KR102602328B1 - 3-치환된 5-아미노-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온 화합물의 제조 방법 - Google Patents

3-치환된 5-아미노-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 B형 간염의 감염과 관련된 환자의 바이러스성 질환 또는 B형 간염에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 유용한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 Ia]

[화학식 I]

상기 식에서,
R1은 H 또는 C1- 6알킬이고;
R2는 H 또는 하이드록시이다.

Description

3-치환된 5-아미노-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온 화합물의 제조 방법
본 발명은 B형 간염의 감염과 관련된 환자의 바이러스성 질환 또는 B형 간염에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 유용한 하기 화학식 Ia의 화합물, 특히 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure 112019074685565-pct00001
[화학식 I]
Figure 112019074685565-pct00002
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1- 6알킬이고;
R2는 H 또는 하이드록시이다.
화학식 I의 화합물의 합성 접근법은 WO 2016091698에 개시되어 있으나, 하기 문제들에 기인하여 상업적 제조 방법에 적합하지 않다:
(a) 전체 수율이 매우 낮음(0.2 내지 0.5%);
(b) 컬럼 정제가 3개의 중간체, 예컨대 (1S)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]프로판-1-올, [(3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-3-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]아세테이트 및 [(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-2-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-일]아세테이트를 필요로 함; 및
(c) 최종 화합물을 위한 효율적인 단리 및 정제 방법이 없고, 현행 제조 방법은 화학식 I의 화합물의 저조한 결정성에 기인하여 고품질의 최종 화합물의 수득을 위해서는 분취 HPLC에 의존하여야 함.
상기 문제들을 근거로 하여, 이에 따라 본 발명의 하나의 목적은 기술적 규모에 적용될 수 있는 효율적인 합성 접근법을 밝히는 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 하기 화학식 XV 및/또는 XVa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 XV]
Figure 112019074685565-pct00003
[화학식 XVa]
Figure 112019074685565-pct00004
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 하이드록시이다.
화학식 XV 및 XVa의 화합물은 본원에 기재되는 화학식 I 또는 Ia의 약학적 활성 화합물의 합성 및 제조에서 주요한 중간체이다.
화학식 I의 화합물의 제조에 대한 고도로 단축된 제조 방법에 기인하여, 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물의 직접적 단리는 상기 반응 혼합물로부터 자유로운 단리이기에 직접적 결정화를 야기하지 않는다. 화학식 XV의 화합물의 형성은 화합물 정제 및 단리에 실용적이고 효율적인 방법인 것으로 검증되었다.
본원에 사용되는 용어 "C1-6알킬"은 1 내지 6개, 특히 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸 등을 지칭한다. 특히, C1-6알킬은 메틸 또는 에틸이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소를 지칭한다.
용어 "거울상 이성질체"는 서로 중첩 불가능한 거울상인 화합물의 2개 입체 이성질체 화합물을 지칭한다.
용어 "부분입체 이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고 적합한 비독성 유기 또는 무기산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 산-부가 염은, 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도되는 것, 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산 및 푸마르산 등으로부터 유도되는 것을 포함한다. 염기-부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4차 암모늄 하이드록사이드, 예컨대 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드로부터 유도되는 것을 포함한다. 화합물의 향상된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 얻기 위한 약학적 화합물의 염으로의 화학적 개질은 당업자에게 주지되어 있다. 이는 예를 들어, 문헌[Bastin R.J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435]; 또는 문헌[Ansel, H., et al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457]에 기재되어 있다.
약어
MeCN: 아세토니트릴
API: 활성 약학 성분
BSA: N,O-비스(트라이메틸실릴)트라이플루오로아세트아미드
DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민
eq: 당량
IPA: 이소프로판올
IPAc: 이소프로필 아세테이트
EtOAc 또는 EA: 에틸 아세테이트
MeCy2N: N,N-다이사이클로헥실메틸아민
2-MeTHF: 2-메틸테트라하이드로퓨란
MSA: 메탄설폰산
MTBE: 메틸 tert-부틸 에터
NMM: N-메틸모르폴린
TEA: 트라이에틸아민
TFA: 트라이플루오로아세트산
TMPH: 테트라메틸 피페리딘 하이드라이드
v/v: 부피비
중량%: 중량 백분율
본 발명은 하기 반응식 1에 요약된 화학식 X의 화합물 및 하기 반응식 2에 요약된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[반응식 1]
Figure 112020128949526-pct00052
[반응식 2]
Figure 112020128949526-pct00053
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
상기 합성은 하기 단계 중 하나 이상을 포함한다:
(a) 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
(c) 하기 화학식 V의 화합물을 형성하는 단계;
(d) 하기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계;
(e) 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계;
(f) 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계;
(g) 하기 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계;
(h) 하기 화학식 X의 화합물을 형성하는 단계;
(i) 하기 화학식 XII의 화합물을 형성하는 단계;
(j) 하기 화학식 I의 화합물의 가수분해를 통해 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
(k) 하기 화학식 XV의 화합물을 형성하는 단계; 및
(l) 하기 화학식 XV의 화합물로부터의 해리를 통해 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 I]
[화학식 III]
Figure 112019074685565-pct00008
[화학식 IV]
