TW201625577A - 作爲殺真菌劑之巨環吡啶醯胺（二） - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I之巨環吡啶醯胺及其作為殺真菌劑之用途。 □

Description

作為殺真菌劑之巨環吡啶醯胺(二) 相關申請案之交互參考
本申請案主張2014年7月8日提交之美國臨時專利申請案第62/021,861號之權益，該臨時專利申請案以引用的方式明確併入本文中。
本發明係有關於作為殺真菌劑之巨環吡啶醯胺。
發明背景
殺真菌劑為天然或合成來源之化合物，其用於針對由農業上相關之真菌造成的損害保護及/或治癒植物。一般而言，無單一殺真菌劑適用於所有情形。因此，不斷進行研究以產生可具有較好效能、較易於使用且成本較低的殺真菌劑。
發明概要
本發明係關於巨環吡啶醯胺及其作為殺真菌劑之用途。本發明之化合物可提供針對子囊菌綱(ascomycetes)、擔子菌綱(basidiomycetes)、半知菌綱 (deuteromycetes)及卵菌綱(oomycetes)之保護。
本發明之一個實施例可包括式I化合物：
其中X為氫或C(O)R3；Y為氫、C(O)R3或Q；Q為 R1為氫、烷基、烯基、芳基、雜環基、烷氧基或醯基，其各視情況經0個、1個或多個R6取代；R2為氫、烷基、烯基、芳基或醯基，其各視情況經0個、1個或多個R6取代；R3為烷氧基或苯甲氧基，其各視情況經0個、1個或多個R6取代；R4為氫、-C(O)R5或-CH2OC(O)R5；R5為烷基、烷氧基或芳基，其各視情況經0個、1個或多個R6取代；R6為氫、烷基、芳基、醯基、鹵基、烯基、烷氧 基、雜環基或硫代烷基，其各視情況經0個、1個或多個R7取代；R7為氫、烷基、芳基或鹵基。
本發明之另一個實施例可包括一種用於防治或預防真菌侵襲的殺真菌組成物，其包含上述化合物及植物學上可接受之載劑材料。
本發明之又一個實施例可包括一種用於防治或預防真菌侵襲植物之方法，該方法包括以下步驟：將殺真菌有效量之上述化合物中之一或多者施用於真菌、植物及植物鄰近區域中之至少一者。
熟習此項技術者應理解，以下術語可包括通用「R」基團在其定義內，例如「烷氧基一詞係指-OR取代基」。亦應理解，在以下術語之定義內，此等「R」基團出於說明之目的而被包括且不應理解為限制或受關於式I之取代限制。
「烷基」一詞係指分支鏈、未分支或飽和環狀碳鏈，包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第三丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。
「烯基」一詞係指含有一或多個雙鍵的分支鏈、未分支或環狀碳鏈，包括(但不限於)乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丙烯基、異丁烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基及其類似基團。
「炔基」一詞係指含有一或多個參鍵的分支鏈或 未分支碳鏈，包括(但不限於)丙炔基、丁炔基及其類似基團。
「芳基」及「Ar」一詞係指含有0個雜原子之任何單環或雙環芳族環。
「雜環基」一詞係指含有一或多個雜原子之任何單環或雙環芳族或非芳族環
「烷氧基」一詞係指-OR取代基。
「醯氧基」一詞係指-OC(O)R取代基。
「氰基」一詞係指-C≡N取代基。
「羥基」一詞係指-OH取代基。
「胺基」一詞係指-N(R)2取代基。
「芳基烷氧基」一詞係指-O(CH2)nAr，其中n為選自清單1、2、3、4、5或6之整數。
「鹵烷氧基」一詞係指-OR-X取代基，其中X為Cl、F、Br或I或其任何組合。
「鹵烷基」一詞係指烷基，其經Cl、F、I或Br或其任何組合取代。
「鹵素」或「鹵基」一詞係指一或多個鹵素原子，其定義為F、Cl、Br及I。
「硝基」一詞係指-NO2取代基。
硫代烷基一詞係指-SR取代基。
在本發明通篇，提及式I化合物理解為亦包括非對映異構體、對映異構體及其混合物。在另一個實施例中，式(I)理解為亦包括其鹽或水合物。例示性鹽包括(但不限於)： 鹽酸鹽、氫溴酸鹽及氫碘酸鹽。
熟習此項技術者亦應理解，除非另外指出，否則額外取代為可允許的，只要滿足化學鍵結及應變能之法則且產物仍展現殺真菌活性即可。
本發明之另一個實施例為式I化合物用於保護植物免於植物病原性生物體的侵襲或治療由植物病原性生物體感染之植物的用途，包含將式I化合物或包含該化合物之組成物施用於土壤、植物、植物的一部分、葉及/或根。
此外，本發明之另一個實施例為一種適用於保護植物免於植物病原性生物體侵襲及/或治療由植物病原性生物體感染之植物的組成物，其包含式I化合物及植物學上可接受之載劑材料。
較佳實施例之詳細說明
本發明之化合物可藉由多種已知技術中之任一者以化合物形式或以包含化合物之調配物形式施用。舉例而言，化合物可施用於植物的根或葉以便防治各種真菌，而不損害植物的商業價值。材料可以一般使用的調配物類型中之任一者形式施用，例如以溶液、粉塵、可濕性粉劑、可流動濃縮物或可乳化濃縮物形式施用。
較佳地，本發明之化合物以包含式I化合物中之一或多者與植物學上可接受之載劑的調配物形式施用。濃 縮的調配物可分散於水或其他液體中以供施用，或調配物可為粉塵狀或顆粒狀，其可隨後施用而無需進一步處理。調配物可根據農業化學技術中習知的程序製備。
本發明涵蓋可調配化合物中之一或多者以便遞送且用作殺真菌劑的所有媒劑。通常，調配物以水性懸浮液或乳液形式施用。此類懸浮液或乳液可由水溶性、水可懸浮或可乳化調配物產生，該等調配物為固體，通常稱為可濕性粉劑；或液體，通常稱為可乳化濃縮物、水性懸浮液或懸浮濃縮物。應易於瞭解，可使用可添加此等化合物之任何材料，限制條件為其產生所需效用且不顯著干擾此等化合物作為抗真菌劑之活性。
可壓實以形成水分散性顆粒之可濕性粉劑包含式I化合物中之一或多者、惰性載劑及界面活性劑之均勻混合物。可濕性粉劑中化合物之濃度可為以可濕性粉劑之總重量計約10重量%至約90重量%，更佳約25重量%至約75重量%。在可濕性粉劑調配物之製備中，化合物可與任何細粉狀固體混配，諸如葉蠟石、滑石、白堊、石膏、漂白土、膨潤土、綠坡縷石、澱粉、酪蛋白、麩質、蒙脫石黏土、矽藻土、經純化之矽酸鹽或其類似物。在此類操作中，細粉狀載劑及界面活性劑通常與化合物摻合在一起且研磨。
式I化合物之可乳化濃縮物可包含適宜濃度(諸如以濃縮物之總重量計，約1重量%至約50重量%)之化合物於適合之液體中。化合物可溶解於惰性載劑中，該載劑為水可混溶性溶劑或水不可混溶的有機溶劑及乳化劑之混合 物。濃縮物可用水及油稀釋以形成呈水包油乳液形式之噴霧混合物。適用之有機溶劑包括芳族物，尤其石油之高沸點萘及烯烴部分，諸如重質芳族石腦油。亦可使用其他有機溶劑，例如萜烯溶劑，包括松香衍生物；脂族酮，諸如環己酮；及複雜醇，諸如2-乙氧基乙醇。
適宜在本文中採用的乳化劑可易於由熟習此項技術者確定且包括各種非離子、陰離子、陽離子及兩性乳化劑或兩種或兩種以上乳化劑之摻合物。適用於製備可乳化濃縮物之非離子乳化劑之實例包括聚伸烷二醇醚及烷基及芳基酚、脂族醇、脂族胺或脂肪酸與氧化乙烯、氧化丙烯之縮合產物，諸如用多元醇或聚氧伸烷基溶解之乙氧基化烷基酚及羧酸酯。陽離子乳化劑包括四級銨化合物及脂肪胺鹽。陰離子乳化劑包括烷芳基磺酸之油溶性鹽(例如鈣)、油溶性鹽或硫酸化聚二醇醚及磷酸化聚二醇醚之適當鹽。
可用於製備本發明化合物之可乳化濃縮物的代表性有機液體為芳族液體，諸如二甲苯、丙基苯餾份；或混合萘餾份、礦物油、經取代之芳族有機液體，諸如鄰苯二甲酸二辛酯；煤油；各種脂肪酸之二烷基醯胺，尤其脂肪二醇及二醇衍生物(諸如二乙二醇之正丁基醚、乙基醚或甲基醚、三乙二醇之甲基醚)之二甲基醯胺，石油餾份或烴，諸如礦物油、芳族溶劑、石蠟油及其類似物；植物油，諸如大豆油、菜籽油、橄欖油、蓖麻油、葵花籽油、椰子油、玉米油、棉籽油、亞麻籽油、棕櫚油、花生油、紅花油、芝麻油、桐油及其類似物；以上植物油之酯；及其類似物。 兩種或兩種以上有機液體之混合物亦可用於製備可乳化濃縮物。有機液體包括二甲苯及丙基苯餾份，在一些情況下，二甲苯為最佳的。表面活性分散劑通常用於液體調配物中且以分散劑與一或多種化合物之組合重量計，0.1至20重量%之量使用。調配物亦可含有其他可相容添加劑，例如植物生長調節劑及用於農業之其他生物學活性化合物。
水性懸浮液包含一或多種水不溶性式I化合物以水性懸浮液之總重量計約1至約50重量%範圍之濃度分散於水性媒劑的懸浮液。懸浮液藉由精細研磨一或多種化合物且將研磨材料劇烈混合於包含水及選自上文所論述之相同類型的界面活性劑的媒劑中來製備。亦可添加其他組分，諸如無機鹽及合成或天然膠，以增加水性媒劑之密度及黏度。
式I化合物亦可以顆粒狀調配物形式施用，其特別適用於施用至土壤。顆粒狀調配物一般含有以顆粒狀調配物之總重量計約0.5至約10重量%之化合物分散於惰性載劑中，該惰性載劑全部或大部分由粗分的諸如綠坡縷石、膨潤土、矽藻土、黏土或相似便宜物質之惰性材料組成。此類調配物通常藉由將化合物溶解於適合之溶劑中且將其施用至已預先形成在約0.5至約3mm範圍內之適當粒度的顆粒狀載劑來製備。適合之溶劑為化合物實質上或完全可溶的溶劑。此類調配物亦可藉由製備載劑及化合物及溶劑之黏團或糊狀物且擠壓並乾燥以獲得所需顆粒狀粒子來製備。
含有式I化合物之粉塵可藉由將呈粉末形式之一或多種化合物與適合之粉塵狀農業載劑(諸如高嶺土、研磨火山岩及其類似物)均勻混合來製備。粉塵可適合含有以粉塵之總重量計約1至約10重量%之化合物。
調配物可額外含有輔助界面活性劑以增強化合物於目標作物及生物體上之沈積、濕潤及滲透。此等輔助界面活性劑可視情況用作調配物之組分或以槽式混合物形式使用。輔助界面活性劑之量將通常以水之噴霧體積計在0.01至1.0體積%、較佳0.05至0.5體積%之範圍內變化。適合之輔助界面活性劑包括(但不限於)乙氧基化壬基酚、乙氧基化合成或天然醇、酯或磺基丁二酸之鹽、乙氧基化有機聚矽氧、乙氧基化脂肪胺、界面活性劑與礦物油或植物油之摻合物、作物油濃縮物(礦物油(85%)+乳化劑(15%))；壬基酚乙氧基化物；苯甲基環烷基二甲基四級銨鹽；石油烴之摻合物、烷基酯、有機酸及陰離子界面活性劑；C9-C11烷基多糖苷；磷酸化醇乙氧基化物；天然一級醇(C12-C16)乙氧基化物；二第二丁基苯酚EO-PO嵌段共聚物；聚矽氧烷-甲基帽；壬基酚乙氧基化物+尿素硝酸銨；乳化甲基化種子油；十三烷醇(合成)乙氧基化物(8EO)；牛脂胺乙氧基化物(15EO)；PEG(400)二油酸酯-99。調配物亦可包括水包油乳液，諸如美國專利申請案第11/495,228號中所揭示之水包油乳液，該申請案之揭示內容以引用的方式明確併入本文中。
調配物可視情況包括含有其他殺蟲化合物之組合。此類額外殺蟲化合物可為殺真菌劑、殺昆蟲劑、除草 劑、殺線蟲劑、殺壁蟲劑、殺節肢動物劑、殺細菌劑或其組合，其在所選用於施用之介質中與本發明之化合物相容且對本發明化合物之活性無拮抗性。因此，在此等實施例中，其他殺蟲化合物用作其補充毒劑或用於不同殺蟲用途。組合中之式I化合物及殺蟲化合物可一般以1：100至100：1之重量比存在。
本發明之化合物亦可與其他殺真菌劑組合以形成殺真菌混合物及其協同混合物。本發明之殺真菌化合物常常與一或多種其他殺真菌劑結合施用以防治廣泛多種不希望的疾病。當與其他殺真菌劑結合使用時，當前所主張的化合物可與其他殺真菌劑一起調配、與其他殺真菌劑槽式混合或與其他殺真菌劑依次施用。此類其他殺真菌劑可包括2-(硫氰基甲硫基)-苯并噻唑、2-苯基苯酚、8-羥基喹啉硫酸鹽、辛唑嘧菌胺(ametoctradin)、吲唑磺菌胺(amisulbrom)、抗微素(antimycin)、白粉寄生孢(Ampelomyces quisqualis)、阿紮康唑(azaconazole)、亞托敏(azoxystrobin)、枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)、枯草芽孢桿菌菌株QST713、本達樂(benalaxyl)、免賴得(benomyl)、苯噻菌胺(benthiavalicarb-isopropyl)、苯丙烯氟菌唑(benzovindiflupyr)苯甲胺基苯-磺酸鹽(benzylaminobenzene-sulfonate，BABS)、碳酸氫鹽、聯苯、噻枯唑(bismerthiazol)、比多農(bitertanol)、必殺吩(bixafen)、殺稻瘟菌素-S(blasticidin-S)、硼砂、波爾多液(Bordeaux mixture)、白可列(boscalid)、糠菌唑(bromuconazole)、布瑞莫(bupirimate)、多硫化鈣、四氯丹 (captafol)、蓋普丹(captan)、貝芬替(carbendazim)、萎鏽靈(carboxin)、加普胺(carpropamid)、香芹酮(carvone)、氯芬酮(chlazafenone)、地茂散(chloroneb)、四氯異苯腈(chlorothalonil)、克氯得(chlozolinate)、盾殼黴(Coniothyrium minitans)、氫氧化銅、辛酸銅、鹼性氯氧化銅、硫酸銅、硫酸銅(三元)、氧化亞銅、賽座滅(cyazofamid)、環氟菌胺(cyflufenamid)、克絕(cymoxanil)、環克座(cyproconazole)、嘧菌環胺(cyprodinil)、邁隆(dazomet)、咪菌威(debacarb)、乙烯雙-(二硫胺基甲酸)二銨、益發靈(dichlofluanid)、二氯酚(dichlorophen)、二氯西莫(diclocymet)、達滅淨(diclomezine)、氯硝胺(dichloran)、乙黴威(diethofencarb)、待克利(difenoconazole)、野燕枯(difenzoquat ion)、二氟林(diflumetorim)、達滅芬(dimethomorph)、地莫菌胺(dimoxystrobin)、達克利(diniconazole)、達克利-M、大脫蟎(dinobuton)、白粉克(dinocap)、二苯胺、腈硫醌(dithianon)、嗎菌靈(dodemorph)、嗎菌靈乙酸酯、多寧(dodine)、多寧游離鹼、護粒松(edifenphos)、enestrobin、烯肟菌酯(enestroburin)、依普座(epoxiconazole)、噻唑菌胺(ethaboxam)、乙氧喹(ethoxyquin)、依得利(etridiazole)、凡殺同(famoxadone)、咪唑菌酮(fenamidone)、芬瑞莫(fenarimol)、芬克座(fenbuconazole)、甲呋醯胺(fenfuram)、環醯菌胺(fenhexamid)、氰菌胺(fenoxanil)、拌種咯(fenpiclonil)、苯鏽啶(fenpropidin)、芬普福(fenpropimorph)、胺苯吡菌酮(fenpyrazamine)、三苯錫(fentin)、三苯醋錫 (fentin acetate)、三苯羥錫(fentin hydroxide)、福美鐵(ferbam)、富米綜(ferimzone)、扶吉胺(fluazinam)、護汰寧(fludioxonil)、氟嗎啉(flumorph)、氟吡菌胺(fluopicolide)、氟吡菌醯胺(fluopyram)、唑呋草(fluoroimide)、氟嘧菌酯(fluoxastrobin)、氟喹唑(fluquinconazole)、護矽得(flusilazole)、氟硫滅(flusulfamide)、氟替尼(flutianil)、福多寧(flutolanil)、護汰芬(flutriafol)、氟唑菌醯胺(fluxapyroxad)、福爾培(folpet)、甲醛、乙膦酸(fosetyl)、乙膦鋁(fosetyl-aluminium)、麥穗靈(fuberidazole)、呋霜靈(furalaxyl)、福拉比(furametpyr)、雙胍鹽(guazatine)、雙胍乙酸鹽、GY-81、六氯苯、菲克利(hexaconazole)、惡黴靈(hymexazol)、依滅列(imazalil)、硫酸依滅列、易胺座(imibenconazole)、克熱淨(iminoctadine)、克熱淨三乙酸鹽、克熱淨參(烷苯磺酸鹽)、iodocarb、種菌唑(ipconazole)、ipfenpyrazolone、丙基喜樂松(iprobenfos)、依普同(iprodione)、纈黴威(iprovalicarb)、稻瘟靈(isoprothiolane)、吡唑萘菌胺(isopyrazam)、異噻菌胺(isotianil)、春日黴素(kasugamycin)、春日黴素鹽酸鹽水合物、克收欣(kresoxim-methyl)、昆布糖(laminarin)、錳銅乃浦(mancopper)、鋅錳乃浦(mancozeb)、雙炔醯菌胺(mandipropamid)、錳乃浦(maneb)、右滅達樂(mefenoxam)、嘧菌胺(mepanipyrim)、滅普寧(mepronil)、消蟎多(meptyl-dinocap)、氯化汞、氧化汞、氯化亞汞、滅達樂(metalaxyl)、滅達樂-M、威百畝(metam)、威百畝-銨、威百畝-鉀、威百畝-鈉、滅特座(metconazole)、滅速克 (methasulfocarb)、碘代甲烷、異硫氰酸甲酯、免得爛(metiram)、苯氧菌胺(metominostrobin)、滅芬農(metrafenone)、米多黴素(mildiomycin)、邁克尼(myclobutanil)、鈉乃浦(nabam)、異丙消(nitrothal-isopropyl)、尼瑞莫(nuarimol)、辛噻酮(octhilinone)、呋醯胺(ofurace)、油酸(脂肪酸)、肟醚菌胺(orysastrobin)、歐殺斯(oxadixyl)、快得寧(oxine-copper)、噁咪唑反丁烯二酸鹽(oxpoconazole fumarate)、嘉保信(oxycarboxin)、披扶座(pefurazoate)、平克座(penconazole)、賓克隆(pencycuron)、噴福芬(penflufen)、五氯苯酚、月桂酸五氯苯基酯、吡噻菌胺(penthiopyrad)、乙酸苯基汞、膦酸、苯酞(phthalide)、啶氧菌酯(picoxystrobin)、保粒黴素B(polyoxin B)、保粒黴素、多氧黴素(polyoxorim)、碳酸氫鉀、羥基喹啉硫酸鉀、撲殺熱(probenazole)、撲克拉(prochloraz)、撲滅寧(procymidone)、霜黴威(propamocarb)、霜黴威鹽酸鹽、普克利(propiconazole)、甲基鋅乃浦(propineb)、丙氧喹啉(proquinazid)、丙硫菌唑(prothioconazole)、百克敏(pyraclostrobin)、唑胺菌酯(pyrametostrobin)、唑菌酯(pyraoxystrobin)、白粉松(pyrazophos)、吡菌苯威(pyribencarb)、稗草丹(pyributicarb)、比芬諾(pyrifenox)、派美尼(pyrimethanil)、pyriofenone、百快隆(pyroquilon)、莫克草(quinoclamine)、快諾芬(quinoxyfen)、五氯硝基苯(quintozene)、大虎杖(Reynoutria sachalinensis)提取物、氟唑環菌胺(sedaxane)、矽硫芬(silthiofam)、矽氟唑 (simeconazole)、2-苯基苯酚鈉、碳酸氫鈉、五氯苯酚鈉、螺環菌胺(spiroxamine)、硫、SYP-Z048、焦油、得克利(tebuconazole)、tebufloquin、四氯硝基苯(tecnazene)、四克利(tetraconazole)、腐絕(thiabendazole)、賽氟滅(thifluzamide)、甲基多保淨(thiophanate-methyl)、得恩地(thiram)、汰敵寧(tiadinil)、脫克松(tolclofos-methyl)、甲基益發靈(tolylfluanid)、三泰芬(triadimefon)、三泰隆(triadimenol)、咪唑嗪(triazoxide)、三賽唑(tricyclazole)、三得芬(tridemorph)、三氟敏(trifloxystrobin)、賽福座(triflumizole)、賽福寧(triforine)、滅菌唑(triticonazole)、維利黴素(validamycin)、valifenalate、霜黴滅(valiphenal)、免克寧(vinclozolin)、鋅乃浦(zineb)、益穗(ziram)、座賽胺(zoxamide)、橄欖假絲酵母(Candida oleophila)、尖鐮孢菌(Fusarium pxyspprum)、黏帚黴屬(Gliocladium spp.)