383, 2973, 2936, 2878, 1774, 1737, 1677 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 6,98 - 6,89 (m, 4H), 5,82 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 5,16 (qd, J = 6,4, 4,2 Hz, 1H), 4,72 - 4,63 (m, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,65 - 3,47 (m, 5H), 1,88 - 1,76 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,59 - 1,49 (m, 2H), 1,42 (d, J - 7,2 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) calc para C30H43N2O10 591,2912; encontrado, 591,2913. Exemplo A: avaliação de atividade fungicida: mancha da folha do trigo (Zymoseptoria tritici; código Bayer SEPTTR):
[00145] Graus técnicos de materiais foram dissolvidos em acetona, que foram então misturados com nove volumes de água contendo 110 ppm de Triton X-100. As soluções fungicidas foram aplicadas a mudas de trigo usando um pulverizador de cabine automático para escorrer. Todas as plantas pulverizadas foram deixadas secar ao ar antes de manuseamento adicional. Todos os fungicidas foram avaliados usando o método mencionado acima quanto à sua atividade vs. todas as doenças alvo, a menos que de outro modo declarado. Atividade de mancha da folha do trigo e ferrugem foram também avaliadas usando aplicações com pulverização em faixa, caso onde os fungicidas foram formulados como formulações EC, contendo Trycol 5941 0,1% nas soluções de pulverização.
[00146] Plantas de trigo (variedade Yuma) foram cultivadas a partir da semente em uma estufa em 50% de solo mineral/50% de mistura Metro sem solo até que a primeira folha tivesse emergido completamente, com 7-10 mudas por pote. Essas plantas foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Zymoseptoria tritici ou antes ou após tratamentos fungicidas. Após inoculação as plantas foram mantidas em umidade relativa a 100% (um dia em uma câmara de borri- famento escura seguido por dois a três dias em uma câmara de borri- famento iluminada a 20°C) para permitir que os esporos germinassem e infectassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma estufa ajustada a 20°C para a doença se desenvolver. Quando os sintomas da doença foram totalmente expressos nas 1as folhas de plantas não tratadas, os níveis de infecção foram avaliados em uma escala de 0 a 100 por cento de severidade de doença. Controle de doença percentual foi calculado usando a razão de severidade de doença em plantas tratadas em relação a plantas não tratadas.Exemplo B: avaliação de atividade fungicida: ferrugem da folha do trigo (Puccinia triticina; sinônimo: Puccinia recôndita f.sp. tritici; código Bayer PUCCRT):
[00147] Plantas de trigo (variedade Yuma) foram cultivadas a partir de semente em uma estufa em 50% de solo mineral/50% de mistura Metro sem solo até que a primeira folha tivesse emergido totalmente, com 7-10 mudas por pote. Essas plantas foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Puccinia triticina ou antes ou após tratamentos fungicidas. Após inoculação as plantas foram mantidas em uma sala de borrifamento escura a 22°C com umidade relativa de 100% de um dia para o outro para permitir que os esporos germinassem e infectassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma estufa ajustada a 24°C para a doença se desenvolver. Formulação de fungicida, aplicação e avaliação de doença seguiram os procedimentos como descrito no Exemplo A.Exemplo C: avaliação de atividade fungicida: mancha da gluma do trigo (Leptosphaeria nodorum, código Bayer LEPTNO):
[00148] Plantas de trigo (variedade YUMA) foram cultivadas a partir de semente em uma estufa em 50% de solo mineral/50% de mistura Metro sem solo até que a primeira folha tivesse emergido completa-mente, com 7-10 mudas por pote. Essas plantas foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Leptosphaeria nodorum 24 h após tratamentos fungicidas. Após inoculação as plantas foram mantidas em umidade relativa de 100% (um dia em uma câmara de borri- famento escura seguido por dois dias em uma câmara de borrifamento iluminada a 20°C) para permitir que os esporos germinassem e infectassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma estufa ajustada a 20°C para a doença se desenvolver. Formulação de fungicida, aplicação e avaliação de doença seguiram os procedimentos como descrito no Exemplo A.Exemplo D: avaliação de atividade fungicida: crosta da maçã (Venturia inaequalis; código Bayer VENTIN):
[00149] Mudas de maçã (variedade McIntosh) foram cultivadas em mistura Metro sem solo, com uma planta por pote. As mudas com duas folhas jovens se expandindo na parte superior (folhas mais velhas na parte inferior das plantas foram cortadas) foram usadas no teste. As plantas foram inoculadas com uma suspensão de esporo de Venturia inaequalis 24 h após tratamento com fungicida e mantidas em uma câmara de pulverização a 22°C com 100% de umidade relativa por 48 h, e então levadas para uma estufa ajustada a 20°C para a doença se desenvolver. Formulação de fungicida, aplicação e avaliação de doença nas folhas pulverizadas seguiram os procedimentos como descrito no Exemplo A.Exemplo E: avaliação de atividade fungicida: oídio das cucurbitas (Erysiphe cichoracearum; código Bayer ERYSCI):
[00150] Mudas de pepino (variedade Bush Pickle) foram cultivadas em mistura Metro sem solo, com uma planta por pote, e usadas no teste quando com 12 a 14 dias de vida. As plantas foram inoculadas com uma suspensão de esporo 24 h seguindo tratamentos fungicidas. Após
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Claims (1)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
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