TWI593414B - 疊氮核苷及核苷酸類似物 - Google Patents

疊氮核苷及核苷酸類似物 Download PDF

Info

Publication number
TWI593414B
TWI593414B TW100134023A TW100134023A TWI593414B TW I593414 B TWI593414 B TW I593414B TW 100134023 A TW100134023 A TW 100134023A TW 100134023 A TW100134023 A TW 100134023A TW I593414 B TWI593414 B TW I593414B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
optionally substituted
group
alkyl
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
TW100134023A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201216967A (en
Inventor
里歐尼德 貝奇曼
裘洛密 迪維爾
大衛 柏娜德 史密斯
王剛奇
維克 庫瑪 羅華許
Original Assignee
艾洛斯生物製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 艾洛斯生物製藥公司 filed Critical 艾洛斯生物製藥公司
Publication of TW201216967A publication Critical patent/TW201216967A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI593414B publication Critical patent/TWI593414B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/09—Pyrimidine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/11—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/19—Purine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

疊氮核苷及核苷酸類似物
本申請案係關於化學、生物化學及醫藥領域。更特定而言，本文揭示一種核苷、核苷酸及其類似物，包括一或多種核苷、核苷酸及其類似物之醫藥組合物，及其合成方法。本文亦揭示用一或多種核苷、核苷酸及其類似物改善及/或治療副黏液病毒(paramyxovirus)及/或正黏液病毒(orthomyxovirus)病毒感染之方法。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2010年9月22日申請之題為「AZIDO NUCLEOSIDES AND NUCLEOTIDES ANALOGS」之美國臨時專利申請案第61/385,441號之優先權；該專利申請案係以全文引用之方式併入本文中，包括任何圖式。
呼吸道病毒感染包括上呼吸道及下呼吸道病毒感染，其每年感染數百萬人且為數百萬人死亡之主要原因。上呼吸道病毒感染累及鼻、竇、咽及/或喉。下呼吸道病毒感染累及聲帶以下之呼吸系統，包括氣管、主支氣管及肺。
核苷類似物為已經展示在活體外及活體內發揮抗病毒活性之一類化合物，且因此已為針對治療病毒感染進行廣泛研究之對象。核苷類似物通常為無治療活性化合物，其由宿主或病毒酶轉化成其各別活性抗代謝物，後者轉而可抑制涉及病毒或細胞增殖之聚合酶。可藉由多種機制進行活化，諸如添加一或多個磷酸酯基及其他代謝過程，或與其他代謝過程組合。
本文揭示之一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文揭示之一些實施例係關於改善及/或治療副黏液病毒感染之方法，其可包括投與患有副黏液病毒感染之個體治療有效量之一或多種式(I)及/或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或包括一或多種式(I)及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。本文所述之其他實施例係關於使用一或多種式(I)及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽來製造用於改善及/或治療副黏液病毒感染之藥物。本文所述之其他實施例係關於可用於改善及/或治療副黏液病毒感染之式(I)及/或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。本文揭示之其他實施例係關於改善及/或治療副黏液病毒感染之方法，其可包括使感染副黏液病毒感染之細胞與治療有效量之一或多種式(I)及/或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或包括一或多種式(I)及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文揭示之一些實施例係關於抑制副黏液病毒複製之方法，其可包括使感染副黏液病毒之細胞與有效量之一或多種式(I)及/或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或包括一或多種式(I)及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物接觸。舉例而言，該副黏液病毒感染可為呼吸道融合性病毒感染。
本文揭示之一些實施例係關於改善及/或治療正黏液病毒感染之方法，其可包括投與患有正黏液病毒感染之個體治療有效量之一或多種式(I)及/或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或包括一或多種式(I)及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。本文所述之其他實施例係關於使用一或多種式(I)及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽來製造用於改善及/或治療正黏液病毒感染之藥物。本文所述之其他實施例係關於可用於改善及/或治療正黏液病毒感染之式(I)及/或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。本文揭示之其他實施例係關於改善及/或治療正黏液病毒感染之方法，其可包括使感染正黏液病毒感染之細胞與治療有效量之一或多種式(I)及/或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或包括一或多種式(I)及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文揭示之一些實施例係關於抑制正黏液病毒複製之方法，其可包括使感染正黏液病毒之細胞與有效量之一或多種式(I)及/或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或包括一或多種式(I)及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。舉例而言，正黏液病毒感染可為流感病毒感染(諸如A型流感病毒、B型流感病毒及/或C型流感病毒)。
本文揭示之一些實施例係關於改善及/或治療副黏液病毒感染及/或正黏液病毒感染之方法，其可包括投與患有病毒感染之個體治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如一或多種式(I)及/或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括一或多種本文所述化合物之醫藥組合物以及一或多種本文所述之藥劑。本文揭示之一些實施例係關於改善及/或治療副黏液病毒感染及/或正黏液病毒感染之方法，其可包括使感染病毒感染之細胞與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，或包括一或多種本文所述化合物之醫藥組合物以及本文所述之一或多種藥劑接觸。
人類呼吸道融合性病毒(RSV)為副黏液病毒科(Parayxoviridae)之成員。RSV為單股RNA病毒。RSV可引起呼吸道感染且可能與細支氣管炎及肺炎有關。
RSV係經由與受污染之呼吸飛沫或傳染媒直接或緊密接觸而在人與人之間傳播。RSV感染之症狀包括咳嗽、打噴嚏、流涕、發熱、食慾下降及喘鳴。RSV為世界上不到一歲兒童之細支氣管炎及肺炎的最常見病因，且可能為較大兒童及成人之氣管支氣管炎之病因。在美國，75,000至125,000名嬰兒每年因RSV而住院治療。在65歲以上之成人中，估計14,000例死亡及177,000例住院治療歸因於RSV。
用於感染RSV之人員的治療可選方案當前有限。通常開立以治療細菌感染之抗生素及非處方藥物不能有效治療RSV且僅有助於減輕一些症狀。在嚴重狀況下，可開立霧化支氣管擴張劑(諸如舒喘寧(albuterol))來減輕一些症狀，諸如喘鳴。RespiGram(RSV-IGIV，MedImmune，批准用於24個月以下之高風險兒童)、Synagis(帕利珠單抗(palivizumab)，MedImmune，批准用於24個月以下之高風險兒童)及Virzole(病毒唑(ribavirin)氣霧劑，ICN pharmaceuticals)已批准用於治療RSV。
流感病毒為單股RNA病毒且為正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)之成員。當前存在三種流感：A型流感、B型流感及C型流感。A型流感已基於病毒表面蛋白而進一步分類為血球凝集素(H或HA)及神經胺糖酸酶(N)。存在約16種H抗原(H1至H16)及9種N抗原(N1至N9)。A型流感包括若干亞型，包括H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2、H10N7。如同RSV，流感病毒可經由與受感染之分泌物及/或受污染之表面或物體直接接觸而在人與人之間傳播。流感病毒感染之併發症包括肺炎、支氣管炎、脫水以及竇及耳感染。當前經FDA批准針對流感感染之藥物包括金剛烷胺、金剛乙胺(rimantadine)、Relenza(紮那米韋(zanamivir)，GlaxoSmithKline)及Tamiflu(奧塞米韋(oseltamivir)，Genentech)。
定義
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語的意義與一般技術者通常所瞭解之意義相同。除非另外說明，否則本文參考之所有專利、申請案、公開申請案及其他公開案係以全文引用方式併入本文中。在本文之術語存在複數種定義的狀況下，除非另外說明，否則以此部分中之定義為主。
如本文所用之任何「R」基團，諸如(不限於)R*、R1、R2、R3、R4、R5、R6 、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24 、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a 、R7a、R8a、R9a、R10a、R11a、R12a、R13a、R14a、R15a 、R16a、R17a、R18a、R19a、R20a、R21a、R22a、R23a、R24a 、R25a、R26a、R27a、R28a、R29a、R30a、R31a、Ra、Rb、RA、RB及RC表示可連接至所示原子之取代基。R基團可經取代或未經取代。若兩個「R」基團被描述為「連在一起」，則該等R基團與其所連接之原子可形成環烷基、芳基、雜芳基或雜環。舉例而言(不限於)，若NR1aR1b基團之R1a與R1b被指示為「連在一起」，則意謂其彼此共價鍵結形成環：
當基團被描述為「視情況經取代」時，彼基團可未經取代或經一或多個所示取代基取代。同樣，當基團被描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則取代基可選自一或多個所示取代基。若未指示取代基，則意謂所示之「視情況經取代」或「經取代」之基團可經一或多個個別且獨立地選自以下之基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基、雜芳烷基、(雜脂環基)烷基、羥基、經保護之羥基、烷氧基、芳氧基、醯基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、經保護之C-羧基、O-羧基、異氰酸酯基、硫氰基、異硫氰基、硝基、矽烷基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代之胺基及經二取代之胺基，及其經保護之衍生物。