、大伏革菌(Phlebiopsis gigantea)、灰綠鏈黴菌(Streptomyces griseoviridis)、木黴菌屬(Trichoderma spp.)、(RS)-N-(3,5-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-丁二醯亞胺、1,2-二氯丙烷、1,3-二氯-1,1,3,3-四氟丙酮水合物、1-氯-2,4-二硝基萘、1-氯-2-硝基丙烷、2-(2-十七基-2-咪唑啉-1-基)乙醇、2,3-二氫-5-苯基-1,4-二噻嗪1,1,4,4-四氧化物、2-甲氧基乙基乙酸汞、2-甲氧基乙基氯化汞、2-甲氧基乙基矽酸汞、3-(4-氯苯基)-5-甲基羅丹寧、4-(2-硝基丙-1-烯基)苯基硫氰酸甲酯、胺丙膦酸(ampropylfos)、敵菌靈(anilazine)、氧化福美雙(azithiram)、多硫化鋇、Bayer 32394、麥鏽靈(benodanil)、 敵菌腙(benquinox)、bentaluron、benzamacril；benzamacril-isobutyl、benzamorf、百蟎克(binapacryl)、雙(甲基汞)硫酸鹽、雙(三丁基錫)氧化物、丁硫啶(buthiobate)、枯萎鹽(cadmium calcium copper zinc chromate sulfate)、嗎菌威(carbamorph)、CECA、克氯綜(chlobenthiazone)、雙胺靈(chloraniformethan)、chlorfenazole、四氯喹噁啉(chlorquinox)、甘寶素(climbazole)、雙(3-苯基水楊酸)銅、鉻酸鋅銅、硫雜靈(cufraneb)、硫酸肼銅、福美銅氯(cuprobam)、環菌胺(cyclafuramid)、氰菌靈(cypendazole)、酯菌胺(cyprofuram)、癸磷錫(decafentin)、大克隆(dichlone)、菌核利(dichlozoline)、苄氯三唑醇(diclobutrazol)、二甲嘧酚(dimethirimol)、鄰敵蟎消(dinocton)、硝辛酯(dinosulfon)、硝丁酯(dinoterbon)、雙硫氧吡啶(dipyrithione)、滅菌磷(ditalimfos)、多地辛(dodicin)、敵菌酮(drazoxolon)、EBP、ESBP、乙環唑(etaconazole)、益地安(etem)、ethirim、敵克松(fenaminosulf)、咪菌腈(fenapanil)、種衣酯(fenitropan)、三氟苯唑(fluotrimazole)、二甲呋醯胺(furcarbanil)、呋菌唑(furconazole)、順式呋菌唑、拌種胺(furmecyclox)、呋菌隆(furophanate)、果綠定(glyodine)、灰黃黴素(griseofulvin)、丙烯酸喹啉酯(halacrinate)、Hercules 3944、hexylthiofos、ICIA0858、isopamphos、isovaledione、滅鏽胺(mebenil)、mecarbinzid、間氯敵菌酮(metazoxolon)、呋菌胺(methfuroxam)、氰胍甲汞(methylmercury dicyandiamide)、噻菌胺(metsulfovax)、代森環(milneb)、糠氯酸酐 (mucochloric anhydride)、米克啉(myclozolin)、N-3,5-二氯苯基-丁二醯亞胺、N-3-硝基苯基衣康醯亞胺、遊黴素(natamycin)、N-乙基汞-4-甲苯磺醯苯胺、雙(二甲基二硫胺基甲酸)鎳、OCH、二甲基二硫胺基甲酸苯基汞、硝酸苯基汞、氯瘟磷(phosdiphen)、硫菌威(prothiocarb)；硫菌威鹽酸鹽、比鏽靈(pyracarbolid)、啶菌腈(pyridinitril)、吡氯靈(pyroxychlor)、吡氧呋(pyroxyfur)、喹烯酮(quinacetol)；喹烯酮硫酸鹽、醌菌腙(quinazamid)、quinconazole、吡咪唑(rabenzazole)、水楊醯苯胺(salicylanilide)、SSF-109、戊苯碸(sultropen)、福美雙聯(tecoram)、thiadifluor、噻菌腈(thicyofen)、硫氯苯亞胺(thiochlorfenphim)、多保淨(thiophanate)、克殺蟎(thioquinox)、tioxymid、威菌磷(triamiphos)、嘧菌醇(triarimol)、丁三唑(triazbutil)、水楊菌胺(trichlamide)、福美甲胂(urbacid)、氰菌胺(zarilamid)及其任何組合。
此外，本文中所述之化合物可與在所選用於施用之介質中與本發明之化合物相容且對本發明化合物之活性無拮抗性的其他殺蟲劑組合，該等殺蟲劑包括殺昆蟲劑、殺線蟲劑、殺壁蟲劑、殺節肢動物劑、殺細菌劑或其組合，以形成其殺蟲混合物及協同混合物。本發明之殺真菌化合物可與一或多種其他殺蟲劑結合施用以防治廣泛多種不希望的害蟲。當與其他殺蟲劑結合使用時，當前所主張的化合物可與其他殺蟲劑一起調配、與其他殺蟲劑槽式混合或與其他殺蟲劑依次施用。典型殺昆蟲劑包括(但不限於)： 1,2-二氯丙烷、阿巴汀(abamectin)、歐殺松(acephate)、啶蟲脒(acetamiprid)、家蠅磷(acethion)、乙醯蟲腈(acetoprole)、阿納寧(acrinathrin)、丙烯腈(acrylonitrile)、棉靈威(alanycarb)、得滅克(aldicarb)、涕滅碸威(aldoxycarb)、艾氏劑(aldrin)、丙烯除蟲菊酯(allethrin)、阿洛胺菌素(allosamidin)、除害威(allyxycarb)、α-賽滅寧(alpha-cypermethrin)、α-蛻皮激素(alpha-ecdysone)、α-安殺番(alpha-endosulfan)、賽果(amidithion)、滅害威(aminocarb)、胺吸磷(amiton)、草酸胺吸磷(amiton oxalate)、三亞蟎(amitraz)、毒藜鹼(anabasine)、乙基殺撲磷(athidathion)、印楝素(azadirachtin)、亞滅松(azamethiphos)、穀速松-乙酯(azinphos-ethyl)、穀速松-甲酯(azinphos-methyl)、偶氮磷(azothoate)、六氟矽酸鋇、熏菊酯(barthrin)、惡蟲威(bendiocarb)、免扶克(benfuracarb)、殺蟲磺(bensultap)、β-賽扶寧(beta-cyfluthrin)、β-賽滅寧(beta-cypermethrin)、畢芬寧(bifenthrin)、生物丙烯菊酯(bioallethrin)、生物苄呋菊酯(bioethanomethrin)、生物氯菊酯(biopermethrin)、雙三氟蟲脲(bistrifluron)、硼砂、硼酸、溴苯烯磷(bromfenvinfos)、溴烯殺(bromocyclen)、溴-DDT、溴硫磷(bromophos)、乙基溴硫磷(bromophos-ethyl)、合殺威(bufencarb)、布芬淨(buprofezin)、畜蟲威(butacarb)、特嘧硫磷(butathiofos)、丁酮威(butocarboxim)、丁酯磷(butonate)、丁酮碸威(butoxycarboxim)、硫線磷(cadusafos)、砷酸鈣、多硫化鈣、毒殺芬(camphechlor)、氯滅殺威(carbanolate)、加保利 (carbaryl)、加保扶(carbofuran)、二硫化碳、四氯化碳、三硫磷(carbophenothion)、丁基加保扶(carbosulfan)、培丹(cartap)、培丹鹽酸鹽、剋安勃(chlorantraniliprole)、冰片丹(chlorbicyclen)、氯丹(chlordane)、十氯酮(chlordecone)、殺蟲脒(chlordimeform)、殺蟲脒鹽酸鹽、氯氧磷(chlorethoxyfos)、克凡派(chlorfenapyr)、克芬松(chlorfenvinphos)、克福隆(chlorfluazuron)、氯甲磷(chlormephos)、氯仿、氯化苦(chloropicrin)、氯腈肟磷(chlorphoxim)、氯吡唑磷(chlorprazophos)、陶斯松(chlorpyrifos)、甲基陶斯松(chlorpyrifos-methyl)、蟲蟎磷(chlorthiophos)、環蟲醯肼(chromafenozide)、瓜菊酯I(cinerin I)、瓜菊酯II、瓜菊酯、順式苄呋菊酯(cismethrin)、地蟲威(cloethocarb)、氯氰碘柳胺(closantel)、噻蟲胺(clothianidin)、乙醯亞砷酸銅、砷酸銅、環烷酸銅、油酸銅、蠅毒磷(coumaphos)、畜蟲磷(coumithoate)、克羅米通(crotamiton)、丁烯磷(crotoxyphos)、育畜磷(crufomate)、冰晶石(cryolite)、苯腈磷(cyanofenphos)、殺螟腈(cyanophos)、果蟲磷(cyanthoate)、氰蟲醯胺(cyantraniliprole)、環蟲菊酯(cyclethrin)、乙氰菊酯(cycloprothrin)、賽扶寧(cyfluthrin)、賽洛寧(cyhalothrin)、賽滅寧(cypermethrin)、賽酚寧(cyphenothrin)、賽滅淨(cyromazine)、畜蜱磷(cythioate)、DDT、一甲呋喃丹(decarbofuran)、第滅寧(deltamethrin)、田樂磷(demephion)、田樂磷-O、田樂磷-S、內吸磷(demeton)、甲基內吸磷(demeton-methyl)、內吸磷-O、甲基內吸磷-O (demeton-O-methyl)、內吸磷-S、甲基內吸磷-S(demeton-S-methyl)、碸吸磷(demeton-S-methylsulphon)、汰芬諾克(diafenthiuron)、氯亞胺硫磷(dialifos)、矽藻土、大利松(diazinon)、異氯硫磷(dicapthon)、除線磷(dichlofenthion)、二氯松(dichlorvos)、敵來死(dicresyl)、雙特松(dicrotophos)、地昔尼爾(dicyclanil)、地特靈(dieldrin)、二福隆(diflubenzuron)、雙羥丙茶鹼(dilor)、四氟甲醚菊酯(dimefluthrin)、甲氟磷(dimefox)、地麥威(dimetan)、大滅松(dimethoate)、苄菌酯(dimethrin)、甲基毒蟲畏(dimethylvinphos)、敵蠅威(dimetilan)、消蟎酚(dinex)、dinex-diclexine、丙硝酚(dinoprop)、戊硝酚(dinosam)、呋蟲胺(dinotefuran)、苯蟲醚(diofenolan)、蔬果磷(dioxabenzofos)、二氧威(dioxacarb)、敵殺磷(dioxathion)、二硫松(disulfoton)、dithicrofos、d-檸檬烯(d-limonene)、DNOC、DNOC-銨、DNOC-鉀、DNOC-鈉、多拉克汀(doramectin)、蛻皮甾酮(ecdysterone)、因滅汀(emamectin)、因滅汀苯甲酸鹽、EMPC、烯炔菊酯(empenthrin)、安殺番(endosulfan)、因毒磷(endothion)、安特靈(endrin)、EPN、保幼醚(epofenonane)、依立諾克丁(eprinomectin)、生物烯丙菊酯(esdepalléthrine)、益化利(esfenvalerate)、etaphos、乙硫苯威(ethiofencarb)、愛殺松(ethion)、乙蟲清(ethiprole)、益果(ethoate-methyl)、普伏松(ethoprophos)、甲酸乙酯、乙基-DDD、二溴化乙烯、二氯化乙烯、氧化乙烯、依芬寧(etofenprox)、乙嘧硫磷(etrimfos)、EXD、胺磺磷(famphur)、 芬滅松(fenamiphos)、抗蟎唑(fenazaflor)、皮蠅硫磷(fenchlorphos)、乙苯威(fenethacarb)、五氟苯菊酯(fenfluthrin)、撲滅松(fenitrothion)、仲丁威(fenobucarb)、非諾克林(fenoxacrim)、芬諾克(fenoxycarb)、吡氯氰菊酯(fenpirithrin)、芬普寧(fenpropathrin)、豐索磷(fensulfothion)、芬殺松(fenthion)、乙基芬殺松(fenthion-ethyl)、芬化利(fenvalerate)、費普尼(fipronil)、氟啶蟲醯胺(flonicamid)、氟蟲雙醯胺(flubendiamide)、flucofuron、氟環脲(flucycloxuron)、護賽寧(flucythrinate)、氟芬內林(flufenerim)、氟芬隆(flufenoxuron)、三氟醚(flufenprox)、福化利(fluvalinate)、地蟲磷(fonofos)、複滅蟎(formetanate)、複滅蟎鹽酸鹽、安果(formothion)、藻蟎威(formparanate)、藻蟎威鹽酸鹽、丁苯硫磷(fosmethilan)、福司吡酯(fospirate)、丁硫環磷(fosthietan)、呋線威(furathiocarb)、抗蟲菊(furethrin)、γ-賽洛寧(gamma-cyhalothrin)、γ-HCH、苄蟎醚(halfenprox)、合芬隆(halofenozide)、HCH、HEOD、飛布達(heptachlor)、庚烯磷(heptenophos)、速殺硫磷(heterophos)、六伏隆(hexaflumuron)、HHDN、愛美松(hydramethylnon)、氰化氫、烯蟲乙酯(hydroprene)、hyquincarb、益達胺(imidacloprid)、依普寧(imiprothrin)、因得克(indoxacarb)、碘甲烷、IPSP、依殺松(isazofos)、碳氯靈(isobenzan)、水胺硫磷(isocarbophos)、異艾氏劑(isodrin)、異柳磷(isofenphos)、甲基異柳磷(isofenphos-methyl)、葉蟬散(isoprocarb)、稻瘟靈(isoprothiolane)、異拌磷(isothioate)、 加福松(isoxathion)、伊維菌素(ivermectin)、茉莉菊酯I(jasmolin I)、茉莉菊酯II、碘硫磷(jodfenphos)、保幼激素I、保幼激素II、保幼激素III、氯戊環(kelevan)、烯蟲炔酯(kinoprene)、λ-賽洛寧(lambda-cyhalothrin)、砷酸鉛、雷皮菌素(lepimectin)、溴苯磷(leptophos)、靈丹(lindane)、啶蟲磷(lirimfos)、祿芬隆(lufenuron)、噻唑磷(lythidathion)、馬拉松(malathion)、丙蟎氰(malonoben)、疊氮磷(mazidox)、滅蚜磷(mecarbam)、甲基滅蚜磷(mecarphon)、滅蚜松(menazon)、地安磷(mephosfolan)、氯化亞汞、倍硫磷亞碸(mesulfenfos)、美氟綜(metaflumizone)、蟲蟎畏(methacrifos)、達馬松(methamidophos)、滅大松(methidathion)、滅賜克(methiocarb)、殺蟲乙烯磷(methocrotophos)、納乃得(methomyl)、美賜平(methoprene)、甲氧基氯(methoxychlor)、滅芬諾(methoxyfenozide)、溴化甲烷、異硫氰酸甲酯、甲基氯仿、二氯甲烷、甲氧苄氟菊酯(metofluthrin)、速滅威(metolcarb)、惡蟲酮(metoxadiazone)、美文松(mevinphos)、茲克威(mexacarbate)、密滅汀(milbemectin)、米爾倍黴素肟(milbemycin oxime)、丙胺氟(mipafox)、滅蟻靈(mirex)、molosultap、亞素靈(monocrotophos)、殺蟲單(monomehypo)、殺蟲單(monosultap)、茂果(morphothion)、莫昔克丁(moxidectin)、萘肽磷(naftalofos)、二溴磷(naled)、萘、菸鹼、氟蟻靈(nifluridide)、烯啶蟲胺(nitenpyram)、硝乙脲噻唑(nithiazine)、戊氰威(nitrilacarb)、諾伐隆(novaluron)、多氟脲(noviflumuron)、氧樂果(omethoate)、歐殺滅(oxamyl)、 滅多松(oxydemeton-methyl)、異亞碸磷(oxydeprofos)、碸拌磷(oxydisulfoton)、對二氯苯、巴拉松(parathion)、甲基巴拉松(parathion-methyl)、氟幼脲(penfluron)、五氯苯酚、百滅寧(permethrin)、芬硫磷(phenkapton)、苯醚菊酯(phenothrin)、賽達松(phenthoate)、福瑞松(phorate)、裕必松(phosalone)、硫環磷(phosfolan)、益滅松(phosmet)、對氯硫磷(phosnichlor)、福賜米松(phosphamidon)、膦、巴賽松(phoxim)、甲基巴賽松(phoxim-methyl)、pirimetaphos、比加普(pirimicarb)、乙基亞特松(pirimiphos-ethyl)、甲基亞特松(pirimiphos-methyl)、亞砷酸鉀、硫氰化鉀(potassium thiocyanate)、pp'-DDT、普亞列寧(prallethrin)、早熟素I(precocene I)、早熟素II、早熟素III、primidophos、布飛松(profenofos)、環丙氟靈(profluralin)、蜱虱威(promacyl)、猛殺威(promecarb)、丙蟲磷(propaphos)、巴胺磷(propetamphos)、安丹(propoxur)、乙噻唑磷(prothidathion)、普硫松(prothiofos)、發硫磷(prothoate)、丙苯烴菊酯(protrifenbute)、吡唑硫磷(pyraclofos)、氟蟲腈(pyrafluprole)、白粉松(pyrazophos)、pyresmethrin、必列寧I(pyrethrin