ES2926063T3 - Compuestos antifúngicos y procedimientos de fabricación - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formas polimórficas del compuesto 1 o 1a y procesos para preparar polimorfos del compuesto 1 y 1a, que son útiles como agentes antifúngicos. En particular, la invención busca proporcionar una nueva metodología para preparar polimorfos del compuesto 1 y derivados sustituidos del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos antifúngicos y procedimientos de fabricación

La presente invención se refiere a una forma polimórfica anhidra del compuesto 1 ya un procedimiento para preparar un polimorfo del compuesto 1, que sea útil como agente antifúngico. En particular, la invención busca proporcionar una nueva metodología para preparar un polimorfo anhidro del compuesto 1 y derivados sustituidos del mismo. Antecedentes

Es bien sabido que la forma polimórfica cristalina de un fármaco particular es a menudo un determinante importante de la facilidad de preparación, estabilidad, solubilidad, estabilidad durante el almacenamiento, facilidad de formulación y farmacología in vivo del fármaco. Las formas polimórficas se producen cuando la misma composición de materia cristaliza en una disposición de red diferente, lo que da como resultado diferentes propiedades termodinámicas y estabilidades específicas para la forma polimórfica particular. En los casos en los que se pueden producir dos o más sustancias polimorfas, es deseable tener un método para preparar cada uno de los polimorfos en forma pura. Al decidir qué polimorfo es preferible, se deben comparar las numerosas propiedades de los polimorfos y se debe elegir el polimorfo preferido en base a las muchas variables de propiedades físicas. Es totalmente posible, por ejemplo, que una forma polimórfica sea preferible en algunas circunstancias en las que determinados aspectos tales como la facilidad de preparación, la estabilidad, etc. se consideren especialmente importantes. En otras situaciones, por ejemplo, puede preferirse un polimorfo diferente para una mayor solubilidad y/o una farmacocinética superior.

Debido a que se buscan constantemente formulaciones de fármacos mejoradas que muestren, por ejemplo, mejor biodisponibilidad o mejor estabilidad, existe una necesidad continua de formas polimórficas nuevas o más puras de moléculas de fármacos existentes. Los diversos polimorfos cristalinos del Compuesto 1 descritos en el presente documento ayudan a satisfacer estas y otras necesidades.

Breve compendio de la invención

La invención se define exclusivamente por las reivindicaciones. Cualquier tema más allá del alcance de las reivindicaciones se divulga solo como referencia.

La invención se dirige hacia una forma polimórfica anhidra del compuesto 1. La invención también se dirige hacia un método de síntesis de 1. El método puede comprender el compuesto del presente documento.

Un aspecto de la invención se refiere a un polimorfo anhidro de un compuesto de fórmula 1,

que se caracteriza como en la reivindicación 1.

En otro aspecto, la invención es una forma anhidra de un compuesto de las fórmulas del presente documento. En otros aspectos, se aísla la forma anhidra de un compuesto de cualquiera de las fórmulas del presente documento. En otros aspectos, la forma anhidra de un compuesto de cualquiera de las fórmulas del presente documento se aísla y tiene menos del 2 % en peso de agua (por ejemplo, < 1 % en peso, < 0,5 % en peso, < 0,25 % en peso, < 0,1 % en peso). En otros aspectos, se aísla la forma anhidra de un compuesto de cualquiera de las fórmulas del presente documento y tiene menos de 750 ppm de agua (por ejemplo, < 500 ppm, < 400 ppm, < 300 ppm, < 250 ppm, < 200 ppm, < 150 ppm, < 100 ppm, < 50 ppm).

En otro aspecto, la divulgación proporciona una forma de sal, hidrato o solvato de un compuesto de cualquiera de las fórmulas del presente documento, que tiene las características fisicoquímicas descritas en el presente documento. Los compuestos del presente documento incluyen aquellos en los que se identifica que el compuesto alcanza afinidad, al menos en parte, por una metaloenzima mediante la formación de uno o más de los siguientes tipos de interacciones químicas o enlaces con un metal: enlaces sigma, enlaces covalentes, enlaces covalentes coordinados, enlaces iónicos, enlaces pi, enlaces delta o interacciones de retrodonación.

Los compuestos 1 y 1a están descritos en la técnica, incluyendo en los documentos de patente estadounidense 8.236.962, WO 2015/143172 A1, Hoekstra et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2014) 15, 3455-3458, así como el documento WO 2013/110002 A1, así como están métodos para fabricarlos.

En la técnica se conocen métodos para valorar las interacciones de unión metal-ligando tal como se ejemplifica en referencias que incluyen, por ejemplo, "Principies of Bioinorganic Chemistry" de Lippard y Berg, University Science Books, (1994); "Mechanisms of Inorganic Reactions" de Basolo y Pearson John Wiley & Sons Inc; 2a edición (septiembre de 1967); "Biological Inorganic Chemistry" de Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007); Xue et al. "Nature Chemical Biology", vol. 4, n.° 2, 107-109 (2008).

En los siguientes aspectos, se hace referencia a los esquemas y compuestos del presente documento, incluidos los reactivos y las condiciones de reacción definidos en el presente documento. Otros aspectos incluyen cualquiera de los compuestos, reactivos, transformaciones o métodos de los mismos definidos en los ejemplos del presente documento (en su totalidad o en parte), incluyendo como realizaciones con elementos únicos (p. ej., compuestos o transformaciones) o realizaciones que incluyen múltiples elementos (p. ej., compuestos o transformaciones).

En otro aspecto, la invención proporciona un método para preparar una forma anhidra del compuesto anterior según la reivindicación 4. Preferiblemente, el método comprende además: secar el compuesto anhidro resultante; secar el compuesto anhidro resultante a vacío; secar el compuesto anhidro resultante a vacío a aproximadamente 35 °C o más (por ejemplo, 40 °C o más; 45 °C o más; 50 °C o más).

El método anterior comprende suspender o tomar una solución de un compuesto de fórmula 1 en un disolvente, dicho disolvente es una mezcla de disolventes que comprende dos o más disolventes seleccionados de: un disolvente hidrocarbonado y un disolvente alcohólico C³-C¹⁰ (p. ej., 1-propanol, 2-propanol, butanol); por ejemplo, una combinación de un alcohol C³-C¹⁰ y un hidrocarburo, preferiblemente 2-propanol y n-hexano; o tres o más disolventes (por ejemplo, una combinación de dos alcoholes C³-C¹⁰ y un hidrocarburo). Los disolventes útiles en el presente documento son conocidos en la técnica.

En otro aspecto, el disolvente comprende una combinación de disolventes, en donde dicha combinación contiene <15% (p/p) de la cantidad total de agua, metanol y etanol. Según la invención, la combinación de disolventes comprende un disolvente orgánico opcional (por ejemplo, hexanos, heptanos, ferc-butil metil éter, ciclohexano, tolueno, anisol, xileno, ciclohexanona, metil-tetrahidrofurano, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona), un alcohol C³-C¹⁰ (p. ej., 1-propanol, 2-propanol, butanol) y un hidrocarburo (p. ej., n-pentano, n-heptano o n-hexano, ciclohexano o metilciclohexano), en donde dicha combinación contiene <X% (p/p) de la cantidad total de agua, metanol y etanol. En otro aspecto, la combinación de disolventes puede ser una mezcla de 2-propanol y un disolvente orgánico. En otro aspecto, la combinación de disolventes es una mezcla de alcohol y n-heptano, en donde dicha combinación contiene <X% (p/p) de la cantidad total de agua, metanol y etanol. En otro aspecto, la combinación de disolventes es una mezcla de 2-propanol y n-heptano. Los disolventes útiles en el presente documento son conocidos en la técnica.

