TW201625659A - 製備經取代之核苷酸類似物之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示製備胺基磷酸酯核苷酸類似物之方法，該等類似物適用於治療諸如病毒感染之疾病及/或病狀。

Description

製備經取代之核苷酸類似物之方法 以引用任何優先權申請案的方式併入
國外或國內優先權要求已標明於例如申請資料表中或請求隨本申請案一起提申的任何及所有申請案均根據37 CFR 1.57及規則4.18及20.6以引用的方式併入本文中。
本申請案係關於化學、生物化學及醫學領域。更特定言之，本文中揭示製備胺基磷酸酯核苷酸類似物之方法，該類似物可適用於治療諸如病毒感染之疾病及/或病狀。
核苷類似物為已顯示在活體外與活體內均發揮抗病毒及抗癌活性之一類化合物，且因此已成為治療病毒感染之廣泛研究之主題。核苷類似物一般為治療上無活性的化合物，其由宿主或病毒酶轉化為其相應活性抗代謝物，該等抗代謝物又可抑制涉及病毒或細胞增殖的聚合酶。活化藉由多種機制產生，諸如添加一或多種磷酸酯基團及/與其他代謝方法組合。
本文揭示之一些實施例係關於一種製備化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽的方法。本文揭示之一些實施例係關於一種製備化合物(I)(i)及/或化合物(I)(ii)或前述者之醫藥學上可接受之鹽的方法。在一 些實施例中，本文所述之方法可提供含有非對映異構性增濃之化合物(I)(ii)或其醫藥學上可接受之鹽的化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所揭示之其他實施例係關於化合物(I)之形式A。
本文所揭示之其他實施例係關於具有下式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
圖1為形式A之XRPD譜。
圖2為形式A之DSC譜及TGA譜。
圖3為用本文所述方法獲得之化合物(I)的31P NMR。
除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常所瞭解相同之含義。除非另外說明，否則本文中所提及之所有專利、申請案、公開之申請案及其他公開案均以全文引用的方式併入。除非另外說明，否則在本文中術語存在複數種定義之情況下，以本章節中之定義為準。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般技術者通常所瞭解相同之含義。除非另外說明，否則本文中所提及之所有專利、申請案、公開之申請案及其他公開案均以全文引用的方式併入。除非另有說明，否則在本文術語存在複數種定義之情況下，以本章節中之定義為準。
每當基團被描述為「視情況經取代」時，彼基團可未經取代或 經指定取代基中之一或多者取代。同樣，當基團被描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則取代基可選自指定取代基中之一或多者。若未指定取代基，則意謂所指定的「視情況經取代」或「經取代」之基團可經一或多個個別地且獨立地選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、(雜環基)烷基、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸酯基、硫氰基、異硫氰基、硝基、矽烷基、次磺醯基、胺磺醯基、碸基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代之胺基及經二取代之胺基。
如本文所用，其中「a」及「b」為整數之「Ca至Cb」係指烷基、烯基或炔基中之碳原子數目；或環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基之環中的碳原子數目。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環或雜環基之環可含有「a」至「b」(包括a、b)個碳原子。因此，舉例而言，「C1至C4烷基」係指具有1至4個碳的所有烷基，亦即為CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-及(CH3)3C-。若關於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基未指定「a」及「b」，則假定此等定義中所述之範圍最寬。
如本文所用，「烷基」係指包含完全飽和(無雙鍵或參鍵)烴基之直鏈或分支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(每當在本文中出現時，諸如「1至20」之數值範圍係指所指定範圍中之各整數；例如「1至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、直至且包括20個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「烷基」之出現)。烷基亦可為具有1至10個碳原子之中 型烷基。烷基亦可為具有1至6個碳原子的低碳烷基。化合物中之烷基可命名為「C1-C4烷基」或類似名稱。僅舉例而言，「C1-C4烷基」表示烷基鏈中存在一至四個碳原子，亦即烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。烷基可經取代或未經取代。
如本文所用，「芳基」係指具有遍及所有環之完全非定域π電子系統之碳環(所有碳)單環或多環芳族環系統(包括其中兩個碳環共用化學鍵之稠合環系統)。芳基中之碳原子數目可變化。舉例而言，芳基可為C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及薁(azulene)。芳基可經取代或未經取代。
如本文所用，術語「鹵素原子」或「鹵素」意謂元素週期表第7行中之任一種放射穩定原子，諸如氟、氯、溴及碘。
在取代基數目未指定(例如鹵烷基)的情況下，可存在一或多個取代基。舉例而言，「鹵烷基」可包括相同或不同鹵素中之一或多者。作為另一實例，「C1-C3烷氧基苯基」可包括含有一、二或三個原子之相同或不同烷氧基中之一或多者。