如本文所用之「Ca至Cb」(其中「a」及「b」為整數)指烷基、烯基或炔基中之碳原子數，或環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基或雜脂環基之環中之碳原子數。即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、環炔基之環、芳基之環、雜芳基之環或雜脂環基之環可含有「a」至「b」(包括「a」及「b」)個碳原子。因此，舉例而言，「C1至C4烷基」係指具有1至4個碳之所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-及(CH3)3C-。若對於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基或雜脂環基未指定「a」及「b」，則假定為此等定義中所述之最廣範圍。
如本文所用之「烷基」係指包含完全飽和(不含雙鍵或參鍵)之烴基的直鏈或分支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(當其在本文中出現時，諸如「1至20」之數值範圍係指既定範圍中之各整數；例如「1至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等直至20個碳原子(且包括20個碳原子)組成，儘管本發明定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「烷基」之出現)。烷基亦可為具有1至10個碳原子之中型烷基。烷基亦可為具有1至6個碳原子之低碳數烷基。化合物之烷基可指定為「C1-C4烷基」或類似指定。僅舉例而言，「C1-C4烷基」指示烷基鏈中存在1至4個碳原子，亦即該烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型烷基包括(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。烷基可經取代或未經取代。
如本文所用之「烯基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵之烷基。烯基可未經取代或經取代。
如本文所用之「炔基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個參鍵之烷基。炔基可未經取代或經取代。
如本文所用之「環烷基」係指完全飽和(不含雙鍵或參鍵)之單環或多環烴環系統。當由兩個或兩個以上環構成時，該等環可以稠合方式連接於一起。環烷基在環中可含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。環烷基可未經取代或經取代。典型環烷基包括(但決不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文所用之「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；儘管若存在一個以上雙鍵，則雙鍵不能在整個所有環中形成完全離域之π電子系統(否則該基團為如本文所定義之「芳基」)。當由兩個或兩個以上環構成時，該等環可以稠合方式連接於一起。環烯基可未經取代或經取代。
如本文所用之「環炔基」係指在至少一個環中含有一或多個參鍵之單環或多環烴環系統。若存在一個以上參鍵，則參鍵不能在整個所有環中形成完全離域之π電子系統。當由兩個或兩個以上環構成時，該等環可以稠合方式連接於一起。環炔基可未經取代或經取代。
如本文所用之「芳基」係指碳環(皆為碳)單環或多環芳環系統(包括兩個碳環共用一化學鍵之稠環系統)，其在整個所有環中具有完全離域之π電子系統。芳基中之碳原子數可不同。舉例而言，芳基可為C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及甘菊環。芳基可經取代或未經取代。
如本文所用之「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(即除碳以外的元素，包括(但不限於)氮、氧及硫)之單環或多環芳環系統(具有完全離域之π電子系統的環系統)。雜芳基之環中之原子數可不同。舉例而言，雜芳基在環中可含有4至14個原子，在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包括稠環系統，其中兩個環(諸如至少一個芳環及至少一個雜芳環，或至少兩個雜芳環)共用至少一個化學鍵。雜芳環之實例包括(但不限於)呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。
如本文所用之「雜環基」或「雜脂環基」係指3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員直至18員單環、雙環及三環系統，其中碳原子連同1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可視情況含有一或多個不飽和鍵，然而，該一或多個不飽和鍵係以在整個所有環中不存在完全離域之π電子系統之方式安置。雜原子為除碳以外的元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能基，以使該定義包括氧代系統(oxo-system)及硫代系統(thio-system)，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫代醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或兩個以上環構成時，該等環可以稠合方式連接於一起。另外，雜脂環基中之任何氮可經四級銨化。雜環基或雜脂環基可未經取代或經取代。該等「雜環基」或「雜脂環基」之實例包括(但不限於)1,3-二氧雜環己烯、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫、1,4-噁噻、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二硫醇、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、順丁烯二醯亞胺、丁二醯亞胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二側氧基哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯烷酮(pyrrolidione)、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫硫代哌喃、硫代嗎啉、硫代嗎啉亞碸、硫代嗎啉碸，及其苯稠合類似物(例如苯并咪唑啶酮、四氫喹啉、3,4-亞甲基二氧基苯基)。
如本文所用之「芳烷基」及「芳基(烷基)」指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之芳基。芳烷基之低碳數伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基烷基、3-苯基烷基及萘基烷基。
如本文所用之「雜芳烷基」及「雜芳基(烷基)」指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之雜芳基。雜芳烷基之低碳數伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基及咪唑基烷基及其苯稠合類似物。
「(雜脂環基)烷基」及「(雜環基)烷基」指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之雜環基或雜脂環基。(雜脂環基)烷基之低碳數伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(哌啶-4-基)丙基、(四氫-2H-硫代噻喃-4-基)甲基及(1,3-噻嗪烷-4-基)甲基。
「低碳數伸烷基」為直鏈-CH2-繫栓基團(tethering group)，其形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(-CH2CH2CH2-)及伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低碳數伸烷基可藉由用「經取代」之定義下所列出之取代基置換低碳數伸烷基之一或多個氫而經取代。
如本文所用之「烷氧基」係指式-OR，其中R為如上文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基或環炔基。烷氧基之非限制性清單為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。烷氧基可經取代或未經取代。
如本文所用之「醯基」係指作為取代基經由羰基連接之氫、烷基、烯基、炔基或芳基。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。醯基可經取代或未經取代。
如本文所用之「羥烷基」係指一或多個氫原子經羥基置換之烷基。例示性羥烷基包括(但不限於)2-羥乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基及2,2-二羥乙基。羥烷基可經取代或未經取代。
如本文所用之「鹵烷基」係指一或多個氫原子經鹵素置換之烷基(例如單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)。該等基團包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及1-氯-2-氟甲基、2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。
如本文所用之「鹵烷氧基」係指一或多個氫原子經鹵素置換之烷氧基(例如單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。該等基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及1-氯-2-氟甲氧基、2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可經取代或未經取代。
如本文所用之「芳氧基」及「芳硫基」係指RO-及RS-，其中R為芳基，諸如(但不限於)苯基。芳氧基及芳硫基皆可經取代或未經取代。
「次磺醯基」係指「-SR」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基。次磺醯基可經取代或未經取代。
「亞磺醯基」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與對於次磺醯基相同定義。亞磺醯基可經取代或未經取代。
「磺醯基」係指「SO2R」基團，其中R可與對於次磺醯基相同定義。磺醯基可經取代或未經取代。
「O-羧基」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可為氫、如本文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基。O-羧基可經取代或未經取代。
術語「酯」及「C-羧基」指「-C(=O)OR」基團，其中R可與對於O-羧基相同定義。酯及C-羧基可經取代或未經取代。
「硫羰基」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與對於O-羧基相同定義。硫羰基可經取代或未經取代。
「三鹵甲烷磺醯基」係指「X3CSO2-」基團，其中X為鹵素。
「三鹵甲烷磺醯胺基」係指「X3CS(O)2N(RA)-」基團，其中X為鹵素且RA為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基。
如本文所用之術語「胺基」係指-NH2基團。
如本文所用之術語「羥基」係指-OH基團。
「氰基」係指「-CN」基團。
如本文所用之術語「疊氮基」係指-N3基團。
「異氰酸酯基」係指「-NCO」基團。
「硫氰基」係指「-CNS」基團。
「異硫氰基」係指「-NCS」基團。
「巰基」係指「-SH」基團。
「羰基」係指C=O基團。
「S-磺醯胺基」係指「-SO2N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「N-磺醯胺基」係指「RSO2N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基。O-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-胺甲醯基」係指「ROC(=O)N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基。N-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「O-硫代胺甲醯基」係指「-OC(=S)-N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基。O-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-硫代胺甲醯基」係指「ROC(=S)N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基。N-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基。C-醯胺基可經取代或未經取代。