Otro aspecto de la divulgación se refiere a un procedimiento para preparar una forma polimorfa del compuesto de fórmula 1, o una sal, un hidrato, un solvato, un complejo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto de la divulgación, cualquiera de las realizaciones presentadas en el presente documento puede comprender la repetición de la(s) etapa(s) de enantio-enriquecimiento hasta que se alcanza el nivel deseado de enantio-enriquecimiento.

En otro aspecto de la divulgación, cualquiera de las realizaciones presentadas en el presente documento puede comprender la repetición de la(s) etapa(s) de enantio-enriquecimiento y/o etapas de purificación hasta alcanzar el nivel deseado de enantio-enriquecimiento y/o purificación.

En otros aspectos, el compuesto inhibe (o se identifica que inhibe) lanosterol desmetilasa (CYP51).

En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas del presente documento y un portador farmacéuticamente aceptable.

En otros aspectos, la divulgación proporciona un método para modular la actividad de metaloenzimas en un sujeto, que comprende poner en contacto al sujeto con un compuesto de cualquiera de las fórmulas del presente documento, en una cantidad y en condiciones suficientes para modular la actividad de metaloenzimas.

En un aspecto, la divulgación proporciona un método para tratar a un sujeto que padece o es susceptible de un trastorno o enfermedad relacionado con metaloenzimas, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de cualquiera de las fórmulas del presente documento.

En otro aspecto, la divulgación proporciona un método para tratar a un sujeto que padece o es susceptible de un trastorno o enfermedad relacionado con metaloenzimas, en donde se ha identificado que el sujeto necesita tratamiento para un trastorno o enfermedad relacionado con metaloenzimas, que comprende administrar a dicho sujeto que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de cualquiera de las fórmulas del presente documento, de modo que dicho sujeto sea tratado por dicho trastorno.

En otro aspecto, la divulgación proporciona un método para tratar a un sujeto que padece o es susceptible de un trastorno o enfermedad mediada por metaloenzimas, en donde se ha identificado que el sujeto necesita tratamiento para un trastorno o enfermedad mediado por metaloenzimas, que comprende administrar a dicho sujeto que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de cualquiera de las fórmulas del presente documento, de modo que se module la actividad de metaloenzimas en dicho sujeto (p. ej., se regule por disminución, se inhiba). En otro aspecto, los compuestos definidos en el presente documento se dirigen preferentemente a células cancerosas sobre células no transformadas.

Descripción de las figuras

FIG. 1: representa un patrón de XRPD de una forma anhidra del compuesto 1.

FIG. 2: representa un patrón de análisis térmico de una forma anhidra del compuesto 1.

FIG. 3: representa un patrón de XRPD de una forma de solvato de etanol del compuesto 1.

FIG. 4: representa un patrón de análisis térmico de una forma de solvato de etanol del compuesto 1.

FIG. 5: representa un patrón de XRPD de una forma de 1,5 hidratos del compuesto 1.

FIG. 6: representa un patrón de análisis térmico de una forma de 1,5 hidratos del compuesto 1.

FIG. 7: representa los patrones de XRPD de las formas X-hidrato (superior) y anhidra (inferior) del compuesto 1. FIG. 8: representa patrones de análisis térmico de formas X-hidrato (superior) y anhidro (inferior) del compuesto 1.

Descripción detallada

Definiciones

El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse con la pareja de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que son superponibles con su pareja de imagen especular.

El término "diastereómeros" se refiere a estereoisómeros con dos o más centros de disimetría y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí.

El término "enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla equimolar de dos enantiómeros se denomina "mezcla racémica" o "racemato". El término "isómeros" o "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren en cuanto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.

En el presente campo, el término "profármaco" incluye compuestos con restos que pueden metabolizarse in vivo. En general, los profármacos se metabolizan in vivo mediante esterasas o mediante otros mecanismos a fármacos activos. En la técnica, se conocen bien ejemplos de profármacos y sus usos (Véase, p. ej., Bergé et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). Se pueden preparar profármacos in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre o hidroxilo con un agente esterificante adecuado. Los grupos hidroxilo se pueden convertir en ésteres a través de tratamiento con un ácido carboxílico. Los ejemplos de restos de profármacos incluyen restos de ésteres de alquilo inferior ramificados o no ramificados, sustituidos y no sustituidos (p. ej., ésteres de ácido propiónico), ésteres de alquenilo inferior, ésteres de alquilo inferior de di-alquil-amino inferior (p. ej., éster de dimetilaminoetilo), ésteres de acilamino alquilo inferior (p. ej., éster de acetiloximetilo), ésteres de aciloxi alquilo inferior (p. ej., éster de pivaloiloximetilo), ésteres de arilo (éster de fenilo), ésteres de arilo-alquilo inferior (p.ej., éster bencílico), ésteres de arilo sustituido (p. ej., con sustituyentes metilo, halo o metoxilo) y arilo-alquilo inferior, amidas, amidas de alquilo inferior, amidas de dialquilo inferior e hidroxi amidas. Los restos de profármaco preferidos son ésteres de ácido propiónico y ésteres de acilo.

El término "sujeto" se refiere a animales tales como mamíferos, que incluye, pero no se limita a, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas y ratones. En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano.

Los términos "un", "una" y "el/la" se refieren a "uno o más" cuando se usan en esta solicitud, incluidas las reivindicaciones. Así, por ejemplo, la referencia a "una muestra" incluye una pluralidad de muestras, a menos que el contexto indique claramente lo contrario (por ejemplo, una pluralidad de muestras), y así sucesivamente.

A lo largo de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones, las palabras "comprenden", "comprende" y "que comprende" se usan en un sentido no exclusivo, excepto cuando el contexto lo requiera de otro modo.

Tal como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente", cuando se refiere a un valor, pretende abarcar variaciones de, en algunas realizaciones ± 20 %, en algunas realizaciones ± 10 %, en algunas realizaciones ± 5 %, en algunas realizaciones ± 1 %, en algunas realizaciones ± 0,5 %, y en algunas realizaciones ± 0,1 % de la cantidad especificada, ya que dichas variaciones son apropiadas para realizar los métodos divulgados o emplear las composiciones divulgadas.

El uso de la palabra "inhibidor" en el presente documento pretende significar una molécula que muestra actividad para inhibir una metaloenzima. Por "inhibir" en el presente documento se pretende decir disminuir la actividad de una metaloenzima, en comparación con la actividad de la metaloenzima en ausencia del inhibidor. En algunas realizaciones, el término "inhibir" significa una disminución en la actividad de la metaloenzima de al menos aproximadamente el 5%, al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 25%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 90%, o al menos aproximadamente el 95%. En otras realizaciones, inhibir significa una disminución en la actividad de la metaloenzima de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 25%, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 50%, de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 75% o de aproximadamente el 75 % al 100%. En algunas realizaciones, inhibir significa una disminución de la actividad de la metaloenzima de aproximadamente el 95 % al 100 %, por ejemplo, una disminución de la actividad del 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100%. Dichas disminuciones se pueden medir usando una variedad de técnicas que serán reconocibles por un experto en la técnica. A continuación se describen ensayos particulares para medir la actividad individual.

