KR20160023711A - 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체 - Google Patents
치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체 Download PDFInfo
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Abstract
뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체, 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물, 및 그것을 합성하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을, 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체로 개선 및/또는 치료하는 방법이 또한 본원에서 개시되어 있다.
Description
임의의 우선권 출원에 대한 참고에 의한 편입
외국 또는 국내 우선권 주장이, 예를 들면, 본원과 함께 제출된 출원 데이타 시트, 즉 출원서에서 확인되는 임의의 및 모든 출원은, 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에서 참고로 편입되어 있다.
서열목록에 대한 참조
본원은 전자 형태의 서열목록과 함께 제출되어 있다. 서열목록은 그 크기가 대략 4 kb인 파일명 ALIOS076.txt (2014년 6월 23일 제작)로서 제공된다. 서열목록의 전자 형태의 정보는 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있다.
분야
본원은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 더 상세하게는, 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체, 하나 이상의 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 그것을 합성하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 하나 이상의 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체를 사용하여 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
설명
상부 및 하부 기도 바이러스성 감염을 포함하는 호흡기 바이러스성 감염은 매년 수백만 명의 사람을 감염시키고 이들의 사망의 주된 원인이다. 상부 기도 바이러스성 감염은 코, 부비강, 인두 및/또는 후두를 포함한다. 하부 기도 바이러스성 감염은 기관, 일차 기관지 및 폐를 포함하는 성대 아래 호흡 계통을 포함한다.
뉴클레오사이드 유사체는 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 항바이러스 활성을 발휘하는 것으로 나타난 화합물 부류이며, 따라서, 바이러스성 감염의 치료를 위한 광범위한 조사의 대상이었다. 뉴클레오사이드 유사체는 보통 숙주 또는 바이러스 효소에 의해 그것의 각 활성 항-대사물로 변환되고, 결국, 바이러스 또는 세포 증식에 관여된 폴리머라제를 억제할 수 있는 치료적으로 불활성 화합물이다. 활성화는 하나 이상의 포스페이트 그룹의 부가 및/또는 다른 대사 과정과의 조합과 같은 다양한 기전에 의해 발생한다.
요약
본원에서 개시된 일부 구현예는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본원에서 개시된 일부 구현예는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 겪고 있는 대상체에게 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 다른 구현예는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 약제의 제조에서 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것에 관한 것이다. 본원에 기재된 또 다른 구현예는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료할 수 있는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본원에서 기재된 또 다른 구현예는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 상기 파라믹소바이러스로 감염된 세포를 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 일부 구현예는 파라믹소바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 상기 파라믹소바이러스로 감염된 세포를 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 개시된 일부 구현예는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 상기 바이러스성 감염을 겪고 있는 대상체에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을, 본원에서 기재된 하나 이상의 제제과 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 일부 구현예는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 상기 바이러스로 감염된 세포를 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을, 본원에서 기재된 하나 이상의 제제과 함께 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 항-RSV 제제의 예를 보여준다.
상세한 설명
파라믹소비리다에 과는 단일가닥 RNA 바이러스의 과이다. 몇개의 속의 파라믹소비리다에 과는 레스피로바이러스, 루불라바이러스, 뉴모바이러스 및 메타뉴모바이러스를 포함한다. 이들 바이러스는 오염된 호흡기 비말 또는 감염매개물과의 직접적인 또는 밀접한 접촉을 통해 사람에서 사람으로 전파될 수 있다.
인간 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)은 뉴모바이러스 및 음성 단일가닥 RNA 바이러스의 종이다. RSV는 호흡기 감염을 야기할 수 있고, 세기관지염 및 폐렴과 연과될 수 있다. RSV 감염의 증상은 기침, 재채기, 콧물, 열병, 식욕 감소, 목 아픔, 두통 및 쌕쌕거림을 포함한다. RSV는 세상에서 1세 미만의 소아에서 세기관지염 및 폐렴의 가장 흔한 원인이고, 나이많은 어린이 및 성인에서 기관기관지염의 원인일 수 있다. 미국에서, 75,000 내지 125,000 명의 영아는 매년 RSV로 입원한다. 65 세 초과의 성인 중에서, 추정된 14,000 사망 및 177,000 입원은 RSV에 기인했다.
RSV로 감염된 사람의 치료 선택은 현재 제한되어 있다. 박테리아 감염을 치료하기 보통 규정된 항생체, 및 일반의약품 약물치료는 RSV를 치료하는데 효과적이지 않고 증상의 일부를 완화하는데만 도움이 될 수 있다. 중증 사례에서, 분무된 기관지확장제, 예컨대 알부테롤은 증상의 일부, 예컨대 쌕쌕거림를 완화하는 것으로 규정될 수 있다. RespiGam® (RSV-IGIV, MedImmune, 24 월령 초과의 고위험 소아에 대해 승인됨) 및 Synagis® (팔리바주맙, MedImmune, 24 월령 초과의 고위험 소아에 대해 승인됨)은 RSV에 대한 예방 용도로 승인되었고, Virzole® (에어로졸에 의한 리바비린, ICN 의약품)은 RSV의 치료를 위해 승인되었다.
파라인플루엔자 바이러스는 전형적으로 음성-센스 RNA 바이러스이다. 레스피로바이러스의 종은 인간 파라인플루엔자 바이러스 1 및 3을 포함하고; 루불라바이러스의 종은 인간 파라인플루엔자 바이러스 2 및 4를 포함한다. 인간 파라인플루엔자 바이러스는 4개의 혈청형 유형 (HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 및 HPIV-4)를 포함하고, 인간 파라인플루엔자 바이러스 4 (HPIV-4)는 2개의 항원성 하위그룹 A, 및 B를 포함한다. 인간 파라인플루엔자 바이러스는 상부 및 하부 기도 감염을 야기할 수 있다. 인간 파라인플루엔자 바이러스 1 (HPIV-1) 및 인간 파라인플루엔자 바이러스 2 (HPIV-2)는 크룹과 연관될 수 있고; 인간 파라인플루엔자 바이러스 3 (HPIV-3)는 세기관지염 및 폐렴과 연관될 수 있다. 질병통제예방 센터 (CDC)에 따르면, 인간 파라인플루엔자 바이러스에 대한 백신은 없다.
메타뉴모바이러스의 종은 인간 메타뉴모바이러스이다. 인간 메타뉴모바이러스는 음성 단일가닥 RNA 바이러스이다. 인간 메타뉴모바이러스는 인간, 예를 들면 유아에서 기도 감염, 예컨대 상부 및 하부 기도 감염을 야기할 수 있다.
호흡기 감염은 감기, 크룹, 폐렴, 기관지염 및 세기관지염을 포함한다. 증상은 기침, 콧물, 코 울혈, 목 아픔, 열병, 숨쉬기 어려움, 비정상적으로 빠른 숨쉬기, 쌕쌕거림 구토, 설사 및 귀 감염를 포함할 수 있다.
정의
다르게 정의되지 않으면, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 당해분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해된 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 언급된 모든 특허들, 적용, 공개 출원 및 다른 공보는 다르게 언급되지 않으면 그 전체가 참고로 편입되어 있다. 본원의 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우, 본 섹션의 것이 다르게 언급되지 않으면 우선한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 임의의 "R" 그룹(들) 예컨대, 비제한적으로, R1A, R2A, R3A, R4A, R5A, R6A , R7A, R8A, R9A, R10A, R11A, R12A, R13A, R14A, R15A , R16A, R17A, R18A, R19A, R20A, R21A, R22A, R23A, R24A , R25A, R26A, R27A, R28A, R29A, R30A, R31A, R32A, R33A, R34A, R35A, R36A, R37A 및 R38A는 명시된 원자에 부착될 수 있는 치환체를 나타낸다. R 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 2개의 "R" 그룹이 "함께 취해져서"로서 기재된다면, 이들이 부착되는 R 및 원자는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들면, 비제한적으로, NRa Rb 그룹의 Ra 및 Rb가 "함께 취해진"인 것으로 명시되면, 서로 공유결합하여 고리를 형성하는 것을 의미한다:
또한, 2개의 "R" 그룹이 부착된 원자(들)와"함께 취해져서"인 것으로 기재되어 대안적인 것으로서 고리를 형성하면, R 그룹은 이전에 정의된 변수 또는 치환체로 제한되지 않는다.
그룹이 "임의로 치환된" 것으로 기재될 때는 언제나, 그 그룹은 비치환되거나 명시된 치환체 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 그룹이 치환된다면 "비치환된 또는 치환된" 것으로 기재될 때, 치환체(들)은 명시된 치환체 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환체가 명시되지 않으면, 명시된 "임의로 치환된" 또는 "치환된" 그룹은 하기로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(들)으로 치환될 수 있는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 아지도, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 아미노, 1치환된 아미노 그룹 및 2-치환된 아미노 그룹.
본원에서 사용된 바와 같이, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹 중 탄소 원자의 수, 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리사이클릴 그룹의 고리 중 탄소 원자의 수를 의미한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬의 고리(들), 사이클로알케닐의 고리(들), 아릴의 고리(들), 헤테로아릴의 고리(들) 또는 헤테로사이클릴의 고리(들)은 "a" 내지 "b"(둘 모두 포함)개의 , 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들면, "C1 내지 C4 알킬" 그룹은 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 그룹, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-을 의미한다. "a" 및 "b"가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹에 대해 지정되지 않는다면, 이들 정의에서 기재된 가장 넓은 범위가 추정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 완전 포화된 (이중 또는 삼중 결합 아님) 탄화수소 그룹을 포함하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 알킬 그룹은 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (본원에서 보일 때는 언제나, 수치 범위 예컨대 "1 내지 20"은 주어진 범위에서 각각의 정수를 의미하고; 예를 들면, "1 내지 20개의 탄소 원자"는, 최대 20개의 탄소 원자를 포함하여 1개의 탄소 원자, 2 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 등으로 구성된다는 것을 의미하지만, 본 정의는 또한, 수지 범위가 지정되어 있지 않은 용어 "알킬"의 경우에 걸쳐 있다). 알킬 그룹은 또한, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬 그룹은 또한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 화합물의 알킬 그룹은 "C1-C4 알킬"로 지정될 수 있거나 유사한 지정일 수 있다. 단지 예로써, "C1-C4 알킬"은 알킬 사슬에서 1 내지 4개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내고, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬 그룹은, 절대적인 비제한으로, 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실. 알킬 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐"은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬에서 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬 그룹을 의미한다. 알케닐 그룹의 예의 예는 알레닐, 비닐메틸 및 에테닐을 포함한다. 알케닐 그룹은 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐"은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬에서 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬 그룹을 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐 및 프로피닐을 포함한다. 알키닐 그룹은 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전히 포화된 (이중 또는 삼중 결합 아님) 모노- 또는 멀티- 사이클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 고리(들) 중 3 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 중 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 비치환 또는 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬 그룹은, 절대적인 비제한으로, 하기를 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알케닐"은 모노- 또는 멀티- 사이클릭 탄화수소 고리계를 의미하고, 이 고리계는 적어도 하나의 고리 중 하나 이상의 이중 결합을 함유하지만; 1개 초과가 있으면, 이중 결합는 모든 고리 도체에 완전히 비국재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다 (다르게는 상기 그룹은 본원에서 정의된 바와 같이 "아릴"이다). 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐 고리(들) 중 3 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 중 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알케닐 그룹은 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 카보사이클릭 (모든 탄소) 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 방향족 고리계 (2개의 카보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리계 포함)를 의미하고, 이 고리계는 모든 고리 도처에 완전히 비국재화된 파이-전자계를 갖는다. 아릴 그룹 중 탄소 원자의 수는 변할 수 있다. 예를 들면, 아릴 그룹은 C6-C14 아릴 그룹, C6-C10 아릴 그룹, 또는 C6 아릴 그룹일 수 있다. 아릴 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌. 아릴 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 방향족 고리계 (완전히 비국재화된 파이-전자계를 갖는 고리계)를 의미하고, 이 고리계는 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들면, 1 내지 5개의 헤테로원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 비제한적으로 포함하는 탄소 이외의 원소를 함유한다. 헤테로아릴 그룹의 고리(들) 중 원자의 수는 변할 수 있다. 예를 들면, 헤테로아릴 그룹은 고리(들) 중 4 내지 14개의 원자, 고리(들) 중 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 중 5 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 융합 고리계를 포함하고, 여기서 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리 및 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2 헤테로아릴 고리는, 적어도 하나의 화학 결합을 공유한다. 헤테로아릴 고리의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 이속사졸, 벤조이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 프테리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 시놀린 및 트리아진. 헤테로아릴 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 최대 18-원 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 고리계를 의미하고, 여기서 탄소 원자는 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께 상기 고리계를 구성한다. 헤테로사이클은 그와 같은 방식으로 위치한 하나 이상의 불포화된 결합을 의미로 함유할 수 있고, 그러나, 완전히 비국재화된 파이-전자계는 모든 고리 도처에 생기지 않는다. 헤테로원자(들)은 산소, 황, 및 질소를 비제한적으로 포함하는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 작용기를 추가로 함유하고, 이로써 상기 정의가 옥소-시스템 및 티오-시스템 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카바메이트를 포함하도록 한다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 추가로, 헤테로사이클릴 또는 헤테로알리사이클릴 중 임의의 질소는 사원화될 수 있다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로지환족 그룹은 비치환 또는 치환될 수 있다. 그와 같은 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴" 그룹의 예는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 1,2-디옥솔란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디하이드로우라실, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모폴린, 티아모폴린 설폭사이드, 티아모폴린 설폰 및 그것의 벤조-융합된 유사체 (예를 들면, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및 3,4-메틸렌디옥시펜일).
본원에서 사용된 바와 같이, "아랄킬" 및 "아릴(알킬)"은 저급 알킬렌 그룹을 통해, 치환체로서 연결된 아릴 그룹을 의미한다. 아랄킬의 저급 알킬렌 및 아릴 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 벤질, 2-페닐(알킬), 3-페닐(알킬) 및 나프틸(알킬)일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아랄킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 저급 알킬렌 그룹을 통해, 치환체로서 연결된 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 헤테로아랄킬의저급 알킬렌 및 헤테로아릴 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 2-티에닐(알킬), 3-티에닐(알킬), 퓨릴(알킬), 티에닐(알킬), 피롤릴(알킬), 피리딜(알킬), 이속사졸릴(알킬), 이미다졸릴(알킬) 및 그것의 벤조-융합된 유사체.
"헤테로알리사이클릴(알킬)" 및 "헤테로사이클릴(알킬)"은 저급 알킬렌 그룹을 통해, 치환체로서 연결된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알리사이클릴 그룹을 의미한다. 헤테로알리사이클릴(알킬)의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸), 및 1,3-티아지난-4-일(메틸).
"저급 알킬렌 그룹"은, 그것의 말단 탄소 원자를 통해 분자 단편을 연결하기 위해 결합을 형성하는 곧은-사슬 -CH2- 연결 그룹이다. 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-). 저급 알킬렌 그룹은 저급 알킬렌 그룹의 수소 중 하나 이상을 "치환된"의 정의 하에서 열거된 치환체(들)로 치환함으로써 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시"는 식 -OR을 의미하고, 여기서 R은, 본원에서 정의된 바와 같이, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아실"은 카보닐 그룹을 통해 치환체로서 연결된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)를 의미한다. 그 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "하이드록시알킬"은, 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 예시적인 하이드록시알킬 그룹은 비제한적으로, 하기를 포함한다: 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필 및 2,2-디하이드록시에틸. 하이드록시알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알킬"은, 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 (예를 들면, 모노-할로알킬, 디-할로알킬 및 트리-할로알킬)에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 그와 같은 그룹은 비제한적으로, 하기를 포함한다: 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로이소부틸. 할로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는, 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 (예를 들면, 모노-할로알콕시, 디- 할로알콕시 및 트리- 할로알콕시)에 의해 치환된 알콕시 그룹을 의미한다. 그와 같은 그룹은 비제한적으로, 하기를 포함한다: 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로이소부톡시. 할로알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설페닐" 그룹은 "-SR" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설피닐" 그룹은 "-S(=O)-R" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설포닐" 그룹은 "SO2R" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카복시" 그룹은 "RC(=O)O-" 그룹을 의미하고, 여기서 R은, 본원에서 정의된 바와 같이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어들 "에스테르" 및 "C-카복시"는 "-C(=O)OR" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 O-카복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"티오카보닐" 그룹은 "-C(=S)R" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 O-카복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카보닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"트리할로메탄설포닐" 그룹은 "X3CSO2-" 그룹을 의미하고, 여기서 각각의 X는 할로겐이다.
"트리할로메탄설폰아미도" 그룹은 "X3CS(O)2N(RA)-" 그룹을 으미하고, 여기서 각각의 X는 할로겐이고, RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다.
용어 "아미노"는, 본원에서 사용된 바와 같이, -NH2 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.
"시아노" 그룹은 "-CN" 그룹을 의미한다.
용어 "아지도"는, 본원에서 사용된 바와 같이, -N3 그룹을 의미한다.
"이소시아네이토" 그룹은 "-NCO" 그룹을 의미한다.
"티오시아네이토" 그룹은 "-CNS" 그룹을 의미한다.
"이소티오시아네이토" 그룹은 " -NCS" 그룹을 의미한다.
"카보닐" 그룹은 C=O 그룹을 의미한다.
"S-설폰아미도" 그룹은 "-SO2N(RARB)" 그룹을 의미하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 그룹은 "RSO2N(RA)-" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카바밀" 그룹은 "-OC(=O)N(RARB)" 그룹을 의미하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-카바밀" 그룹은 "ROC(=O)N(RA)-" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-티오카바밀" 그룹은 "-OC(=S)-N(RARB)" 그룹을 의미하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-티오카바밀" 그룹은 "ROC(=S)N(RA)-" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 그룹은 "-C(=O)N(RARB)" 그룹을 의미하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 그룹은 "RC(=O)N(RA)-" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 원소 주기율표의 7족의 방사선-안정한 원자 중 임의의 하나, 예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
치환체의 수가 명시되지 않는 경우 (예를 들면 할로알킬), 존재하는 하나 이상의 치환체가 있을 수 있다. 예를 들면 "할로알킬"은 동일 또는 상이한 할로겐 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또 하나의 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 동일 또는 상이한 알콕시 그룹 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 임의의 보호 그룹, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 다르게 지시되지 않으면, 그것의 공통의 용법, 인식된 약어, 또는 생화학적 명명법에 대한 IUPAC-IUB 위원회를 따른다 (참고, Biochem. 11:942-944 (1972)).
용어 "뉴클레오사이드"는 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 그것의 보통의 의미로 본원에서 사용되고, 퓨린-염기의 9-위치 또는 피리미딘-염기의1-위치를 통해 부착되는 것과 같은 N-글리코사이드 결합을 통해 헤테로사이클릭 염기 또는 그것의 타우토머에 부착된 임의로 치환된 펜토스 모이어티 또는 변형된 펜토스 모이어티를 구성하는 화합물을 의미한다. 그 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 리보오스 모이어티를 포함한다 리보뉴클레오사이드 및 데옥시리보스 모이어티를 포함하는 데옥시리보뉴클레오사이드. 변형된 펜토스 모이어티는, 산소 원자가 탄소로 치환되었고/거나 탄소가 황 또는 산소 원자로 치환되었던 펜토스 모이어티이다. "뉴클레오사이드"는 치환된 염기 및/또는 당 모이어티를 가질 수 있는 모노머이다. 추가로, 뉴클레오사이드는 더 큰 DNA 및/또는 RNA 폴리머 및 올리고머에 편입될 수 있다. 일부 예에서, 뉴클레오사이드는 뉴클레오사이드 유사체 약물일 수 있다.