「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基或(雜脂環基)烷基。N-醯胺基可經取代或未經取代。
如本文所用之術語「鹵素原子」或「鹵素」意謂元素週期表(Periodic Table of the Elements)第7行之放射穩定性原子中之任一者，諸如氟、氯、溴及碘。
在未說明取代基(例如鹵烷基)數目之情況下，可能存在一或多個取代基。舉例而言，「鹵烷基」可包括一或多個相同或不同之鹵素。作為另一實例，「C1-C3烷氧基苯基」可包括一或多個相同或不同之含有一個、兩個或三個原子之烷氧基。
除非另外指示，否則如本文所用之任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫係依照其常見用法、公認縮寫或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(Commission on Biochemical Nomenclature)(參見Biochem. 11:942-944(1972))。
術語「核苷」在本文中以其如由熟習此項技術者所瞭解之一般意義使用，且係指由經由N-糖苷鍵連接至雜環鹼基或其互變異構體(諸如經由嘌呤鹼基之9位或嘧啶鹼基之1位連接)之視情況經取代之戊糖部分或經修飾之戊糖部分構成的化合物。實例包括(但不限於)包含核糖部分之核糖核苷及包含去氧核糖部分之去氧核糖核苷。經修飾之戊糖部分為氧原子經碳置換及/或碳經硫或氧原子置換之戊糖部分。「核苷」為可具有經取代之鹼基及/或糖部分之單體。另外，核苷可併入大DNA及/或RNA聚合物及寡聚物中。在一些情況下，核苷可為核苷類似物藥物。
術語「核苷酸」在本文中以其如由熟習此項技術者所瞭解之一般意義使用，且係指具有例如在5'位上結合至戊糖部分之磷酸酯的核苷。
如本文所用之術語「雜環鹼基」係指可連接至視情況經取代之戊糖部分或經修飾之戊糖部分的視情況經取代之含氮雜環基。在一些實施例中，雜環鹼基可選自視情況經取代之嘌呤鹼基、視情況經取代之嘧啶鹼基及視情況經取代之三唑鹼基(例如1,2,4-三唑)。術語「嘌呤鹼基」在本文中以其如由熟習此項技術者所瞭解之一般意義使用，且包括其互變異構體。同樣，術語「嘧啶鹼基」在本文中以其如由熟習此項技術者所瞭解之一般意義使用，且包括其互變異構體。視情況經取代之嘌呤鹼基之非限制性清單包括嘌呤、腺嘌呤、鳥嘌呤、次黃嘌呤、黃嘌呤、別黃嘌呤、7-烷基鳥嘌呤(例如7-甲基鳥嘌呤)、可可豆鹼、咖啡鹼、尿酸及異鳥嘌呤。嘧啶鹼基之實例包括(但不限於)胞嘧啶、胸嘧啶、尿嘧啶、5,6-二氫尿嘧啶及5-烷基胞嘧啶(例如5-甲基胞嘧啶)。視情況經取代之三唑鹼基之實例為1,2,4-三唑-3-甲醯胺。雜環鹼基之其他非限制性實例包括二胺基嘌呤、8-側氧基-N6-烷基腺嘌呤(例如8-側氧基-N6-甲基腺嘌呤)、7-去氮黃嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、N4,N4-乙烯基胞嘧啶、N6,N6-乙烯-2,6-二胺基嘌呤、5-鹵尿嘧啶(例如5-氟尿嘧啶及5-溴尿嘧啶)、假異胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤及美國專利第5,432,272號及第7,125,855號中所述之其他雜環鹼基，該等專利出於揭示其他雜環鹼基之有限目的以引用方式併入本文中。在一些實施例中，雜環鹼基可視情況經胺或烯醇保護基取代。
術語「N連接之胺基酸」係指經由主鏈胺基或單取代之胺基連接至所示部分的胺基酸。當胺基酸以N連接之胺基酸形式連接時，屬於主鏈胺基或單取代之胺基的一個氫不存在且胺基酸經由氮連接。如本文所用之術語「胺基酸」係指任何胺基酸(標準胺基酸及非標準胺基酸)，包括(但不限於)α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸及δ-胺基酸。適合胺基酸之實例包括(但不限於)丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。適合胺基酸之其他實例包括(但不限於)鳥胺酸、羥腐胺離胺酸(hypusine)、2-胺基異丁酸、去氫丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、β-丙胺酸、α-乙基-甘胺酸、α-丙基-甘胺酸及正白胺酸。N連接之胺基酸可經取代或未經取代。
術語「N連接之胺基酸酯衍生物」係指主鏈羧酸基已轉化為酯基之胺基酸。在一些實施例中，酯基具有選自以下之式：烷基-O-C(=O)-、環烷基-O-C(=O)-、芳基-O-C(=O)-及芳基(烷基)-O-C(=O)-。酯基之非限制性清單包括甲基-O-C(=O)-、乙基-O-C(=O)-、正丙基-O-C(=O)-、異丙基-O-C(=O)-、正丁基-O-C(=O)-、異丁基-O-C(=O)-、第三丁基-O-C(=O)-、新戊基-O-C(=O)-、環丙基-O-C(=O)-、環丁基-O-C(=O)-、環戊基-O-C(=O)-、環己基-O-C(=O)-、苯基-O-C(=O)-，及苯甲基-O-C(=O)-。N連接之胺基酸酯衍生物可經取代或未經取代。
術語「硫代磷酸酯(phosphorothioate/phosphothioate)」指通式之化合物，其質子化形式(例如及)及其互變異構體(諸如)。
如本文所用之術語「磷酸酯」以如由熟習此項技術者所瞭解之一般意義使用，且包括其質子化形式(例如)。如本文所用之術語「單磷酸酯」、「二磷酸酯」及「三磷酸酯」以如由熟習此項技術者所瞭解之一般意義使用，且包括質子化形式。
如本文所用之術語「保護基」指添加至分子中以防止分子中存在之基團進行不必要之化學反應的任何原子或原子團。保護基部分之實例係描述於T. W. Greene及P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,1999及J.F.W. McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press,1973中，其兩者皆出於揭示適合保護基之有限目的以引用方式併入本文中。保護基部分可以如下方式選擇，其對某些反應條件穩定且易於在適當階段使用自此項技術獲知之方法移除。保護基之非限制性清單包括苯甲基；經取代之苯甲基；烷基羰基及烷氧羰基(例如第三丁氧羰基(BOC)、乙醯基或異丁醯基)；芳基烷基羰基及芳基烷氧基羰基(例如苯甲氧基羰基)；經取代之甲醚(例如甲氧基甲醚)；經取代之乙醚；經取代之苯甲基醚；四氫哌喃基醚；矽烷基(例如三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷氧基甲基、[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基或第三丁基二苯基矽烷基)；酯(例如苯甲酸酯)；碳酸酯(例如甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；非環狀縮酮(例如二甲縮醛)；環狀縮酮(例如1,3-二噁烷、1,3-二氧雜環戊烷及本文所述者)；非環狀縮醛；環狀縮醛(例如本文所述者)；非環狀半縮醛；環狀半縮醛；環狀二硫代縮酮(例如1,3-二噻或1,3-二硫雜環戊烷)；原酸酯(例如本文所述者)及三芳基甲基(例如三苯甲基；單甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；及本文所述者)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不會對所投與之生物體引起顯著刺激且不消除化合物之生物活性及特性的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸(諸如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸)反應而獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與諸如以下之有機酸反應而獲得：脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丁二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應形成鹽而獲得，諸如銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽或鎂鹽)、有機鹼(諸如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、參(羥甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺)之鹽，且可藉由使化合物與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)反應形成鹽而獲得。
除非另外明確表明，否則本申請案中，尤其隨附之申請專利範圍中所用之術語及片語及其變體應視作具開放性而非具限制性。作為上述之實例，術語『包括』應視作意謂『包括(不限於)』、『包括(但不限於)』或其類似表述；如本文所用之術語『包含』與『包括』、『含有』或『特徵在於』同義且具包括性或開放性且不排除其他未敍述之要素或方法步驟；術語『具有』應解釋為『具有至少』；術語『包括』應解釋為『包括(但不限於)』；術語『實例』用於提供論述中之項目之例示性例證而非其詳盡或限制性清單；且使用術語(如『較佳』、『所需』或『合乎需要』及具有相似意義之措辭)不應理解為表示某些特徵對於本發明之結構或功能而言為關鍵的、基本的或甚至重要的，而實際上僅意欲強調在本發明之一特定實施例中可能使用或可能不使用之替代或其他特徵。另外，術語「包含」係與片語「具有至少」或「包括至少」同義地解釋。當用於關於方法之上下文中時，術語「包含」意謂該方法包括至少所敍述之步驟，但可能包括其他步驟。當用於關於化合物、組合物或器件之上下文中時，術語「包含」意謂該化合物、組合物或器件包括至少所敍述之特徵或組分(組件)，但亦可包括其他特徵或組分(組件)。同樣，除非另外明確表明，否則用連詞『及』連接之項目群組不應視作需要彼等項目中之各者及每一者成組存在，而應視作『及/或』。同樣，除非另外明確表明，否則用連詞『或』連接之項目群組不應視作彼群組中需要相互排他性，而應視作『及/或』。
對於本文中使用實質上任何複數及/或單數術語，具有此項技術之技能者可自複數闡釋成單數及/或自單數闡釋成複數，視上下文及/或應用之需要而定。為清晰起見，在本文中可能明確闡述各種單數/複數交換。不定冠詞「一」不排除複數個。單個處理器或其他單元可達成申請專利範圍中所敍述之若干項目之功能。在相互不同之附屬項中敍述某些量測值不指示此等量測值之組合不能有利地加以使用。申請專利範圍中之任何參考標記不應視作限制其範疇。
應瞭解，在具有一或多個對掌性中心之本文所述之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R組態或S組態或其混合物。因此，本文提供之化合物可為對映異構純，經對映異構性增濃，為外消旋混合物，為非對映異構純，經非對映異構性增濃，或為立體異構混合物。另外，應瞭解，在具有一或多個產生可定義為E型或Z型之幾何異構體之雙鍵的本文所述之任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E型或Z型或其混合物。
同樣，應瞭解，在所述之任何化合物中，亦意欲包括所有互變異構形式。舉例而言，意欲包括磷酸酯基及硫代磷酸酯基之所有互變異構體。硫代磷酸酯之互變異構體之實例包括以下： 。此外，意欲包括此項技術中已知之雜環鹼基之所有互變異構體，包括天然及非天然嘌呤鹼基及嘧啶鹼基之互變異構體。
應瞭解，在本文揭示之化合物具有未滿原子價的情況下，將用氫或其同位素(例如氫-1(氕)及氫-2(氘))填滿原子價。
應瞭解，本文所述之化合物可經同位素標記。經同位素(諸如氘)取代可因代謝穩定性較大而提供某些治療優勢(諸如活體內半衰期延長或劑量需要減少)。化合物結構中所表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確地揭示或理解為存在於化合物中。在化合物中氫原子可能存在之任何位置上，氫原子可為氫之任何同位素，包括(但不限於)氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此，除非上下文另外明確規定，否則本文對化合物之提及涵蓋所有可能之同位素形式。
