TW201309705A - 作為傑納斯（ｊａｎｕｓ）激酶抑制劑之雜環化合物 - Google Patents

作為傑納斯（ｊａｎｕｓ）激酶抑制劑之雜環化合物 Download PDF

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Krishnan Raman
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Abstract

本發明提供一種如本文所述之式I化合物：□或其鹽。本發明亦提供包含式I化合物之醫藥組合物、製備式I化合物之方法、適用於製備式I化合物之中間物、及使用式I化合物抑制免疫反應或治療癌症或血液科惡性疾病之治療方法。

Description

作為傑納斯(JANUS)激酶抑制劑之雜環化合物
本申請案主張2011年2月2日申請之美國臨時專利申請案第61/438,932號之優先權。
傑納斯激酶3(Janus kinase 3，JAK3)為與共同γ鏈(γc)相關之細胞質蛋白酪胺酸激酶，該共同γ鏈為不同細胞激素受體之必要組分。Kudlacz等人，(2004)American Journal of Transplantation 4：51-57。
常用免疫抑制劑(諸如鈣調神經磷酸酶抑制劑)雖然可有效預防移植排斥反應，但具有許多大劑量限制性毒性，因此推動搜尋具有新穎作用機制之藥劑。基於JAK3之有限組織分佈、不存在組成性活化及證明其在免疫細胞功能中之作用的證據，抑制JAK3代表著用於免疫抑制之有吸引力的策略。JAK3為用於免疫抑制及移植排斥反應之可行標靶。JAK3特異性抑制劑亦可適用於治療血液科惡性疾病及其他涉及病理性JAK活化之惡性疾病。
目前，需要適用於治療與病理性JAK活化相關之疾病及病狀的化合物、組合物及方法。
本發明之一態樣為由式Ic表示之化合物： 其中：W為-NRe-或-NReC(O)-；V為CR；R為H、-(C1-C6)烷基、羧基或-C(O)O(C1-C6)烷基；R1為芳基或雜芳基，其中R1之任何芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之基團取代：鹵素、羥基、羧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)全氟烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、胺基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基O-、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)OR5、-OC(O)NHR5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、醯基、芳基、雜芳基、氰基、胺基、醯胺基、磺醯基、磺醯胺基、雜環基、酸及硝基；R2為H或-(C1-C6)烷基；R3係選自由H、羥基、羧基、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、芳烷基、醯基、芳基、雜芳基及胺基組成之群； 各R4獨立地選自由以下組成之群：鹵素、羥基、羧基、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、芳烷基、芳基、雜芳基、氰基、胺基及硝基；各R5為H、-(C1-C6)烷基或芳烷基；Re係選自由H、羥基、羧基、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、芳烷基、醯基、芳基、雜芳基及胺基組成之群；Rf係選自由H、鹵素、羥基、羧基、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、芳基、雜芳基、氰基、胺基及硝基組成之群；及n為整數0-4；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，W為-NRe-。
在一個實施例中，Re為H。
在一個實施例中，W為-NHC(O)-。
根據上述任一項，在一個實施例中，R為H。
根據上述任一項，在一個實施例中，R為-C(O)O(C1-C6)烷基。
根據上述任一項，在一個實施例中，R1為視情況經取代之芳基。
根據上述任一項，在一個實施例中，R1為視情況經取代之苯基。
根據上述任一項，在一個實施例中，R1係選自由以下組 成之群：
根據上述任一項，在一個實施例中，R1之苯基包含4-羥基。
根據上述任一項，在一個實施例中，R2為H。
根據上述任一項，在一個實施例中，R3為H。
根據上述任一項，在一個實施例中，Rf為H。
根據上述任一項，在一個實施例中，n為0。
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物由表示。
在一個實施例中，化合物由表示。
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑之組合。
本發明亦提供一種用於治療哺乳動物(例如人類)之與病理性JAK活化相關之疾病或病狀(例如癌症、血液科惡性疾病或其他惡性疾病)的方法，其包含向該哺乳動物投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於預防性或治療性治療與病理性JAK活化相關之疾病或病狀(例如癌症、血液科惡性疾病或其他惡性疾病)。
本發明亦提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於醫學療法中(例如用於治療與病理性JAK活化相關之疾病或病狀，諸如癌症、血液科惡性疾病或其他惡性疾病)。
本發明亦提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於製造供治療哺乳動物(例如人類)之與病理性JAK活化相關之疾病或病狀(例如癌症、血液科惡性疾病或其他惡性疾病)的藥物。
本發明亦提供一種抑制哺乳動物(例如人類)之免疫反應 的方法，其包含向該哺乳動物投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於預防性或治療性抑制免疫反應。
本發明亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造供抑制哺乳動物(例如人類)之免疫反應的藥物。
本發明亦提供本文中所揭示之適用於製備式I化合物或其鹽之新穎方法及新穎中間物，例如流程1-88中所述之彼等方法及中間物。
定義
如本文所用之術語「烷基」係指具有1至10個碳原子的烷基，其為直鏈或分支鏈單價基團。如本文所用之術語「(C1-C6)烷基」係指具有1至6個碳原子的烷基，其為直鏈或分支鏈。
如本文所用之術語「烯基」或「烯烴」係指具有2至10個碳原子之烯基，其為直鏈或分支鏈且具有至少一個雙鍵。該等基團例示如下：乙烯基(乙烯-1-基)、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-甲基乙烯-1-基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、1-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、1-甲基-2-丙烯-1-基及2-甲基-2-丙烯-1-基，較佳為1-甲基-2-丙烯-1-基及其類似基團。如本文所用之術語「(C2-C6)烯基」係指具有2至6個碳原子之烯基， 其為直鏈或分支鏈。
如本文所用之術語「炔基」或「炔烴」係指具有2-10個碳原子之炔基，其為直鏈或分支鏈單價基團且具有至少一個參鍵。該等基團例示如下(但不限於)：乙炔-1-基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、1-甲基丙-2-炔-1-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基及其類似基團。如本文所用之術語「(C2-C6)炔基」係指具有2至6個碳原子之炔基，其為直鏈或分支鏈。
如本文所用之術語「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
如本文所用之術語「鹵烷基」係指如上所述之烷基，其中該烷基之一或多個氫經鹵素置換。如本文所用之術語「(C1-C6)鹵烷基」係指具有1至6個碳原子的直鏈或分支鏈烷基，其中該烷基之至少一個且至多全部氫已經鹵素置換。
如本文所用之術語「羥烷基」係指如上所述之烷基，其中該烷基之一或多個氫經羥基置換。如本文所用之術語「(C1-C6)羥烷基」係指具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其中該烷基之至少一個且至多所有氫已經羥基置換。
如本文所用之術語「環烷基」係指飽和或部分不飽和環烴環系統，諸如含有1至3個環且其中每個環含有3至8個碳的環烴環系統。多環環烷基中之環可經由稠合、螺合或橋鍵連接。例示性基團包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環丁烯基、環己烯基、 環辛二烯基、十氫萘及螺[4.5]癸烷。
如本文所用之術語「芳基」係指環中具有6至14個碳原子之環狀結構。芳基包括單芳環(例如苯基)。芳基亦包括多稠環(例如雙環或多環，諸如萘基或蒽基)，其中該等稠環可為芳環、飽和環或部分飽和環，其限制條件為至少一個稠環為芳環。該等多稠環可視情況在多稠環之任何非芳族部分(亦即飽和或部分不飽和)經一或多個(例如1個、2個或3個)側氧基取代。應瞭解，雙環或多環芳基之連接點可在環系統之任何位置處，包括該環之芳族或非芳族部分。例示性芳基包括(但不限於)苯基、茚滿基、萘基、1,2-二氫萘基及1,2,3,4-四氫萘基。
如本文所用之術語「雜芳基」係指在環中具有1至10個碳原子及1至4個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子的環結構。硫及氮雜原子亦可以其氧化形式存在。雜芳基包括具有至少一個雜原子之單芳環(例如吡啶基、嘧啶基或呋喃基)。雜芳基亦包括多稠環(例如雙環或多環，諸如吲哚嗪基或苯并噻吩基)，其中該等稠環可為或可能不為芳環及/或含有雜原子，其限制條件為至少一個稠環為具有至少一個雜原子之芳環。該等多稠環可視情況在稠環之任何非芳族(亦即飽和或部分不飽和)部分經一或多個(例如1個、2個或3個)側氧基取代。應瞭解，雙環或多環雜芳基之連接點可在環系統之任何位置處，包括該環之芳族或非芳族部分。例示性雜芳基包括(但不限於)吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基 (thienyl)、吲哚基、噻吩基(thiophenyl)、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、吲哚基、喹喏啉基(quinoxalyl)、喹唑啉基(quinazolyl)、5,6,7,8-四氫異喹啉及其類似基團。
如本文所用之術語「雜環」或「雜環烷基」係指在環中具有約1至7個碳原子及約1至3個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子的飽和或部分不飽和單環(例如3員、4員、5員、6員、7員或8員環)。硫原子及氮原子亦可以其氧化形式存在。該等環包括(但不限於)氮雜環丁烷基、四氫呋喃基或哌啶基。術語雜環亦包括多稠環系統，其中雜環基(如上文所定義)可與另一雜環(如上文所定義)(例如十氫啶基)、環烷基(例如十氫喹啉基)或芳基(例如1,2,3,4-四氫異喹啉基)稠合形成多稠環。應瞭解，雙環或多環雜環之連接點可在環系統之任何位置處，包括該環之芳族或非芳族部分。例示性雜環包括(但不限於)氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噁唑基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并噁嗪基及二氫噁唑基。
熟習此項技術者應瞭解，具有對掌性中心之本發明化合物可以光學活性形式及外消旋形式存在且以光學活性形式及外消旋形式分離。一些化合物可顯示多形現象。應瞭解，本發明涵蓋本發明化合物之任何外消旋、光學活性、 多晶型或立體異構形式或其混合物，其具有本文所述之有用性質，在此項技術中熟知如何製備光學活性形式(例如藉由再結晶技術解析外消旋形式、藉由自光學活性起始物質合成、藉由對掌性合成、或藉由使用對掌性固定相進行層析分離)。
在化合物為足夠鹼性或酸性之情況下，式I化合物之鹽可適用作分離或純化式I化合物之中間物。另外，式I化合物以醫藥學上可接受之酸鹽或鹼鹽形式投與可為適當的。醫藥學上可接受之鹽之實例為與形成生理學上可接受之陰離子之酸所形成的有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽及α-甘油磷酸鹽。亦可形成合適無機鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽。
可使用此項技術中所熟知之標準程序，例如藉由使諸如胺之足夠鹼性化合物與提供生理學上可接受之陰離子的合適酸反應，獲得醫藥學上可接受之鹽。亦可製備羧酸之鹼金屬(例如鈉、鉀或鋰)鹽或鹼土金屬(例如鈣)鹽。
下文關於基團、取代基及範圍所列之特定值僅用於說明；其並不排除基團及取代基之其他限定值或限定範圍內之其他值。下文所列之特定值為式I化合物以及式Ia、Iaa、Ib、Ia1、Ia2、Ia3、Ia4、Ia5、Ia6、Ia7、Ia8、Ia9、Ia10、Ia11、Ia12、Ia13、Ia14、Ia15、Ia16、Ia17、Ia18、Ia19、Ia20、Ia21、Ia22、Ia23、Ia24、Ia25、 Ia26、Ia27、Ia28、Ia29、Ia30、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ib4、Ib5、Ib6、Ib7、Ib8、Ib9、Ib10、Ib11、Ib12、Ib13、Ib14、Ib15、Ib16、Ib17或Ib18化合物之特定值。
特定式I化合物為式Ia化合物： 其中：W為-N-，V為C，且由---表示之鍵為雙鍵；或W為-NRe-、-NReC(O)-或-C(O)NRe-，V為CR1c，且由---表示之鍵為單鍵；或其鹽。
特定式I化合物為式Iaa化合物： 其中：W為-N-，V為C，且由---表示之鍵為雙鍵；或W為-NRe-、-NReC(O)-或-C(O)NRe-，V為CR1c，且由--- 表示之鍵為單鍵；或其鹽。
另一特定式I化合物為式Ib化合物： 其中：V係選自CHR1d、NH、C(=O)及S(=O)2；或其鹽。
另一特定式I化合物為式Ia1、Ia2或Ia3化合物： 其中：Y1、Y2、Y3及Y4各獨立地為N、CH或CZ3；Z3各獨立地為鹵素、芳基、雜芳基、雜環、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環烷基、CN、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)Rb、-S(O)2OH、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRaCORb、 -NRaCO2Rb、-NRaCONRcRd、-NRaS(O)2Rb、NO2、-CHO、-C(O)Ra、-C(O)ORa或-C(O)NRcRd；或其鹽。
另一特定式I化合物為式Ia4、Ia5或Ia6化合物： 或其鹽。
另一特定式I化合物為式Ia7、Ia8或Ia9化合物： 或其鹽。
另一特定式I化合物為式Ia10、Ia11或Ia12化合物： 其中：Y1、Y2、Y3及Y4各獨立地為N、CH或CZ3；Z3各獨立地為鹵素、芳基、雜芳基、雜環、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環烷基、CN、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)Rb、-S(O)2OH、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRcRd、-NRaS(O)2Rb、NO2、-CHO、-C(O)Ra、-C(O)ORa或-C(O)NRcRd；或其鹽。
特定式I化合物為式Ia13、Ia14或Ia15化合物： 或其鹽。
另一特定式I化合物為式Ia16、Ia17或Ia18化合物： 其中： Y1、Y2、Y3及Y4各獨立地為N、CH或CZ3；Z3各獨立地為鹵素、芳基、雜芳基、雜環、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環烷基、CN、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)Rb、-S(O)2OH、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRcRd、-NRaS(O)2Rb、NO2、-CHO、-C(O)Ra、-C(O)ORa或-C(O)NRcRd；或其鹽。
另一特定式I化合物為式Ia19、Ia20或Ia21化合物： 或其鹽。
另一特定式I化合物為式Ia22、Ia23或Ia24化合物： 其中：Y1、Y2、Y3及Y4各獨立地為N、CH或CZ3； Z3各獨立地為鹵素、芳基、雜芳基、雜環、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環烷基、CN、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)Rb、-S(O)2OH、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRcRd、-NRaS(O)2Rb、NO2、-CHO、-C(O)Ra、-C(O)ORa或-C(O)NRcRd；或其鹽。
另一特定式I化合物為式Ia25、Ia26或Ia27化合物： 或其鹽。
另一特定式I化合物為式Ia28、Ia29或Ia30化合物： 其中：Y1、Y2、Y3及Y4各獨立地為N、CH或CZ3；Z3各獨立地為鹵素、芳基、雜芳基、雜環、(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環烷基、CN、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)Rb、-S(O)2OH、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRcRd、-NRaS(O)2Rb、NO2、-CHO、-C(O)Ra、-C(O)ORa或-C(O)NRcRd；或其鹽。
另一特定式I化合物為式Ib1、Ib2或Ib3化合物： 其中：V為NH、C(=O)、CHOH或CHNH2；或其鹽。
另一特定式I化合物為式Ib4、Ib5、Ib6、Ib7、Ib8、Ib9、Ib10、Ib11、Ib12、Ib13、Ib14、Ib15、Ib16、Ib17或Ib18化合物： 或其鹽。
A之特定值為芳基，其中A之任何芳基視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、芳基、雜芳基、雜環、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環烷基、CN、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)Rb、-S(O)2OH、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRcRd、-NRaS(O)2Rb、NO2、-CHO、-C(O)Ra、-C(O)ORa及-C(O)NRcRd。
A之另一特定值為苯基，其中A之任何苯基視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、芳基、雜芳基、雜 環、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環烷基、CN、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)Rb、-S(O)2OH、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRcRd、-NRaS(O)2Rb、NO2、-CHO、-C(O)Ra、-C(O)ORa及-C(O)NRcRd。
A之另一特定值為苯基。
一組特定式I化合物為其中W為-N-，V為C，且由---表示之鍵為雙鍵之化合物。
另一組特定式I化合物為其中W為-NRe-，V為CR1c，且由---表示之鍵為單鍵之化合物。
另一組特定式I化合物為其中W為-NReC(O)-或-C(O)NRe-，V為CR1c，且由---表示之鍵為單鍵之化合物。
Re之特定值為H或-C(O)ORp2。
Re之另一特定值為H。
R1c之特定值為H或-C(O)O(C1-C6)烷基。
R1c之另一特定值為H。
