KR20170026494A - 치환된 뉴클레오타이드 유사체의 제조 방법 - Google Patents

치환된 뉴클레오타이드 유사체의 제조 방법 Download PDF

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KR20170026494A
KR20170026494A KR1020177001916A KR20177001916A KR20170026494A KR 20170026494 A KR20170026494 A KR 20170026494A KR 1020177001916 A KR1020177001916 A KR 1020177001916A KR 20177001916 A KR20177001916 A KR 20177001916A KR 20170026494 A KR20170026494 A KR 20170026494A
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KR1020177001916A
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블라디미르 세레브라이어니
레오니드 베이겔만
Original Assignee
앨리오스 바이오파마 인크.
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Abstract

바이러스 감염과 같은 질환 및/또는 병태를 치료하는데 유용한 포스포로아미데이트 뉴클레오타이드 유사체의 제조 방법이 본원에 기재된다.

Description

치환된 뉴클레오타이드 유사체의 제조 방법{METHODS OF PREPARING SUBSTITUTED NUCLEOTIDE ANALOGS}
임의의 우선권 출원에 대한 참조에 의한 통합
예를 들어, 본 출원과 함께 제출된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 외국 또는 국내 우선권 주장이 확인되는 임의의 모든 출원은 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에 본원에 참조로 통합된다.
분야
본 출원은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 보다 상세하게, 바이러스 감염과 같은 질환 및/또는 병태를 치료하는데 유용할 수 있는 포스포로아미데이트 뉴클레오타이드 유사체의 제조 방법이 본원에 개시된다.
설명
뉴클레오사이드 유사체는 시험관내 및 생체내 모두에서 항바이러스 활성 및 항암 활성을 발휘하는 것으로 나타난 화합물의 부류이며, 따라서, 바이러스 감염 및 암의 치료를 위한 광범위한 조사 대상이 되어 왔다. 뉴클레오사이드 유사체는 보통 숙주 또는 바이러스 효소에 의해 그의 각각의 활성 항-대사물로 전환되고 결국에는 바이러스 또는 세포 증식에 관여하는 폴리머라제를 억제할 수 있는 치료적 불활성 화합물이다. 상기 활성화는 하나 이상의 포스페이트 기의 부가와 같은 다양한 기전에 의해서, 또는 다른 대사 과정과 조합하여 일어난다.
요약
본원에 기재된 일부 구체예는 화합물 (I), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 일부 구체예는 화합물 (I)(i) 및/또는 화합물 (I)(ii), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 (I)(ii), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 부분입체이성체적으로 풍부한 화합물 (I), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공할 수 있다.
본원에 기재된 다른 구체예는 화합물 (I)의 A 형태에 관한 것이다.
본원에 기재된 또 다른 구체예는 하기 화학식을 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
도 1은 A 형태의 XRPD 스펙트럼이다.
도 2는 A 형태의 DSC 및 TGA 스펙트럼이다.
도 3은 본원에 기재된 방법으로부터 수득한 화합물 (I)의 31P NMR이다.
상세한 설명
다르게 정의되지 않으면, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 언급된 모든 특허, 적용, 공개 출원 및 다른 공보는 다르게 언급되지 않으면 그 전체가 참조로 원용된다. 본원에서 용어에 대해 복수의 정의가 있는 경우, 다르게 언급되지 않으면 본 섹션의 것이 우선한다.
다르게 정의되지 않으면, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 언급된 모든 특허, 적용, 공개 출원 및 다른 공보는 다르게 언급되지 않으면 그 전체가 참조로 원용된다. 본원에서 용어에 대해 복수의 정의가 있는 경우, 다르게 언급되지 않으면 본 섹션의 것이 우선한다.
기가 "임의로 치환된" 것으로 기재될 때는 언제나, 그 기는 비치환되거나 명시된 치환체 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 마찬가지로, "비치환되거나 치환된" 것으로 기재된 경우 기가 치환된다면, 치환체(들)는 명시된 치환체 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환체가 명시되지 않으면, 명시된 "임의로 치환된" 또는 "치환된" 기는 하기로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 아미노, 일치환된 아미노 기 및 이치환된 아미노 기.
본원에 사용된 "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 중 탄소 원자의 수, 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기의 고리 중 탄소 원자의 수를 의미한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬의 고리, 사이클로알케닐의 고리, 아릴의 고리, 헤테로아릴의 고리 또는 헤테로사이클릴의 고리는 "a" 내지 "b"(둘 모두 포함)개의, 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들면, "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-을 의미한다. "a" 및 "b"가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기에 대해 지정되지 않는다면, 이들 정의에서 기재된 가장 넓는 범위가 적용될 것이다.
본원에 사용된 "알킬"은 완전 포화된 (이중 또는 삼중 결합이 없는) 탄화수소 기를 포함하는 직쇄 또는 분지 탄화수소 사슬을 의미한다. 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (본원에서 나타내는 경우에 언제나, 수치 범위 예컨대 "1 내지 20"는 주어진 범위에서 각각의 정수를 의미하고; 예를 들면, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등에서부터 최대 20개의 탄소 원자를 포함하여 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한, 수치 범위가 지정되어 있지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포괄한다). 알킬 기는 또한, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중급 알킬일 수 있다. 알킬 기는 또한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 화합물의 알킬 기는 "C1-C4 알킬"로 지정될 수 있거나 유사한 지정일 수 있다. 단지 예로써, "C1-C4 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내고, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬 기는 제한없이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 삼급 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아릴"은 모든 고리를 통해 완전히 비국재화된 파이-전자계를 가지는 카보사이클릭 (모든 탄소) 단환식 또는 다환식 방향족 고리계 (2개의 카보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리계 포함)를 의미한다. 아릴 기 중 탄소 원자의 수는 변할 수 있다. 예를 들어, 아릴 기는 C6-C14 아릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 C6 아릴 기일 수 있다. 아릴 기의 예는 비제한적으로 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함한다. 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표 7족의 방사선-안정성 원자 중 임의의 하나, 예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
치환체의 수가 명시되지 않는 경우 (예를 들면 할로알킬), 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들면 "할로알킬"은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 동일하거나 상이한 하나 이상의 알콕시 기를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 달리 명시하지 않는 한, 그의 공통적인 사용법, 인식된 약어, 또는 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature에 따른다 (참고, Biochem. 11:942-944 (1972)).
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 투여되는 유기체에 유의미한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 화합물의 염을 나타낸다. 일부 구체예에서, 염은 화합물의 산 부가염이다. 약학적 염은 화합물을 무기산, 예컨대 할로겐화수소산 (예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 반응시켜 수득할 수 있다. 약학적 염은 또한 화합물을 유기산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카복실 또는 설폰산, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 숙신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시켜 수득할 수 있다. 약학적 염은 또한 화합물을 염기와 반응시켜 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민 등의 유기 염기의 염; 및 아르기닌 및 라이신 등의 아미노산과의 염과 같은 염을 형성함으로써 수득할 수 있다.