應瞭解，本文所述之方法及組合包括結晶形態(亦稱為多晶型物，其包括化合物之具有相同元素組成之不同晶體堆積排列)、非晶形相、鹽、溶劑合物及水合物。在一些實施例中，本文所述之化合物以與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或其類似物)形成之溶劑合物形式存在。在其他實施例中，本文所述之化合物以非溶劑合物形式存在。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之溶劑，且可在與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或其類似物)一起結晶之製程期間形成。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇化物。另外，本文提供之化合物可以非溶劑合物以及溶劑合物形式存在。一般而言，出於本文提供之化合物及方法之目的，溶劑合物形式係視作等同於非溶劑合物形式。
在提供值範圍之情況下，應瞭解在實施例中涵蓋上限及下限以及範圍之上限與下限之間的各居中值。
化合物
本文揭示之一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
其中B1可選自視情況經取代之雜環鹼基及具有經保護之胺基的視情況經取代之雜環鹼基；R1可選自氫、視情況經取代之醯基、及；n可為0、1或2；R2及R3可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6烷基及視情況經取代之C1-6鹵烷基；R4可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR18及-OC(=O)R19；R5可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR20及-OC(=O)R21，或當R1為且R14為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基時，R15可連同R5一起為O，或當R1為且R16為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基時，R17可連同R5一起為O；R6可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR22及-OC(=O)R23；或R5與R6可皆為氧原子且由羰基連接於一起；R7可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR24及-OC(=O)R25；R8可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基及視情況經取代之C1-6鹵烷基；R9、R10、各R11、R12及R13可獨立地不存在或為氫；R14可選自-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基及-O-視情況經取代之雜環基，且R15可為；或R14可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物，且R15可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物；或R14可為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基，且R15可連同R5一起為O；R16可選自由以下組成之群：-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基及-O-視情況經取代之雜環基，且R17可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物；或R16可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物，且R17可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物；或R16可為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基，且R17可連同R5一起為O；R18、R20、R22及R24可獨立地選自氫及視情況經取代之C1-6烷基；R19、R21、R23及R25可獨立地選自視情況經取代之C1-6烷基及視情況經取代之C3-6環烷基；R26可為氫或視情況經取代之C1-4烷基；R27可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R28可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之鹵烷基，或R26可連同R27一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
R1可為各種取代基。在一些實施例中，當R2及R3中之至少一者為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6鹵烷基時，R1可為氫。在一些實施例中，R1、R2、R3、R4及R8皆為氫，且B1為如本文所述之視情況經取代之
在一些實施例中，R1可為醯基。舉例而言，R1可為-C(=O)H、-C(=O)-視情況經取代之烷基、-C(=O)-視情況經取代之烯基、-C(=O)-視情況經取代之炔基或-C(=O)-視情況經取代之芳基。在一些實施例中，-C(=O)-視情況經取代之烷基可為-C(=O)-視情況經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，-C(=O)-視情況經取代之烯基可為-C(=O)-視情況經取代之C2-6烯基。在其他實施例中，-C(=O)-視情況經取代之炔基可為-C(=O)-視情況經取代之C2-6炔基。在其他實施例中，-C(=O)-視情況經取代之芳基可為-C(=O)-視情況經取代之C6-10芳基。
在一些實施例中，R1可為，其中n可為0、1或2。熟習此項技術者應瞭解當n為0時，R1可為單磷酸酯基。同樣，當n為1或2時，熟習此項技術者應瞭解R1可分別為二磷酸酯基或三磷酸酯基。在一些實施例中，R9、R10及R11中之至少一者不存在。熟習此項技術者應瞭解當R9、R10及/或R11不存在時，與R9、R10及/或R11結合之氧可具有負電荷，其可表示為O-。在一些實施例中，R9、R10及R11中之至少一者可為氫。在一些實施例中，n可為0，且R9及R10可皆不存在。在其他實施例中，n可為0，且R9及R10可皆為氫。在一些實施例中，n可為1，且R9、R10及R11可不存在。在其他實施例中，n可為1，且R9、R10及R11可為氫。在一些實施例中，n可為2，且R9、R10及各R11可不存在。在其他實施例中，n可為2，且R9、R10及各R11可為氫。在一些實施例中，當B1選自經取代之腺嘌呤、經取代之鳥嘌呤、經取代之5-甲基尿嘧啶、經取代之尿嘧啶及時，R1可為，其中R*可選自醯基、-O-醯胺、視情況經取代之C1-6烷基及視情況經取代之C3-7環烷基；且Y可選自「經取代」之定義中所包括之任何取代基；且m可為1至2之範圍內的整數。在一些實施例中，當B1為經取代之腺嘌呤或經取代之鳥嘌呤時，R1可為
在一些實施例中，R1可為。在一些實施例中，R12及R13中之至少一者可不存在。舉例而言，R12可不存在，R13可不存在，或R12及R13可不存在。熟習此項技術者應瞭解當R12及/或R13不存在時，與R12及/或R13結合之氧可分別具有負電荷，其可表示為O-。在一些實施例中，R12及R13中之至少一者可為氫。R12及R13中之至少一者為氫之實例包括以下：。在一些實施例中，R12及R13皆可為氫。
在一些實施例中，R1可為。在某一實施例中，R14可選自-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基及-O-視情況經取代之雜環基，且R15可為。在一些實施例中，R14可為-O-視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，R14可為-O-視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R14可為-O-視情況經取代之芳基。舉例而言，-O-視情況經取代之芳基可為-O-視情況經取代之苯基或-O-視情況經取代之萘基。若R14為-O-經取代之苯基，則苯環可經一或多次取代。同樣，若R14為-O-經取代之萘基，則萘環可經一或多次取代。-O-視情況經取代之苯基及-O-視情況經取代之萘基上可存在之適合取代基包括推電子基團及拉電子基團。在一些實施例中，R14可為-O-對位上經取代之苯基。在其他實施例中，R14可為-O-未經取代之苯基或-O-未經取代之萘基。
在一些實施例中，當R15具有結構時，R26可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；R27可為氫或視情況經取代之C1-4烷基；且R28可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之C1-6鹵烷基，或R26可連同R27一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
在一些實施例中，R26可為氫。在其他實施例中，R26可為視情況經取代之C1-6烷基。適合之視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。當R26經取代時，R26可經選自以下之一或多個取代基取代：N-醯胺基、巰基、烷硫基、視情況經取代之芳基、羥基、視情況經取代之雜芳基、O-羧基及胺基。在某一實施例中，R26可為未經取代之C1-6烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在一實施例中，R26可為甲基。
在一些實施例中，R27可為氫。在其他實施例中，R27可為視情況經取代之C1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一實施例中，R27可為甲基。在一些實施例中，R26可連同R27一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。視選用於R26及R27之基團而定，R26及R27所連接之碳可為對掌性中心。在某一實施例中，R26及R27所連接之碳可為(R)對掌性中心。在其他實施例中，R26及R27所連接之碳可為(S)對掌性中心。
對於R28，在一些實施例中，R28可為視情況經取代之C1-6烷基。視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在其他實施例中，R28可為視情況經取代之C3-6環烷基。舉例而言，R28可為視情況經取代之環丙基、視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基或視情況經取代之環己基。在一些實施例中，R28可為視情況經取代之環己基。在其他實施例中，R28可為視情況經取代之芳基，諸如視情況經取代之苯基及視情況經取代之萘基。在其他實施例中，R28可為視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R28可為視情況經取代之苯甲基。在一些實施例中，R28可為視情況經取代之C1-6鹵烷基，例如CF3。在一些實施例中，R28可為氫。
在一些實施例中，R14可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物，且R15可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物。可使用各種胺基酸及胺基酸酯衍生物，包括本文所述者。在一些實施例中，R14及R15中之一者或兩者可為視情況經取代之N連接之α-胺基酸。適合胺基酸包括(但不限於)丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。在其他實施例中，R14及R15中之一者或兩者可為視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物。舉例而言，R14及/或R15可為下列任何本文所述胺基酸之酯衍生物：丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。在某一實施例中，R14及R15中之一者或兩者可為丙胺酸之酯衍生物。在一些實施例中，R14及R15中之一者或兩者可為視情況經取代之N連接之胺基酸C1-6烷酯。在一些實施例中，R14及R15中之一者或兩者可為視情況經取代之N連接之胺基酸C3-6環烷酯。在一些實施例中，視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物可呈L組態。在其他實施例中，視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物可呈D組態。
在一些實施例中，R14及R15各自可具有結構，其中各R26可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；各R27可為氫或視情況經取代之C1-4烷基；且各R28可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之C1-6鹵烷基，或連接至同一碳之R26與R27可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