Figure 112019074685565-pct00009
[화학식 V]
Figure 112019074685565-pct00010
[화학식 VI]
Figure 112019074685565-pct00011
[화학식 VII]
Figure 112019074685565-pct00012
[화학식 VIII]
Figure 112019074685565-pct00013
[화학식 IX]
Figure 112019074685565-pct00014
[화학식 X]
Figure 112019074685565-pct00015
[화학식 XII]
Figure 112019074685565-pct00016
[화학식 XV]
Figure 112019074685565-pct00017
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 H 또는 하이드록시이고;
상기 산은 D-글루탐산, L-만델산, 1-하이드록시-2-나프토산, 시트르산, 4-아미노살리실산, L-타르타르산, 마뇨산, 말론산, 글루타르산, 옥살산, 푸마르산, 숙신산, 4-아미노벤조산, 2,5-다이하이드록시벤조산, L-말산, 살리실산, 말레산, (1S,3R)-(-)-캄퍼산, 파모산, 점액산, 팔미트산, 올레산 및 락토바이오닉산으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 Ia의 화합물이 라세미 출발 물질에 의해 반응식 1 및 2와 유사하게 합성될 수 있는 것이다.
본 발명의 제조 단계의 상세한 설명은 하기와 같다.
단계 (a): 화학식 III의 화합물의 형성
화학식 III의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재하에 설폰화 시약에 의해 합성된다.
상기 적합한 용매는 DCM, CHCl3, 벤젠, THF, 2-MeTHF, 플루오로벤젠, 피리딘, 톨루엔 및 자일렌으로부터 선택되고, 특히 적합한 용매는 톨루엔이다.
상기 적합한 염기는, TEA, DIPEA, TMPH, MeCy2N, NMM, 피리딘, K2CO3, Na2CO3 및 Cs2CO3으로부터 선택되고, 특히 적합한 염기는 피리딘이다.
상기 설폰화 시약은 알킬설폰산 무수물, 알킬설폰산 클로라이드, 알릴설폰산 무수물 및 아릴설폰산 클로라이드, 특히 메탄설폰산 무수물, 4-메틸벤젠설폰산 무수물 및 Tf2O로부터 선택되고, 특히 적합한 설폰화 시약은 Tf2O로부터 선택된다.
반응은 -40 내지 25℃, 특히 0 내지 10℃에서 수행된다.
단계 (b): 화학식 IV의 화합물의 형성
화학식 IV의 화합물은 적합한 용매 중 환원성 시약에 의해 합성된다.
상기 적합한 용매는 벤젠, THF, 2-MeTHF, 플루오로벤젠, 자일렌 및 톨루엔으로부터 선택되고, 특히 적합한 용매는 톨루엔이다.
상기 환원성 시약은 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 테트라알킬 암모늄 보로하이드라이드(예컨대 nBu4NBH4), LAH, 레드-Al, Pd/C 및 레이니 니켈(수소화)로부터 선택되고, 특히 환원성 시약은 nBu4NBH4이다.
반응은 -20 내지 100℃, 특히 65 내지 75℃에서 수행된다.
본 발명에서, 톨루엔은 단계 (a) 및 (b)를 단축시키기 위한 용매로서 사용된다. 톨루엔 용액 중 화학식 III의 화합물의 Bu4NBH4로의 첨가 절차는 높은 수율로 부생성물이 적게 단계 (b)의 반응 온도를 조절하기에 용이하도록 설계된다.
단계 (c): 화학식 V의 화합물의 형성
화학식 V의 화합물은 적합한 산 및 적합한 용매의 존재하에 합성된다.
상기 적합한 용매는 물, 메탄올과 물의 혼합물, 에탄올과 물의 혼합물 및 CAN과 물의 혼합물로부터 선택되고, 특히 적합한 용매는 메탄올과 물의 혼합물이다.
상기 적합한 산은 HCl, H2SO4, H3PO4, MSA, TFA, HCOOH, 아세트산 및 루이스 산(예컨대 요오드)으로부터 선택되고, 특히 적합한 산은 H2SO4이다.
반응은 -5 내지 50℃, 특히 5 내지 15℃에서 수행된다.
단계 (d): 화학식 VI의 화합물의 형성
화학식 VI의 화합물은 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매 중 적합한 아실화 시약 및 촉매에 의해 합성된다.
상기 적합한 아실화 시약은 알킬아실 무수물, 알킬아실 클로라이드, 아릴아실 클로라이드, 특히 이소부티릴 클로라이드, 아세틸 클로라이드, 메틸벤조일 클로라이드 및 벤조일 클로라이드로부터 선택되고, 특히 적합한 아실화 시약은 벤조일 클로라이드이다. 아실화 시약의 양은 1.0 내지 2.0 당량, 특히 1.4 내지 1.5 당량이다.
상기 적합한 촉매는 DMAP, MgCl2 및 Bu2SnO로부터 선택되고, 특히 적합한 촉매는 Bu2SnO이다. 촉매의 양은 0.001 내지 0.2 당량, 특히 0.05 당량이다.
선행기술(예를 들어 문헌[Carbohydrate Research; 261 (1994); 149-156])에서, 피리딘은 고도로 독성이고 후처리가 어려운 용매로서 사용된다. 본 단계에서 사용되는 DCM은 규모 확대에 있어서 보다 환경 무해성이고 공정 친화적이다.
촉매 선택은 단계 (d)에서 높은 전환율 및 높은 선택성을 성취하는데 매우 중요하다. 단지 염기, 예컨대 TEA가 본 단계에 존재하는 경우, 반응은 낮은 전환율 및 저조한 선택성(목적하는 생성물:비스-보호된 부생성물 = 11:1)을 야기할 것이다. 촉매로서 DMAP는 전환율을 향상시키지만(90% 초과), 저조한 선택성(목적하는 생성물:비스-보호된 부생성물 = 3:2)이 여전히 예상된다. 놀랍게도, 촉매로서 사용되는 Bu2SnO가 거의 완전한 전환율과 함께 상당히 증가된 선택성(목적하는 생성물:비스-보호된 부생성물 > 97:3)을 성취하는 것으로 밝혀졌다.
상기 적합한 용매는 DCM, CHCl3, THF, 2-MeTHF, 톨루엔 및 자일렌으로부터 선택되고, 특히 적합한 용매는 DCM이다.
상기 적합한 염기는 TEA, DIPEA, NMM, 피리딘, Na2CO3 및 K2CO3으로부터 선택되고, 특히 적합한 염기는 DCM이다.
상기 반응은 -20 내지 45℃, 특히 0 내지 10℃에서 수행된다.
단계 (e): 화학식 VII의 화합물의 형성
화학식 VII의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 설폰화 시약 및 적합한 염기의 존재하에 합성된다.
상기 설폰화 시약은 알킬설폰산 무수물, 알킬설폰산 클로라이드, 아릴설폰산 무수물 및 아릴설폰산 클로라이드, 특히 메탄설폰산 무수물, 4-메틸벤젠설폰산 무수물, MsCl 및 Tf2O로부터 선택되고, 특히 설폰화 시약은 MsCl이다.
상기 적합한 용매는 DCM, CHCl3, 벤젠, THF, 2-MeTHF, 플루오로벤젠, 피리딘 및 톨루엔으로부터 선택되고, 특히 적합한 용매는 톨루엔으로부터 선택된다.
상기 적합한 염기는 TEA, DIPEA, TMPH, MeCy2N, NMM, 피리딘, K2CO3, Na2CO3 및 Cs2CO3으로부터 선택되고, 특히 적합한 염기는 TEA로부터 선택된다.
상기 반응은 -10 내지 25℃, 특히 0 내지 5℃에서 수행된다.
단계 (f): 화학식 VIII의 화합물의 형성
화학식 VIII의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재하에 합성된다.
상기 적합한 염기는 NaOH, KOH, MeONa, MeOK, t-BuOK 및 t-BuONa로부터 선택되고, 특히 적합한 염기는 MeONa이다.
상기 적합한 용매는 DCM과 메탄올의 혼합물, DCM과 에탄올의 혼합물 및 THF와 메탄올의 혼합물로부터 선택되고, 특히 용매는 DCM과 메탄올의 혼합물이다.
상기 반응은 -10 내지 25℃, 특히 10 내지 15℃에서 수행된다.
단계 (g): 화학식 IX의 화합물의 형성
화학식 IX의 화합물은 적합한 그리냐르(Grignard) 시약의 존재하에 촉매에 의해 합성된다.
상기 그리냐르 시약은 MeMgCl, MeMgBr 및 MeMgI로부터 선택되고, 특히 그리냐르 시약은 MeMgCl이다. 상기 그리냐르 시약은 -70 내지 30℃, 특히 -5 내지 0℃의 온도에서 첨가된다.
상기 적합한 촉매는 CuCl, CuI 및 CuBr로부터 선택되고, 특히 적합한 촉매는 CuCl이고, 0.05 내지 0.5 당량, 특히 0.05 당량의 양으로 선택된다.
단계 (h): 화학식 X의 화합물의 합성
화학식 X의 화합물은 아실화 시약의 존재하에 용매 중 적합한 산에 의해 합성된다.