I)、必列寧II、除蟲菊精(pyrethrins)、比達本(pyridaben)、啶蟲丙醚(pyridalyl)、噠嗪硫磷(pyridaphenthion)、哌氟喹腙(pyrifluquinazon)、嘧蟎醚(pyrimidifen)、嘧硫磷(pyrimitate)、派瑞樂(pyriprole)、百利普芬(pyriproxyfen)、苦木(quassia)、拜裕松(quinalphos)、甲基拜裕松(quinalphos-methyl)、畜寧磷(quinothion)、碘醚柳胺(rafoxanide)、列滅寧(resmethrin)、 魚藤精(rotenone)、魚尼丁(ryania)、藜蘆鹼(sabadilla)、八甲磷(schradan)、司拉克丁(selamectin)、矽護芬(silafluofen)、矽膠、亞砷酸鈉、氟化鈉、六氟矽酸鈉、硫氰酸鈉、蘇硫磷(sophamide)、賜諾特(spinetoram)、賜諾殺(spinosad)、螺甲蟎酯(spiromesifen)、螺蟲乙酯(spirotetramat)、磺苯醚隆(sulcofuron)、磺苯醚隆-鈉、氟蟲胺(sulfluramid)、治螟磷(sulfotep)、氟啶蟲胺腈(sulfoxaflor)、硫醯氟、硫丙磷(sulprofos)、τ-福化利(tau-fluvalinate)、噻蟎威(tazimcarb)、TDE、得芬諾(tebufenozide)、得芬瑞(tebufenpyrad)、丁基嘧啶磷(tebupirimfos)、得福隆(teflubenzuron)、七氟菊酯(tefluthrin)、亞培松(temephos)、TEPP、環戊烯丙菊酯(terallethrin)、託福松(terbufos)、四氯乙烷、樂本松(tetrachlorvinphos)、治滅寧(tetramethrin)、四氟醚菊酯(tetramethylfluthrin)、θ-賽滅寧(theta-cypermethrin)、噻蟲啉(thiacloprid)、噻蟲嗪(thiamethoxam)、苯噻硫磷(thicrofos)、抗蟲威(thiocarboxime)、硫賜安(thiocyclam)、硫賜安草酸鹽、硫敵克(thiodicarb)、久效威(thiofanox)、甲基乙拌磷(thiometon)、殺蟲雙(thiosultap)、殺蟲雙-二鈉、殺蟲雙-單鈉、蘇雲金素(thuringiensin)、脫芬瑞(tolfenpyrad)、泰滅寧(tralomethrin)、拜富寧(transfluthrin)、反式苄氯菊酯(transpermethrin)、苯蟎噻(triarathene)、唑蚜威(triazamate)、三落松(triazophos)、三氯松(trichlorfon)、trichlormetaphos-3、毒壤膦(trichloronat)、三氯丙氧磷(trifenofos)、三福隆(triflumuron)、混滅威(trimethacarb)、烯蟲硫酯(triprene)、 蚜滅多(vamidothion)、凡尼普羅(vaniliprole)、XMC、滅殺威(xylylcarb)、ξ-賽滅寧(zeta-cypermethrin)、zolaprofos及其任何組合。
此外，本文中所述之化合物可與在所選用於施用之介質中與本發明之化合物相容且對本發明化合物之活性無拮抗性的除草劑組合，以形成其殺蟲混合物及協同混合物。本發明之殺真菌化合物可與一或多種除草劑結合施用以防治廣泛多種不希望的植物。當與除草劑結合使用時，當前所主張的化合物可與除草劑一起調配、與除草劑槽式混合或與除草劑依次施用。典型除草劑包括(但不限於)：4-CPA；4-CPB；4-CPP；2,4-D；3,4-DA；2,4-DB；3,4-DB；2,4-DEB；2,4-DEP；3,4-DP；2,3,6-TBA；2,4,5-T；2,4,5-TB；乙草胺(acetochlor)、三氟羧草醚(acifluorfen)、苯草醚(aclonifen)、丙烯醛(acrolein)、甲草胺(alachlor)、草毒死(allidochlor)、禾草滅(alloxydim)、烯丙醇、alorac、ametridione、莠滅淨(ametryn)、amibuzin、胺唑草酮(amicarbazone)、醯嘧磺隆(amidosulfuron)、環丙嘧啶酸(aminocyclopyrachlor)、氯胺吡啶酸(aminopyralid)、甲基胺草磷(amiprofos-methyl)、殺草強(amitrole)、胺基磺酸銨、莎稗磷(anilofos)、疏草隆(anisuron)、黃草靈(asulam)、莠去通(atraton)、莠去津(atrazine)、草芬定(azafenidin)、四唑嘧磺隆(azimsulfuron)、疊氮淨(aziprotryne)、燕麥靈(barban)、BCPC、氟丁醯草胺(beflubutamid)、草除靈(benazolin)、bencarbazone、氟草胺(benfluralin)、呋草磺(benfuresate)、 苄嘧磺隆(bensulfuron)、地散磷(bensulide)、滅草松(bentazone)、胺酸殺(benzadox)、雙苯嘧草酮(benzfendizone)、芣草胺(benzipram)、苯并雙環酮(benzobicyclon)、吡草酮(benzofenap)、氟草黃(benzofluor)、新燕靈(benzoylprop)、苯噻隆(benzthiazuron)、雙環吡喃酮(bicyclopyrone)、必芬諾(bifenox)、畢拉草(bilanafos)、雙草醚(bispyribac)、硼砂、除草定(bromacil)、bromobonil、溴丁醯草胺(bromobutide)、溴酚肟(bromofenoxim)、溴苯腈(bromoxynil)、溴莠敏(brompyrazon)、丁草胺(butachlor)、氟丙嘧草酯(butafenacil)、抑草磷(butamifos)、丁烯草胺(butenachlor)、丁硫咪唑酮(buthidazole)、丁噻隆(buthiuron)、地樂胺(butralin)、丁苯草酮(butroxydim)、炔草隆(buturon)、丁草敵(butylate)、二甲次胂酸(cacodylic acid)、唑草胺(cafenstrole)、氯酸鈣、氰胺化鈣、cambendichlor、除草隆(carbasulam)、長殺草(carbetamide)、carboxazole chlorprocarb、唑草酮(carfentrazone)、CDEA、CEPC、甲氧除草醚(chlomethoxyfen)、克爛本(chloramben)、丁醯草胺(chloranocryl)、炔禾靈(chlorazifop)、可樂津(chlorazine)、氯溴隆(chlorbromuron)、氯炔靈(chlorbufam)、chloreturon、伐草克(chlorfenac)、燕麥酯(chlorfenprop)、氟咪殺(chlorflurazole)、氯甲丹(chlorflurenol)、氯草敏(chloridazon)、氯嘧磺隆(chlorimuron)、草枯醚(chlornitrofen)、三氯丙酸(chloropon)、綠麥隆(chlorotoluron)、枯草隆(chloroxuron)、羥敵草腈(chloroxynil)、氯苯胺靈(chlorpropham)、氯磺隆 (chlorsulfuron)、敵草索(chlorthal)、草克樂(chlorthiamid)、吲哚酮草酯(cinidon-ethyl)、環庚草醚(cinmethylin)、醚磺隆(cinosulfuron)、咯草隆(cisanilide)、克草同(clethodim)、cliodinate、炔草酯(clodinafop)、clofop、可滅蹤(clomazone)、稗草胺(clomeprop)、調果酸(cloprop)、cloproxydim、畢克草(clopyralid)、氯酯磺草胺(cloransulam)、CMA、硫酸銅、CPMF、CPPC、噠草醚(credazine)、甲酚(cresol)、苄草隆(cumyluron)、氰草淨(cyanatryn)、氰草津(cyanazine)、環草敵(cycloate)、環磺隆(cyclosulfamuron)、環殺草(cycloxydim)、環莠隆(cycluron)、氰氟草酯(cyhalofop)、牧草快(cyperquat)、環草津(cyprazine)、三環塞草胺(cyprazole)、環丙草胺(cypromid)、殺草隆(daimuron)、茅草枯(dalapon)、邁隆(dazomet)、敵草樂(delachlor)、甜菜安(desmedipham)、敵草淨(desmetryn)、燕麥敵(di-allate)、汰克草(dicamba)、敵草腈(dichlobenil)、氯雙脲(dichloralurea)、苄胺靈(dichlormate)、滴丙酸(dichlorprop)、滴丙酸-P、禾草靈(diclofop)、雙氯磺草胺(diclosulam)、diethamquat、乙醯甲草胺(diethatyl)、戊味禾草靈(difenopenten)、枯莠隆(difenoxuron)、苯敵快(difenzoquat)、吡氟草胺(diflufenican)、二氟吡隆(diflufenzopyr)、噁唑隆(dimefuron)、哌草丹(dimepiperate)、二甲草胺(dimethachlor)、異戊乙淨(dimethametryn)、二甲噻草胺(dimethenamid)、二甲噻草胺-P、草滅散(dimexano)、dimidazon、敵樂胺(dinitramine)、地樂特(dinofenate)、丙硝酚(dinoprop)、戊硝酚(dinosam)、 地樂酚(dinoseb)、特樂酚(dinoterb)、草乃敵(diphenamid)、異丙淨(dipropetryn)、敵草快(diquat)、賽松(disul)、氟硫草定(dithiopyr)、達有龍(diuron)、DMPA、DNOC、DSMA、EBEP、甘草津(eglinazine)、草多索(endothal)、三唑磺(epronaz)、EPTC、抑草蓬(erbon)、戊草丹(esprocarb)、乙丁烯氟靈(ethalfluralin)、胺苯磺隆(ethametsulfuron)、噻二唑隆(ethidimuron)、抑草威(ethiolate)、乙呋草黃(ethofumesate)、氯氟草醚(ethoxyfen)、乙氧嘧磺隆(ethoxysulfuron)、硝草酚(etinofen)、乙胺草醚(etnipromid)、乙氧苯草胺(etobenzanid)、EXD、fenasulam、涕丙酸(fenoprop)、精噁唑禾草靈(fenoxaprop)、精噁唑禾草靈-P、fenoxasulfone、fenteracol、噻唑禾草靈(fenthiaprop)、四唑醯草胺(fentrazamide)、非草隆(fenuron)、硫酸亞鐵、麥草伏(flamprop)、麥草伏-M、嘧啶磺隆(flazasulfuron)、雙氟磺草胺(florasulam)、伏寄普(fluazifop)、伏寄普-P、異丙吡草酯(fluazolate)、氟酮磺隆(flucarbazone)、氟吡磺隆(flucetosulfuron)、氟消草(fluchloralin)、氟噻草胺(flufenacet)、flufenican、氟噠嗪草酯(flufenpyr)、唑嘧磺草胺(flumetsulam)、氟奮乃靜(flumezin)、氟烯草酸(flumiclorac)、丙炔氟草胺(flumioxazin)、flumipropyn、伏草隆(fluometuron)、消草醚(fluorodifen)、乙羧氟草醚(fluoroglycofen)、唑啶草(fluoromidine)、氟除草醚(fluoronitrofen)、氟硫隆(fluothiuron)、氟胺草唑(flupoxam)、flupropacil、四氟丙酸(flupropanate)、氟啶嘧磺隆 (flupyrsulfuron)、氟啶草酮(fluridone)、氟咯草酮(flurochloridone)、氟草定(fluroxypyr)、呋草酮(flurtamone)、氟噻草酯(fluthiacet)、氟磺胺草醚(fomesafen)、甲醯嘧磺隆(foramsulfuron)、殺木膦(fosamine)、氟呋草醚(furyloxyfen)、草銨膦(glufosinate)、草銨膦-P、草甘膦(glyphosate)、氟氯吡啶酯(halauxifen)、氟硝磺醯胺(halosafen)、氯吡嘧磺隆(halosulfuron)、氟啶草(haloxydine)、精吡氟氯禾靈(haloxyfop)、精吡氟氯禾靈-P、六氯丙酮、六氟鹽(hexaflurate)、菲殺淨(hexazinone)、咪草酸(imazamethabenz)、甲氧咪草菸(imazamox)、甲咪唑菸酸(imazapic)、依滅草(imazapyr)、滅草喹(imazaquin)、咪草菸(imazethapyr)、唑吡嘧磺隆(imazosulfuron)、茚草酮(indanofan)、茚嗪氟草胺(indaziflam)、iodobonil、碘甲烷、碘甲磺隆(iodosulfuron)、碘苯腈(ioxynil)、抑草津(ipazine)、三唑醯草胺(ipfencarbazone)、iprymidam、草特靈(isocarbamid)、異草定(isocil)、丁嗪草酮(isomethiozin)、異草完隆(isonoruron)、isopolinate、異丙樂靈(isopropalin)、異丙隆(isoproturon)、異噁隆(isouron)、異噁草胺(isoxaben)、異噁氯草酮(isoxachlortole)、異噁唑草酮(isoxaflutole)、異噁草醚(isoxapyrifop)、卡草靈(karbutilate)、ketospiradox、乳氟禾草靈(lactofen)、環草定(lenacil)、利穀隆(linuron)、MAA、MAMA、MCPA、MCPA-硫基乙酯、MCPB、甲氯丙酸(mecoprop)、甲氯丙酸-P、甲基特樂酯(medinoterb)、苯噻醯草胺(mefenacet)、氟磺醯草胺(mefluidide)、滅莠津 (mesoprazine)、甲基二磺隆(mesosulfuron)、甲基磺草酮(mesotrione)、威百畝(metam)、噁唑醯草胺(metamifop)、苯嗪草酮(metamitron)、吡草胺(metazachlor)、雙醚氯吡嘧磺隆(metazosulfuron)、二甲噠草伏(metflurazon)、甲基苯噻隆(methabenzthiazuron)、methalpropalin、滅草唑(methazole)、甲硫苯威(methiobencarb)、methiozolin、滅草恆(methiuron)、醚草通(methometon)、蓋草津(methoprotryne)、溴化甲烷、異硫氰酸甲酯、甲基殺草隆(methyldymron)、吡喃隆(metobenzuron)、溴穀隆(metobromuron)、異丙甲草胺(metolachlor)、磺草唑胺(metosulam)、甲氧隆(metoxuron)、賽克津(metribuzin)、甲磺隆(metsulfuron)、草達滅(molinate)、庚醯草胺(monalide)、特噁唑隆(monisouron)、一氯乙酸、綠穀隆(monolinuron)、滅草隆(monuron)、伐草快(morfamquat)、MSMA、萘丙胺(naproanilide)、敵草胺(napropamide)、萘草胺(naptalam)、草不隆(neburon)、菸嘧磺隆(nicosulfuron)、氟氯草胺(nipyraclofen)、磺樂靈(nitralin)、除草醚(nitrofen)、三氟甲草醚(nitrofluorfen)、達草滅(norflurazon)、草完隆(noruron)、OCH、坪草丹(orbencarb)、鄰-二氯苯、嘧苯胺磺隆(orthosulfamuron)、胺磺樂靈(oryzalin)、丙炔噁草酮(oxadiargyl)、噁草酮(oxadiazon)、草噠松(oxapyrazon)、環氧嘧磺隆(oxasulfuron)、噁嗪草酮(oxaziclomefone)、乙氧氟草醚(oxyfluorfen)、對氟隆(parafluron)、巴拉割(paraquat)、克草猛(pebulate)、天竺葵酸(pelargonic acid)、二甲戊樂靈(pendimethalin)、平速爛 (penoxsulam)、五氯苯酚、戊醯苯草胺(pentanochlor)、環戊噁草酮(pentoxazone)、氟草磺胺(perfluidone)、烯草胺(pethoxamid)、棉胺寧(phenisopham)、甜菜寧(phenmedipham)、甜菜寧-乙酯、稀草隆(phenobenzuron)、乙酸苯基汞、畢克爛(picloram)、氟吡草胺(picolinafen)、唑啉草酯(pinoxaden)、哌草磷(piperophos)、亞砷酸鉀、疊氮化鉀、氰酸鉀、丙草胺(pretilachlor)、氟嘧磺隆(primisulfuron)、環丙腈津(procyazine)、胺基丙氟靈(prodiamine)、氟唑草胺(profluazol)、環丙氟靈(profluralin)、環苯草酮(profoxydim)、甘撲津(proglinazine)、撲滅通(prometon)、撲草淨(prometryn)、撲草胺(propachlor)、敵稗(propanil)、喔草酯(propaquizafop)、撲滅津(propazine)、苯胺靈(propham)、異丙草胺(propisochlor)、丙苯磺隆(propoxycarbazone)、丙嘧磺隆(propyrisulfuron)、戊炔草胺(propyzamide)、甲硫磺樂靈(prosulfalin)、苄草丹(prosulfocarb)、氟磺隆(prosulfuron)、撲滅生(proxan)、廣草胺(prynachlor)、比達農(pydanon)、雙唑草腈(pyraclonil)、吡草醚(pyraflufen)、磺醯草吡唑(pyrasulfotole)、吡唑特(pyrazolynate)、吡嘧磺隆(pyrazosulfuron)、苄草唑(pyrazoxyfen)、嘧啶肟草醚(pyribenzoxim)、稗草丹(pyributicarb)、氯草定(pyriclor)、吡啶達醇(pyridafol)、噠草特(pyridate)、環酯草醚(pyriftalid)、嘧草醚(pyriminobac)、嘧啶硫蕃(pyrimisulfan)、嘧硫草醚(pyrithiobac)、派羅克殺草碸(pyroxasulfone)、甲氧磺草胺(pyroxsulam)、二氯喹啉酸(quinclorac)、喹草酸(quinmerac)、 莫克草(quinoclamine)、氯藻胺(quinonamid)、快伏草(quizalofop)、快伏草-P、硫氰苯乙胺(rhodethanil)、碸嘧磺隆(rimsulfuron)、苯嘧磺草胺(saflufenacil)、精異丙甲草胺(S-metolachlor)、另丁津(sebuthylazine)、密草通(secbumeton)、西殺草(sethoxydim)、環草隆(siduron)、西瑪津(simazine)、西瑪通(simeton)、西草淨(simetryn)、SMA、亞砷酸鈉、疊氮化鈉、氯酸鈉、磺草酮(sulcotrione)、草克死(sulfallate)、甲磺草胺(sulfentrazone)、甲嘧磺隆(sulfometuron)、磺醯磺隆(sulfosulfuron)、硫酸、sulglycapin、滅草靈(swep)、TCA、牧草胺(tebutam)、得匍隆(tebuthiuron)、特呋喃隆(tefuryltrione)、環磺酮(tembotrione)、吡喃草酮(tepraloxydim)、特草定(terbacil)、特草靈(terbucarb)、猛殺草(terbuchlor)、甲氧去草淨(terbumeton)、特丁津(terbuthylazine)、去草淨(terbutryn)、四氟隆(tetrafluron)、甲氧噻草胺(thenylchlor)、噻氟隆(thiazafluron)、噻草定(thiazopyr)、噻二唑胺(thidiazimin)、噻苯隆(thidiazuron)、噻酮磺隆(thiencarbazone-methyl)、噻吩磺隆(thifensulfuron)、禾草丹(thiobencarb)、仲草丹(tiocarbazil)、tioclorim、苯吡唑草酮(topramezone)、肟草酮(tralkoxydim)、triafamone、野麥畏(tri-allate)、醚苯磺隆(triasulfuron)、三嗪氟草胺(triaziflam)、苯磺隆(tribenuron)、殺草畏(tricamba)、綠草定(triclopyr)、滅草環(tridiphane)、草達津(trietazine)、三氟啶磺隆(trifloxysulfuron)、氟樂靈(trifluralin)、氟胺磺隆(triflusulfuron)、trifop、trifopsime、三羥基三嗪、三甲隆 (trimeturon)、tripropindan、草達克(tritac)、三氟甲磺隆(tritosulfuron)、滅草猛(vernolate)及二甲苯草胺(xylachlor)。