R1a之特定值為(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基芳基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基，其中R1a之任何環烷基、-(C1-C6)烷基雜芳基、雜環、芳基或雜芳基視情況經一或多個(例如1個、2個、3個、4個或5個)選自以下之基團取代：鹵素、芳基、雜芳基、雜環、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環烷基、(C1-C6)鹵烷基、CN、-ORg、-OC(O)Rh、-OC(O)NRiRj、-SRg、-S(O)Rh、-S(O)2OH、-S(O)2Rh、-S(O)2NRhRi、-NRiRj、-NRgCORh、-NRgCO2Rh、 -NRgCONRiRj、-NRgS(O)2Rh、NO2、-B(OH)2、-CHO、-C(O)Rg、-C(O)ORg及-C(O)NRiRj，且其中R1a之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個(例如1個、2個、3個、4個或5個)選自以下之基團取代：鹵素、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、CN、-ORg、-OC(O)Rh、-OC(O)NRiRj、-SRg、-S(O)Rg、-S(O)2OH、-S(O)2Rh、-S(O)2NRhRi、-NRcRd、-NRgCORh、-NRgCO2Rh、-NRgCONRiRj、-NRgS(O)2Rh、NO2、-CHO、-C(O)Rg、-C(O)ORg及-C(O)NRiRj。
R1a之另一特定值為(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基芳基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基，其中R1a之任何環烷基、-(C1-C6)烷基雜芳基、雜環、芳基或雜芳基視情況經一或多個(例如1個、2個、3個、4個或5個)選自以下之基團取代：Z1、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、-(C1-C6)烷基NRiRj、-(C1-C6)烷基ORg、-(C1-C6)烷基SRg、-(C1-C6)烷基NO2、-(C1-C6)烷基CN及-(C1-C6)烷基OH，且其中R1a之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基視情況經一或多個Z1基團(例如1個、2個、3個、4個或5個)取代。
R1a之另一特定值為(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基芳基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基，其中R1a之任何環烷基、-(C1-C6)烷基芳基、雜環、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-ORg、-OC(O)NRiRj、-S(O)2Rh、-NRiRj、-NRgCO2Rh、-NRgS(O)2Rh、NO2、-B(OH)2、 -C(O)ORg及-C(O)NRiRj，且其中R1a之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個選自鹵素、側氧基(=O)、CN、-ORg及-C(O)ORg之基團取代。
R1a之另一特定值為芳基或雜芳基，其中R1a之任何芳基或雜芳基視情況經一或多個選自鹵素及-ORg之基團取代。
R1a之另一特定值為芳基，其中R1a之任何芳基視情況經一或多個選自鹵素及-ORg之基團取代。
R1a之另一特定值為芳基，其中R1a之任何芳基視情況經一或多個選自F、Cl及-OH之基團取代。
R1a之另一特定值為苯基，其中R1a之任何苯基視情況經一或多個選自F、Cl及-OH之基團取代。
R1a之另一特定值為：
R1a之另一特定值為：
A之另一特定值為芳基或雜芳基，其中A之任何芳基或雜芳基視情況經一或多個選自以下之基團取代：-(C1-C6)羥烷基、-ORa、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、 -NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaS(O)2Rb、-C(O)ORa及-C(O)NRcRd。
A之另一特定值為芳基或雜芳基，其中A之任何芳基或雜芳基視情況經一或多個選自以下之基團取代：-CH2OH、-OH、-OCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHCO2CH3、-NHS(O)2CH3、-C(O)OH、-C(O)NHCH3及-C(O)NH2。
A之另一特定值為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基，其中A之任何苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基視情況經一或多個選自以下之基團取代：-CH2OH、-OH、-OCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHCO2CH3、-NHS(O)2CH3、-C(O)OH、-C(O)NHCH3及-C(O)NH2。
A之另一特定值為：
V之特定值為CHOH、NH、C(=O)、S(=O)2或CHC(O)O(C1-C6)烷基。
V之另一特定值為CHOH、NH、C(=O)或S(=O)2。
V之另一特定值為CHOH。
V之另一特定值為C(=O)。
V之另一特定值係選自NH及S(=O)2。
V之另一特定值為NH。
V之另一特定值為S(=O)2。
一組特定式I化合物為如下化合物：其中當W不存在、由---表示之鍵不存在及A與W之間的鍵不存在時，則V係選自CHOH、NH、C(=O)、S(=O)2及CHC(O)O(C1-C6)烷基。
另一組特定式I化合物為如下化合物：其中當W不存在、由---表示之鍵不存在及A與W之間的鍵不存在時，則V係選自CHOH、NH、C(=O)及S(=O)2。
另一組特定式I化合物為如下化合物：其中當W不存在、由---表示之鍵不存在及A與W之間的鍵不存在時，則V為CHOH。
另一組特定式I化合物為如下化合物：其中當W不存在、由---表示之鍵不存在及A與W之間的鍵不存在時，則V為C(=O)。
另一組特定式I化合物為如下化合物：其中當W不存 在、由---表示之鍵不存在及A與W之間的鍵不存在時，則V係選自NH及S(=O)2。
V之特定值為NH。
V之另一特定值為S(=O)2。
另一組特定式I化合物為如下化合物：其中當W不存在、由---表示之鍵不存在及A與W之間的鍵不存在時，則V係選自CHOH、NH、C(=O)及S(=O)2；且R1b為芳基，其中R1b之任何芳基視情況經一或多個(例如1個、2個、3個、4個或5個)選自以下之基團取代：鹵素、芳基、雜芳基、雜環、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環烷基、CN、-ORk、-OC(O)Rm、-OC(O)NRnRo、-SRk、-S(O)Rm、-S(O)2OH、-S(O)2Rm、-S(O)2NRnRo、-NRnRo、-NRkCORm、-NRkCO2Rm、-NRkCONRnRo、-NRkS(O)2Rm、NO2、-CHO、-C(O)Rk、-C(O)ORk及-C(O)NRnRo。
另一組特定式I化合物為如下化合物：其中當W不存在、由---表示之鍵不存在及A與W之間的鍵不存在時，則V係選自CHOH、NH、C(=O)及S(=O)2；且R1b為芳基，其中R1b之任何芳基視情況經一或多個(例如1個、2個、3個、4個或5個)選自以下之基團取代：Z2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、-(C1-C6)烷基NRnRo、-(C1-C6)烷基ORk、-(C1-C6)烷基SRk、-(C1-C6)烷基NO2、-(C1-C6)烷基CN及-(C1-C6)烷基OH。
另一組特定式I化合物為如下化合物：其中當W不存在、由---表示之鍵不存在及A與W之間的鍵不存在時，則 V係選自NH及S(=O)2；且R1b為芳基、雜芳基或環烷基，其中R1b之任何芳基、雜芳基或環烷基視情況經一或多個(例如1個、2個、3個、4個或5個)選自以下之基團取代：Z2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、-(C1-C6)烷基NRnRo、-(C1-C6)烷基ORk、-(C1-C6)烷基SRk、-(C1-C6)烷基NO2、-(C1-C6)烷基CN及-(C1-C6)烷基OH。
另一組特定式I化合物為如下化合物：其中當W不存在、由---表示之鍵不存在及A與W之間的鍵不存在時，則V係選自NH及S(=O)2；且R1b為芳基，其中R1b之任何芳基視情況經一或多個(例如1個、2個、3個、4個或5個)選自以下之基團取代：Z2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、-(C1-C6)烷基NRnRo、-(C1-C6)烷基ORk、-(C1-C6)烷基SRk、-(C1-C6)烷基NO2、-(C1-C6)烷基CN及-(C1-C6)烷基OH。
另一組特定式I化合物為如下化合物：其中當W不存在、由---表示之鍵不存在及A與W之間的鍵不存在時，則V係選自CHOH及C(=O)；且R1b為芳基，其中R1b之任何芳基視情況經一或多個(例如1個、2個、3個、4個或5個)選自以下之基團取代：Z2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、-(C1-C6)烷基NRnRo、-(C1-C6)烷基ORk、-(C1-C6)烷基SRk、-(C1-C6)烷基NO2、-(C1-C6)烷基CN及-(C1-C6)烷基OH。
R1b之特定值為芳基，其中R1b之任何芳基視情況經一或 多個(例如1個、2個、3個、4個或5個)選自以下之基團取代：鹵素、芳基、雜芳基、雜環、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環烷基、CN、-ORk、-OC(O)Rm、-OC(O)NRnRo、-SRk、-S(O)Rm、-S(O)2OH、-S(O)2Rm、-S(O)2NRnRo、-NRnRo、-NRkCORm、-NRkCO2Rm、-NRkCONRnRo、-NRkS(O)2Rm、NO2、-CHO、-C(O)Rk、-C(O)ORk及-C(O)NRnRo。
R1b之另一特定值為芳基，其中R1b之任何芳基視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、雜芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-ORk、-OC(O)NRnRo、-S(O)2Rm、-NRkCO2Rm、-NRkS(O)2Rm、NO2及-C(O)ORk。
R1b之另一特定值為芳基，其中R1b之任何芳基視情況經一或多個選自鹵素及-ORk之基團取代。
R1b之另一特定值為苯基，其中R1b之任何苯基視情況經一或多個選自F、Cl及OH之基團取代。
R1b之另一特定值為苯基，其中R1b之任何苯基視情況經一或多個OH基團取代。
R1b之另一特定值為：
R1b之另一特定值為：
R1b之另一特定值為雜芳基，其中R1b之任何雜芳基視情況經一或多個(例如1個、2個、3個、4個或5個)選自以下之基團取代：Z2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、-(C1-C6)烷基NRnRo、-(C1-C6)烷基ORk、 -(C1-C6)烷基SRk、-(C1-C6)烷基NO2、-(C1-C6)烷基CN及-(C1-C6)烷基OH。
R1b之另一特定值為：
R1b之另一特定值為雜環，其中R1b之任何雜環視情況經一或多個(例如1個、2個、3個、4個或5個)選自以下之基團取代：Z2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、-(C1-C6)烷基NRnRo、-(C1-C6)烷基ORk、-(C1-C6)烷基SRk、-(C1-C6)烷基NO2、-(C1-C6)烷基CN及-(C1-C6)烷基OH。
R1b之另一特定值為：
R1b之另一特定值為環烷基，其中R1b之任何環烷基視情況經一或多個(例如1個、2個、3個、4個或5個)選自以下之基團取代：Z2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、-(C1-C6)烷基NRnRo、-(C1-C6)烷基ORk、-(C1-C6)烷基SRk、-(C1-C6)烷基NO2、-(C1-C6)烷基CN及-(C1-C6)烷基OH。
R1b之另一特定值為：
R1b之另一特定值為：
R2之特定值為H或(C1-C6)烷基。
R2之另一特定值為H。
R3之特定值為H或-C(O)O(C1-C6)烷基。
R3之另一特定值為H。
X之特定值為N或CRf。
Rf之特定值為H、鹵素、(C1-C6)烷基、環烷基、芳基、雜芳基、CN、-C(O)NRuRv或-S(O)2Rw，其中Rf之任何芳基或雜芳基視情況經一或多個(例如1個、2個、3個、4個或5個)Rx或(C1-C6)烷基取代，且其中Rf之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個(例如1個、2個、3個、4個或5個)選自Rx、側氧基及=NORy之基團取代。
Rf之另一特定值為H或-C(O)NRuRv。
Rf之另一特定值為H或-C(O)NH2。
X之另一特定值為N。
特定式I化合物為： 或其鹽。
另一特定式I化合物為： 或其鹽。
另一特定式I化合物為： 或其鹽。
另一特定式I化合物為： 或其鹽。
另一式I化合物為： 或其鹽。
本發明之一態樣為由式Ic表示之化合物： 其中：W為-NRe-或-NReC(O)-；V為CR；R為H、-(C1-C6)烷基、羧基或-C(O)O(C1-C6)烷基；R1為芳基或雜芳基，其中R1之任何芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之基團取代：鹵素、羥基、羧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)全氟烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、胺基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基O-、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)OR5、-OC(O)NHR5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、醯基、芳基、雜芳基、氰基、胺基、醯胺基、磺醯基、磺醯胺基、雜環基、酸及硝基；R2為H或-(C1-C6)烷基；R3係選自由H、羥基、羧基、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、芳烷基、醯基、芳基、雜 芳基及胺基組成之群；各R4獨立地選自由以下組成之群：鹵素、羥基、羧基、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、芳烷基、芳基、雜芳基、氰基、胺基及硝基；各R5為H、-(C1-C6)烷基或芳烷基；Re係選自由H、羥基、羧基、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、芳烷基、醯基、芳基、雜芳基及胺基組成之群；Rf係選自由H、鹵素、羥基、羧基、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、芳基、雜芳基、氰基、胺基及硝基組成之群；及n為整數0-4；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，W為-NRe-。
在一個實施例中，Re為H。
在一個實施例中，W為-NHC(O)-。
根據上述任一項，在一個實施例中，R為H。
根據上述任一項，在一個實施例中，R為-C(O)O(C1-C6)烷基。
根據上述任一項，在一個實施例中，R1為視情況經取代之芳基。
根據上述任一項，在一個實施例中，R1為視情況經取代之苯基。
根據上述任一項，在一個實施例中，R1係選自由以下組 成之群：
根據上述任一項，在一個實施例中，R1之苯基包含4-羥基。
根據上述任一項，在一個實施例中，R2為H。
根據上述任一項，在一個實施例中，R3為H。
根據上述任一項，在一個實施例中，Rf為H。
根據上述任一項，在一個實施例中，n為0。
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，化合物由表示。
在一個實施例中，化合物由表示。
在一個實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
可用於製備式I化合物及適用於製備式I化合物之中間物的方法展示於流程1-88中。
製備本發明化合物之通用方法：可由如文獻中所報導之已知方法製備雜環及雜芳基(a. Ring system handbook，由American Chemical Society出版，1993版及後續增刊。b. The Chemistry of Heterocyclic Compounds；Weissberger,A.，編；Wiley：New York,1962。c. Nesynov,E.P.；Grekov,A.P.The chemistry of 1,3,4-oxadiazole derivatives.Russ.Chem.Rev.1964,33,508-515。d. Advances in Heterocyclic Chemistry；Katritzky,A.R.,Boulton,A.J.，編；Academic Press：New York,1966。e. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry；Potts,K.T.，編；Pergamon Press：Oxford,1984。f. Eloy,F.A review of the chemistry of 1,2,4-oxadiazoles.Fortschr.Chem.Forsch.1965,4，第807-876頁。g. Adv.Heterocycl.Chem.1976。h. Comprehensive Heterocyclic Chemistry；Potts,K.T.，編；Pergamon Press：Oxford,1984。i. Chem.Rev.1961 61,87-127。j. 1,2,4-Triazoles；John Wiley & Sons：New York,1981；第37卷)。在合成期間可能需要保護一些官能基且隨後脫除保護基。合適保護基之實例可見 於由Greene及Wuts所編之「Protective groups in organic synthesis」第四版。
如流程1中所示，已知在典型地過渡金屬催化劑存在下，使用配位體及適當鹼(諸如Na2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、NaHCO3、Cs2CO3、K2CO3、KHCO3、TiOH、KF或NaOH)，使式1a化合物(其中Lv為適當離去基，例如鹵素、膦酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或四氟硼酸芳基重氮鹽)與化合物1b(酸，鈴木偶合(Suzuki coupling))反應，產生式1c化合物。或者，在類似反應條件下，化合物1b、2a、4d、5a及6c酸可在適當流程中經式1'b、2'a、4'd、5'a及6'c化合物置換，其中Z為酸酯(鈴木偶合)、三烷基錫(斯蒂爾偶合(Stille coupling))、三烷基矽烷基(檜山偶合(Hiyama coupling))、如Mg(熊田偶合(Kumada coupling))、Zn(根岸偶合(Negishi coupling))、Cu之金屬鹵化物及ZrCp2或AlMe2(1. Recent applications of the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction in organic synthesis Sambasivarao Kotha,Kakali Lahiri及Dhurke Kashinath Tetrahedron 58(2002)9633-9695；2. Highly Efficient Monophosphine-Based Catalyst for the Palladium-Catalyzed Suzuki-Miyaura Reaction of Heteroaryl Halides and Heteroaryl Boronic Acids and Esters Kelvin Billingsley及Stephen L.Buchwald J.Am.Chem.Soc.2007,129,3358-3366；3. Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction Jwanro Hassan,Marc Sévignon,Christel Gozzi,Emmanuelle Schulz，及Marc Lemaire Chemical reviews 102(5)1359-1470；4. Boronic acids Preparation and applications in organic synthesis and medicine,Dennis G Hall，由Wiley-VCH Verlag GmbH and Co.KGaA出版)。