상기 적합한 아실화 시약은 알킬아실 무수물, 알킬아실 클로라이드 및 아릴아실 클로라이드, 특히 AcCl 및 Ac2O로부터 선택되고, 특히 적합한 아실화 시약은 Ac2O이다.
상기 산은 TfOH, MSA, TFA, H2SO4 및 AcOH와 H2SO4의 혼합물로부터 선택되고, 특히 산은 AcOH와 H2SO4의 혼합물이고, 이는 AcOH 중 1 내지 10 중량%의 H2SO4, 특히 AcOH 용액 중 4 중량%의 H2SO4이다.
상기 용액은 DCM, CHCl3, 2-MeTHF, 톨루엔, IPAc 및 EtOAc로부터 선택되고, 특히 용액은 EtOAc이다.
상기 반응은 -10 내지 50℃, 특히 0 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
선행기술(예를 들어 US 2016/0194350)에서는, 상기 전환이 2개-단계 과정을 통해 성취되었다. 제1 단계는 비보호된 제2 알콜의 보호이고, 제2 단계는 비스-알콜의 탈보호에 이은 아세틸 기에 의한 제자리(in-situ) 보호이다. 본 발명의 단계 (h)에서 용매로서 사용되는 EtOAc는 놀랍게도, 상기 문제를 해결하고, 보다 깔끔한 반응 및 용이한 후처리를 야기한다.
단계 (i): 화학식 XII의 화합물의 형성
화학식 XII의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 산의 존재하에 합성된다.
상기 적합한 루이스 산은 TMSOTf, TMSI 및 HI로부터 선택되고, 특히 산은 TMSOTf이고, 0.05 내지 1.2 당량, 특히 0.05 당량의 양이다.
상기 적합한 용매는 DCM, CHCl3, 벤젠, THF, 2-MeTHF, 플루오로벤젠, 자일렌, 2,4-다이옥산 및 톨루엔으로부터 선택되고, 특히 용매는 톨루엔이다.
단계 (j): 화학식 I의 화합물의 가수분해를 통한 화학식 I의 화합물의 형성
화학식 I의 화합물은 적합한 용액 중 적합한 염기의 존재하에 상간 이동 촉매에 의하거나 의함 없이 합성된다.
상기 적합한 염기는 NaOH, KOH, MeONa, MeOK, K2CO3 및 NH3ㆍH2O로부터 선택되고, 특히 염기는 K2CO3이다.
상기 반응은 메탄올, 에탄올, 메탄올과 에탄올의 혼합물, THF와 메탄올의 혼합물 및 2-MeTHF와 메탄올의 혼합물로부터 선택되는 용매 중에서 수행되고, 특히 상기 용매는 2-MeTHF와 메탄올의 혼합물로부터 선택된다. 혼합물의 비는 2-MeTHF 대 메탄올 1:1, 1:2, 1:5, 1:10, 10:1, 5:1 및 2:1로부터 선택되고, 특히 혼합물의 비는 5:1이다.
상간 이동 촉매는 PEG-200, PEG-400 및 PEG-600으로부터 선택되고, 특히 상간 이동 촉매는 PEG-400이다.
상기 반응은 0 내지 45℃, 특히 25 내지 35℃에서 수행된다.
단계 (k): 화학식 XV의 화합물의 형성
화학식 XV의 화합물은 적합한 유기 용매 중 적합한 산의 존재하에 합성된다.
상기 적합한 산은 D-글루탐산, L-만델산, 1-하이드록시-2-나프토산, 시트르산, 4-아미노살리실산, L-타르타르산, 마뇨산, 말론산, 글루타르산, 옥살산, 푸마르산, 숙신산, 4-아미노벤조산, 2,5-다이하이드록시벤조산, L-말산, 살리실산, 말레산, (1S,3R)-(-)-캄퍼산, 파모산, 점액산, 팔미트산, 올레산 및 락토바이오닉산, 특히 1-하이드록시-2-나프토산, 시트르산, 4-아미노살리실산, L-타르타르산 및 2,5-다이하이드록시벤조산으로부터 선택되고, 보다 특히 적합한 산은 시트르산이다.
상기 적합한 용매는 MeOH, EtOH, n-프로판올, IPA, MeCN, 아세톤, THF 및 톨루엔으로부터 선택되고, 특히 적합한 용매는 MeCN이다. 화학식 XV의 순도를 향상시키기 위해, 첨가제가 상기 용매에 첨가될 수 있되, 첨가제는 0.005 내지 0.015, 특히 0.005의 용매 대비 부피비(V물/V용매)에 의한 물이다.
단계 (k)는 순도를 향상시킴에 있어서 전체 과정에서 매우 중요하다. 본 발명에서, 단계 (h), (i) 및 (j)는 고체 단리 없이 단축된다. 화학식 I의 미정제 화합물의 전형적인 순도는 약 75 내지 90%이다. 상이한 순도 및 단리 방법이 시도되었다. 화학식 I의 미정제 화합물의 직접적인 결정화는 침전이 없거나, 낮은 수율로 침전을 생성하는 다양한 조건하에 시도되었다. 미정제 화합물의 순도를 90 내지 95%로 상승시키기 위한 실리카겔 컬럼 정제에 이은 결정화는 허용가능한 수율을 제공하였으나 기술적 규모의 생산에 적합하지 않다. 최종적으로, 신중하게 선택된 산(예컨대 시트르산) 및 용매계(예컨대 물 및 CH3CN, V물/VMeCN = 0.005)에 의한 화학식 XV의 화합물의 형성은 기술적 규모의 생산에 대해 효율적이고 신뢰성 있는 방법을 제공하였다. 본 발명의 단계 (k)에서 설계된 용매계는 높은 수율 및 불순물에 대한 우수한 제거 효과를 제공한다.
단계 (l): 화학식 XV의 화합물로부터의 해리를 통한 화학식 I의 화합물의 형성
본 단계에서 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재하에 해리 반응에 이은 재결정화 절차를 통해 합성된다.
상기 해리 반응에 사용되는 적합한 염기는 Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, KHCO3, NaOH 및 KOH로부터 선택되고, 특히 염기는 Na2CO3이다.
상기 해리 반응에 사용되는 적합한 용매는 IPAc, EtOAc, MTBE, 톨루엔, THF 및 2-MeTHF로부터 선택되고, 특히 용매는 IPAc이다.
재결정화는 적합한 용매 중 20 내지 70℃, 특히 40 내지 50℃에서 2 내지 48시간, 특히 19시간 동안 수행된다.
재결정화 절차에 사용되는 적합한 용매는 물과 유기 용매의 화합물이되, 상기 유기 용매는 MeOH, EtOH 및 n-프로판올로부터 선택되고, 특히 유기 용매는 EtOH이다. 물 중 유기 용매의 적합한 중량 백분율(중량%)은 0 내지 30 중량%, 특히 7.8 중량%이다.
또 다른 양태에서, 재결정화 절차에 사용되는 적합한 용매는 극성 용매와 무극성 용매의 혼합물이되, 상기 극성 용매는 MeOH, EtOH, n-프로판올 및 n-부탄올로부터 선택되고, 특히 재결정화 절차에 사용되는 용매는 n-프로판올과 n-헵탄의 혼합물이다. 용매 혼합물 중 극성 용매의 적합한 중량 백분율은 0 내지 80 중량%, 특히 60 내지 75 중량%, 보다 특히 60 중량%이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 보다 충실히 이해될 것이다. 그러나, 이는 본 발명의 범주를 한정하지 않는 것으로서 여겨져야 한다.
실시예 1: [(3aR,5R,6S,6aR)-5-[(4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-일]트라이플로로메탄설포네이트(화학식 III의 화합물)
Figure 112019074685565-pct00018
유리로 라이닝(lining)된 1500 L 들이 반응기에 (3aR,5S,6S,6aR)-5-[(4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-올(화학식 II의 화합물, 60.0 kg, 231 mol), 톨루엔(600 L) 및 피리딘(36.4 kg, 460 mol)을 5 내지 15℃에서 투입하였다. 0 내지 10℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 Tf2O(78.0 kg, 276 mol)로 0 내지 10℃에서 2시간에 걸쳐 적가하고 0 내지 10℃에서 다시 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을, 물(180 L)을 0 내지 10℃에서 서서히 첨가하여 급냉각(quenching)하였다. 상 분리 후, 유기 상을 10% AcOH(240 L, 3회), 포화 NaHCO3(240 L, 2회) 및 물(180 L)로 세척하고 Na2SO4(60 kg)로 4시간 동안 건조시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, 습윤성 케이크(wet cake)를 톨루엔(30 L)으로 세척하였다. 합친 유기 층(용액 A)을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예 2: ( 3aR,5S,6aR )-5-[(4R)-2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4-일]-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔(화학식 IV의 화합물)