本發明之另一個實施例為一種用於防治或預防真菌侵襲之方法。此方法包含將殺真菌有效量之一或多種式I化合物施用至土壤、植物、根、葉、或真菌所在地、或欲預防感染的所在地(例如施用至穀類或葡萄植物)。該等化合物適於以殺真菌含量處理各種植物，同時展現低植物毒性。該等化合物適於以保護劑及/或根除劑方式使用。
該等化合物已發現具有顯著殺真菌效應，特別適於農業用途。許多該等化合物用於農業作物及園藝植物特別有效。
熟習此項技術者應理解，該等化合物針對上述真菌之功效確立該等化合物作為殺真菌劑之一般效用。
該等化合物具有針對真菌病原體的廣泛活性範圍。例示性病原體可包括(但不限於)以下疾病的致病原：小麥葉斑病(禾生球腔菌(Mycosphaerella graminicola)；無性型：小麥殼針孢(Septoria tritici))、小麥褐銹病(小麥葉鏽菌(Puccinia triticina))、小麥條銹病(條形柄鏽菌(Puccinia striiformis))、蘋果瘡痂病(蘋果黑星病菌(Venturia inaequalis))、葡萄藤白粉病(葡萄白粉病菌(Uncinula necator))、大麥日燒病(大麥雲紋病菌(Rhynchosporium secalis))、稻熱病(稻瘟病菌(Magnaporthe grisea))、大豆銹病(大豆鏽菌(Phakopsora pachyrhizi))、小麥穎枯病(穎枯殼 小球腔菌(Leptosphaeria nodorum))、小麥白粉病(小麥白粉病菌(Blumeria graminis f.sp.tritici))、大麥白粉病(大麥白粉病菌(Blumeria graminis f.sp.hordei))、葫蘆科白粉病(二孢白粉菌(Erysiphe cichoracearum))、葫蘆科炭疽病(瓜類小叢殼(Glomerella lagenarium))、甜菜葉斑病(甜菜尾孢菌(Cercospora beticola))、番茄早疫病(番茄早疫病菌(Alternaria solani))及大麥斑點病(禾旋孢腔菌(Cochliobolus sativus))。待施用之活性材料的精確量不僅取決於所施用之特定活性材料，而且取決於所需具體作用、欲防治之真菌物種及其生長階段以及待與化合物接觸之植物或其他產品的部分。因此，所有化合物及含有其之調配物無法在相似濃度下或針對相同真菌物種同樣有效。
該等化合物在以疾病抑制及植物學上可接受之量用於植物時為有效的。「疾病抑制及植物學上可接受之量」一詞係指殺死或抑制需要防治之植物疾病，但對植物無顯著毒性的化合物的量。此量將一般為約0.1至約1000ppm(百萬分率)，其中1至500ppm為較佳的。所需化合物之精確濃度隨著欲防治之真菌疾病、所採用之調配物類型、施用方法、具體植物物種、氣候條件及其類似物而變化。適合之施用量通常在約0.10至約4磅/英畝(約0.01至0.45公克每平方公尺，g/m2)範圍內。
如熟習此項技術者對於本文中之教示的理解而清楚，可在不損失所尋求之效應的情況下擴展或改變本文中給定的任何範圍或所需值。
式I化合物可使用熟知化學程序製得。在本發明中未特定提及之中間物為可商購的、可藉由化學文獻中所揭示之途徑製得、或可易於由市售起始物質利用標準程序合成。
一般流程
以下流程說明生成式(I)之吡啶醯胺化合物的方法。以下描述及實例出於說明之目的而提供且不應理解為在取代基或取代模式方面加以限制。
式1.3之化合物，其中R1如最初所定義，可根據流程1步驟a-c 中概述之方法製備。式1.1之化合物，其中R1如最初所定義，可藉由在-50℃下用二異丙基胺基鋰(LDA)處理形成之式1.0之酯的二陰離子與烷基鹵化物或烯丙基鹵化物在諸如四氫呋喃(THF)之溶劑中在諸如-78℃之低溫下反應來獲得，如 a 中所示。式1.2之化合物，其中R1如最初所定義，可藉由在諸如鈀/碳(Pd/C)之催化劑存在下在諸如乙酸乙酯(EtOAc)或甲醇(MeOH)之溶劑中，用氫氣(H2)處理式1.1之化合物，其中R1為烯基官能基來獲得，如 b 中所示。式1.3之化合物，其中R1如最初所定義，可由式1.1之化合物，其中R1如上文所定義，及式1.2之化合物，其中R1如上文所定義，藉由在諸如((1S,4R)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸(樟腦磺酸，CSA)之酸存在下，在諸如二氯甲烷(DCM)之溶劑中用諸如2,2,2-三氯乙醯亞胺4-甲氧基苯甲酯之烷化劑處理來製備，如 c 中所描繪。
式2.3及2.4之化合物，其中R1及R2如最初所定義，可如中流程2步驟a-e 中所示製備。式2.0之醛，其中R1如最初所定義，可藉由在諸如二乙基矽烷(Et2SiH2)之還原劑存在下在諸如DCM之溶劑中，使用諸如氯雙(環辛烯)銥(I)二聚體之催化劑還原式1.3之酯，其中R1如上文所定義來獲得，如 a 中所示。式2.1之醇，其中R1及R2如最初所定義，可藉由在諸如THF之溶劑中在約0℃或-78℃之溫度下，用諸如氯化苯甲基鎂、溴化乙烯基鎂及溴化烯丙基鎂之親核試劑處理式2.0之醛，其中R1如上文所定義來獲得，如 b 中所示。式2.1之醇，其中R1及R2如上文所定義，可在諸如DCM之溶劑中用諸如戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane，DMP)之氧化劑氧化，得到式2.2之化合物，其中R1及R2如最初所定義，如 c 中所示。式2.3之醇，其中R1及R2如先前所定義，可由式2.2之酮，其中R1及R2如上文所定義，藉由在諸如(S)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁氮硼雜環戊烯之對掌性催化劑存在下，在諸如甲苯之溶劑中用諸如甲硼烷二甲基硫醚 (BH3-DMS)之還原劑處理來製備，如 d 中所描繪。2.4之醇，其中R1如先前所定義，可如 e 中所示由式1.3之酯，其中R1如最初所定義，藉由在諸如THF之溶劑中在約0℃至23℃之溫度下用諸如氫化鋰鋁(LAH)之還原劑處理來製備。
式3.2之化合物，其中R1及R2如最初所定義，但R2不為烯基，可根據流程3步驟a-c 中概述之方法製備。式2.3之醇，其中R1及R2如最初所定義，但R2不為烯基，可在諸如THF或N,N-二甲基甲醯胺(DMF)之極性非質子性溶劑中用諸如氫化鈉(NaH)之鹼及諸如溴化烯丙基中烯丙基鹵化物處理，得到式3.0之化合物，其中R1及R2如最初所定義，如 a 中所示。式3.1之化合物，其中R1及R2如最初所定義，但R2不為烯基，可由式3.0之化合物，其中R1及R2如先前所定義，藉由在諸如DCM及MeOH之溶劑混合物中用臭氧處理，接著用諸如三苯基膦(PPh3)之還原劑淬滅來製備，如 b 中所示。式3.1之化合物，其中R1及R2如上文所定義，可在諸如DCM之鹵化溶劑中用諸如2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(二 甲氧基磷醯基)乙酸甲酯之偶極體前驅物及諸如1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)中鹼處理，得到式3.2之化合物，其中R1及R2如先前所定義，如 c 中所示。
式4.1、4.4及4.5之化合物，其中R1及R6如最初所定義，可根據流程4步驟a-e 中概述之方法製備。式2.3之醇，其中R1如最初所定義，可在諸如DMF、乙腈(CH3CN)或其混合物之溶劑中在約50℃之溫度下用諸如NaH之鹼及諸如2-溴-1,1-二乙氧基乙烷之試劑處理，得到式4.0之化合物，其中R1如最初所定義，如 a 中所描繪。式4.1之化合物，其中R1及R6如最初所定義，可如 b 中所示由式4.0之化合物，其中R1如先前所定義，藉由首先在諸如THF之溶劑中用9-硼雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN)處理，接著在諸如DMF之溶劑中在約50℃之溫度下用諸如磷酸鉀水溶液之鹼性水溶液、諸如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(Cl2Pd(dppf))之鈀催化劑及諸如溴乙烯或溴苯之烯基或芳基鹵化物處理來製備。式4.2之化合物，其中R1如最初所定義，可由式4.0之化 合物，其中R1如先前所定義，藉由在諸如THF之溶劑中用9-BBN，隨後用諸如過氧化氫(H2O2)水溶液之氧化劑處理來獲得，如 c 中所示。或者，式4.3之醇，其中R1如最初所定義，可藉由在諸如DCM及MeOH之溶劑混合物中在諸如-78℃之溫度下使式4.0之化合物，其中R1如先前所定義經受臭氧且隨後用諸如硼氫化鈉(NaBH4)之還原劑淬滅來獲得，如 d 中所描繪。式4.2及4.3之醇，其中R1如先前所定義，可在諸如甲苯之溶劑中在約60℃之溫度下，使用諸如二乙醯氧基(三苯基)鉍之芳基化劑、諸如二乙醯氧基銅之催化劑及諸如N,N-二環己基甲胺之鹼芳基化，或在諸如THF之溶劑中藉由用諸如NaH之鹼及諸如碘代甲烷(碘甲烷，MeI)之烷基鹵化物處理而烷基化，得到式4.4及4.5之化合物，其中R1如最初所定義且R6為芳基或烷基，如 e 中所描繪。
式5.2之化合物，其中R1及R2如最初所定義，可根據流程5步驟a-b 中概述之方法製備。如a中所示，式5.0之化合物，其中R1及R2如最初所定義，可在諸如CH3CN之極性非質子性溶劑中在約60℃之溫度下用諸如四氟硼酸鋰(LiBF4)之路易斯酸(Lewis acid)處理，以獲得式5.1之醛，其中R1及R2如最初所定義。式5.2之化合物，其中R1及R2如先前所定義，可由式5.1之醛，其中R1及R2如先前所定義，藉由在諸如DCM之溶劑中用諸如2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸甲酯之偶極體前驅物及諸如 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)之鹼處理來製備，得到式5.2之化合物，其中R1及R2如先前所定義，如 b 中所示。
式6.2之化合物，其中R1及R2如最初所定義，但R2不為烯基，可根據流程6步驟a-c 中概述之方法製備。式5.2之化合物，其中R1及R2如最初定義，可在H2存在下用諸如三氟甲烷磺酸(+)-1,2-雙((2S,5S)-2,5-二乙基磷基)苯(1,5-環辛二烯銠(I)之對掌性催化劑處理，得到式6.0之化合物，其中R1及R2如最初所定義，但R2不為烯基，如 a 中所示。式6.1之化合物，其中R1及R2如最初所定義，可由式6.0之化合物，其中R1及R2如先前所定義，藉由在諸如DCM及水之溶劑混合物中用諸如2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(DDQ)之氧化劑處理來獲得，如 b 中所示。如 c 中所描繪，在諸如THF及水之溶劑混合物中用諸如氫氧化鋰(LiOH)之氫氧化物鹼處理式6.1之化合物，其中R1及R2如先前所定義，提供式6.2之化合物，其中R1及R2如先前所定義。
式7.0之化合物，其中R1及R2如最初所定義，可根據流程7步驟a 中概述之方法製備。式7.0之化合物，其中R1及R2如先前所定義，可藉由經4-12小時(h)之時段將式6.2之化合物，其中R1及R2如最初所定義，於諸如DCM之鹵化溶劑中之溶液添加至諸如4-二甲胺基吡啶(DMAP)之鹼及諸如2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA)之混合酸酐於諸如DCM之非質子性溶劑中之混合物中來獲得，如 a 中所示。
式8.2之化合物，其中R1如最初所定義且R6為醯基，可根據流程8步驟a-b 中概述之方法製備。式8.1之化合物，其中R1如最初所定義，可由式8.0之化合物，其中R1如 最初所定義，藉由在H2存在下在諸如EtOAc之溶劑中用諸如Pd/C之催化劑處理來製備，如 a 中所示。式8.1之醇，其中R1如先前所定義，可如 b 中所描繪，在諸如三乙胺(NEt3)之鹼及諸如DMAP之催化劑存在下，在諸如DCM之鹵化溶劑中用諸如異丁醯氯之醯化劑醯基化，得到式8.2之化合物，其中R1及R6如先前所定義。
式9.1之化合物，其中R1及R2如最初所定義，可經由流程9步驟a-b 中所示之方法製備。式7.1之化合物，其中R1及R2如最初所定義，可在諸如DCM之鹵化溶劑中用酸，諸如鹽酸(HCl)於二噁烷中之4N溶液處理，得到式9.0之化合物，其中R1及R2如最初所定義，如 a 中所描繪。所得鹽酸鹽可在使用之前經中和以得到游離胺或在步驟 b 中當場中和。式9.1之化合物，其中R1及R2如最初所定義，可由式9.0之化合物，其中R1及R2如上文所定義，藉由在諸如二異丙基乙胺之鹼及諸如六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(PyBOP)或六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(HATU)之肽偶合劑存在下，在諸如DCM之鹵化溶劑中用3-羥基-4- 甲氧基吡啶甲酸處理來製備，如 b 中所示。
式10.0之化合物，其中R1、R2及R4如最初所定義，可根據流程10中概述之方法製備。式10.0之化合物，其中R1、R2及R4如上文所定義，可由式9.1之化合物，其中R1及R2如最初所定義，藉由在諸如碘化鈉(NaI)之試劑及諸如碳酸鈉(Na2CO3)或碳酸鉀(K2CO3)之鹼金屬碳酸鹽鹼存在或不存在的情況下，在諸如丙酮之溶劑中用適當烷基鹵化物處理，或在諸如吡啶、TEA、DMAP或其混合物之胺鹼存在下在諸如DCM之非質子性溶劑中用醯基鹵處理來製備，如 a 中所示。
實例
實例1步驟1：製備(S)-2-((S)-1-羥乙基)-5-甲基己-4-烯酸甲酯：
在-50℃下(不足乾冰/丙酮浴)，向二異丙胺(19.9毫升(mL)、142毫莫耳(mmol))於無水THF(99mL)中之溶液中添加正丁基鋰(n-BuLi；54.3mL，130mmol，2.5M於己烷中)。此溶液自冷浴移出15分鐘(min)，接著再冷卻至-50℃。經15分鐘使用插管向LDA中逐滴添加(S)-3-羥基丁酸甲酯(6.64mL，59.3mmol)於THF(20.0mL)中之溶液。使此溶液經30分鐘升溫至-30℃，在-30℃下攪拌1小時(h)且再冷卻至-78℃。經15分鐘向烯醇化物中逐滴添加1-溴-3-甲基丁-2-烯(13.7mL，119mmol)於無水1,2-二甲氧基乙烷(20.0mL，193mmol)中之溶液。1小時後冷浴處於-60℃，此時將反應瓶自該浴移出且在不冷卻的情況下攪拌混合物1.5小時。反應混合物藉由添加飽和(sat.)氯化銨水溶液(aq.)(NH4Cl；50mL)淬滅，用EtOAc(50mL)稀釋且分離各相。水相用EtOAc(2×50mL)進一步萃取且合併之有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液(NaCl，鹽水；50mL)洗滌，經硫酸鈉(Na2SO4)乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由急驟管柱層析(矽膠(SiO2)，0→40% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到呈微黃色油狀之標題化合物(9.5g，86%)：IR(薄膜)3452,2971,2929,1730,1437,1198,1160cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.11-5.01(m,1H),3.92(p,J=6.3Hz,1H),3.70(s,3H),2.78(s,1H),2.46-2.28(m,3H),1.69(d,J=1.4Hz,3H),1.62(s,3H),1.23(d, J=6.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 175.54,134.14,120.30,67.78,52.72,51.52,27.90,25.73,21.46,17.64。
實例1步驟2：製備(S)-2-((S)-1-羥乙基)-5-甲基己酸甲酯：
向充分攪拌之(S)-2-((S)-1-羥乙基)-5-甲基己-4-烯酸甲酯(9.5g，51.0mmol)於MeOH(51mL)中之溶液中添加10% Pd/C(0.543g，5.10mmol)。將反應混合物置於H2氛圍(氣球)下且在室溫下攪拌20小時。經由Celite®塞過濾混合物且用MeOH(20mL)洗滌該塞。合併濾液及洗滌液，在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於DCM(50mL)中。使溶液通過相分離器以移除殘餘水(H2O)，且在減壓下移除溶劑，得到呈微黃色油狀之標題化合物(9.45g，98%)：IR(薄膜)3451,2954,2871,1736,1719,1169cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.91(p,J=6.4Hz,1H),3.72(s,3H),2.77(s,1H),2.36(ddd,J=9.2,6.3,5.0Hz,1H),1.72-1.45(m,3H),1.28-1.05(m,5H),0.88(dd,J=6.6,3.2Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 176.13,68.55,53.29,51.67,36.55,28.16,27.37,22.74,22.44,21.68。
實例1步驟3：製備(S)-2-((S)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)乙基)-5-甲基己酸甲酯：