용어 "뉴클레오타이드"는 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 그것의 보통의 의미로 본원에서 사용되고, 예를 들면, 5'-위치에서 펜토스 모이어티에 결합된 포스페이트 에스테르를 갖는 뉴클레오사이드를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릭 염기"는 임의로 치환된 펜토스 모이어티 또는 변형된 펜토스 모이어티에 부착될 수 있는 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클릴을 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릭 염기은 임의로 치환된 퓨린-염기, 임의로 치환된 피리미딘-염기 및 임의로 치환된 트리아졸-염기 (예를 들면, 1,2,4-트리아졸)로부터 선택될 수 있다. 용어 "퓨린-염기"는 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 그것의 보통의 의미로 본원에서 사용되고, 그것의 타우토머를 포함한다. 유사하게, 용어 "피리미딘-염기"는 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 그것의 보통의 의미로 본원에서 사용되고, 그것의 타우토머를 포함한다. 임의로 치환된 퓨린-염기의 비제한적인 목록은 퓨린, 아데닌, 구아닌, 하이포잔틴, 잔틴, 알록산틴, 7-알킬구아닌 (예를 들면 7-메틸구아닌), 테오브롬, 카페인, 요산 및 이소구아닌을 포함한다. 피리미딘-염기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 시토신, 티민, 우라실, 5,6-디하이드로우라실 및 5-알킬시토신 (예를 들면, 5-메틸시토신). 임의로 치환된 트리아졸-염기의 예는 1,2,4-트리아졸-3-카복사마이드이다. 헤테로사이클릭 염기의 다른 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 디아미노퓨린, 8-옥소-N6-알킬아데닌 (예를 들면, 8-옥소-N6-메틸아데닌), 7-데아자잔틴, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, N4,N4-에타노시토신, N6,N6-에타노-2,6-디아미노퓨린, 5-할로우라실 (예를 들면, 5-플루오로우라실 및 5-브로모우라실), 슈도이소시토신, 이소시토신, 이소구아닌, 및 U.S. 특허 번호 5,432,272 및 7,125,855(이것은 추가의 헤테로사이클릭 염기를 개시하는 제한된 목적을 위해 본원에 참고로 편입되어 있다)에서 기재된 다른 헤테로사이클릭 염기. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릭 염기는 아민 또는 엔올 보호 그룹(들)로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "-N-연결된 아미노산"은 주쇄 아미노 또는 1치환된 아미노 그룹을 통해 명시된 모이어티에 부착된 아미노산을 의미한다. 아미노산이 -N-연결된 아미노산에서 부착될 때, 주쇄 아미노 또는 1치환된 아미노 그룹의 일부인 수소 중 하나는 존재하지 않고 아미노산은 질소를 통해 부착된다. N-연결된 아미노산은 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "-N-연결된 아미노산 에스테르 유도체"는, 주쇄 카복실산 그룹이 에스테르 그룹으로 변환된 아미노산을 의미한다. 일부 구현예에서, 에스테르 그룹은 알킬-O-C(=O)-, 사이클로알킬-O-C(=O)-, 아릴-O-C(=O)- 및 아릴(알킬)-O-C(=O)-로부터 선택된 식을 갖는다. 에스테르 그룹의 비제한적인 목록은 하기의 치환된 및 비치환된 버전을 포함한다: 메틸-O-C(=O)-, 에틸-O-C(=O)-, n-프로필-O-C(=O)-, 이소프로필-O-C(=O)-, n-부틸-O-C(=O)-, 이소부틸-O-C(=O)-, tert-부틸-O-C(=O)-, 네오펜틸-O-C(=O)-, 사이클로프로필-O-C(=O)-, 사이클로부틸-O-C(=O)-, 사이클로펜틸-O-C(=O)-, 사이클로헥실-O-C(=O)-, 페닐-O-C(=O)-, 벤질-O-C(=O)-, 및 나프틸-O-C(=O)-. N-연결된 아미노산 에스테르 유도체는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "-O-연결된 아미노산"은 그것의 주쇄 카복실산 그룹으로부터 하이드록시를 통해 명시된 모이어티에 부착된 아미노산을 의미한다. 아미노산이 -O-연결된 아미노산에서 부착될 때, 그것의 주쇄 카복실산 그룹의 하이드록시의 일부인 수소는 존재하지 않고 아미노산은 산소를 통해 부착된다. O-연결된 아미노산은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 임의의 아미노산 (표준 및 비-표준 아미노산 둘 모두)을 의미하고, 이것은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: α-아미노산, β-아미노산, γ-아미노산 및 δ-아미노산. 적합한 아미노산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린. 적합한 아미노산의 추가의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노이소부티르산, 데하이드로알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 베타-알라닌, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신.
용어들 "포스포로티오에이트" 및 "포스포티오에이트"는 일반식 
의 화합물, 그것의 양성자화된 형태 (예를 들면, 
및 
) 및 그것의 타우토머 (예컨대 
)를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포스페이트"는 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 그것의 보통의 의미로 사용되고, 그것의 양성자화된 형태 (예를 들면, 
및 
)을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "모노포스페이트", "디포스페이트", 및 "삼인산"는 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 그것의 보통의 의미로 사용되고, 양성자화된 형태를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어들 "보호 그룹" 및 "보호 그룹들"은 분자 내의 현존하는 그룹이 원치않는 화학적 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 분자에 부가된 임의의 원자 또는 원자들의 그룹을 나타낸다. 보호 그룹 모이어티의 예는 문헌(참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, 및 J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, 이 둘 모두는 적합한 보호 그룹을 개시하는 제한된 목적을 위해 이로써 참고로 편입됨)에 기재된다. 보호 그룹 모이어티는, 그것이 어떤 반응 조건에 안정하고 당해기술에서 공지된 방법을 사용하여 편리한 단계에서 쉽게 제거되는 것과 같은 방식으로 선택될 수 있다. 보호 그룹의 비제한적인 목록은 하기를 포함한다: 벤질; 치환된 벤질; 알킬카보닐 및 알콕시카보닐 (예를 들면, t-부톡시카보닐 (BOC), 아세틸 또는 이소부티릴); 아릴알킬카보닐 및 아릴알콕시카보닐 (예를 들면, 벤질옥시카보닐); 치환된 메틸 에테르 (예를 들면, 메톡시메틸 에테르); 치환된 에틸 에테르; 치환된 벤질 에테르; 테트라하이드로피라닐 에테르; 실릴 (예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리-이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 또는 t-부틸디페닐실릴); 에스테르 (예를 들면, 벤조에이트 에스테르); 카보네이트 (예를 들면, 메톡시메틸카보네이트); 설포네이트 (예를 들면, 토실레이트 또는 메실레이트); 비환식 케탈 (예를 들면, 디메틸 아세탈); 사이클릭 케탈 (예를 들면, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 및 본 명세서에서 기재된 것); 비환식 아세탈; 사이클릭 아세탈 (예를 들면, 본 명세서에서 기재된 것); 비환식 헤미아세탈; 사이클릭 헤미아세탈; 사이클릭 디티오케탈 (예를 들면, 1,3-디티안 또는 1,3-디티올란); 오르토에스테르 (예를 들면, 본 명세서에서 기재된 것) 및 트리아릴메틸 그룹 (예를 들면, 트리틸; 모노메톡시트리틸 (MMTr); 4,4'-디메톡시트리틸 (DMTr); 4,4',4"-트리메톡시트리틸 (TMTr); 및 본 명세서에서 기재된 것).
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 투여되는 유기체에 유의미한 자극을 유발하지 않고 생물학적 활성 및 화합물의 특성을 무효화하지 않는 화합물의 염을 나타낸다. 일부 구현예에서, 염은 화합물의 산 부가 염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기산 예컨대 할로겐화수소산 (예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 반응시켜 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한 화합물을 유기산 예컨대 지방족 또는 방향족 카복실 또는 설폰산, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시켜 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한 화합물을 염기와 반응시켜 염 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리토 금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민과 같은 유기 염기의 염; 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 수득될 수 있다.
본원에 사용된 용어들 및 어구들 및 이의 변화, 특히 첨부된 청구항들에 사용된 용어들 및 어구는, 다르게 명확히 언급되지 않으면, 제한하는 것이 아니라 확장 가능한 것으로 해석되어야 한다. 전술된 것의 예로서, 용어 "포함하는(including)"은 "비제한적으로, 포함하는", "이에 제한되지 않고 포함하는" 등을 의미하는 것으로 판독되어야 하고; 본원에서 사용된 바와 같은 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)', '함유하는(containing)' 또는 '~로 특성화된'은 포괄적이고 확장 가능하며 추가의 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '갖는'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하며; 용어 '포함하다'는 '이에 제한되지 않고 포함한다'로서 해석되어야 하며; 용어 '실시예'는 그것의 포괄적이거나 제한하는 목록이 아닌, 논의중인 항목의 예시적인 경우를 제공하는데 사용되며; '바람직하게는', '바람직한(preferred)', '원하는' 또는 '바람직한(desirable)' 및 유사 의미의 단어와 같은 용어의 사용은 어떤 특징이 구조 또는 기능에 중대하거나, 필수적이거나 심지어 중요함을 암시하는 것으로 이해되는 것은 아니며, 대신, 단지 특정 구현예에서 이용될 수 있거나 이용될 수 없는 대안적인 또는 추가의 특징을 강조하는 것으로 의도된다. 또한, 용어 "포함하는(comprising)"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는(including at least)"과 동의어로 해석된다. 과정의 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 상기 과정이 적어도 인용된 단계들을 포함하지만 추가의 단계들도 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 디바이스의 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 상기 화합물, 조성물 또는 디바이스가 적어도 인용된 특징들 또는 성분들을 포함하지만, 추가의 특징들 또는 성분들도 포함할 수 있음을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 '및'으로 연결된 항목의 그룹은 이들 항목 각각 및 모두가 그룹 내에 존재하는 것이 요구되는 것으로 이해되어서는 안되며, 오히려, 다르게 명확히 언급되지 않으면, '및/또는'으로 이해되어야 한다. 유사하게, 접속사 '또는'으로 연결된 항목의 그룹은 그룹 중에서 상호 배타성을 요구하는 것으로 이해되어서는 안되며, 오히려, 다르게 명확히 언급되지 않으면, '및/또는'으로 이해되어야 한다.
본원에 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어들의 사용에 대해, 당해기술의 숙련가는 맥락 및/또는 적용에 적절한 경우 복수를 단수로 및/또는 단수를 복수로 해석할 수 있다. 다양한 단수/복수 변경은 명료성을 위해 본원에 명확히 기재될 수 있다. 부정 관사 ("a" 또는 "an")는 복수를 배제하지 않는다. 단일 프로세서 또는 다른 유닛은 청구항에 인용된 몇개의 항목의 기능을 실행할 수 있다. 어떤 치수가 서로 상이한 종속 청구항에 인용된다는 사실만으로 이들 수치의 조합이 유리하게 사용될 수 없다는 것을 나타내지 않는다. 청구항의 임의의 참조 기호는 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확히 명시되지 않는 경우, 이때 각각의 중심은 독립적으로 R-입체배치 또는 S-입체배치 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 따라서, 본원에서 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한, 거울상이성질체 풍부한, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체적으로 순수한, 부분입체이성질체적으로 풍부한 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 산출하고, 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 이들의 혼합물일 수 있다.
마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 타우토머 형태가 또한 포함되는 것으로 의도되는 것으로 이해된다. 예를 들면, 포스페이트 및 포스포로티오에이트 그룹의 모든 타우토머는 포함되는 것으로 의도된다. 포스포로티오에이트의 타우토머의 예는 하기를 포함한다: 
, 및 
더욱이, 천연 및 비-천연 퓨린-염기 및 피리미딘-염기의 타우토머를 포함하는, 당해기술에 공지된 헤테로사이클릭 염기의 모든 타우토머가 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 이때 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들면, 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (중수소)로 채워지는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 기재된 화합물은 동위원소로 표지될 수 있는 것으로 이해된다. 동위원소 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사성 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 야기하는 어떤 치료적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에서 보여주는 각 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물 구조에서 수소 원자는 화합물에 존재하는 것으로 명백하게 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는, 비제한적으로 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (중수소)를 포함하는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은 맥락에서 다르게 명확히 지시되지 않으면 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본원에 기재된 방법 및 조합은 결정성 형태 (다형체로도 공지됨, 이는 동일한 원소 조성 화합물의 상이한 결정 팩킹 배열을 포함함), 비결정성 상, 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 용매화된 형태로 존재한다. 다른 구현예에서, 본원에서 기재된 화합물은 불용매화된 형태로 존재한다. 용매화물은 화학양론 또는 비-화학양론 양의 용매를 함유하고 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 결정화 과정 동안 형성될 수 있다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우 알코올레이트가 형성된다. 또한, 본원에서 제공된 화합물은 불용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 불용매화된 형태에 상응하는 것으로 여겨진다.
일련의 값들이 제공되는 경우, 상한 및 하한, 그리고 그 범위의 상한 및 하한 사이의 개재 값이 본 구현예 내에 포함되는 것으로 이해된다.
화합물
단락[0083] 본원에서 개시된 일부 구현예는 식 (I)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
여기서: B1A는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 염기, 또는 보호된 그룹을 갖는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 염기일 수 있고; RA는 수소 또는 중수소일 수 있고; R1A는 수소, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 O-연결된 아미노산, 
및 
로부터 선택될 수 있고; Ra1 및 Ra2는 독립적으로 수소 또는 중수소일 수 있고; R2A는 C1-6 아지도알킬 또는 C1-6 아미노알킬일 수 있고; R3A는 OH, -OC(=O)R"A 및 임의로 치환된 O-연결된 아미노산로부터 선택될 수 있고; R4A는 할로겐일 수 있고; R5A는 수소 또는 할로겐일 수 있고; R6A, R7A 및 R8A는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 C3-24 알케닐, 임의로 치환된 C3-24 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 *-(CR15AR16A)p-O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 *-(CR17AR18A)q-O-C1-24 알케닐, 
일부 구현예에서, R1A는 
일 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 부재할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 R6A 및 R7A는 부재할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 R6A 및 R7A는 수소일 수 있다. 당해분야의 숙련가는, R6A 및/또는 R7A가 부재할 때, 연관된 산소(들)이 음전하를 가질 수 있는 것으로 이해한다. 예를 들면, R6A가 부재할 때, R6A와 연관된 산소는 음전하를 가질 것이다. 일부 구현예에서, Z1A는 O (산소)일 수 있다. 다른 구현예에서, Z1A는 S (황)일 수 있다. 일부 구현예에서, R1A는 모노포스페이트일 수 있다. 다른 구현예에서, R1A는 모노티오포스페이트일 수 있다.
일부 구현예에서, R1A가 
일 때, R6A 및 R7A 중 하나수소일 수 있고, 그리고 R6A 및 R7A 중 다른 것은 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 C3-24 알케닐, 임의로 치환된 C3-24 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A 중 하나는 수소일 수 있고, 그리고 중 다른 것은 R6A 및 R7A는 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 C3-24 알케닐, 임의로 치환된 C3-24 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 임의로 치환된 C3-24 알케닐일 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A는 독립적으로 하기의 임의로 치환된 버전일 수 있다: 미리스톨레일, 미리스틸, 팔미톨레일, 팔미틸, 사피에닐, 올레일, 엘라이딜, 박세닐, 리놀레일, α-리놀레닐, 아라키도닐, 에이코사펜타에닐, 에루실, 도코사헥사에닐, 카프릴릴, 카프릴, 라우릴, 스테아릴, 아라키딜, 베헤닐, 리그노세릴 및 세로틸.
일부 구현예에서, R6A 및 R7A 중 적어도 하나는 *-(CR15AR16A)p-O-C1-24 알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 *-(CR15AR16A)p-O-C1-24 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 R15A 및 각각의 R16A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R15A 및 R16A 중 적어도 하나는 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R15A 및 R16A 중 적어도 하나는 알콕시 (예를 들면, 벤족시)일 수 있다. 일부 구현예에서, p는 1일 수 있다. 다른 구현예에서, p는 2일 수 있다. 또 다른 구현예에서, p는 3일 수 있다.
일부 구현예에서, R6A 및 R7A 중 적어도 하나는 *-(CR17AR18A)q-O-C2-24 알케닐일 수 있다. 다른 구현예에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 *-(CR17AR18A)q-O-C2-24 알케닐일 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 R17A 및 각각의 R18A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R17A 및 R18A 중 적어도 하나는 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, q는 1일 수 있다. 다른 구현예에서, q는 2일 수 있다. 또 다른 구현예에서, q는 3일 수 있다. R6A 및 R7A 중 적어도 하나가 *-(CR15AR16A)p-O-C1-24 알킬 또는 *-(CR17AR18A)q-O-C2-24 알케닐일 때, C1-24 알킬은 카프릴릴, 카프릴, 라우릴, 미리스틸, 팔미틸, 스테아릴, 아라키딜, 베헤닐, 리그노세릴, 및 세로틸로부터 선택될 수 있고, 그리고 상기 C2-24 알케닐은 미리스톨레일, 팔미톨레일, 사피에닐, 올레일, 엘라이딜, 박세닐, 리놀레일, α-리놀레닐, 아라키도닐, 에이코사펜타에닐, 에루실 및 도코사헥사에닐로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, R1A가 
일 때, R6A 및 R7A 중 적어도 하나는, 
및 
로부터 선택될 수 있고; 그리고 R6A 및 R7A 중 다른 하나는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 C2-24 알케닐, 임의로 치환된 C2-24 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, R6A 및 R7A 중 적어도 하나는 
또는 
일 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 
일 수 있다. R6A 및 R7A 중 하나 또는 둘 모두가 
일 때, R19A 및 R20A는 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬 및 임의로 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 그리고 R21A는 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴, 임의로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 
로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R19A 및 R20A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R19A 및 R20A 중 적어도 하나는 임의로 치환된 C1-24 알킬 또는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R21A는 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R21A는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R21A는 임의로 치환된 -O-C1-24 알킬 또는 임의로 치환된 -O-아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R21A는 임의로 치환된 -O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다.
일부 구현예에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 
일 수 있다. R6A 및 R7A 중 하나 또는 둘 모두가 
일 때, R22A 및 R23A는 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬 및 임의로 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R24A는 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴, 임의로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 
로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 그리고 Z4A는 독립적으로 O (산소) 또는 S (황)일 수 있다. 일부 구현예에서, R22A 및 R23A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R22A 및 R23A 중 적어도 하나는 임의로 치환된 C1-24 알킬 또는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R24A는 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R24A는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R24A는 임의로 치환된 -O-C1-24 알킬 또는 임의로 치환된 -O-아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Z4A는 O (산소)일 수 있다. 다른 구현예에서, Z4A는 S (황)일 수 있다. 일부 구현예에서, s는 0일 수 있다. 다른 구현예에서, s는 1일 수 있다. 또 다른 구현예에서, s는 2일 수 있다. 추가 구현예에서, s는 3일 수 있다. 일부 구현예에서, s는 0일 수 있고, 그리고 R24A는 
일 수 있다. 일부 구현예에서, u는 1일 수 있다. 다른 구현예에서, u는 2일 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A 중 하나 또는 둘 모두는 이소프로필옥시카보닐옥시메틸 (POC)일 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A 중 하나 또는 둘 모두는 피발로일옥시메틸 (POM)일 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 이소프로필옥시카보닐옥시메틸 그룹일 수 있고, 그리고 비스(이소프로필옥시카보닐옥시메틸) (비스(POC)) 전구약물을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 피발로일옥시메틸 그룹일 수 있고, 그리고 비스(피발로일옥시메틸) (비스(POM)) 전구약물을 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 
일 수 있고, 여기서 R26A 및 R27A는 독립적으로 -C≡N 또는 임의로 치환된 치환체일 수 있고, 이 치환체는 C2-8 오르가닐카보닐, C2-8 알콕시카보닐 및 C2-8 오르가닐아미노카보닐로부터 선택되고; R28A는 수소, 임의로 치환된 C1-24-알킬, 임의로 치환된 C2-24 알케닐, 임의로 치환된 C2-24 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C3-6 사이클로알케닐로부터 선택될 수 있고; 그리고 R은 1 또는 2일 수 있다.
일부 구현예에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A 중 적어도 하나는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 예를 들면, R6A 및 R7A 둘 모두는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸일 수 있다. 치환될 때, 상기 치환된 아릴은 3개 초과의 치환체로 치환될 수 있다. 2개 초과의 치환체가 존재할 때, 상기 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A 중 적어도 하나가 치환된 페닐일 때, 상기 치환된 페닐은 파라-, 오르토- 또는 메타-치환된 페닐일 수 있다.
일부 구현예에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A 중 적어도 하나는 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 예를 들면, R6A 및 R7A 둘 모두는 임의로 치환된 벤질일 수 있다. 치환될 때, 상기 치환된 벤질 그룹은 1, 2, 3 또는 3개 초과의 치환체로 치환될 수 있다. 2개 초과의 치환체가 존재할 때, 상기 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 아릴(C1-6 알킬) 중 아릴 그룹은 파라-, 오르토- 또는 메타-치환된 페닐일 수 있다.
일부 구현예에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 
일 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A 중 적어도 하나는 
일 수 있다. 일부 구현예에서, R25A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R25A는 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R25A는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R25A는 C1-6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 (분지형 및 직쇄형) 및 헥실 (분지형 및 직쇄형)일 수 있다. 일부 구현예에서, t는 0일 수 있다. 다른 구현예에서, t는 1일 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A 중 하나 또는 둘 모두는 S-아실티오에틸 (SATE).
일부 구현예에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 
일 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A 중 적어도 하나는 
일 수 있다. 일부 구현예에서, R29A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R29A는 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R29A는 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 t-부틸일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R29A는 임의로 치환된 아릴, 예컨대 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 디옥솔레논 그룹일 수 있고 디옥솔레논 전구약물을 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, R1A는 
일 수 있고; R6A는 
일 수 있고; R7A는 부재하거나 수소일 수 있고; R12A, R13A 및 R14A는 독립적으로 부재하거나 또는 수소일 수 있고; 그리고 m은 0 또는 1일 수 있다. 일부 구현예에서, m은 0일 수 있고, 그리고 R7A, R12A 및 R13A는 독립적으로 부재하거나 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, m은 1일 수 있고, 그리고 R7A, R12A, R13A 및 R14A는 독립적으로 부재하거나 수소일 수 있다. 당해분야의 숙련가는, m이 0일 때, R6A는 디포스페이트일 수 있고, Z1A가 산소, 또는 알파-티오디포스페이트일 대, Z1A가 황일 때인 것을 이해한다. 마찬가지로, 당해분야의 숙련가는, m이 1일 때, R6A는 삼인산일 수 있고, Z1A가 산소, 또는 알파-티오트리포스페이트일 때, Z1A가 황일 때인 것을 이해한다.
일부 구현예에서, R6A 및 R7A는 함께 취해져서, 임의로 치환된 
를 형성할 수 있다. 예를 들면, R1A는 임의로 치환된 
일 수 있다. 치환될 때, 상기 고리는 1, 2, 3 또는 3 또는 그 초과 횟수로 치환될 수 있다. 다중 치환체로 치환될 때, 상기 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, R1A가 
일 때, 고리는 임의로 치환된 아릴 그룹 및/또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 예는 피리디닐이다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A는 함께 취해져서, 임의로 치환된 
예컨대 
을 형성할 수 있다, 여기서 R32A는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A는 사이클릭 1-아릴-1,3-프로파닐 에스테르 (HepDirect) 전구약물 모이어티를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, R6A 및 R7A는 함께 취해져서, 임의로 치환된 
을 형성할 수 있고, 여기서 R6A 및 R7A에 연결된 상기 산소, 상기 인 및 상기 모이어티는 6-원 내지 10-원 고리계를 형성한다. 임의로 치환된 
의 예는 
및 
을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A는 사이클로살리게닐 (cycloSal) 전구약물을 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, R6A 및 R7A는 동일할 수 있다. 일부 구현예에서, R6A 및 R7A는 상이할 수 있다.