如本文所用，除非另外指明，否則關於任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫均依據其常見用法、公認縮寫或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(參見Biochem.11：942-944(1972))。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指對其所投與之生物不產生顯著刺激且不消除化合物之生物活性及特性之化合物的鹽。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸(諸如氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸)反應而獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸(諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丁二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、 菸鹼酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸)反應而獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應形成鹽(諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣或鎂鹽；有機鹼(諸如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、參(羥甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺)之鹽；及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)形成之鹽)而獲得。
術語「結晶體」是指一種物質，其原子、分子或離子依有規則、有序的三維圖案堆積。術語「實質性結晶體」係指一種物質，其中大部分該物質為結晶體。舉例而言，實質性結晶體材料可具有超過約85%結晶度(例如超過約90%結晶度、超過約95%結晶度，或超過約99%結晶度)。
應瞭解，本文所述之方法及組合包括結晶形式(亦稱為多晶型物，其包括化合物之相同元素組成之不同晶體堆積排列)、非晶形相及鹽。
除非另有明確規定，否則本申請案中所用、尤其隨附申請專利範圍中所用之術語及片語及其變化形式應視為開放性的(相較於限制性)。舉前述內容為例，術語『包括』應理解為意謂『包括(不限於)』、『包括(但不限於)』或其類似術語；如本文所用之術語『包含』與『包括』、『含有』或『其特徵為』同義且為包含性的或開放性的且不排除其他未列要素或方法步驟；術語『具有』應解釋為『至少具有』；術語『包括』應解釋為『包括(但不限於)』；術語『實例』用於提供所述項之例示性情形，並非其窮舉性或限制性清單；且使用如『較佳』、『較佳的』、『所要』或『合乎需要的』之術語及具有類似含義之詞語不應理解為意指某些特徵對於結構或功能而言為關鍵的、必需的或甚至重要的，而實際上僅意欲強調可用於或可不用於特定實施例中的替代或其他特徵。另外，術語「包含」應與片語「至少具有」 或「至少包括」同義地解釋。當在方法之上下文中使用時，術語「包含」意謂該方法至少包括所述步驟，而且可包括其他步驟。當在化合物、組合物或裝置之上下文中使用時，術語「包含」意謂該化合物、組合物或裝置至少包括所述特徵或組分，而且可包括其他特徵或組分。同樣，除非另外明確說明，否則與連接詞『及』關聯之一組項目不應理解為需要彼等項目中之每一者均存在於群組中，而應理解為『及/或』。類似地，除非另外明確說明，否則與連接詞『或』關聯之一組項目不應理解為在彼群組中需要相互排他性，而應理解為『及/或』。
關於本文中實質上任何複數及/或單數術語之使用，熟習此項技術者可將複數解釋為單數且/或將單數解釋為複數(若對於上下文及/或申請案而言適當)。為清晰起見，本文中可明確闡述不同的單數/複數排列。不定冠詞「一個(a或an)」不排除複數個。單一處理程式或其他單元可滿足申請專利範圍中所述之若干項之功能。在彼此不同之依附請求項中敍述某些方法的純粹實情並非表明此等方法不能有利地組合使用。申請專利範圍中之任何元件符號不應視為限制範疇。
應瞭解，在具有一或多個對掌性中心之本文所述任何化合物中，若未明確指定絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R組態或S組態或其混合組態。因此，本文中所提供之化合物可為對映異構性純、對映異構性增濃、外消旋混合物、非對映異構性純、非對映異構性增濃或立體異構體混合物。另外，應瞭解，在具有一或多個雙鍵(其產生可定義為E或Z型之幾何異構體)之本文所述任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E或Z型或其混合型。
同樣，應瞭解，在所述任何化合物中，亦希望包括所有互變異構形式，例如希望包括此項技術中已知的雜環鹼基之互變異構體，包括天然及非天然嘌呤鹼基及嘧啶鹼基之互變異構體。
應瞭解，在本文所揭示之化合物價數未滿的情況下，價數將以氫或其同位素(例如氫-1(氕)及氫-2(氘))填充。
應瞭解，本文所述之化合物可經同位素標記。用諸如氘之同位素取代可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，諸如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求。化合物結構中所呈現之各化學元素可包括該元素之任何同位素。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解為存在於化合物中。在可存在氫原子之化合物之任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括(但不限於)氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此，除非上下文另外明確指示，否則本文中提及化合物涵蓋所有潛在同位素形式。
在提供值範圍的情況下，應瞭解，範圍之上限及下限以及上限與下限之間的各中間值涵蓋於實施例內。