在0℃下，向(S)-2-((S)-1-羥乙基)-5-甲基己酸甲酯(5.00g，26.6mmol)及CSA(0.617g，2.66mmol)於DCM(53.1mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙醯亞胺4-甲氧基苯甲酯(8.27mL，39.8mmol)。將反應混合物自冷浴移出且在室溫下攪拌17小時。將己烷(50mL)添加至反應混合物中且藉由過濾移除沈澱。用己烷(2×10mL)洗滌固體且將Celite®添加至合併之濾液及洗滌液中並在減壓下移除溶劑。將所得吸附材料直接裝載於管柱上且使用急驟管柱層析(SiO2，1→35% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(6.3g，77%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24-7.16(m,2H),6.89-6.79(m,2H),4.49(d,J=11.2Hz,1H),4.33(d,J=11.1Hz,1H),3.75(s,3H),3.74-3.62(m,4H),2.49(ddd,J=10.7,8.2,4.0Hz,1H),1.62-1.40(m,3H),1.23-1.16(m,3H),1.16-1.03(m,2H),0.87(d,J=3.9Hz,3H),0.85(d,J=3.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 175.03,159.10,130.63,129.14,113.62,76.16,70.71,55.11,52.64,51.25,36.58,27.97,26.00,22.69,22.17,17.08；ESIMS m/z 331([M+Na]+)。
實例2步驟1及2：製備(3S,4R)-4-((S)-1-((4-甲氧基-苯甲基)氧基)乙基)-7-甲基辛-1-烯-3-醇及(3R,4R)-4-((S)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)乙基)-7-甲基辛-1- 烯-3-醇：
步驟1
在0℃下，向(S)-2-((S)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)乙基)-5-甲基己酸甲酯(6.00g，19.5mmol)及氯雙(環辛烯)-銥(I)二聚體(0.349g，0.389mmol)於無水DCM(19.5mL)中之溶液中緩慢添加Et2SiH2(3.76mL，29.2mmol)。將燒瓶自冷浴移出且在氮氣(N2)下在室溫下攪拌反應混合物20小時。經15分鐘時段將反應混合物經由插管轉移至冰冷卻之乙醚(Et2O；60mL)及2當量濃度(N)鹽酸水溶液(HCl；20mL)之混合物。將混合物自冷浴移出且在室溫下攪拌30分鐘。分離各相且用Et2O(2×50mL)進一步萃取水相。合併有機物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(NaHCO3；25mL)及鹽水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且用Celite®處理濾液。在減壓下移除溶劑且將所得吸附材料直接裝載於管柱上並使用急驟管柱層析(SiO2,0→75% EtOAc/己烷)純化，得到中間物醛(S)-2-((S)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)乙基)-5-甲基己醛。
步驟2
將中間物醛溶解於THF(30mL)中且將混合物冷 卻至-78℃並逐滴用溴化乙烯基鎂(29.2mL，29.2mmol，1M於THF中)處理。所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘，自冷浴移出，升溫至室溫且在室溫下攪拌30分鐘，並接著藉由添加飽和NH4Cl(30mL)水溶液淬滅。分離各相且用Et2O(3×50mL)進一步萃取水相。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。將殘餘物溶解於DCM(20mL)中且用Celite®處理所得溶液。在減壓下移除溶劑且將所得吸附材料直接裝載於管柱上並使用急驟管柱層析(SiO2，0→15%丙酮/己烷)純化，得到呈無色油狀之個別非對映異構體：(3S,4R)-4-((S)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)乙基)-7-甲基辛-1-烯-3-醇(2.35g，39%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27-7.19(m,2H),6.91-6.82(m,2H),5.84(ddd,J=17.2,10.6,4.7Hz,1H),5.29(明顯(app)dt,J=17.2,1.9Hz,1H),5.16(app dt,J=10.6,1.9Hz,1H),4.58(d,J=11.0Hz,1H),4.53-4.45(m,1H),4.27(d,J=10.9Hz,1H),3.83(d,J=4.3Hz,1H),3.79(s,3H),3.76-3.65(m,1H),1.52-1.26(m,7H),1.20-1.06(m,2H),0.85(app dd,J=6.6,2.2Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 159.33,139.16,130.02,129.54,114.61,113.88,76.55,72.08,70.65,55.26,49.31,37.35,28.25,23.51,22.63,22.52,17.71；ESIMS m/z 329([M+Na]+)。
(3R,4R)-4-((S)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)乙基)-7-甲基辛-1-烯-3-醇(1.48g，25%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30-7.22(m,2H),6.91-6.83(m,2H),5.89(ddd, J=17.1,10.3,6.7Hz,1H),5.24(ddd,J=17.2,1.8,1.2Hz,1H),5.12(ddd,J=10.4,1.8,1.1Hz,1H),4.58(d,J=11.1Hz,1H),4.35(d,J=11.1Hz,1H),4.22-4.13(m,1H),3.80(s,3H),3.70(p,J=6.3Hz,1H),3.66(d,J=3.2Hz,1H),1.56(tt,J=6.8,5.2Hz,1H),1.49-1.24(m,6H),1.19-1.08(m,2H),0.84(dd,J=6.7,2.0Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 159.24,140.20,130.22,129.41,115.17,113.87,78.10,75.83,70.43,55.28,48.98,36.07,28.53,26.08,22.52,17.93；ESIMS m/z 329([M+Na]+)。
實例2步驟3及4：製備(2R,3R,4S)-3-苯甲基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-苯基戊-2-醇：
步驟3
向(3R,4S)-3-苯甲基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-苯基戊-2-醇(3.1g,7.94mmol)於DCM(31.8mL)中之溶液中添加NaHCO3(0.767g，9.13mmol)，且將反應物冷卻至0℃並用DMP(3.87g，9.13mmol)處理。將燒瓶自冷浴移出，升溫至室溫且攪拌3小時。反應混合物用DCM稀釋且用半飽和硫代硫酸鈉(Na2S2O3)水溶液淬滅。兩相混合物攪拌5分鐘，在此期間，層變得透明。水相用DCM萃取(2×)且隨後合併之有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，並藉由通過相分離器濾筒乾燥。移除溶劑且粗物質油狀物藉由急驟 管柱層析(SiO2，1→20%丙酮/己烷)純化，得到呈無色油狀之中間物酮(3S,4S)-3-苯甲基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-苯基戊-2-酮(2.28g，74%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29-7.22(m,3H),7.22-7.19(m,1H),7.17(ddd,J=5.5,2.5,1.1Hz,4H),7.10-7.05(m,2H),6.89-6.81(m,2H),6.74-6.70(m,2H),4.48(d,J=10.8Hz,1H),4.26(d,J=10.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.85-3.73(m,1H),3.53(d,J=17.2Hz,1H),3.14(d,J=17.1Hz,1H),3.09(ddd,J=10.8,8.5,4.7Hz,1H),2.81(dd,J=13.0,10.7Hz,1H),2.75(dd,J=13.1,4.8Hz,1H),1.30(d,J=6.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 210.45,159.19,139.07,133.70,130.43,129.76,129.45,129.02,128.54,128.18,126.55,126.33,113.75,77.21,71.10,59.67,55.29,53.08,34.91,17.51；ESIMS m/z 411([M+Na]+)。
步驟4
在室溫下，向(3S,4S)-3-苯甲基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-苯基戊-2-酮(1.5g，3.86mmol)於甲苯(25.7mL)中之溶液中添加(S)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并-[1,2-c][1,3,2]噁氮硼雜環戊烯(0.386mL，0.386mmol)，接著緩慢添加BH3-DMS(0.403mL，4.25mmol)於甲苯(5mL)中之溶液。反應混合物攪拌3小時，用MeOH(3.12mL，77mmol)淬滅且分配於EtOAc與水之間。分離各相且用EtOAc萃取水相(2×)。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且粗物質油狀物藉由急驟管柱層析(SiO2， 1→20%丙酮/己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(878mg，58%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30-7.24(m,6H),7.23-7.17(m,2H),7.16-7.08(m,4H),6.92-6.86(m,2H),4.58(d,J=11.3Hz,1H),4.34(d,J=11.3Hz,1H),4.05-3.91(m,1H),3.81(s,3H),3.76(qd,J=6.4,4.0Hz,1H),2.96(dd,J=13.8,3.4Hz,1H),2.83(dd,J=12.3,5.8Hz,1H),2.81-2.75(m,1H),2.69(dd,J=13.8,9.7Hz,1H),2.31(d,J=4.2Hz,1H),2.04(tt,J=7.1,4.3Hz,1H),1.30(d,J=6.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 159.15,141.29,139.47,130.82,129.30,129.20,129.17,128.47,128.32,126.25,125.80,113.84,75.10,73.54,70.33,55.31,50.02,42.21,34.15,18.21；ESIMS m/z 413([M+Na]+)。
實例2步驟5a：製備(2R,3S)-2-苯甲基-3-((4-甲氧基苯甲基)-氧基)丁-1-醇：
在0℃下，向(2S,3S)-2-苯甲基-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)丁酸甲酯(1g，3.05mmol)於THF(15.2mL)中之溶液中添加LAH(3.20mL，3.20mmol，1M於THF中)。使反應物在0℃下攪拌2小時，接著自冷浴移出且升溫至室溫持續1小時。將燒瓶冷卻至0℃且混合物用EtOAc(15mL)稀釋並用羅謝爾鹽(Rochelle's salt)之飽和水溶液(約30mL)淬滅。將兩相混合物自冷浴移出且經兩天攪拌，此時各相變得透 明。分離各相且用EtOAc萃取水相(3×)。合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥並過濾。蒸發溶劑且藉由急驟層析(SiO2，1→30%丙酮/己烷)純化粗物質油狀物，得到呈無色油狀之標題化合物(788mg，86%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31-7.22(m,4H),7.22-7.17(m,1H),7.16-7.10(m,2H),6.92-6.86(m,2H),4.60(d,J=11.2Hz,1H),4.31(d,J=11.2Hz,1H),3.90(ddd,J=11.3,3.9,2.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.67(qd,J=6.1,4.2Hz,1H),3.51(ddd,J=11.3,7.6,4.9Hz,1H),2.86(dd,J=7.5,3.9Hz,1H),2.80(dd,J=13.7,6.6Hz,1H),2.73(dd,J=13.7,8.4Hz,1H),1.76(ddtd,J=9.0,7.0,4.6,2.5Hz,1H),1.31(d,J=6.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 159.29,140.56,130.29,129.37,129.17,128.34,125.95,113.90,77.45,70.69,62.37,55.30,47.79,35.15,17.68；ESIMS m/z 323([M+Na]+)。
實例2步驟5b：製備(2R,3S)-2-異戊基丁烷-1,3-二醇：
在0℃下，向(S)-2-((S)-1-羥乙基)-5-甲基己酸甲酯(1g，5.31mmol)於THF(21.3mL)中之溶液中添加LAH(5.84mL，5.84mmol，1M於THF中)。使反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，自冷浴移出且升溫至室溫。攪拌3小時後，向反應瓶中依次添加H2O(0.222mL)、15%NaOH水溶液 (0.222mL)、H2O(0.666mL)及隨後Et2O(25mL)。混合物在室溫下劇烈攪拌1小時，添加MgSO4，且經由Celite®墊過濾懸浮液。該墊用Et2O(3×20mL)洗滌且合併濾液及洗滌液並在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(825mg，97%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.96-3.82(m,2H),3.71-3.61(m,1H),2.96(t,J=5.2Hz,1H),2.82(d,J=4.1Hz,1H),1.60-1.08(m,9H),0.89(app dd,J=6.6,3.8Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 72.19,64.67,46.51,36.42,28.31,26.26,22.72,22.37,22.16。
實例3步驟1a：製備((2R,3S)-2-(烯丙氧基)-3-((S)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)乙基)丁烷-1,4-二基)二苯：
在0℃下，向(2R,3R,4S)-3-苯甲基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-苯基戊-2-醇(878mg，2.25mmol)於DMF(9mL)中之溶液中添加NaH(225mg，5.62mmol)於礦物油中之60%分散液。反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，用3-溴基丙-1-烯(535微升(μL)，6.18mmol)處理，自冷浴移出，且接著加熱至50℃。反應混合物維持在50℃下5小時，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且用飽和NH4Cl水溶液淬滅。分離各相且用EtOAc萃取水相(2×)。合併之有機相用鹽水洗滌(4×)，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。殘餘無色油狀物藉由急驟 層析(SiO2，1→20%丙酮/己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(782mg，81%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29-7.24(m,3H),7.24-7.20(m,3H),7.18(dt,J=2.9,1.5Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.15-7.03(m,4H),6.92-6.84(m,2H),5.74(ddt,J=17.2,10.6,5.4Hz,1H),5.15(dq,J=17.2,1.7Hz,1H),5.05(dq,J=10.4,1.5Hz,1H),4.50(d,J=11.3Hz,1H),4.29(d,J=11.3Hz,1H),3.87-3.81(m,1H),3.81(s,3H),3.79-3.74(m,1H),3.74-3.69(m,2H),2.97(dd,J=13.9,4.4Hz,1H),2.89(dd,J=13.6,6.5Hz,1H),2.79(dd,J=13.5,7.6Hz,1H),2.76(dd,J=13.9,8.8Hz,1H),2.10(tdd,J=6.6,5.3,3.6Hz,1H),1.25(d,J=6.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 159.00,141.94,140.22,135.34,131.27,129.33,129.18,128.99,128.21,128.09,125.81,125.59,115.96,113.75,79.99,73.77,70.99,70.17,55.31,48.07,38.38,31.83,17.68；ESIMS m/z 453([M+Na]+)。
實例3步驟1b：製備(2S,3R)-3-((烯丙氧基)甲基)-6-甲基庚-2-醇：