일부 구현예에서, Z1A는 산소일 수 있다. 다른 구현예에서, Z1A는 황일 수 있다.
일부 구현예에서, R1A는 
일 수 있다. 일부 구현예에서, R8A는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 C2-24 알케닐, 임의로 치환된 C2-24 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C3-6 사이클로알케닐로부터 선택될 수 있고; 그리고 R9A는 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 C2-24 알케닐, 임의로 치환된 C2-24 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C3-6 사이클로알케닐로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, R8A는 수소일 수 있고, 그리고 R9A는 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 적합한 C1-6 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 (분지형 및 직쇄형) 및 헥실 (분지형 및 직쇄형)를 포함한다. 다른 구현예에서, R8A는 수소일 수 있고, 그리고 R9A는 NR30AR31A일 수 있고, 여기서 R30 및 R31는 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 C2-24 알케닐, 임의로 치환된 C2-24 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C3-6 사이클로알케닐로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, R8A는 부재하거나 수소일 수 있고; 그리고 R9A는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다. 다른 구현예에서, R8A는 임의로 치환된 아릴일 수 있고; 그리고 R9A는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R8A는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있고; 그리고 R9A는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다. 일부 구현예에서, R9A는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린 및 에스테르 그것의 유도체로부터 선택될 수 있다. 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체의 예는 하기의 임의로 치환된 버전을 포함한다: 알라닌 이소프로필 에스테르, 알라닌 사이클로헥실 에스테르, 알라닌 네오펜틸 에스테르, 발린 이소프로필 에스테르 및 류신 이소프로필 에스테르. 일부 구현예에서, R9A는 구조 
를 가질 수 있고, 여기서 R33A는 수소, 임의로 치환된 C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬) 및 임의로 치환된 할로알킬로부터 선택될 수 있고; R34A는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6 아릴, 임의로 치환된 C10 아릴 및 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; 그리고 R35A는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4-알킬일 수 있고; 또는 R34A 및 R35A는 함께 취해져서, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
R34A가 치환될 때, R34A는 N-아미도, 머캅토, 알킬티오, 임의로 치환된 아릴, 하이드록시, 임의로 치환된 헤테로아릴, O-카복시 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R34A는 비치환된 C1-6-알킬, 예컨대 본 명세서에서 기재된 것일 수 있다. 일부 구현예에서, R34A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R34A는 메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R33A는 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 임의로 치환된 C1-6-알킬의 예는 하기의 임의로 치환된 변형을 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 (분지형 및 직쇄형) 및 헥실 (분지형 및 직쇄형). 일부 구현예에서, R33A는 메틸 또는 이소프로필일 수 있다. 일부 구현예에서, R33A는 에틸 또는 네오펜틸일 수 있다. 다른 구현예에서, R33A는 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬의 예는 하기의 임의로 치환된 변형을 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실. 구현예에서, R33A는 임의로 치환된 사이클로헥실일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R33A는 임의로 치환된 아릴, 예컨대 페닐 및 나프틸일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R33A는 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, R33A는 임의로 치환된 벤질일 수 있다. 일부 구현예에서, R33A는 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 예를 들면, CF3일 수 있다. 일부 구현예에서, R35A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R35A는 임의로 치환된 C1-4-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸일 수 있다. 구현예에서, R35A는 메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R34A 및 R35A는 함께 취해져서, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬의 예는 하기의 임의로 치환된 변형을 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실. R34A 및 R35A에 대해 선택된 그룹에 따라, R34A 및 R35A가 부착된 탄소는 키랄 중심일 수 있다. 일부 구현예에서, R34A 및 R35A가 부착된 탄소는 (R)-키랄 중심일 수 있다. 다른 구현예에서, R34A 및 R35A가 부착된 탄소는 (S)-키랄 중심일 수 있다.
일부 구현예에서, R1A가 
일 때, Z2A는 O (산소)일 수 있다. 다른 구현예에서, R1A가 
일 때, Z2A는 S (황)일 수 있다. 일부 구현예에서, R1A가 
일 때, 식 (I)의 화합물은 포스포르아미데이트 전구약물, 예컨대 아릴 포스포르아미데이트 전구약물일 수 있다.
일부 구현예에서, R1A는 
일 수 있다. 일부 구현예에서, R10A 및 R11A 둘 모두는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다. 일부 구현예에서, R10A 및 R11A는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린 및 에스테르 그것의 유도체로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R10A 및 R11A는 하기로 임의로 치환된 버전일 수 있다: 알라닌 이소프로필 에스테르, 알라닌 사이클로헥실 에스테르, 알라닌 네오펜틸 에스테르, 발린 이소프로필 에스테르 및 류신 이소프로필 에스테르. 일부 구현예에서, R10A 및 R11A는 독립적으로 구조
를 가질 수 있고, 여기서 R36A는 수소, 임의로 치환된 C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬) 및 임의로 치환된 할로알킬로부터 선택될 수 있고; R37A는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6 아릴, 임의로 치환된 C10 아릴 및 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; 그리고 R38A는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4-알킬일 수 있고; 또는 R37A 및 R38A는 함께 취해져서, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
R37A가 치환될 때, R37A는 N-아미도, 머캅토, 알킬티오, 임의로 치환된 아릴, 하이드록시, 임의로 치환된 헤테로아릴, O-카복시 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R37A는 비치환된 C1-6-알킬, 예컨대 본 명세서에서 기재된 것일 수 있다. 일부 구현예에서, R37A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R37A는 메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R36A는 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 임의로 치환된 C1-6-알킬의 예는 하기의 임의로 치환된 변형을 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 (분지형 및 직쇄형) 및 헥실 (분지형 및 직쇄형). 일부 구현예에서, R36A는 메틸 또는 이소프로필일 수 있다. 일부 구현예에서, R36A는 에틸 또는 네오펜틸일 수 있다. 다른 구현예에서, R36A는 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬의 예는 하기의 임의로 치환된 변형을 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실. 구현예에서, R36A는 임의로 치환된 사이클로헥실일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R36A는 임의로 치환된 아릴, 예컨대 페닐 및 나프틸일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R36A는 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, R36A는 임의로 치환된 벤질일 수 있다. 일부 구현예에서, R36A는 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 예를 들면, CF3일 수 있다. 일부 구현예에서, R38A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R38A는 임의로 치환된 C1-4-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸일 수 있다. 구현예에서, R38A는 메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R37A 및 R38A는 함께 취해져서, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬의 예는 하기의 임의로 치환된 변형을 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실. R37A 및 R38A에 대해 선택된 그룹에 따라, R37A 및 R38A가 부착된 탄소는 키랄 중심일 수 있다. 일부 구현예에서, R37A 및 R38A가 부착된 탄소는 (R)-키랄 중심일 수 있다. 다른 구현예에서, R37A 및 R38A가 부착된 탄소는 (S)-키랄 중심일 수 있다.
적합한 
및 
그룹의 예는 하기를 포함한다:
일부 구현예에서, R10A 및 R11A는 동일할 수 있다. 일부 구현예에서, R10A 및 R11A는 상이할 수 있다.
일부 구현예에서, Z3A는 O (산소)일 수 있다. 다른 구현예에서, Z3A는 S (황)일 수 있다. 일부 구현예에서, R1A가 
일 때, 식 (I)의 화합물은 포스폰 디아미드 전구약물일 수 있다.
일부 구현예에서, R1A는 수소일 수 있다. 일부 구현예에서, R1A는 임의로 치환된 아실일 수 있다. 다른 구현예에서, R1A는 -C(=O)R39A일 수 있고, 여기서 R39A는 임의로 치환된 C1-12 알킬, 임의로 치환된 C2-12 알케닐, 임의로 치환된 C2-12 알키닐, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C5-8 사이클로알케닐, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R39A는 치환된 C1-12 알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R39A는 비치환된 C1-12 알킬일 수 있다.
또 다른 구현예에서, R1A는 임의로 치환된 O-연결된 아미노산일 수 있다. 적합한 O-연결된 아미노산의 예는 하기를 포함한다: 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린. 적합한 아미노산의 추가의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노이소부티르산, 데하이드로알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 베타-알라닌, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신. 일부 구현예에서, O-연결된 아미노산은 구조 
를 가질 수 있고, 여기서 R40A는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6 아릴, 임의로 치환된 C10 아릴 및 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; 그리고 R41A는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4-알킬일 수 있고; 또는 R40A 및 R41A는 함께 취해져서, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 당해분야의 숙련가는, R1A가 임의로 치환된 O-연결된 아미노산일 때, 식 (I)의 R1AO-의 산소는 임의로 치환된 O-연결된 아미노산의 일부라는 것을 이해한다. 예를 들면, R1A가 
일 때, "*"로 명시된 산소는 식 (I)의 R1AO-의 산소이다.
R40A가 치환될 때, R40A는 N-아미도, 머캅토, 알킬티오, 임의로 치환된 아릴, 하이드록시, 임의로 치환된 헤테로아릴, O-카복시 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R40A는 비치환된 C1-6-알킬, 예컨대 본 명세서에서 기재된 것일 수 있다. 일부 구현예에서, R40A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R40A는 메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R41A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R41A는 임의로 치환된 C1-4-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸일 수 있다. 구현예에서, R41A는 메틸일 수 있다. R40A 및 R41A에 대해 선택된 그룹에 따라, R40A 및 R41A가 부착된 탄소는 키랄 중심일 수 있다. 일부 구현예에서, R40A 및 R41A가 부착된 탄소는 (R)-키랄 중심일 수 있다. 다른 구현예에서, R40A 및 R41A가 부착된 탄소는 (S)-키랄 중심일 수 있다.
적합한 
의 예는 하기를 포함한다: 
및 
본원에 기재된 바와 같이, 일부 구현예에서, R2A는 C1-6 아지도알킬일 수 있다. 예를 들면, R2A는 아지도메틸, 아지도에틸, 아지도프로필, 아지도부틸, 아지도펜틸 또는 아지도헥실일 수 있다. 다른 구현예에서, R2A는 C1-6 아미노알킬, 예컨대 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸, 아미노펜틸 또는 아미노헥실일 수 있다.
펜토스 고리의 3'-위치에서 부착된 그룹은 변할 수 있다. 일부 구현예에서, R3A는 OH일 수 있다. 다른 구현예에서, R3A는 임의로 치환된 O-연결된 아미노산일 수 있다. 적합한 O-연결된 아미노산의 예는 하기를 포함한다: 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린. 적합한 아미노산의 추가의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노이소부티르산, 데하이드로알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 베타-알라닌, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신. 일부 구현예에서, O-연결된 아미노산은 구조 
를 가질 수 있고, 여기서 R42A는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6 아릴, 임의로 치환된 C10 아릴 및 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; 그리고 R43A는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4-알킬일 수 있고; 또는 R42A 및 R43A는 함께 취해져서, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
R42A가 치환될 때, R42A는 N-아미도, 머캅토, 알킬티오, 임의로 치환된 아릴, 하이드록시, 임의로 치환된 헤테로아릴, O-카복시 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R42A는 비치환된 C1-6-알킬, 예컨대 본 명세서에서 기재된 것일 수 있다. 일부 구현예에서, R42A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R42A는 메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R43A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R43A는 임의로 치환된 C1-4-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸일 수 있다. 구현예에서, R43A는 메틸일 수 있다. R42A 및 R43A에 대해 선택된 그룹에 따라, R42A 및 R43A가 부착된 탄소는 키랄 중심일 수 있다. 일부 구현예에서, R42A 및 R43A가 부착된 탄소는 (R)-키랄 중심일 수 있다. 다른 구현예에서, R42A 및 R43A가 부착된 탄소는 (S)-키랄 중심일 수 있다.
적합한 
의 예는 하기를 포함한다: 
또 다른 구현예에서, R3A는 -OC(=O)R"A일 수 있고, 여기서 R"A는 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R"A는 치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R"A는 비치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R3A는 임의로 치환된 -O-아실일 수 있고. 또 다른 구현예에서, R3A는 -OC(=O)R44A일 수 있고, 여기서 R44A은 임의로 치환된 C1-12 알킬, 임의로 치환된 C2-12 알케닐, 임의로 치환된 C2-12 알키닐, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C5-8 사이클로알케닐, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R44A는 치환된 C1-12 알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R44A는 비치환된 C1-12 알킬일 수 있다.
다양한 치환체는 펜토스 고리의 2'-위치에서 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, R5A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R5A는 할로겐, 예를 들면, 플루오로 또는 클로로일 수 있다. 일부 구현예에서, R4A는 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로일 수 있다. 일부 구현예에서, R5A는 수소일 수 있고 그리고 R4A는 할로겐일 수 있다. 일부 구현예에서, R5A는 수소일 수 있고 그리고 R4A는 플루오로일 수 있다. 다른 구현예에서, R5A는 수소일 수 있고 그리고 R4A는 클로로일 수 있다. 다른 구현예에서, R4A 및 R5A 모두는 할로겐일 수 있다.
다양한 치환체는 펜토스 고리의 5'-위치에서 또한 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, Ra1 및 Ra2 둘 모두는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, Ra1는 수소일 수 있고 그리고 Ra2는 중수소일 수 있다. 또 다른 구현예에서, Ra1 및 Ra2 둘 모두는 중수소일 수 있다. 1'-위치에 대해, 일부 구현예에서, RA는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, RA는 중수소일 수 있다.
일부 구현예에서, B1A는 치환된 또는 비치환된 티민일 수는 없다. 다른 구현예에서, B1A는 비치환된 우라실일 수는 없다. 또 다른 구현예에서, B1A는 시토신일 수는 없다. 일부 구현예에서 R1A는 H일 수는 없다. 일부 구현예에서 R1A는, B1A가 임의로 치환된 시토신 또는 임의로 치환된 티민일 때 H일 수는 없다. 일부 구현예에서, Z1A는 
일 수는 없다. 일부 구현예에서, R1A는, R2A가 아지도메틸이고, R3A가 하이드록시이고, R4A가 할로겐 (예를 들면, 플루오로)이고, R5A가 수소이고, RA는 수소이고 그리고 B1A가 우라실일 때, 수소일 수는 없다. 일부 구현예에서, R1A는, R2A가 H2N-메틸이고, R3A가 하이드록시이고, R4A가 할로겐 (예를 들면, 플루오로)이고, R5A가 수소이고, RA는 수소이고 그리고 B1A가 우라실일 때, 수소일 수는 없다. 일부 구현예에서, R2A가 아지도메틸이고, R3A가 하이드록시이고, R4A가 할로겐 (예를 들면, 플루오로)이고, R5A는 수소이고 RA는 수소일 때, 이때 B1A는 우라실일 수는 없다. 일부 구현예에서, R2A가 H2N-메틸이고, R3A가 하이드록시이고, R4A가 할로겐 (예를 들면, 플루오로)이고, R5A는 수소이고 RA가 수소일 때, 이때 B1A는 우라실일 수는 없다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염은, 
일 수는 없다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염은, 
일 수는 없다.
다양한 임의로 치환된 헤테로사이클릭 염기는 펜토스 고리에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 아민 및/또는 아미노 그룹 중 하나 이상은 적합한 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 예를 들면, 아미노 그룹은 아민 및/또는 아미노 그룹을 아미드 또는 카바메이트로 전환시켜 보호될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 염기, 또는 하나 이상의 보호된 아미노 그룹을 갖는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 염기는 하기 구조 중 하나를 가질 수 있다:
여기서: RA2은 수소, 할로겐 및 NHRJ2로부터 선택될 수 있고, 여기서 RJ2는 수소, -C(=O)RK2 및 -C(=O)ORL2로부터 선택될 수 있고; RB2는 할로겐 또는 NHRW2일 수 있고, 여기서 RW2는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, -C(=O)RM2 및 -C(=O)ORN2로부터 선택될 수 있고; RC2는 수소 또는 NHRO2일 수 있고, 여기서 RO2은 수소, -C(=O)RP2 및 -C(=O)ORQ2로부터 선택될 수 있고; RD2는 수소, 중수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐 및 임의로 치환된 C2-6 알키닐로부터 선택될 수 있고; RE2은 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, -C(=O)RR2 및 -C(=O)ORS2로부터 선택될 수 있고; RF2은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐 및 임의로 치환된 C2-6 알키닐로부터 선택될 수 있고; Y2 및 Y3는 독립적으로 N (질소) 또는 CRI2일 수 있고, 여기서 RI2은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6-알킬, 임의로 치환된 C2-6-알케닐 및 임의로 치환된 C2-6-알키닐로부터 선택될 수 있고; RG2는 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있고; RH2는 수소 또는 NHRT2일 수 있고, 여기서 RT2는 수소, -C(=O)RU2 및 -C(=O)ORV2로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 그리고 RK2, RL2, RM2, RN2, RP2, RQ2, RR2, RS2, RU2 및 RV2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(C1-6 알킬), 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기에서 보여진 구조는 "치환된"의 정의에 대해 제공된 치환체의 목록으로부터 선태된 치환체로 하나 이상의 수소를 치환하여 변형될 수 있다.
일부 구현예에서, B1A는 
일 수 있다. 다른 구현예에서, B1A는 
일 수 있다. 또 다른 구현예에서, B1A는, 
예컨대 
일 수 있다. 또 다른 구현예에서, B1A는 
, 예를 들면, 
또는 
일 수 있다. 일부 구현예에서, RD2는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, B1A는 
일 수 있다. 일부 구현예에서, RB2는 NH2일 수 있다. 다른 구현예에서, RB2는 NHRW2일 수 있고, 여기서 RW2는 -C(=O)RM2 또는 -C(=O)ORN2일 수 있다. 또 다른 구현예에서, B1A는 
일 수 있다. 일부 구현예에서, B1A는 
일 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조: 
, 또는 
, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조: 
, 또는 
, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 가질 수 있다. 이 단락의 일부 구현예에서, B1A는 임의로 치환된 퓨린 염기일 수 있다. 이 단락의 다른 구현예에서, B1A는 임의로 치환된 피리미딘 염기일 수 있다. 이 단락의 일부 구현예에서, B1A는 구아닌일 수 있다. 이 단락의 다른 구현예에서, B1A는 티민일 수 있다. 이 단락의 또 다른 구현예에서, B1A는 시토신일 수 있다. 이 단락의 또 다른 구현예에서, B1A는 우라실일 수 있다. 이 단락의 일부 구현예에서, B1A는 아데닌일 수 있다. 이 단락의 일부 구현예에서, R1A는 수소일 수 있다. 이 단락의 다른 구현예에서, R1A는 임의로 치환된 아실일 수 있다. 이 단락의 또 다른 구현예에서, R1A는 모노-, 디- 또는 트리-포스페이트일 수 있다. 이 단락의 또 다른 구현예에서, R1A는 포스포르아미데이트 전구약물, 예컨대 아릴 포스포르아미데이트 전구약물일 수 있다. 이 단락의 일부 구현예에서, R1A는 아실옥시알킬 에스테르 포스페이트 전구약물일 수 있다. 이 단락의 다른 구현예에서, R1A는 S-아실티오에틸 (SATE) 전구약물일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1A는 포스폰 디아미드 전구약물일 수 있다. 이 단락의 또 다른 구현예에서, R1A는 사이클릭 1-아릴-1,3-프로파닐 에스테르 (HepDirect) 전구약물 모이어티일 수 있다. 이 단락의 일부 구현예에서, R1A는 사이클로살리게닐 (cycloSal) 전구약물일 수 있다.
식 (I)의 적합한 화합물의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다:
또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
식 (I)의 적합한 화합물의 추가 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다:
식 (I)의 화합물의 추가의 예는 하기를 포함한다:
식 (I)의 화합물의 예는 하기를 포함한다:
또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
단락[0130] 식 (I)의 화합물의 추가의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다:
합성
식 (I)의 화합물 및 본 명세서에서 기재된 것은 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 식 (I)의 일부 화합물은 상업적으로 수득될 수 있고/거나 공지된 합성 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 식 (I)의 화합물, 및 일 식 (I)의 화합물을 합성하기 위해 사용된 개시 물질에 대한 일반적인 합성 경로는 본원에서 보여지고 기재되어 있다. 본원에서 보여지고 기재딘 경로는 단지 설명적이고 임의의 방식으로 어떤 식으로든 청구항의 범위를 제한하는 것으로 의도되지도 해석되지도 않는다. 당해분야의 숙련가는 개시된 합성의 변형을 인식하고 본원의 개시내용을 기반으로 하는 대안적인 경로를 고안할 수 있고; 모든 그와 같은 변형 및 대안적인 경로는 청구항의 범위 내에 있다.
도식 1
식 (I)의 화합물 (식 중, R2A는 C1-6 아지도알킬이다)은 뉴클레오사이드, 예를 들면, 식 (A)의 뉴클레오사이드로부터 제조될 수 있다. 도식 1에서, Ra, R3a, R4a, R5a 및 B1a는 식 (I)에 대해 본원에 기재된 바와 같이 RA, R3A, R4A, R5A 및 B1A 와 동일하고, PG1는 적합한 보호 그룹일 수 있고 LG1는 적합한 이탈 그룹일 수 있다. 뉴클레오사이드의 5'-위치는 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 알데하이드로 산화될 수 있다. 적합한 산화 조건은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 모패트 산화, 스원 산화 및 코레이-킴 산화; 및 적합한 산화제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 데스-마틴 페리오디난, IBX (2-아이오독시벤조산), TPAP/NMO (테트라프로필암모늄 퍼루테네이트/N-메틸모폴린 N-옥사이드), 스원 산화 시약, PCC (피리디늄 클로로크로메이트), PDC (피리디늄 디크로메이트), 나트륨 퍼아이오데이트, 콜린 시약, 세릭 암모늄 니트레이트 CAN, 물 중 Na2Cr2O7, 셀라이트상 Ag2CO3, 수성 글라임 중 뜨거운 HNO3, O2-피리딘 CuCl, Pb(OAc)4-피리딘 및 벤조일 퍼옥사이드-NiBr2. 하이드록시메틸 그룹은 알데하이드의 알코올로의 환원과 함께 펜토스 고리의 4'-위치에 부가될 수 있다. 하이드록시메틸 그룹은 포름알데하이드 및 염기, 예컨대 수산화나트륨을 사용하여 축합 반응을 통해 부가될 수 있다. 하이드록시메틸 그룹의 부가 후에, 4'-하이드록시메틸 그룹에 의한 중간체 화합물의 환원은 환원 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 환원제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: NaBH4 및 LiAlH4. 적합한 이탈 그룹, 예컨대 트리플레이트는, 4'-위치에 부착된 하이드록시메틸 그룹의 수소를 치환하여 형성될 수 있고, 5'-위치에 부착된 산소는 적합한 보호 그룹으로 보호될 수 있다 (예를 들면, 염기, B1a, 또는 별개의 보호 그룹을 갖는 고리화에 의해). 이탈 그룹은 금속 아자이드 시약, 예를 들면, 나트륨 아자이드를 사용하여 아지도 그룹으로 치환될 수 있다.