化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽具有針對HCV的活性。形成化合物(I)之方法的實例顯示於流程1中。
本文揭示之一些實施例係關於一種製備化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其中該方法可包括使用化合物DD：
其中各R1可為矽烷基。
化合物(DD)中可存在各種矽烷基。適合矽烷基之實例描述於本文中且包括三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、三異丙基矽烷基(TIPS)、第三丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、三異丙基矽烷氧基甲基及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基。在一些實施例中，R1基團可為相同的。在其他實施例中，R1基團可為不同的。在一些實施例中，R1基團均可為三乙基矽烷基。
在一些實施例中，本文所述之方法可包括使化合物(DD)與化合物(EE)偶合而形成化合物(FF)。多種方法可用於化合物(DD)與化合物(EE)之間的反應。在一些實施例中，可使用鹼、酸或格林納試劑(Grignard reagent)使化合物(DD)與化合物(EE)偶合。在一些實施例中，為了促進偶合，可使用格林納試劑。適合格林納試劑已為熟習此項技術者所知且包括(但不限於)氯化烷基鎂及溴化烷基鎂。在一些實施例中，格林納試劑可具有通式RC-MgBr或RC-MgCl，其中RC可為視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，化合物 (DD)與化合物(EE)之間的反應可在鹼存在下進行。舉例而言，可將化合物(EE)添加至化合物(DD)與鹼之混合物中。鹼之實例包括(但不限於)視情況經取代之胺鹼，諸如烷基胺(包括單烷基胺、二烷基胺及三烷基胺(例如單乙胺、二乙胺及三乙胺))、視情況經取代之吡啶(諸如三甲基吡啶)及視情況經取代之咪唑(例如N-甲基咪唑))。鹼之其他實例包括無機鹼，諸如氫氧化物、碳酸鹽及碳酸氫鹽。在一些實施例中，化合物(DD)與化合物(EE)之間的反應可在N-甲基咪唑存在下進行。在一些實施例中，化合物(DD)與化合物(EE)之間的反應可在酸存在下進行。適合酸之實例為三氟甲烷磺酸。
化合物(DD)與化合物(EE)之間的偶合反應可在多種溶劑中進行。在一些實施例中，溶劑可為極性非質子性溶劑。極性非質子性溶劑之實例包括(但不限於)二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲亞碸或甲基異丁基酮。在一些實施例中，溶劑可為四氫呋喃(THF)。
在一些實施例中，本文所述之方法可包括將化合物(FF)中的兩個R1基團均移除以獲得化合物(I)。可使用多種方法及試劑來移除化合物(FF)中的R1基團。舉例而言，可在酸性條件下使用酸移除R1基團。多種適合酸已為熟習此項技術者所知，諸如鹽酸、磷酸、硫酸及其混合物。在一些實施例中，酸可為鹽酸。移除化合物(FF)中的兩個R1基團以獲得化合物(I)可在溶劑(例如本文所述之極性非質子性溶劑)中進行。在一些實施例中，在移除R1基團期間使用的溶劑可為乙腈。
在一些實施例中，本文所述之方法可包括將化合物(CC2)轉化為化合物(DD)。可使用氧化劑將碘基轉化為羥基。適合氧化劑之實例為過酸，諸如間氯過氧苯甲酸(mCPBA)。
在一些實施例中，可藉由將化合物(CC2)之5'位置之碘基轉化為經保護之羥基且形成化合物(CC3)(其中PG1可為保護基)、隨後在如本文所述的條件下移除保護基PG1而自化合物(CC2)獲得化合物(DD)。經保護之羥基可使用適當含氧親核劑、經由親核取代反應加成至5'-碳上。當使用間氯苯甲酸(mCBA)作為含氧親核劑時，化合物(CC3)可具有結構：。當將5'位置之碘基轉化為經保護之羥基時，亦可包括四烷基銨鹽。適合四烷基銨鹽之實例包括(但不限於)三氟乙酸四丁基銨及硫酸氫四丁基銨。保護基PG1可使用多種條件移除。在一些實施例中，位於5'-碳之經保護之羥基可使用胺鹼、經由胺解反應移除。適合的胺鹼描述於本文中。在一些實施例中，胺鹼可為正丁胺。在一些實施例中，連接至5'-碳之氧上的保護基可使用無機鹼加以移除。適合無機鹼之實例描述於本文中。在一些實施例中，無機鹼可為氫氧化物鹼，諸如鹼金屬氫氧化物鹼。在一些實施例中，氫氧化物鹼可為氫氧化鈉。
在一些實施例中，可藉由使用氧化劑(諸如本文所述之氧化劑)而自化合物(CC2)獲得化合物(DD)。含氧親核劑可經由親核取代來置換連接至5'-碳的碘基。接著可使用適合條件來移除親核劑，以獲得化合物(DD)。舉例而言，親核劑可經由水解來移除。在一些實施例中，含氧親核劑可來源於四烷基銨鹽，諸如本文所述之彼等物，且水解可用水進行。
保護基PG1可使用適合鹼、經由水解加以移除。適合鹼描述於本文中。在一些實施例中，鹼可為烷基胺(包括單烷基胺、二烷基胺及三烷基胺)。舉例而言，烷基胺鹼可為單乙胺、二乙胺、三乙胺及正丁胺。在一些實施例中，自化合物(CC3)形成化合物(DD)所用的鹼選擇性地移除PG1，且不移除R1基團。
在一些實施例中，化合物(DD)可使用一或多種溶劑(諸如極性非質子性溶劑)結晶。極性非質子性溶劑之實例包括(但不限於)二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲亞碸或甲基異丁基酮。在一些實施例中，溶劑可為四氫呋喃(THF)。在一些實施例中，溶劑可為乙腈。在一些實施例中，溶劑可為甲基異丁基酮與乙腈之混合物。必要及/或需要時，可使用化合物(DD)晶種獲得化合物(DD)。
在一些實施例中，本文所述之方法可包括使化合物(CC1)經過矽 烷化而形成化合物(CC2)。可使用多種化合物使2'-OH及3'-OH基團中的氫與矽烷基交換。在一些實施例中，化合物(CC1)可使用鹵化矽烷進行矽烷化。適合鹵化矽烷之實例包括氯化矽烷及溴化矽烷。在一些實施例中，鹵化矽烷可為鹵化三烷基矽烷、鹵化三芳基矽烷或鹵化烷基二芳基矽烷，諸如氯化三烷基矽烷及/或溴化三烷基矽烷。必要時，可使用鹼催化矽烷化。適合鹼之實例描述於本文中且包括視情況經取代之胺鹼、視情況經取代之吡啶及視情況經取代之咪唑(例如)。在一些實施例中，鹼可為視情況經取代之咪唑。