Además, los compuestos de la invención incluyen olefinas que tienen cualquier geometría de: "Z" se refiere a lo que se denomina configuración "cis" (mismo lado) mientras que "E" se refiere a lo que se denomina configuración "trans" (lado opuesto). Con respecto a la nomenclatura de un centro quiral, los términos configuración "d" y "l" son los definidos por las recomendaciones de la IUPAC. En cuanto al uso de los términos diastereómero, racemato, epímero y enantiómero, estos se utilizarán en su contexto normal para describir la estereoquímica de las preparaciones.

Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena de alquilo C1-C6. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ferc-butilo, y n-pentilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.

El término "alquenilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada insaturada que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.

El término "alquinilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada insaturada que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.

Los carbonos sp2 o sp de un grupo alquenilo y un grupo alquinilo, respectivamente, pueden ser opcionalmente el punto de unión de los grupos alquenilo o alquinilo.

El término "alcoxilo" se refiere a un radical -O-alquilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término "halógeno", "hal" o "halo" significa -F, -Cl, -Br o -I.

El término "haloalcoxilo" se refiere a un radical -O-alquilo que está sustituido con uno o más sustituyentes halo. Los ejemplos de grupos haloalcoxilo incluyen trifluorometoxilo y 2,2,2-trifluoroetoxilo.

El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 7-14 miembros que tiene al menos un anillo saturado o que tiene al menos un anillo no aromático, en donde el anillo no aromático puede tener algún grado de insaturación. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. En una realización, 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de cada anillo de un grupo cicloalquilo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y ciclohexadienilo.

El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático hidrocarbonado monocíclico, bicíclico o tricíclico. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. En una realización, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de cada anillo de un grupo arilo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo y azulenilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos en el anillo si es monocíclico, de 1-6 heteroátomos si es bicíclico o de 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S, y siendo los átomos restantes del anillo carbono (con los átomos de hidrógeno apropiados a menos que se indique de otro modo). Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. En una realización, 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de cada anillo de un grupo heteroarilo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoquinolinilo e indazolilo.

El término "heteroarilo que contiene nitrógeno" se refiere a un grupo heteroarilo que tiene 1-4 heteroátomos de nitrógeno en el anillo si es monocíclico, 1-6 heteroátomos de nitrógeno en el anillo si es bicíclico o 1-9 heteroátomos de nitrógeno en el anillo si es tricíclico.

El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 7-12 miembros o tricíclico de 10-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N, S, B, P o Si, en donde el sistema de anillo no aromático está completamente saturado. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. En una realización, 0, 1,2, 3 o 4 átomos de cada anillo de un grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,3-dioxolano, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo y tiirenilo.

El término "alquilamino" se refiere a un sustituyente amino que está además sustituido con uno o dos grupos alquilo. El término "aminoalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo que además está sustituido con uno o más grupos amino. El término "hidroxialquilo" o "hidroxilalquilo" se refiere a un sustituyente de alquilo que además está sustituido con uno o más grupos hidroxilo. La parte de alquilo o arilo de alquilamino, aminoalquilo, mercaptoalquilo, hidroxialquilo, mercaptoalcoxi, sulfonilalquilo, sulfonilaril, alquilcarbonilo y alquilcarbonilalquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes.

En la técnica se conocen ácidos y bases útiles en los métodos del presente documento. Los catalizadores ácidos son cualquier producto químico ácido, que puede ser de naturaleza inorgánica (p. ej., ácidos clorhídrico, sulfúrico, nítrico, tricloruro de aluminio) u orgánica (p. ej., ácido canforsulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, triflato de iterbio). Los ácidos son útiles en cantidades catalíticas o estequiométricas para facilitar las reacciones químicas. Las bases son cualquier sustancia química básica, que puede ser de naturaleza inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, hidróxido de potasio) u orgánica (p. ej., trietilamina, piridina). Las bases son útiles en cantidades catalíticas o estequiométricas para facilitar las reacciones químicas.

Los agentes alquilantes son cualquier reactivo que sea capaz de efectuar la alquilación del grupo funcional en cuestión (p. ej., átomo de oxígeno de un alcohol, átomo de nitrógeno de un grupo amino). En la técnica se conocen agentes alquilantes, incluyendo en las referencias citadas en el presente documento, e incluyen haluros de alquilo (p. ej., yoduro de metilo, bromuro o cloruro de bencilo), sulfatos de alquilo (p. ej., sulfato de metilo) u otras combinaciones de grupo saliente-grupo alquilo conocidas en la técnica. Los grupos salientes son cualquier especie estable que puede separarse de una molécula durante una reacción (p. ej., reacción de eliminación, reacción de sustitución) y se conocen en la técnica, incluyendo en las referencias citadas en el presente documento, e incluyen haluros (p. ej., I-, Cl-, Br-, F-), hidroxilo, alcoxilo (p. ej., -OMe, -O-t-Bu), aniones aciloxilo (p. ej., -OAc, -OC(O)CF3), sulfonatos (p. ej., mesilo, tosilo), acetamidas (p. ej., -NHC(O)Me), carbamatos (p. ej., N(Me)C(O)Ot-Bu), fosfonatos (p. ej., -OP(O)(OEt)²) y agua o alcoholes (condiciones próticas).

En determinadas realizaciones, los sustituyentes de cualquier grupo (como, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo) pueden estar en cualquier átomo de ese grupo, en donde cualquier grupo que pueda estar sustituido (tales como, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes (que pueden ser iguales o diferentes), reemplazando cada uno un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, alcoxilo, ariloxilo, hidroxilo, hidroxilalquilo, oxo (es decir, carbonilo), carboxilo, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxilo, heteroariloxicarbonilo, tio, mercapto, mercaptoalquilo, arilsulfonilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, alquilamino, arilamino, diarilamino, alquilcarbonilo o arilo sustituido con arilamino; arilalquilamino, aralquilaminocarbonilo, amido, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, imino, carbamido, carbamilo, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquilo, sulfonilaril, mercaptoalcoxilo, N-hidroxiamidinilo o N'-arilo,N"-hidroxiamidinilo.

Los compuestos de la invención se pueden elaborar mediante medios conocidos en la técnica de la síntesis orgánica. Los métodos para optimizar las condiciones de reacción, minimizando si es necesario los subproductos competidores, son conocidos en la técnica. La optimización y el escalado de la reacción pueden utilizar ventajosamente equipos de síntesis en paralelo de alta velocidad y microrreactores controlados por ordenador (por ejemplo, Design And Optimization In Organic Synthesis, 2a edición, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 200443: 406; y referencias en el mismo). El experto en la técnica puede determinar esquemas y protocolos de reacción adicionales mediante el uso de software disponible comercialmente de base de datos de búsqueda por estructuras, por ejemplo, SciFinder® (división CAS de la American Chemical Society) y CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL), o mediante la búsqueda de palabras clave apropiadas utilizando un motor de búsqueda en Internet tal como Google® o bases de datos de palabras clave tal como la base de datos de textos de la US Patent and Trademark Office.