Figure 112019074685565-pct00019
유리로 라이닝된 3000 L 들이 반응기에 nBu4NBH4(119 kg, 462 mol) 및 톨루엔(240 L)을 5 내지 15℃에서 투입하였다. 65 내지 75℃로 가열한 후, 반응 온도를 65 내지 75℃로 제어하는 동안, 반응 혼합물을 선행 단계로부터의 용액 A에 적가하였다. 적가 후, 반응 혼합물을 65 내지 75℃에서 8시간 동안 교반한 후, 혼합물 온도를 0 내지 10℃로 제어하는 동안, 물(600 L)을 서서히 첨가하여 0 내지 10℃로 급냉각하였다. 이어서, 생성되는 혼합물을 0 내지 10℃에서 다시 1시간 동안 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 1:1 톨루엔/n-헵탄(600 L, 2회)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 20% NaCl 수용액(200 L)으로 세척한 후, 농축하여 오일(64.0 kg, 분석 결과에 근거하여 50.4 kg의 화학식 IV의 화합물)을 형성하였다.
실시예 3: (1R)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]에탄-1,2-다이올(화학식 V의 화합물)
Figure 112019074685565-pct00020
유리로 라이닝된 3000 L 들이 반응기에 (3aR,5S,6aR)-5-[(4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔(화학식 IV의 화합물, 64.0 kg의 미정제 생성물, 중량 분석에 의해 50.4 kg, 206 mol) 및 메탄올(830 L)을 5 내지 15℃에서 투입하였다. 이어서, 반응 온도를 5 내지 15℃로 제어하는 동안, 반응 혼합물에 0.8% H2SO4 수용액(224 L)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 가열하고, 상기 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 10 내지 20℃로 냉각하고 2 N NaOH 용액(약 20 kg)을 첨가함으로써 급냉각하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 농축하여 모든 휘발성 물질을 제거하고, 남은 잔류물을 DCM(900 kg)으로 채우고, 생성되는 유기 용액을 Na2SO4(250 kg)로 8시간 동안 건조시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, 용액(중량 분석에 의해 34.1 kg의 화학식 V의 화합물)을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예 4: [(2R)-2-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]-2-하이드록시-에틸]벤조에이트(화학식 VI의 화합물)
Figure 112019074685565-pct00021
유리로 라이닝된 1500 L 들이 반응기에 DCM 용액 중 (1R)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]에탄-1,2-다이올(화학식 V의 화합물, 중량 분석으로 63.9 kg, 313 mol), TEA(47.5 kg, 318 mol) 및 Bu2SnO(3.9 kg, 15.7 mol, 0.05 eq)를 투입하였다. -10 내지 0℃로 냉각 후, 반응 혼합물에 BzCl(61.8 kg, 440 mol, 1.4 eq)을 -10 내지 0℃에서 적가하여 채운 후, 0 내지 10℃로 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 물(50 L)을 -10 내지 15℃에서 서서히 첨가함으로써 급냉각한 후, 2 N 수성 HCl(약 9 L)로 -10 내지 15℃에서 중화시켜 pH를 6 내지 7로 조정하고 20분 동안 교반하였다. 상 분리 후, 유기 상을 포화 NaHCO3(100 L) 및 20% NaCl(100 L)로 세척하였다. 생성되는 유기 상을 Na2SO4(25 kg)로 8시간 동안 건조시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(20 kg) 패드를 통해 여과하고, 유기 용액을 진공하에 농축하여 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 생성되는 미정제 혼합물을 15 내지 25℃에서 EtOAc(128 L) 및 n-헵탄(512 L) 중에 현탁시킨 후, 50℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10 내지 20℃로 2시간 동안 냉각하고 1시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 현탁액을 원심분리를 통해 분리하고, 습윤성 케이크를 진공 오븐(30 mmHg, 50℃)에서 18시간 동안 건조시켜 화학식 V의 화합물(66.5 kg, 69.0% 수율)을 수득하였다.
화학식 VI의 화합물: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 8.05-8.08 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 5.85 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 4.20 Hz, 1H), 4.47-4.52 (dd, J = 11.40, 3.60 Hz, 1H), 4.32-4.39 (m, 2H), 4.21-4.26 (m, 1H), 2.53 (br.s., 1H), 2.11-2.17 (dd, J = 13.20, 4.50 Hz, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
실시예 5: [(2R)-2-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]-2-하이드록시-에틸]벤조에이트(화학식 VII의 화합물)
Figure 112019074685565-pct00022
유리로 라이닝된 300 L 들이 반응기에 [(2R)-2-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]-2-하이드록시-에틸]벤조에이트(화학식 VI의 화합물, 25 kg, 81.1 mol), DCM(250 L), DMAP(198 g, 1.62 mol) 및 TEA(12.3 kg, 82.4 mol)를 투입하였다. 0 내지 5℃로 냉각한 후, 반응 혼합물에 MsCl(11.2 kg, 97.8 mol)을 0 내지 5℃에서 2시간에 걸쳐 가하고 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 kg)을 0 내지 10℃에서 첨가함으로써 급냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물에 1 N HCl(약 12 L)을 가해 pH를 5 내지 6으로 조정하고 20분 동안 교반하였다. 상 분리 후, 유기 상을 수성 NaHCO3(50 L) 및 20% NaCl(50 L)로 세척하였다. 생성되는 유기 상을 Na2SO4(20 kg)로 2시간 동안 건조시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, 유기 용액을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예 6: ( 3aR,5S,6aR )-2,2- 다이메틸 -5-[(2S)- 옥시란 -2-일]- 3a,5 ,6,6a- 테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3] 다이옥솔(화학식 VIII의 화합물)
Figure 112019074685565-pct00023