在0℃下，向NaH(404mg，10.1mmol，於礦物油中之60%分散液)於無水THF(20mL)中之懸浮液中逐滴添加(2R,3S)-2-異戊基丁烷-1,3-二醇(810mg，5.05mmol)於THF(9mL)中之溶液。混合物自冷浴移出且在室溫下攪拌 30分鐘，再冷卻至0℃，且接著用3-溴基丙-1-烯(416μL，4.81mmol)處理。在4小時後，將DMF(3.2mL)添加至反應物中且使混合物維持在室溫下14小時。反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅且用Et2O(3×20mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(15mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮至乾。粗殘餘物藉由急驟層析(SiO2，0→25% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(425mg,44%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.89(ddt,J=17.3,10.4,5.6Hz,1H),5.27(dq,J=17.3,1.6Hz,1H),5.19(dq,J=10.4,1.4Hz,1H),3.98(ddt,J=5.8,3.0,1.4Hz,2H),3.86-3.77(m,1H),3.69(dd,J=9.4,3.5Hz,1H),3.47(dd,J=9.4,6.6Hz,1H),3.32-3.26(m,1H),1.57-1.37(m,3H),1.34-1.14(m,6H),0.88(app dd,J=6.6,3.7Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 134.31,117.18,72.46,72.29,70.99,44.98,36.47,28.32,26.43,22.73,22.39,21.48。
實例3步驟2：製備2-(((2R,3S,4S)-3-苯甲基-4-((4-甲氧基苯甲基)-氧基)-1-苯基戊-2-基)氧基)乙醛：
向((2R,3S)-2-(烯丙氧基)-3-((S)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)乙基)丁烷-1,4-二基)二苯(772mg，1.79mmol)於DCM(16.3mL)及MeOH(1.63mL)中之溶液中添加NaHCO3(30.1mg，0.359mmol)及Sudan III(10μL，1.79 mmol，於DCM中之10%溶液)。將燒瓶連接至臭氧發生器且冷卻至-78℃，並使臭氧鼓泡進入燒瓶直至顏色自紅色變為無色為止(約10分鐘)。停止引入臭氧且使O2鼓泡通過反應混合物以淨化任何剩餘臭氧(約5分鐘)。當仍在-78℃下時，一次性添加Ph3P(705mg，2.69mmol)且將燒瓶自冷浴移出，安裝至氮氣球，且升溫至室溫隔夜。將一勺Celite®添加至混合物中，蒸發大部分溶劑，且藉由急驟管柱層析(SiO2，1→20%丙酮/己烷)純化所得漿料，得到呈無色油狀之標題化合物(730mg，94%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.39(d,J=1.0Hz,1H),7.31-7.19(m,6H),7.21-7.15(m,2H),7.15-7.10(m,2H),7.08(dd,J=7.6,1.3Hz,2H),6.91-6.86(m,2H),4.54(d,J=11.3Hz,1H),4.29(d,J=11.3Hz,1H),3.81(d,J=0.6Hz,3H),3.81-3.79(m,1H),3.76(dt,J=9.4,3.5Hz,1H),3.73-3.72(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.04(dd,J=14.0,3.6Hz,1H),2.93(dd,J=13.8,6.3Hz,1H),2.83-2.75(m,2H),2.22-2.04(m,1H),1.25(d,J=6.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 201.77,159.09,141.43,139.70,131.00,129.29,129.10,129.07,128.34,128.34,126.19,125.82,113.80,82.70,75.95,73.68,70.28,55.31,48.62,38.45,32.06,17.82；ESIMS m/z 455([M+Na]+)。
實例3步驟3：製備4-(((2R,3S,4S)-3-苯甲基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-苯基戊-2-基)氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-烯酸甲酯：
向2-(((2R,3S,4S)-3-苯甲基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-苯基戊-2-基)氧基)乙醛(725mg，1.68mmol)於DCM(13.5mL)中之溶液中添加2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸甲酯(508mg，1.71mmol)，且將反應混合物冷卻至0℃並用DBU(0.203mL，1.76mmol)處理。密封小瓶且使其隨著冰融化而緩慢升溫至室溫隔夜。反應混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，分離各相，且用DCM萃取水相(3×)。合併之有機相藉由通過相分離器濾筒乾燥且蒸發溶劑。所得油狀物藉由急驟管柱層析(SiO2，1→15%丙酮/己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(818mg，81%)：主要異構體的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30-7.23(m,4H),7.24-7.20(m,3H),7.19-7.16(m,1H),7.12-7.02(m,4H),6.88(d,J=8.6Hz,2H),6.31(s,1H),6.25(t,J=5.8Hz,1H),4.51(d,J=11.3Hz,1H),4.28(d,J=11.3Hz,1H),4.03(dd,J=14.9,5.7Hz,1H),3.89(dd,J=14.8,5.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.74-3.65(m,2H),2.99(dd,J=14.0,4.1Hz,1H),2.87(dd,J=13.7,6.4Hz,1H),2.78(dd,J=13.6,7.7Hz,1H),2.73(dd,J=13.9,8.8Hz,1H),2.15-2.02(m,1H),1.43(s,9H),1.23(d,J=6.3Hz,3H)；主要異構體的13C NMR(101MHz,CDCl3)(兩個芳族信號重疊)δ 164.97,159.01,152.95,141.66,139.99,131.17,129.25, 129.15,129.02,128.25,128.18,125.88,125.66,113.75,80.86,80.77,73.62,70.18,66.70,55.30,52.46,48.11,38.35,31.94,28.13,17.74；ESIMS m/z 626([M+Na]+)。
實例4步驟1：製備1-((2S,3R)-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-((S)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)乙基)戊-4-烯-1-基)-4-氟苯：
在室溫下，向(3R,4R,5S)-4-(4-氟苯甲基)-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)己-1-烯-3-醇(711mg，2.06mmol)於CH3CN(6.88mL)及DMF(2mL)中之溶液中添加NaH(140mg，3.51mmol，於礦物油中之60%分散液)。混合物攪拌10分鐘，用2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(559μL，3.72mmol)處理，且接著升溫至55℃並在55℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，再添加2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(200μL，1.33mmol)，且將反應混合物再次加熱至55℃並再攪拌2小時。反應混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且分離各相。水相用EtOAc萃取(3×)且合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且隨後蒸發溶劑。粗物質油狀物藉由急驟管柱層析(SiO2，1→15%丙酮/己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(652mg，69%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.14-7.07(m,2H),6.92(t,J=8.7Hz,2H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),5.67(ddd,J=16.7,10.6,7.2Hz, 1H),5.22-5.10(m,2H),4.60(dd,J=5.7,4.9Hz,1H),4.45(d,J=11.4Hz,1H),4.33(d,J=11.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.77-3.63(m,4H),3.63-3.48(m,3H),3.24(dd,J=10.2,5.8Hz,1H),2.70(dd,J=6.8,2.7Hz,2H),2.17-2.05(m,1H),1.33-1.12(m,9H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -118.13；ESIMS m/z 483([M+Na]+)。
實例4步驟2：製備1-((2S,3R)-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-((S)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)乙基)-5-苯基戊基)-4-氟苯：
向1-((2S,3R)-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-((S)-1-((4-甲氧基苯甲基)-氧基)乙基)戊-4-烯-1-基)-4-氟苯(650mg，1.41mmol)於THF(2823μL)中之溶液中添加9-BBN(5363μL，2.68mmol，0.5M於THF中)。燒瓶裝備有維格婁分餾柱(Vigreux column)且加熱至50℃持續2小時。反應混合物用3M K3PO4水溶液(847μL，2.54mmol)淬滅，且接著添加DMF(2823μL)及溴苯(PhBr；296μL，2.82mmol)，隨後添加Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2(103mg，0.126mmol)。小瓶在真空中抽空且回填以N2(3×)。混合物接著加熱至65℃且在65℃下攪拌隔夜，在此期間，反應物自均勻橙色/紅色溶液變為幾乎黑色溶液。反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且接著用飽和NaHCO3水溶液處理。分離各相 且水相用EtOAc萃取(3×)，合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。粗物質油狀物藉由急驟管柱層析(SiO2，1→15%丙酮/己烷)純化，得到標題化合物(759mg，85%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23(t,J=7.8Hz,4H),7.18-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,4H),6.92(t,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),4.60(t,J=5.2Hz,1H),4.49(d,J=11.4Hz,1H),4.25(d,J=11.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.73(dt,J=9.3,7.0Hz,2H),3.62-3.54(m,3H),3.48-3.45(m,3H),2.78(dd,J=13.7,6.1Hz,1H),2.73-2.60(m,2H),2.55(ddd,J=13.7,9.7,6.5Hz,1H),2.12-2.01(m,1H),1.93(dddd,J=14.0,10.3,6.5,4.1Hz,1H),1.78(dddd,J=13.9,9.8,8.3,5.5Hz,1H),1.24(t,J=7.0Hz,6H),1.11(d,J=6.3Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -118.13；ESIMS m/z 561([M+Na]+)。
實例4步驟3：製備(3R,4S,5S)-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-(4-氟苯甲基)-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)己-1-醇：
向純1-((2S,3R)-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-((S)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)乙基)-戊-4-烯-1-基)-4-氟苯(480mg，1.04mmol)中添加9-BBN(3127μL，1.56mmol，0.5M於THF中)。在室溫下4小時後，反應物冷卻至0℃且用2M NaOH(2084μL，4.17mmol)、隨後H2O2(426μL，4.17 mmol，30重量%(wt.%於H2O中)處理。在0℃下45分鐘後，移除冷卻浴且混合物攪拌30分鐘，再冷卻至0℃並用飽和NaHSO3水溶液淬滅。分離各相且水相用EtOAc萃取(3×)，合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。粗物質藉由急驟管柱層析(SiO2，1→25%丙酮/己烷)純化，得到標題化合物(448mg，90%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28-7.18(m,2H),7.02(dd,J=8.5,5.6Hz,2H),6.98-6.82(m,4H),4.56(dd,J=5.9,4.3Hz,1H),4.51(d,J=11.4Hz,1H),4.19(d,J=11.3Hz,1H),3.92(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),3.82(s,1H),3.76-3.69(m,3H),3.61-3.51(m,3H),3.48-3.36(m,2H),3.12(td,J=7.6,4.3Hz,1H),2.84(dd,J=13.9,4.3Hz,1H),2.56(dd,J=13.8,9.1Hz,1H),2.09-2.00(m,1H),1.90-1.69(m,3H),1.23(t,J=7.1Hz,3H),1.21(t,J=6.9Hz,3H),1.16(d,J=6.3Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -117.92；ESIMS m/z 501([M+Na]+)。
實例4步驟4：製備(2S,3S,4S)-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-3-(4-氟苯甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)戊-1-醇：
向1-((((2S,3S)-3-((R)-1-(2,2-二乙氧基乙氧基)烯丙基)庚-2-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯(1.1g，2.69mmol)於DCM(20mL)及MeOH(2mL)中之溶液中添加NaHCO3 (0.045g，0.538mmol)及Sudan III指示劑(75μL之0.1%DCM溶液)。將反應混合物冷卻至-78℃且將燒瓶連接至臭氧發生器。臭氧鼓泡通過溶液直至溶液變得無色為止。氧氣接著鼓泡通過溶液5分鐘且溶液用MeOH(3mL)及NaBH4(0.306g，8.08mmol)處理。將燒瓶自冷浴移出且使其緩慢升溫至室溫隔夜。反應混合物用水(15mL)淬滅且分離各相。水相用DCM萃取(2×)且合併之有機相經硫酸鎂(MgSO4)乾燥，過濾且濃縮。粗物質無色油狀物藉由急驟管柱層析(SiO2，0→35% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.632g，57%)：IR(薄膜)3449,2955,2931,2871,1612,1513cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.20(m,2H),6.89-6.84(m,2H),4.63-4.58(m,1H),4.51(d,J=11.3Hz,1H),4.33(d,J=11.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.78-3.51(m,8H),3.49-3.38(m,2H),1.74(ddd,J=10.7,6.1,4.3Hz,1H),1.63(s,1H),1.42-1.33(m,2H),1.32-1.16(m,13H),0.87(t,J=7.0Hz,3H)；ESIMS m/z 435([M+Na]+)。
實例4步驟5：製備1-((((2S,3S,4R)-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)-3-(4-氟苯甲基)-6-甲氧基己-2-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯：