Se pretende que el término isómeros incluya diastereoisómeros, enantiómeros, regioisómeros, isómeros estructurales, isómeros rotacionales y tautómeros. Para compuestos que contienen uno o más centros estereogénicos, por ejemplo, compuestos quirales, los métodos de la invención se pueden llevar a cabo con un compuesto enantioméricamente enriquecido, un racemato o una mezcla de diastereómeros.

Los compuestos enantioméricamente enriquecidos preferidos tienen un exceso enantiomérico del 50% o más, más preferiblemente el compuesto tiene un exceso enantiomérico del 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% o 99% o más. En realizaciones preferidas, solo se administra un enantiómero o diastereómero de un compuesto quiral de la invención a las células o a un sujeto.

Composiciones farmacéuticas (no según la invención)

En un aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas del presente documento y un portador farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende además un agente terapéutico adicional. En una realización adicional, el agente terapéutico adicional es un agente anticancerígeno, un agente antifúngico, un agente cardiovascular, un agente antiinflamatorio, un agente quimioterapéutico, un agente antiangiogénico, un agente citotóxico, un agente antiproliferación, un agente frente a enfermedades metabólicas, un agente frente a enfermedades oftalmológicas, un agente frente a enfermedades del sistema nervioso central (SNC), un agente frente a enfermedades urológicas o un agente frente a enfermedades gastrointestinales.

En un aspecto, la divulgación proporciona un kit que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas del presente documento, en forma farmacéutica unitaria, junto con instrucciones para administrar el compuesto a un sujeto que padece o es susceptible a una enfermedad o trastorno mediado por metaloenzimas, que incluye cáncer, tumor sólido, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria, enfermedad infecciosa. En otros aspectos, la enfermedad, trastorno o síntoma del mismo es enfermedad metabólica, enfermedad oftalmológica, enfermedad del sistema nervioso central (SNC), enfermedad urológica o enfermedad gastrointestinal.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" o "portador farmacéuticamente aceptable" pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de adición de base se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácido pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico y metanosulfónico. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galactunórico (véase, por ejemplo, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)). Determinados compuestos específicos contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de base o de ácido. Los expertos en la técnica conocen otros portadores farmacéuticamente aceptables que son adecuados.

Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tal como la solubilidad en disolventes polares.

Determinados compuestos de la presente divulgación pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas.

La divulgación también proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento y un portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, el compuesto se administra al sujeto usando una formulación farmacéuticamente aceptable, p.ej., una formulación farmacéuticamente aceptable que proporciona un suministro sostenido del compuesto a un sujeto durante al menos 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, una semana, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas después de administrar la formulación farmacéuticamente aceptable al sujeto.

Los niveles de dosificación reales y el curso temporal de la administración de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variar para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, una composición y un modo de administración en particular, sin ser tóxico (o inaceptablemente tóxico) para el paciente.

En uso, al menos un compuesto se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz a un sujeto que lo necesita en un portador farmacéutico por inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracerebroventricular o por administración oral o aplicación tópica. Un compuesto de este tipo de la divulgación puede administrarse solo o junto con un segundo agente terapéutico diferente. Por "junto con" se entiende juntos, sustancialmente de manera simultánea o de manera secuencial. En una realización, un compuesto de la invención se administra de forma aguda.

Por lo tanto, el compuesto de la invención puede administrarse durante un curso corto de tratamiento, tal como durante aproximadamente de 1 día a aproximadamente 1 semana. En otra realización, el compuesto de la invención se puede administrar a lo largo de un período de tiempo más prolongado para mitigar los trastornos crónicos, tales como, por ejemplo, durante aproximadamente una semana a varios meses, dependiendo de la afección a tratar.

Por "cantidad farmacéuticamente eficaz", tal como se usa en el presente documento, se entiende una cantidad de un compuesto de la invención, lo suficientemente alta como para modificar positivamente de manera significativa la afección que a tratar, pero lo suficientemente baja como para evitar efectos secundarios graves (en una relación beneficio/riesgo razonable), dentro del alcance del criterio médico sensato. Una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la invención variará con el objetivo particular a alcanzar, la edad y condición física del paciente que se está tratando, la gravedad de la enfermedad subyacente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente y el compuesto específico empleado. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención administrada a un niño o a un recién nacido se reducirá proporcionalmente de acuerdo con el criterio médico sensato. La cantidad eficaz de un compuesto de la invención será, por tanto, la cantidad mínima que proporcione el efecto deseado.

Una ventaja práctica decisiva del compuesto de la presente invención es que el compuesto puede administrarse de una manera conveniente, tal como por vía de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, oral o intracerebroventricular, o mediante aplicación tópica, tal como en cremas o geles. Dependiendo de la vía de administración, puede ser necesario que los principios activos que comprenden un compuesto de la invención estén recubiertos con un material para proteger el compuesto de la acción de enzimas, ácidos y otras condiciones naturales que pueden inactivar el compuesto. Con el fin de administrar un compuesto de la invención mediante una administración distinta a la parenteral, el compuesto puede recubrirse, o administrarse con, un material para evitar la inactivación.

El compuesto se puede administrar por vía parenteral o intraperitoneal. También se pueden preparar dispersiones, por ejemplo, en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos, y en aceites.

Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como portadores farmacéuticos son azúcares, tal como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetatos de celulosa; tragancanto en polvo; malta; gelatina; talco; ácidos esteáricos; estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceites de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; agar; ácidos algínicos; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; y solución tampón de fosfato; leche desnatada en polvo; así como otras sustancias compatibles no tóxicas utilizadas en formulaciones farmacéuticas tales como vitamina C, estrógenos y equinácea, por ejemplo. También pueden estar presentes agentes humectantes y lubricantes tales como laurilsulfato de sodio, así como agentes colorantes, agentes aromatizantes, lubricantes, excipientes, agentes formadores de comprimidos, estabilizantes, antioxidantes y conservantes. También pueden usarse agentes solubilizantes, que incluyen, por ejemplo, cremafor y betaciclodextrinas, en las composiciones farmacéuticas del presente documento.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de la materia divulgada en la presente (o profármacos de los mismos) pueden fabricarse por medio de procedimientos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones se pueden formular de manera convencional usando uno o más portadores, diluyentes, excipientes o auxiliares fisiológicamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente.

Las composiciones farmacéuticas de la materia divulgada en la presente pueden tomar una forma adecuada para prácticamente cualquier modo de administración, incluyendo, por ejemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistémica, nasal, inyección, transdérmica, rectal y vaginal, o una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.

Para la administración tópica, el/los compuesto(s) activo(s) o profármaco(s) pueden formularse como soluciones, geles, pomadas, cremas y suspensiones.

Las formulaciones sistémicas incluyen las diseñadas para la administración mediante inyección, por ejemplo, inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como las diseñadas para la administración transdérmica, transmucosa, oral o pulmonar.

Las preparaciones inyectables útiles incluyen suspensiones, soluciones o emulsiones estériles del/de los compuesto(s) activo(s) en vehículos acuosos u oleosos. Las composiciones también pueden contener agentes de formulación, tal como agente de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma farmacéutica unitaria (por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis) y pueden contener conservantes añadidos.

Alternativamente, la formulación inyectable se puede proporcionar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, que incluye, pero no se limita a, agua estéril libre de pirógenos, tampón y solución de dextrosa, antes de su uso. Con este fin, el/los compuesto(s) activo(s) puede(n) secarse mediante cualquier técnica conocida en la técnica, tal como la liofilización, y reconstituirse antes de su uso.