용어 "결정성"은 규칙적으로 정렬된 삼차원 패턴으로 패킹된 그의 원자, 분자 또는 이온을 갖는 물질을 지칭한다. 용어 "실질적으로 결정성"은 물질의 상당 부분이 결정성인 물질을 지칭한다. 예를 들어, 실질적으로 결정성인 물질은 약 85% 초과의 결정도 (예를 들어, 90% 초과의 결정도, 95% 초과의 결정도, 또는 약 99% 초과의 결정도)를 가질 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조합은 결정형 (또한 화합물의 동일한 원소 조성으로 상이한 결정 패킹 배열을 포함하는 것으로, 다형체라고도 함), 무정형 상 및 염을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 및 어구 및 이의 변형, 특히 청구범위에 사용된 용어 및 어구는, 달리 명확히 언급되지 않으면, 제한하는 것이 아니라 개방적인 것으로 해석되어야 한다. 전술된 것의 예로서, 용어 "포함하는(including)"는 "비제한적으로, 포함하는", "이에 제한되지 않고 포함하는" 등을 의미하는 것으로 간주되어야 하고; 본원에서 사용된 바와 같은 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함한(including)', '함유하는(containing)' 또는 '~로 특성화된'과 동의어이고, 포괄적이고 개방적이며 추가의 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '갖는'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하며; 용어 '포함하다'는 '이에 제한되지 않고 포함한다'로서 해석되어야 하며; 용어 '예'는 그의 빠뜨리는 것 없는 모든 목록 또는 제한하는 목록이 아닌, 논의중인 항목의 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되며; '바람직하게는', '바람직한(preferred)', '원하는' 또는 '바람직한(desirable)' 및 유사 의미의 단어와 같은 용어의 사용은 어떤 특징이 구조 또는 기능에 중대하거나, 필수적이거나 심지어 중요함을 암시하는 것으로 이해하여서는 안되며, 대신, 단지 특정 구체예에서 이용될 수 있거나 이용될 수 없는 대안적인 또는 추가의 특징을 강조하는 것으로 의도된다. 또한, 용어 "포함하는(comprising)"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석된다. 과정의 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 상기 과정이 적어도 인용된 단계들을 포함하지만 추가의 단계들도 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치의 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는"는 상기 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 인용된 특징들 또는 성분들을 포함하지만, 추가의 특징들 또는 성분들도 포함할 수 있음을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 '및'으로 연결된 항목의 기는 이들 항목 각각 및 모두가 기 내에 존재하는 것이 요구되는 것으로 이해되어서는 안 되며, 오히려, 달리 명확히 언급되지 않으면, '및/또는'으로 이해되어야 한다. 유사하게, 접속사 '또는'으로 연결된 항목의 기는 기 중에서 상호 배타성을 요구하는 것으로 이해되어서는 안 되며, 오히려, 달리 명확히 언급되지 않으면, '및/또는'으로 이해되어야 한다.
본원에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어들의 사용에 대해, 당업자들은 맥락 및/또는 적용에 적절히 복수를 단수로 및/또는 단수를 복수로 해석할 수 있다. 다양한 단수/복수 조합은 명료성을 위해 본원에서 명확히 기재될 수 있다. 단수 ("a" 또는 "an")는 복수를 배제하지 않는다. 단일 프로세서 또는 다른 유닛은 청구범위에 언급된 여러 항목의 기능을 수행할 수 있다. 특정 측정값이 서로 다른 종속항에서 인용된다는 단순한 사실만으로 이 측정값의 조합을 활용할 수 없다는 것을 의미하지는 않는다. 청구항의 임의의 참조 기호는 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확히 명시되지 않는 경우, 이때 각각의 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 따라서, 본원에서 제공된 화합물은 거울상이성체적으로 순수한, 거울상이성체적으로 풍부한, 라세미 혼합물, 부분입체이성체적으로 순수한, 부분입체이성체적으로 풍부한 또는 입체이성체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성체를 산출하고, 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 이들의 E 또는 Z 혼합물일 수 있다.
마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서 모든 토토머 형태도 포함되는 것으로 이해되며, 예를 들어, 천연 및 비-천연 퓨린-염기 및 피리미딘-염기의 토토머를 비롯하여 당업계에 공지된 헤테로사이클릭 염기의 모든 토토머가 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 이때 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들면, 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (중수소)로 채워지는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 기재된 화합물은 동위원소로 표지될 수 있는 것으로 이해된다. 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구량으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 각 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서 수소 원자는 화합물에 존재하는 것으로 명백하게 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는, 비제한적으로 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (중수소)를 포함하는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은 맥락에서 달리 명확히 언급되지 않으면 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
범위의 값들이 제공되는 경우, 상한과 하한, 및 그 범위의 상한과 하한 사이의 개재 값이 본 구체예 내에 포함되는 것으로 이해된다.
화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 HCV에 대해 활성적이다. 화합물 (I)를 형성하기 위한 방법의 예를 반응식 1에 나타낸다.
반응식 1
Figure pct00002
본원에 개시된 일부 구체예는 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 화합물 DD의 사용을 포함할 수 있다:
Figure pct00003
상기 식에서, 각 R1은 실릴기일 수 있다.
다양한 실릴기가 화합물 (DD)에 존재할 수 있다. 적합한 실릴기의 예는 본원에 기재되었으며 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS), tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리-이소-프로필실릴옥시메틸 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸을 포함한다. 일부 구체예에서, R1 기는 동일할 수 있다. 다른 구체예에서, R1 기는 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, R1 기는 모두 트리에틸실릴일 수 있다.
Figure pct00004
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 (FF)를 형성하기 위한 화합물 (DD)와 화합물 (EE)의 커플링을 포함할 수 있다. 다양한 방법이 화합물 (DD)와 화합물 (EE)의 반응에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 (DD)는 염기, 산 또는 그리냐드 시약을 사용하여 화합물 (EE)에 커플링될 수 있다. 일부 구체예에서, 커플링을 촉진하기 위해, 그리냐드 시약이 사용될 수 있다. 적합한 그리냐드 시약은 당업자에게 공지되어 있고, 알킬마그네슘 클로라이드 및 알킬마그네슘 브로마이드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 그리냐드 시약은 RC-MgBr 또는 RC-MgCl의 일반식을 가질 수 있으며, 여기서 RC는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 (DD)와 화합물 (EE)의 반응은 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (EE)가 화합물 (DD) 및 염기의 혼합물에 첨가될 수 있다. 염기의 예는 임의로 치환된 아민 염기, 예컨대 알킬아민 (모노-, 디- 및 트리-알킬아민 (예를 들어, 모노에틸아민, 디에틸아민 및 트리에틸아민) 포함), 임의로 치환된 피리딘 (예컨대 콜리딘) 및 임의로 치환된 이미다졸 (예를 들어, N-메틸이미다졸))을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 염기의 추가적인 예는 무기 염기, 예컨대 수산화물, 탄산염 및 중탄산염을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 (DD)와 화합물 (EE)의 반응은 N-메틸이미다졸의 존재하에 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 (DD)와 화합물 (EE)의 반응은 산의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 산의 예는 트리플루오로메탄설폰산이다.
화합물 (DD)와 화합물 (EE)의 커플링 반응은 다양한 용매(들) 중에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 극성 비양성자성 용매일 수 있다. 극성 비양성자성 용매의 예는 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 또는 메틸 이소부틸 케톤을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 용매는 테트라하이드로푸란 (THF)일 수 있다.
Figure pct00005
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 (I)를 수득하기 위해 화합물 (FF)로부터 R1 기 모두를 제거하는 것을 포함할 수 있다. 화합물 (FF)로부터 R1 기를 제거하는데 다양한 방법 및 시약들이 사용될 수 있다. 예를 들어, R1 기는 산을 사용하여 산성 조건하에 제거될 수 있다. 염산, 인산, 황산 및 이들의 혼합물과 같은 다양한 적합한 산은 당업자에게 공지되어 있다. 일부 구체예에서, 산은 염산일 수 있다. 화합물 (FF)로부터 R1 기 모두를 제거하여 화합물 (I)를 수득하는 것은 용매, 예를 들어, 본원에 기재된 극성 비양성자성 용매중에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, R1 기의 제거동안 사용된 용매는 아세토니트릴일 수 있다.