유리로 라이닝된 300 L 들이 반응기에 MeOH(50 L) 및 NaOMe(9.8 kg, 181 mol)를 투입하였다. 5 내지 10℃로 냉각한 후, 반응 혼합물에 DCM 중 상기 단계로부터의 [(2R)-2-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]-2-하이드록시-에틸]벤조에이트(화학식 VII의 화합물)를 5 내지 10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 10 내지 15℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물(100 L)을 첨가함으로써 급냉각하였다. 상 분리 후, 수성 상을 DCM(50 L)으로 추출하고, 합친 유기 상을 20% NaCl(50 L)로 세척한 후, 진공하에 농축하여 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 이어서, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 VIII의 미정제 화합물(8.4 kg)을 수득하였다. 이어서, 상기 화학식 VIII의 미정제 화합물을 n-헵탄(5 L) 중에 현탁시켰다. 진공 여과하고, 습윤성 케이크를 진공하에 8시간 동안 건조시켜 화학식 VIII의 화합물(7.76 kg, 51% 수율)을 수득하였다. 에폭사이드의 메톡시 부가물을 형성하는 과반응이 일어날 수 있기 때문에, 반응 시간 및 온도가 본 단계에서 매우 중요하다.
화학식 VIII의 화합물: 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.87 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 4.00 Hz, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 5.00, 2.80 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 12.00, 4.00 Hz, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
실시예 7: (1S)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]프로판-1-올(화학식 IX의 화합물)
유리로 라이닝된 300 L 들이 반응기에 CuCl(520 g, 5.25 mol. 0.05 eq) 및 THF(71 kg)를 투입하였다. -5 내지 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물에 THF 중 3N MeMgCl 용액(46 kg)을 -5 내지 0℃에서 적가한 후, 30분 동안 -5 내지 0℃에서 교반하였다. 이어서, THF(71 kg) 중 (3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-5-[(2S)-옥시란-2-일]-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔(화학식 VIII의 화합물, 19.3 kg, 104 mol) 용액을 0 내지 10℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0 내지 10℃에서 교반한 후, NH4Cl(121.15 kg 물 중 13.5 kg) 수용액을 함유하는 유리로 라이닝된 1000 L 들이 반응기에 0 내지 5℃에서 2시간에 걸쳐 첨가하고, EtOAc(90 kg)로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 5% NH3 .H2O 수용액(7.5 kg), 5% NH3 .H2O 수용액(2.5 kg) 및 15.6% NaCl 수용액(30 kg)으로 2회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 진공하에 농축하여 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 이어서, 잔사에 n-헵탄(5.13 kg)을 가하고, 생성되는 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하여 투명한 용액을 형성하고, 이를 20 내지 30℃로 4시간 동안 서서히 냉각시킨 후, 0 내지 5℃로 2시간에 걸쳐 추가로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반한 후, 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, 습윤성 케이크를 진공 오븐(약 30 mmHg, 50℃)에서 6시간 동안 건조시켜 화학식 IX의 화합물(4.77 kg, 87.8% 수율)을 수득하였다.
화학식 IX의 화합물: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.83 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.53 Hz, 3H).
실시예 8: [( 3R,5S )-5-[(1S)-1- 아세톡시프로필 ]-3- 하이드록시 - 테트라하이드로퓨란 -2-일]아세테이트(화학식 Xa의 화합물)
유리로 라이닝된 500 L 들이 반응기에 (1S)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-다이메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일]프로판-1-올(14.8 kg, 73.2 mol) 및 EtOAc(72.3 kg)를 투입하였다. 반응 혼합물을 30 내지 35℃로 30분 동안 교반한 후, 0 내지 10℃로 60분에 걸쳐 냉각하였다. 이어서, Ac2O(26.9 kg, 263 mol) 및 예비 혼합된 AcOH 중 H2SO4 용액(8.90 kg AcOH 중 0.356 kg H2SO4, 또는 AcOH 중 4 중량%의 H2SO4)을 0 내지 10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 10℃로 다시 30분 동안 교반한 후, 35 내지 40℃로 가열하고 상기 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각하고, 상기 혼합물 온도를 10 내지 20℃로 제어하는 동안 20% Na2CO3 수용액(50 L)을 서서히 첨가함으로써 급냉각하였다. 상 분리 후, 수성 상을 EtOAc(15 L, 2회)로 추출하였다. 합친 유기 상을 15.6% NaCl 수용액(10 L, 2회)으로 추출한 후, 농축하여 오일(7.0 kg(분석에 의해 5.74 kg의 화학식 Xa의 화합물))을 형성하고, 이를 후속 추가 정제 없이 단계에 사용하였다.
실시예 9: [( 2R,3R,5S )-5-[(1S)-1- 아세톡시프로필 ]-2-(5-아미노-2-옥소- 티아졸로[4,5-d]피리미딘 -3-일)테트라하이드로퓨란-3-일]아세테이트(화학식 XIIa의 화합물)
Figure 112019074685565-pct00026
유리로 라이닝된 500 L 들이 반응기에 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온(8.74 kg, 52.0 mol, 0.94 eq) 및 톨루엔(75.7 kg)을 투입하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 일부의 톨루엔(37.9 kg)을 제거하였다. 75 내지 80℃로 냉각 후, 반응 혼합물에 BSA(25.6 kg, 126 mol, 2.3 eq)를 40분에 걸쳐 투입하였다. 반응 혼합물을 75 내지 80℃에서 교반한 후, TMSOTf(1.12 kg, 5.04 mol, 0.05 eq)를 첨가한 후, 온도를 75 내지 80℃로 유지하는 동안, 톨루엔(47 kg) 중 [(3R,5S)-5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-3-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]아세테이트(15.97 kg, 55.4 mol)를 54분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 내지 80℃에서 6.5시간 동안 교반한 후, 0 내지 10℃로 냉각하고 물(152.4 kg)을 0 내지 10℃에서 첨가함으로써 급냉각한 후, IPAc(77.4 kg)를 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 다시 IPAc(38.7 kg)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(42.6 kg), 15.6% NaCl 수용액(42.6 kg)으로 추출하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 2-MeTHF(10.0 kg) 중에 용해시킨 후, 다시 농축하고, 본 과정을 1회 더 반복하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예 10: [(1S)-1-[( 2S,4R,5R )-5-(5-아미노-2-옥소- 티아졸로[4,5-d]피리미딘 -3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트(화학식 Ib의 화합물)