流程17及18概述合成適用於製備式1化合物之中間物的方法。已知製備流程17及18之起始物質或中間物的方法及執行流程17及18之合成步驟的反應條件(例如參見：流程17：1. De Rosa,Michael；Issac,Roy P.；Houghton,Gregory,Tetrahedron Letters(1995)36(51)：9261-4。2. Turilli,Oreste；Gandino,Mario,Annali di Chimica(Rome,Italy)(1963)53(11)：1687-96。3. Youssef,Mohamed S.K.；El-Dean,Adel M.Kamal；Abbady,Mohamed S.；Hassan,Khairy M.,Collection of Czechoslovak Chemical Communications(1991)56(8)：1768-75。4. Pattan,Shashikant R.；Ali,M.Shamrez；Pattan,Jayashri S.；Reddy,V.V.K.,Indian Journal of Heterocyclic Chemistry(2004)14(2)：157-158。5. Coleman,G.H.,Organic Syntheses(1922)2,Publisher：John Wiley & Sons,Inc。6. Minkkilae,Anna；Savinainen,Juha R.；Kaesnaenen,Heikki；Xhaard,Henri；Nevalainen,Tapio；Laitinen,Jarmo T.；Poso,Antti；Leppaenen,Jukka； Saario,Susanna M.,ChemMedChem(2009)4(8)。流程18：1. Bray,Brian L.；Mathies,Peter H.；Naef,Reto；Solas,Dennis R.；Tidwell,Thomas T.；Artis,Dean R.；Muchowski,Joseph M.,Journal of Organic Chemistry(1990)55(26)：6317-28。2. Gomez-Sanchez,Antonio；Maya,Ines；Hermosin,Isidro,Carbohydrate Research(1990)200：167-80。3. Cativiela,Carlos；Garcia,Jose I.,Organic Preparations and Procedures International(1986)18(4)：283-5。4. Malona,John A.；Colbourne,Jessica M.；Frontier,Alison J.,Organic Letters(2006)8(24)：5661-5664。5. Davies,James R.；Kane,Peter D.；Moody,Christopher J.；Slawin,Alexandra M.Z.,Journal of Organic Chemistry(2005)70(15)：5840-5851)。
流程19-21概述合成適用於製備式1化合物之中間物的方法。已知製備流程19-21之起始物質或中間物的方法及執行流程19-21之合成步驟的反應條件(例如參見：流程19：1. Morgentin,Remy；Jung,Frederic；Lamorlette,Maryannick；Maudet,Mickael；Menard,Morgan；Ple,Patrick；Pasquet,Georges；Renaud,Fabrice,Tetrahedron(2009)65(4)：757-764。2. Onnis,Valentina；De Logu,Alessandro；Cocco,Maria T.；Fadda,Roberta；Meleddu,Rita；Congiu,Cenzo,European Journal of Medicinal Chemistry(2009)44(3)：1288-1295。流程20：1. Bio,Matthew M.；Xu,Feng；Waters,Marjorie；Williams,J.Michael；Savary,Kimberly A.；Cowden,Cameron J.；Yang,Chunhua；Buck,Elizabeth；Song,Zhiguo J.；Tschaen,David M.；Volante,R.P.；Reamer,Robert A.；Grabowski,Edward J.J,Journal of Organic Chemistry(2004)69(19)：6257- 6266。2. Lowen,Gregory T.之美國專利5041556,(1991)。3. Zepeda,L.Gerardo；Rojas-Gardida,Mirna；Morales-Rios,Martha S.；Joseph-Nathan,Pedro,Tetrahedron(1989)45(20)：6439-48。4. Aitken,Steven；Brooks,Gerald；Dabbs,Steven；Frydrych,Colin Henry；Howard,Steven；Hunt,Eric.之WO 2002/012199(2002)。流程21：1. Migawa,Michael T.；Townsend,Leroy B.,Journal of Organic Chemistry(2001)66(14)：4776-4782。2. Migawa,Michael T.；Townsend,Leroy B.,Synthetic Communications(1999)29(21)：3757-3772)。
流程22概述合成適用於製備式1化合物之中間物的方 法。已知製備起始物質之方法及執行流程22之合成步驟的反應條件(例如參見：1. Sonoda,Miki等人，Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1982)30(7)：2357-63。2. Mohamed,Mosaad Sayed等人，Acta Pharmaceutica(Zagreb,Croatia)(2009)59(2)：145-158。3. Ronan,Baptiste等人之FR 2881742 A1,Fr.Demande(2006))。化合物22a可使用1. European Journal of Medicinal Chemistry(2003)38：265-275及Canadian Journal of Chemistry(1976)54(2)：290-6中所報導之程序轉化為中間物22f。
已報導如流程29中所述用於中間物10a氯磺化之條件(1. Ramalingan,Chennan；Lee,In-Sook；Kwak,Young-Woo,Chemical & Pharmaceutical Bulletin(2009)57(6)：591-596；2. PCT國際申請案WO 2008/121670；3. PCT國際申 請案WO 2008/060998；4. Janosik,Tomasz；Shirani,Hamid；Wahlstroem,Niklas；Malky,Ilham；Stensland,Birgitta；Bergman,Jan,Tetrahedron(2006)62(8)：1699-1707)。
芳族鹵化物轉化為磺醯胺可如流程30中所示來達成。使用諸如烷基鋰之鹼對中間物30b進行芳族鹵化物之鹵素金屬交換，隨後使所產生之陰離子與適當經取代之芳基或烷基磺醯氟30e反應，可生成中間物30c。已報導達成此轉化之反應條件。(1. Bailey,Nick；Demont,Emmanuel；Garton,Neil；Seow,Hui-Xian,Synlett(2008)2：185-188.)已報導芳基或烷基磺醯氟30e之製備。(1. Olah,George A.；Prakash,G.K.Surya；Wang,Qi；Li,Xing-Ya,e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(2001)。2. Varfolomeev,L.I.；Grodetskii,S.A.；Dudkin,V.V.；Kal'k,V.R.；Kat'yanova,V.R.；Kozlov,N.A.；Kurakov,V.A.；Matveev,A.A.；Kaurova,G.I.；Moldavskii,D.D.；Matalin,V.A.；Timofeev,S.N.；Fedorova,T.E.；Shkul'tetskaya,L.V.； Furin,G.G.；Ki,Van Chi,(GUP「Angarskii Elektroliznyi Khimicheskii Kombinat」,Russia).Russ.(2002),RU 2183621。3. Banks,R.Eric；Besheesh,Mohamed K.；Mohialdin-Khaffaf,Suad N.；Sharif,Iqbal,Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(1996)16：2069-2076。4. Lee,Ikchoon；Shim,Chang Sub；Chung,Soo Young；Kim,Hyung Yoon；Lee,Hai Whang,Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 2：Physical Organic Chemistry(1972-1999)(1988)11：1919-23。5. Ichihara,Junko；Matsuo,Toshiya；Hanafusa,Terukiyo；Ando,Takashi,Journal of the Chemical Society,Chemical Communications(1986)10：793-4。6. Ishikawa,Nobuo；Kitazume,Tomoya；Yamazaki,Takashi；Mochida,Yoshiharu；Tatsuno,Toshio,Chemistry Letters(1981)6：761-4)。化合物30c可使用標準去保護方案轉化為目標分子30d。
在一個實施例中，本發明提供一種製備式I化合物之鹽的方法，其包含在合適條件下使式I化合物與酸反應來提供該鹽。
在一個實施例中，本發明提供一種製備醫藥組合物之方法，該醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑之組合，該方法包含使式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑組合以提供該醫藥組合物。
式I化合物可調配為醫藥組合物且以適合於所選投藥途徑(例如經口或非經腸、靜脈內、肌內、局部或皮下途徑)之各種形式投與至哺乳動物主體，諸如人類患者。
因此，本發明化合物可與醫藥學上可接受之媒劑(諸如惰性稀釋劑或可同化的食用載劑)組合而全身投與(例如經口)。其可封裝於硬殼或軟殼明膠膠囊中、可壓縮成錠劑或可直接併入患者膳食之食物中。對於經口治療投與，活性化合物可與一或多種賦形劑組合且以可攝取錠劑、口腔錠、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及其類似物之形式使用。該等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，組合物及製劑之百分比可能變化且宜為指定單位劑型重量之約2%至約60%。該等治療有用組合物中之活性化合物的量使得可獲得有效劑量。
錠劑、糖衣錠、丸劑、膠囊及其類似物亦可含有以下稀釋劑及載劑：黏合劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸氫鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜糖(aspartame)；或調味劑，諸如可添加之胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。當單位劑型為膠囊時，其除上述類型之物質以外亦可含有液體載劑，諸如植物油或聚乙二醇。各種其他物質可呈包衣形式存在或以其他方式改良固體單位劑型之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可塗有明膠、蠟、蟲膠或糖及其類似物。糖漿或酏劑可含有活性化合物、蔗糖或果糖(作為甜味劑)、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(作為防腐劑)、染料及調味劑(諸如櫻桃或橙調味劑)。當然，用於製備任何單位劑型之任何物質在 所用量下均應為醫藥學上可接受且實質上無毒。另外，活性化合物可併入持續釋放型製劑及裝置中。
活性化合物亦可藉由輸注或注射經靜脈內或腹膜內投與。可於水中製備活性化合物或其鹽之溶液，視情況與無毒界面活性劑混合。亦可於甘油、液態聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物中及於油中製備分散液。在一般儲存及使用條件下，該等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適於注射或輸注之醫藥劑型可包括包含活性成分之無菌水溶液或分散液或無菌粉末，該等包含活性成分之無菌粉末適合於臨時製備無菌可注射或可輸注溶液或分散液，其視情況包封於脂質體中。在所有情況下，最終劑型應為無菌流體且在製造及儲存條件下穩定。液體載劑或媒劑可為溶劑或液體分散介質，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液態聚乙二醇及其類似物)、植物油、無毒甘油酯及其合適混合物。可例如藉由形成脂質體、藉由在分散液情況下維持所需粒徑或藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物)達成預防微生物之作用。在多種情況下，將較佳包括等滲劑，例如糖、緩衝劑或氯化鈉。可藉由將延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)用於組合物中來延長可注射組合物之吸收。
藉由將所需量之活性化合物視需要與上述各種其他成分一起併入適當溶劑中，繼而過濾滅菌來製備無菌可注射溶 液。在使用無菌粉末製備無菌可注射溶液之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其獲得存在於先前無菌過濾溶液中之活性成分附加任何其他所需成分之粉末。
對於局部投與，本發明化合物可以純形式施用，亦即當其為液體時。然而，一般需要將其與皮膚學上可接受之可為固體或液體之載劑組合，以組合物或調配物形式投與至皮膚。
適用之固體載劑包括細粉狀固體，諸如滑石、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁及其類似物。適用之液體載劑包括水、醇或乙二醇或水-醇/乙二醇摻合物，其中本發明化合物可視情況藉助於無毒界面活性劑以有效含量溶解或分散。可添加佐劑(諸如芳香劑)及其他抗微生物劑以使性質最佳化用於指定用途。所得液體組合物可由吸收墊施用、用於滲透繃帶及其他敷料、或使用泵型或氣霧劑噴霧器噴灑於患病區域上。
增稠劑，諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽及酯、脂肪醇、經修飾之纖維素或經修飾之礦物質材料，亦可與液體載劑一起用於形成可塗抹之糊劑、凝膠、軟膏、皂及其類似物，以直接施用於使用者皮膚。
可用於將式I化合物傳遞至皮膚的有用皮膚學組合物之實例為此項技術中已知；例如參見Jacquet等人(美國專利第4,608,392號)、Geria(美國專利第4,992,478號)、Smith等人(美國專利第4,559,157號)及Wortzman(美國專利第 4,820,508號)。
式I化合物之有用劑量可藉由比較其活體外活性及動物模型中之活體內活性來確定。外推得到小鼠及其他動物、人類中之有效劑量的方法為此項技術中已知；例如參見美國專利第4,938,949號。
用於治療所需之化合物或其活性鹽或衍生物之量將不僅隨著所選特定鹽而變化，而且隨著投藥途徑、所治療病狀之性質及患者之年齡及狀況而變化，且最終應由主治醫師或臨床醫師酌定。
然而，合適劑量一般應在每日每公斤體重約0.5 mg至約100 mg，例如約10 mg至約75 mg之範圍內，諸如每日每公斤接受者體重3 mg至約50 mg，較佳在每日6 mg/kg至每日90 mg/kg範圍內，最佳在每日15 mg/kg至每日60 mg/kg範圍內。
化合物宜調配成單位劑型；例如，每單位劑型含有5 mg至1000 mg、適宜含有10 mg至750 mg、最適宜含有50 mg至500 mg活性成分。在一個實施例中，本發明提供一種調配成該種單位劑型之包含本發明化合物之組合物。適宜以單次劑量或依適當時間間隔投與之分次劑量(例如每天兩次、三次、四次或四次以上之子劑量)提供所需劑量。子劑量本身可進一步分成例如許多個分開間隔之投藥；諸如自吹入器多次吸入或藉由將複數滴施用於眼中。
本發明之化合物亦可與其他治療劑(例如適用於免疫抑制之其他藥劑)組合投與。因此，在一個實施例中，本發 明亦提供一種組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、至少一種其他治療劑及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。本發明亦提供一種套組，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、至少一種其他治療劑、包裝材料、及說明抑制動物之免疫反應而向該動物投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑的用法說明書。
本發明之化合物亦可用於治療與諸如傑納斯激酶(例如JAK1、JAK2或TYK2)之激酶功能(包括諸如傑納斯激酶(例如JAK1、JAK2或TYK2)之激酶的病理性活化)相關的其他疾病、病狀或病症。因此，在一個實施例中，本發明提供一種用於治療激酶(諸如傑納斯激酶(例如JAK1、JAK2或TYK2))相關疾病、病狀或病症之式I化合物。
本發明之化合物結合JAK3之能力可使用此項技術中熟知之藥理學模型或使用如下所述之測試A來測定。
測試A
測定針對JAK3(JH1域催化)激酶及JAK家族之其他成員的抑制常數(IC50)。如Fabian等人，(2005)Nature Biotechnology 23：329-36及Karaman等人，(2008)Nature Biotechnology 26：127-32中所述執行分析法。使用一式三份執行之11點劑量反應曲線測定抑制常數。本發明之代表性化合物顯示針對JAK3之IC50<1 μM。
本發明化合物提供免疫調節作用之能力亦可使用此項技術中熟知之藥理學模型來測定。本發明化合物提供抗癌作 用之能力亦可使用此項技術中熟知之藥理學模型來測定。
現將由以下非限制性實例來說明本發明。
實例 實例1 4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-3-氟苯酚(12e)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺12c(0.052 g，0.25 mmol)於乙酸(2 mL)中之溶液中添加2-氟-4-羥基苯甲醛12d(Aldrich，0.035 g，0.25 mmol)，且回流加熱4天。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠4 g，用氯仿及CMA-80(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-3-氟苯酚12e(0.075 g，總產率51%)；1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 12.14(s,1H),9.79(s,1H),9.31(s,1H),8.09(d,J=7.0,1H),7.33(d,J=1.8,1H),7.18(d,J=6.9,1H),7.11-6.96(m,2H),6.61-6.51(m,2H),6.37(dd,J=2.3,8.4,1H),6.11(d,J=3.3,1H),5.71(d,J=3.3,1H)。MS(ES+)665.0(2M+1)687.0(2M+Na),(ES-)330.8(M-1)。
製備2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)。
步驟1：
向經攪拌之2,2,2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)乙酮11b(50 g，235.33 mmol)於二氯甲烷(250 mL)及硝基乙烷(250 mL)中之溶液中添加氯化鋁(62.75 g，470.67 mmol)且冷卻至-30℃。歷經10分鐘時間，向此冷溶液中逐滴添加乙醯氯(23.09 g，294.17 mmol)。再攪拌反應混合物30分鐘，傾入冰水(2000 mL)中且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取，合併乙酸乙酯層，用水(2×500 mL)、鹽水(1×250 mL)洗滌，乾燥且真空濃縮。用己烷(500 mL)濕磨殘餘物，且藉由過濾收集所得固體，得到呈無色固體狀之1-(4-乙醯基-1H-吡咯-2-基)-2,2,2-三氯乙酮11c(51.7 g，86%)。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 13.03(s,1H，可交換D2O),8.07(s,1H),7.59(s,1H),2.42(s,3H)。MS(ES+)253.7(M-1)。