在一些實施例中，本文所述之方法可包括由化合物(BB)經由碘氟化反應形成化合物(CC1)。適合的碘源已為熟習此項技術者所知。在一些實施例中，碘源可為N-碘丁二醯亞胺、碘及/或一氯化碘。適合的氟源亦為熟習此項技術者所知。在一些實施例中，氟源可為三乙胺．3HF、吡啶-HF及/或TBAF。碘源使碘基加成至5'位置且氟源使氟基加成至4'位置。碘氟化反應可得到超過另一種非對映異構體(其中氟基在戊醣環上方)的化合物(CC1)。舉例而言，化合物(CC1)可以約90至約10範圍內之比率(化合物(CC1)之量/化合物(CC1)之量+另一非對映異構體之量)獲得。在一些實施例中，化合物(CC1)可以約95至約5範圍內之比率(化合物(CC1)之量/化合物(CC1)之量+另一非對映異構體之量)獲得。
在一些實施例中，本文所述之方法可包括由化合物(AA)經由消除反應形成化合物(BB)。由化合物(AA)經由消除反應製備化合物(BB)的方法及試劑已為熟習此項技術者所知。在一些實施例中，消除反應可使用強鹼進行。在一些實施例中，強鹼可選自甲醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉及乙醇鉀。
在一些實施例中，本文所述之方法可包括用碘基置換連接至2'-甲基尿苷之5'-碳的羥基以形成化合物(AA)。連接至2'-甲基尿苷之5'-碳的一級醇可使用碘源、膦試劑及鹼轉化成碘烷基。在一些實施例中，碘源可為I2。適合的膦試劑已為熟習此項技術者所知。在一些實施例中，膦試劑可為三苯膦。可在2'-甲基尿苷向化合物(AA)之此轉化反應中所用的適合鹼描述於本文中。在一些實施例中，鹼可為視情況經取代之咪唑。
在一些實施例中，本文所述之方法可包括使化合物(I)自乙酸異丙酯(IPAC)中結晶。必要及/或需要時，可將化合物(I)(例如化合物(I)(i)及/或化合物(I)(ii))晶種添加至化合物(I)與乙酸異丙酯(IPAC)之混合物中。
在一些實施例中，本文所述之方法可提供作為化合物(I)(i)與化合物(I)(ii)之非對映異構體混合物的化合物(I)，或前述者之醫藥學上 可接受之鹽：
在一些實施例中，本文所述之方法可包括使化合物(I)自醇與C6-10烴之混合物中再結晶。可使用多種醇及C6-10烴進行再結晶。在一些實施例中，醇可為乙醇。在一些實施例中，C6-10烴可選自正己烷及正庚烷。醇相對於C6-10烴的量及比率可變化。在一些實施例中，醇相對於C6-10烴的比率可在約1至約5範圍內(醇：C6-10烴)。在一些實施例中，醇相對於C6-10烴之比率可在約1至約4範圍內(醇：C6-10烴)。在一些實施例中，醇相對於C6-10烴之比率可在約1至約2範圍內(醇：C6-10烴)。
在一些實施例中，本文所述之方法可提供含有非對映異構性增濃之化合物(I)(ii)的化合物(I)。在一些實施例中，化合物(I)(i)與化合物(I)(ii)之非對映異構體混合物可為其中化合物(I)(i)相對於化合物(I)(ii)之非對映異構體比率(化合物(I)(i)：化合物(I)(ii))為1：5或超過1：5的非對映異構體混合物。在其他實施例中，化合物(I)(i)與化合物(I)(ii)之非對映異構體混合物可為其中化合物(I)(i)相對於化合物(I)(ii)之非對映異構體比率(化合物(I)(i)：化合物(I)(ii))為1：7或超過1：7的非對映異構體混合物。在其他實施例中，化合物(I)(i)與化合物(I)(ii)之非對映異構體混合物可為其中化合物(I)(i)相對於化合物(I)(ii)之非對映異構體比率為1：9或超過1：9的非對映異構體混合物。在其他實施例中，化合物(I)(i)與化合物(I)(ii)之非對映異構體混合物可為其中化合物(I)(i)相對於化合物(I)(ii)之非對映異構體比率(化合物(I)(i)：化合物(I)(ii))為1：11或超過1：11的非對映異構體混合物。在一些實施例中， 化合物(I)(i)與化合物(I)(ii)之非對映異構體混合物可為其中化合物(I)(i)相對於化合物(I)(ii)之非對映異構體比率(化合物(I)(i)：化合物(I)(ii))為1：13或超過1：13的非對映異構體混合物。
在一些實施例中，利用本文所述方法獲得的化合物(I)可含有>90%之非對映異構性增濃化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)之當量/(化合物(I)(i)之總當量+化合物(I)(ii)之總當量)。在其他實施例中，利用本文所述方法獲得的化合物(I)可含有>95%之非對映異構性增濃化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)之當量/(化合物(I)(i)之總當量+化合物(I)(ii)之總當量)。在其他實施例中，利用本文所述方法獲得的化合物(I)可含有>98%之非對映異構性增濃化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)之當量/(化合物(I)(i)之總當量+化合物(I)(ii)之總當量)。在其他實施例中，利用本文所述方法獲得的化合物(I)可含有>99%之非對映異構性增濃化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)之當量/(化合物(I)(i)之總當量+化合物(I)(ii)之總當量)。
在一些實施例中，相較於再結晶之前化合物(I)(i)之非對映異構性增濃量，利用再結晶所得之化合物(I)中可增加化合物(I)(i)的非對映異構增濃量。在一些實施例中，相較於再結晶之前化合物(I)(ii)之非對映異構性增濃量，利用再結晶所得的化合物(I)中可增加化合物(I)(ii)的非對映異構性增濃量。
本文所述之一些實施例大體上係關於呈固態形式的化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽，例如呈結晶形式之化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽。本文所述之一些實施例大體上係關於呈固態形式之化合物(I)(ii)或其醫藥學上可接受之鹽，例如呈結晶形式之化合物(I)(ii)或其醫藥學上可接受之鹽。
形式A
在一些實施例中，化合物(I)可為化合物(I)之形式A。