도식 2
도식 3
펜토스 고리의 5'-위치에 부착된 인 함유 그룹을 갖는 식 (I)의 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 방법의 예는 도식 2 및 3에서 보여진다. 도식 2 및 3에서, Ra, R2a, R3a, R4a, R5a 및 B1a는 식 (I)에 대해 본원에 기재된 바와 같이 RA, R2A, R3A, R4A, R5A 및 B1A와 동일할 수 있다. 인 함유 전구체는 뉴클레오사이드, 예를 들면, 식 (B)의 화합물에 커플링될 수 있다. 도식 2에서 보여진 바와 같이, 인 함유 전구체의 커플링 다음에, 임의의 이탈 그룹은 적당한 조건, 예컨대 가수분해 하에서 절단될 수 있다. 추가 인 함유 그룹은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면 파이로포스페이트를 사용하여 부가될 수 있다.
일부 구현예에서, 알콕사이드는 유기금속 시약, 예컨대 그리냐드 시약을 사용하여 식 (C)의 화합물로부터 산출될 수 있다. 알콕사이드는 인 함유 전구체에 커플링될 수 있다. 적합한 그리냐드 시약은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알킬마그네슘 클로라이드 및 알킬마그네슘 브로마이드. 일부 구현예에서, 적절한 염기가 사용될 수 있다. 적합한 염기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아민 염기, 예컨대 알킬아민 (모노-, 디- 및 트리-알킬아민 (예를 들면, 트리에틸아민) 포함), 임의로 치환된 피리딘 (예를 들면 콜리딘) 및 임의로 치환된 이미다졸 (예를 들면, N-메틸이미다졸)). 대안적으로, 인 함유 전구체는 뉴클레오사이드에 부가될 수 있고 포스파이트를 형성한다. 포스파이트는 당해분야의 숙련가에게 공지된 조건을 사용하여 포스페이트로 산화될 수 있다. 적당한 조건은, 비제한적으로, 메타-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA) 및 요오드를 산화제로서 그리고 및 물을 산소 공여체로서 포함한다.
4'-위치에 있는 C1-6 아지도알킬은 C1-6 아미노알킬로 환원될 수 있다. 당해분야의 숙련가에게 공지된 다양한 환원 제제/ 조건이 이용될 수 있다. 예를 들면, 아지도 그룹은 수소첨가 (예를 들면, H2-Pd/C 또는 HCO2NH4-Pd/C), 스타우딩거 반응, NaBH4/CoCl2ㆍ6 H2O, Fe/NH4Cl 또는 Zn/NH4Cl를 통해 아미노 그룹으로 환원될 수 있다.
식 (I)의 화합물이 황인 Z1A, Z2A 또는 Z3A를 가질 때, 황은 당해분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방식으로 부가될 수 있다. 일부 구현예에서, 황은 인 함유 전구체, 예를 들면, 
또는 
의 일부일 수 있다. 대안적으로, 황은 황화 시약을 사용하여 부가될 수 있다. 적합한 황화 제제는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고 비제한적으로, 하기를 포함한다: 원소 황, 라엔손 시약, 사이클로옥타설퍼, 3H-1,2-벤조디티올-3-온-1,1-디옥사이드 (뷰케이지 시약), 3-((N,N-디메틸아미노메틸리덴)아미노)-3H-1,2,4-디티아졸-5-티온 (DDTT) 및 비스(3-트리에톡시실릴)프로필-테트라설파이드 (TEST).
적합한 인 함유 전구체는 상업적으로 수득되거나 당해분야의 숙련가에게 공지된 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 인 함유 전구체의 일반적인 구조의 예는 도식 2 및 3에서 보여진다.
본원에서 기재된 화합물 중 임의의 것의 합성 동안에, 원한다면, 펜토스 고리에 부착된 임의의 하이드록시 그룹, 및 B1a 상에 존재하는 임의의 -NH 및/또는 NH2 그룹은, 하나 이상의 적합한 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 적합한 보호 그룹은 본원에 기재되어 있다. 예를 들면, R3a가 하이드록시 그룹일 때, R3a는 트리아릴메틸 그룹 또는 실릴 그룹으로 보호될 수 있다. 마찬가지로, B1a 상에 존재하는 임의의 -NH 및/또는 NH2 그룹은 예컨대 트리아릴메틸 및 실릴 그룹(들)으로 보호될 수 있다. 트리아릴메틸 그룹의 예는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 트리틸, 모노메톡시트리틸 (MMTr), 4,4'-디메톡시트리틸 (DMTr), 4,4',4"-트리메톡시트리틸 (TMTr),. 4,4',4"-트리스- (벤조일옥시) 트리틸 (TBTr), 4,4',4"-트리스 (4,5-디클로로프탈이미도) 트리틸 (CPTr), 4,4',4"-트리스 (레불리닐옥시) 트리틸 (TLTr), p-아니실-1- 나프틸페닐메틸, 디-o-아니실-1-나프틸메틸, p-톨릴디페닐메틸, 3-(이미다졸릴메틸)-4,4'-디메톡시트리틸, 9-페닐크산텐-9-일 (Pix일), 9-(p-메톡시페닐) 크산텐-9-일 (Mox), 4-데실옥시트리틸, 4- 헥사데실옥시트리틸, 4,4'-디옥타데실트리틸, 9-(4- 옥타데실옥시펜일) 크산텐-9-일, 1,1'-비스-(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 4,4',4"-트리스- (tert-부틸페닐) 메틸 (TTTr) 및 4,4'-디-3, 5-헥사디엔옥시트리틸. 실릴 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 트리메틸실릴 (TMS), tert - 부틸디메틸실릴 (TBDMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS), tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리-이소-프로필실릴옥시메틸 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸. 당해분야의 숙련가는, 펜토스 고리에 부착된 그룹 및 B1a 상에 존재하는 임의의 -NH 및/또는 NH2 그룹이 다양한 보호 그룹으로 보호될 수 있다는 것을 인식할 것이고, 존재하는 보호 그룹은 다른 보호 그룹으로 교환될 수 있다. 보호 그룹의 선택 및 교환은 당해분야의 숙련가의 기술 내에 있다. 임의의 보호 그룹(들)는, 예를 들면, 산 (예를 들면, 미네랄 또는 유기산), 염기 또는 플루오라이드 공급원으로 당해분야에서 공지된 방법에 의해 제거될 수 있다.
약제학적 조성물
본원에서 기재된 일부 구현예는 효과적인 양의 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "약제학적 조성물"은 하나 이상의 본원에서 개시된 화합물과 다른 화학적 성분, 예컨대 희석제 또는 담체와의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 화합물의 유기체에이 투여를 용이하게 한다. 약제학적 조성물은 화합물을 무기 또는 유기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산과 반응시켜서 또한 수득될 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 특정 의도된 투여 경로에 맞추어질 수 있다.
용어 "생리적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 정의한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "담체"는 화합물의 세포 또는 조직에의 편입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 비제한적으로, 디메틸 설폭사이드 (DMSO)은 많은 유기 화합물의 대상체의 세포 또는 조직에의 흡수를 용이하게 하는 통상적으로 이용된 담체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "희석제"는 약리적 활성은 없지만 약제학적으로 필요한 또는 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 중 성분을 의미한다. 예를 들면, 희석제는, 그 질량이 제조 및/또는 투여를 위해서는 너무 적은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 주사, 섭취 또는 흡입으로 투여될 약물의 용액를 위해 또한 액체일 수 있다. 당해기술에서 희석제의 공통의 형태는 인간 혈액의 조성을 모방하는 완충된 수용액 예컨대, 비제한적으로, 포스페이트 완충된 염수이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "부형제"는, 비제한적으로, 벌크, 일관성, 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을, 조성물에 제공하기 위해 약제학적 조성물에 부가되는 불활성 물질을 의미한다. "희석제"는 부형제의 한 형태이다.
본원에서 기재된 약제학적 조성물은 인간 환자 자체에게, 또는, 병용 요법에서와 같이 다른 활성 성분과 혼합된 약제학적 조성물, 또는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합에서 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로를 따른다. 본원에서 기재된 화합물의 제형 및 투여의 기술은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본원에서 개시된 약제학적 조성물은 자체 공지된 방식, 예를 들면, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 포획화 또는 정제화 과정에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 활성 성분은 그것의 의도된 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 함유된다. 본원에서 개시된 약제학적 조합에서 사용된 많은 화합물은 약제학적으로 양립가능한 반대이온을 갖는 염으로서 제공될 수 있다.
화합물을 투여하는 다중 기술은 당해기술에서 존재하고, 그 기술은, 비제한적으로, 경구, 직장, 국소, 에어로졸, 주사 및 비경구 전달을 포함하고, 잉 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 수질내 주사, 척추강내, 직접적인 뇌실내, 복강내, 비강내 및 안구내 주사를 포함한다.
당업자는, 예를 들면, 화합물의 감염된 곳으로의 직접적인 주사를 통해, 종종 데포(depot) 또는 지속 방출 제형으로 전신 방식보다는 국소로 화합물을 또한 투여할 수 있다,. 더욱이, 당업자는 표적화된 약물 전달 시스템으로, 예를 들면, 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀에서 화합물을 투여할 수 있다. 리포좀은 장기에 대해 표적화될 것이고, 그 장기에 의해 선택적으로 취해질 것이다.
상기 조성물은, 원한다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 수용하는 팩 또는 분배기 디바이스에 제공될 수 있다. 팩은 예를 들면 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩를 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 디바이스는 투여용 설명서가 동봉될 수 있다. 팩 또는 분배기는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 연관된 알림이 또한 동반될 수 있고, 그것의 알림은 인간 또는 수의적 투여용 약물의 형태의 기관에 의해 승인을 반영한다. 그와 같은 알림은, 예를 들면, 처방 약물을 위한 미국 식품의약품안전청에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품내 삽입물일 수 있다. 양립가능한 약제학적 담체에서 제형화된 본원에서 기재된 화합물을 포함할 수 있는 조성물은 또한, 제조되거, 적절한 용기에 수용되고, 명시된 병태의 치료를 위해 표지될 수 있다.
사용 방법:
본원에서 기재된 일부 구현예는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선, 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 대상체에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 겪고 있는 것으로 확인된다.
본원에 기재된 다른 구현예는 파라믹소바이러스의 바이러스 복제를 억제하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 상기 바이러스로 감염된 세포를 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염은, 사슬-종결자로서 작용할 수 있고 바이러스의 복제를 억제할 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 파라믹소바이러스 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 파라믹소바이러스 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 파라믹소바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 파라믹소바이러스의 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 파라믹소바이러스 감염에 의해 야기된 상부 호흡 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 파라믹소바이러스 감염에 의해 야기된 하부 호흡기 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 파라믹소바이러스 감염에 의해 야기된 감염 중 하나 이상의 증상 (예컨대 본 명세서에서 기재된 것)을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 파라믹소바이러스 감염으로 인한 세기관지염 및/또는 기관기관지염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 파라믹소바이러스 감염으로 인한 폐렴을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 파라믹소바이러스 감염으로 인한 크룹을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 호흡기 세포융합 바이러스성 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 호흡기 세포융합 바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 감염에 의해 야기된 상부 호흡 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 감염에 의해 야기된 하부 호흡 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 감염에 의해 야기된 감염 중 하나 이상의 증상 (예컨대 본 명세서에서 기재된 것)을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 감염으로 인한 세기관지염 및/또는 기관기관지염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 감염으로 인한 폐렴을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 감염으로 인한 크룹을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-1 감염 및/또는 HPIV-3 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-1 감염 및/또는 HPIV-3 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-1 및/또는 HPIV-3의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-1 폴리머라제 복합체 및/또는 HPIV-3 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-2 감염 및/또는 HPIV-4 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-2 감염 및/또는 HPIV-4 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-2 및/또는 HPIV-4의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-2 폴리머라제 복합체 및/또는 HPIV-4 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 메타뉴모바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 메타뉴모바이러스성 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 메타뉴모바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 메타뉴모바이러스 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 이 단락의 것들을 포함하는 일부 구현예에서, 메타뉴모바이러스는 인간 메타뉴모바이러스일 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 및 메타뉴모바이러스로부터 선택된 바이러스에 의해 야기된 상부 호흡 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 및 메타뉴모바이러스로부터 선택된 바이러스에 의해 야기된 하부 호흡기 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 및 메타뉴모바이러스로부터 선택된 바이러스에 의해 야기된 감염 중 하나 이상의 증상 (예컨대 본 명세서에서 기재된 것)을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 바이러스 감염, 파라인플루엔자 바이러스 감염 및 메타뉴모바이러스 감염에 의해 야기된 세기관지염 및/또는 기관기관지염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 바이러스 감염, 파라인플루엔자 바이러스 감염 및 메타뉴모바이러스 감염으로 인한 폐렴을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 바이러스 감염, 파라인플루엔자 바이러스 감염 및 메타뉴모바이러스 감염으로 인한 크룹을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.
파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 치료, 개선 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있는 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 단락 [0083]-[0130]에서 기재된 구현예 중 임의의 것에서 제공된 식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "예방한다" 및 "예방하는"는, 화합물을 수용하지 않는 대상체에 비해서 화합물을 수용하는 대상체에서 더 큰 정도로 바이러스 복제의 효율을 낮게하고/거나 바이러스 복제를 억제한다는 것을 의미한다. 예방의 형태의 예는 감염원, 예컨대 파라믹소바이러스 (예를 들면, RSV)에 노출되었거나 노출될 수 있는 대상체에 대한 예방적 투여를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료한다", "치료하는", "치료", "치료제", 및 "요법"은 필연적으로 질환 또는 병태의 총 치유 또는 폐지를 의미하지는 않는다. 질환 또는 병태의 임의의 원하지 않는 징후 또는 증상의 임의의 완화는, 어느 정도 치료 및/또는 요법으로 간주될 수 있다. 더욱이, 치료는 웰빙 또는 외관의 대상체의 전체적인 느낌을 악화시킬 수 있는 작용을 포함할 수 있다.
용어들 "치료적으로 효과적인 양" 및 "효과적인 양"은 명시된 생물학적 또는 약효 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제의 양을 보여주기 위해 사용된다. 예를 들면, 화합물의 효과적인 양은 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 치료될 대상체의 생존을 연장시키는데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있고 치료될 질환의 징후 또는 증상의 완화를 포함한다. 효과적인 양의 결정은 본원에서 제공된 개시내용에 비추어, 당해분야의 숙련가의 능력 내에 있다. 용량으로서 필요한 치료적으로 효과적인 양의 본원에서 개시된 화합물은 투여 경로, 치료될 인간을 포함하는 동물의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 물리적 특성을 따를 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하기 위해 맞추어질 수 있지만, 예컨대 중량, 다이어트, 동시 약물치료 및 의료 분야에서 숙련가가 인식할 다른 인자를 따를 것이다.
파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 치료하는 방법의 유효성을 결절하기 위한 다양한 인디케이터는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 적합한 인디케이터의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 바이러스 부하의 감소, 바이러스 복제의 감소, 혈청전환에 대한 시간 감소 (환자 혈청에서 검출불가능한 바이러스), 임상 결과에서 이환율 또는 사망률의 감소, 및/또는 질환 반응의 다른 인디케이터.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양은, 바이러스 역가를 검출불가능한 수준, 예를 들면, 약 1000 내지 약 5000, 약 500 내지 약 1000, 또는 약 100 내지 약 500의 게놈 복제/mL 혈청까지 감소시키는데 효과적인 양이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양은, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전의 바이러스 부하와 비교하여 바이러스 부하를 감소시키는데 효과적인 양이다. 예를 들면, 여기서 상기 바이러스 부하는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전, 및 또한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 의한 치료 레짐의 완료 후 (예를 들면, 완료 1주 후)의 측정이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양은, 바이러스 부하를 약 100 게놈 복제/mL 혈청보다 더 낮게 감소시키는데 효과적인 양일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양은, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전의 바이러스 부하와 비교하여 약 1.5-log 내지 약 2.5-log 감소, 약 3-log 내지 약 4-log 감소, 또는 약 5-log 초과 범위의 감소로 상기 대상체의 혈정에서 바이러스 역가의 감소를 달성하는데 효과적인 양이다. 예를 들면, 여기서 상기 바이러스 부하는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전, 및 또한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 의한 치료 레짐의 완료 후 (예를 들면, 완료 1주 후)의 측정이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 결정된 치료 레짐의 완료 후에 (예를 들면, 완료 1주 후에) 측정된 바와 같이, 대상체에서 전치료 수전에 대해 파라믹소바이러스의 복제의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100-배 또는 그 초과 감소를 이끌 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 약 2 내지 약 5 배, 약 10 내지 약 20 배, 약 15 내지 약 40 배, 또는 약 50 내지 약 100 배의 범위로 전치료 수준에 대해 파라믹소바이러스의 복제의 감소를 이끌 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 리바비린 (Virazole®)에 의해 달성된 파라믹소바이러스 감소의 감소와 비교하여 1 내지 1.5 log, 1.5 log 내지 2 log, 2 log 내지 2.5 log, 2.5 내지 3 log, 3 log 내지 3.5 log 또는 3.5 내지 4 log 초과의 파라믹소바이러스의 복제의 감소의 범위로 파라믹소바이러스의 복제의 감소를 이끌 수 있거나, 리바비린 (Virazole®) 요법의 6 개월 후에 달성된 감소와 비교하여, 더 짧은 기간 내에, 예를 들면, 1 주, 2 주, 1 개월, 2 개월, 또는 3 개월 내에 리바비린 (Virazole®) 요법의 감소와 동일한 감소를 달성할 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양은, 지속된 바이러스 반응을 달성하는데 효과적인 양이고, 예를 들면, 비-검출가능한 또는 실질적으로 비-검출가능한 파라믹소바이러스 RNA (예를 들면, 약 500 미만, 약 400 미만, 약 200 미만, 또는 약 100 미만의 게놈 복제 / 밀리리터 혈청)은 요법의 중단 다음에 적어도 약 1 주, 2 주, 1 개월, 적어도 약 2 개월, 적어도 약 3 개월, 적어도 약 4 개월, 적어도 약 5 개월, 또는 적어도 약 6 개월의 기간 동안에 대상체의 혈정에서 발견된다.
일정 기간 후 기간, 감염원은 하나 이상의 치료제에 대한 내성을 발달시킬 수 있다. 용어 "내성"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 치료제(들)에 대한 지연된, 줄어든 및/또는 눌(null) 반응을 나타내는 바이러스 균주를 의미한다. 예를 들면, 항바이러스제에 의한 치료 후, 내성있는 바이러스로 감염된 대상체이 부하는 비-내성 균주로 감염된 대상체에 의해 나타낸 바이러스 부하 감소의 양과 비교하여 더 낮은 정로도 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, RSV 감염을 개선 및/또는 치료하기 위해 하나 이상의 상이한 항-RSV 제제 (예를 들면, 리바비린)에 대해 내성있는 RSV로 감염된 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 내성있는 RSV 균주의 발달은, 다른 항-RSV 제제에 대해 내성있는 하나 이상의 RSV 균주의 발달과 비교하여 대상체가 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 치료될 때 지연될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 리바비린으로 치료되는 합병증을 경험한 대상체의 백분율과 비교하여 RSV 바이러스성 감염으로부터 합병을 경험한 대상체의 백분율을 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 합병증을 경험하는, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 치료되는 대상체의 백분율은 리바비린으로 치료된 대상체와 비교하여 10%, 25%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 및 90% 미만일 수 있다.