在0℃下，向3R,4S,5S)-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-(4-氟苯甲基)-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)己-1-醇(443 mg，0.926mmol)於THF(9256μL)中之溶液中添加NaH(59.2mg，1.48mmol，60重量%於礦物油中)。反應混合物維持在0℃下15分鐘，用MeI(173μL，2.78mmol)處理，自冷浴移出，且使其經2小時時段緩慢升溫至室溫。在室溫下再添加NaH(37mg，0.93mmol，60重量%於礦物油中)且攪拌混合物隔夜。TLC分析指示仍剩餘一些醇起始物質(SM)，因此再添加NaH(37mg，0.93mmol，60重量%於礦物油中)及MeI(86μL，1.44mmol)且再繼續攪拌1小時。反應混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且分離各相。水相用EtOAc萃取(3×)。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。粗物質油藉由急驟管柱層析(SiO2，1→25%丙酮/己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(283mg，62%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30-7.23(m,2H),7.05(dd,J=8.5,5.6Hz,2H),6.98-6.80(m,4H),4.58(t,J=5.2Hz,1H),4.50(d,J=11.4Hz,1H),4.24(d,J=11.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.78-3.62(m,3H),3.61-3.51(m,3H),3.50-3.35(m,4H),3.28(s,3H),2.79(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),2.64(dd,J=13.7,8.2Hz,1H),2.06-1.90(m,2H),1.78-1.59(m,1H),1.23(t,J=7.0Hz,6H),1.17(d,J=6.4Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -118.16；ESIMS m/z 515([M+Na]+)。
實例4步驟6：製備1-((((2S,3S)-3-((S)-1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-苯氧基乙基)庚-2-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯：
在室溫下，向(2S,3S)-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-3-((S)-1-((4-甲氧基苯甲基)-氧基)乙基)庚-1-醇(1.00g，2.42mmol)於甲苯(15mL)中之溶液中添加雙(乙酸根-O)三苯基鉍(V)(2.98g，5.33mmol)、N-環己基-N-甲基環己胺(1.14mL，5.33mmol)及二乙醯氧基銅(0.110g，0.606mmol)。反應混合物加熱至50℃且在50℃下攪拌6小時，並隨後在室溫下靜置2天(d)。反應混合物經由Celite®墊過濾且濃縮濾液。粗殘餘物經由急驟管柱層析(SiO2，0→20% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(1.12g，95%)：IR(薄膜)2972,2930,2871,1612,1513cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29-7.18(m,4H),6.91(tt,J=7.4,1.1Hz,1H),6.84-6.80(m,4H),4.59(dd,J=5.6,4.9Hz,1H),4.51(d,J=11.2Hz,1H),4.34(d,J=11.3Hz,1H),4.09(dd,J=10.3,3.1Hz,1H),4.03(dd,J=10.3,7.0Hz,1H),3.88(dt,J=6.9,3.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.74(dd,J=10.5,5.0Hz,1H),3.72-3.63(m,3H),3.60-3.49(m,3H),1.88-1.79(m,1H),1.49-1.38(m,2H),1.36-1.25(m,4H),1.24-1.14(m,9H),0.89(t,J=7.0Hz,3H)；ESIMS m/z 511([M+Na]+)。
實例5步驟1及2：製備2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(((3R,4S,5S)-4-(4-氟苯甲基)-5-((4-甲氧基苯甲基)氧 基)-1-苯基己-3-基)氧基)丁-2-烯酸甲酯：
步驟1
向1-((2S,3R)-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-((S)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-乙基)-5-苯基戊基)-4-氟苯(759mg，1.20mmol)於2% CH3CN水溶液(12.0mL)中之溶液中一次性添加LiBF4(123mg，1.32mmol)。反應容器裝備有回流冷凝器且混合物加熱至50℃並在50℃下攪拌2小時。反應混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅且分離各相。水相用DCM萃取(3×)且合併之有機相藉由通過相分離器濾筒乾燥。蒸發溶劑，得到呈無色油狀之所需醛2-(((3R,4S,5S)-4-(4-氟苯甲基)-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-苯基己-3-基)氧基)乙醛。
步驟2
向2-(((3R,4S,5S)-4-(4-氟苯甲基)-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-苯基己-3-基)氧基)乙醛於DCM中之溶液(13.5mL)中添加2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸甲酯(356mg，1.20mmol)，且反應混合物冷卻至0℃並用DBU(0.145mL，1.26mmol)處理。密封反應容器，靜置於冰浴中，且使其經兩天緩慢升溫至室溫。反應混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且隨後分離各相。水相用DCM萃取(3×)且合併之有機相藉由通過相分離器濾筒乾燥。蒸發溶劑 且藉由急驟管柱層析(SiO2，1→15%丙酮/己烷)純化粗殘餘物，得到呈主要單一烯烴異構體形式之標題化合物(566mg，74%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.19(m,4H),7.19-7.11(m,1H),7.09-6.98(m,4H),6.96-6.83(m,4H),6.49(t,J=5.7Hz,2H),4.50(d,J=11.4Hz,1H),4.25(d,J=11.4Hz,1H),4.11(d,J=5.8Hz,2H),3.81(s,3H),3.80(d,J=2.3Hz,3H),3.56(dt,J=6.5,3.2Hz,1H),3.48(dt,J=7.8,3.8Hz,1H),2.78-2.66(m,2H),2.63(dd,J=9.6,5.3Hz,1H),2.54(ddd,J=13.8,9.8,6.6Hz,1H),2.08(tt,J=7.8,3.9Hz,1H),2.03-1.88(m,1H),1.84-1.71(m,1H),1.45(s,9H),1.12(d,J=6.3Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -117.92；ESIMS m/z 658([M+Na]+)。
實例6步驟1：製備(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(((3R,4S,5S)-4-(4-氟苯甲基)-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-苯基己-3-基)氧基)丁酸甲酯：
向鋼高壓反應器中添加2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(((3R,4S,5S)-4-(4-氟苯甲基)-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-苯基己-3-基)氧基)丁-2-烯酸甲酯(566mg，0.890mmol)及MeOH(15mL)。混合物用N2鼓泡20分鐘，用(S,S)-Et-DUPHOS-Rh(9.65mg，0.013mmol)處理，且接著 密封反應器，以H2 200磅/平方吋(psi)加壓並排氣。該過程重複三次，且接著用H2將反應器加壓至200psi並經兩天劇烈攪拌。蒸發溶劑且藉由急驟管柱層析(SiO2，1→25%丙酮/己烷)純化所得淡黃色油狀物，得到呈無色油狀之標題化合物(565mg，100%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23(t,J=8.0Hz,4H),7.15(t,J=7.3Hz,1H),7.10-7.00(m,4H),6.93(t,J=8.7Hz,2H),6.88(d,J=8.6Hz,2H),5.60(d,J=7.8Hz,1H),4.49(d,J=11.3Hz,1H),4.46-4.37(m,1H),4.24(d,J=11.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.73(s,3H),3.55(dd,J=6.4,4.7Hz,1H),3.51-3.45(m,1H),3.45-3.36(m,2H),2.79-2.59(m,3H),2.53(ddd,J=13.7,9.8,6.6Hz,1H),2.12-2.03(m,2H),2.01-1.85(m,2H),1.81-1.64(m,1H),1.41(s,9H),1.12(d,J=6.2Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -117.93；ESIMS m/z 660([M+Na]+)。
實例6步驟2：製備(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(((3R,4S,5S)-4-(4-氟苯甲基)-5-羥基-1-苯基己-3-基)氧基)丁酸甲酯：
在0℃下，向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(((3R,4S,5S)-4-(4-氟苯甲基)-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-苯基己-3-基)氧基)丁酸甲酯(565mg，0.886mmol)於 DCM(3mL)及水(0.3mL)中之溶液中添加4,5-二氯-3,6-二側氧基環己-1,4-二烯-1,2-二甲腈(211mg，0.930mmol)且劇烈攪拌混合物45分鐘，並接著用1M NaOH水溶液(930μL，0.930mmol)及水(6mL)處理。將反應物自冷浴移出且分離各相。水相用DCM萃取(3×)且合併之有機相藉由通過相分離器濾筒乾燥。蒸發溶劑且藉由急驟管柱層析(SiO2，1→20%丙酮/己烷)純化所得油狀物，得到呈無色油狀之標題化合物(440mg，96%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.20(m,2H),7.19-7.08(m,3H),7.08-7.03(m,2H),6.96(t,J=8.7Hz,2H),5.46(d,J=8.2Hz,1H),4.45(td,J=9.1,8.4,5.2Hz,1H),3.96-3.81(m,1H),3.74(s,3H),3.50(ddd,J=9.3,8.2,4.3Hz,1H),3.43(dt,J=9.5,5.1Hz,1H),3.35(td,J=6.2,5.6,3.1Hz,1H),2.73-2.60(m,2H),2.60-2.47(m,2H),2.28-2.17(m,1H),2.17-2.02(m,1H),2.03-1.79(m,4H),1.42(s,9H),1.22(d,J=6.4Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -117.51；ESIMS m/z 518([M+H]+)。
實例6步驟3：製備(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(((3R,4S,5S)-4-(4-氟苯甲基)-5-羥基-1-苯基己-3-基)氧基)丁酸：
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺 基)-4-(((3R,4S,5S)-4-(4-氟苯甲基)-5-羥基-1-苯基己-3-基)氧基)丁酸甲酯(430mg，0.831mmol)於THF(5.5mL)及水(2.8mL)中之溶液中添加LiOH˙H2O(105mg，2.49mmol)。在3小時後，反應混合物用EtOAc(10mL)稀釋且用0.2M HCl水溶液(10mL)、隨後鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發溶劑，得到呈無色油狀之標題化合物(423mg，96%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.17(m,2H),7.16-7.13(m,1H),7.10(dd,J=8.5,5.5Hz,2H),7.05-7.00(m,2H),6.95(t,J=8.7Hz,2H),5.55(d,J=7.4Hz,1H),4.42(q,J=6.4Hz,1H),3.93(p,J=6.2Hz,1H),3.63-3.51(m,1H),3.44(dt,J=9.7,5.4Hz,1H),3.36(td,J=6.2,3.0Hz,1H),2.71-2.57(m,2H),2.58-2.44(m,2H),2.21-2.06(m,1H),2.05-1.77(m,5H),1.42(s,9H),1.41-1.40(m,1H),1.23(d,J=6.2Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -117.37；ESIMS m/z 504([M+H]+)。
實例7步驟1：製備((2R,3S,4S,7S)-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-6-側氧基-2-苯乙基-1,5-二氧雜環壬-7-基)胺基甲酸第三丁酯(化合物97)：
經8小時時段，向MNBA(572mg，1.66mmol)及DMAP(608mg，4.98mmol)於DCM(70mL)中之溶液中逐 滴添加(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(((3R,4S,5S)-4-(4-氟苯甲基)-5-羥基-1-苯基己-3-基)氧基)丁酸(418mg，0.830mmol)於DCM(50mL)中之溶液。在添加完成後，反應混合物在室溫下攪拌隔夜且隨後用0.2M HCl水溶液(100mL)淬滅。分離各相且有機相用半飽和NaHCO3水溶液(100mL)洗滌且藉由通過相分離器濾筒乾燥。蒸發溶劑且藉由急驟管柱層析(SiO2，1→25%丙酮/己烷)純化粗殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(249mg，62%)：表徵資料參見表2。
實例8步驟1：製備((2S,3S,4S,7S)-3-丁基-2-(羥甲基)-4-甲基-6-側氧基-1,5-二氧雜環壬-7-基)胺基甲酸第三丁酯：
向((2S,3S,4S,7S)-2-((苯甲氧基)甲基)-3-丁基-4-甲基-6-側氧基-1,5-二氧雜環壬-7-基)胺基甲酸第三丁酯(110mg，0.245mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加10% Pd/C(25mg，0.023mmol)。將H2氣球裝備至反應容器。在24小時劇烈攪拌後，反應混合物經由Celite®墊過濾且該墊用MeOH洗滌。移除溶劑，得到呈無色油狀之標題化合物(85.5mg，97%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.18(d,J=8.0Hz,1H),5.15-5.06(m,1H),4.25(q,J=8.4Hz,1H),3.82-3.63(m,4H),3.58-3.49(m,1H),2.30(dd,J=15.2,7.6Hz,1H),2.05(s,1H),1.93-1.80(m,1H),1.81-1.68(m, 1H),1.68-1.54(m,2H),1.44(s,9H),1.34(d,J=6.4Hz,3H),1.32-1.20(m,4H),0.89(t,J=7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 172.45,155.00,81.06,79.83,74.51,61.30,59.17,51.11,40.27,34.56,28.34,27.61,27.29,23.32,19.21,13.82；ESIMS m/z 360([M+H]+)。
實例8步驟2：製備((2S,3S,4S,7S)-7-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-丁基-4-甲基-6-側氧基-1,5-二氧雜環壬-2-基)異丁酸甲酯(化合物105)：
向((2S,3S,4S,7S)-3-丁基-2-(羥甲基)-4-甲基-6-側氧基-1,5-二氧雜環壬-7-基)胺基甲酸第三丁酯(0.090g，0.250mmol)於吡啶(1.0mL)中之溶液中添加DMAP(6.12mg，0.050mmol)，接著添加異丁醯氯(0.052mL，0.501mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時且隨後用飽和NH4Cl水溶液(1mL)淬滅。分離各相且水相用DCM(3×4mL)萃取。合併之萃取物藉由通過相分離器乾燥且蒸發溶劑。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(SiO2，0→30% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.085g，79%)：表徵資料參見表2。
實例9步驟1及2：製備N-((2R,3S,4S,7S)-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-6-側氧基-2-苯乙基-1,5-二氧雜環壬-7-基)-3-羥基-4-甲氧基吡啶醯胺(化合物77及57)：
步驟1(化合物77)