Figure pct00006
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 (CC2)를 화합물 (DD)로 전환하는 것을 포함할 수 있다. 요오도기를 하이드록시기로 전환하는데 산화제가 사용될 수 있다. 적합한 산화제의 예는 과산, 예컨대 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)이다.
일부 구체예에서, 화합물 (DD)는 화합물 (CC2)의 5'-위치에서 요오도기를 보호된 하이드록시기로 전환하고, 화합물 (CC3) (여기서 PG1는 보호기일 수 있다)을 형성한 후, 본원에 기재된 적합한 조건하에 보호기 PG1을 제거하여 화합물 (CC2)로부터 수득할 수 있다. 보호된 하이드록시기는 적절한 산소-함유 친핵체를 사용하여 친핵성 치환 반응을 통해 5'-탄소에 부가될 수 있다. 메타-클로로벤조산 (mCBA)이 산소-함유 친핵체로 사용되는 경우, 화합물 (CC3)은 다음의 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00007
5'-위치에서 요오도기를 보호된 하이드록시기로 전환시키는 경우 테트라알킬암모늄 염이 또한 포함될 수 있다. 적합한 테트라알킬암모늄 염의 예는 테트라부틸암모늄 트리플루오로아세트산 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 보호기, PG1은 다양한 조건을 사용하여 제거할 수 있다. 일부 구체예에서, 5'-탄소에서 보호된 하이드록시기는 아민 염기를 사용하여 아미노분해에 의해 제거될 수 있다. 적합한 아민 염기는 본원에 기재되었다. 일부 구체예에서, 아민 염기는 n-부틸아민일 수 있다. 일부 구체예에서, 5'-탄소에 부착된 산소 상의 보호기는 무기 염기를 사용하여 제거할 수 있다. 적합한 무기 염기의 예는 본원에 기재되었다. 일부 구체예에서, 무기 염기는 하이드록사이드 염기, 예컨대 알칼리 금속 하이드록사이드 염기일 수 있다. 일부 구체예에서, 하이드록사이드 염기는 소듐 하이드록사이드일 수 있다.
Figure pct00008
일부 구체예에서, 화합물 (DD)는 산화제, 예컨대 본원에 기재된 산화제를 사용하여 화합물 (CC2)로부터 수득할 수 있다. 산소-함유 친핵체는 친핵성 치환을 통해 5'-탄소에 부착된 요오도기를 치환할 수 있다. 이어 친핵체를 적합한 조건을 사용하여 제거해 화합물 (DD)를 수득할 수 있다. 예를 들어, 친핵체는 가수분해를 통해 제거될 수 있다. 일부 구체예에서, 산소-함유 친핵체는 테트라알킬암모늄 염, 예컨대 본원에 기재된 것으로부터의 것일 수 있고, 가수분해는 물에 의할 수 있다.
보호기, PG1은 적합한 염기를 사용하여 가수분해를 통해 제거될 수 있다. 적합한 염기는 본원에 기재되었다. 일부 구체예에서, 염기는 알킬아민 (모노-, 디- 및 트리-알킬아민 포함)일 수 있다. 예를 들어, 알킬아민 염기는 모노에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민 및 n-부틸아민일 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 (CC3)으로부터 화합물 (DD)를 형성하기 위해 사용된 염기는 R1 기가 아닌 PG1을 선택적으로 제거한다.
일부 구체예에서, 화합물 (DD)는 하나 이상의 용매, 예컨대 극성 비양성자성 용매를 사용하여 결정화될 수 있다. 극성 비양성자성 용매의 예는 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 또는 메틸 이소부틸 케톤을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 용매는 테트라하이드로푸란 (THF)일 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 아세토니트릴일 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 메틸 이소부틸 케톤 및 아세토니트릴의 혼합물일 수 있다. 경우에 따라 및/또는 필요하다면 화합물 (DD)를 수득하기 위해 화합물 (DD)의 시드 결정이 사용될 수 있다
Figure pct00009
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 (CC2)를 형성하기 위한 화합물 (CC1)의 실릴화를 포함할 수 있다. 2'-OH 및 3'-OH 기의 수소를 실릴기로 교환하는데 다양한 화합물이 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 (CC1)은 실릴 할라이드를 사용하여 실릴화할 수 있다. 적합한 실릴 할라이드의 예는 실릴 클로라이드 및 실릴 브로마이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 실릴 할라이드는 트리알킬실릴 할라이드, 트리아릴실릴할라이드 또는 알킬디아릴실릴 할라이드, 예컨대 트리알킬실릴 클로라이드 및/또는 트리알킬실릴 브로마이드일 수 있다. 경우에 따라, 실릴화는 염기를 사용하여 촉매화될 수 있다. 적합한 염기의 예는 본원에 기재되었으며 임의로 치환된 아민 염기, 임의로 치환된 피리딘 및 임의로 치환된 이미다졸 (예를 들어)을 포함한다. 일부 구체예에서, 염기는 임의로 치환된 이미다졸일 수 있다.
Figure pct00010
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 요오도-불소화 반응을 통해 화합물 (BB)로부터 화합물 (CC1)을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 적합한 요오도 공급원은 당업자에게 공지되어 있다. 일부 구체예에서, 요오도 공급원은 N-요오도숙시이미드, 요오드 및/또는 요오드 모노클로라이드일 수 있다. 적합한 플루오라이드 공급원은 당업자에게 공지되어 있다. 일부 구체예에서, 플루오라이드 공급원은 트리에틸아민·3HF, 피리딘-HF 및/또는 TBAF일 수 있다. 요오도 공급원은 요오도기를 5'-위치에 가하고, 플루오라이드 공급원은 플루오로 기를 4'-위치에 가한다. 요오도-불소화 반응은 플루오로기가 펜토스 환에 있는 다른 부분입체이성체에 대해 과량으로 화합물 (CC1)을 제공할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (CC1)은 약 90 내지 약 10 (화합물 (CC1)의 양/화합물 (CC1)의 양 + 다른 부분입체이성체의 양) 범위의 비율로 수득될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 (CC1)은 약 95 내지 약 5 (화합물 (CC1)의 양/화합물 (CC1)의 양 + 다른 부분입체이성체의 양) 범위의 비율로 수득될 수 있다.