단락[0173] 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 하나 이상의 추가 제제(들)와 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, RSV를 치료하기 위해 현재 사용되는 하나 이상의 제제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 추가 제제는 리바비린, 팔리바주맙 및 RSV-IGIV일 수 있다. RSV의 치료에 대해, 추가 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: ALN-RSV01 (센스 가닥 서열 (5' 내지 3') GGCUCUUAGCAAAGUCAAGdTdT (서열식별번호 1) 및 안티센스 가닥 서열 (5' 내지 3') CUUGACUUUGCUAAGAGCCdTdT (서열식별번호 2)을 갖는 siRNA 제제, Alnylam Pharmaceuticals, U.S. 공보 No. 2009/0238772, 2008년 12월 15일 출원), BMS-433771 (1-사이클로프로필-3-[[1-(4-하이드록시부틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]이미다조[4,5-c]피리딘-2-온), RFI-641 4,4"-비스-{4,6-비스-[3-(비스-카바모일메틸-설파모일)-페닐아미노]-(1,3,5)트리아진-2-일아미노}-바이페닐-2,2"-디설폰-산), RSV604 ((S)-1-(2-플루오로페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)우레아), MDT-637 5,5'-비스[1-(((5-아미노-1H-테트라졸릴)이미노)메틸)]2,2',4′''-메틸리딘트리스페놀), BTA9881 ((R)-9b-(4-클로로페닐)-1-(4-플루오로벤조일)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1',2':1,2]피롤로[3,4-c]피리딘-5(9bH)-온), TMC-353121 (2-[[6-[[[2-(3-하이드록시프로필)-5-메틸페닐]아미노]메틸]-2-[[3-(모폴린-4-일)프로필]아미노]벤즈이미다졸-1-일]메틸]-6-메틸피리딘-3-올) (Tibotec), MBX-300 ([2,2-비스(도코실옥시-옥시메틸)프로필-5-아세타오아미도-3,5-디데옥시-4,7,8,9-테트라-O-(나트륨-옥시설포닐)-D-글리세로-D-갈락토-2-노눌로피라노시드]오네이트), YM-53403 (6-{4-[(바이페닐-2-일카보닐) 아미노]벤조일}-N-사이클로프로필-5,6-디하이드로-4H-티에노[3,2-d][1]벤즈아제핀-2-카복사마이드), 모타비주맙 (Medi-524, MedImmune), Medi-559 (재조합 RSV A2 cp248/404/1030/ΔSH), Medi-534 (벡터 백신 후보 재조합 소/인간 파라인플루엔자 바이러스 유형 3 (PIV3)/RSV F2), Medi-557, RV568 및 RSV-F 입자 백신 (Novavax).
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 단일 약제학적 조성물 중 하나 이상의 추가 제제(들) 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 2 이상의 별개의 약제학적 조성물로서 하나 이상의 추가 제제(들)과 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 하나의 약제학적 조성물 내에 투여될 수 있고, 추가 제제 중 적어도 하나는 제2 약제학적 조성물 내에 투여될 수 있다. 적어도 2 종의 추가 제제가 있으면, 추가 제제 중 하나 이상은 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 약제학적 조성물 내에 있을 수 있고, 다른 추가 제제(들) 중 적어도 하나는 제2 약제학적 조성물 내에 있을 수 있다.
하나 이상의 추가 제제(들)과 함께하는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여의 순서는 변할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 모든 추가 제제 전에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 적어도 하나의 추가 제제 전에 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 하나 이상의 추가 제제(들)과 수반하여 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 적어도 하나의 추가 제제의 투여 후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 모든 추가 제제의 투여 후에 투여될 수 있다.
식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는, 단락 [0173]에서 기재된 하나 이상의 추가 제제(들)과 함께 이용하는 잠재적인 이점은, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는, 단락 [0173]에서 기재된 하나 이상의 화합물이 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 없이 투여될 때의 동일한 치료적 결과를 달성하는데 필요한 양과 비교하여 본원에서 개시된 질환 상태 (예를 들면, RSV)를 치료하는데 효과적인, 단락 [0173]의 하나 이상의 화합물 (약제학적으로 허용가능한 염 및 그것의 전구약물 포함)의 필요한 양(들)의 감소일 수 있다. 예를 들면, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는, 단락 [0173]에서 기재된 화합물의 양은, 단일요법으로서 투여될 때 동일한 바이러스 부하 감소를 달성하는데 필요한 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는, 단락 [0173]에서 기재된 화합물의 양과 비교하여 적을 수 있다. 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는, 단락 [0173]에서 기재된 하나 이상의 추가 제제(들)과 함께 이용하는 또 하나의 잠재적인 이점은, 상이한 작용 기전을 갖는 2 종 이상의 화합물의 사용이, 화합물이 단일요법으로서 투여될 때 장벽와 비교하여 내성있는 바이러스 균주의 발달에 대한 더 높은 장벽을 만들어 낼 수 있다는 것이다.
식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는, 단락 [0173]에서 기재된 하나 이상의 추가 제제(들)과 함께 이용하는 추가의 이점은, 하기를 포함할 수 있다: 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 단락 [0173]에서 기재된 하나 이상의 추가 제제(들) (약제학적으로 허용가능한 염 및 그것의 전구약물 포함) 사이의 교체 저항성이 별로 또는 거의 없음; 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 단락 [0173]에서 기재된 하나 이상의 추가 제제(들) (약제학적으로 허용가능한 염 및 그것의 전구약물 포함)의 제거의 상이한 경로; 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 단락 [0173]에서 기재된 하나 이상의 추가 제제(들) (약제학적으로 허용가능한 염 및 그것의 전구약물 포함) 사이의 중첩 독성이 별로 또는 거의 없음; 사이토크롬 P450에 대한 유의미한 효과가 별로 또는 거의 없음; 및/또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 단락 [0173]에서 기재된 하나 이상의 추가 제제(들) (약제학적으로 허용가능한 염 및 그것의 전구약물 포함) 사이의 약력학적 상호작용이 별로 또는 거의 없음.
당해분야의 숙련가에게 쉽게 분명한 바와 같이, 투여될 유용한 생체내 투여량 및 특정한 투여 방식은 연령, 체중, 고통의 중증도, 및 치료된 포유동물 종, 이용된 특정한 화합물, 및 이들 화합물이 이용되는 특정 용도에 따라 변할 것이다. 효과적인 투여량 수준의 결정, 즉 원하는 결과를 달성하는데 필요한 투여량은 일상적인 방법, 예를 들면, 인간 임상시험 및 시험관내 연구를 사용하여 당해분야의 숙련가에 의해 달성될 수 있다.
투여량은, 원하는 효과 및 치료 징후에 따라 그 범위는 광범위할 수 있다. 대안적으로 투여량은 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 환자의 표면적을 기준으로 계산될 수 있다. 정확한 투여량이 약물 기준에 대한 약물에 의해 결정될 것일 지라도, 대개의 경우, 투여량에 관한 일부 일반화가 만들어질 수 있다. 성인 인간 환자에 대한1일 투여 레지멘은, 예를 들면, 0.01 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 예를 들면 5 내지 200 mg의 각각의 활성 성분의 경구 용량일 수 있다. 투여는, 상기 대상체에 의해 필요한 바와 같이 1일 초과의 과정 동안에 주어진 단 1회 또는 연속하여 2회 이상 일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 연속적 요법의 기간 동안, 예를 들면 1 주 동안 또는 그 초과, 또는 몇 개월 또는 몇 년 동안 투여될 것이다.
화합물의 인간 투여량이 적어도 일부 병태에 대해 확립된 경우에, 그것과 동일한 투여량이 사용될 수 있거나, 확립된 인간 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 더 바람직하게는 약 25% 내지 250%인 투여량이 사용될 수 있다. 인간 투여량이 확립되지 않은 경우에, 새로-발견된 약제학적 조성물의 경우에서와 같이, 적합한 인간 투여량는 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물에서 독성 연구 및 효능 연구에 의해 자격 있는 바와 같이 시험관내 또는 생체내 연구로부터 유도된 다른 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 투여의 사례에서, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 어떤 상황에서 효과적으로 및 공격성으로 특히 공격성 질환 또는 감염을 치료하기 위해 상기-언급된, 바람직한 투여량 범위를 초과하거나 한층 더. 초과하는 양으로 본원에서 개시된 화합물을 투여하는 것이 필요할 수 있다.
투여량 및 간격은 조절 효과, 또는 최소 효과 농도 (MEC)를 유지하는데 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 대해 변할 수 있지만, 시험관내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개인의 특성 및 투여 경로를 따를 것이다. 그러나, HPLC 분석 또는 생물학적 분석은 혈장 농도를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 투여 간격은 MEC 값을 사용하여 또한 결정될 수 있다. 조성물은 그 시간의 10-90%, 바람직하게는 30 내지 90% 및 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 MEC 초과의 혈장 수준을 유지하는 레지멘을 사용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 사례에서, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관련지을 수 없다.
주치의가 독성 또는 장기 기능이상으로 인해 투여를 어떻게 그리고 언제 종료, 중단, 또는 조정하는지를 알고 있는 것에 주목해야 한다. 반대로, 주치의는, 임상 반응이 적절하지 않다면 (독성 배제) 치료를 더 높은 수준으로 조정하는 것을 또한 알고 있다. 관심있는 장애의 관리에서 투여된 용량의 규모는 치료될 병태의 중증도 및 투여 경로에 따라 변할 것이다. 병태의 중증도는, 예를 들면, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 게다가, 용량 및 아마 투여 빈도는, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 또한 변할 수 있을 것이다. 상기 논의된 것과 비교할만한 프로그램은 수의적 의약에서 사용될 수 있다.
본원에서 개시된 화합물은 공지된 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들면, 어떤 화학적 모이어티를 공유하는 특정한 화합물, 또는 화합물의 서브셋의 독성은 세포주, 예컨대 포유동물, 및 바람직하게는 인간, 세포주를 향한 시험관내 독성을 측정하여 확립될 수 있다. 그와 같은 연구의 결과는 동물, 예컨대 포유동물, 또는 더 구체적으로, 인간에서 독성을 종종 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 랫트, 토끼, 또는 원숭이 중 특정한 화합물의 독성은 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 특정한 화합물의 효능은 몇개의 인식된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 측정하기 위해 모델을 선택할 때, 숙련가는 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 레짐을 선택하기 위해 기술의 상태에 의해 유도될 수 있다.
실시예
추가의 구현예는, 어떤 식으로든 청구항의 범위를 한정하지 않는 하기 실시예에서 추가로 상세히 개시된다.
실시예
1
화합물 1A의 제조
( 1- 2 )의 제조: 무수 피리딘 (200 mL) 중 1-1 (50 g, 203 mmol)의 용액에 TBDPS-Cl (83.7 g, 304 mmol)을 부가했다. 반응이 밤새 실온에서 진행되도록 했다. 용액을 저압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 5'-OTBDPS 에테르를 백색 폼 (94 g)으로서 얻었다.
무수 DCM (300 mL) 중 5'-OTBDPS 에테르 (94.0 g, 194.2 mmol)의 용액에 질산은 (66.03 g, 388.4 mmol) 및 콜리딘 (235 mL, 1.94 mol)을 부가했다. 혼합물을 실온했다. 교반하고, 15 분 후, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 모노메톡시트리틸 클로라이드 (239.3 g, 776.8 mmol)을 한 번에 부가했다. 밤새 실온에서 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 TBME로 희석했다. 용액을 1M 시트르산, 희석된 염수 및 5% 중탄산나트륨으로 연속하여 세정했다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 완전히 보호된 중간체를 황색 폼으로서 얻었다.
이러한 완전히 보호된 중간체를 톨루엔 (100 mL)에서 용해시키고 용액을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 무수 THF (250 mL)에서 용해시키고 TBAF (60 g, 233 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣고 용액을 포화된 중탄산나트륨으로 먼저 세정하고 그 다음 염수로 세정했다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 50% EA)로 정제하여 1-2 (91 g, 86.4%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 1- 3 )의 제조: DCM (100 mL) 중 1-2 (13.5 g, 26 mmol)의 용액에 피리딘 (6.17 mL, 78 mmol)을 부가했다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, 데스-마틴 페리오디난 (33.8 g, 78 mmol)을 한 번에 부가했다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하고, Na2S2O3 용액 (4%) 및 중탄산나트륨 수용액 (4%) (용액은 pH 6으로 조정됨, ~150 mL) 의 부가로 켄칭했다. 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 유기 층을 분리하고, 희석된 염수로 세정하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 디옥산 (100 mL)에서 용해시키고 용액을 37% 수성 포름알데하이드 (21.2 g, 10 eq.) 및 2N 수성 수산화나트륨 (10 eq.)으로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서, 밤새 교반했다. 0.5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 과잉의 수성 수산화나트륨을 포화된 NH4Cl (~150 mL)으로 제거했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 5% 중탄산나트륨 사이에서 분할했다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 디올 1-3 (9.2 g, 83.6%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 1- 4 )의 제조: 화합물 1-3 (23 g, 42.0 mmol)을 톨루엔으로 2회 공-증발시켰다. 잔류물을 무수 DCM (250 mL) 및 피리딘 (20 mL)에서 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, 트리플릭산 무수물 (24.9 g, 88.1 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가했다. 이 온도에서, 반응을 40 분 동안 교반했다. 반응을 TLC (PE: EA= 2:1 및 DCM: MeOH= 15:1)으로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 0 ℃에서 켄칭했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, EA로 추출했다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 실리카겔 패드를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 50% EA)로 정제하여 1-4 (30.0 g, 88.3%)을 갈색 폼으로서 얻었다.
( 1- 5 )의 제조: 무수 DMF (50 mL) 중 1-4 (4.4 g, 5.42mmol)의 용액에 NaH (260 mg, 6.5 mmol)을 0 ℃에서 질소 분위기 하에서 부가했다. 용액을 실온에서, 1.5 시간 동안 교반했다. 용액을 다음 단계를 위해 임의의 추가 워크업 없이 사용했다.
( 1- 6 )의 제조: 교반된 용액에 NaN3 (1.5 g, 21.68 mmol)을 0 ℃에서 질소 분위기 하에서 부가하고, 수득한 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA로 추출하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축된 유기 상을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.
( 1- 7 )의 제조: 무수 1,4-디옥산 (18 mL) 중 1-6 (3.0 g, 5.4 mmol)의 용액에 NaOH (5.4 mL, 물 중 2M)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 EA로 희석하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축된 유기 상을 실리카겔 칼럼 (PE 중 30% EA) 상에서 정제하여 1-7 (2.9 g, 93%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 1A )의 제조: 화합물 1-7 (520 mg, 0.90 mmol)을 HCOOH (20 mL)의80%에서 실온에서 용해시켰다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링했다. 용매를 제거하고 잔류물을 MeOH 및 톨루엔으로 3회 처리했다. NH3/MeOH을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서, 5 분 동안 교반했다. 용매를 농축 건조하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1A (120 mg, 44.4%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z 302.0 [M+H]+, 324.0 [M+Na]+.
실시예 2
화합물 2A의 제조
( 2- 1 )의 제조:무수 DCM (10 mL) 중 1-7 (1.1 g, 2.88 mmol)의 용액에 MMTrCl (1.77 g, 5.76 mmol), AgNO3 (1.47 g, 8.64 mmol) 및 콜리딘 (1.05 g, 8.64 mmol)을 25 ℃에서 N2 분위기 하에서 부가했다. 반응을 12 시간 동안 환류했다. MeOH (20 mL)을 부가하고 용매를 제거하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 20% EA) 상에서 정제하여 2-1 (1.6 g, 85.1%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 2- 2 )의 제조: 무수 MeCN (10 mL) 중 2-1 (800 mg, 0.947 mmol)의 용액에 TPSCl (570 mg, 1.89 mmol), DMAP (230 mg, 1.89 mmol) 및 TEA (190 mg, 1.89 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 12 시간 동안 교반했다. NH4OH (25 mL)을 부가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 황색 폼으로서 얻었다. 분취-TLC로 추가 정제하여 gave 2-2 (700 mg, 87.1%)을 백색 고형물로서 얻었다.
( 2A )의 제조: 화합물 2-2 (300 mg, 0.355 mmol)을 HCOOH의 80% (5 mL)에서 실온에서 용해시켰다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링했다. 그 다음 용매를 제거하고 잔류물을 MeOH 및 톨루엔 (3회)으로 처리했다. NH3/MeOH을 부가하고 혼합물을 실온에서, 5 분 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2A (124 mg, 82.6%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z 301.0 [M+H]+, 601.0 [2M+H]+.
실시예 3
화합물 14A의 제조
( AA- 2 )의 제조: AA-1 (2.20 g, 3.84 mmol)을 80% HCOOH (40 mL)에서 실온 (18 ℃)에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 용매를 저압에서 제거했다. 잔류물을 헥산 중 50% EA를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 AA-2 (1.05 g, 91.3%)을 백색 고형물로서 얻었다.
( AA- 3 )의 제조: 무수 피리딘 (20 mL) 중 AA-2 (1 g, 3.32 mmol)의 용액에 TBSCl (747 mg, 4.98 mmol) 및 이미다졸 (451 mg, 6.64 mmol)을 실온 (16 ℃)에서 N2 분위기 하에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 수득한 용액을 감압 하에서 농축 건조하고, 잔류물을 EA (100 mL)에서 용해시켰다. 용액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 농축 건조하고, 잔류물을 헥산 중 20% EA를 사용하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 AA-3 (1.4 g, 79.5%)을 백색 고형물로서 얻었다.
( AA- 4 )의 제조: 무수 CH3CN (28 mL) 중 AA-3 (1.50 g, 2.83 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 TPSCl (1.71 g, 5.80 mmol, 2.05 eq.), DMAP (691.70 mg, 5.66 mmol, 2.00 eq.) 및 TEA (573.00 mg, 5.66 mmol, 2.00 eq.)을 실온 (15 ℃)에서 부가했다. 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. NH3.H2O (20 mL)을 부가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA (3 x 60 mL)로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 30% EA) 상에서 정제하여 AA- 4 (2.3 g, 조물질)를 황색 폼으로서 얻었다.
( AA- 5 )의 제조: 무수 DCM (20 mL) 중 AA-4 (1.90 g, 2.34 mmol)의 용액에 DMTrCl (1.82 g, 3.49 mmol) 및 2,4,6-트리메틸피리딘 (1.00 g, 8.25 mmol)을 실온 (15 ℃)에서 N2 분위기 하에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. MeOH (20 mL)을 부가했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조했다. 잔류물을 EA (80 mL)에서 용해시켰다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% MeOH) 상에서 정제하여 AA-5 (1.4 g, 조물질)을 백색 고형물로서 얻었다.
( AA )의 제조: AA-5 (2.40 g, 2.60 mmol)을 TBAF (10 mL, THF 중 1M)에서 용해시켰다. 혼합물을 실온 (15 ℃)에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 농축 건조하고, 잔류물을 EA (60 mL)에서 용해시켰다. 용액을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% MeOH) 상에서 정제하여 AA (1.50 g, 95.8%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 625.3 [M+Na]+.
( 14- 1 )의 제조: 피리딘 (1 mL) 중 AA (60.0 mg, 99.57 μmol, 1.00 eq.)의 용액에 이소부티르산 무수물 (31.50 mg, 199.13 μmol, 2.00 eq.)을 한번에 실온 (15 ℃)에서 N2 분위기 하에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EA와 물 사이에서 분할했다. 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE 중 30% EA) 상에서 정제하여 14-1 (59.00 mg, 79.77%)을 백색 고형물로서 얻었다.
( 14A )의 제조: 14-1 (57.00 mg, 76.74 μmol, 1.00 eq.)을 80% CH3COOH (8 mL)에서 용해시켰다. 용액을 실온 (15 ℃)에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 2.5% MeOH) 상에서 정제하여 14A (23.00 mg, 68.05%)을 백색 폼으로서 얻었다. ESI-MS: m/z 441.2 [M+H]+, 463.2 [M+Na]+.
실시예 4
화합물 15A의 제조
( 15 - 1 )의 제조: 15- 1를, 피리딘 (1 mL) 및 프로피온산 무수물 (25.92 mg, 199.13 μmol, 2.00 eq.) 중 AA (60.00 mg, 99.57 μmol, 1.00 eq.)을 사용하여 14-1 와 유사한 방식으로 제조했다. 15-1 (백색 고형물, 56.00 mg, 78.69%).
( 15A )의 제조: 화합물 15A를, 15-1 (54.00 mg, 75.55 μmol, 1.00 eq.)을 사용하여 14A 와 유사한 방식으로 제조했다. 15A (백색 폼, 18.00 mg, 57.78%). ESI-MS: m/z 413.1 [M+H]+.
실시예 5
화합물 16A의 제조
( 16 - 1 )의 제조: 16- 1를, 피리딘 (1 mL) 및 펜타노산 무수물 (38.32 mg, 205.77 μmol, 2.00 eq.) 중 AA (62.00 mg, 102.89 μmol, 1.00 eq.)를 사용하여 14-1과 유사한 방식으로 제조했다. 16-1 (백색 고형물, 60.00 mg, 75.65%).
( 16A )의 제조: 화합물 16A를, 16-1 (75.00 mg, 97.30 μmol, 1.00 eq.)를 사용하여 14A 와 유사한 방식으로 제조했다. 16A (백색 폼, 28.00 mg, 61.43%). ESI-MS: m/z 469.2 [M+H]+.
실시예 6
화합물 24A의 제조
( 24 - 1 )의 제조: 무수 피리딘 (0.5 mL) 중 AA-1 (300.0 mg, 497.83 μmol)의 용액에 DMTrCl (337.36 mg, 995.66 μmol)을 실온 (17 ℃)에서 N2 분위기 하에서 부가했다. 용액을 50 ℃~60 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조하고, 잔류물을 EA (40 mL)에서 용해시켰다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축 건조했다. 잔류물을 PE 중 20% EA를 사용하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 24-1 (300 mg, 66.59%)을 백색 고형물로서 얻었다.
( 24 - 2 )의 제조: 무수 피리딘 (0.5 mL) 중 24-1 (100.00 mg, 110.50 μmol)의 용액에 DMAP (6.75 mg, 55.25 μmol), DCC (22.80 mg, 110.50 μmol) 및 n-악타노익산 (31.87 mg, 221.00 μmol)을 실온 (18 ℃)에서 N2 분위기 하에서 부가했다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축 건조했다. 잔류물을 PE 중 15% EA을 사용하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 24-2 (98.00 mg, 86.0%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 24A )의 제조: 24-2 (90.00 mg, 87.28 μmol)을 80% CH3COOH (20 mL)에서 실온 (16 ℃)에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응을 MeOH로 켄칭하고, 혼합물을 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% MeOH) 상에서 정제하여 24A (33.00 mg, 88.7%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 427.2 [M+H]+.
실시예 7
화합물 25A의 제조
( BB- 2 )의 제조: 무수 피리딘 (1 mL) 중 BB-1 (500.00 mg, 0.87 mmol)의 용액에 TBSCl (236.5 mg, 1.57 mmol)을 20 ℃에서 N2 하에서 부가했다. 용액을 50 ℃~60 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축 건조했다. 잔류물을 EA (50 mL)에서 용해시켰다. 용액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 BB-2 (510.00 mg, 85.06%)을 백색 고형물로서 얻었다.