Figure 112019074685565-pct00027
유리 재킷(jacket) 100 L 들이 반응기에 2-MeTHF(6.12 kg) 중 상기 단계로부터의 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트(화학식 XII의 화합물, 8.80 kg, 22.2 mol), 2-MeTHF(35.66 kg), K2CO3(12.47 kg, 90.2 mol) 분말, PEG-400(0.895 kg) 및 MeOH(6.97 kg)를 투입하였다. 반응 혼합물을 30 내지 35℃에서 11시간 동안 교반하고, 고체를 진공 여과를 통해 제거하였다. 습윤성 케이크를 IPAc(20.2 kg)에 의해 세척하고, 합친 여과물을 물(10 kg), 15.6% NaCl 수용액(10 kg)으로 세척하였다. 유기 상을 진공하에 농축하여 모든 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 MeCN(69.5 kg)에 용해시켰다. 생성되는 혼합물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예 11: [(1S)-1-[( 2S,4R,5R )-5-(5-아미노-2-옥소- 티아졸로[4,5- d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트 시트르산(화학식 XVa의 화합물)
Figure 112019074685565-pct00028
실시예 10의 상기 단계로부터의 혼합물을 45 내지 52℃로 가열하고 45 내지 52℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 시트르산 일수화물(4.67 kg, 22.2 mol) 및 물(0.440 kg, V물/VMeCN=0.005)을 투입하였다. 생성되는 혼합물을 45 내지 52℃로 4시간 동안 교반한 후, 0℃로 10시간 동안 냉각하였다. 고체를 원심분리를 통해 분리하고, 습윤성 케이크를 MeCN(1.0 kg)으로 세척하고 진공 오븐(30 mmHg, 40℃)에서 32시간 동안 건조시켜 화학식 XVa의 화합물(9.04 kg, 74.5% 수율)을 수득하였다. 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 VX의 시트르산의 비는 NMR 데이터 기준 1:1이었다.
화학식 XVa의 화합물: 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm: 8.34 (s, 1H), 6.91 (br. s., 2H), 5.82 (s, 1H), 5.46-5.58 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 4H), 2.42-2.48 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.34-1.49 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 355.
실시예 12: 화학식 XV의 화합물의 선별
화학식 XV 또는 XVa의 화합물의 형성은 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 규모 확대 및 품질 제어에 필수적이고, 이는 최적화된 화합물 회수율 및 품질을 성취하기 위한 산 및 용매의 선정에 대한 포괄적인 설계를 요한다.
초기 선별
2 mL 들이 크리스탈-16(테크노비스 크리스탈-16(Technobis Crystal-16)) 바이알에 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필](20 mg, 0.056 mmol), 산(1.0 eq) 및 유기 용매(200 μL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 가열한 후, 0.2℃/분의 일정한 냉각 속도로 10℃로 서서히 냉각하였다. 현탁액을 원심분리에 의해 분리하였다. 결과를 하기 표 1에 정리하였다.
Figure 112019074685565-pct00029
상기 데이터를 근거로, 반응 혼합물은 아세톤에 보다 큰 용해도를 갖는다. 따라서, MeCN 중 시트르산 및 MeCN 중 1-하이드록시-2-나프토산에 의한 화학식 XVa의 형성을 순도 분석에 의한 추가 규모 확대를 위해 선정하였다.
10 mL 들이 이지-맥스(Easy-Max) 튜브 반응기(메틀러-톨레도 이지맥스(Mettler-Toledo EasyMax))에 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필](250 mg, 91.66% 순도, 0.80 mmol), 산(1.0 eq) 및 MeCN(2.5 mL)을 투입하였다. 혼합물을 50℃로 가열한 후, 0.2℃/분의 일정한 냉각 속도로 -10℃로 서서히 냉각시켰다. 현탁액이 형성되는 경우, 고체를 진공 여과에 의해 분리하고, 순도를 UPLC에 의해 시험하였다. 결과를 하기 표 2에 요약하였다.
Figure 112019074685565-pct00030
상기 표 2의 데이터를 근거로, MeCN 중 시트르산에 의한 화학식 XV의 화합물을 형성하는 실험 조건을 증가된 용매량으로 다시 시험하였다.
250 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필](5.10 g, 16.3 mmol, 91.66% 순도), 시트르산 일수화물(2.82 g, 14.7 mmol) 및 MeCN(102 mL)을 투입하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 습윤성 케이크를 진공 오븐에서 40℃로 밤새 건조시켜 8.9 g의 고체(68.8% 수율, 97.31% 순도)를 수득하였다.
상기 결과를 근거로, 생성물 순도를 추가로 향상시키는데 초점을 두어 추가의 최적화를 수행하였다. 보조 용매로서 물의 첨가를 사용하여 생성물 순도 및 회수율에 영향을 주었고, 또 다른 연구를 수행하여 상이한 물 함량의 제조법에 대한 효과를 분석하였다.
500 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필](10.0 g, 86.72% 순도, 32.0 mmol), 시트르산 일수화물(5.83 g, 27.8 mmol), MeCN(200 mL) 및 물(하기 표 3 참고)을 투입하였다. 상기 혼합물을 50℃로 가열한 후, 0.2℃/분의 일정한 냉각 속도로 -10℃로 서서히 냉각하였다. 현탁액이 형성되는 경우, 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 습윤성 케이크를 진공 오븐에서 50℃로 24시간 동안 건조시켜 생성물을 수득하였다. 결과를 하기 표 3에 정리하였다.
Figure 112020128949526-pct00054
하기 단계들에서 재결정화 시행이 2회 더 존재하기 때문에, 보다 큰 회수율이 본 단계에서 보다 바람직하다. 상기 결과를 근거로, 화학식 VXa의 화합물을 20 부피의 MeCN 및 0.1 부피의 물 중 0.9 eq의 시트르산 일수화물을 첨가함에 의한 화학식 XVa의 화합물의 형성을 규모 확대를 위해 선택하였다.
실시예 13: [(1S)-1-[( 2S,4R,5R )-5-(5-아미노-2-옥소- 티아졸로[4,5- d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트(화학식 XVa의 화합물의 해리로부터의 화학식 Ib의 화합물)의 제조
Figure 112019074685565-pct00032