在一些實施例中，形式A可藉由X射線粉末繞射圖中的一或多個峰分析特徵，其中一或多個峰係選自約7.8至約8.6度範圍內之峰、約10.2至約11.0度範圍內之峰、約12.1至約12.9度範圍內之峰、約16.2至約17.0度範圍內之峰、約16.7至約17.5度範圍內之峰、約17.0至約17.8度範圍內之峰、約18.8至約19.6度範圍內之峰、約19.2至約20.0度範圍內之峰、約19.3至約20.1度範圍內之峰、約19.9至約20.7度範圍內之峰、約20.9至約21.7度範圍內之峰，及約24.0至約24.8度範圍內之峰。
在一些實施例中，形式A之特徵在於X射線粉末繞射圖中的一或多個峰，其中一或多個峰係選自位於約8.2度之峰、位於約10.6度之峰、位於約12.5度之峰、位於約16.6度之峰、位於約17.1度之峰、位於約17.4度之峰、位於約19.2度之峰、位於約19.6度之峰、位於約19.7度之峰、位於約20.3度之峰、位於約21.3度之峰及位於約24.4度之峰。
在一些實施例中，形式A可展現如圖1中所示的X射線粉末繞射圖。本文所提供之所有XRPD譜均依2-θ度標度量測。
在一些實施例中，形式A之特徵在於X射線粉末繞射圖中之一或多個峰，該一或多個峰選自：
具有星號(*)的峰為主峰
在一些實施例中，形式A之特徵在於圖2之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式A之特徵在於約95℃至約105℃範圍內之第一吸熱線。在其他實施例中，形式A之特徵在於約104℃之第一吸熱線。在一些實施例中，第一吸熱線可對應於形式A向第二形式之化合物(I)的固體-固體轉變。在一些實施例中，形式A之特徵在於約155℃至約175℃範圍內之第二吸熱線。在其他實施例中，形式A之特徵在於約166℃之第二吸熱線。在一些實施例中，形式A之特徵在於始於約175℃之熱波幅。在一些實施例中，第二形式之化合物(I)轉化為形式A可在約50℃至約65℃範圍內進行。在一些實施例中，第二形式之化合物(I)轉化為形式A可在約58℃進行。在一些實施例中，化合物(I)在約160℃至約170℃範圍內之溫度下熔融。在一些實施例中，化合物(I)在約164℃至約166℃範圍內之溫度下熔融。在一些實施例中，化合物(I)在約166℃熔融。
實例
其他實施例進一步詳細揭示於以下實例中，該等實例絕不意欲限制申請專利範圍之範疇。
實例1
縮寫：mCBA(間氯苯甲酸)；mCPBA(間氯過氧苯甲酸)；DCM(二氯甲烷)；DMF(二甲基甲醯胺)；2-MeTHF(2-甲基四氫呋喃)；MTBE(第三丁基甲基醚)；TFA(三氟乙酸)；ACN(乙腈)；乙酸異丙酯(IPAC)。
化合物AA：將2'-甲基尿苷(129g，500mmol，1.0eq.)、三苯膦(196.5g，750mmol，1.5eq.)、咪唑(51g，750mmol，1.5eq.)及無水THF(750mL)裝入3頸3L燒瓶中。在氬氣氛圍下，在攪拌下，添加碘(143.4g，565mmol，1.13eq.)於THF(約300mL)中之溶液，同時維持溫度低於25℃。在室溫(RT)下攪拌混合物隔夜。在減壓下用MeOH置換THF。化合物AA自甲醇中沈澱。使固體在0℃老化隔夜，濾出，用冷MeOH洗滌且在減壓下、在45-50℃乾燥，產生化合物AA(114.6g，62%)。
化合物BB：向化合物AA(114.2g，310mmol，1eq.)於MeOH(350mL)中之懸浮液中添加甲醇鈉(176mL，25%，於MeOH中，775mmol，2.5eq.)。在60℃加熱混合物3小時。HPLC顯示化合物AA完全 轉化為化合物BB。將混合物冷卻至室溫，且過量的甲醇鈉用乙酸(約30mL)中和至約pH 5-7，同時維持溫度低於25℃。在添加乙酸期間，化合物BB沈澱。使固體在0℃老化隔夜，藉由過濾分離，用冷MeOH洗滌且在減壓下、在45℃乾燥，產生化合物BB(60.9g，80.8%)。
化合物CC1：向在0℃攪拌之化合物BB(28.8g，120mmol，1.0eq.)於CH3CN(240mL)中之漿液中添加Et3N．3HF(9.77mL，60mmol，0.5eq.，1.5eq.HF)，隨後添加N-碘丁二醯亞胺(35.1g，156mmol，1.3eq.)。移除冷卻，且在室溫下攪拌混合物2小時。化合物CC1沈澱。濾出化合物CC1，用DCM洗滌直至濾液變成無色(3次)且在真空下乾燥，得到呈微黃色粉末狀之化合物CC1(27.7g，59.8%)。母液(83% HPLC，13% β-異構體)在減壓下濃縮成油狀物。用DCM(約100mL)稀釋油狀物。將溶液添加至經攪拌之10%碳酸氫鉀水溶液(150mL)中，隨後添加硫代硫酸鈉(約5g，呈五水合物形式)。形成沈澱物。沈澱物藉由過濾分離，用水洗滌，隨後用冷IPA洗滌且在減壓下乾燥，產生第二批化合物C(8.0g，17%)。化合物CC1之總產量為(35.7g，76.8%)。
化合物D、路線1：化合物CC1(30.88g，80mmol，1.0eq.)及咪唑(19.0g，280mmol，3.5eq.)於DMF(140mL)中之溶液用三乙基氯矽烷(33.5mL，200mmol，2.5eq.)處理，同時維持溫度低於25℃。攪拌隔夜之後，將混合物溶解於水(250mL)及IPAC(250mL)中。分離有機相，用水洗滌且在減壓下濃縮成淡黃色固體(約59g粗物質重量)。3頸1L燒瓶裝備有磁性攪棒、加料漏斗及pH電極。將氫氧化四丁銨(114mL，55%水溶液，240mmol，3eq.)裝入燒瓶中。在攪拌下，緩慢添加TFA(18.4mL，240mmol，3eq.)直至pH 3.5，同時維持溫度低於20-25℃。向燒瓶中添加粗化合物CC1於DCM(250mL)中之溶液。劇烈攪拌混合物。歷經約15分鐘逐份添加mCPBA(99g，70%，400 mmol，5eq.)。維持反應溫度低於25℃。混合物逐漸變成酸性(pH<1.5，約1小時)，且藉由逐滴添加2N NaOH水溶液而使pH維持在1.8-2之間。6小時之後，使pH達成3.5，且攪拌混合物隔夜(總：40mL，80mmol，1eq.NaOH)。