( BB- 3 )의 제조: 무수 MeCN (6 mL) 중 BB-2 (430.00 mg, 625.15 mmol)의 용액에 TPSCl (368.65 mg, 1.25 mmol), DMAP (152.75 mg, 1.25 mmol) 및 TEA (126.52 mg, 1.25 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. NH4OH (8 mL)을 부가하고, 혼합물 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA (3 x 40 mL)로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 25% EA) 상에서 정제하여 BB-3 (500 mg의 조물질)를 황색 폼으로서 얻었다.
( BB- 4 )의 제조: 무수 DCM (7 mL) 중 BB-3 (500 mg의 조, 0.72 mmol)의 교반된 용액에 DMTrCl (365 mg, 1.0 mmol ) 및 콜리딘 (305 mg, 2.5 mmol) 및 AgNO3 (184 mg, 1.08 mmol)을 실온 (15 ℃)에서 N2 분위기 하에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. MeOH (5 mL)을 부가했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조했다. 잔류물을 EA (50 mL)에서 용해시켰다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% MeOH) 상에서 정제하여 BB-4 (500 mg, 70.3%)을 백색 고형물로서 얻었다.
( BB )의 제조: BB-4 (1.00 g, 1.01 mmol)을 TBAF (5 mL, THF 중 1M)에서 용해시키고 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 EA (100 mL)로 희석했다. 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 30% EA) 상에서 정제하여 BB (0.80 g, 91.5%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 873.7 [M+1]+.
( 25- 1 )의 제조: 무수 피리딘 (1.5 mL) 중 BB (100.00 mg, 114.29 μmol)의 용액에 DMAP (2.79 mg, 22.86 μmol), DCC (70.75 mg, 342.88 μmol) 및 n-옥탄산 (49.45 mg, 342.88 μmol)을 실온 (18 ℃)에서 N2 분위기 하에서 부가했다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축 건조했다. 잔류물을 PE 중 15% EA을 사용하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 25-1 (95.00 mg, 83.03%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 25A )의 제조: 25-1 (110.00 mg, 109.87 μmol)을 80% CH3COOH (25 mL)에서 실온 (15 ℃)에서 용해시켰다. 혼합물을 12 시간 동안 교반했다. 반응을 MeOH로 켄칭하고, 용액을 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% MeOH) 상에서 정제하여 25A (30.00 mg, 64.03%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 427.2 [M+H]+.
실시예 8
화합물 26A의 제조
( 26- 1 )의 제조: 무수 THF (2.5 mL) 중 N-Boc-L-발린 (620.78 mg, 2.86 mmol) 및 TEA (144.57 mg, 1.43 mmol)의 용액에 BB (250.00 mg, 285.73 μmol)을 부가했다. 혼합물을 피리딘 및 톨루엔으로 공-증발시켜 물을 제거했다. 잔류물을 THF (2.5 mL)에서 용해시켰다. DIPEA (369.28 mg, 2.86 mmol)을 부가하고, 그 다음 BOP-Cl (363.68 mg, 1.43 mmol) 및 3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸 (162.95 mg, 1.43 mmol)을 실온 (18 ℃)에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 그 다음 EA (40 mL)로 희석했다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 30% EA) 상에서 정제하여 26-1 (220 mg, 조물질)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 26- 2 )의 제조: 26-1 (250.0 mg, 232.73 μmol)을 80% CH3COOH (30 mL)에서 용해시켰다. 용액을 50 ℃로 가열하고 12 시간 동안 교반했다. 반응을 MeOH로 켄칭하고, 용액을 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% MeOH) 상에서 정제하여 26-2 (80.00 mg, 68.82%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 26A )의 제조: 26-2 (78.00 mg, 156.16 μmol)을 HCl/디옥산 (1.5 mL) 및 EA (1.5 mL)에서 실온에서 (19 ℃) 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 저압에서 농축 건조했다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 26A (23 mg, 31.25%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 400.20 [M+H]+,799.36 [2M+H]+.
실시예 9
화합물 27A의 제조
( 27 - 1 )의 제조: 27- 1를, BB (250.0 mg, 276.25 μmol), (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-부탄산 (360.11 mg, 1.66 mmol) 및 TEA (83.86 mg, 828.75 μmol)을 사용하여 26-1 와 유사한 방식으로 제조했다. 27-1 (백색 폼, 220.0 mg, 72.12%).
( 27 - 2 )의 제조: 27-2를, 27-1 (230.00 mg, 208.29 μmol, 1.00 eq.)을 사용하여 26-2와 유사한 방식으로 제조했다. 27-2 (백색 폼, 80.00 mg, 77.66%).
( 27A )의 제조: 27A를, 27-2 (100.00 mg, 200.20 μmol, 1.00 eq.)을 사용하여 26과 유사한 방식으로 제조했다. 27A (백색 고형물, 56 mg, 59.57 %)를 얻었다. ESI-MS: m/z 400.0 [M+H]+, 422.1 [M+Na]+; 799.1 [2M+H]+, 821.2 [2M+Na]+.
실시예 10
화합물 13A의 제조
( 13 - 1 )의 제조: 무수 피리딘 (5 mL) 중 2A (200 mg, 0.67 mmol)의 용액에 TBSCl (120 mg, 0.8 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 EA로 희석했다. 혼합물을 NaHCO3 수성 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH 내지 DCM 중 25% MeOH로 정제하여 13-1 (153 mg, 55%)을 백색 고형물로서 얻었다.
( 13 - 2 )의 제조: 무수 DCM (2 mL) 중 13-1 (54 mg, 0.13 mmol)의 용액에 콜리딘 (95 μL, 0.78 mmol), DMTrCl (262 mg, 0.78 mmol) 및 AgNO3 (66 mg, 0.39 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 밤새 교반하고, 그 다음 DCM (5 mL)로 희석했다. 혼합물을 미리 충전된 셀라이트 깔때기를 통해 여과하고, 여과물을 NaHCO3 수성 용액, 1.0 M 시트르산 용액 및 그 다음 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 25% EA 내지 100 %EA)로 정제하여 13-2 (83.5 mg, 63.6%).
( 13 - 3 )의 제조: THF (1 mL) 중 13-2 (83 mg, 0.081 mmol)의 용액에, THF (0.122 mL, 0.122 mmol) 중 TBAF의 1M 용액을 빙욕 온도에서 부가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 내지 DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 13-3 (66.6 mg, 91%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 13 - 4 )의 제조: 13-3 (66.6 mg, 0.074 mmol)을 톨루엔 및 THF (3x)으로 공-증발시켰다. 비스(POC)포스페이트 (33 mg, 0.96 mmol)을 부가하고, 그 다음 톨루엔 (3x)으로 공-증발시켰다. 혼합물을 무수 THF (1.5 mL)에서 용해시키고 빙욕 (0 내지 5 ℃)에서 냉각했다. 3-니트로-1,2,4-트리아졸 (13 mg, 0.11 mmol), 디이소프로필에틸 아민 (54 μL, 0.3 mmol), 및 BOP-Cl (28 mg, 0.11 mmol)을 연속하여 부가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반하고, EtOAc로 희석하고, 1.0M 시트르산, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:i-PrOH (4-10% 구배)을 갖는 실리카 (10 g 칼럼) 상에서 정제하여 13-4 (68 mg, 76%)을 백색 고형물로서 얻었다.
( 13 A)의 제조: 13-4 (68 mg, 0.07 mmol)을 80% HCOOH에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 실온에서 증발시키고 톨루엔 (3x)으로 공-증발시켰다. 잔류물을 50% CH3CN/H2O에서 용해시키고, CH3CN 및 H2O을 사용하는 역상 HPLC (C18) 상에서 정제했다. 생성물을 동결건조하여 13A (4.8 mg, 14%)을 백색 폼으로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z = 613.1 [M+H]+, 1225.2 [2M+H]+.
실시예
11
화합물 17A의 제조
( 17- 1 )의 제조: 17-1 (40.7 mg, 53%)을, 13-4 와 유사한 방식으로 THF (0.4 mL) 중 DIPEA (75 μL, 0.52 mmol), BOP-Cl (66.2 mg, 0.26 mmol), 및 3-니트로-1,2,4-트리아졸 (30 mg, 0.26 mmol)와 함께 1-7 (50 mg, 0.087 mmol) 및 비스(이소프로필옥시카보닐옥시메틸)포스페이트 (58 mg, 0.175 mmol)로부터 동일한 방식으로 제조했다.
( 17A )의 제조: 17-1 (40 mg, 0.045 mmol)을 디옥산 (34 μL, 0.135 mmol) 중 무수 CH3CN (0.5 mL), 및 4N HCl에서 0 내지 5 ℃에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 무수 EtOH (200 μL)을 부가했다. 용매를 실온에서 증발시키고 톨루엔 (3x)으로 공-증발시켰다. 잔류물을 MeOH/CH2Cl2 (5-7% 구배)을 갖는 실리카 (10 g 칼럼) 상에서 정제하고 동결건조하여 give 17A (15.4 mg, 76%)을 백색 폼으로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z = 614.15 [M+H]+, 1227.2 [2M+H]+.
실시예 12
화합물 18A의 제조
( 18- 1 )의 제조: 무수 CH3CN (2.0 mL) 중 1-7 (80 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸이미다졸 (0.092 mL, 1.12 mmol)을 0 ℃ (얼음/물 배쓰)에서 부가했다. 그 다음 페닐 (이소프로폭시-L-알라니닐) 포스포로클로리데이트 (128 mg, 0.42 mmol, CH3CN (0.5 mL)에서 용해됨)의 용액을 부가했다 (하기에서 기재된 일반적인 절차에 따라 제조됨: McGuigan 등, J. Med . Chem. (2008) 51:5807-5812). 용액을 0 내지 5 ℃에서 시간 동안 교반하고 그 다음 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, EA 그 다음 물 (5 mL)의 부가로 희석했다. 용액을 1.0M 시트르산, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켰다. 잔류물을 EA/헥산 (25-100% 구배)을 갖는 실리카 (10 g 칼럼) 상에서 정제하여 18-1 (57.3 mg, 49 %)을 폼으로서 얻었다.
( 18A )의 제조: 18-1 (57.3 mg, 0.07 mmol)을 디옥산 (68 μL, 0.27 mmol) 중 무수 CH3CN (0.5 mL), 및 4N HCl에서 0 내지 5 ℃에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 무수 EtOH (100 μL)을 부가했다. 용매를 실온에서 증발시키고 톨루엔 (3x)으로 공-증발시켰다. 잔류물을 MeOH/CH2Cl2 (1-7% 구배)을 갖는 실리카 (10 g 칼럼) 상에서 정제하고 동결건조하여 18A (27.8 mg, 72%)을 백색 폼으로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z = 571.1 [M+H]+, 1141.2 [2M+H]+.
실시예 13
화합물 28A의 제조
( 28- 1 )의 제조: 28-1 (68.4 mg, 44.7 %)을, 13-4와 동일한 방식으로 THF (1.5 mL) 중 DIPEA (192 μL, 1.04 mmol), BOP-Cl (133 mg, 0.52 mmol), 및 3-니트로-1,2,4-트리아졸 (59 mg, 0.52 mmol)와 함께 1-7 (100 mg, 0.174 mmol) 및 비스(tert-부톡시카보닐옥시메틸)포스페이트 (126 mg, 0.35 mmol)로부터 제조했다.
( 28A )의 제조: 28A (31.4 mg, 67%)을, 17A와 동일한 방식으로 28-1 (68 mg, 0.077 mmol)로부터 제조했다. ESI-LCMS: m/z = 627.15 [M+Na]+, 1219.25 [2M+H]+.
실시예 14
화합물 19A의 제조
( 19- 1 )의 제조: 무수 CH3CN (2 mL) 중 1-7 (100 mg, 0.175 mmol)의 용액에 CH3CN (0.25M; 0.84 mL, 0.21 mmol) 중 5-에틸티오-1H-테트라졸을 부가했다. CH3CN (1 mL) 중 비스-SATE-포스포르아미데이트 (95 mg, 0.21 mmol)를 0 내지 5 ℃에서 적가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 Ar 하에서 교반했다. DCM (1 mL) 중77% m-CPBA (78 mg, 0.35 mmol)의 용액을 부가하고, 혼합물 2 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 Ar 하에서 교반했다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 1.0M 시트르산, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EA/헥산 (20-100% 구배)을 갖는 실리카 (10 g 칼럼) 상에서 정제하여 19-1 (105 mg, 63.6 %)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 19A )의 제조: 19-1 (105 mg, 0.112 mmol)을 디옥산 (84 μL, 0.334 mmol) 중 무수 CH3CN (0.8 mL), 및 4N HCl에서 0 내지 5 ℃에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 무수 EtOH (100 μL)을 부가했다. 용매를 실온에서 증발시키고, 톨루엔 (3x)으로 공-증발시켰다. 잔류물을 MeOH/CH2Cl2 (1-7% 구배)을 갖는 실리카 (10 g 칼럼) 상에서 정제하고 동결건조하여 19A (42.7 mg, 57%)을 백색 폼으로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z = 692.15 [M+Na]+, 1339.30 [2M+H]+.
실시예 15
화합물 20A의 제조
( 20- 2 )의 제조: 1-7 (100 mg, 0.174 mmol)을 무수 피리딘 (3x), 톨루엔 (3x) 및 CH3CN (3x)으로 공-증발시키고, 고진공 하에서 밤새 건조했다. 1-7을 CH3CN (2 mL)에서 용해시켰다. 양성자 스펀지 (112 mg, 0.52 mmol), POCl3 (49 uL, 0.52 mmol)을 0 내지 5 ℃에서 부가했다. 혼합물을 3 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반하여 중간체 20-1을 얻었다. 이 용액에, L-알라닌 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 (146 mg, 0.87 mmol), 및 TEA (114 uL, 1.74 mmol)을 부가했다. 혼합물을 4 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반하고, 그 다음 EtOAc로 희석했다. 혼합물을 1.0M 시트르산, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (0-7% 구배)을 갖는 실리카 (10 g 칼럼) 상에서 정제하여 20-2 (67 mg, 43.7%)을 백색 고형물로서 얻었다.
( 20A )의 제조: 20-2 (65 mg, 0.074 mmol)을 디옥산 (55 μL, 0.22 mmol) 중 무수 CH3CN (0.5 mL), 및 4N HCl에서 0 내지 5 ℃에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 디옥산 (15 μL) 중 제2 부분의 4N HCl을 부가하고, 혼합물 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 무수 EtOH (300 μL)을 부가했다. 용매를 실온에서 증발시키고 톨루엔 (3x)으로 공-증발시켰다. 잔류물을 50% CH3CN/H2O에서 용해시키고, CH3CN 및 물를 갖는 역상 HPLC (C18)로 정제하고, 동결건조하여 20A (9 mg, 20%)을 백색 폼으로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z = 608.15 [M+H]+, 1215.3 [2M+H]+.
실시예 16
화합물 23A의 제조
( 23- 2 )의 제조: 무수 CH3CN (2.0 mL) 중 1-7 (100 mg, 0.175 mmol)의 용액에 N-메틸이미다졸 (0.14 mL, 1.4 mmol)을 0 ℃ (얼음/물 배쓰)에서 부가했다. 23-1 (220 mg, 0.53 mmol, 0.5 mL의 CH3CN에서 용해됨)의 용액 (하기에서 기재된 일반적인 절차에 따라 제조됨: Bondada, L. 등, ACS Medicinal Chemistry Letters,(2013) 4(8)의 제조:747-751)을 부가했다. 용액을 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, EA 그 다음 물 (5 mL)의 부가로 희석했다. 용액을 1.0M 시트르산, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켰다. 잔류물을 EA/헥산 (25-100% 구배)을 갖는 실리카 (10 g 칼럼) 상에서 정제하여 23-2 (56.4 mg, 33.7 %)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 23A )의 제조: 23-2 (56mg, 0.0585 mmol)을 디옥산 (44 μL, 0.176 mmol) 중 무수 CH3CN (0.7 mL), 및 4N HCl에서 0 내지 5 ℃에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 디옥산 (20μL) 중4N HCl을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 무수 EtOH (100 μL)을 부가했다. 용매를 실온에서 증발시키고 톨루엔 (3x)으로 공-증발시켰다. 잔류물을 MeOH/CH2Cl2 (1-7% 구배)을 갖는 실리카 (10 g 칼럼) 상에서 정제하고 동결건조하여 23A (27.6 mg, 69%)을 백색 폼으로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z = 685.2 [M+H]+.
실시예 17
화합물 29A의 제조
( 29- 1 )의 제조: 무수 CH3CN (2 mL) 중 BB (100mg, 0.114 mmol)의 용액에 CH3CN (1 mL) 중 비스-SATE-포스포르아미데이트 (62.2 mg, 0.14 mmol) 그 다음 CH3CN (0.25M; 0.56 mL, 0.14 mmol) 중 5-에틸티오-1H-테트라졸의 용액을 0 내지 5 ℃에서 적가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 Ar 하에서 교반했다. DCM (1 mL) 중 77% m-CPBA (49 mg, 0.22 mmol)의 용액을 부가하고, 혼합물을 2 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 Ar 하에서 교반했다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 1.0M 시트르산, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EA/헥산 (10-100% 구배)을 갖는 실리카 (10 g 칼럼) 상에서 정제하여 29-1 (72 mg, 50.8 %)을 백색 고형물로서 얻었다.
( 29A )의 제조: 29-1 (72 mg, 0.056 mmol)을 디옥산 (87 μL, 0.35 mmol) 중 무수 CH3CN (1.0 mL), 및 4N HCl에서 0 내지 5 ℃에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 중간체 29-2를 LCMS로 관측했다. 용매를 실온에서 증발시키고 톨루엔 (3x)으로 공-증발시켰다. 수득된 잔류물을 80% HCOOH (2 mL)에서 재-용해시켰다. 혼합물을 실온에서, 4.5 시간 동안 교반했다. 용매를 실온에서 증발시키고 톨루엔 (3x)으로 공-증발시켰다. 무수 EtOH (3 x 5 mL)을 부가했다. 잔류물을 50% CH3CN/H2O에서 용해시키고, CH3CN 및 H2O을 사용하는 역상 HPLC (C18) 상에서 정제하고, 동결건조하여 29A (19.2 mg)을 백색 폼으로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z = 669.2 [M+H]+, 1337.25 [2M+H]+.
실시예 18
화합물 30A의 제조
( 30- 1 )의 제조: 30-1 (98 mg, 72.6 %)을, THF (1.5 mL) 13-4 와 동일한 방식으로 DIPEA (126 μL, 0.69 mmol), BOP-Cl (87 mg, 0.34 mmol), 및 3-니트로-1,2,4-트리아졸 (39 mg, 0.34 mmol)와 함께 BB (100 mg, 0.114 mmol) 및 비스(tert-부톡시카보닐옥시메틸)포스페이트 (83mg, 0.35 mmol)로부터 동일한 방식으로 제조했다.
( 30A )의 제조: 30A (30.2 mg, 60%)을 17A와 동일한 방식으로 30-1 (98 mg, 0.083 mmol)로부터 제조했다. ESI-LCMS: m/z = 609.15 [M+H]+, 1217.3 [2M+H]+.
실시예 19
화합물 21A의 제조
( 21- 3 )의 제조: THF (25 mL) 중 21-1 (4.7 g, 11.2 mmol; 하기의 절차에 따라 제조됨: Villard 등, Bioorg . Med . Chem . (2008) 16:7321-7329) 및 Et3N (3.4 mL, 24.2 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 THF (35 mL) 중 N,N-디이소프로필포스포로디클로리다이트 (1.0 mL, 5.5 mmol)의 교반된 용액에 -75 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축했다. 오일성 잔류물을 EtOAc/헥산 (2-20% 구배)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 21-3 (1.4 g, 26%)을 얻었다.
( 21- 4 )의 제조: CH3CN (1.0 mL) 중 21-2 (50 mg, 0.08 mmol) 및 21-3 (110 mg, 0.11 mmol)의 용액에 5-(에틸티오)테트라졸 (0.75 mL, 0.16 mmol; CH3CN 중 0.25 M)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 -40 ℃로 냉각하고, CH2Cl2 (0.3 mL) 중 3-클로로퍼옥시벤조산 (37 mg, 0.16 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 따뜻하게 했다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 중 7% Na2S2O3 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층들을 분리했다. 유기 층을 염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (30-100% 구배)을 갖는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 21-4 (52 mg, 45%)을 얻었다.
( 21A )의 제조: MeCN (0.5 mL) 및 HCl (45 μL; 디옥산 중 4 N) 중 21-4 (52 mg, 0.036 mmol)을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 반응을 MeOH로 켄칭하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 공-증발시키고 MeOH/CH2Cl2 (4-10% 구배)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 21A (14 mg, 51%)를 얻었다. ESI-LCMS: m/z = 702 [M+H]+.
실시예 20
화합물 22A의 제조
( 22- 2 )의 제조: 22-1 (0.14 g, 0.24 mmol; 하기에서 기재된 절차에 따라 제조됨: WO 2008/082601, 2007년 12월 28일 출원) 및 21-2 (120 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 피리딘으로 증발시켜 무수로 만들고 그 다음 피리딘 (3 mL)에서 용해시켰다. 피발로일 클로라이드 (48 μL)을 -15 ℃에서 적가했다. 혼합물을 -15 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 CH2Cl2로 희석했다. 유기 층을 염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (30-100% 구배)을 갖는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 22-2 (50 mg, 24%)를 얻었다.
( 22- 3 )의 제조: CCl4 (0.8 mL), L-발린 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 (20 mg, 0.12 mmol) 및 Et3N (33 μl, 0.24 mmol) 중 22-2 (43 mg; 0.04 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석했다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 i-PrOH/CH2Cl2 (2-10% 구배)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 22-3 (35 mg, 75%)를 얻었다.