步驟2：
在0℃下，向經攪拌之1-(4-乙醯基-1H-吡咯-2-基)-2,2,2-三氯乙酮11c(50.0 g，196.39 mmol)於濃硫酸(400 mL)中之溶液中添加硝酸(15.89 mL，247.13 mmol，70%溶液)。攪拌反應物30分鐘且傾入冰水中。藉由過濾收集所得固體且用乙酸乙酯(2×1000 mL)萃取水層。合併乙酸乙酯層且亦將上述收集之固體溶解於乙酸乙酯萃取物中。用水(2×500 mL)、鹽水(1×500 mL)洗滌乙酸乙酯層，乾燥且濃縮。用己烷(500 mL)濕磨殘餘物，藉由過濾收集所得固體，得到呈無色固體狀之1-(4-乙醯基-5-硝基-1H-吡咯-2-基)-2,2,2-三氯乙酮11d(54.5 g，92.6%)。1H NMR(300 MHz,DMSO) δ 11.27(bs,1H，可交換D2O),7.62-7.53(m,1H),2.51(s,3H)。
步驟3：
在20℃下，向經攪拌之來自以上步驟之1-(4-乙醯基-5-硝基-1H-吡咯-2-基)-2,2,2-三氯乙酮11d(53.57 g，180.09 mmol)於甲醇(200 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(42.80 g，198.09 mmol，於甲醇中之25%溶液)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且用水及稀鹽酸之混合物(200 mmol)小心地淬滅。藉由過濾收集所分離之固體。用乙酸乙酯(2×1000 mL)萃取濾液。將所收集之固體溶解於所合併之乙酸乙酯萃取物中，且用水(2×500 mL)、鹽水(1×250 mL)洗滌，乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析純化粗殘餘物，得到4-乙醯基-5-胺基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯11e(17.5 g純物質及4.25 g具有少量雜質)。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 14.58(s,1H，可交換D2O),7.35-7.13(m,1H),4.03-3.72(m,3H),2.50(s,3H)。MS(ES-1)211.0(M-1)。
步驟4：
在45℃下加熱4-乙醯基-5-胺基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯11e(10 g，47.00 mmol)於乙酸(60 mL)中之溶液。向均質溶液中添加鐵粉(7.87 g，55.85 mmol)且在45℃下繼續攪拌。30分鐘後，反應溫度達到100℃，且反應混合物變成非均質。將所得固體溶解於含10%氨水的甲醇溶液(100 mL)中，經由矽藻土過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，用含CMA 80之氯仿0至50%溶離)純化所得殘餘物，得到呈 淺棕色固體狀之4-乙醯基-5-胺基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯11f(7.5 g，87.5%)。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 10.87(s,1H，可交換D2O),7.03(d,J=2.4,1H),6.35(s,2H，可交換D2O),3.71(s,3H),2.21(s,3H)。MS(ES+)183.2(M+1)。
步驟5：
向冷卻至18℃之4-乙醯基-5-胺基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯11f(6.96 g，38.20 mmol)於乙酸(70 mL)及水(15 mL)中之溶液中添加亞硝酸鈉(3.95 g，57.30 mmol)於水(10 mL)中之溶液，維持溫度在20℃以下。攪拌反應混合物5分鐘(TLC分析顯示起始物質消失)且升溫至65℃。在65℃下攪拌反應物48小時且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，用含甲醇之氯仿0至15%溶離)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之4-羥基-7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-6-甲酸甲酯11g(2.5 g，33.8%)。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 13.57(s,1H，可交換D2O),12.83(s,1H，可交換D2O),7.55(s,1H),7.08(s,1H),3.82(s,3H),MS(ES+)194.1(M+1),(ES-)192.0(M-1)。
步驟6：
將4-羥基-7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-6-甲酸甲酯11g(0.376 g，1.94 mmol)溶解於氫氧化鉀溶液(5.84 mL，11.68 mmol)中且在70℃下加熱30分鐘。接著將反應物冷卻至20℃且用3 N HCl中和。藉由過濾收集所得固體且真空乾燥，得到呈淺棕色固體狀之4-羥基-7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-6-甲酸11h(0.27 g，77.6%)。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 13.53 (s,1H，可交換D2O),13.40-12.95(m,1H，可交換D2O),12.62(s,1H，可交換D2O),7.55(s,1H),7.03(s,1H),MS(ES-)178.0(M-1)。
步驟7：
向270℃下之熱環丁碸(50 mL)中逐份添加4-羥基-7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-6-甲酸11h(4.25 g，23.7 mmol)。在270℃下攪拌反應混合物10分鐘且隨後即刻停止加熱。藉由管柱層析(用含0-20% MeOH之二氯甲烷溶離)自粗產物中分離產物，得到呈棕色固體狀之純7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-醇11i(1.4 g，44%)；7.80MS(ES+)136.2(M+1),271.1(2M+1)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.6(s,1H，可交換D2O),11.8(s,1H，可交換D2O),7.80(s,1H),7.30(d,J=3.4,1H),6.59(d,J=3.4,1H),MS(ES+)136.3(M+1)。
步驟8：
向冷卻至0℃的7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-醇11i(7.5 g，55.5 mmol)於DMF(135 mL)中之溶液中添加PBr3(10.43 mL，111 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘且在室溫下攪拌隔夜。用NaHCO3水溶液(1 N，200 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(4×100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。用正己烷濕磨所得殘餘物，獲得固體。藉由過濾收集固體，得到粗產物。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯及甲醇之(9：1)混合物之己烷(0至100%)溶離]純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之4-溴-7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪11j(4.3 g， 38%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.84(s,1H，可交換D2O),9.057(s,1H),8.054(d,1H),6.56(d,1H),MS(ES+1)196.1(M-2)。
步驟9：
向4-溴-7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪11j(0.75 g，3.8 mmol)於二噁烷(18 mL)/水(2 mL)中之溶液中添加2-乙醯胺基苯基酸12a(0.68 g，3.8 mmol)，且藉由鼓泡氮氣吹掃10分鐘。向反應物中添加固體K2CO3(2.1 g，15.2 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(219 mg，0.19 mmol)。在100℃下加熱反應混合物隔夜。真空濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解於氯仿(50 mL)中。過濾反應混合物以移除不溶性殘餘物，且用飽和NaHCO3水溶液(25 mL)、水(25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析[矽膠12 g，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷0至100%溶離]純化所得殘餘物，得到呈金黃色固體狀之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺12c(0.23 g，28%)；1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 12.41(s,1H),8.85(s,1H),7.89-7.84(m,1H),7.19-7.12(m,2H),6.84(dd,J=1.1,8.5,1H),6.73-6.65(m,1H),6.38(dd,J=1.5,3.3,1H),4.98(s,2H)；MS(ES+)233.1(M+Na),421.1(2M+1),443.0(2M+Na),(ES-)209.0(M-1)；進一步溶離得到呈黃色固體狀之N-(2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯基)乙醯胺12b(0.19 g，20%)；1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 12.44(s,1H),9.36(s,1H),8.79(s,1H),8.31(s,1H),7.89(m,1H),7.48(m,2H),7.34(m,1H),6.25 (dd,J=1.5,3.3,1H),1.77(s,3H)。
實例2 4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-3-氯苯酚(13b)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺12c(0.09 g，0.428 mmol)於乙酸中之溶液中添加2-氯-4-羥基苯甲醛13a(Aldrich，0.067 g，0.428 mmol)且回流加熱4天。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。向殘餘物中添加2 mL甲醇且加熱至回流。藉由過濾收集冷卻所得之固體，得到呈乙酸鹽形式之物質(0.058 g)，藉由TLC純化。藉由急驟管柱層析[矽膠4 g，用氯仿及CMA-80(0-100%)溶離]純化濾液，得到呈游離鹼形式之4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-3-氯苯酚13b(0.075 g，總產率51%)；1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 12.26(s,1H),12.00-11.86(bs,1H),9.85(s,1H),9.35(s,1H),8.11(d,J=7.5,1H),7.33(s,1H),7.20(d,J=7.1,1H),7.13-6.99(m,2H),6.85(d,J=2.3,1H),6.67(d,J=8.5,1H),6.54(d,J=8.5,1H),6.06(s,1H),5.77(s,1H),1.91(s,3H)。MS(ES+)349.0(M+1),697.0(2M+1),(ES-)347.4(M-1)。
實例3 3-(4-羥苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁3-甲酸甲酯(14d)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺12c(0.106 g，0.5 mmol)於乙酸(2 mL)中之溶液中添加2-(4-羥苯基)-2-側氧基乙酸酯14c(0.035 g，0.25 mmol)且回流加熱隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，且藉由過濾收集所得固體，真空乾燥得到呈固體狀之3-(4-羥苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁3-甲酸甲酯14d(106 mg，57%)。真空濃縮濾液且藉由急驟管柱層析[矽膠12 g，用含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷(0-100%)溶離]純化所得殘餘物，得到額外呈黃橙色固體狀之3-(4-羥苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁3-甲酸甲酯14d(0.031 g，總產率73%)；1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 12.41-12.27(bs,1H),9.52-9.43(bs,1H),9.28(s,1H),8.02(d,J=7.0,1H),7.34(d,J=7.0,1H),7.24(m,2H),7.01(m,1H),6.95(d,J=8.7,2H),6.63(d,J=8.7,2H),6.34(s,1H),3.65(s,3H)；MS(ES+)395.0(M+Na)。
製備4-羥苯基乙醛酸甲酯14c(根據J.Med.Chem.(2002) 45：3946-3952中報導之程序製備)。
步驟1：
向(R)-2-胺基-2-(4-羥苯基)乙酸14a(D-4-羥苯基甘胺酸，10.0 g，60.1 mmol)於甲醇(200 mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(8 mL)且在室溫下攪拌10小時。真空濃縮反應混合物且用乙醚洗滌殘餘物兩次，得到呈白色固體狀之(R)-2-胺基-2-(4-羥苯基)乙酸甲酯(D-4-羥苯基甘胺酸甲酯)14b(13.0 g，60.0 mmol，100%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 3.68(s,3H),5.07(s,1H),6.85(d,J=8.5 Hz,2H),7.29(d,J=8.6 Hz,2H),9.03(s,3H),10.02(s,1H)。
步驟2：
將(R)-2-胺基-2-(4-羥苯基)乙酸甲酯14b(D-4-羥苯基甘胺酸甲酯，0.302 g，1.39 mmol)溶解於新製備的乙醛酸(1.27 g，13.8 mmol)及五水合硫酸銅(II)(0.35 g，1.40 mmol)於含有2.5 M吡啶及0.5 M乙酸之緩衝液中之水溶液中。在室溫下攪拌混合物10小時且隨後用三份二氯甲烷(10 mL)萃取。合併有機層，用0.5 M HCl(20 mL)洗滌三次，乾燥，過濾且真空濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(矽膠，用氯仿溶離)純化殘餘物，得到呈透明油狀之2-(4-羥苯基)-2-側氧基乙酸甲酯14c(4-羥苯基乙醛酸甲酯，0.109 g，6.06 mmol，44%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.99(s,3H),5.41(br s,1H),6.95(d,J=8.8 Hz,2H),8.00(d,J=8.8 Hz,2H)。
實例4 2-(4-(2-胺基苯基)-7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-5-基)-2-(4-羥苯基)乙酸甲酯(14e)。
向3-(4-羥苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁3-甲酸甲酯14d(100 mg，0.27 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加6 N HCl水溶液(0.5 mL)及Pd(C)(10重量%，40 mg)。在50 psi下使漿液氫化，直至如反應混合物之TLC分析所分析氫化完全為止。經由矽藻土過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由急驟管柱層析[矽膠12 g，用含CMA-80之氯仿(0-100%)溶離]純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(4-(2-胺基苯基)-7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-5-基)-2-(4-羥苯基)乙酸甲酯14e(0.060 g，59%)，其為異構體之混合物；1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 12.41-12.23(m,2H),9.38(s,1H),9.24(s,1H),8.58(s,1H),8.55(s,1H),7.66(s,1H),7.18(d,J=8.0,2H),7.05(s,1H),6.91(d,J=8.5,3H),6.87-6.79(m,2H),6.70(d,J=8.6,4H),6.54(dd,J=8.9,20.0,5H),5.04(s,1H),4.90(s,1H),4.73(s,4H),3.48(s,3H),3.24(s,3H)；MS(ES+)397.0(M+Na)；771.1(2M+Na)；(ES-)373.0(M-1)；409.3(M+Cl)；747.3 (2M-1)。
實例5 3-(4-羥苯基)-3,5-二氫-1,5,11,12-四氮雜苯并[4,5]環辛[1,2,3-cd]茚-4(1H)-酮(14f)。
在室溫下，向2-(4-(2-胺基苯基)-7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-5-基)-2-(4-羥苯基)乙酸14e(0.043 g，0.12 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.050 mL，0.360 mmol)，接著添加(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲)(HATU，0.068 g，0.180 mmol)。在60℃下加熱反應混合物30分鐘，冷卻至室溫且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠4 g，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化粗物質，得到呈橙色固體狀之3-(4-羥苯基)-3,5-二氫-1,5,11,12-四氮雜苯并[4,5]環辛[1,2,3-cd]茚-4(1H)-酮14f(4 mg，10%)；1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 13.00-12.78(bs,1H),9.86(s,1H),9.25(s,1H),8.09(s,1H),7.73(s,1H),7.62(d,J=8.7,2H),7.36(m,3H),7.22(s,1H),6.85(d,J=8.6,2H)；1H NMR(300 MHz,DMSO-D2O)δ 9.23(s,1H),8.09(d,J=10.2,1H),7.72(s,1H),7.62(d,J=8.6,2H),7.37(m,3H),7.23(m,1H),6.87(d,J=8.6, 2H)；MS(ES+)343.04(ES+),707.0(2M+1)；(ES-)340.85(M-1)。