유리 재킷 50 L 들이 반응기에 Na2CO3(0.819 kg, 7.73 mol) 및 물(19.8 kg)을 투입하였다. 혼합물을 20 내지 30℃에서 30분 동안 교반한 후, IPAc(18.2 kg) 및 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트 시트르산(3.0 kg, 5.49 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 3시간 동안 20 내지 30℃로 교반하였다. 상 분리 후, 유기 상을 Na2CO3 수용액(20.2 kg), 물(20.0 kg), NaCl 수용액(21.7 kg)으로 세척하였다. 상기 추출을 2회 반복하였다. 유기 용액을 진공하에 농축하여 미정제 용액(13.04 kg)을 수득한 후, 이를 IPAc(6.05 g)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 50℃로 가열하고 1시간 동안 교반한 후, n-헵탄(8.05 kg)을 서서히 첨가하고, 생성되는 혼합물을 40 내지 50℃로 다시 12시간 동안 교반하였다. 0 내지 10℃로 4시간에 걸쳐 서서히 냉각하고 0 내지 10℃로 30분 동안 교반한 후, n-헵탄(10.1 kg)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 0 내지 10℃에서 2시간 동안 유지하였다. 현탁액을 진공 여과에 의해 분리하고, 습윤성 케이크를 n-헵탄(6 kg)으로 세척하였다. 습윤성 케이크를 진공 오븐(30 mmHg, 45℃)하에 19시간 동안 건조시켜 화학식 Ib의 미정제 화합물(3.15 kg)을 수득하였다.
유리 재킷 50 L 들이 반응기에 물(35.65 kg), EtOH(3.00 kg, 물에 대해 7.8 중량%) 및 화학식 Ib의 미정제 화합물(3.15 kg)을 투입하였다. 혼합물을 40 내지 50℃로 가열하고 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 0 내지 10℃로 4시간 동안 냉각하고, 생성된 현탁액을 진공 여과를 통해 분리하고, 습윤성 케이크를 물(5.00 kg)로 2회 세척하였다. 습윤성 케이크를 진공 오븐(30 mmHg, 50℃)에서 24시간 동안 건조시켜 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트(2.76 kg, 99.43% 순도, 47.3% 수율)를 수득하였다.
화학식 Ib의 화합물: 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm: 8.34 (s, 1H), 6.91 (br. s., 2H), 5.82 (s, 1H), 5.46-5.58 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.34-1.49 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 355.
실시예 14: [(1S)-1-[( 2S,4R,5R )-5-(5-아미노-2-옥소- 티아졸로[4,5-d]피리미딘 -3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트(화학식 XVa의 화합물의 해리로부터의 화학식 Ib의 화합물)의 대체적 제조
Figure 112019074685565-pct00033
유리 재킷 1 L 들이 반응기에 나트륨 카보네이트(16.5 g, 155.1 mmol) 및 물(395 g)을 투입하였다. 혼합물을 20 내지 30℃로 30분 동안 교반한 후, EtOAc(317.3 g) 및 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트 시트르산(50 g, 91.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 2시간 동안 35 내지 45℃로 교반하였다. 상 분리 후, 유기 상을 NaCl 수용액(185.5 g)으로 세척하였다. 제2의 상 분리 후, 유기 상에 대해 진공하 증류를 수행하였다. 상기 증류 동안, 액면을 일정하게 유지하는 동안, n-프로판올(325 g)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 총 질량이 140 g에 도달할 때까지 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 대기압에서, 반응 혼합물을 60 내지 65℃로 가열하고 예비-가열된(60 내지 65℃) n-헵탄(76.0 kg)을 첨가하였다. 투명한 용액을 50 내지 55℃로 냉각한 후, [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트(0.51 g)를 첨가하고, 이를 시드(seed) 물질로서 사용하였다. 온도를 50 내지 55℃로 4시간 동안 유지하였다. 이어서, 현탁액을 0 내지 5℃로 5시간 이내로 냉각하고 0 내지 5℃로 다시 12시간 동안 유지하였다. 현탁액을 진공 여과에 의해 분리하고, 습윤성 케이크를 n-프로판올(45.1 g)과 n-헵탄(30.2 g)의 혼합물로 세척한 후, 진공 오븐(25 mbar, 50℃)에서 16시간 동안 건조시켜 화학식 Ib의 화합물(26.3 g, 99.8% 순도, 80.6% 수율)을 수득하였다.
실시예 15: [( 2R,3R,5S )-5-[(1S)-1-아세톡시 프로필 ]-2-(5-아미노-2,7-다이옥소-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-일]아세테이트(화학식 XVII의 화합물)
Figure 112019074685565-pct00034
250 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 5-아미노-3,6-다이하이드로티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-다이온(4.3 g, 22.9 mmol) 및 톨루엔(80.5 g)을 투입하였다. 반응 혼합물을 110℃로 유지하고, 일부의 톨루엔(50 g)을 제거하였다. 75 내지 80℃로 냉각한 후, 반응 혼합물에 BSA(13.9 g, 68.6 mmol)를 30분에 걸쳐 투입하였다. 이어서, 반응 혼합물을 75 내지 80℃로 2시간 동안 교반한 후, TMSOTf(0.254 g, 1.14 mmol, 0.05 eq)를 첨가한 후, 온도를 75 내지 80℃로 유지하는 동안, 톨루엔(37.2 g) 중 [(3R,5S)-2-아세톡시-5-(1-아세톡시프로필)테트라하이드로퓨란-3-일]아세테이트(7.91 g, 27.4 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 75 내지 80℃로 6.5시간 동안 교반한 후, 0 내지 10℃로 냉각하고 물(38 g)을 0 내지 10℃에서 첨가함으로써 급냉각하고, IPAc(35.0 g)를 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 IPAc(35.0 g)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(38.0 g), 15.6% NaCl 수용액(40.5 g)으로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 2-MeTHF(20.6 g)에 용해시킨 후, 다시 농축하고, 본 과정을 한번 더 반복하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예 16: [(1S)-1-[( 2S,4R,5R )-5-(5-아미노-2,7- 다이옥소 -6H- 티아졸로[4,5-d]피리미딘 -3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트(화학식 XVIII의 화합물)
Figure 112019074685565-pct00035
250 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 2-MeTHF(20.6 g) 중 상기 단계로부터의 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2,7-다이옥소-6H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트(6.0 g, 14.4 mmol), 2-MeTHF(32.6 g), K2CO3(2.58 g, 18.7 mmol) 분말, PEG-400(0.06 g) 및 MeOH(9.5 g)를 투입하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 20시간 동안 교반한 후, 고체를 진공 여과를 통해 제거하였다. 습윤성 케이크를 IPAc(28.0 g)로 세척하고, 조합된 여과물을 물(45.0 g), 15.6% NaCl 수용액(40.0 g)으로 세척하였다. 유기 상을 진공하에 농축하여 모든 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼(DCM/MeOH 30/1(v/v)로 용리)으로 정제하였다. 채집된 분획을 진공 하에 농축하여 모든 용매를 제거하여 화학식 XVIII의 화합물(2.5 g, 46.3% 수율)을 수득하였다.