在一些實施例中，一個或兩個R26可為氫。在其他實施例中，一個或兩個R26可為視情況經取代之C1-6烷基。適合之視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。當R26經取代時，R26可經選自以下之一或多個取代基取代：N-醯胺基、巰基、烷硫基、視情況經取代之芳基、羥基、視情況經取代之雜芳基、O-羧基及胺基。在某一實施例中，一個或兩個R26可為未經取代之C1-6烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在一實施例中，一個或兩個R26可為甲基。
在一些實施例中，一個或兩個R27可為氫。在其他實施例中，一個或兩個R27可為視情況經取代之C1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一實施例中，一個或兩個R27可為甲基。在一些實施例中，一對或兩對連接至同一碳之R26與R27可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基(例如視情況經取代之環丙基、視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基或視情況經取代之環己基)。視選用於R26及R27之基團而定，R26及R27所連接之碳可為對掌性中心。在某一實施例中，R26及R27所連接之碳可為(R)對掌性中心。在其他實施例中，R26及R27所連接之碳可為(S)對掌性中心。
在一些實施例中，一個或兩個R28可為視情況經取代之C1-6烷基。視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在其他實施例中，一個或兩個R28可為視情況經取代之C3-6環烷基。舉例而言，R28可為視情況經取代之環丙基、視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基或視情況經取代之環己基。在其他實施例中，一個或兩個R28可為視情況經取代之芳基，諸如視情況經取代之苯基及視情況經取代之萘基。在其他實施例中，一個或兩個R28可為視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，一個或兩個R28可為視情況經取代之苯甲基。在一些實施例中，一個或兩個R28可為視情況經取代之C1-6鹵烷基，例如CF3。在一些實施例中，一個或兩個R28可為氫。在一些實施例中，R14與R15可相同。在其他實施例中，R14與R15可不同。
在一些實施例中，R14可為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基，且R15可連同R5一起為O，以使式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構：。在一些實施例中，R14可為O-。在一些實施例中，R14可為羥基。在一些實施例中，R14可為-O-視情況經取代之C1-6烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基(分支鏈及直鏈)及己氧基(分支鏈及直鏈)之視情況經取代型式。在一些實施例中，R14可為-O-未經取代之C1-6烷基。
在一些實施例中，R1可為。在某一實施例中，R16可選自-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基及-O-視情況經取代之雜環基，且R17可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物。在一些實施例中，R16可為-O-視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，R16可為-O-視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R16可為-O-視情況經取代之芳基。舉例而言，視情況經取代之芳基可為視情況經取代之苯基或視情況經取代之萘基。若R16為-O-經取代之苯基或-O-經取代之萘基，則苯環及萘環可經一或多次取代。視情況經取代之苯基及視情況經取代之萘基上可存在之適合取代基包括推電子基團及拉電子基團。在一些實施例中，R16可為-O-對位上經取代之苯基。在其他實施例中，R16可為-O-未經取代之苯基或-O-未經取代之萘基。在一些實施例中，R17可為下列胺基酸中之任一者的視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物：丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。適合之酯衍生物包括本文所述者，諸如視情況經取代之C1-6烷酯、視情況經取代之C3-6環烷酯、視情況經取代之C6-10芳酯及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)酯。
在一些實施例中，R16及R17各自可具有結構，其中各R29可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；各R30可為氫或視情況經取代之C1-4烷基；且各R31可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之C1-6鹵烷基，或連接至同一碳之R29與R30可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
在一些實施例中，一個或兩個R29可為氫。在其他實施例中，一個或兩個R29可為視情況經取代之C1-6烷基。適合之視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。當R29經取代時，R29可經選自以下之一或多個取代基取代：N-醯胺基、巰基、烷硫基、視情況經取代之芳基、羥基、視情況經取代之雜芳基、O-羧基及胺基。在某一實施例中，一個或兩個R29可為未經取代之C1-6烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在一實施例中，一個或兩個R29可為甲基。
在一些實施例中，一個或兩個R30可為氫。在其他實施例中，一個或兩個R30可為視情況經取代之C1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一實施例中，一個或兩個R30可為甲基。在一些實施例中，一對或兩對連接至同一碳之R29與R30可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。視選用於R29及R30之基團而定，R29及R30所連接之碳可為對掌性中心。在某一實施例中，R29及R30所連接之碳可為(R)對掌性中心。在其他實施例中，R29及R30所連接之碳可為(S)對掌性中心。
在一些實施例中，一個或兩個R31可為視情況經取代之C1-6烷基。視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在其他實施例中，一個或兩個R31可為視情況經取代之C3-6環烷基。舉例而言，R31可為視情況經取代之環丙基、視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基或視情況經取代之環己基。在一些實施例中，R31可為視情況經取代之環己基。在其他實施例中，一個或兩個R31可為視情況經取代之芳基，諸如視情況經取代之苯基及視情況經取代之萘基。在其他實施例中，一個或兩個R31可為視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，一個或兩個R31可為視情況經取代之苯甲基。在一些實施例中，一個或兩個R31可為視情況經取代之C1-6鹵烷基，例如CF3。在一些實施例中，一個或兩個R31可為氫。在一些實施例中，R16與R17可相同。在其他實施例中，R16與R17可不同。
在一些實施例中，R16可為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基，且R17可連同R5一起為O，以使式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構：。在一些實施例中，R16可為O-。在一些實施例中，R16可為羥基。在一些實施例中，R16可為-O-視情況經取代之C1-6烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基(分支鏈及直鏈)及己氧基(分支鏈及直鏈)之視情況經取代型式。在一些實施例中，R16可為-O-未經取代之C1-6烷基。
適合之基團之實例包括以下：
連接至式(I)化合物之5'位上之取代基可變化。在一些實施例中，R2與R3可相同。在其他實施例中，R2與R3可不同。在一些實施例中，R2與R3可皆為氫。在一些實施例中，R2及R3中之至少一者可為視情況經取代之C1-6烷基；且R2及R3中之另一者可為氫。適合之視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R2及R3中之至少一者可為甲基，且R2及R3中之另一者可為氫。在其他實施例中，R2及R3中之至少一者可為視情況經取代之C1-6鹵烷基，且R2及R3中之另一者可為氫。適合之視情況經取代之C1-6鹵烷基的一個實例為CF3。在一些實施例中，R2及R3中之至少一者可為氫；且R2及R3中之另一者可為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6鹵烷基；且R1可為氫。當連接至5'碳上之取代基使5'碳具對掌性時，在一些實施例中，5'碳可為(R)立構中心。在其他實施例中，5'碳可為(S)立構中心。
連接至2'碳及3'碳之取代基亦可變化。在一些實施例中，R4可為氫。在其他實施例中，R4可為鹵素。鹵素之實例包括F、Cl、Br及I。在其他實施例中，R4可為視情況經取代之C1-6烷基。適合之視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在其他實施例中，R4可為-OR18。當R18為氫時，R4可為羥基。或者，當R18為視情況經取代之C1-6烷基時，R4可為視情況經取代之C1-6烷氧基。適合之烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基(分支鏈及直鏈)及己氧基(分支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R4可為-OC(=O)R19，其中R19可為視情況經取代之C1-6烷基。適合之C1-6烷基的實例係描述於本文中。
在一些實施例中，R5可為氫。在其他實施例中，R5可為鹵素，包括本文所述之鹵素。在其他實施例中，R5可為視情況經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，R5可為-OR20。在一些實施例中，R5可為-OH。在其他實施例中，R20可為-OR20，其中R20可為視情況經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，R5可為-OC(=O)R21，其中R21可為視情況經取代之C1-6烷基。適合之視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。
在一些實施例中，R6可為氫。在其他實施例中，R6可為鹵素。在其他實施例中，R6可為視情況經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，R6可為-OR22，其中R22可為氫。在一些實施例中，R6可為-OR22，其中R22可為視情況經取代之C1-6烷基。可為R6之取代基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基(分支鏈或直鏈)及己氧基(分支鏈或直鏈)。在一些實施例中，R6可為-OC(=O)R23，其中R23可為視情況經取代之C1-6烷基。適合之C1-6烷基之實例係描述於本文中。在一些實施例中，R6可為氫、鹵素或-OR22。
在一些實施例中，R7可為氫。在其他實施例中，R7可為鹵素。在其他實施例中，R7可為視情況經取代之C1-6烷基。適合之視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在其他實施例中，R7可為-OR24，其中R24可為氫或視情況經取代之C1-6烷基。R7基團之非限制性清單包括羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基(分支鏈及直鏈)及己氧基(分支鏈及鏈)。在一些實施例中，R7可為-OC(=O)R25，其中R25可為視情況經取代之C1-6烷基，諸如本文所述者。在一些實施例中，R7為氫或鹵素。在一些實施例中，R7為-OR24或視情況經取代之C1-6烷基。