Figure pct00011
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 제거 반응을 통해 화합물 (AA)로부터 화합물 (BB)를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 제거 반응을 통해 화합물 (AA)로부터 화합물 (BB)를 제조하기 위한 방법 및 시약은 당업자에게 공지되어 있다. 일부 구체예에서, 제거 반응은 강염기를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 강염기는 소듐 메톡사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드 및 포타슘 에톡사이드로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00012
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 (BB)를 형성하기 위해 2'-메틸유리딘의 5'-탄소에 부착된 하이드록시기를 요오도기로 치환하는 것을 포함할 수 있다. 2'-메틸유리딘의 5'-탄소에 부착된 일차 알콜은 요오도 공급원, 포스핀 시약 및 염기를 사용하여 요오도알킬로 전환될 수 있다. 일부 구체예에서, 요오도 공급원은 I2일 수 있다. 적합한 포스핀 시약은 당업자에게 공지되어 있다. 일부 구체예에서, 포스핀 시약은 트리페닐포스핀일 수 있다. 이러한 2'-메틸유리딘으로부터 화합물 (AA)로의 전환 반응에 사용될 수 있는 적합한 염기는 본원에 기재되었다. 일부 구체예에서, 염기는 임의로 치환된 이미다졸일 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 이소프로필 아세테이트 (IPAC)로부터 화합물 (I)의 결정화를 포함할 수 있다. 경우에 따라 및/또는 필요하다면, 화합물 (I) (예를 들어, 화합물 (I)(i) 및/또는 화합물 (I)(ii))의 시드 결정이 화합물 (I) 및 이소프로필 아세테이트 (IPAC)의 혼합물에 첨가될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 (I)(i) 및 화합물 (I)(ii), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 부분입체이성체 혼합물인 화합물 (I)를 제공할 수 있다:
Figure pct00013
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 알콜 및 C6-10 탄화수소의 혼합물로부터 화합물 (I)의 재결정화를 포함할 수 있다. 다양한 알콜 및 C6-10 탄화수소가 재결정화에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 알콜은 에탄올일 수 있다. 일부 구체예에서, C6-10 탄화수소는 n-헥산 및 n-헵탄으로부터 선택될 수 있다. 알콜 대 C6-10 탄화수소의 양 및 비는 다양할 수 있다. 일부 구체예에서, 알콜 대 C6-10 탄화수소의 비는 약 1 내지 약 5 (알콜:C6 -10 탄화수소)의 범위일 수 있다. 일부 구체예에서, 알콜 대 C6-10 탄화수소의 비는 약 1 내지 약 4 (알콜:C6 -10 탄화수소)의 범위일 수 있다. 일부 구체예에서, 알콜 대 C6-10 탄화수소의 비는 약 1 내지 약 2 (알콜:C6 -10 탄화수소)의 범위일 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 (I)(ii)가 부분입체이성체적으로 풍부한 화합물 (I)를 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 (I)(i) 및 화합물 (I)(ii)의 부분입체이성체 혼합물은 화합물 (I)(i) 대 화합물 (I)(ii) (화합물 (I)(i):화합물 (I)(ii))의 부분입체이성체 비가 1:5 이상인 부분입체이성체 혼합물일 수 있다. 다른 구체예에서, 화합물 (I)(i) 및 화합물 (I)(ii)의 부분입체이성체 혼합물은 화합물 (I)(i) 대 화합물 (I)(ii) (화합물 (I)(i):화합물 (I)(ii))의 부분입체이성체 비가 1:7 이상인 부분입체이성체 혼합물일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화합물 (I)(i) 및 화합물 (I)(ii)의 부분입체이성체 혼합물은 화합물 (I)(i) 대 화합물 (I)(ii) (화합물 (I)(i):화합물 (I)(ii))의 부분입체이성체 비가 1:9 이상인 부분입체이성체 혼합물일 수 있다. 그밖의 다른 구체예에서, 화합물 (I)(i) 및 화합물 (I)(ii)의 부분입체이성체 혼합물은 화합물 (I)(i) 대 화합물 (I)(ii) (화합물 (I)(i):화합물 (I)(ii))의 부분입체이성체 비가 1:11 이상인 부분입체이성체 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 (I)(i) 및 화합물 (I)(ii)의 부분입체이성체 혼합물은 화합물 (I)(i) 대 화합물 (I)(ii) (화합물 (I)(i):화합물 (I)(ii))의 부분입체이성체 비가 1:13 이상인 부분입체이성체 혼합물일 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법으로부터 수득된 화합물 (I)는 화합물 (I)(ii)가 >90% 까지 부분입체이성체적으로 풍부할 수 있다 (화합물 (I)(ii)의 당량 / (화합물 (I)(i)의 총 당량 + 화합물 (I)(ii)의 총 당량). 다른 구체예에서, 본원에 기재된 방법으로부터 수득된 화합물 (I)는 화합물 (I)(ii)가 >95% 까지 부분입체이성체적으로 풍부할 수 있다 (화합물 (I)(ii)의 당량 / (화합물 (I)(i)의 총 당량 + 화합물 (I)(ii)의 총 당량). 또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 방법으로부터 수득된 화합물 (I)는 화합물 (I)(ii)가 >98% 까지 부분입체이성체적으로 풍부할 수 있다 (화합물 (I)(ii)의 당량 / (화합물 (I)(i)의 총 당량 + 화합물 (I)(ii)의 총 당량). 그밖의 다른 구체예에서, 본원에 기재된 방법으로부터 수득된 화합물 (I)는 화합물 (I)(ii)가 >99% 까지 부분입체이성체적으로 풍부할 수 있다 (화합물 (I)(ii)의 당량 / (화합물 (I)(i)의 총 당량 + 화합물 (I)(ii)의 총 당량).
일부 구체예에서, 재결정화로 수득한 화합물 (I)는 재결정화 전 화합물 (I)(i)의 부분입체이성체 풍부화량에 비해 화합물 (I)(i)가 부분입체이성체적으로 더 풍부할 수 있다. 다른 구체예에서, 재결정화로 수득한 화합물 (I)는 재결정화 전 화합물 (I)(ii)의 부분입체이성체 풍부화량에 비해 화합물 (I)(ii)가 부분입체이성체적으로 더 풍부할 수 있다. 일부 구체예에서, 재결정화로 수득한 화합물 (I)는 재결정화 전 화합물 (I)(ii)의 부분입체이성체 풍부화량에 비해 화합물 (I)(ii)가 부분입체이성체적으로 더 풍부할 수 있다.
본원에 기재된 일부 구체예는 일반적으로 고체 형태의 화합물 (I), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 화합물 (I)의 결정형, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본원에 기재된 일부 구체예는 일반적으로 고체 형태의 화합물 (I)(ii), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 화합물 (I)(ii)의 결정형, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
A 형태
일부 구체예에서, 화합물 (I)는 화합물 (I)의 A 형태일 수 있다.
일부 구체예에서, A 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크가 약 7.8 내지 약 8.6°범위의 피크, 약 10.2 내지 약 11.0°범위의 피크, 약 12.1 내지 약 12.9°범위의 피크, 약 16.2 내지 약 17.0°범위의 피크, 약 16.7 내지 약 17.5°범위의 피크, 약 17.0 내지 약 17.8°범위의 피크, 약 18.8 내지 약 19.6°범위의 피크, 약 19.2 내지 약 20.0°범위의 피크, 약 19.3 내지 약 20.1°범위의 피크, 약 19.9 내지 약 20.7°범위의 피크, 약 20.9 내지 약 21.7°범위의 피크 및 약 24.0 내지 약 24.8°범위의 피크 중에서 선택되는 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다.
일부 구체예에서, A 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크가 약 8.2°에서 피크, 약 10.6°에서 피크, 약 12.5°에서 피크, 약 16.6°에서 피크, 약 17.1°에서 피크, 약 17.4°에서 피크, 약 19.2°에서 피크, 약 19.6°에서 피크, 약 19.7°에서 피크, 약 20.3°에서 피크, 약 21.3°에서 피크 및 약 24.4°에서 피크 중에서 선택되는 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다.
일부 구체예에서, A 형태는 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다. 본원에 제공된 모든 XRPD 스펙트럼은 2-세타°스케일로 측정된다.