實例6 3-(對甲苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(31b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.100 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加4-甲基苯甲醛(31a)(0.063 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析[矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離]純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(對甲苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(31b)(0.102 g，69%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.12(s,1H),9.29(s,1H),8.07(d,J=6.9 Hz,1H),7.31(d,J=1.7 Hz,1H),7.21-7.13(m,1H),7.08-7.02(m,5H),7.01-6.93(m,1H),6.42(d,J=3.7 Hz,1H),5.57(d,J=3.6 Hz,1H),2.21(s,3H)；MS(ES+)625.2(2M+1)。
實例7 3-(3-氟苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(32b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.100 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3-氟苯甲醛(32a)(0.063 g，0.519 mmol)。將反應混合物回流至加熱持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析[矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之正己烷溶離]純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(3-氟苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(32b)(0.12 g，80%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.20(s,1H),9.31(s,1H),8.08(d,J=7.2 Hz,1H),7.45(d,J=2.0 Hz,1H),7.30-7.15(m,2H),7.08-6.86(m,5H),6.59(d,J=4.1 Hz,1H),5.69(d,J=3.9 Hz,1H)；19F NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ-113.40；MS(ES+)331.1(M+Na),633.1(2M+1)；(ES-)350.9(M+Cl)。
實例8 4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯-1,2-二醇(33b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.100 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3,4-二羥基苯甲醛(33a)(0.072 g，0.519 mmol)。將反應混合物回流至加熱持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析[矽膠]純化所得殘餘物，得到呈棕色固體狀之4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯-1,2-二醇(33b)(0.07 g，45%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.08(s,1H),9.29(s,1H),8.74(s,2H),8.07(d,J=7.2 Hz,1H),7.25(s,1H),7.18(t,J=6.9 Hz,1H),7.08(d,J=7.0 Hz,1H),6.97(t,J=7.4 Hz,1H),6.60(d,J=7.8 Hz,1H),6.54-6.47(m,2H),6.24(d,J=3.2 Hz,1H),5.39(d,J=3.0 Hz,1H)；MS(ES+)331.1(M+1),661.1(2M+1),(ES-)364.9(M+Cl)。
實例9 4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯酚(34b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.100 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加4-羥基苯甲醛(34a)(0.063 g，0.519 mmol)。將反應混合物回流至加熱持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙 酸。藉由急驟管柱層析[矽膠]純化所得殘餘物，得到呈棕色固體狀之4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯酚(34b)(0.03 g，19%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.09(s,1H),9.28(d,J=2.0 Hz,2H),8.07(d,J=7.0 Hz,1H),7.23(d,J=2.1 Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),7.08(d,J=6.9 Hz,1H),7.02-6.93(m,3H),6.63(d,J=8.6 Hz,2H),6.27(d,J=3.2 Hz,1H),5.47(d,J=3.0 Hz,1H)；MS(ES+)315.1(M+1),629.1(2M+1)；(ES-)627.2(2M-1)。
實例10 3-(4-甲氧苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(35b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.100 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加4-甲氧基苯甲醛(35a)(0.071 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析[矽膠]純化所得殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之3-(4-甲氧苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(35b)(0.09 g，19%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.12(s,1H),9.29(s,1H),8.08(d, J=7.7 Hz,1H),7.29(d,J=1.7 Hz,1H),7.23-7.14(m,1H),7.08(m,J=7.1 Hz,3H),6.97(t,J=7.4 Hz,1H),6.80(d,J=8.6 Hz,2H),6.37(d,J=3.3 Hz,1H),5.55(d,J=3.2 Hz,1H),3.68(s,3H)；MS(ES+)351.1(M+Na),657.2(2M+1)。
實例11 3-(2-氟苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(36b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.100 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2-氟苯甲醛(36a)(0.064 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析[矽膠]純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2-氟苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(36b)(0.098 g，19%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.19(s,1H),9.33(s,1H),8.10(d,J=6.8 Hz,1H),7.41(s,1H),7.28-7.13(m,3H),7.07-6.99(m,2H),6.99-6.89(m,1H),6.76-6.68(m,1H),6.29(d,J=3.9 Hz,1H),5.89(d,J=3.8 Hz,1H)；19F NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ-117.85；MS(ES+)339.1(M+Na)；633.1(2M+1), (ES-)315.4(M-1)。
實例12 3-(2,3-二氟苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(37b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.100 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2,3-二氟苯甲醛(0.074 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析[矽膠]純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2,3-二氟苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(37b)(0.052 g，33%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.23(s,1H),9.34(s,1H),8.10(d,J=8.0 Hz,1H),7.50(d,J=2.0 Hz,1H),7.22(ddd,J=15.1,13.5,5.5 Hz,2H),7.08-6.88(m,3H),6.52(t,J=7.1 Hz,1H),6.39(d,J=4.0 Hz,1H),5.94(d,J=3.9 Hz,1H)；19F NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ-139.28,-143.35；MS(ES+)335.1(M+1)；669.1(2M+1)；ES(-)332.9(M-1)。
實例13 3-(2,6-二氟苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(38b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.100 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2,6-二氟苯甲醛(0.074 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析[矽膠]純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2,6-二氟苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(38b)(0.121 g，75%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.12(s,1H),9.34(s,1H),8.13(d,J=6.9 Hz,1H),7.48-7.36(m,1H),7.32(d,J=1.6 Hz,1H),7.27-7.19(m,1H),7.15-7.03(m,4H),6.29(d,J=2.1 Hz,1H),5.88(s,1H)；19F NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ-112.18；MS(ES+)357.1(M+Na)；(ES-)333.4(M-1)。
實例14 3-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(39b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c) (0.100 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2,5-二氟苯甲醛(39a)(0.074 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析[矽膠]純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(39b)(0.11 g，69%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.25(s,1H),9.34(s,1H),8.12(d,J=7.2 Hz,1H),7.47(s,1H),7.35-7.22(m,1H),7.22-7.16(m,1H),7.15-7.00(m,3H),6.55-6.43(m,1H),6.37(d,J=3.8 Hz,1H),5.87(d,J=3.7 Hz,1H)；19F NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ-118.52,-122.82；MS(ES+)357.2(M+Na),669.2(2M+1)；(ES-)333.0(M-1)。
實例15 3-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(40b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.100 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2,4-二氟苯甲醛(40a)(0.074 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析[矽膠]純化所得殘餘物，得到呈黃色固 體狀之3-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(40b)(0.11 g，69%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.21(s,1H),9.33(s,1H),8.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.44(s,1H),7.31-7.15(m,2H),7.08-6.98(m,2H),6.88-6.70(m,2H),6.31(d,J=3.8 Hz,1H),5.85(d,J=3.7 Hz,1H)；19F NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ-111.50(m),-113.18；MS(ES+)357.2(M+Na),669.2(2M+1)；(ES-)333.1(M-1)。
實例16 3-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(41b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.100 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2,4,5-三氟苯甲醛(41a)(0.083 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析[矽膠]純化所得殘餘物，得到呈橙色固體狀之3-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(41b)(0.094 g，56%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.25(s,1H),9.34(s,1H),8.12(d,J=7.1 Hz,1H),7.59(td,J=10.4,6.7 Hz,1H),7.46(s,1H), 7.28-7.18(m,1H),7.10-7.01(m,2H),6.88-6.75(m,1H),6.34(d,J=3.5 Hz,1H),5.81(d,J=3.1 Hz,1H)；19F NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ-117.91,-135.58,-143.19；MS(ES+)375.1(M+Na),705.2(2M+1)；(ES-)353.1(M-1)。
實例17 3-(2-溴苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(42b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2-溴苯甲醛(0.096 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析[矽膠]純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2-溴苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(42b)(0.093 g，52%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.22(s,1H),9.35(s,1H),8.13(d,J=6.9 Hz,1H),7.72-7.63(m,1H),7.26(d,J=1.9 Hz,1H),7.24-7.17(m,3H),7.14-7.00(m,2H),6.92-6.85(m,1H),6.13(d,J=3.1 Hz,1H),5.84(d,J=2.9 Hz,1H)；MS(ES+)378.00,378.977(M+1),(ES-)376.484(M-1)。
實例18 4-溴-5-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-2-甲氧基苯酚(43b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2-溴-5-羥基-4-甲氧基苯甲醛(43a)(0.12 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-溴-5-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-2-甲氧基苯酚(43b)(0.07 g，35%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.19(s,1H),9.34(s,1H),9.20(s,1H),8.13(d,J=7.0 Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),7.17-7.10(m,2H),7.05(t,J=7.4 Hz,1H),6.41(s,1H),5.97(d,J=2.6 Hz,1H),5.64(d,J=2.1 Hz,1H),3.77(s,3H)；MS(ES+)422.95,424.96(M+1)。
實例19 3-(6-溴苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(44b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加6-溴苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲醛(44a)(0.12 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(6-溴苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(44b)(0.096 g，48%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.22(s,1H),9.35(s,1H),8.15(d,J=7.1 Hz,1H),7.30(s,1H),7.29-7.14(m,3H),7.08(t,J=7.4 Hz,1H),6.50(s,1H),6.06(d,J=2.1 Hz,1H),6.02(d,J=3.5 Hz,2H),5.70(d,J=1.6 Hz,1H)；MS(ES+)420.94,422.95(M+1)。