Para la administración transmucosa, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a atravesar. Dichos penetrantes son conocidos en la técnica.

Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, pastillas, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (p. ej., almidón de patata o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir mediante métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, con azúcares o recubrimientos entéricos.

Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, elixires, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tampón, conservantes, agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes, según sea apropiado.

Las preparaciones para administración oral pueden formularse adecuadamente para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo o profármaco, como es bien conocido.

Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.

Para las vías de administración rectal y vaginal, el/los compuesto(s) activo(s) puede(n) formularse como soluciones (para enemas de retención), supositorios o pomadas que contienen bases de supositorios convencionales, tal como manteca de cacao u otros glicéridos.

Para la administración nasal o la administración por inhalación o insuflación, el/los compuesto(s) activo(s) o profármaco(s) puede(n) suministrarse convenientemente en forma de un pulverizador de aerosol a partir de paquetes presurizados o un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonos, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador (por ejemplo, cápsulas y cartuchos compuestos de gelatina) que contienen una mezcla de polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Un ejemplo específico de una formulación de suspensión acuosa adecuada para administración nasal utilizando dispositivos de pulverización nasal comercialmente disponibles incluye los siguientes componentes: compuesto activo o profármaco (0,5-20 mg/ml); cloruro de benzalconio (0,1-0,2 mg/ml); polisorbato 80 (TWEEN® 80; 0,5-5 mg/ml); carboximetilcelulosa de sodio o celulosa microcristalina (1-15 mg/ml); feniletanol (1-4 mg/ml); y dextrosa (20-50 mg/ml). El pH de la suspensión final se puede ajustar en el intervalo de desde aproximadamente pH 5 hasta pH 7, siendo típico un pH de aproximadamente pH 5,5.

Para el suministro prolongado, el/los compuesto(s) activo(s) o profármaco(s) se pueden formular como preparación depot para su administración por implantación o inyección intramuscular. El principio activo se puede formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Alternativamente, pueden usarse sistemas de suministro transdérmico fabricados como disco o parche adhesivo que libera lentamente el/los compuesto(s) activo(s) para su absorción percutánea. Con este fin, se pueden usar potenciadores de la permeación para facilitar la penetración transdérmica del/de los compuesto(s) activo(s). Se describen parches transdérmicos adecuados, por ejemplo, en la patente estadounidense N.° 5.407.713; la patente estadounidense N.° 5.352.456; la patente estadounidense N.° 5.332.213; la patente estadounidense N.° 5.336.168; la patente estadounidense N.° 5.290.561; la patente estadounidense N.° 5.254.346; la patente estadounidense N.° 5.164.189; la patente estadounidense N.° 5.163.899; la patente estadounidense N.° 5.088.977; la patente estadounidense N.° 5.087.240; la patente estadounidense N.° 5.008.110; y la patente estadounidense N.° 4.921.475.

En el presente campo, se pueden emplear otros sistemas de suministro farmacéutico. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de suministro que pueden usarse para suministrar compuesto(s) activo(s). También se pueden emplear determinados disolventes orgánicos tal como dimetilsulfóxido (DMSO).

Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen el/los compuesto(s) activo(s). El envase puede comprender, por ejemplo, una lámina metálica o de plástico, tal como un envase de burbujas. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones para su administración.

El/los compuesto(s) activo(s) de la materia divulgada en la presente, o sus composiciones, pueden usarse generalmente en una cantidad eficaz para lograr el resultado deseado, por ejemplo, en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la enfermedad particular que se está tratando. El/los compuesto(s) puede(n) administrarse terapéuticamente para lograr un beneficio terapéutico o profilácticamente para lograr un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mitigación del trastorno subyacente que se está tratando y/o la erradicación o mitigación de uno o más de los síntomas asociados con el trastorno subyacente de tal manera que el paciente notifica una mejora en su sensación o condición, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Por ejemplo, la administración de un compuesto a un paciente que padece una alergia proporciona un beneficio terapéutico no solo cuando se erradica o mitiga la respuesta alérgica subyacente, sino también cuando el paciente informa notifica una disminución en la gravedad o duración de los síntomas asociados con la alergia tras la exposición al alérgeno. Como otro ejemplo, el beneficio terapéutico en el contexto del asma incluye una mejora en la respiración tras la aparición de un ataque de asma, o una reducción en la frecuencia o gravedad de los episodios de asma. El beneficio terapéutico también incluye detener o ralentizar la progresión de la enfermedad, independientemente de si se logra una mejoría.

Para la administración profiláctica, el compuesto se puede administrar a un paciente con riesgo de desarrollar una de las enfermedades descritas anteriormente. Un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad puede ser un paciente que tenga características que coloquen al paciente en un grupo designado de pacientes en riesgo, según lo definido por un profesional o grupo médico apropiado. Un paciente en riesgo también puede ser un paciente que se encuentra habitualmente o de forma rutinaria en un entorno en el que podría producirse el desarrollo de la enfermedad subyacente que puede tratarse mediante la administración de un inhibidor de metaloenzimas según la invención. En otras palabras, el paciente en riesgo es aquel que está expuesto de manera común o rutinaria a las condiciones que provocan la enfermedad o la patología o puede estar expuesto de forma aguda durante un tiempo limitado. Alternativamente, se puede aplicar la administración profiláctica para evitar la aparición de síntomas en un paciente diagnosticado con el trastorno subyacente.

La cantidad de compuesto administrado dependerá de una variedad de factores, que incluyen, por ejemplo, la indicación particular que se está tratando, el modo de administración, si el beneficio deseado es profiláctico o terapéutico, la gravedad de la indicación que se está tratando y la edad y el peso. del paciente, y/o la biodisponibilidad del compuesto activo particular. La determinación de una dosificación eficaz está dentro de las capacidades de los expertos en la técnica.

Las dosis eficaces se pueden estimar inicialmente a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, se puede formular una dosificación inicial para su uso en animales para lograr una concentración de compuesto activo en suero o sangre circulante que esté en o por encima de una CI50 del compuesto particular medido como ensayo in vitro, tal como los ensayos fúngicos in vitro MIC o MFC y otros in vitro descritos en la sección de Ejemplos. Calcular las dosificaciones para lograr tales concentraciones en suero o sangre circulante teniendo en cuenta la biodisponibilidad del compuesto particular está dentro de las capacidades de los expertos en la técnica. Para orientación, consúltese Fingl y Woodbury, "General Principles", en: The Pharmaceutical Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman, Capítulo 1, págs. 1-46, última edición, Pagamonon Press, y las referencias citadas en el mismo.

Las dosificaciones iniciales también se pueden estimar a partir de datos in vivo, tal como modelos animales. En la técnica se conocen bien modelos animales útiles para someter a prueba la eficacia de los compuestos para tratar o prevenir las diversas enfermedades descritas anteriormente.

Las cantidades de dosificación pueden estar normalmente en el intervalo de desde aproximadamente 0,0001 o 0,001 o 0,01 mg/kg/día hasta aproximadamente 100 mg/kg/día, pero pueden ser mayores o menores, dependiendo, entre otros factores, de la actividad del compuesto, su biodisponibilidad, el modo de administración y diversos factores discutidos anteriormente. La cantidad de dosificación y el intervalo se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles plasmáticos del/de los compuesto(s) que sean suficientes para mantener el efecto terapéutico o profiláctico. En los casos de administración local o captación selectiva, tal como la administración tópica local, la concentración local eficaz de compuesto(s) activo(s) no puede relacionarse con la concentración plasmática. Los expertos en la técnica podrán optimizar las dosificaciones locales eficaces sin experimentación indebida.