藉由添加硫代硫酸鈉(119g，呈五水合物形式，480mmol，1.2eq.)至mCPBA中來淬滅反應，同時維持溫度低於25℃。使混合物經歷減壓以移除DCM。添加MTBE(約200mL)。攪拌混合物約10分鐘。接著過濾混合物，且分離有機層。用MTBE(3×50mL)洗滌水相。合併之MTBE萃取物用10%碳酸氫鉀水溶液(150mL)洗滌，隨後用水洗滌。有機溶液經由矽膠塞(60g，15×95mm)過濾，且使用額外MTBE(約150mL)溶離化合物。合併之有機溶液濃縮成濃稠漿液(約77g，約40mL MTBE)，用己烷(325mL)稀釋。所得漿液在回流下攪拌15分鐘，冷卻至室溫且在0℃擱置隔夜。化合物D(24.4g，60.5%)藉由過濾分離，用冷己烷洗滌且在減壓下乾燥。藉由管柱層析(350g，30%至50%乙酸乙酯-己烷之逐步梯度)分離母液(約20g)。濃縮所要溶離份，且化合物D藉由自己烷(50mL)中結晶而分離，產生第二批化合物D(3.3g，8.2%)。
化合物D、路線2：如針對路線1所述，使化合物CC1(9.65g，25mmol，1.0eq.)進行矽烷化，得到粗雙三乙基矽烷基醚(20g)。將四丁銨硫酸氫鹽(9.3g，27.5mmol，1.1eq.)、磷酸氫二鉀(9.6g，55mmol，2.2eq.)、3-氯苯甲酸(4.3g，27.5mmol，1.1eq.)及水(30mL)裝入裝備有磁性攪棒及pH計電極的3頸250mL燒瓶中。將粗雙三乙基矽烷基醚於DCM(60mL)中之溶液添加至燒瓶中。在攪拌下，歷經5分鐘逐份添加mCPBA(27.7g，70%，112.5mmol，4.5eq.)。攪拌反應物，同時維持溫度低於25℃。pH逐漸減小，且使用磷酸氫二鉀(4g，24mmol，約1eq.)維持pH在約3.5-4.5。攪拌混合物隔夜。
添加亞硫酸鈉(17g，135mmol，1.2eq.，於mCPBA中)，同時維持溫度低於25℃。添加碳酸鉀(10g)於水(約30mL)中之溶液直至約pH 8。濾出沈澱物且用DCM(約50mL)洗滌。將雙相濾液轉移至分液漏斗中。分離有機層，用DCM(3×15mL)洗滌水層。合併之有機溶液濃縮成半結晶殘餘物，將其分配於IPAC(60mL)與10%碳酸氫鉀(50mL)之間。分離有機層，用水洗滌且在減壓下濃縮，得到結晶殘餘物(18g)。
在冷卻下，利用旋轉蒸發器攪拌將粗化合物溶解於正丁胺(20mL)中。在真空下濃縮溶液，且將殘餘物溶解於MTBE(約50mL)中。2N添加HCl水溶液直至約pH 2(約40mL)。分離有機層，且依序用水、半飽和碳酸氫鈉及水洗滌。在減壓下用ACN置換MTBE。使用ACN將溶液體積調節至約60mL。用化合物D晶體接種溶液。所沈澱的化合物D在0℃老化隔夜，藉由過濾分離，用少量冷ACN洗滌且在真空下乾燥，得到化合物D(7.09g，55%)。藉由管柱層析(100g，25%至50%乙酸乙酯-己烷之逐步梯度)分離母液。濃縮所要溶離份，且化合物D藉由自己烷(約30mL)中結晶而分離，產生第二批化合物D(2.6g，20.6%)。
化合物EE：用三乙胺(54mL，420mmol，2.1eq.)處理二氯磷酸苯酯(29.7mL，200mmol，1eq.)及L-丙胺酸異丙酯鹽酸鹽(35g，210mmol，1.05eq.)於無水DCM(600mL)中之冷(約-70℃)溶液，同時維持溫度低於-40℃。歷經約2小時將反應物升溫至室溫，接著在室溫下攪拌約1小時。用環己烷(500mL)稀釋漿液。將所沈澱的三乙銨鹽酸鹽濾出且用環己烷洗滌。在減壓下濃縮濾液至約500mL且使其通過矽膠墊(30g，65×15mm)。使用額外環己烷(約500mL)溶離矽膠中的化合物。在減壓下濃縮濾液，產生呈油狀之化合物EE(51.4g，66.6%(經校正))。
化合物F：向化合物D(28.0g，55.5mmol，1.0eq.)於無水THF (300mL)中之冷(-20℃)溶液中逐滴添加iPrMgCl(2M於THF中，36mL，72mmol，1.3eq.)，同時維持溫度低於-10-15℃。向此溶液中添加化合物EE(42.5g，約80%，111mmol，2eq.)於THF(約20mL)中之溶液。歷經15分鐘將混合物升溫至0℃，接著在0℃攪拌。反應產物自混合物中沈澱。4小時之後，添加額外iPrMgCl(0.8mL，1.6mmol，0.03eq.)。混合物在0-10℃擱置隔夜。用飽和NH4Cl(200mL)淬滅反應物。分離有機層，用IPAC(約200mL)稀釋且用10%碳酸氫鉀水溶液(200mL)洗滌。分離有機層，用水洗滌且在減壓下濃縮，產生油狀化合物F。粗產物之31P NMR顯示(Sp)：(Rp)非對映異構體之約93：7混合物，如圖3中所示。
化合物(I)：將含有化合物F的油狀物溶解於無水ACN(300mL)中。用4M HCl-二噁烷(30mL)處理溶液，且允許反應在0℃進行隔夜。將反應物緩慢傾入碳酸氫鉀水溶液之攪拌溶液(250mL，10%)中。攪拌約15分鐘之後，分離有機層且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於2-MeTHF(約300mL)中。將此溶液轉移回至碳酸氫鹽溶液中。攪拌混合物約1小時。分離有機層且用稀鹽水洗滌至中性。用2-MeTHF反萃取水相。合併之有機溶液在減壓下濃縮，與IPAC共蒸發。將粗殘餘物(約50g)溶解於IPAC(約100mL)中。拋光過濾之後，用IPAC調節溶液體積至約150mL。添加化合物(I)晶體之晶種，且結晶混合物在室溫下緩慢攪拌5小時。沈澱的化合物(I)固體在0℃老化隔夜，藉由過濾分離，用冷IPAC洗滌且在真空下乾燥。獲得化合物(I)(21.6g，71%)，其具有95% HPLC純度，(RP)異構體2.7%。
化合物(I)之再結晶：在60℃將約95%純化合物(I)(25.3g)溶解於EtOH(150mL，試劑級)中。過濾處理溶液；且使用EtOH(約50mL)沖洗玻璃器皿。用己烷(200mL)緩慢稀釋濾液。接種溶液且允許溶液冷卻至室溫，同時緩慢攪拌。使混合物在冷凍機中保存隔夜。將沈澱 的固體濾出，用EtOH：己烷(1：2)之混合物洗滌且在真空下乾燥。獲得經純化之化合物(I)(22.2g)，其具有99% HPLC純度；0.7%(Rp)-非對映異構體。
HPLC條件：
管柱：Kinetex C18,2.6μ,150 x 4.6mm(Phenomenex)烘箱：40℃
溶劑A-水 溶劑B-乙腈
流速：1mL/min
梯度：5%至95% B或50%至95% B(各PDF所示)及25%至35%，用於化合物(I)之純度分析。
實例2 放大程序
化合物(I)之合成放大至千克規模。下文提供放大程序中所修改的條件。
化合物AA：