實例20 3-(3-氟-4-甲氧苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(45b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3-氟-4-甲氧基苯甲醛(45a)(0.08 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(3-氟-4-甲氧苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(45b)(0.091 g，55%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.18(s,1H),9.29(s,1H),8.07(d,J=6.9 Hz,1H),7.41(s,1H),7.25-7.16(m,1H),7.09-6.94(m,4H),6.79(d,J=8.8 Hz,1H),6.49(d,J=3.9 Hz,1H),5.59(d,J=3.6 Hz,1H),3.74(s,3H)；19F NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ-135.56；MS(ES+)347.10(M+1),344.94(M-1)。
實例21 3-(2,4-二甲基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(46b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2,4-二甲基苯甲醛(46a)(0.07 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回 流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2,4-二甲基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(46b)(0.102 g，66%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.08(s,1H),9.33(s,1H),8.13(d,J=7.1 Hz,1H),7.24-7.12(m,2H),7.07-6.99(m,3H),6.90-6.80(m,2H),5.99(d,J=1.9 Hz,1H),5.60(s,1H),2.41(s,3H),2.24(s,3H)；MS(ES+)327.17(M+1),(ES-)325.1(M-1)。
實例22 3-(2-氯苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(47b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2-氯苯甲醛(47a)(0.073 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2-氯苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(47b)(0.083 g，53%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.22(s, 1H),9.35(s,1H),8.11(d,J=7.0 Hz,1H),7.49(dd,J=8.0,1.1 Hz,1H),7.34(d,J=1.9 Hz,1H),7.27-6.98(m,5H),6.80(dd,J=7.7,1.6 Hz,1H),6.20(d,J=3.6 Hz,1H),5.92(d,J=3.5 Hz,1H)；MS(ES+)333.117(M+1)；(ES-)330.945(M-1)。
實例23 3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(48b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-甲醛(48a)(0.078 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(48b)(0.08 g，49%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.17(s,1H),9.32(s,1H),8.10(d,J=7.0 Hz,1H),7.35(s,1H),7.25-7.18(m,1H),7.12(dd,J=8.1,1.3 Hz,1H),7.07-6.97(m,1H),6.80 (dd,J=7.7,1.1 Hz,1H),6.65(t,J=7.9 Hz,1H),6.34(d,J=7.2 Hz,1H),6.16(d,J=3.2 Hz,1H),6.03(s,2H),5.66(d,J=3.0 Hz,1H)；MS(ES+)343.133(M+1)；685.18(2M+1)；(ES-)341.146(M-1)。
實例24 3-(3-溴苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(49b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3-溴苯甲醛(49a)(0.096 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(3-溴苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(49b)(0.102 g，49%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.22(s,1H),11.97(s,1H),9.31(s,1H),8.08(d,J=6.9 Hz,1H),7.45(d,J=1.5 Hz,1H),7.36(dd,J=10.4,3.6 Hz,2H),7.24-7.13(m,2H),7.09-6.95(m,3H),6.60(d,J=4.1 Hz,1H),5.67(d,J=3.9 Hz,1H),1.91(s,3H)；MS(ES+)377.1,379.1(M+1)。
實例25 3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(50b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3-(三氟甲氧基)苯甲醛(50a)(0.099 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(50b)(0.041 g，23%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.21(s,1H),11.96(s,1H),9.31(s,1H),8.06(d,J=6.9 Hz,1H),7.50(d,J=1.6 Hz,1H),7.31(t,J=7.9 Hz,1H),7.23-7.10(m,3H),7.05-6.93(m,3H),6.65(d,J=4.4 Hz,1H),5.75(d,J=4.1 Hz,1H),1.91(s,3H)；19F NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ-56.71(s)；MS(ES+)383.0(M+1)；765.1(2M+1),(ES-)380.9(M-1)。
實例26 3-(4-異丙基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(51b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加4-異丙基苯甲醛(51a)(0.077 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(4-異丙基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(51b)(0.105 g，65%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.11(s,1H),9.31(s,1H),8.09(d,J=7.0 Hz,1H),7.27-7.07(m,7H),7.02-6.93(m,1H),6.42(d,J=3.3 Hz,1H),5.55(d,J=3.3 Hz,1H),2.90-2.74(m,1H),1.14(dd,J=6.9,1.7 Hz,6H)；MS(ES+)363.1(M+Na)；681.2(2M+1),703.2(2M+Na)；(ES-)338.6(M-1)。
實例27 3-(2-(苄氧基)苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(52b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2-(苄氧基)苯甲醛(52a)(0.110 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2-(苄氧基)苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(52b)(0.115 g，60%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.15(s,1H),9.31(s,1H),8.08(d,J=8.0 Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.44-7.27(m,4H),7.21-7.09(m,3H),6.99(t,J=7.6 Hz,2H),6.69(ddd,J=10.2,9.3,4.0 Hz,2H),5.95(d,J=2.9 Hz,1H),5.83(d,J=3.2 Hz,1H),5.35-5.20(m,2H)；MS(ES+)405.1(M+1)；809.2(2M+1)；831.2(2M+Na)；(ES-)403.4(M-1)。
實例28 4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯甲腈(53b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加4-甲醯基苯 甲腈(53a)(0.068 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯甲腈(53b)(0.09 g，59%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.24(s,1H),9.32(s,1H),8.07(d,J=8.0 Hz,1H),7.68(d,J=8.4 Hz,2H),7.50(d,J=2.2 Hz,1H),7.29(d,J=8.2 Hz,2H),7.21-7.12(m,1H),7.02-6.93(m,2H),6.70(d,J=4.4 Hz,1H),5.78(d,J=4.2 Hz,1H)；MS(ES+)669.1(2M+Na)；(ES-)322.0(M-1)。
實例29 3-(3-乙烯基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(54b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3-乙烯基苯甲醛(54a)(0.068 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己 烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(3-乙烯基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(54b)(0.035 g，23%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.14(s,1H),9.31(s,1H),8.09(d,J=6.9 Hz,1H),7.35(s,1H),7.30(d,J=5.5 Hz,2H),7.25-7.15(m,2H),7.12-7.07(m,1H),7.06-6.94(m,2H),6.65(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H),6.46(d,J=3.5 Hz,1H),5.70(dd,J=17.6,0.9 Hz,1H),5.61(d,J=3.2 Hz,1H),5.20(d,J=11.7 Hz,1H),1.91(s,3H)；MS(ES+)325.1(M+1)；649.2(2M+1)；(ES-)323.3(M-1)。
實例30 3-(2,5-二甲基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(55b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2,5-二甲基苯甲醛(55a)(0.070 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2,5-二甲基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁 (55b)(0.080 g，52%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.06(s,1H),9.33(s,1H),8.14(d,J=7.9 Hz,1H),7.23(d,J=3.7 Hz,2H),7.15(d,J=7.7 Hz,1H),7.09-6.99(m,2H),6.90(d,J=12.7 Hz,2H),5.95(s,1H),5.55(s,1H),2.36(s,3H),2.15(s,3H)；MS(ES+)349.2(M+1)；653.2(2M+1)；(ES-)325.2(M-1)。
實例31 2-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯-1,4-二醇(56b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2,5-二羥基苯甲醛(56a)(0.072 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯-1,4-二醇(56b)(0.035 g，23%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.13(s,1H),9.31(s,1H),9.14(s,1H),8.38(s,1H),8.08(d,J=8.0 Hz,1H),7.34(d,J=1.6 Hz,1H),7.22-7.12(m,1H),7.05-6.95(m,2H),6.66(d,J=8.6 Hz,1H),6.39 (dd,J=8.6,3.0 Hz,1H),5.95(d,J=2.9 Hz,1H),5.86(d,J=3.4 Hz,1H),5.78(d,J=3.3 Hz,1H)；MS(ES+)331.1(M+1)；(ES-)365.3(M+Cl)。
實例32 3-(4-硝基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(57b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加4-硝基苯甲醛(57a)(0.078 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(4-硝基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(57b)(0.093 g，57%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.27(s,1H),9.33(s,1H),8.08(d,J=8.3 Hz,3H),7.54(s,1H),7.37(d,J=8.5 Hz,2H),7.17(t,J=7.6 Hz,1H),7.04-6.93(m,2H),6.76(d,J=4.3 Hz,1H),5.84(d,J=3.7 Hz,1H)；MS(ES+)344.1(M+1)(ES-)377.4(M+Cl)。
實例33 3-(3-硝基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(58b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3-硝基苯甲醛(58a)(0.078 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(3-硝基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(58b)(0.1 g，61%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.27(s,1H),9.33(s,1H),8.08(s,2H),8.06-7.99(m,1H),7.57-7.44(m,3H),7.25-7.13(m,1H),7.08-6.93(m,2H),6.73(d,J=3.6 Hz,1H),5.85(d,J=3.6 Hz,1H)；MS(ES+)344.0(M+1)(ES-)377.6(M+Cl)。
實例34 3-(環己-3-烯-1-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(59b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加環己-3-烯甲醛(59a)(0.057 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(環己-3-烯-1-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(59b)(0.035 g，24%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.05(s,1H),9.23(s,1H),8.10(dd,J=7.0,3.3 Hz,1H),7.57(d,J=7.8 Hz,1H),7.34-7.21(m,1H),7.13(dd,J=11.0,7.7 Hz,1H),7.03-6.92(m,1H),6.54-6.41(m,1H),5.66-5.46(m,2H),4.20-4.06(m,1H),2.13-1.64(m,4H),1.60-1.37(m,2H),1.33-1.19(m,1H)；MS(ES+)303.1(M+1)605.1(2M+1),(ES-)336.9(M+Cl)。
實例35 3-(2-甲氧苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(60b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2-甲氧基苯甲醛(60a)(0.07 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由 急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2-甲氧苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(60b)(0.1 g，64%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.24-12.00(m,1H),9.30(s,1H),8.06(d,J=7.1 Hz,1H),7.37(s,1H),7.20-7.10(m,2H),7.05-6.93(m,3H),6.65(td,J=7.4,1.0 Hz,1H),6.51(dd,J=7.6,1.7 Hz,1H),5.99(d,J=3.9 Hz,1H),5.89(d,J=3.7 Hz,1H),3.92(s,3H)；MS(ES+)329.1(M+1),657.1(2M+1)。
實例36 2,6-二氯-4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯酚(61b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3,5-二氯-4-羥基苯甲醛(61a)(0.1 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2,6-二氯-4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基) 苯酚(61b)(0.1 g，56%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.22(s,1H),10.05(s,1H),9.30(s,1H),8.09(d,J=7.1 Hz,1H),7.47(d,J=2.2 Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),7.09-6.96(m,4H),6.50(d,J=3.9 Hz,1H),5.57(d,J=3.6 Hz,1H)；MS(ES+)384.95(M+1),(ES-)382.28。