El/los compuesto(s) se puede(n) administrar una vez al día, unas pocas o varias veces al día, o incluso varias veces al día, dependiendo, entre otras cosas, de la indicación que se esté tratando y del criterio del médico que prescribe.

Preferiblemente, el/los compuesto(s) proporcionarán un beneficio terapéutico o profiláctico sin provocar una toxicidad sustancial. La toxicidad del/de los compuesto(s) se puede determinar usando procedimientos farmacéuticos convencionales. La relación de dosis entre el efecto tóxico y el terapéutico (o profiláctico) es el índice terapéutico. Se prefieren compuesto(s) que muestran altos índices terapéuticos.

La enumeración de una lista de grupos químicos en cualquier definición de una variable en el presente documento incluye definiciones de esa variable como cualquier grupo único o combinación de grupos enumerados. La enumeración de una realización para una variable en el presente documento incluye esa realización como cualquier realización única o en combinación con cualquier otra realización o partes de la misma. La enumeración de una realización en el presente documento incluye esa realización como cualquier realización individual o en combinación con cualquier otra realización o partes de la misma.

Aplicaciones agrícolas (no según la invención)

Los compuestos y composiciones del presente documento se pueden usar en métodos para modular la actividad de metaloenzimas en un microorganismo en una planta que comprende poner en contacto un compuesto (o composición) del presente documento con la planta (p. ej., semilla, plántula, hierba, maleza, grano). Los compuestos y composiciones del presente documento se pueden usar para tratar una planta, un campo u otra área agrícola (p. ej., como herbicidas, pesticidas, reguladores del crecimiento, etc.) mediante la administración del compuesto o composición (p. ej., la puesta en contacto, la aplicación, la pulverización, la atomización, el espolvoreo , etc.) a la planta, campo u otra área agrícola en cuestión. La administración puede ser antes o después del brote. La administración puede ser como tratamiento o como régimen preventivo.

Ejemplos

La presente invención se demostrará ahora usando ejemplos específicos.

Procedimientos Experimentales Generales

Los patrones de difracción de rayos X en polvo se recopilaron en un difractómetro Bruker AXS C2 GADDS usando radiación Cu Ka (40 kV, 40 mA), platina XYZ automatizada, videomicroscopio láser para posicionamiento automático de muestras y un detector de área bidimensional HiStar. La óptica de rayos X consta de un único espejo multicapa Gobel acoplado a un colimador estenopeico de 0,3 mm. Se lleva a cabo una comprobación de rendimiento semanal utilizando un patrón de corindón certificado NIST 1976 (placa plana). La divergencia del haz, es decir, el tamaño efectivo del haz de rayos X sobre la muestra, fue de aproximadamente 4 mm. Se empleó un modo de barrido continuo © - © con una distancia muestra - detector de 20 cm lo que da un intervalo 20 efectivo de 3,2° - 29,7°. Normalmente, la muestra estaría expuesta al haz de rayos X durante 120 segundos. El software utilizado para la recogida de datos fue GADDS para XP/2000 4.1.43 y los datos fueron analizados y presentados usando Diffrac Plus EVA v13.0.0.2 o v15.0.0.0. Las muestras analizadas en condiciones ambientales se prepararon como especímenes de placa plana usando polvo tal como se recibió sin moler. Aproximadamente 1 - 2 mg de la muestra se presionaron ligeramente sobre un portaobjetos de vidrio para obtener una superficie plana. Las muestras analizadas en condiciones no ambientales se montaron en una oblea de silicio con un compuesto conductor de calor. Luego, la muestra se calentó a la temperatura apropiada a 30 °C/min y, posteriormente, se mantuvo isotérmicamente durante 1 minuto antes de iniciar la recogida de datos.

Los patrones de difracción de rayos X en polvo también se recopilaron en un difractómetro Bruker D8 usando radiación Cu Ka (40 kV, 40 mA), goniómetro 0 - 20 y divergencia de V4 y rendijas de recepción, un monocromador Ge y un detector Lynxeye. El rendimiento del instrumento se comprueba utilizando un patrón de corindón certificado (NIST 1976). El software utilizado para la recogida de datos fue Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1 y los datos fueron analizados y presentados usando Diffrac Plus EVA v13.0.0.2 o v15.0.0.0. Las muestras se analizaron en condiciones ambientales como especímenes de placa plana utilizando polvo tal como se recibió. La muestra se empaquetó suavemente en una cavidad cortada en una oblea de silicio pulida de fondo cero (510). La muestra se hizo girar en su propio plano durante el análisis. Los detalles de la recogida de datos son: Rango angular: 2 a 42 02©; Tamaño de paso: 0,05 °2 © ; Tiempo de recogida: 0,5 s/paso.

Los datos de difracción de rayos X de cristal único (SCXRD) se recopilaron en un difractómetro Atlas CCD de fuente dual Oxford Diffraction Supernova, Cu en cero, equipado con un dispositivo de enfriamiento Oxford Cryosystems Cobra. Los datos se recogieron usando radiación CuKa. Las estructuras normalmente se resolvían utilizando los programas SHELXS o SHELXD y se refinaban con el programa SHELXL como parte del paquete Bruker AXS SHELXTL (V6.10). A menos que se indique de otro modo, los átomos de hidrógeno unidos al carbono se colocaron geométricamente y se les permitió refinarse con un parámetro de manejo de desplazamiento isotrópico. Los átomos de hidrógeno unidos a un heteroátomo se ubicaron en una síntesis de Fourier diferente y se les permitió refinarse libremente con un parámetro de desplazamiento isotrópico.

La calorimetría diferencial de barrido (DSC de temperatura modulada) se llevó a cabo utilizando una tasa de calentamiento subyacente de 2 °C/min y parámetros de modulación de temperatura de ± 0,636 °C o ± 1,272 °C (amplitud) cada 60 segundos (período). El software de control del instrumento fue Advantage for Q Series v2.8.0.394 y Thermal Advantage v5.2.6 y los datos se analizaron mediante Universal Analysis v4.7A o v4.4A.

También se recopilaron datos de DSC en un instrumento Mettler DSC 823E equipado con un muestreador automático de 34 posiciones. El instrumento fue calibrado para energía y temperatura usando indio certificado. Normalmente, se calentaron 0,5-3 mg de cada muestra, en una bandeja de aluminio perforada, a 10 °C/min desde 25 °C hasta 350 °C. Se mantuvo una purga de nitrógeno a 50 ml/min sobre la muestra. El software de control del instrumento y análisis de datos fue STARe v9.20.

Los espectros de RMN se recopilaron en un instrumento Bruker de 400 MHz equipado con un muestreador automático y controlado por una consola DRX400. Los experimentos automatizados se adquirieron usando ICON-NMR v4.0.7 ejecutándose con Topspin v1.3 usando los experimentos patrón cargados de Bruker. Para la espectroscopia no rutinaria, los datos se adquirieron mediante el uso de Topspin solo. Las muestras se prepararon en cloroformo deuterado (CDCh), a menos que se indique de otro modo. El análisis fuera de línea se llevó a cabo utilizando Topspin v i .3 o ACD SpecManager v i 2.5.