일부 구체예에서, A 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서 다음 중에서 선택되는 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00014
일부 구체예에서, A 형태는 도 2의 DSC 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 구체예에서, A 형태는 약 95 ℃ 내지 약 105 ℃ 범위의 일차 흡열을 특징으로 할 수 있다. 다른 구체예에서, A 형태는 약 104 ℃의 일차 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 구체예에서, 일차 흡열은 A 형태에서 화합물 (I)의 제2 형태로의 고체-고체 전이에 해당할 수 있다. 일부 구체예에서, A 형태는 약 155 ℃ 내지 약 175 ℃ 범위의 이차 흡열을 특징으로 할 수 있다. 다른 구체예에서, A 형태는 약 166 ℃의 이차 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 구체예에서, A 형태는 약 175 ℃에서 시작하는 열변동을 특징으로 할 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 (I)의 제2 형태의 A 형태로의 전환은 약 50 ℃ 내지 약 65 ℃ 범위에서 일어날 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 (I)의 제2 형태의 A 형태로의 전환은 약 58 ℃에서 일어날 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 (I)는 약 160 ℃ 내지 약 170 ℃ 범위의 온도에서 용융한다. 일부 구체예에서, 화합물 (I)는 약 164 ℃ 내지 약 166 ℃ 범위의 온도에서 용융한다. 일부 구체예에서, 화합물 (I)는 약 166 ℃에서 용융한다.
실시예
추가적인 구체예가 하기 실시예에 보다 상세히 기재되었으며, 어떤 방식으로도 청구범위의 영역을 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예 1
Figure pct00015
약어: mCBA (메타-클로로벤조산); mCPBA (메타-클로로퍼옥시벤조산); DCM (디클로로메탄); DMF (디메틸포름아미드); 2-MeTHF (2-메틸테트라하이드로푸란); MTBE (tert-부틸 메틸 에테르); TFA (트리플루오로아세트산); ACN (아세토니트릴); 이소프로필 아세테이트 (IPAC).
화합물 AA: 3L의 3구 플라스크에 2'-메틸유리딘 (129 g, 500 mmol, 1.0 eq.), 트리페닐포스핀 (196.5 g, 750 mmol, 1.5 eq.), 이미다졸 (51 g, 750 mmol, 1.5 eq.) 및 무수 THF (750 mL)를 채웠다. 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 요오드 (143.4 g, 565 mmol, 1.13 eq.)를 25 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 THF (~300 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 실온 (RT)에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 THF를 MeOH로 대체하였다. 화합물 AA를 메탄올에서 침전시켰다. 고체를 0 ℃에서 밤새 숙성시키고, 여과한 후, 냉 MeOH로 세척한 다음, 45-50 ℃에서 감압하에 건조하여 화합물 AA를 수득하였다 (114.6 g, 62%).
화합물 BB: MeOH (350 mL) 중 화합물 AA (114.2 g, 310 mmol, 1 eq.)의 현탁액에 소듐 메톡사이드 (176 mL MeOH 중 25%, 775 mmol, 2.5 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. HPLC는 화합물 AA가 화합물 BB로 완전 전환되었음을 나타내었다. 혼합물을 RT로 냉각하고, 과량의 소듐 메톡사이드를 아세트산 (~30 mL)으로 25 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 pH ~5-7로 중화하였다. 아세트산의 첨가 중에 화합물 BB가 침전되었다. 고체를 0 ℃에서 밤새 숙성시키고, 여과 분리하고, 냉 MeOH로 세척한 다음, 45 ℃에서 감압하에 건조하여 화합물 BB (60.9 g, 80.8%)를 수득하였다.
화합물 CC1: 0 ℃에서 CH3CN (240 mL) 중 화합물 BB (28.8 g, 120 mmol, 1.0 eq.)의 교반 슬러리에 Et3N·3HF (9.77 mL, 60 mmol, 0.5 eq., 1.5 eq.의 HF)에 이어 N-요오도숙시이미드 (35.1 g, 156 mmol, 1.3 eq.)를 첨가하였다. 냉각을 제거하고, 혼합물을 RT에서 2 시간동안 교반하였다. 화합물 CC1이 침전되었다. 화합물 CC1을 여과한 후, DCM으로 여액이 무색으로 될 때까지 세척하고 (3x), 진공하에 건조하여 화합물 CC1 (27.7 g, 59.8%)을 누르스름한 분말로 수득하였다. 모액 (83% HPLC, 13% β-이성체)을 감압하에 오일로 농축하였다. 오일을 DCM (~100 mL)으로 희석하였다. 용액을 포타슘 바이카보네이트의 교반 10% 수용액 (150 mL)에 첨가한 뒤, 소듐 티오설페이트 (오수화물로서 ~ 5 g)를 첨가하였다. 침전이 형성되었다. 침전을 여과 분리하고, 물에 이어 냉 IPA로 차례로 세척하고, 감압하에 건조하여 화합물 C의 제2 산물 (8.0 g, 17%)을 수득하였다. 화합물 CC1의 총 수율은 (35.7 g, 76.8%)이었다.
화합물 D, 경로 1: DMF (140 mL) 중 화합물 CC1 (30.88 g, 80 mmol, 1.0 eq.) 및 이미다졸 (19.0 g, 280 mmol, 3.5 eq.)의 용액을 25 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 클로로트리에틸실란 (33.5 mL, 200 mmol, 2.5 eq.)으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 물 (250 mL) 및 IPAC (250 mL)에 취하였다. 유기상을 분리한 뒤, 물로 세척하고, 감압하에 농축하여 대략 약 59 g 중량 정도의 노르스름한 고체를 얻었다. 1L의 3-구 플라스크에 자기 교반바, 부가 깔때기 및 pH 전극을 장착하였다. 플라스크에 테트라부틸암모늄 하이드록사이드 (114 mL, 55% 수용액, 240 mmol, 3 eq.)를 채웠다. 교반하면서, TFA (18.4 mL, 240 mmol, 3 eq.)를 pH 3.5가 될 때까지 20-25 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 천천히 첨가하였다. 조 화합물 CC1을 DCM (250 mL) 중의 용액으로서 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 격렬히 교반하였다. mCPBA (70%로서 99 g, 400 mmol, 5 eq.)를 ~15 분 간 나누어 첨가하였다. 반응 온도를 25 ℃ 이하로 유지하였다. 혼합물은 점차 산성으로 되었고 (약 1 시간 안에 pH <1.5), 2N 수성 NaOH를 적가하여 pH를 1.8-2로 유지하였다. 6 시간 후, pH를 3.5로 하고, 혼합물을 밤새 교반하였다 (총: 40 mL, 80 mmol, 1 eq.의 NaOH).
소듐 티오설페이트 (오수화물로서 119 g, 480 mmol, mCPBA에 대해 1.2 eq.)를 25 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 감압화하여 DCM을 제거하였다. MTBE (~200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 약 10 분동안 교반하였다. 이어 혼합물을 여과하고, 유기층을 분리하였다. 수성상을 MTBE (3 x 50 mL)로 세척하였다. MTBE 추출물을 합해 10% 수성 포타슘 바이카보네이트 (150 mL)에 이어 물로 세척하였다. 유기 용액을 실리카겔 플러그 (60 g, 15 x 95 mm)를 통해 여과하고, 추가의 MTBE (~150 mL)를 사용하여 화합물을 용출하였다. 유기 용액을 합해 농후 슬러리 (~77 g, ~ 40 mL MTBE)로 농축한 뒤, 헥산 (325 mL)으로 희석하였다. 얻은 슬러리를 환류하에 15 분동안 교반한 다음, RT로 냉각하고, 0 ℃에서 밤새 정치시켰다. 화합물 D (24.4 g, 60.5%)를 여과 분리하고, 냉 헥산으로 세척한 후, 감압하에 건조하였다. 모액 (~20 g)을 칼럼 크로마토그래피 (350 g, 30 - 50% 에틸 아세테이트-헥산으로 단계식 구배)에 의해 분리하였다. 목적 분획들을 농축하고, 화합물 D를 헥산 (50 mL)으로부터 결정화에 의해 분리하여 화합물 D (3.3 g, 8.2%)의 제2 산물을 수득하였다.