在一些實施例中，R5及R6可皆為羥基。在其他實施例中，R5及R6可皆為氧原子且由羰基連接於一起，例如-O-C(=O)-O-。在一些實施例中，R6及R7中之至少一者可為鹵素。在一些實施例中，R6及R7可皆為鹵素。在一些實施例中，R6可為羥基且R7可為鹵素。在其他實施例中，R5及R6可皆為羥基，且R7可為鹵素。在其他實施例中，R6可為氫且R7可為視情況經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，R5及R6中之至少一者可為羥基且R7可為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R5及R6中之至少一者可為羥基且R7可為鹵素。舉例而言，R5可為羥基，R6可為氫，且R7可為鹵素；或R5可為氫，R6可為羥基，且R7可為鹵素；R5可為羥基，R6可為羥基且R7可為鹵素。在其他實施例中，R5及R6中之至少一者可為視情況經取代之C1-6烷氧基。在一些實施例中，R5及R7可為羥基，且R6可為氫。在一些實施例中，R5可為羥基，且R6及R7皆可為鹵素。在一些實施例中，R5可為羥基且R6可為鹵素。
在一些實施例中，R8可為氫。在其他實施例中，R8可為視情況經取代之C1-6烷基。R8基團之實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在其他實施例中，R8可為視情況經取代之C1-6鹵烷基。在一些實施例中，R8可為CF3。
各種視情況經取代之雜環鹼基可連接至戊糖環。在一些實施例中，一或多個胺及/或胺基可經適合之保護基保護。舉例而言，胺基可藉由使胺及/或胺基轉化為醯胺或胺基甲酸酯來加以保護。在一些實施例中，視情況經取代之雜環鹼基或具有一或多個經保護之胺基的視情況經取代之雜環鹼基可具有下列結構中之一者：
其中：RA2可選自氫、鹵素及NHRJ2，其中RJ2可選自氫、-C(=O)RK2及-C(=O)ORL2；RB2可為鹵素或NHRW2，其中RW2可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C3-8環烷基、-C(=O)RM2及-C(=O)ORN2；RC2可為氫或NHRO2，其中RO2可選自氫、-C(=O)RP2及-C(=O)ORQ2；RD2可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；RE2可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、-C(=O)RR2及-C(=O)ORS2；RF2可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；Y2可為N(氮)或CRI2，其中RI2可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；RG2可為視情況經取代之C1-6烷基；RH2可為氫或NHRT2，其中RT2可獨立地選自氫、-C(=O)RU2及-C(=O)ORV2，RY2可為氫或NHRZ2，其中RZ2可選自氫、-C(=O)RAA2及-C(=O)ORBB2；且RK2、RL2、RM2、RN2、RP2、RQ2、RR2、RS2、RU2、RV2、RAA2及RBB2可獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C3-6環炔基、C6-10芳基、雜芳基、雜脂環基、芳基(C1-6烷基)、雜芳基(C1-6烷基)及雜脂環基(C1-6烷基)。在一些實施例中，上文所示之結構可藉由用選自提供用於「經取代」之定義的取代基清單的取代基置換一或多個氫來加以修飾。
在一些實施例中，B1可為。在其他實施例中，B1可為。在其他實施例中，B1可為，諸如。在其他實施例中，B1可為，例如。在一些實施例中，RD2可為氫。在其他實施例中，B1可為。在一些實施例中，RB2可為NH2。在其他實施例中，RB2可為NHRW2，其中RW2可為-C(=O)RM2或-C(=O)ORN2。在其他實施例中，B1可為。在一些實施例中，B1可為
在其他實施例中，當R2、R3、R4及R8皆為氫時，R1不可為氫。在其他實施例中，當R2及R3為氫時，R1不可為氫。在其他實施例中，R1不可為氫。在一些實施例中，當B1為腺嘌呤、鳥嘌呤、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶或胞嘧啶時，R1不可為氫。在其他實施例中，當R2及R3為氫且R5及R6中之至少一者為羥基、烷氧基或芳氧基時，R1不可為氫。
在一些實施例中，當R2及R3皆為氫，R5為羥基，R4及R6皆為氫，R7為鹵素，R8為氫，且B1為或時，R1不可為，其中n為0或2；且R9、R10及各R11不存在或為氫。在其他實施例中，當R2及R3皆為氫，R5及R6中之至少一者為羥基，且B1為時，R1不可為，其中n為0、1或2；且R9、R10及各R11獨立地不存在或為氫。在其他實施例中，當R2及R3皆為氫，R5及R6中之至少一者為羥基時，R1不可為，其中n為0、1或2；且R9、R10及各R11獨立地不存在或為氫。在其他實施例中，當R5及R6中之至少一者為羥基時，R1不可為，其中n為0、1或2；且R9、R10及各R11獨立地不存在或為氫。在一些實施例中，R1不可為，其中n為0；且R9及R10獨立地不存在或為氫。在其他實施例中，R1不可為，其中n為1；且R9、R10及R11獨立地不存在或為氫。在其他實施例中，R1不可為，其中n為2；且R9、R10及各R11獨立地不存在或為氫。在其他實施例中，當R2及R3中之至少一者為視情況經取代之C1-6烷基，R5及R6中之至少一者為羥基時，R1不可為，其中n為0、1或2；且R9、R10及各R11獨立地不存在或為氫。在其他實施例中，當R2及R3中之至少一者不為氫時，B1不可為腺嘌呤或視情況經取代之腺嘌呤。在一些實施例中，當R2及R3中之至少一者為視情況經取代之C1-6烷基時，B1不可為視情況經取代之腺嘌呤或具有一或多個經保護之胺基的視情況經取代之腺嘌呤。
在一些實施例中，當R1為，R2及R3皆為氫，R4為氫，R5為OH，R6係選自鹵素、氫及羥基，R7係選自鹵素、氫、甲基及羥基，R8為氫，B1係選自、，R14為-O-視情況經取代之芳基時，R15不可為，其中R26係選自氫及C1-4烷基；R27係選自氫、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2C(=O)OCH2CH3、-CH2C(=O)OCH2CH3、-CH2-吲哚-3-基、-CH2苯基、未經取代之環戊基及-CH(CH2CH3)CH3；且R28係選自未經取代之C1-4烷基及未經取代之苯甲基及CH2CF3；在一些實施例中，當B1係選自；且R14為-O-視情況經取代之芳基時，R15不可為，其中R26係選自氫及視情況經取代之C1-4烷基；R27係選自氫、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2C(=O)OCH2CH3、-CH2C(=O)OCH2CH3、-CH2C(=O)OCH(CH3)2、-CH2-吲哚-3-基、-CH2苯基、環戊基及-CH(CH2CH3)CH3；且R28係選自視情況經取代之C1-4烷基及視情況經取代之苯甲基。在其他實施例中，當R1為，R2、R3、R4、R7及R8皆為氫，R5為羥基，R6為羥基，R14為-O-萘基，R15為(其中R26為氫，R27為甲基且R28為苯甲基)時，B1不可為。在其他實施例中，當R1為，R2、R3、R4、R7及R8皆為氫，R5為羥基，R6為羥基，R14為-O-苯基，R15為(其中R26連同R27一起形成經取代之環戊基環且R28為C1-4烷基或苯甲基)時，B1不可為。在其他實施例中，當R2及R3為氫時，R1不可為。在一些實施例中，當R2及R3中之至少一者為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6鹵烷基時，R1不可為。在其他實施例中，R1不可為。在其他實施例中，當R2及R3為氫，且R5及R6中之至少一者為羥基時，R1不可為。在其他實施例中，當R5為羥基時，R1不可為。
在一些實施例中，R2及R3中之至少一者不可為氫。在一些實施例中，R5及R6中之至少一者不可為羥基。舉例而言，R5不可為羥基，R6不可為羥基，或R5及R6兩者皆不可為羥基。
使用方法：
本文所述之一些實施例係關於改善、治療及/或預防選自副黏液病毒感染及正黏液病毒感染之病毒感染的方法，其可包括投與治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中B1a可選自視情況經取代之雜環鹼基及具有經保護之胺基的視情況經取代之雜環鹼基；R1a可選自氫、視情況經取代之醯基、及；na可為0、1或2；R2a及R3a可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6烷基及視情況經取代之C1-6鹵烷基；R4a可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR18a及-OC(=O)R19a；R5a可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR20a及-OC(=O)R21a，或當R1a為，且R14a為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基時，R15a可連同R5a一起為O，或當R1a為且R16a為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基時，R17a可連同R5a一起為O；R6a可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR22a及-OC(=O)R23a；或R5a及R6a可皆為氧原子且由羰基連接於一起；R7a可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR24a及-OC(=O)R25a；R8a可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基及視情況經取代之C1-6鹵烷基；R9a、R10a、各R11a、R12a及R13a可獨立地不存在或為氫；R14a可選自-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基及-O-視情況經取代之雜環基，且R15a可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物；或R14a可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物，且R15a可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物；或R14a可為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基，且R15a可連同R5a一起為O；R16a可選自-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基及-O-視情況經取代之雜環基，且R17a可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物；或R16a可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物，且R17a可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物；或R16a可為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基，且R17a可連同R5a一起為O；R18a、R20a、R22a及R24a可獨立地為氫或視情況經取代之C1-6烷基；且R19a、R21a、R23a及R25a可獨立地為視情況經取代之C1-6烷基。
本文所述之其他實施例係關於抑制選自副黏液病毒及正黏液病毒之病毒進行病毒複製之方法，其可包括使感染該病毒之細胞與有效量之式(II)化合物(包括式(IIa)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在一些實施例中，副黏液病毒感染可為呼吸道融合性病毒感染。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於治療及/或改善呼吸道融合性病毒感染。舉例而言，呼吸道融合性病毒感染可為由A型RSV病毒株及/或B型RSV病毒株所致之感染。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於預防呼吸道融合性病毒感染。在一些實施例中，有效量之一或多種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於抑制呼吸道融合性病毒複製。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於抑制RSV聚合酶複合物。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於治療及/或改善由RSV病毒感染所引起之上呼吸道病毒感染。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於治療及/或改善由RSV病毒感染所引起之下呼吸道病毒感染。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於治療及/或改善RSV病毒感染之一或多種症狀(諸如本文所述之症狀)。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於治療及/或改善由RSV病毒感染所致之細支氣管炎及/或氣管支氣管炎。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於治療及/或改善由RSV感染所致之肺炎。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於治療及/或改善由RSV病毒感染所致之突然發作(coup)。