向((2R,3S,4S,7S)-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-6-側氧基-2-苯乙基-1,5-二氧雜環壬-7-基)胺基甲酸第三丁酯(249mg，0.513mmol)於DCM(3944μL)中之溶液中添加HCl於二噁烷中之4M溶液(2.5mL，10.2mmol)。在室溫下3小時後，在N2流下蒸發溶劑，得到呈淡黃色固體狀之中間物胺鹽酸鹽(2R,3S,4S,7S)-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-6-側氧基-2-苯乙基-1,5-二氧雜環壬-7-氯化銨：表徵資料參見表2。
步驟2(化合物57)
向(2R,3S,4S,7S)-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-6-側氧基-2-苯乙基-1,5-二氧雜環壬-7-氯化銨及3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(95mg，0.56mmol)於DCM(4mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(295μL，1.69mmol)及PYBOP(294mg，0.564mmol)。密封反應容器且在室溫下攪拌混合物4小時。蒸發溶劑且藉由急驟管柱層析(SiO2，1→50%丙酮/己烷)純化粗物質油狀物，得到呈白色固體狀之標題化合物(244mg，89%)：表徵資料參見表2。
實例10：製備((2-(((2R,3S,4S,7S)-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-6-側氧基-2-苯乙基-1,5-二氧雜環壬-7-基)胺甲醯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)氧基)乙酸甲酯(化合物24)：
向N-((2R,3S,4S,7S)-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-6-側氧基-2-苯乙基-1,5-二氧雜環壬-7-基)-3-羥基-4-甲氧基吡啶醯胺(73mg，0.14mmol)及K2CO3(37.6mg，0.272mmol)於丙酮(1.4mL)中之溶液中逐滴添加乙酸溴甲酯(18.7μL，0.190mmol)。密封反應容器且加熱至50℃並攪拌4小時。混合物經由燒結過濾器用己烷及丙酮之3：1混合物沖洗過濾。蒸發溶劑且藉由急驟管柱層析(SiO2，1→50%丙酮/己烷)純化粗殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(66.8mg，81%)：表徵資料參見表2。
實例11：製備乙酸2-(((2R,3S,4S,7S)-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-6-側氧基-2-苯乙基-1,5-二氧雜環壬-7-基)胺甲醯基)-4-甲氧基吡啶-3-基酯(化合物7)：
向N-((2R,3S,4S,7S)-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-6-側氧基-2-苯乙基-1,5-二氧雜環壬-7-基)-3-羥基-4-甲氧基吡啶醯胺(73mg，0.14mmol)、NEt3(38μL，0.272mmol)及DMAP(3.3mg，0.027mmol)於DCM(1.4mL)中之溶液中添加乙醯氯(14.56μL，0.204mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物用DCM稀釋，倒入飽和NH4Cl水溶液中，且分離各相。水相用DCM萃取(3×)且合併之有機物藉由通過相分離器濾筒乾燥。蒸發溶劑且藉由急驟管柱層析(SiO2，1→50%丙酮/己烷)純化粗物質油狀物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(77.9mg，99%)：表徵資料參見表2。
實例12：製備((2-(((2R,3S,4S,7S)-2,3-二苯甲基-4-甲基-6-側氧基-1,5-二氧雜環壬-7-基)胺甲醯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)氧基)異丁酸甲酯(化合物37)：
10mL螺旋蓋小瓶饋入N-((2R,3S,4S,7S)-2,3-二苯甲基-4-甲基-6-側氧基-1,5-二氧雜環壬-7-基)-3-羥基-4-甲氧基吡啶醯胺(90.0mg，0.178mmol)、碳酸鈉(Na2CO3，37.8mg，0.357mmol)、碘化鈉(NaI，5.3mg，0.036mmol)、無水丙酮(1.78mL)及異丁酸氯甲酯(39.0mg，0.285mmol)。所得混合物加熱至55℃且在該溫度下攪拌隔夜。粗反應混合物冷卻至室溫，經由Celite®之墊用己烷及丙酮之3：1混合物沖洗過濾，且濃縮濾液。所得油狀物經由管柱層析(SiO2，1→50%丙酮/己烷)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(84.2mg，78%)：表徵資料參見表2。
實例13：製備2-乙氧基乙酸2-(((3R,4S,7S)-3-苯甲基-4-甲基-6-側氧基-1,5-二氧雜環壬-7-基)胺甲醯基)-4-甲氧基吡啶-3-基酯(化合物48)及2-乙氧基乙酸((2-(((3R,4S,7S)-3-苯甲基-4-甲基-6-側氧基-1,5-二氧雜環壬-7-基)胺甲醯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)氧基)甲酯(化合物42)：
10mL螺旋蓋小瓶饋入N-((3R,4S,7S)-3-苯甲基-4-甲基-6-側氧基-1,5-二氧雜環壬-7-基)-3-羥基-4-甲氧基吡啶醯胺(83.0mg，0.182mmol)、Na2CO3(41.9mg，0.396mmol)、NaI(5.93mg，0.040mmol)、無水丙酮(2.0mL)及2-乙氧基乙酸氯甲酯(40.2μl，0.317mmol)，且將所得混合物加熱至55℃並在該溫度下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，用額外2-乙氧基乙酸氯甲酯(13μL，0.10mmol)處理，升溫至55℃且攪拌5小時。粗反應混合物冷卻至室溫，經由Celite®塞用己烷及丙酮之3：1混合物過濾且濃縮。粗物質濃縮物經由管柱層析(SiO2，1→50%丙酮/己烷)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(42，35.2mg，36%及48，53.5mg，51%)：表徵資料參見表2。
實例A：評估殺真菌活性：小麥葉斑病(禾生球腔菌；無性型：小麥葉枯病菌(Zymoseptoria tritici)；拜耳代碼(Bayer code)SEPTTR)：將工業級材料溶解於丙酮中，接著與9體積含有 110ppm Triton X-100之水混合。使用自動化控制室噴霧器將殺真菌劑溶液施用於小麥幼苗上至徑流。使所有經噴霧之植物在進一步操作之前風乾。除非另外說明，否則使用上述方法就活性對比所有目標疾病評估所有殺真菌劑。亦使用軌道噴霧施用評估小麥葉斑病及褐銹病活性，在此情況下將殺真菌劑調配為含有0.1% Trycol 5941於噴霧溶液中之EC調配物。
小麥植株(品種Yuma)在溫室中由種子在50%礦物質土壤/50%無土Metro混合物中生長，直至第一片葉完全萌發為止，每盆7-10個幼苗。此等植株在殺真菌劑處理之前或之後用小麥殼針孢之水性孢子懸浮液接種。在接種後，使植株保持在100%相對濕度中(在20℃下，在暗露水室中一天接著在亮露水室中二至三天)以允許孢子萌發且感染葉。接著將植株轉移至設定在20℃下的溫室中以便疾病出現。當疾病症狀完全表現在未處理植株之第1片葉時，按照0至100%疾病嚴重程度之等級評定感染程度。使用經處理植株相對於未處理植株之疾病嚴重程度比率計算疾病防治百分比。
實例B：評估殺真菌活性：小麥褐銹病(小麥葉鏽菌；同義名：Puccinia recondita f.sp.tritici；拜耳代碼PUCCRT)：小麥植株(品種Yuma)在溫室中由種子在50%礦物質土壤/50%無土Metro混合物中生長，直至第一片葉完全萌發為止，每盆7-10個幼苗。此等植株在殺真菌劑處理之 前或之後用小麥葉鏽菌之水性孢子懸浮液接種。在接種後，使植株保持在22℃、100%相對濕度下之暗露水室中隔夜，以允許孢子萌發且感染葉。接著將植株轉移至設定在24℃下的溫室中以便疾病出現。殺真菌劑調配、施用及疾病評定遵循如實例A中所述之程序。
實例C：評估殺真菌活性：小麥穎枯病(穎枯殼小球腔菌；拜耳代碼LEPTNO)：小麥植株(品種Yuma)在溫室中由種子在50%礦物質土壤/50%無土Metro混合物中生長，直至第一片葉完全萌發為止，每盆7-10個幼苗。此等植株在殺真菌劑處理後24小時用穎枯殼小球腔菌之水性孢子懸浮液接種。在接種後，使植株保持在100%相對濕度中(在20℃下，在暗露水室中一天接著在亮露水室中二天)以允許孢子萌發且感染葉。接著將植株轉移至設定在20℃下的溫室中以便疾病出現。殺真菌劑調配、施用及疾病評定遵循如實例A中所述之程序。
實例D：評估殺真菌活性：蘋果瘡痂病(蘋果黑星病菌；拜耳代碼VENTIN)：蘋果幼苗(品種McIntosh)在無土Metro混合物中生長，每盆一個植株。將頂端具有兩個展開的新葉的幼苗(修剪在植株底部的老葉)用於試驗。植株在殺真菌劑處理後24小時用蘋果黑星病菌之孢子懸浮液接種且保持在具有100%相對濕度的22℃露水室中48小時，並隨後移至設定在20℃下的溫室中以便疾病出現。殺真菌劑調配、施用及對 於經噴霧葉子之疾病評定遵循如實例A中所述之程序。
實例E：評估殺真菌活性：葡萄白粉病(葡萄白粉病菌；拜耳代碼UNCINE)：葡萄幼苗(品種Carignane)在無土Metro混合物中生長，每盆一個植株，且當約一月齡時用於試驗。植株在殺真菌劑處理後24小時藉由在試驗植株上方搖晃來自感染葉子之孢子而接種。植株維持於設定在20℃下的溫室中直至疾病完全出現為止。殺真菌劑調配、施用及對於經噴霧葉子之疾病評定遵循如實例A中所述之程序。
實例F：評估殺真菌活性：黃瓜白粉病(二孢白粉菌；拜耳代碼ERYSCI)：黃瓜幼苗(品種Bush Pickle)在無土Metro混合物中生長，每盆一個植株，且當12至14日齡時用於試驗。植株在殺真菌劑處理後24小時用孢子懸浮液接種。在接種後，植株保留於設定在20℃下的溫室中直至疾病完全表現為止。殺真菌劑調配、施用及對於經噴霧葉子之疾病評定遵循如實例A中所述之程序。
實例G：評估殺真菌活性：糖用甜菜葉斑病(甜菜尾孢菌；拜耳代碼CERCBE)：糖用甜菜植株(品種HH88)在無土Metro混合物中生長且定期修剪以在試驗之前維持均一的植株尺寸。植株在殺真菌劑處理後24小時用孢子懸浮液接種。接種植株保持在22℃下的露水室中48小時，接著在底部通風的透明塑膠罩下在設定於24℃的溫室中培育，直至疾病症狀完全表 現為止。殺真菌劑調配、施用及對於經噴霧葉子之疾病評定遵循如實例A中所述之程序。
實例H：評估殺真菌活性：亞洲大豆銹病(大豆鏽菌；拜耳代碼PHAKPA)：將工業級材料溶解於丙酮中，接著與9體積含有0.011% Tween 20之水混合。使用自動化控制室噴霧器將殺真菌劑溶液施用於大豆幼苗上至徑流。使所有經噴霧之植物在進一步操作之前風乾。
大豆植株(品種Williams 82)在無土Metro混合物中生長，每盆一個植株。兩週齡幼苗用於測試。植株在殺真菌劑處理前3天或殺真菌劑處理後1天進行接種。植株在22℃及100%相對濕度之暗露水室中培育24小時，接著轉移至23℃之生長室以便疾病出現。對於經噴霧葉子評定疾病嚴重程度。
實例I：評估殺真菌活性：小麥白粉病(小麥白粉病菌；同義名：Erysiphe graminis f.sp.tritici；拜耳代碼ERYSGT)：小麥植株(品種Yuma)在溫室中由種子在50%礦物質土壤/50%無土Metro混合物中生長，直至第一片葉完全萌發為止，每盆7-10個幼苗。此等植株在殺真菌劑處理後24小時藉由用感染的親本植株撒粉來接種。在接種後，植株保持在設定於20℃之溫室中以便疾病出現。殺真菌劑調配、施用及對於經噴霧葉子之疾病評定遵循如實例A中所述之程序。
實例J：評估殺真菌活性：大麥白粉病(大麥白粉病菌；同義名：Erysiphe graminis f.sp.hordei；拜耳代碼ERYSGH)：大麥幼苗(品種Harrington)在無土Metro混合物中繁殖，每盆具有8至12個植株，且當第一片葉完全萌發時用於試驗。試驗植株在殺真菌劑處理後24小時藉由用感染的親本植株撒粉來接種。在接種後，植株保持在設定於20℃之溫室中以便疾病出現。殺真菌劑調配、施用及對於經噴霧葉子之疾病評定遵循如實例A中所述之程序。
實例K：評估殺真菌活性：大麥日燒病(大麥雲紋病菌；拜耳代碼RHYNSE)：大麥幼苗(品種Harrington)在無土Metro混合物中繁殖，每盆具有8至12個植株，且當第一片葉完全萌發時用於試驗。試驗植株在殺真菌劑處理後24小時藉由大麥雲紋病菌之水性孢子懸浮液接種。在接種後，植株保持在20℃、100%相對濕度之露水室中48小時。接著將植株轉移至設定在20℃下的溫室中以便疾病出現。殺真菌劑調配、施用及對於經噴霧葉子之疾病評定遵循如實例A中所述之程序。
實例L：評估殺真菌活性：稻熱病(稻瘟病菌；無性型：稻梨孢菌(Pyricularia oryzae)；拜耳代碼PYRIOR)：水稻幼苗(品種Japonica)在無土Metro混合物中繁殖，每盆具有8至14個植株，且當12至14日齡時用於試驗。試驗植株在殺真菌劑處理後24小時用稻梨孢菌之水性孢子懸浮液接種。在接種後，使植株保持在22℃、100%相對濕 度下之露水室中48小時，以允許孢子萌發且感染葉。接著將植株轉移至設定在24℃下的溫室中以便疾病出現。殺真菌劑調配、施用及對於經噴霧葉子之疾病評定遵循如實例A中所述之程序。
實例M：評估殺真菌活性：番茄早疫病(番茄早疫病菌；拜耳代碼ALTESO)：番茄植株(品種Outdoor Girl)在無土Metro混合物中繁殖，每盆具有一個植株，且當12至14日齡時使用。試驗植株在殺真菌劑處理後24小時用番茄早疫病菌之水性孢子懸浮液接種。在接種後，使植株保持在100%相對濕度中(在20℃下，在暗露水室中一天接著在亮露水室中二至三天)以允許孢子萌發且感染葉。接著將植株轉移至22℃的生長室以便疾病出現。殺真菌劑調配、施用及對於經噴霧葉子之疾病評定遵循如實例A中所述之程序。
實例N：評估殺真菌活性：黃瓜炭疽病(瓜類小叢殼；無性型：瓜類刺盤孢(Colletotrichum lagenarium)；拜耳代碼COLLLA)：黃瓜幼苗(品種Bush Pickle)在無土Metro混合物中繁殖，每盆具有一個植株，且當12至14日齡時用於試驗。試驗植株在殺真菌劑處理後24小時用瓜類刺盤孢之水性孢子懸浮液接種。在接種後，使植株保持在22℃、100%相對濕度下之露水室中48小時，以允許孢子萌發且感染葉。接著將植株轉移至22℃的生長室以便疾病出現。殺真菌劑調配、施用及對於經噴霧葉子之疾病評定遵循如實例A中所述 之程序。

Claims (19)

  1. 一種式I之化合物， 其中X為氫或C(O)R3；Y為氫、C(O)R3或Q；Q為 R1為氫、烷基、烯基、芳基、雜環基、烷氧基或醯基，各任擇地經0個、1個或多個R6取代；R2為氫、烷基、烯基、芳基或醯基，各任擇地經0個、1個或多個R6取代；R3為烷氧基或苯甲氧基，各任擇地經0個、1個或多個R6取代；R4為氫、-C(O)R5或-CH2OC(O)R5；R5為烷基、烷氧基或芳基，各任擇地經0個、1個或多個R6取代； R6為氫、烷基、芳基、醯基、鹵基、烯基、烷氧基、雜芳基、雜環基或硫代烷基，各任擇地經0個、1個或多個R7取代；及R7為氫、烷基、芳基或鹵基。
  2. 如請求項1之化合物，其中X及Y為氫。
  3. 如請求項2之化合物，其中R1為烷基或芳基，各任擇地經0個、1個或多個R6取代。
  4. 如請求項2之化合物，其中R2為氫或烷基，各任擇地經0個、1個或多個R6取代。
  5. 如請求項1之化合物，其中X為C(O)R3且Y為氫。
  6. 如請求項5之化合物，其中R1為烷基或芳基，各任擇地經0個、1個或多個R6取代。
  7. 如請求項5之化合物，其中R2為氫或烷基，各任擇地經0個、1個或多個R6取代。
  8. 如請求項1之化合物，其中X為氫且Y為Q。
  9. 如請求項8之化合物，其中R1為烷基或芳基，各任擇地經0個、1個或多個R6取代。
  10. 如請求項8之化合物，其中R2為氫或烷基，各任擇地經0個、1個或多個R6取代。
  11. 如請求項9及/或10之化合物，其中R4為氫。
  12. 如請求項9及/或10之化合物，其中R4為-C(O)R5或-CH2OC(O)R5。
  13. 如請求項12之化合物，其中R5為烷基或烷氧基，各任擇地經0個、1個或多個R6取代。
  14. 如請求項13之化合物，其中R5為-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OCH2CH3或-CH2CH2OCH3。
  15. 一種用於防治真菌病原體之組成物，其包括至少一種如請求項8至14之化合物及一植物學上可接受之載劑材料。
  16. 一種用於防治真菌病原體之組成物，其包括至少一種如請求項8至14之化合物與其它殺蟲劑之混合物，該等殺蟲劑包括殺真菌劑、殺昆蟲劑、殺線蟲劑、殺蟎劑、殺節肢動物劑、殺細菌劑及其組合。
  17. 如請求項15及/或16之組成物，其中該真菌病原體為以下中之一者：小麥葉斑病(禾生球腔菌(Mycosphaerella graminicola)；無性型：小麥葉枯病菌(Zymoseptoria tritici))、小麥褐銹病(小麥葉鏽菌(Puccinia triticina))、條銹病(條形柄鏽菌(Puccinia striiformis))、蘋果瘡痂病(蘋果黑星病菌(Venturia inaequalis))、玉米黑粉病(玉米黑粉菌(Ustilago maydis))、葡萄藤白粉病(葡萄白粉病菌(Uncinula necator))、大麥日燒病(大麥雲紋病菌(Rhynchosporium secalis))、稻熱病(稻瘟病菌(Magnaporthe grisea))、大豆銹病(大豆鏽菌(Phakopsora pachyrhizi))、小麥穎枯病(穎枯殼小球腔菌(Leptosphaeria nodorum))、小麥白粉病(小麥白粉病菌(Blumeria graminis f.sp.tritici))、大麥白粉病(大麥白粉病菌(Blumeria graminis f.sp.hordei))、葫蘆科白粉病(二孢白粉菌(Erysiphe cichoracearum))、葫蘆科炭疽病(瓜 類小叢殼(Glomerella lagenarium))、甜菜葉斑病(甜菜尾孢菌(Cercospora beticola))、番茄早疫病(番茄早疫病菌(Alternaria solani))及大麥網斑病(圓核腔菌(Pyrenophora teres))。
  18. 如請求項15及/或16之組成物，其中該真菌病原體為小麥葉斑病(小麥葉枯病菌)、小麥褐銹病(小麥葉鏽菌)及大豆銹病(大豆鏽菌)中之一者。
  19. 一種用於防治及預防真菌侵襲植物之方法，該方法包括以下步驟：將殺真菌有效量之至少一種如請求項8至14之化合物或至少一種如請求項15及/或16之組成物施用於植物之至少一部分、鄰近該植物之區域、適於支持該植物生長之土壤、該植物之根及該植物之葉的至少一部分。
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