화합물 D, 경로 2: 화합물 CC1 (9.65 g, 25 mmol, 1.0 eq.)을 경로 1에 기술된 바와 같이 실릴화하여 조 비스-트리에틸실릴 에테르 (20 g)를 수득하였다. 자기 교반바 및 pH 미터 전극을 장착한 250 mL의 3-구 플라스크에 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트 (9.3 g, 27.5 mmol, 1.1 eq.), 디-포타슘 하이드로겐포스페이트 (9.6 g, 55 mmol, 2.2 eq.), 3-클로로벤조산 (4.3 g, 27.5 mmol, 1.1 eq.) 및 물 (30 mL)을 채웠다. 조 비스-트리에틸실릴 에테르를 DCM (60 mL) 중의 용액으로서 플라스크에 첨가하였다. 교반하면서, mCPBA (70%로서 27.7 g, 112.5 mmol, 4.5 eq.)를 약 5 분 간 나누어 첨가하였다. 반응물을 25 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 교반하였다. pH가 점차 낮아졌고, 디-포타슘 하이드로겐포스페이트 (4 g, 24 mmol, ~ 1eq)를 사용하여 pH를 약 3.5-4.5로 유지하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다.
소듐 설파이트 (17 g, 135 mmol, mCPBA에 대해 1.2 eq.)를 25 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 물 (~30 mL) 중의 포타슘 카보네이트 (10 g)의 용액을 pH~8 까지 첨가하였다. 침전을 여과한 후, DCM (~50 mL)으로 세척하였다. 2상 여액을 분별 깔때기로 옮겼다. 유기층을 분리한 뒤, 수성층을 DCM (3 x 15 mL)으로 세척하였다. 유기 용액을 합해 반-결정성 잔사로 농축한 후, IPAC (60 mL) 및 10% 포타슘 바이카보네이트 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리한 뒤, 물로 세척하고, 감압하에 농축하여 결정성 잔사 (18 g)를 얻었다.
조 화합물을 로토밥 진탕 (rotovap agitation)을 이용하여 냉각하에 n-부틸아민 (20 mL)에 용해시켰다. 용액을 진공하에 농축하고, 잔사를 MTBE (~50 mL)에 용해시켰다. 2N 수성 HCl을 pH ~2가 되도록 첨가하였다 (~ 40 mL). 유기층을 분리한 뒤, 물, 반포화 소듐 바이카보네이트 및 물로 연달아 세척하였다. MTBE를 감압하에 ACN으로 교체하였다. 용액의 부피를 ACN으로 ~60 mL가 되도록 조정하였다. 용액을 화합물 D 결정으로 시딩하였다. 침전된 화합물 D를 0 ℃에서 밤새 숙성시키고, 여과 분리한 뒤, 소량의 냉 ACN으로 세척한 다음, 진공하에 건조하여 화합물 D (7.09 g, 55%)를 얻었다. 모액을 칼럼 크로마토그래피 (100 g, 25 - 50% 에틸 아세테이트-헥산으로 단계식 구배)에 의해 분리하였다. 목적 분획들을 농축하고, 화합물 D를 헥산 (~30 mL)으로부터 결정화에 의해 분리하여 화합물 D (2.6 g, 20.6%)의 제2 산물을 수득하였다.
화합물 EE : 무수 DCM (600 mL) 중 페닐디클로로포스페이트 (29.7 mL, 200 mmol, 1 eq.) 및 L-알라닌 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 (35 g, 210 mmol, 1.05 eq.)의 냉 (~-70 ℃) 용액을 -40 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 트리에틸아민 (54 mL, 420 mmol, 2.1 eq.)으로 처리하였다. 반응을 약 2 시간에 걸쳐 RT로 가온하고, RT에서 약 1 시간동안 교반하였다. 슬러리를 사이클로헥산 (500 mL)으로 희석하였다. 침전된 트리에틸암모늄 하이드로클로라이드를 여과한 후, 사이클로헥산으로 세척하였다. 여액을 감압하에 ~500 mL로 농축한 후, 실리카겔 패드 (30 g, 65 x 15 mm)에 통과시켰다. 추가의 사이클로헥산 (~500 mL)을 사용하여 실리카겔로부터 화합물을 용출시켰다. 여액을 감압하에 농축하여 화합물 EE (51.4 g, 66.6%, 보정치)를 오일로서 수득하였다.
화합물 F: 무수 THF (300 mL) 중의 화합물 D (28.0 g, 55.5 mmol, 1.0 eq.)의 냉 (-20 ℃) 용액에 iPrMgCl (THF 중 2M, 36 mL, 72 mmol, 1.3 eq.)을 -10-15 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 적가하였다. 이 용액에 화합물 EE (42.5 g ~80%, 111 mmol, 2 eq.)를 THF (~20 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 15 분 간 0 ℃로 가온한 후, 0 ℃에서 교반하였다. 반응 생성물이 혼합물로부터 침전되었다. 4 시간 후, 추가의 iPrMgCl (0.8 mL, 1.6 mmol, 0.03 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 0-10 ℃에서 밤새 정치시켰다. 반응을 포화 NH4Cl (200 mL)로 퀀칭시켰다. 유기층을 분리한 뒤, IPAC (~200 mL)로 희석하고, 10% 수성 포타슘 바이카보네이트 (200 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리한 뒤, 물로 세척하고, 감압하에 농축하여 화합물 F를 오일로서 수득하였다. 조 생성물의 31P NMR은 도 3에 나타낸 바와 같이 (SP):(RP) 부분입체이성체의 ~93:7 혼합물임을 입증하였다.
화합물 (I): 화합물 F를 함유하는 오일을 무수 ACN (300 mL)에 용해시켰다. 용액을 4M HCl-디옥산 (30 mL)으로 처리하고, 반응을 0 ℃에서 밤새 진행되도록 하였다. 반응물을 수성 포타슘 바이카보네이트 (250 mL 10%)의 교반 용액에 천천히 부었다. ~ 15 분동안 교반한 후, 유기층을 분리한 뒤 감압하에 농축하였다. 잔사를 2-MeTHF (~300 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 다시 바이카보네이트 용액으로 옮겼다. 혼합물을 약 1 시간동안 교반하였다. 유기층을 분리한 뒤, 묽은 염수로 중성이 될 때까지 세척하였다. 수성상을 2-MeTHF로 역추출하였다. 유기 용액을 합해 감압하에 농축하고, IPAC와 공증발시켰다. 조 잔사 (~50 g)를 IPAC (~100 mL)에 용해시켰다. 정련 여과 후, IPAC를 사용해 용액 부피를 ~150 mL로 조정하였다. 화합물 (I) 결정 시드를 첨가하고, 결정화 혼합물을 RT에서 5 시간동안 천천히 진탕하였다. 화합물 (I)의 침전 고체를 0 ℃에서 밤새 숙성시키고, 여과 분리한 뒤, 냉 IPAC로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 95% HPLC 순도, (RP) 이성체 2.7%의 화합물 (I) (21.6 g, 71%)를 수득하였다.