( 22A )의 제조: MeCN (0.4 mL) 및 HCl (40 μL; 디옥산 중 4 N) 중 22-3 (35 mg, 0.03 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응을 MeOH의 부가로 켄칭하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 공-증발시키고 MeOH/CH2Cl2 (4-10% 구배)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 23A (11 mg, 56%)를 얻었다. ESI-LCMS: m/z = 655 [M+H]+.
실시예 21
화합물 7A의 제조
( 7- 2 )의 제조: 무수 피리딘 (230 mL) 중 7-1 (20.0 g, 70.1 mmol)의 용액에 이미다졸 (19.1 g, 280.7 mmol) 및 TBSCl (42.1 g, 280.7 mmol)을 25 ℃에서 부가했다. 용액을 25 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조하고, 잔류물을 EA에서 용해시켰다. 백색 고형물을 수득하고 여과했다. 필터 케이크를 농축 건조하여 7-2 (30.1g, 83%)을 백색 고형물로서 얻었다.
( 7- 3 )의 제조: 7-2 (30.1 g, 58.7 mmol)을 THF (120 mL) 및 H2O (80 mL)에서 용해시켰다. HOAc (260 mL)을 부가하고, 그 다음 80 ℃에서 13 시간 동안 교반했다. 혼합물을 R.T.로 냉각하고, 감압 하에서 농축 건조했다. 잔류물을 EA에서 용해시키고 여과했다. 필터 케이크를 농축 건조하여 7-3 (20.1 g, 86%)을 백색 고형물로서 얻었다.
( 7- 4 )의 제조: 7-3 (20.1 g, 50.4 mmol)을 무수 피리딘 (200 mL)에서 용해시켰다. Ac2O (7.7 g, 75.5 mmol)을 부가하고 25 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. MMTrCl (46.5 g, 151.1 mmol) 및 AgNO3 (25.5 g, 151.1 mmol)을 부가했다. 용액을 25 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭했다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조하고, 잔류물을 EA에서 용해시켰다. 용액을 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 여과물을 진공에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 2% MeOH) 상에서 정제하여 7-4 (21.5 g, 60%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 7- 5 )의 제조: 7-4 (4.3 g, 6.0 mmol)을 NH3/MeOH (40 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 25 ℃에서 20 시간 동안 교반했다. 용액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 2% MeOH) 상에서 정제하여 7-5 (3.1 g, 76.5 %)을 황색 고형물로서 얻었다.
( 7- 6 )의 제조: 무수 DCM (50 mL) 중 7-5 (3.1 g, 4.6 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약 (3.5 g, 8.2 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 포화된 NaHCO3 및 Na2S2O3 용액으로 켄칭했다. 유기 층을 염수 (2x)로 세정하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 7-6 (2.8 g)를 황색 폼으로서 얻었다.
( 7- 7 )의 제조: 1,4-디옥산 (40 mL) 중 7-6 (2.8 g, 4.2 mmol)의 용액에 37% HCHO (2.7g, 33.5 mmol) 및 2.0 N NaOH 수용액 (3.0 mL, 6.0mmol)을 부가했다. 혼합물을 12 시간 동안 25 ℃에서 교반했다. 혼합물을 EtOH (20 mL) 및 NaBH4 (2.5 g, 66.9 mmol)으로 처리하고 30 분 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 EA (50 mL)로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축된 유기 상을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 2% MeOH) 상에서 정제하여 7-7 (2.1g, 72.4%)을 황색 고형물로서 얻었다.
( 7- 8 )의 제조: DCM (20 mL) 중 7-7 (2.1 g, 3.0 mmol)의 용액에 피리딘 (5 mL) 및 DMTrCl (1.0 g, 3.0 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 용액을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 MeOH (8 mL)으로 처리하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 2% MeOH) 상에서 정제하여 7-8 (1.1 g, 36.7%)을 황색 고형물로서 얻었다.
( 7- 9 )의 제조: 무수 피리딘 (10 mL) 중 7-8 (1.1 g, 1.1mmol)의 용액에 TBDPSCl (0.9 g, 3.3 mmol) 및 AgNO3 (0.6 g, 3.3 mmol)을 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 제거하고, 여과물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 EA에서 용해시켰다. 수득한 용액을 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 7-9 (1.2 g, 88.2%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 7- 10 )의 제조: 무수 DCM (15 mL) 중 7-9 (1.2 g, 1.0 mmol)의 용액에 Cl2CHCOOH (0.6 mL)을 -78 ℃에서 부가했다. 혼합물을 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 2% MeOH) 상에서 정제하여 7-10 (693 mg, 76.3%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 7- 11 )의 제조: 무수 DCM (25 mL) 및 피리딘 (291 mg, 3.70 mmol) 중 7-10 (693 mg, 0.74 mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 Tf2O (312 mg, 1.1 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반했다. 반응을 빙수로 켄칭했다. 유기 층을 분리하고 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 7-11（442 mg, 조물질)를 황색 폼으로서 얻었다.
( 7- 12 )의 제조: 무수 DMF (5 mL) 중 7-11 (442 mg, 0.41 mmol)의 용액에 NaN3 (134 mg, 2.1 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고 EA (20 mL, 2x)로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 1% MeOH) 상에서 정제하여 순수한 7- 12（313 mg, 78.6%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 7- 13 )의 제조: MeOH (10 mL) 중 7-12 (313 mg, 0.32 mmol) 및 NH4F (240 mg, 6.5 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 R.T.로 냉각했다. 고형물을 여과로 제거했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% MeOH) 상에서 정제하여 7-13 (102 mg, 52%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 7A )의 제조: 7-13 (102 mg, 0.17 mmol)을 CH3COOH (80%)에서 용해시켰다. 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 그 다음 R.T.로 냉각했다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (5% 내지 DCM 중 10% MeOH) 상에서 정제하여 조 생성물 (67 mg)을 얻었다. 조 생성물을 분취-HPLC (물 및 CH3CN 중0.1% NH4HCO3)로 정제하여 7A (37.5 mg, 66%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS: m/z 341[M+H]+.
실시예 22
화합물 31A의 제조
( 31- 2 )의 제조: 무수 디옥산 (20 mL) 중 7-7 (1.92 g, 27.3 mmol), PPh3 (1.43 g, 54.7 mmol), EtOH (0.25 g, 54.7 mmol)의 교반된 용액에 DIAD (1.11 g, 54.7 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 용액을 25 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고 EA로 추출했다. 혼합물을 물 및 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 건조 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (2% 내지 DCM 중 5% MeOH) 상에서 정제하여 31-1 (1.43 g, 71%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 31- 2 )의 제조: DMF (15 mL) 중 31-1 (1.43 g, 19.6 mmol)의 교반된 용액에 TEA (0.59 g, 58.8 mmol) 및 DMTrCl (0.99 g, 29.4 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 용액을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 MeOH (1 mL)으로 처리하고, EA로 희석했다. 용액을 물 및 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 2% MeOH) 상에서 정제하여 31-2 (1.13 g, 56%)을 황색 고형물로서 얻었다.
( 31- 3 )의 제조: 무수 피리딘 (10 mL) 중 31-2 (1.13 g, 1.1mmol)의 용액에 TBDPSCl (0.91 g, 3.3 mmol) 및 AgNO3 (0.61 g, 3.3 mmol)을 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 제거하고, 여과물을 EA (50 mL)로 희석했다. 용액을 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 2% MeOH) 상에서 정제하여 31-3 (1.22 g, 88 %)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 31- 4 )의 제조: 무수 DCM (15 mL) 중 31-3 (1.22 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 Cl2CHCOOH (0.6 mL)을 -78 ℃에서 부가했다. 혼합물을 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 31-4 (0.52 g, 56%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 31- 5 )의 제조: 무수 DCM (15 mL) 및 피리딘 (0.21 g, 2.5 mmol) 중 31-4 (0.52 g, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 DCM (1 mL) 중 Tf2O (0.30 g, 1.0 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반했다. 반응을 빙수로 켄칭했다. 유기 층을 분리하고 물로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축하여 31-5（442 mg 조물질)를 황색 폼으로서 얻었다.
( 31- 6 )의 제조: 무수 DMF (5 mL) 중 31-5 (442 mg, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 NaN3 (131 mg, 2.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고 EA (20 Ml, 2x)로 추출했다. 유기 층을 물로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 1% MeOH) 상에서 정제하여 31-6 (352 mg, 88%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 31- 7 )의 제조: MeOH (10 mL) 중 31-6 (352 mg, 0.35 mmol) 및 NH4F (392 mg, 10.6 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 R.T.로 냉각했다. 고형물을 여과로 제거했다. 용매를 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 2% 내지 5% MeOH) 상에서 정제하여 조 31-7 (151 mg)을 얻었다. 조 생성물을 분취-HPLC (물 및 CH3CN 중0.1% NH4HCO3)로 정제하여 31-7 (71.5 mg, 32%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS: m/z 641 [M+H]+.
( 31- 8 )의 제조: 톨루엔으로 증발시켜 무수로 만든 후, 31-7 (64 mg, 0.1 mmol) 및 비스(피발로일옥시메틸)포스페이트의 혼합물을, CH3CN (1 mL)에서 용해시키고 0 ℃로 냉각했다. BopCl (40 mg, 0.15 mmol) 및 NMI (40 μL, 0.5 mmol)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. EtOAc을 부가하고, 혼합물을 0.5 N 수성 시트르산, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 그 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 중 3% i-PrOH를 갖는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 31-8 (38 mg, 40%)를 얻었다.
( 31A )의 제조: CH3CN (0.3 mL) 및 HCl (30 μL; 4 N 디옥산) 중 31-8 (30 mg, 0.03 mmol)의 용액을 실온에서 100 분 동안 교반했다. 반응을 EtOH로 켄칭하고, 혼합물을 증발시켰다. 조 잔류물을 i-PrOH/CH2Cl2 (3-10% 구배)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 31A (10 mg, 50%)를 얻었다. ESI-LCMS: m/z = 681 [M+H]+.
실시예 23
화합물 32A의 제조
2A (30 mg, 0.1 mmol)을 정상압에서 10% Pd/C 상에서 MeOH에서 수소첨가했다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 Synergy 4 마이크론 Hydro-RP 칼럼 (Phenominex) 상에서 RP HPLC로 정제했다. 50mM 트리에틸암모늄 아세테이트 버퍼 (pH 7.5) 중 MeOH 0 내지 20%의 선형 구배를 용출용으로 사용했다. 상응하는 분획을 조합하고, 농축하고 동결건조 (3x)하고 과잉의 버퍼를 제거하여 32A (17 mg, 63%)를 얻었다. ESI-LCMS: m/z = 275.2 [M+H]+, 297.1 [M+Na]+.
실시예 24
화합물 8A의 제조
( 8- 2 )의 제조: 무수 피리딘 (90 mL) 중 8-1 (3.0 g, 11.15 mmol)의 용액에 이미다졸 (3.03 g, 44.59 mmol) 및 TBSCl (6.69 g, 44.59 mmol)을 25 ℃에서 N2 분위기 하에서 부가했다. 용액을 25 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축 건조했다. 잔류물을 EA에서 용해시켰다. 용액을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 저압에서 제거하고 조 8-2 (4.49 g, 90 %)을 백색 고형물로서 얻었다.
( 8- 3 )의 제조: EA 및 EtOH (1:1, 55 mL)의 혼합물 중 8-2 (3.5 g, 7.04 mmol)의 교반된 용액에 TsOH (10.7 g, 56.34 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 30 ℃에서 8 시간 동안 교반했다. 물 (30 mL)을 부가하고, 용액을 제거하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 10% MeOH) 상에서 정제하여 8-3 (1.75 g, 65%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 8- 4 )의 제조: 무수 피리딘 (17 mL) 중 8-3 (3.4 g, 8.88 mmol)의 용액에 콜리딘 (4.3 g, 35.51 mmol), AgNO3 (5.50 g, 35.51 mmol) 및 MMTrCl (8.02 g, 26.63 mmol)을 25 ℃에서 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. MeOH (20 mL)을 부가하고, 용매를 저압에서 제거 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 10% EA) 상에서 정제하여 8-4 (5.76 g, 70%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 8- 5 )의 제조: 무수 DCM (10 mL) 중 8-4 (2.0 g, 2.16 mmol)의 용액에 Cl2CHCOOH (2.8 g, 21.57 mmol)을 -78 ℃에서 적가했다. 혼합물을 -10 ℃로 따뜻하게 하고 이 온도에서 20 분 동안 교반했다. 반응을 포화NaHCO3로 -10 ℃에서 켄칭했다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 10% EA) 상에서 정제하여 8-5 (0.99 g, 70%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 8- 6 )의 제조: 무수 DMSO (35 mL) 중 8-5 (3.5 g, 5.34 mmol)의 교반된 용액에 DCC (3.30 g, 16.03 mmol) 및 PyㆍTFA (1.03 g, 5.34 mmol)을 부가했다. 혼합물을 30 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 0 ℃에서 냉수로 켄칭하고, EA (3 x 60 mL)로 추출했다. 침전물을 여과했다. 유기 층들을 염수 (3x)로 세정하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 저압에서 농축하여 조 8-6 (3.5 g)을 황색 오일로서 었다.
( 8- 7 )의 제조: MeCN (35 mL) 중 8-6 (3.5 g, 5.34 mmol)의 교반된 용액에 37% HCHO (11.1 mL) 및 TEA (4.33 g, 42.7 mmol)을 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOH (26 mL) 및 NaBH4 (3.25 g, 85.5 mmol)으로 처리하고 그 다음 30 분 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 EA (3 x 60 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 10% EA 내지 PE 중 50% DCM)로 정제하여 8-7 (1.46 g, 40%)을 백색 고형물로서 얻었다.
( 8- 8 )의 제조: 피리딘 (24 mL) 및 DCM (9.6 mL) 중 8-7 (1.85 g, 2.7 mmol)의 교반된 용액에 DMTrCl (1.3 g, 3.9 mmol) -35 ℃에서 N2 분위기 하에서 부가했다. 용액을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 MeOH (15 mL)으로 처리하고 저압에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (10% 내지 30%의 PE 중 EA)로 정제하여 8-8 (1.60 g, 60 %)을 백색 고형물로서 얻었다.
( 8- 9 )의 제조: 무수 피리딘 (5 mL) 중 8-8 (1.07 g, 1.08 mmol)의 용액에 AgNO3 (0.65 g, 3.79 mmol) 및 TBDPSCl (1.04 g, 3.79 mmol)을 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 EA (50 mL)에서 용해시켰다. 수득한 용액을 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 10% EA) 상에서 정제하여 8-9 (0.93 g, 70%)을 백색 폼으로서 얻었다.
( 8- 10 )의 제조: 무수 DCM (13.43 mL) 중 8-9 (1 g, 0.82 mmol)의 교반된 용액에 Cl2CHCOOH (2.69 mL)을 -78 ℃에서 부가했다. 혼합물을 -10 ℃에서 20 분 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 유기 상을 칼럼 크로마토그래피 (0.5% 내지 2%의 DCM 중 MeOH)로 정제하여 8-10 (0.48 g, 65%)을 고형물로서 얻었다.
( 8- 11 )의 제조: 무수 DCM (2.7 mL) 중 8-10 (0.4 g, 0.433 mmol)의 빙랭된 용액에 피리딘 (171 mg, 2.17 mmol) 및 Tf2O (183 mg, 0.65 mmol)을 -35 ℃에서 적가했다. 혼합물을 -10 ℃에서 20 분 동안 교반했다. 반응을 빙수로 켄칭하고 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출했다. 유기 상을 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축하여 조 8-11 (0.46 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
( 8- 12 )의 제조: 무수 DMF (2.5 mL) 중 8-11 (0.46 g, 0.43 mmol)의 용액에 NaN3 (42 mg, 0.65 mmol)을 부가했다. 혼합물을 30 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 용액을 물로 희석하고 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (5% 내지 15%의 PE 중 EA) 상에서 정제하여 8-12 (0.31 g, 70%)을 고형물로서 얻었다.
( 8- 13 )의 제조: MeOH (5 mL) 중 8-12 (0.31 g, 0.33 mmol)의 용액에 NH4F (0.36 g, 9.81 mmol)을 70 ℃에서 부가했다. 혼합물을 이 온도에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (0.5% 내지 2.5%의 DCM 중 MeOH) 상에서 정제하여 8-13 (117 mg, 60%)을 백색 고형물로서 얻었다.
( 8A )의 제조: 8-13 (300 mg, 0.50mmol)을 HOAc의 80% (20 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 55 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 MeOH로 켄칭하고 저압에서 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 8A (100 mg, 61.3 %)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z 325.1 [M + H]+.
실시예 25
화합물 33A의 제조
화합물 33-3을, 상기에서 제공된 도식에 따라 제조했다. 화합물 33A는 U.S. 공개 번호 2012/0071434 (2011년 9월 19일 출원)에서 기재된 것을 포함하는, 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 수득될 수 있다.
실시예 26
삼인산 화합물의 제조
화합물 3A , 4A , 9A 및 11A : 건조 뉴클레오사이드 (0.05 mmol)을 PO(OMe)3 (0.7 mL) 및 피리딘 (0.3 mL)의 혼합물에서 용해시켰다. 혼합물을 진공에서 15 분 동안 42 ℃의 배쓰 온도에서 증발시키고, 그 다음 R.T.로 냉각했다. N-메틸이미다졸 (0.009 mL, 0.11 mmol), 그 다음 POCl3 (9 μL, 0.11 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 40 분 동안 유지했다. 반응을 LCMS으로 조절하고 상응하는 뉴클레오사이드 5'-모노포스페이트의 외관에 의해 모니터링했다. 50% 초과의 전환이 달성된 후, 파이로포스페이트 (150 mg)의 테트라부틸암모늄 염을 부가하고, 그 다음 DMF (0.5 mL)로 정제하여 균질 용액을 얻었다. 주위 온도에서 1.5 시간 후, 반응을 물 (10 mL)로 희석하고 Q Sepharose High Performance를 갖는 칼럼 HiLoad 16/10 상에 로딩했다. 분리를 50 mM 트리스-버퍼 (pH7.5) 중 NaCl 0 내지 1N의 선형 구배에서 수행했다. 삼인산을 75-80%B에서 용출했다. 상응하는 분획을 농축했다. 탈염을 Synergy 4 마이크론 Hydro-RP 칼럼 (Phenominex) 상에서 RP HPLC로 달성했다. 50 mM 트리에틸암모늄 아세테이트 버퍼 (pH 7.5) 중 메탄올 0 내지 30%의 선형 구배를 용출용으로 사용했다. 상응하는 분획을 조합하고, 농축하고 동결건조하여 과잉의 버퍼를 제거했다.
화합물 5A, 6A, 10A 및 12A : 4'-아지도알킬 그룹을 갖는 뉴클레오사이드 5'-삼인산을 물 (0.1 mL)에서 용해시키고, 메탄올 (3 mL), 그 다음 10% Pd/C (3 mg)을 부가했다. 2 시간 동안 용액에 수소로 거품을 일으켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 Synergy 4 마이크론 Hydro-RP 칼럼 (Phenominex) 상에서 RP HPLC로 정제했다. 50mM 트리에틸암모늄 아세테이트 버퍼 (pH 7.5) 중 메탄올 0 내지 20%의 선형 구배를 용출용으로 사용했다. 상응하는 분획을 조합하고, 농축하고 3회 동결건조하여 과잉의 버퍼를 제거했다.
표 1 -
실시예
25로부터
수득된
삼인산
실시예 27
추가의 화합물
전술된 합성은 예시적이며 다수의 추가의 화합물을 제조하기 위한 개시점으로 사용될 수 있다. 본원에서 보여지고 기재된 합성 도식을 포함하여, 다양한 방식으로 제조될 수 있는 식 (I)의 화합물의 예는 하기 제공된다. 당해분야의 숙련가는 개시된 합성의 변형을 인식하고 본원의 개시내용을 기반으로 경로를 고안할 수 있을 것이며; 그와 같은 모든 변형 및 대안적인 경로는 청구항의 범위 내에 있다.
실시예
28
RSV
분석
RSV 서브게놈 레플리콘 395 HeLa는 Apath (뉴욕주 브루클린)로부터 인가받았고 본래 오하이오주 콜럼버스에 있는 미국 국립 아동 병원의 연구소, 백신 & 면역 센터의 마크 미플스(Mark Meeples)에 의해 개발되었다. 서브게놈 RSV 레플리콘을 산출하기 위해, 전장 재조합 GFP-발현 (rg) RSV 항게놈 cDNA로부터 SH, G 및 F에 대해 3개의 당단백질 유전자가 결실되었다. 이들 부위에서, 블라스티사이딘 S 데아미나제 (bsd) 유전자를 삽입했다. 다중 단계를 거쳐, RSV 레플리콘을 HeLa 세포에서 확립했다. 395개의 HeLa 세포를 4500 mg/L D-글루코오스, L-글루타민 및 110 mg/L 나트륨 피루베이트 (Invitrogen, Cat. #11995-040)를 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)에서 배양했다. 배지를 10% (v/v) 우태 혈청 (FBS) (Mediatech, Cat. #35-010-CV), 1% (v/v) 페니실린/스트렙토마이신 (Mediatech, Cat. #30-002-CI) 및 10 μg/mL의 블라스티사이딘 (BSD) (Invivogen, Cat. code ant-bl-1)으로 추가로 보강했다. 세포를 가습된 5% CO2 분위기 하에서 37℃에서 유지시켰다.