放大的化合物AA：64.95kg；產率=76%；純度=99.9%(根據HPLC)。
化合物BB：
放大的化合物BB：35.30kg；產率=82%；純度=99.7%(根據HPLC)。
化合物CC1：
放大的化合物CC1：30.9kg；產率=71%。
反應完成之後，添加5-6個體積的二氯甲烷。在15-20℃攪拌混合物2小時。接著過濾混合物，且用2-3個體積的二氯甲烷沖洗濕濾餅。產率=78.8%。
化合物C2：
化合物C2可用於下一步驟中。亦藉由將化合物C2於IPAC中之溶液濃縮至1至2個體積來分離化合物C2。添加正庚烷(3次，3.0-4.0個體積)。將混合物冷卻至0-5℃，且在相同溫度下攪拌7-8小時。
過濾混合物且在40-45℃乾燥14-15小時。獲得化合物C2(29.0kg，90%，99.6%(根據HPLC))。
化合物D，路線2：
實例1處理：化合物D之晶種。
實例2處理：將粗化合物D溶解於DCM(1-2個體積)中。添加正庚烷(3.0-6.0個體積)且調節溫度至15-20℃。攪拌混合物5-6小時。接著過濾混合物，且用DCM：正庚烷(v：v，1：5)洗滌濾餅。在40-45℃乾燥14-15小時之後，獲得化合物D(42.6kg，45%)。
使用NaOH及EtOH代替n-BuNH2，且不進行管柱層析。產率=69.7%。
化合物F：
放大的化合物F：32.8kg。
化合物(I)之再結晶：
實例2結晶：合併EtOH(7.0-8.0個體積)與化合物(I)。將混合物加熱至45-50℃。接著過濾混合物且用乙醇(0.5-1.0個體積)洗滌，同時維持溫度在45-50℃。在此相同溫度下，分數份裝填正庚烷(8.0個體積)。在45-50℃攪拌混合物1至2小時。調節溫度至0-5℃，且攪拌混合物5-8小時。接著過濾混合物且用EtOH：正庚烷(v：v，1：2)洗滌濾液。在40-45℃乾燥14-15小時之後，獲得化合物(I)(ii)(2.1kg，32%，98.8%純度(根據HPLC))。
X射線粉末繞射(XRPD)-透射模式：經由PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀(使用利用Optix長細焦源所產生的入射Cu輻射束)收集XRPD圖案。使用橢圓形階化多層鏡將Cu Kα X射線輻射聚焦通過試樣且到達偵測器上。分析之前，對矽試樣(NIST SRM 640d)進行分析以檢驗Si(111)峰之所觀測位置與NIST認證的位置一致。將樣品之試樣夾入3μm厚的膜之間且以透射幾何形狀加以分析。使用射束截捕器、短防散射延伸部分及防散射刀口來使空氣所產生的背景最小化。使用針對入射束及繞射束的索勒狹縫(Soller slits)以使軸向發散變寬降至最低。使用距離試樣240mm之掃描位置敏感性偵測器(X'Celerator)及資料收集軟體2.2b版來收集繞射圖案。XRPD圖案顯示於圖1中。
差示掃描熱量測定(DSC)：使用TA Instruments 2920及Q2000差示掃描熱量測定儀進行DSC分析。使用NIST可追蹤的銦金屬進行溫度校準。將樣品置放於DSC鋁盤中，用蓋子覆蓋，且精確記錄重量。組態為樣品盤的經稱重之鋁盤(T0C=Tzero卷邊盤)置放於測定池之參比側上。以10℃/min加熱樣品。接著以1℃/min速率將樣品冷卻至環境溫度。DSC資料顯示於圖2中。
熱解重量分析(TGA)：使用TA Instruments 2950熱重量分析儀執行TG分析。使用鎳及AlumelTM進行溫度校準。將各樣品置放在鋁盤 中且插入TG熔爐內。熔爐在氮氣淨化下加熱。TGA資料提供於圖2中。
雖然為了清楚瞭解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述前文，但熟習此項技術者應理解，可在不背離本發明精神之情況下進行諸多及各種潤飾。因此，應明確瞭解，本文所揭示之形式僅具說明性且並非意欲限制本發明之範疇，而是亦涵蓋屬於本發明之真實範疇及精神內的所有潤飾及替代方案。

Claims (44)

  1. 一種製備化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其中該方法包含使用化合物DD，其中化合物(I)及化合物(DD)具有以下結構： 其中：各R1為矽烷基。
  2. 如請求項1之方法，其中各矽烷基係選自由以下組成之群：三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、三異丙基矽烷基(TIPS)、第三丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、三異丙基矽烷氧基甲基及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基。
  3. 如請求項1之方法，其中兩個矽烷基均為三乙基矽烷基(TES)。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其包含使化合物DD與化合物EE偶合而形成化合物(FF)：
  5. 如請求項4之方法，其中該偶合反應係在鹼、酸或格林納試劑(Grignard reagent)存在下進行。
  6. 如請求項5之方法，其中該格林納試劑為視情況經取代之氯化烷基鎂或視情況經取代之溴化烷基鎂。
  7. 如請求項5之方法，其中格林納試劑具有式RC-MgBr或RC-MgCl，其中RC可為視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳基。
  8. 如請求項4至7中任一項之方法，其中該偶合反應係在極性非質子性溶劑中進行。
  9. 如請求項8之方法，其中該溶劑為四氫呋喃(THF)。
  10. 如請求項4至9中任一項之方法，其進一步包含移除化合物(FF)中的兩個R1基團以獲得化合物(I)：
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中化合物(I)包含化合物(I)(i)與化合物(I)(ii)之非對映異構體混合物，
  12. 如請求項10或11之方法，其中該方法進一步包含使化合物(I)自醇與C6-10烴之混合物中再結晶。
  13. 如請求項12之方法，其中該醇為乙醇。
  14. 如請求項12或13之方法，其中該C6-10烴係選自由正己烷及正庚烷組成之群。