實例37 2-溴-4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯酚(62b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3-溴-4-羥基苯甲醛(62a)(0.104 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-溴-4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯酚(62b)(0.12 g，64%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.11(s,1H),10.12(s,1H),9.30(s,1H),8.08(d,J=7.6 Hz,1H),7.36(s,1H),7.32(s,1H),7.20(t,J=7.0 Hz,1H),7.06(d,J=7.4 Hz,1H),6.98(t,J=7.2 Hz,1H),6.88(d,J=6.6 Hz,1H),6.77(d,J=8.4 Hz,1H),6.39(d,J=7.2 Hz, 1H),5.52(d,J=3.3 Hz,1H)；MS(ES+)395.0。
實例38 5-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-3-甲氧基苯-1,2-二醇(63b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3,4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛(63a)(0.087 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-3-甲氧基苯-1,2-二醇(63b)(0.05 g，29%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.07(s,1H),9.28(s,1H),8.68(s,1H),8.08(s,1H),8.06(s,1H),7.31(s,1H),7.22-7.16(m,1H),7.10(d,J=7.0 Hz,1H),6.97(t,J=6.8 Hz,1H),6.51(d,J=1.9 Hz,1H),6.28(d,J=3.4 Hz,1H),6.06(d,J=1.8 Hz,1H),5.41(d,J=2.8 Hz,1H),3.65(s,3H)；MS(ES+)361.1(M+1),721.1(2M+1)。
實例39 4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-3-甲基苯酚(64b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加4-羥基-2-甲基苯甲醛(64a)(0.071 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-3-甲基苯酚(64b)(0.04 g，24%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.05(s,1H),9.32(s,1H),9.27(s,1H),7.26-7.15(m,2H),7.07-6.99(m,1H),6.97(d,J=1.7 Hz,1H),6.80(d,J=8.4 Hz,1H),6.64(d,J=2.3 Hz,1H),6.48(dd,J=8.3,2.4 Hz,1H),5.88(s,1H),5.50(s,1H),2.34(s,3H)；MS(ES+)329.1(M+1)。
實例40 2-氯-4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-6-甲氧基苯酚(65b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛(65a)(0.097 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-6-甲氧基苯酚(65b)(0.12 g，67%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.17(s,1H),9.30(s,2H),8.08(d,J=7.6 Hz,1H),7.41(s,1H),7.21(t,J=7.1 Hz,1H),7.10(d,J=7.9 Hz,1H),7.00(t,J=7.3 Hz,1H),6.89(s,1H),6.55(s,1H),6.41(d,J=3.2 Hz,1H),5.52(d,J=2.6 Hz,1H),3.68(s,3H)；MS(ES+)379.1(M+1)。
實例41 2-氯-3-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-6-甲氧基苯酚(66b)。
向經攪拌之2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.1 g，0.475 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2-氯-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(66a)(0.097 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至回流持續4小時，冷卻至室溫且真空濃縮以移除乙酸。藉由急驟管柱層析(矽膠，用0-100%含(9：1)乙酸乙酯/甲醇之己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-3-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-6-甲氧基苯酚(66b)(0.12 g，67%產率)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.17(s,1H),9.38(s,1H),9.32(s,1H),8.09(d,J=8.1 Hz,1H),7.36(s,1H),7.18(t,J=7.5 Hz,1H),7.02(d,J=7.6 Hz,2H),6.68(d,J=8.5 Hz,1H),6.16(d,J=8.5 Hz,1H),6.04(s,1H),5.83(s,1H),3.71(s,3H)；MS(ES+)379.1(M+1)。
實例42 4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-2-甲氧基苯酚(67b)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(67a)(0.156 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用 含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-2-甲氧基苯酚(67b)(0.261 g，80%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.10(s,1H),9.29(s,1H),8.86(s,1H),8.07(d,J=7.6 Hz,1H),7.28(d,J=1.9 Hz,1H),7.19(t,J=7.1 Hz,1H),7.11(d,J=7.3 Hz,1H),6.98(t,J=7.0 Hz,1H),6.92(d,J=1.6 Hz,1H),6.59(d,J=8.1 Hz,1H),6.43(d,J=8.0 Hz,1H),6.29(d,J=3.1 Hz,1H),5.47(d,J=2.7 Hz,1H),3.65(s,3H)；MS(ES+)345.1(M+1),689.1(2M+1)；(ES-)342.8(M-1)。
實例43 4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-2-氟苯酚(68b)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3-氟-4-羥基苯甲醛(68a)(0.144 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-2-氟苯酚(68b)(0.084 g，27%)；1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.15(s,1H),9.72(s,1H),9.29(s,1H),8.07(d,J=7.3 Hz,1H),7.37(d,J=1.9 Hz,1H),7.19(t,J=6.9 Hz,1H),7.06(d,J=7.2 Hz,1H),7.01-6.91(m,2H),6.82-6.65(m,2H),6.41(d,J=3.7 Hz,1H),5.53(d,J=3.5 Hz,1H)；MS(ES+)333.0(M+1),665.1(2M+1)；(ES-)330.8(M-1)。
實例44 4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-2-甲基苯酚(69b)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加4-羥基-3-甲基苯甲醛(69a)(0.140 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-2-甲基苯酚(69b)(0.068 g，22%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.07(s,1H),9.29(s,1H),9.21(s,1H),8.09(d,J=7.5 Hz,1H),7.26-7.08(m,3H),7.06-6.93(m,2H),6.80(d,J=8.1 Hz,1H),6.64(d,J=8.2 Hz,1H),6.17(d,J=2.5 Hz,1H),5.39(s,1H),2.04(s,3H)；MS (ES+)329.1(M+1),657.1(2M+1)；(ES-)326.4(M-1)。
實例45 2-氯-4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯酚(70b)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3-氯-4-羥基苯甲醛(70a)(0.16 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯酚(70b)(0.08 g，24%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.16(s,1H),10.05(s,1H),9.30(s,1H),8.08(d,J=7.6 Hz,1H),7.37(s,1H),7.26-7.14(m,2H),7.06(d,J=7.6 Hz,1H),6.98(t,J=7.4 Hz,1H),6.89-6.76(m,2H),6.41(d,J=3.5 Hz,1H),5.52(d,J=3.0 Hz,1H)；MS(ES+)349.0(M+1),697.0(2M+1)；(ES-)346.5(M-1)。
實例46 3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(71b)。
向2-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醛(71a)(0.152 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(71b)(0.174 g，54%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.11(s,1H),9.30(s,1H),8.09(d,J=7.1 Hz,1H),7.25-6.91(m,6H),6.64(d,J=8.2 Hz,1H),6.29(d,J=2.9 Hz,1H),5.49(d,J=2.4 Hz,1H),4.46(t,J=8.7 Hz,2H),3.07(t,J=8.7 Hz,2H)；MS(ES+)341.1(M+1),81.10(2M+1)；(ES-)339.4(M-1)。
實例47 3-(4-異丙氧基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(72b)。
向2-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加4-異丙氧基苯甲醛(72a)(0.168 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(4-異丙氧基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(72b)(0.284 g，84%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.12(s,1H),9.29(s,1H),8.08(d,J=7.8 Hz,1H),7.27(s,1H),7.18(t,J=7.4 Hz,1H),7.11-7.03(m,3H),6.97(t,J=7.3 Hz,1H),6.79(s,1H),6.76(s,1H),6.37(s,1H),5.52(d,J=2.7 Hz,1H),4.52(dt,J=12.1,5.9 Hz,1H),1.21(d,J=6.0 Hz,6H)；MS(ES+)357.1(M+1),713.2(2M+1)；(ES-)355.4(M-1)。
實例48 (4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯基)酸(73b)。
向2-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加(4-甲醯基苯基)酸(73a)(0.154 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用 含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯基)酸(73b)(0.325 g，100%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.16(s,1H),9.30(s,1H),8.07(d,J=7.3 Hz,1H),7.96(s,2H),7.64(s,1H),7.62(s,1H),7.35(d,J=2.2 Hz,1H),7.20-7.02(m,4H),6.96(t,J=7.5 Hz,1H),6.51(d,J=3.8 Hz,1H),5.63(d,J=3.5 Hz,1H)；MS(ES+)343.1(M+1),685.2(2M+1)；(ES-)376.5(M+Cl)。
實例49 3-(4-丙氧基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(74b)。
向2-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加4-丙氧基苯甲醛(74a)(0.169 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(4-丙氧基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(74b)(0.284 g，84%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.12(s,1H),9.29(s,1H), 8.08(d,J=7.1 Hz,1H),7.29(d,J=1.9 Hz,1H),7.17(dd,J=11.0,4.1 Hz,1H),7.06(d,J=8.5 Hz,3H),7.00-6.94(m,1H),6.79(d,J=8.7 Hz,2H),6.38(d,J=3.5 Hz,1H),5.54(d,J=3.3 Hz,1H),3.83(t,J=6.5 Hz,2H),1.66(dt,J=13.8,6.8 Hz,2H),0.93(t,J=7.4 Hz,3H)；MS(ES+)357.1(M+1),713.2(2M+1)；(ES-)355.4(M+Cl)。
實例50 3-(吡啶-4-基)-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(75b)。
向2-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加異菸醛(75a)(0.11 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之3-(吡啶-4-基)-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(75b)(0.244 g，87%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 13.02(s,1H),9.29(s,1H),8.72(dd,J=4.5,1.5 Hz,2H),8.15(d,J=7.0 Hz,1H),7.73(s,1H),7.68(dd,J=4.4,1.6 Hz,2H),7.44-7.24(m,3H)；MS(ES+)298.1(M+1)；(ES-)296.0(M-1)。
實例51 3-(2,3,6-三氟苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(76b)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2,3,6-三氟苯甲醛(76a)(0.165 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2,3,6-三氟苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(76b)(0.226 g，68%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.18(s,1H),9.35(s,1H),8.14(d,J=6.9 Hz,1H),7.57-7.42(m,2H),7.23(dd,J=11.0,4.2 Hz,1H),7.18-7.03(m,3H),6.38(d,J=2.2 Hz,1H),5.90(s,1H)；19F NMR(300 MHz,DMSO-D6)δ-116.88,-136.07,-142.55；MS(ES+)353.039(M+1),(ES-)351.133(M-1)。
實例52 3-(4-(甲硫基)苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(77b)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加4-(甲硫基)苯甲醛(77a)(0.156 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(4-(甲硫基)苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(77b)(0.267 g，82%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.19(s,1H),9.31(s,1H),8.08(d,J=7.0 Hz,1H),7.38(d,J=1.7 Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),7.14-7.02(m,5H),6.97(t,J=7.5 Hz,1H),6.50(d,J=3.7 Hz,1H),5.60(d,J=3.5 Hz,1H),2.39(s,3H)；MS(ES+)345.086(M+1),(ES-)342.535(M-1)。
實例53 3-(3-(苄氧基)苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(78b)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3-(苄氧基)苯甲醛(78a)(0.218 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(3-(苄氧基)苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(78b)(0.289 g，75%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.15(s,1H),9.30(s,1H),8.08(d,J=7.6 Hz,1H),7.39-7.29(m,6H),7.15(dt,J=16.0,7.8 Hz,2H),7.04(d,J=7.4 Hz,1H),6.97(t,J=7.5 Hz,1H),6.81(d,J=6.2 Hz,2H),6.71(d,J=7.6 Hz,1H),6.50(d,J=3.7 Hz,1H),5.60(d,J=3.5 Hz,1H),5.02-4.89(m,2H)；MS(ES+)405.084(M+1),(ES-)402.538(M-1)。