화합물 (I)의 재결정화: 약 95% 순도의 화합물 (I) (25.3 g)를 60 ℃에서 EtOH (150 mL, 시약 등급)에 용해시켰다. 용액을 정련 여과하고; EtOH (~50 mL)를 사용하여 유리기구를 세정하였다. 여액을 헥산 (200 mL)으로 천천히 희석하였다. 용액을 시딩하고, 천천히 진탕하면서 RT로 냉각하였다. 혼합물을 밤새 냉장고에서 유지하였다. 침전 고체를 여과한 후, EtOH:헥산 (1:2)의 혼합물로 세척하고, 진공하에 건조하였다. 99% HPLC 순도; 0.7% (Rp)-부분입체이성체의 정제된 화합물 (I) (22.2 g)를 수득하였다.
HPLC 조건:
칼럼: Kinetex C18, 2.6μ, 150 x 4.6 mm (Phenomenex) 오븐: 40 ℃
용매 A - 물 용매 B - 아세토니트릴
유속: 1 mL/분
구배: 화합물 (I)의 순도 분석을 위해 5 - 95% B 또는 50% - 95% B (각각의 PDF에 나타냄) 및 25 - 35%.
실시예 2
규모 확대 절차
화합물 (I)의 합성을 킬로그램 규모로 규모를 확대하였다. 규모 확대 절차에서 변경된 조건은 다음과 같다.
화합물 AA:
Figure pct00016
규모 확대 화합물 AA: 64.95 kg; 수율 = 76%; HPLC에 의한 순도 = 99.9%.
화합물 BB:
규모 확대 화합물 BB: 35.30 kg; 수율 = 82%; HPLC에 의한 순도 = 99.7%.
화합물 CC1:
Figure pct00017
규모 확대 화합물 CC1: 30.9 kg; 수율 = 71%.
반응 완료 후, 5-6 부피의 디클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 15-20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어 혼합물을 여과하고, 습윤 케이크를 2-3 부피의 디클로로메탄으로 세정하였다. 수율 = 78.8%.
화합물 C2:
Figure pct00018
화합물 C2가 다음 단계에 사용될 수 있다. IPAC 중 화합물 C2의 용액을 1-2 부피로 농축하여 화합물 C2가 또한 분리되었다. n-헵탄 (3x, 3.0-4.0 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각하고, 동일 온도에서 7-8 시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 40-45 ℃에서 14-15 시간동안 건조하였다. 화합물 C2를 수득하였다 (29.0 kg, 90%, HPLC에 의한 순도 99.6%).
화합물 D, 경로 2:
Figure pct00019
실시예 1 후처리: 화합물 D의 시드 결정.
실시예 2 후처리: 조 화합물 D를 DCM (1-2 부피)에 용해시켰다. n-헵탄을 첨가하고 (3.0-6.0 부피), 온도를 15-20 ℃로 조정하였다. 혼합물을 5-6 시간동안 교반하였다. 이어 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM:n-헵탄 (v:v, 1:5)으로 세척하였다. 40-45 ℃에서 14-15 시간동안 건조시킨 후, 화합물 D (42.6 kg, 45%)를 수득하였다.
NaOH 및 EtOH가 n-BuNH2 대신 사용되었고 칼럼 크로마토그래피는 수행하지 않았다. 수율 = 69.7%.
화합물 F:
규모 확대 화합물 F: 32.8 kg.
화합물 (I)의 재결정화:
Figure pct00020
실시예 2 결정화: EtOH (7.0-8.0 부피) 및 화합물 (I)를 합하였다. 혼합물을 45-50 ℃로 가열하였다. 이어 혼합물을 여과하고, 온도를 45-50 ℃로 유지하면서 에탄올 (0.5-1.0 부피)로 세척하였다. 이와 동일한 온도에서, n-헵탄 (8.0 부피)을 나누어 가하였다. 혼합물을 45-50 ℃에서 1-2 시간동안 교반하였다. 온도를 0-5 ℃로 조정하고, 혼합물을 5-8 시간동안 교반하였다. 이어 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOH:n-헵탄 (v:v, 1:2)으로 세척하였다. 40-45 ℃ ℃에서 14-15 시간동안 건조시킨 후, 화합물 (I)(ii) (2.1 kg, 32%, HPLC에 의한 순도 98.8%)를 수득하였다.
X-선 분말 회절 ( XRPD ) - 전송 모드:
XRPD 패턴은 옵틱스의 길고 섬세한 초점원을 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사빔을 사용하여 PANalytical의 X'Pert PRO MPD 회절계로 수집하였다. 타원형으로 등급화된 다층 거울을 시편을 통해서 검출기 상에 Cu Kα X-선 방사선의 초점을 맞추는데 사용하였다. 분석에 앞서, 실리콘 시편 (NIST SRM 640d)을 Si (111) 피크의 관찰 위치가 NIST-인증 위치와 일치하는 지를 확인하기 위해 분석하였다. 샘플 시편을 3 ㎛ 두께 필름 사이에 삽입하고 전송 형상을 분석하였다. 빔 스톱, 짧은 산란선 제거 연장 및 산란선 제거 나이프 에지를 공기에 의해 생성된 백그라운드를 최소화하기 위해 사용하였다. 입사 및 회절 빔 솔러 슬릿을 축 확산으로부터 확대를 최소화하기 위해 사용하였다. 회절 패턴은 시편으로부터 240 mm에 위치한 주사 위치 감지 검출기 (X'Celerator) 및 데이터 수집 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 수집하였다. XRPD 패턴은 도 1에 도시되어 있다.
시차주사 열량측정법 ( DSC ):
DSC 분석은 TA Instruments 2920 및 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 수행하였다. 온도 보정은 NIST-추적 인듐 금속을 사용하여 수행하였다. 시료를 알루미늄 DSC 팬에 넣고, 뚜껑을 닫은 후, 무게를 정확하게 기록하였다. 샘플 팬으로 구성된 칭량된 알루미늄 팬 (T0C = T제로 크림프 팬)을 셀의 기준 측에 배치하였다. 샘플을 10 ℃/분으로 가열하였다. 샘플을 1 ℃/분의 속도로 상온으로 냉각시켰다. DSC 데이터는 도 2에 도시되었다.
열중량 측정 ( TGA ):
TG 분석은 TA Instruments 2950 열중량 분석기를 사용하여 수행하였다. 온도 보정은 니켈 및 알루멜™을 사용하여 수행하였다. 각각의 시료를 알루미늄 팬에 넣고, TG 노 (furnace)에 삽입하였다. 노를 질소 퍼징하에 가열하였다. TGA 데이터가 도 2에 제공되었다.
전술한 내용이 명확성과 이해를 위해 예시와 실시예에 의해 상세히 기재되었지만, 당업자는 본 개시내용의 취지를 벗어나지 않으면서 다양하고 수많은 변형이 이뤄질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본원에 개시된 형태들은 단지 예시적인 것이며 본 개시내용의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라 본 발명의 진정한 범위 및 취지에 포함되는 모든 변형 및 대안을 포함하고자 하는 것으로 명확히 이해하여야 한다.

Claims (44)

  1. 하기 구조를 가지는 화합물 DD의 사용을 포함하는, 하기 구조를 가지는 화합물 (I), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00021

    상기 식에서, 각 R1은 실릴기이다.