  15. 如請求項12至14中任一項之方法，其中該混合物中之醇相對於C6-10烴之比率(醇：C6-10烴)係在約1至約5範圍內。
  16. 如請求項11至15中任一項之方法，其中化合物(I)(i)與化合物 (I)(ii)之該非對映異構體混合物中的化合物(I)(ii)以非對映異構形式增濃。
  17. 如請求項16之方法，其中化合物(I)(i)與化合物(I)(ii)之該非對映異構體混合物為其中化合物(I)(i)相對於化合物(I)(ii)之非對映異構體比率(化合物(I)(i)：化合物(I)(ii))為1：5或超過1：5的非對映異構體混合物。
  18. 如請求項16之方法，其中化合物(I)(i)與化合物(I)(ii)之該非對映異構體混合物為其中化合物(I)(i)相對於化合物(I)(ii)之非對映異構體比率(化合物(I)(i)：化合物(I)(ii))為1：7或超過1：7的非對映異構體混合物。
  19. 如請求項16之方法，其中化合物(I)(i)與化合物(I)(ii)之該非對映異構體混合物為其中化合物(I)(i)相對於化合物(I)(ii)之非對映異構體比率(化合物(I)(i)：化合物(I)(ii))為1：9或超過1：9的非對映異構體混合物。
  20. 如請求項16之方法，其中化合物(I)(i)與化合物(I)(ii)之該非對映異構體混合物為其中化合物(I)(i)相對於化合物(I)(ii)之非對映異構體比率為1：11或超過1：11的非對映異構體混合物。
  21. 如請求項16之方法，其中化合物(I)(i)與化合物(I)(ii)之該非對映異構體混合物為其中化合物(I)(i)相對於化合物(I)(ii)之非對映異構體比率(化合物(I)(i)：化合物(I)(ii))為1：13或超過1：13的非對映異構體混合物。
  22. 如請求項16之方法，其中化合物(I)中含有非對映異構性增濃>90%的化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)之當量/(化合物(I)(i)之總當量+化合物(I)(ii)之總當量)。
  23. 如請求項16之方法，其中化合物(I)中含有非對映異構性增濃>95%的化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)之當量/(化合物(I)(i)之總當量 +化合物(I)(ii)之總當量)。
  24. 如請求項16之方法，其中化合物(I)中含有非對映異構性增濃>98%的化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)之當量/(化合物(I)(i)之總當量+化合物(I)(ii)之總當量)。
  25. 如請求項16之方法，其中化合物(I)中含有非對映異構性增濃>99%的化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)之當量/(化合物(I)(i)之總當量+化合物(I)(ii)之總當量)。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其進一步包含使化合物(I)自乙酸異丙酯(IPAC)中結晶。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其進一步包含將化合物(CC2)轉化為化合物(DD)：
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其進一步包含使化合物(CC1)經過矽烷化以形成化合物(CC2)：
  29. 如請求項28之方法，其中化合物(CC1)係使用矽烷基鹵化物進行生矽烷化。
  30. 如請求項29之方法，其中該矽烷基鹵化物為氯化矽烷。
  31. 如請求項29之方法，其中該矽烷基鹵化物為三烷基矽烷基鹵化物。
  32. 如請求項1至31中任一項之方法，其進一步包含由化合物(BB)經由碘氟化反應形成化合物(CC1)：
  33. 如請求項1至32中任一項之方法，其進一步包含由化合物(AA)經由消除反應形成化合物(BB)：
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其進一步包含用碘基置換連接至2'-甲基尿苷之5'-碳的羥基以形成化合物(AA)：
  35. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式：
  36. 一種化合物(I)之形式A。
  37. 如請求項36之形式A，其中形式A之特徵在於X射線粉末繞射圖中的一或多個峰，其中該一或多個峰係選自約7.8至約8.6度範圍內之峰、約10.2至約11.0度範圍內之峰、約12.1至約12.9度範圍內之峰、約16.2至約17.0度範圍內之峰、約16.7至約17.5度範圍 內之峰、約17.0至約17.8度範圍內之峰、約18.8至約19.6度範圍內之峰、約19.2至約20.0度範圍內之峰、約19.3至約20.1度範圍內之峰、約19.9至約20.7度範圍內之峰、約20.9至約21.7度範圍內之峰，及約24.0至約24.8度範圍內之峰。
  38. 如請求項36之形式A，其中形式A之特徵在於X射線粉末繞射圖中的一或多個峰，其中該一或多個峰係選自位於約8.2度之峰、位於約10.6度之峰、位於約12.5度之峰、位於約16.6度之峰、位於約17.1度之峰、位於約17.4度之峰、位於約19.2度之峰、位於約19.6度之峰、位於約19.7度之峰、位於約20.3度之峰、位於約21.3度之峰及位於約24.4度之峰。
  39. 如請求項36至38中任一項之形式A，其中形式A展現如圖1中所示的X射線粉末繞射圖。
  40. 如請求項36至39中任一項之形式A，其中形式A之特徵在於X射線粉末繞射圖中的一或多個峰，該一或多個峰選自：
  41. 如請求項36之形式A，其中形式A之特徵在於如圖2中所示的DSC熱譜圖。
  42. 如請求項41之形式A，其中形式A之特徵在於約95℃至約105℃範圍內之第一吸熱線。
  43. 如請求項41或42之形式A，其中形式A之特徵在於約155℃至約175℃範圍內之第二吸熱線。
  44. 如請求項41至43中任一項之形式A，其中形式A之特徵在於始於約175℃的熱波動。
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