在一些實施例中，正黏液病毒感染可為流感病毒感染。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於預防流感病毒感染。在一些實施例中，有效量之一或多種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於抑制流感病毒複製。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於抑制流感聚合酶複合物。在一些實施例中，流感病毒感染可為A型流感病毒感染。在其他實施例中，流感病毒感染可為B型流感病毒感染。在一些實施例中，式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於治療及/或改善一或多種流感亞型。舉例而言，式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於治療H1N1及/或H3N2。
在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療及/或改善呼吸道融合性病毒感染。在其他實施例中，治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療及/或改善流感病毒感染。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於預防呼吸道融合性病毒感染。在其他實施例中，治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於預防流感病毒感染。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於抑制呼吸道融合性病毒複製。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於抑制流感病毒複製。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於抑制RSV聚合酶複合物。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於抑制流感聚合酶複合物。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療及/或改善由RSV病毒感染所引起之上呼吸道病毒感染。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療及/或改善由RSV病毒感染所引起之下呼吸道病毒感染。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療及/或改善RSV病毒感染之一或多種症狀(諸如本文所述之症狀)。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療及/或改善由RSV病毒感染所致之細支氣管炎及/或氣管支氣管炎。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療及/或改善由RSV病毒感染所致之肺炎。在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療及/或改善由RSV病毒感染所致之突然發作。
在一些實施例中，治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於預防流感病毒感染。在一些實施例中，流感病毒感染可為A型流感病毒感染。在其他實施例中，流感病毒感染可為B型流感病毒感染。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療及/或改善一或多種流感亞型。舉例而言，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療H1N1及/或H3N2。可用於治療、改善及/或預防副黏液病毒及/或正黏液病毒感染之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為第[0082]段-第[0117]段中所述之任何實施例中所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R1a可為氫。在一些實施例中，R1a可為視情況經取代之醯基。舉例而言，R1a可為-C(=O)H、-C(=O)-視情況經取代之烷基、-C(=O)-視情況經取代之烯基、-C(=O)-視情況經取代之炔基或-C(=O)-視情況經取代之芳基。在一些實施例中，-C(=O)-視情況經取代之烷基可為-C(=O)-視情況經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，-C(=O)-視情況經取代之烯基可為-C(=O)-視情況經取代之C2-6烯基。在其他實施例中，-C(=O)-視情況經取代之炔基可為-C(=O)-視情況經取代之C2-6炔基。在其他實施例中，-C(=O)-視情況經取代之芳基可為-C(=O)-視情況經取代之C6-10芳基。
在一些實施例中，R1a可為，其中na可為0、1或2。熟習此項技術者應瞭解當n為0時，R1a可為單磷酸酯基。同樣，當na為1或2時，熟習此項技術者應瞭解R1a可分別為二磷酸酯基或三磷酸酯基。在一些實施例中，R9a、R10a及各R11a中之至少一者可不存在。熟習此項技術者應瞭解當R9a、R10a及/或各R11a不存在時，與R9a、R10a及/或各R11a結合之氧可具有負電荷，其可表示為O-。在一些實施例中，R9a、R10a及各R11a中之至少一者可為氫。在一些實施例中，na可為0，且R9a及R10a可皆不存在。在其他實施例中，na可為0，且R9a及R10a可皆為氫。在一些實施例中，na可為1，且R9a、R10a及R11a可不存在。在其他實施例中，na可為1，且R9a、R10a及R11a可為氫。在一些實施例中，na可為2，且R9a、R10a及各R11a可不存在。在其他實施例中，na可為2，且R9a、R10a及各R11a可皆為氫。
在一些實施例中，R1a可為。在一些實施例中，R12a及R13a中之至少一者可皆不存在。舉例而言，R12a可不存在，R13a可不存在，或R12a及R13a可不存在。熟習此項技術者應瞭解當R12a/R13a不存在時，與R12a/R13a結合之氧可具有負電荷。在一些實施例中，R12a及R13a中之至少一者可為氫。R12a及R13a中之至少一者為氫的實例包括以下：。在一些實施例中，R12a及R13a可為氫。
在一些實施例中，R1a可為。在某一實施例中，R14a可選自-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基及-O-視情況經取代之雜環基，且R15a可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物。可使用各種胺基酸及胺基酸酯衍生物，包括本文所述者。在一些實施例中，R15a可為視情況經取代之N連接之α-胺基酸。適合胺基酸包括(但不限於)丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。在其他實施例中，R15a可為視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物。舉例而言，R15a可為下列任何胺基酸之酯衍生物：丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。在某一實施例中，R15a可為丙胺酸之酯衍生物。在一些實施例中，視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物之酯可為C1-6烷酯。在其他實施例中，視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物之酯可為C3-6環烷酯。在一些實施例中，視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物可呈L組態。在其他實施例中，視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物可呈D組態。
在一些實施例中，R15a可具有以下結構：，其中R26a可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；R27a可為氫或視情況經取代之C1-4烷基；且R28a可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之C1-6鹵烷基，或R26a可連同R27a一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
在一些實施例中，R26a可為氫。在其他實施例中，R26a可為視情況經取代之C1-6烷基。適合之視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。當R26a經取代時，R26a可經選自以下之一或多個取代基取代：N-醯胺基、巰基、烷硫基、視情況經取代之芳基、羥基、視情況經取代之雜芳基、O-羧基及胺基。在某一實施例中，R26a可為未經取代之C1-6烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在一實施例中，R26a可為甲基。
在一些實施例中，R27a可為氫。在其他實施例中，R27a可為視情況經取代之C1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一實施例中，R27a可為甲基。在一些實施例中，R26a可連同R27a一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。視選用於R26a及R27a之基團而定，R26a及R27a所連接之碳可為對掌性中心。在某一實施例中，R26a及R27a所連接之碳可為(R)對掌性中心。在其他實施例中，R26a及R27a所連接之碳可為(S)對掌性中心。
對於R28a，在一些實施例中，R28a可為視情況經取代之C1-6烷基。視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在其他實施例中，R28a可為視情況經取代之C3-6環烷基。舉例而言，R28a可為視情況經取代之環丙基、視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基或視情況經取代之環己基。在一些實施例中，R28a可為視情況經取代之環己基。在其他實施例中，R28a可為視情況經取代之芳基，諸如視情況經取代之苯基及視情況經取代之萘基。在其他實施例中，R28a可為視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R28a可為視情況經取代之苯甲基。在一些實施例中，R28a可為視情況經取代之C1-6鹵烷基，例如CF3。在一些實施例中，R28a可為氫。
在一些實施例中，R14a可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物，且R15a可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物。可使用各種胺基酸及胺基酸酯衍生物，包括本文所述者。在一些實施例中，R14a及R15a中之一者或兩者可為視情況經取代之N連接之α-胺基酸。適合胺基酸包括(但不限於)丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。在其他實施例中，R14a及R15a中之一者或兩者可為視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物。舉例而言，R14a及/或R15a可為下列任何胺基酸之酯衍生物：丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。在某一實施例中，R14a及R15a中之一者或兩者可為丙胺酸之酯衍生物。在一些實施例中，R14a及R15a中之一者或兩者可為視情況經取代之N連接之胺基酸C1-6烷酯衍生物。在其他實施例中，R14a及R15a中之一者或兩者可為視情況經取代之N連接之胺基酸C3-6環烷酯衍生物。在一些實施例中，視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物可呈L組態。在其他實施例中，視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物可呈D組態。