Se recopilaron datos de Infrarrojo - Transformada de Fourier (FTIR) en un instrumento Perkin-Elmer Spectrum One equipado con un accesorio de muestreo de reflectancia total atenuada (ATR) universal. Los datos se recogieron y analizaron utilizando el software Spectrum v10.0.1.

Los datos del análisis termogravimétrico (TGA) se recopilaron en un instrumento Mettler TGA/SDTA 851e equipado con un muestreador automático de 34 posiciones. La temperatura del instrumento se calibró con indio certificado. Normalmente, se cargaban de 2 - 8 mg de cada muestra en un crisol de aluminio previamente pesado y se calentaba a 10 °C/min desde temperatura ambiente hasta 350 °C. Se mantuvo una purga de nitrógeno a 50 ml/min sobre la muestra. El software de control del instrumento y análisis de datos fue STARe v9.20.

El contenido de agua de cada muestra se midió mediante titulación de Karl Fischer (KF) en un procesador de muestras de horno Metrohm 874 a 150 °C con coulómetro Titrano 851 usando reactivo de horno Hydranal Coulomat AG y purga de nitrógeno. Las muestras sólidas pesadas se introdujeron en un vial de muestra sellado. Se utilizaron aproximadamente 10 mg de muestra por titulación y se realizaron determinaciones por duplicado.

Las isotermas de sorción gravimétrica de vapor (GVS) se obtuvieron usando un analizador de sorción de humedad intrínseco SMS DVS, controlado mediante software DVS Intrinsic Control v1.0.1.2 (o v 1.0.1.3). La temperatura de la muestra se mantuvo a 25 °C mediante los controles del instrumento. La humedad se controló mezclando corrientes de nitrógeno seco y húmedo, con un caudal total de 200 ml/min. La humedad relativa se midió con una sonda Rotronic calibrada (intervalo dinámico del 1,0 - 100 % de HR), ubicada cerca de la muestra. El cambio de peso (relajación de masa) de la muestra en función del % de HR se monitorizó constantemente mediante la microbalanza (precisión ±0,005 mg). Normalmente, se colocaron de 5 - 20 mg de muestra en una canasta de acero inoxidable de malla tarada en condiciones ambientales. La muestra se cargó y descargó al 40 % de HR y 25 °C (condiciones ambiente típicas). Se realizó una isoterma de sorción de humedad tal como se indica a continuación (2 barridos dan 1 ciclo completo). La isoterma patrón se realizó a 25 °C a intervalos del 10 % de HR en un intervalo del 0 - 90 % de HR. El análisis de datos se realizó en Microsoft Excel utilizando DVS Analysis Suite v6.2 (o 6.1 o 6.0).

Parámetros de método para experimentos intrínsecos de SMS DVS

La muestra se recuperó después de completar la isoterma y se volvió a analizar por XRPD.

Las definiciones de variables en las estructuras de los esquemas del presente documento son proporcionales a las de las posiciones correspondientes en las fórmulas definidas en el presente documento.

Síntesis de 1 o 1a

Ejemplo 1 (Referencia)

Preparación del Compuesto 1 X-Hidrato

En la técnica se describen el Compuesto 1 y su preparación, incluyendo en la patente estadounidense 8.236.962. Luego, el compuesto 1 se puede repartir entre etanol y agua para producir el Compuesto 1 X-hidrato.

Ejemplo 2

Recristalización de la forma anhidra del compuesto 1

Se suspendió Compuesto 1 X-hidrato (29,1 g, 28,0 g contenían 1) en 2-propanol (150 ml) y se calentó hasta 56 °C. La solución se filtró a través de una membrana de nailon de 0,45 pm con enjuagues con 2-propanol. El filtrado combinado se concentró hasta 96,5 g de una solución de color ámbar claro. La solución se transfirió a un matraz de 1 l equipado con agitación superior, termopar y embudo de adición, utilizando 2-propanol (30 ml en total) para completar la transferencia. La solución combinada contenía aproximadamente 116 ml de 2-propanol.

La solución se calentó hasta 50 °C y se añadió n-heptano (234 ml) a lo largo de 22 minutos. La mezcla turbia resultante se sembró con forma anhidra de 1. Después de aproximadamente 1 hora se había formado una buena suspensión. Se añadió n-heptano adicional (230 ml) a lo largo de 48 minutos. Se separó algo de material granular, pero la mayor parte de la suspensión era un sólido de color beige pálido finamente dividido. Después de aproximadamente / hora a 50 °C, la suspensión se enfrió a de 10 °C/h a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El producto se recogió a 22 °C en un filtro de vacío y se lavó con 2-PrOH/n-heptano 1:4 (v/v) (2 x 50 ml). Después de secar sobre el filtro durante 1-2 horas, el peso del producto fue de 25,5 g. El material se homogeneizó en un mezclador de acero inoxidable para pulverizar y mezclar el componente sólido más granular. El polvo beige pálido resultante (25,37 g) se secó en un horno de vacío a 50 °C. El peso seco fue de 25,34 g. El 2-propanol y el n-heptano residuales se estimaron en <0,05 % en peso cada uno mediante análisis de RMN de 1H. El rendimiento fue del 90,5% después de corregir el contenido de disolvente y agua en el X-hidrato. El Pd residual fue de 21 ppm. El contenido de agua fue de 209 ppm por valoración KF. El punto de fusión fue de 100,7 °C por análisis DSC.

Tabla 1: Datos para el Compuesto 1 aislado y secado - Formas X-hidrato y anhidras

P.F. por DSC; Pd por ICP; Pureza por el método API HPLC; Pureza quiral por HPLC; contenido de agua por titulación KF; disolvente residual estimado a partir de RMN de ¹ H.

Tabla 2: Datos de caracterización para Compuestos 1 (X-hidrato) y 1 (anhidro)

Tabla 3: Estructura monocristalina de la forma anhidra de 1

La solución estructural de la forma anhidra del Compuesto 1 se obtuvo por métodos directos, refinamiento de mínimos cuadrados de matriz completa en F2 con ponderación w 1 = a2(F^o2) + (0,0474P)2 (0,3258P), donde P = (F^o2+2F^c2)/3, parámetros de desplazamiento anisotrópico, corrección de absorción empírica mediante armónicos esféricos, implementado en el algoritmo de escalado SCALE3 ABSPACK. wR² final = {I[w (F^o2-F^c2)2]/I[w (F^o2)2]1/2} = 0,0877 para todos los datos, R¹ convencional = 0,0343 en valores de F de 8390 reflexiones con F^o> 4a(F^o), S = 1,051 para todos los datos y 675 parámetros. A/a final (máx.) 0,001, A/a(media), 0,000. Mapa de diferencia final entre 0,311 y -0,344 e Á-3.

A continuación se muestra una vista de dos moléculas del Compuesto 1 en la unidad asimétrica de la forma anhidra que muestra el esquema de numeración empleado. Los elipsoides de desplazamiento atómico anisotrópico para los átomos que no son de hidrógeno se muestran con un nivel de probabilidad del 50%. Los átomos de hidrógeno se representan con un radio arbitrariamente pequeño. Se ha determinado que la configuración absoluta de las moléculas es R.