Claims (19)

  1. (a) 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계;
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
    (c) 하기 화학식 V의 화합물을 형성하는 단계;
    (d) 하기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계;
    (e) 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계;
    (f) 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계;
    (g) 하기 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계;
    (h) 하기 화학식 X의 화합물을 형성하는 단계;
    (i) 하기 화학식 XII의 화합물을 형성하는 단계;
    (j) 하기 화학식 XII의 화합물의 가수분해를 통해 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
    (k) 하기 화학식 XV의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (l) 하기 화학식 XV의 화합물로부터의 해리를 통해 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112022134449148-pct00036

    [화학식 III]
    Figure 112022134449148-pct00037

    [화학식 IV]
    Figure 112022134449148-pct00038

    [화학식 V]
    Figure 112022134449148-pct00039

    [화학식 VI]
    Figure 112022134449148-pct00040

    [화학식 VII]
    Figure 112022134449148-pct00041

    [화학식 VIII]
    Figure 112022134449148-pct00042

    [화학식 IX]
    Figure 112022134449148-pct00043

    [화학식 X]
    Figure 112022134449148-pct00044

    [화학식 XII]
    Figure 112022134449148-pct00045

    [화학식 XV]
    Figure 112022134449148-pct00046

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 H 또는 하이드록시이고;
    산은 D-글루탐산, L-만델산, 1-하이드록시-2-나프토산, 시트르산, 4-아미노살리실산, L-타르타르산, 마뇨산, 말론산, 글루타르산, 옥살산, 푸마르산, 숙신산, 4-아미노벤조산, 2,5-다이하이드록시벤조산, L-말산, 살리실산, 말레산, (1S,3R)-(-)-캄퍼산, 파모산, 점액산, 팔미트산, 올레산 및 락토바이오닉산으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    단계 (a) 내지 단계 (l)로 이루어지는 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 메틸인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기 화학식 XV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 합성을 위한 제조 방법:
    [화학식 XV]

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 H 또는 하이드록시이고;
    산은 D-글루탐산, L-만델산, 1-하이드록시-2-나프토산, 시트르산, 4-아미노살리실산, L-타르타르산, 마뇨산, 말론산, 글루타르산, 옥살산, 푸마르산, 숙신산, 4-아미노벤조산, 2,5-다이하이드록시벤조산, L-말산, 살리실산, 말레산, (1S,3R)-(-)-캄퍼산, 파모산, 점액산, 팔미트산, 올레산 및 락토바이오닉산으로부터 선택된다.
  5. 제4항에 있어서,
    하기 화학식 XVa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 합성을 위한 제조 방법:
    [화학식 XVa]
    Figure 112020128949526-pct00048
    .
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    단계 (d)의 화학식 VI의 화합물의 형성이 염기의 존재 하에 아실화 시약, 및 DMAP, MgCl2 및 Bu2SnO로부터 선택되는 촉매에 의해 수행되는, 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    촉매의 양이 0.001 내지 2 당량 또는 0.05 당량인, 제조 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    단계 (h)에서 화학식 X의 화합물의 형성이 아실화 시약의 존재 하에 DCM, CHCl3, 2-MeTHF, 톨루엔, IPAc 및 EtOAc로부터 선택되는, 용매 중 산에 의해 수행되는, 제조 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    단계 (k)에서 화학식 XV의 화합물의 형성이 유기 용매 중, D-글루탐산, L-만델산, 1-하이드록시-2-나프토산, 시트르산, 4-아미노살리실산, L-타르타르산, 마뇨산, 말론산, 글루타르산, 옥살산, 푸마르산, 숙신산, 4-아미노벤조산, 2,5-다이하이드록시벤조산, L-말산, 살리실산, 말레산, (1S,3R)-(-)-캄퍼산, 파모산, 점액산, 팔미트산, 올레산 및 락토바이오닉산으로부터 선택되는, 산의 존재 하에 수행되는, 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    용매가 MeOH, EtOH, n-프로판올, IPA, MeCN, 아세톤, THF 및 톨루엔으로부터 선택되는, 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    용매가 첨가제와 함께 첨가되되, 상기 첨가제가 물인, 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    첨가제 대 용매의 부피비(V물/V용매)가 0.005 내지 0.015 또는 0.005인, 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    물 대 MeCN의 부피비(V물/VMeCN)가 0.005 내지 0.015 또는 0.005인, 제조 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    단계 (l)에서 화학식 XV의 화합물로부터의 해리를 통한 화학식 I의 화합물의 형성이 용매 중 염기의 존재 하에 수행된 후 재결정화 절차가 수행되되, 상기 재결정화 절차에 사용되는 용매가 물과 유기 용매의 혼합물이고, 상기 유기 용매가 MeOH, EtOH 및 n-프로판올로부터 선택되는, 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    물 중 유기 용매의 중량%가 0 내지 30 중량% 또는 7.8 중량%인, 제조 방법.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    단계 (l)에서 화학식 XV의 화합물로부터의 해리를 통한 화학식 I의 화합물의 형성이 용매 중 염기의 존재 하에 수행된 후 재결정화 절차가 수행되되, 상기 재결정화 절차에 사용되는 용매가 극성 유기 용매와 무극성 유기 용매의 혼합물이고, 상기 극성 유기 용매가 MeOH, EtOH, n-프로판올 및 n-부탄올로부터 선택되고, 상기 무극성 유기 용매가 n-헵탄 및 n-헥산으로부터 선택되는, 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    용매 혼합물 중 극성 용매의 중량%가 0 내지 80 중량%, 60 내지 75 중량% 또는 60 중량%인, 제조 방법.
  18. 삭제
  19. 삭제
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