實例54 3-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯甲腈(79b)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3-甲醯基苯甲腈(79a)(0.135 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應 混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯甲腈(79b)(0.186 g，61%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.25(s,1H),9.32(s,1H),8.09(d,J=7.0 Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.46(s,1H),7.43-7.34(m,2H),7.24-7.15(m,1H),7.06-6.96(m,2H),6.62(d,J=4.1 Hz,1H),5.74(d,J=3.9 Hz,1H)；MS(ES+)324.094(M+1),(ES-)321.906(M-1)。
實例55 3-(3-氯苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(80b)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3-氯苯甲醛(80a)(0.135 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-(3-氯苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(80b)(0.186 g，61%)；1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ 12.25(s,1H),9.32(s,1H),8.09(d,J=7.0 Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.46(s,1H),7.43-7.34(m,2H),7.24-7.15(m,1H),7.06-6.96(m,2H),6.62(d,J=4.1 Hz,1H),5.74(d,J=3.9 Hz,1H)；MS(ES+)333.008(M+1),(ES-)330.555(M-1)。
實例56 3-(4-乙基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(81b)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加4-乙基苯甲醛(81a)(0.138 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(4-乙基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(81b)(0.189 g，58%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.12(s,1H),9.30(s,1H),8.08(d,J=7.0 Hz,1H),7.28(s,1H),7.21-7.14(m,1H),7.11-7.05(m,5H),6.98(dt,J=8.1,3.5 Hz,1H),6.43(d,J=3.5 Hz,1H),5.56(d,J=3.4 Hz,1H),2.56-2.51(m,2H),1.12(t,J=7.6 Hz,3H)；MS(ES+)327.126(M+1),(ES-)325.242 (M-1)。
實例57 3-(4-氯-3-氟苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(82b)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加4-氯-3-氟苯甲醛(82a)(0.163 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(4-氯-3-氟苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(82b)(0.199 g，60%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.24(s,1H),9.31(s,1H),8.08(d,J=7.6 Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(t,J=8.0 Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),7.03(d,J=7.9 Hz,1H),6.98(d,J=7.2 Hz,1H),6.90(d,J=8.3 Hz,1H),6.61(d,J=3.9 Hz,1H),5.70(d,J=3.9 Hz,1H)；19F NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ-116.49；MS(ES+)349.1(M+1)；(ES-)348.6(M-1)。
實例58 3-(3-((2-氯苄基)氧基)苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(83b)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3-((2-氯苄基)氧基)苯甲醛(83a)(0.254 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(3-((2-氯苄基)氧基)苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(83b)(0.268 g，64%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.15(s,1H),9.29(s,1H),8.06(d,J=7.6 Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.40-7.31(m,3H),7.21-7.10(m,2H),7.04(d,J=7.7 Hz,1H),6.97(t,J=7.4 Hz,1H),6.83(d,J=6.9 Hz,2H),6.72(d,J=7.5 Hz,1H),6.53(d,J=3.8 Hz,1H),5.62(d,J=3.5 Hz,1H),5.02(s,2H)；MS(ES+)438.968(M+1)；(ES-)437.105(M-1)。
實例59 3-(3,5-二氯苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(84b)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3,5-二氯苯甲醛(84a)(0.180 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(3,5-二氯苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(84b)(0.248 g，71%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.28(s,1H),9.32(s,1H),8.10(d,J=7.0 Hz,1H),7.53(s,1H),7.42(t,J=1.9 Hz,1H),7.27-7.19(m,1H),7.14(s,1H),7.13(s,1H),7.08-6.98(m,2H),6.64(d,J=4.1 Hz,1H),5.71(d,J=4.0 Hz,1H)；MS(ES+)366.949(M+1)；(ES-)365.036(M-1)。
實例60 3-(4-氯苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(85b)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加4-氯苯甲醛(85a)(0.144 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(4-氯苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(85b)(0.18 g，57%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.22(s,1H),9.30(s,1H),8.07(d,J=6.9 Hz,1H),7.43(s,1H),7.32-7.25(m,2H),7.21-7.12(m,3H),7.05-6.93(m,2H),6.57(d,J=4.0 Hz,1H),5.66(d,J=3.9 Hz,1H)；MS(ES+)333.0136(M+1)；(ES-)366.676(M+Cl)。
實例61 3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(86b)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2,4-二氯苯甲醛(86a)(0.180 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四 氮雜二苯并[cd,f]薁(86b)(0.159 g，46%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.26(s,1H),9.35(s,1H),8.11(d,J=7.1 Hz,1H),7.66(d,J=2.2 Hz,1H),7.42(d,J=2.0 Hz,1H),7.20(td,J=8.2,1.7 Hz,2H),7.09-7.00(m,2H),6.77(d,J=8.4 Hz,1H),6.25(d,J=3.7 Hz,1H),5.89(d,J=3.6 Hz,1H)；MS(ES+)366.953；(ES-)366.545(M-1)。
實例62 3-(4-(第三丁基)苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(87b)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加4-(第三丁基)苯甲醛(87a)(0.167 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(4-(第三丁基)苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁(87b)(0.105 g，31%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.12(s,1H),9.31(s,1H),8.10(d,J=7.1 Hz,1H),7.29(d,J=8.4 Hz,2H),7.25-7.21(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.13(d,J=8.3 Hz,3H),7.02-6.94(m,1H),6.44(d,J=3.3 Hz,1H),5.54(d,J=3.1 Hz, 1H),1.22(s,9H)；MS(ES+)355.099(M+1)；(ES-)353.175(M-1)。
實例63 4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯-1,3-二醇(88b)。
向2-(7H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-4-基)苯胺(12c)(0.2 g，0.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2,4-二羥基苯甲醛(88a)(0.142 g，1.03 mmol)，且回流加熱4小時。真空濃縮反應混合物以移除AcOH。藉由急驟管柱層析[矽膠，用含乙酸乙酯/甲醇(9：1)之己烷(0-100%)溶離]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(3,4-二氫-1H-1,4,10,11-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯-1,3-二醇(88b)(0.160 g，51%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 12.47(s,1H),12.40(s,1H),10.23(s,1H),8.81(s,1H),8.79(s,1H),7.90-7.84(m,1H),7.65-7.53(m,3H),7.48-7.41(m,1H),7.38(d,J=8.5 Hz,1H),6.35(dd,J=8.5,2.3 Hz,1H),6.31(dd,J=3.4,1.7 Hz,1H),6.07(d,J=2.2 Hz,1H)；MS(ES+)331.027(M+1),660.949(2M+1)；(ES-)328.742(M-1),658.797(2M-1)。
實例64 活體外活性
測定針對JAK3(JH1域催化)激酶及JAK家族之其他成員的抑制常數(IC50)。基本上如Fabian等人，(2005)Nature Biotechnology 23：329及Karaman等人，(2008)Nature Biotechnology 26：127中所述執行分析法。使用一式三份執行之11點劑量反應曲線測定抑制常數。結果展示於表1中。本發明之許多代表性化合物顯示針對JAK3之IC50<1 μM。
實例65
以下說明含有式I化合物(『化合物X』)之代表性醫藥劑型，其係治療性或預防性用於人類中。
可藉由醫藥技術中所熟知之習知程序獲得上述調配物。
所有公開案、專利及專利文獻係如同以引用的方式個別併入一般以引用的方式併入本文中。已參考各種特定且較佳實施例及技術描述本發明。然而，應瞭解可在保持於本發明精神及範疇內的情況下，作出許多變化及修改。

Claims (49)

  1. 一種由式Ic表示之化合物， 其中：W為-NRe-或-NReC(O)-；V為CR；R為H、-(C1-C6)烷基、羧基或-C(O)O(C1-C6)烷基；R1為芳基或雜芳基，其中R1之任何芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之基團取代：鹵素、羥基、羧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)全氟烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、胺基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基O-、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)OR5、-OC(O)NHR5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、醯基、芳基、雜芳基、氰基、胺基、醯胺基、磺醯基、磺醯胺基、雜環基、酸及硝基；R2為H或-(C1-C6)烷基；R3係選自由H、羥基、羧基、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6) 烷基、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、芳烷基、醯基、芳基、雜芳基及胺基組成之群；各R4獨立地選自由以下組成之群：鹵素、羥基、羧基、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、芳烷基、芳基、雜芳基、氰基、胺基及硝基；各R5為H、-(C1-C6)烷基或芳烷基；Re係選自由H、羥基、羧基、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、芳烷基、醯基、芳基、雜芳基及胺基組成之群；Rf係選自由H、鹵素、羥基、羧基、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、芳基、雜芳基、氰基、胺基及硝基組成之群；及n為整數0-4；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中W為-NRe-。
  3. 如請求項2之化合物，其中Re為H。
  4. 如請求項1之化合物，其中W為-NHC(O)-。
  5. 如請求項1之化合物，其中R為H。
  6. 如請求項1之化合物，其中R為-C(O)O(C1-C6)烷基。
  7. 如請求項1之化合物，其中R1為視情況經取代之芳基。
  8. 如請求項7之化合物，其中R1為視情況經取代之苯基。
  9. 如請求項8之化合物，其中R1係選自由以下組成之群：
  10. 如請求項8之化合物，其中該R1之苯基包含4-羥基。
  11. 如請求項1之化合物，其中R2為H。
  12. 如請求項1之化合物，其中R3為H。
  13. 如請求項1之化合物，其中Rf為H。
  14. 如請求項1之化合物，其中n為0。
  15. 如請求項2至4中任一項之化合物，其中R為H。
  16. 如請求項2至4中任一項之化合物，其中R為-C(O)O(C1-C6)烷基。
  17. 如請求項2至6中任一項之化合物，其中R1為視情況經取代之芳基。
  18. 如請求項17之化合物，其中R1為視情況經取代之苯基。
  19. 如請求項18之化合物，其中R1係選自由以下組成之群：
  20. 如請求項18之化合物，其中該R1之苯基包含4-羥基。
  21. 如請求項2至10中任一項之化合物，其中R2為H。
  22. 如請求項2至11中任一項之化合物，其中R3為H。
  23. 如請求項2至12中任一項之化合物，其中Rf為H。
  24. 如請求項2至13中任一項之化合物，其中n為0。
  25. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：
  26. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：
  27. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：
  28. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：
  29. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：
  30. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：
  31. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：
  32. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：
  33. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：
  34. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：
  35. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：
  36. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：
  37. 如請求項1之化合物，其係由表示。
  38. 如請求項1之化合物，其係由表示。
  39. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：
  40. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至39中任一項之化合物；及醫藥學上可接受之賦形劑。
  41. 如請求項1至14及25至39中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於醫學療法中。
  42. 如請求項1至14及25至39中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於預防性或治療性治療與病理性JAK活化相關之疾病或病狀。
  43. 一種如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療哺乳動物之與病理性JAK活化相關之疾病或病狀的藥物。
  44. 如請求項42之化合物，其中該與病理性JAK活化相關之疾病或病狀為癌症。
  45. 如請求項42之化合物，其中該與病理性JAK活化相關之疾病或病狀為血液科惡性疾病。
  46. 如請求項43之用途，其中該與病理性JAK活化相關之疾 病或病狀為癌症。
  47. 如請求項43之用途，其中該與病理性JAK活化相關之疾病或病狀為血液科惡性疾病。
  48. 如請求項1至14及25至39中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於預防性或治療性抑制免疫反應。
  49. 一種如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供抑制哺乳動物之免疫反應的藥物。
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