RSV 레플리콘 세포에서 50% 억제 농도 (EC50), 90% 억제 농도 (EC90) 및 50% 세포독성 농도 (CC50)의 결정을 하기 절차로 수행했다. 제1 일에, 5000개의 RSV 레플리콘 세포/웰을 96-웰 플레이트에 플레이팅했다. 다음날에, 시험되는 화합물을 100X 원하는 최종 시험 농도가 되도록 100% DMSO에 용해시켰다. 각 화합물을 최대 9개의 뚜렷이 다른 농도로 연속으로 희석했다 (1:3). 100% DMSO 중 화합물을 세포 배양 배지 중에서 1:10으로 희석시켜 10% (v/v) DMSO로 감소시켰다. 세포 배양 배지에 의해 10% (v/v) DMSO로 희석된 화합물 샘플 10 μl를 96-웰 포맷에서 RSV 레플리콘 세포를 처리하는데 사용했다. 최종 DMSO 농도는 1% (v/v)였다. 세포를 5% CO2 분위기 하에서 37℃에서 7일 동안 화합물과 인큐베이션했다. 각각의 분석에서, 이전에 RSV 레플리콘 분석에서 특성화되었던 양성 대조군을 포함시켰다.
레닐라 루시퍼라아제 분석 시스템 (Promega, Cat. #E2820)을 사용하여 항-RSV 레플리콘 활성을 측정했다. 분석 플레이트를 상기에서 언급된 바와 같이 설정했다. Perkin Elmer 다표지 계수기 Victor3V를 사용하여 발광을 기록했다. 미처리된 세포 대조군 값과 비교하여 RSV 레플리콘 RNA를 50% 감소시키는데 필요한 약물의 농도인 EC50은 마이크로소프트 엑셀 예측 기능을 사용하여 약물 농도에 대한 광학 밀도 (OD) 값의 감소 백분율의 플롯으로부터 계산되었다.
395개의 HeLa 세포 증식 분석 (Promega; CellTiter-Glo 발광 세포 생존력 분석, Cat. #G7572)을 사용하여 세포 생존력을 측정했다. CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 분석은, 대사 활성 세포의 존재를 신호하는, 존재하는 ATP의 정량화에 기반하여 배양시 생존 세포의 수를 결정하는 균일 방법이다. 분석 플레이트는 레플리콘 분석에 대해 전술한 바와 동일한 포맷으로 설정되었다. CellTiter-Glo 시약 (100 μL)을 각 웰에 부가하고 실온에서 8분 동안 인큐베이션했다. Perkin Elmer 다표지 계수기 Victor3V를 사용하여 발광을 기록했다. 미처리된 세포 대조군 값과 비교하여 생존 세포를 50% 감소시키는데 필요한 약물의 농도인 CC50은 마이크로소프트 엑셀 예측 기능을 사용하여 약물 농도에 대한 발광 값의 감소 백분율의 플롯으로부터 계산되었다.
표 A1은 1 μM 미만의 EC50 값을 갖는 화합물을 포함한다. 표 A2는 1 μM 이상 및 50 μM 미만의 EC50 값을 갖는 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 다른 시험된 화합물은 50 μM 초과의 EC50 값을 가졌다.
표 A1
표 A2
표준 RSV 폴리머라제 분석을 50mM 트리스-아세테이트 pH 8, 120mM K-아세테이트, 4.5mM MgCl2, 5% 글리세롤, 2mM EDTA, 50ug/mL BSA 및 3mM DTT를 함유하는 반응 완충제 중에서 3 μL RSV-감염된 세포의 추출물의 존재 하에 수행했다. 다양한 농도의 시험 화합물을 30℃에서 120분 동안 RNA 합성을 개시하는데 사용하고, 방사성 33P GTP (15 uCi)를 추적자로서 사용했다. 50 mM EDTA를 부가하여 반응을 중지시키고, RNA 샘플을 G-50 크기 배제 스핀 칼럼 및 펜올-클로로포름 추출을 통해 정제했다. 방사선-표지된 RNA 생성물을 6% 폴리아크릴아미드 TBE 겔 상에서 전기영동으로 분리하고 시각화하고 포스포르이미저(phosphorImager) 스크린 위에 노출시킨 후 정량화했다. 증가 농도의 시험 화합물의 존재 하에 폴리머라제 억제 실험 (IC50)을 동일한 방식으로 수행했다.
표 A3은 폴리머라제에 대해 1 μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물을 포함한다. 표 A4는 폴리머라제에 대해 1 μM 이상 및 50 μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 다른 시험된 화합물은 폴리머라제에 대해 50 μM 이상의 IC50 값을 가졌다.
표 A3
표 A4
실시예
29
파라인플루엔자
바이러스-3 (
PIV
-3) 플라크 분석
MA-104 세포를 24-웰 플레이트 중에서 10% 우태 혈청 및 항생제 (C-EMEM)로 보강된 최소 필수 배지 (MEM)의 존재 하에 90%의 밀집도로 성장시켰다. 이어서 세포를 비-완전 최소 필수 배지 (NC-EMEM)로 2회 세정했다. 시험품을 10 mM의 모액 농도가 되도록 DMSO에 용해시켰다.
이어서, 다양한 농도의 0.5 mL 분취량의 시험품을 트리플리케이트 웰들에 접종하고 시험품의 MA-104 세포로의 확산을 위해 5% CO2와 함께 37℃에서 60분 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 기간 후, 인간 PIV 3형의 모액을 녹이고 104 pfu/mL의 바이러스 농도에 이르도록 NC-EMEM으로 희석했다. 이어서, 음성 및 시험품 독성 대조군 웰들은 제외하고 모든 웰들에 0.1 mL 분취량을 접종했다. 감염시, 플레이트를 5% CO2에서 37℃에서 72 시간 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 플레이트를 현미경검사로 조사하여 세포독성을 기록했다. MA-104 세포를 인디케이터 세포로서 사용한 표준 플라크 분석을 사용하는 바이러스 정량화를 위해 상청액을 수집했다.
플라크 분석을 수행하기 위해, MA-104 세포를 24-웰 플레이트 중에서 밀집되게 성장시켰다. 세포를 무혈청 배지로 세척한 후 상청액 샘플의 연속적 10배 희석물을 듀플리케이트 웰들에 접종했다. 37℃에서 1시간 인큐베이션 후, 샘플을 흡인하고 각 웰에 1.0 mL의 메틸 셀룰로오스 중층 배지(overlay media)를 부가했다. 배양 6일 후, 세포를 고정시키고 1% 글루타르알데하이드 중의 0.06% 크리스탈 바이올렛으로 염색하고 바이러스 플라크를 계수했다. 데이타를 프리즘(Prism) 소프트웨어로 분석했고, EC50은 바이러스 대조군 (VC)으로부터 바이러스 부하를 50% 감소시키는 약물 농도로서 정의했다. 표 B1은 EC50 < 20 μM을 갖는 PIV-3에 대해 활성인 식 (I)의 화합물의 목록을 제공한다.
표 B1
실시예
30
인간
메타뉴모바이러스
(
hMPV
)
TCID
50
분석
LLC-MK2 세포를 24-웰 플레이트 중에서 10% 우태 혈청 및 항생제 (C-EMEM)로 보강된 최소 필수 배지 (MEM)의 존재 하에 90%의 밀집도로 성장시켰다. 이어서, 세포를 비-완전 최소 필수 배지 (NC-EMEM)로 2회 세정했다. 시험품을 10 mM의 모액 농도가 되도록 DMSO에 용해시켰다.
이어서, 다양한 농도의 0.5 mL 분취량의 시험품을 트리플리케이트 웰들에 접종하고 시험품의 LLC-MK2 세포로의 확산을 위해 5% CO2와 함께 37℃에서 60분 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 기간 후, 인간 메타뉴모바이러스의 모액을 녹이고 104 pfu/mL의 바이러스 농도에 이르도록 NC-EMEM으로 희석했다. 이어서, 음성 및 시험품 독성 대조군 웰들은 제외하고 모든 웰들에 0.1 mL 분취량을 접종했다. 감염시, 플레이트를 5% CO2에서 37℃에서 7일 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 플레이트를 현미경검사로 조사하여 세포독성을 기록했다. LLC-MK2 세포를 인디케이터 세포로서 사용한 표준 TCID50 분석을 사용하는 바이러스 정량화를 위해 상청액을 수집했다. 데이타를 프리즘 소프트웨어로 분석했고, EC50은 바이러스 대조군 (VC)으로부터 바이러스 부하를 50% 감소시키는 약물 농도로서 정의했다. 표 C1은 EC50 < 20 μM을 갖는 인간 메타뉴모바이러스에 대해 활성인 식 (I)의 화합물의 목록을 제공한다.
표 C1
명쾌함 및 이해를 위해 전술된 내용이 설명 및 예시로서 일부 상세하게 기재되더라도, 수많은 다양한 변형이 본 개시내용의 진의를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 당해분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본원에 개시된 형태는 단지 실증적이고 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 또한 본 발명의 실제 범위 및 진의에 따르는 모든 변형 및 대안을 포괄하는 것으로 명확히 이해되어야 한다.
<110> Alios BioPharma, Inc.
<120> SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF
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<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide
<400> 1
ggcucuuagc aaagucaagt t 21
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide
<400> 2
cuugacuuug cuaagagcct t 21
Claims (85)
- 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염,
여기서:
B1A는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 염기, 또는 보호된 그룹을 갖는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 염기이고;
RA는 수소 또는 중수소이고;
R1A는 수소, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 O-연결된 아미노산, 및및
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra1 및 Ra2은 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
R2A는 C1-6 아지도알킬 또는 C1-6 아미노알킬이고;
R3A는 OH, -OC(=O)R"A 및 임의로 치환된 O-연결된 아미노산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4A는 할로겐이고;
R5A는 수소 또는 할로겐이고;
R6A, R7A 및 R8A는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 C3-24 알케닐, 임의로 치환된 C3-24 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 *-(CR15AR16A)p-O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 *-(CR17AR18A)q-O-C1-24 알케닐, 및
및
로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R6A는이고 그리고 R7A는 부재하거나 또는 수소이거나; 또는
R6A 및 R7A는 함께 합쳐져서, 임의로 치환된및 임의로 치환된
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모이어티를 형성하고, 여기서 R6A 및 R7A에 연결된 상기 산소, 상기 인 및 상기 모이어티는 6-원 내지 10-원 고리계를 형성하고;
R9A는 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 C2-24 알케닐, 임의로 치환된 C2-24 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알케닐, NR30AR31A, 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 및 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10A 및 R11A은 독립적으로, 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체이고;
R12A, R13A 및 R14A는 독립적으로 부재하거나 수소이고;
각각의 R15A, 각각의 R16A, 각각의 R17A 및 각각의 R18A은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬 또는 알콕시이고;
R19A, R20A, R22A 및 R23A는 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R21A 및 R24A는 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴, 임의로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴 및로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R25A 및 R29A는 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R26A 및 R27A은 독립적으로 -C≡N 또는 임의로 치환된 치환체이고, 이 치환체는 C2-8 오르가닐카보닐, C2-8 알콕시카보닐 및 C2-8 오르가닐아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R28A는 수소, 임의로 치환된 C1-24-알킬, 임의로 치환된 C2-24 알케닐, 임의로 치환된 C2-24 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C3-6 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R30A 및 R31A는 수소, 임의로 치환된 C1-24-알킬, 임의로 치환된 C2-24 알케닐, 임의로 치환된 C2-24 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C3-6 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R"A는 임의로 치환된 C1-24-알킬이고;
m 및 t은 독립적으로 0 또는 1이고;
p 및 q는 1, 2 및 3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
r은 1 또는 2이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이고;
u는 1 또는 2이고; 그리고
Z1A, Z2A, Z3A 및 Z4A은 독립적으로 O 또는 S이다. - 청구항 1에 있어서, R2A는 아지도메틸인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R2A는 아미노메틸인, 화합물.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R1A는인, 화합물.
- 청구항 4에 있어서, R6A 및 R7A 둘 모두는 수소인, 화합물.
- 청구항 4에 있어서, R6A 및 R7A 둘 모두는 부재하는, 화합물.
- 청구항 4에 있어서, R6A 및 R7A 둘 모두는 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 C3-24 알케닐, 임의로 치환된 C3-24 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
- 청구항 4에 있어서, R6A 및 R7A 둘 모두는 임의로 치환된 C1-24 알킬인, 화합물.
- 청구항 4에 있어서, R6A 및 R7A 둘 모두는 임의로 치환된 C3-24 알케닐인, 화합물.
- 청구항 4에 있어서, R6A 및 R7A 둘 모두는 *-(CR15AR16A)p-O-C1-24 알킬인, 화합물.
- 청구항 4에 있어서, R6A 및 R7A 둘 모두는 *-(CR17AR18A)q-O-C2-24 알케닐인, 화합물.
- 청구항 4에 있어서, R6A 및 R7A 둘 모두는 임의로 치환된 아릴인, 화합물.
- 청구항 4에 있어서, R6A 및 R7A 둘 모두는 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)인, 화합물.
- 청구항 4에 있어서, R6A 및 R7A 둘 모두는인, 화합물.
- 청구항 4에 있어서, R6A 및 R7A 둘 모두는인, 화합물.
- 청구항 4에 있어서, R6A 및 R7A 둘 모두는인, 화합물.
- 청구항 4에 있어서, R6A 및 R7A 둘 모두는인, 화합물.
- 청구항 4에 있어서, R6A 및 R7A 둘 모두는인, 화합물.
- 청구항 4에 있어서, R6A 및 R7A는 함께 취해져서, 임의로 치환된및 임의로 치환된
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모이어티를 형성할 수 있고, 여기서 R6A 및 R7A에 연결된 상기 산소, 상기 인 및 상기 모이어티는 6-원 내지 10-원 고리계를 형성하는, 화합물.
- 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, Z1A는 O인, 화합물.
- 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, Z1A는 S인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R1A는인, 화합물.
- 청구항 22에 있어서, R8A는 수소이고, 그리고 R9A는 NR30AR31A이고, 여기서 R30 및 R31은 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 C2-24 알케닐, 임의로 치환된 C2-24 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C3-6 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
- 청구항 22에 있어서, R8A는 임의로 치환된 아릴이고; 그리고 R9A는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체인, 화합물.
- 청구항 22에 있어서, R8A는 임의로 치환된 아릴이고; 그리고 R9A는 구조를 가지며, 여기서 R33A는 수소, 임의로 치환된 C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬) 및 임의로 치환된 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R34A는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6 아릴, 임의로 치환된 C10 아릴 및 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 그리고 R35A는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4-알킬이고; 또는 R34A 및 R35A는 함께 합쳐져서, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성하는, 화합물.
- 청구항 22 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, Z2A는 O인, 화합물.
- 청구항 22 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, Z2A는 S인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R1A는인, 화합물.
- 청구항 28에 있어서, R10A 및 R11A 둘 모두는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체인, 화합물.
- 청구항 28에 있어서, R10A 및 R11A은 독립적으로 구조를 가지며, 여기서 R36A는 수소, 임의로 치환된 C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬) 및 임의로 치환된 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R37A는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6 아릴, 임의로 치환된 C10 아릴 및 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 그리고 R38A는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4-알킬이거나; 또는 R37A 및 R38A는 함께 합쳐져서, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성하는, 화합물.
- 청구항 28 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, Z3A는 O인, 화합물.
- 청구항 28 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, Z3A는 S인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R1A는인, 화합물.
- 청구항 33에 있어서, m은 0이고, 그리고 R12A 및 R13A는 독립적으로 부재하거나 수소인, 화합물.
- 청구항 33에 있어서, m은 1이고, 그리고 R12A, R13A 및 R14A는 독립적으로 부재하거나 수소인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R1A는 H인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R1A는 임의로 치환된 아실인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R1A는 임의로 치환된 O-연결된 아미노산인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R1A는이고, 여기서 R40A는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6 아릴, 임의로 치환된 C10 아릴 및 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 그리고 R41A는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4-알킬이거나; 또는 R40A 및 R41A는 함께 합쳐져서, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성하는, 화합물.
- 청구항 1 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, B1A는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
및
;
여기서:
RA2는 수소, 할로겐 및 NHRJ2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 RJ2는 수소, -C(=O)RK2 및 -C(=O)ORL2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RB2는 할로겐 또는 NHRW2이고, 여기서 RW2는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, -C(=O)RM2 및 -C(=O)ORN2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RC2는 수소 또는 NHRO2이고, 여기서 RO2는 수소, -C(=O)RP2 및 -C(=O)ORQ2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RD2는 수소, 중수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐 및 임의로 치환된 C2-6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RE2는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, -C(=O)RR2 및 -C(=O)ORS2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RF2는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1- 6알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐 및 임의로 치환된 C2-6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y2 및 Y3은 독립적으로 N 또는 CRI2이고, 여기서 RI2는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6-알킬, 임의로 치환된 C2-6-알케닐 및 임의로 치환된 C2-6-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RG2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
RH2는 수소 또는 NHRT2이고, 여기서 RT2는 수소, -C(=O)RU2 및 -C(=O)ORV2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
RK2, RL2, RM2, RN2, RP2, RQ2 RR2, RS2, RU2 및 RV2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(C1-6 알킬), 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물. - 청구항 40에 있어서, B1A는인, 화합물.
- 청구항 40에 있어서, B1A는인, 화합물.
- 청구항 40에 있어서, B1A는인, 화합물.
- 청구항 40에 있어서, B1A는인, 화합물.
- 청구항 40에 있어서, B1A는인, 화합물.
- 청구항 40에 있어서, B1A는인, 화합물.
- 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, R3A는 OH인, 화합물.
- 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, R3A는 -OC(=O)R"A인, 화합물.
- 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, R3A는 O-연결된 아미노산인, 화합물.
- 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, R3A는 이고, 여기서 R42A는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6 아릴, 임의로 치환된 C10 아릴 및 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 그리고 R43A는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4-알킬이거나; 또는 R42A 및 R43A는 함께 합쳐져서, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성하는, 화합물.
- 청구항 1 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, R5A는 수소인, 화합물.
- 청구항 1 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, R5A는 할로겐인, 화합물.
- 청구항 52에 있어서, R5A는 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
- 청구항 1 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, R4A는 플루오로인, 화합물.
- 청구항 1 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, R4A는 클로로인, 화합물.
- 청구항 1 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, Ra1 및 Ra2 둘 모두는 수소인, 화합물.
- 청구항 1 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, Ra1 및 Ra2 둘 모두는 중수소인, 화합물.
- 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, RA는 수소 인, 화합물.
- 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, RA는 중수소인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
및 .
- 청구항 1에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
및
.
- 청구항 1에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
및
.
- 청구항 1에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
및
.
- 청구항 1에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
및
.
- 효과적인 양의 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 또는 치료하는 방법으로서, 상기 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 겪고 있는 것으로 확인된 대상체에게 효과적인 양의 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 67의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 파라믹소바이러스의 복제를 억제하는 방법으로서, 상기 파라믹소바이러스로 감염된 세포를 효과적인 양의 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 67의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
- 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 또는 치료하는 방법으로서, 바이러스성 감염을 겪고 있는 것으로 확인된 대상체에서 상기 파라믹소바이러스로 감염된 세포를 효과적인 양의 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 67의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
- 하나 이상의 제제와 함께 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 또는 치료하는 방법으로서, 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 겪고 있는 것으로 확인된 대상체에게 효과적인 양의 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 67의 약제학적 조성물을 투여하거나 상기 대상체의 세포를 상기 화합물 또는 그것의 염 또는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 68 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파라믹소바이러스 바이러스성 감염은 호흡기 세포융합 바이러스 감염인, 방법.
- 청구항 68 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파라믹소바이러스 바이러스성 감염은 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염이고; 그리고 여기서 상기 하나 이상의 제제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법: 리바비린, 팔리바주맙, RSV-IGIV, ALN-RSV01, BMS-433771, RFI-641, RSV604, MDT-637, BTA9881, TMC-353121, MBX-300, YM-53403, RV568 및 RSV-F 입자 백신.
- 청구항 68 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파라믹소바이러스 바이러스성 감염은 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염인, 방법.
- 청구항 74에 있어서, 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염은 인간 파라인플루엔자 바이러스 3 감염인, 방법.
- 청구항 68 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파라믹소바이러스 바이러스성 감염은 인간 메타뉴모바이러스 감염인, 방법.
- 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 겪고 있는 것으로 확인된 대상체에서 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 또는 치료하는 약제의 제조에서의, 효과적인 양의 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 67의 약제학적 조성물의 용도.
- 파라믹소바이러스의 복제를 억제하는 약제의 제조에서의, 효과적인 양의 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 67의 약제학적 조성물의 용도.
- 파라믹소바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 약제의 제조에서의, 효과적인 양의 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 67의 약제학적 조성물의 용도.
- 하나 이상의 제제와 함께 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 또는 치료하는 약제의 제조에서의, 효과적인 양의 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 67의 약제학적 조성물의 용도로서, 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 겪고 있는 것으로 확인된 대상체에게 효과적인 양의 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 67의 약제학적 조성물을 투여하거나 상기 대상체의 세포를 상기 화합물 또는 그것의 염 또는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 용도.
- 청구항 77 내지 80 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파라믹소바이러스 바이러스성 감염은 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염인, 용도.
- 청구항 77 내지 80 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파라믹소바이러스 바이러스성 감염은 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염이고; 그리고 여기서 상기 하나 이상의 제제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도: 리바비린, 팔리바주맙, RSV-IGIV, ALN-RSV01, BMS-433771, RFI-641, RSV604, MDT-637, BTA9881, TMC-353121, MBX-300, YM-53403, RV568 및 RSV-F 입자 백신.
- 청구항 77 내지 80 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파라믹소바이러스 바이러스성 감염은 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염인, 용도.
- 청구항 83에 있어서, 상기 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염은 인간 파라인플루엔자 바이러스 3 감염인, 용도.
- 청구항 77 내지 80 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파라믹소바이러스 바이러스성 감염은 인간 메타뉴모바이러스 감염인, 용도.
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