Ejemplo 3 (Referencia)

Recristalización del solvato de etanol del Compuesto 1

Se suspendió X-hidrato de Compuesto 1 (50 mg) ~40 volúmenes del 15% de H²O/EtOH. A continuación, la suspensión se colocó en una cámara de incubación para su maduración. El protocolo de maduración implicó tratar la suspensión en un ciclo de dos temperaturas de 50°C/temperatura ambiental a 8 horas por ciclo durante 3 días con agitación constante. Después de la maduración, la suspensión se enfrió en un frigorífico a 4 °C durante un máximo de 2 días para estimular la formación de cristales. Luego, el disolvente se eliminó a t.a. y la muestra se secó a vacío a 30°C -35°C durante un máximo de 1 día. Se recogieron y caracterizaron los cristales adecuados formados al enfriar.

Tabla 4: Estructura monocristalina de solvato de etanol de 1

La solución estructural del solvato de etanol del Compuesto 1 se obtuvo por métodos directos, refinamiento de mínimos cuadrados de matriz completa en F2 con ponderación w 1 = a2(F^o2) + (0,0450P)2 (0,5000P), donde P = (F^o2+2F^c2)/3, parámetros de desplazamiento anisotrópico, corrección de absorción empírica mediante armónicos esféricos, implementado en el algoritmo de escalado SCALE3 ABSPACK. wR² final = {I[w (F^o2-F^c2)2]/I[w(F^o2)2]1/2} = 0,0777 para todos los datos, R¹ convencional = 0,0272 en valores de F de 4591 reflexiones con F^o> 4a(F^o), S = 1,006 para todos los datos y 370 parámetros. N a final (máx.) 0,000, A/a(media), 0,000. Mapa de diferencia final entre 0,217 y -0,199 e Á-3.

A continuación se muestra una vista de la unidad asimétrica del solvato de etanol de la estructura cristalina que muestra el esquema de numeración empleado. Los elipsoides de desplazamiento atómico anisotrópico para los átomos que no son de hidrógeno se muestran con un nivel de probabilidad del 50%. Los átomos de hidrógeno se representan con un radio arbitrariamente pequeño. La unidad asimétrica muestra una estequiometría de 1:1 para el disolvente de cristalización del Compuesto 1.

Ejemplo 4 (Referencia)

Recristalización del 1,5 hidrato del Compuesto 1

Se suspendió X-hidrato de Compuesto 1 (50 mg) en ~40 volúmenes del 15% de H²O/IPA. A continuación, la suspensión se colocó en una cámara de incubación para su maduración. El protocolo de maduración implicó tratar la suspensión en un ciclo de dos temperaturas de 50 °C/temperatura ambiental a 8 horas por ciclo durante 3 días con agitación constante. Después de la maduración, la suspensión se enfrió en un frigorífico a 4 °C durante un máximo de 2 días para estimular la formación de cristales. Luego, el disolvente se eliminó a t.a. y la muestra se secó a vacío a 30°C -35°C durante un máximo de 1 día. Se recogieron y caracterizaron los cristales adecuados formados al enfriar.

Tabla 5: Estructura monocristalina del 1,5 hidrato de 1

La solución estructural del 1,5 hidrato del Compuesto 1 se obtuvo por métodos directos, refinamiento de mínimos cuadrados de matriz completa en F2 con ponderación w 1 = o² (F^o2) + (0,1269P)2 (0,0000P), donde P = (F^o2+2F^c2)/3, parámetros de desplazamiento anisotrópico, corrección de absorción empírica mediante armónicos esféricos, implementado en el algoritmo de escalado SCALE3 ABSPACK. wR2 final = {I[w (F^o2-F^c2)2]/Z[w(F^o2)2]1/2} = 0,1574 para todos los datos, R¹ convencional = 0,0668 en valores de F de 2106 reflexiones con F^o> 4o( F^o), S = 1,106 para todos los datos y 361 parámetros. A/o final (máx.) 0,000, A/o(media), 0,000. Mapa de diferencia final entre 0,439 y -0,598 e Á-3.

A continuación se muestra una vista de la unidad asimétrica del 1,5 hidrato de la estructura cristalina que muestra el esquema de numeración empleado. Los elipsoides de desplazamiento atómico anisotrópico para los átomos que no son de hidrógeno se muestran con un nivel de probabilidad del 50%. Los átomos de hidrógeno se representan con un radio arbitrariamente pequeño. La unidad asimétrica muestra una estequiometría de 1,5:1 para el agua al Compuesto 1.

Ejemplo 5

Comparación farmacocinética humana del X-Hidrato del compuesto 1 (referencia) y la forma anhidra del compuesto 1

La Tabla 6 compara los parámetros farmacocinéticos (PK) de dosis múltiples en seres humanos entre la dosificación con el X-hidrato de Compuesto 1 y la forma anhidra de compuesto 1. Se dosificó X-hidrato de compuesto 1 a 600 mg dos veces al día (bid) durante tres días, seguido de una dosificación de 300 mg una vez al día (qd) durante 10 días. Se dosificó forma anhidra de Compuesto 1 a 300 mg qd durante 14 días. A pesar de la mayor cantidad y frecuencia de dosificación inicial (es decir, 600 mg bid) del X-hidrato de Compuesto 1, la forma anhidra de Compuesto 1 mostró sorprendentemente una concentración máxima más alta (C^máx) y mayor área bajo la curva (AUC) que el X-hidrato de compuesto 1.

Tabla 6. Comparación de farmacocinética de dosis múltiples entre X-Hidrato del compuesto 1 y polimorfo anhidro del compuesto 1

En las figuras adjuntas se detalla una caracterización adicional de las diversas formas polimórficas del compuesto 1.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un polimorfo anhidro de un compuesto de fórmula 1,

caracterizado por:

(i) un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos expresados en grados 2-theta ± 0,2° de 8,4, 11,2, 17,8, 19,1 y 22,3; o

(ii) un termograma DSC que muestra una endotermia a 101-108 °C.

2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por un punto de fusión de 101-108 °C.

3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene menos del 0,5% de agua en el mismo.

4. Un procedimiento para preparar el polimorfo anhidro de la reivindicación 1, que comprende suspender o tomar una solución de un compuesto de fórmula 1 en un disolvente y aislar cualquier material sólido, en donde el disolvente es una mezcla de disolventes que comprende dos o más disolventes seleccionados de un disolvente de alcohol C³-C¹⁰ y un disolvente hidrocarbonado.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en donde el compuesto suspendido en la mezcla de disolventes está en forma amorfa, solvatada o hidratada.

6. El procedimiento de la reivindicación 4, en donde el disolvente de alcohol C³-C¹⁰ es n-propanol, /-propanol, n-butanol, /-butanol, s-butanol y f-butanol, o una mezcla de los mismos.

7. El procedimiento de la reivindicación 4, en donde el disolvente de alcohol C³-C¹⁰ es n-propanol, /-propanol, n-butanol, /-butanol, s-butanol o f-butanol.

8. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el disolvente hidrocarbonado es n-pentano, n-heptano o n-hexano, ciclohexano o metilciclohexano.

9. El procedimiento de la reivindicación 4, en donde un disolvente es /-propanol y un disolvente es n-heptano.

10. El procedimiento de la reivindicación 4, en donde el material sólido aislado se seca a una temperatura de 30 °C o superior.

11. El polimorfo anhidro de la reivindicación 1, en donde el polimorfo se obtiene mediante el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 4-10.