  2. 제1항에 있어서, 각 실릴기가 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS), tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리-이소-프로필실릴옥시메틸 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 두 실릴기 모두 트리에틸실릴 (TES) 기인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 DD 및 화합물 EE를 커플링하여 화합물 (FF)를 형성하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00022
  5. 제4항에 있어서, 커플링이 염기, 산 또는 그리냐드 시약의 존재하에 수행되는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 그리냐드 시약이 임의로 치환된 알킬마그네슘 클로라이드 또는 임의로 치환된 알킬마그네슘 브로마이드인, 방법.
  7. 제5항에 있어서, 그리냐드 시약이 RC-MgBr 또는 RC-MgCl의 식을 갖고, 여기서 RC는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴일 수 있는, 방법.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 커플링 반응이 극성 비양성자성 용매중에서 수행되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 용매가 테트라하이드로푸란 (THF)인, 방법.
  10. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (FF)로부터 R1 기를 모두 제거하여 화합물 (I)를 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00023
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I)가 화합물 (I)(i) 및 화합물 (I)(ii)의 부분입체이성체 혼합물을 포함하는, 방법:
    Figure pct00024
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 알콜 및 C6-10 탄화수소의 혼합물로부터 화합물 (I)의 재결정화를 추가로 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 알콜이 에탄올인, 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, C6-10 탄화수소가 n-헥산 및 n-헵탄으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물에서 알콜 대 C6-10 탄화수소의 비가 약 1 내지 약 5 (알콜:C6-10 탄화수소)의 범위인, 방법.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I)(i) 및 화합물 (I)(ii)의 부분입체이성체 혼합물이 화합물 (I)(ii)가 부분입체이성체적으로 풍부한 것인, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 화합물 (I)(i) 및 화합물 (I)(ii)의 부분입체이성체 혼합물이 화합물 (I)(i) 대 화합물 (I)(ii) (화합물 (I)(i):화합물 (I)(ii))의 부분입체이성체 비가 1:5 이상인 부분입체이성체 혼합물인, 방법.
  18. 제16항에 있어서, 화합물 (I)(i) 및 화합물 (I)(ii)의 부분입체이성체 혼합물이 화합물 (I)(i) 대 화합물 (I)(ii) (화합물 (I)(i):화합물 (I)(ii))의 부분입체이성체 비가 1:7 이상인 부분입체이성체 혼합물인, 방법.
  19. 제16항에 있어서, 화합물 (I)(i) 및 화합물 (I)(ii)의 부분입체이성체 혼합물이 화합물 (I)(i) 대 화합물 (I)(ii) (화합물 (I)(i):화합물 (I)(ii))의 부분입체이성체 비가 1:9 이상인 부분입체이성체 혼합물인, 방법.
  20. 제16항에 있어서, 화합물 (I)(i) 및 화합물 (I)(ii)의 부분입체이성체 혼합물이 화합물 (I)(i) 대 화합물 (I)(ii) (화합물 (I)(i):화합물 (I)(ii))의 부분입체이성체 비가 1:11 이상인 부분입체이성체 혼합물인, 방법
  21. 제16항에 있어서, 화합물 (I)(i) 및 화합물 (I)(ii)의 부분입체이성체 혼합물이 화합물 (I)(i) 대 화합물 (I)(ii) (화합물 (I)(i):화합물 (I)(ii))의 부분입체이성체 비가 1:13 이상인 부분입체이성체 혼합물인, 방법.
  22. 제16항에 있어서, 화합물 (I)가 화합물 (I)(ii) (화합물 (I)(ii)의 당량 / (화합물 (I)(i)의 총 당량 + 화합물 (I)(ii)의 총 당량)가 >90% 부분입체이성체적으로 풍부한, 방법.
  23. 제16항에 있어서, 화합물 (I)가 화합물 (I)(ii) (화합물 (I)(ii)의 당량 / (화합물 (I)(i)의 총 당량 + 화합물 (I)(ii)의 총 당량)가 >95% 부분입체이성체적으로 풍부한, 방법.
  24. 제16항에 있어서, 화합물 (I)가 화합물 (I)(ii) (화합물 (I)(ii)의 당량 / (화합물 (I)(i)의 총 당량 + 화합물 (I)(ii)의 총 당량)가 >98% 부분입체이성체적으로 풍부한, 방법.
  25. 제16항에 있어서, 화합물 (I)가 화합물 (I)(ii) (화합물 (I)(ii)의 당량 / (화합물 (I)(i)의 총 당량 + 화합물 (I)(ii)의 총 당량)가 >99% 부분입체이성체적으로 풍부한, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 이소프로필 아세테이트 (IPAC)로부터 화합물 (I)의 결정화를 추가로 포함하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (CC2)를 화합물 (DD)로 변환시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00025
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (CC1)을 실릴화하여 화합물 (CC2)를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00026
  29. 제28항에 있어서, 화합물 (CC1)이 실릴 할라이드를 사용하여 실릴화되는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 실릴 할라이드가 실릴 클로라이드인, 방법.
  31. 제29항에 있어서, 실릴 할라이드가 트리알킬실릴 할라이드인, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 요오도-불소화 반응을 통해 화합물 (BB)로부터 화합물 (CC1)을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00027
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 제거 반응을 통해 화합물 (AA)로부터 화합물 (BB)를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00028
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 2'-메틸유리딘의 5'-탄소에 부착된 하이드록시기를 요오도기로 치환하여 화합물 (BB)를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00029
  35. 하기 화학식을 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00030
  36. 화합물 (I)의 A 형태.
  37. 제36항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 하고, 여기서 하나 이상의 피크는 약 7.8 내지 약 8.6°범위의 피크, 약 10.2 내지 약 11.0°범위의 피크, 약 12.1 내지 약 12.9°범위의 피크, 약 16.2 내지 약 17.0°범위의 피크, 약 16.7 내지 약 17.5°범위의 피크, 약 17.0 내지 약 17.8°범위의 피크, 약 18.8 내지 약 19.6°범위의 피크, 약 19.2 내지 약 20.0°범위의 피크, 약 19.3 내지 약 20.1°범위의 피크, 약 19.9 내지 약 20.7°범위의 피크, 약 20.9 내지 약 21.7°범위의 피크, 및 약 24.0 내지 약 24.8°범위의 피크 중에서 선택되는, A 형태.
  38. 제36항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 하고, 여기서 하나 이상의 피크는 약 8.2°에서의 피크, 약 10.6°에서의 피크, 약 12.5°에서의 피크, 약 16.6°에서의 피크, 약 17.1°에서의 피크, 약 17.4°에서의 피크, 약 19.2°에서의 피크, 약 19.6°에서의 피크, 약 19.7°에서의 피크, 약 20.3°에서의 피크, 약 21.3°에서의 피크 및 약 24.4°에서의 피크 중에서 선택되는, A 형태.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, A 형태.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴에서 다음 중에서 선택되는 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, A 형태:
    Figure pct00031
  41. 제36항에 있어서, 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 하는, A 형태.
  42. 제41항에 있어서, 약 95 ℃ 내지 약 105 ℃ 범위에서의 일차 흡열을 특징으로 하는, A 형태.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 약 155 ℃ 내지 약 175 ℃ 범위에서의 이차 흡열을 특징으로 하는, A 형태.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 약 175 ℃에서 시작하는 열변동을 특징으로 하는, A 형태.
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