在一些實施例中，R14a及R15a各自可具有結構，其中各R26a可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；各R27a可為氫或視情況經取代之C1-4烷基；且各R28a可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之C1-6鹵烷基，或連接至同一碳之R26a與R27a可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
在一些實施例中，一個或兩個R26a可為氫。在其他實施例中，一個或兩個R26a可為視情況經取代之C1-6烷基。適合之視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。當R26a經取代時，R26a可經選自以下之一或多個取代基取代：N-醯胺基、巰基、烷硫基、視情況經取代之芳基、羥基、視情況經取代之雜芳基、O-羧基及胺基。在某一實施例中，一個或兩個R26a可為未經取代之C1-6烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在一實施例中，一個或兩個R26a可為甲基。
在一些實施例中，一個或兩個R27a可為氫。在其他實施例中，一個或兩個R27a可為視情況經取代之C1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一實施例中，一個或兩個R27a可為甲基。在一些實施例中，一對或兩對連接至同一碳之R26a與R27a可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。視選用於R26a及R27a之基團而定，R26a及R27a所連接之碳可為對掌性中心。在某一實施例中，R26a及R27a所連接之碳可為(R)對掌性中心。在其他實施例中，R26a及R27a所連接之碳可為(S)對掌性中心。
在一些實施例中，一個或兩個R28a可為視情況經取代之C1-6烷基。視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在其他實施例中，一個或兩個R28a可為視情況經取代之C3-6環烷基。舉例而言，R28a可為視情況經取代之環丙基、視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基或視情況經取代之環己基。在一些實施例中，R28a可為視情況經取代之環己基。在其他實施例中，一個或兩個R28a可為視情況經取代之芳基，諸如視情況經取代之苯基及視情況經取代之萘基。在其他實施例中，一個或兩個R28a可為視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，一個或兩個R28a可為視情況經取代之苯甲基。在一些實施例中，一個或兩個R28a可為視情況經取代之C1-6鹵烷基，例如CF3。在一些實施例中，一個或兩個R28a可為氫。在一些實施例中，R14a與R15a可相同。在其他實施例中，R14a與R15a可不同。
在一些實施例中，R14a可為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基，且R15a可連同R5a一起為O，以使式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構：。在一些實施例中，R14a可為O-。在一些實施例中，R14a可為羥基。在一些實施例中，R14a可為-O-視情況經取代之C1-6烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基(分支鏈及直鏈)及己氧基(分支鏈及直鏈)之視情況經取代型式。在一些實施例中，R14a可為-O-未經取代之C1-6烷基。
在一些實施例中，R1a可為。在某一實施例中，R16a可選自-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基及-O-視情況經取代之雜環基，且R17a可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物。在一些實施例中，R16a可為-O-視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，R16a可為-O-視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R16a可為-O-視情況經取代之芳基。舉例而言，-O-視情況經取代之芳基可為-O-視情況經取代之苯基或-O-視情況經取代之萘基。若R16a為-O-經取代之苯基或-O-視情況經取代之萘基，則苯環及萘環可經一或多次取代。-O-視情況經取代之苯基及-O-視情況經取代之萘基上可存在之適合取代基包括推電子基團及拉電子基團。在一些實施例中，R16a可為-O-對位上經取代之苯基。在其他實施例中，R16a可為-O-未經取代之苯基或-O-未經取代之萘基。在一些實施例中，R17a可為下列胺基酸中之任一者的視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物：丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。適合之酯衍生物包括本文所述者，諸如視情況經取代之C1-6烷酯、視情況經取代之C3-6環烷酯、視情況經取代之C6-10芳酯及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)酯。
在一些實施例中，R16a及R17a各自可具有結構，其中各R29a可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；各R30a可為氫或視情況經取代之C1-4烷基；且各R31a可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之C1-6鹵烷基，或連接至同一碳之R29a與R30a可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
在一些實施例中，一個或兩個R29a可為氫。在其他實施例中，一個或兩個R29a可為視情況經取代之C1-6烷基。適合之視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。當R29a經取代時，R29a可經選自以下之一或多個取代基取代：N-醯胺基、巰基、烷硫基、視情況經取代之芳基、羥基、視情況經取代之雜芳基、O-羧基及胺基。在某一實施例中，一個或兩個R29a可為未經取代之C1-6烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在一實施例中，一個或兩個R29a可為甲基。
在一些實施例中，一個或兩個R30a可為氫。在其他實施例中，一個或兩個R30a可為視情況經取代之C1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一實施例中，一個或兩個R30a可為甲基。在一些實施例中，一對或兩對連接至同一碳之R29a與R30a可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。視選用於R29a及R30a之基團而定，R29a及R30a所連接之碳可為對掌性中心。在某一實施例中，R29a及R30a所連接之碳可為(R)對掌性中心。在其他實施例中，R29a及R30a所連接之碳可為(S)對掌性中心。
在一些實施例中，一個或兩個R31a可為視情況經取代之C1-6烷基。視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在其他實施例中，一個或兩個R31a可為視情況經取代之C3-6環烷基。舉例而言，R31a可為視情況經取代之環丙基、視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基或視情況經取代之環己基。在一些實施例中，R31a可為視情況經取代之環己基。在其他實施例中，一個或兩個R31a可為視情況經取代之芳基，諸如視情況經取代之苯基及視情況經取代之萘基。在其他實施例中，一個或兩個R31a可為視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，一個或兩個R31a可為視情況經取代之苯甲基。在一些實施例中，一個或兩個R31a可為視情況經取代之C1-6鹵烷基，例如CF3。在一些實施例中，一個或兩個R31a可為氫。在一些實施例中，R16a與R17a可相同。在其他實施例中，R16a與R17a可不同。
在一些實施例中，R16a可為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基，且R17a可連同R5a一起為O，以使式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構：。在一些實施例中，R16a可為O-。在一些實施例中，R16a可為羥基。在一些實施例中，R16a可為-O-視情況經取代之C1-6烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基(分支鏈及直鏈)及己氧基(分支鏈及直鏈)之視情況經取代型式。在一些實施例中，R16a可為-O-未經取代之C1-6烷基。
適合之基團之實例包括以下：
連接至式(II)化合物之5'位上之取代基可變化。在一些實施例中，R2a與R3a可相同。在其他實施例中，R2a與R3a可不同。在一些實施例中，R2a及R3a可皆為氫。在其他實施例中，R2a及R3a中之至少一者不可為氫。在一些實施例中，R2a及R3a中之至少一者可為視情況經取代之C1-6烷基；且R2a及R3a中之另一者可為氫。適合之視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R2a及R3a中之至少一者可為甲基，且R2a及R3a中之另一者可為氫。在其他實施例中，R2a及R3a中之至少一者可為視情況經取代之C1-6鹵烷基且R2a及R3a中之另一者可為氫。適合之視情況經取代之C1-6鹵烷基的一個實例為CF3。在一些實施例中，R2a及R3a中之至少一者可為氫；且R2a及R3a中之另一者可為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6鹵烷基；且R1a可為氫。當連接至5'碳上之取代基使5'碳具對掌性時，在一些實施例中，5'碳可為(R)立構中心。在其他實施例中，5'碳可為(S)立構中心。
連接至2'碳及3'碳之取代基亦可變化。在一些實施例中，R4a可為氫。在其他實施例中，R4a可為鹵素。鹵素之實例包括F、Cl、Br及I。在其他實施例中，R4a可為視情況經取代之C1-6烷基。適合之視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在其他實施例中，R4a可為-OR18a。當R18a為氫時，R4a可為羥基。或者，當R18a為視情況經取代之C1-6烷基時，R4a可為視情況經取代之C1-6烷氧基。適合之烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基(分支鏈及直鏈)及己氧基(分支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R4a可為-OC(=O)R19a，其中R19a可為視情況經取代之C1-6烷基。適合之C1-6烷基之實例係描述於本文中。
在一些實施例中，R5a可為氫。在其他實施例中，R5a可為鹵素，包括本文所述之鹵素。在其他實施例中，R5a可為視情況經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，R5a可為-OR20a。在一些實施例中，R5a可為-OH。在其他實施例中，R20a可為-OR20a，其中R20a可為視情況經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，R5a可為-OC(=O)R21a，其中R21a可為視情況經取代之C1-6烷基。適合之視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。
在一些實施例中，R6a可為氫。在其他實施例中，R6a可為鹵素。在其他實施例中，R6a可為視情況經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，R6a可為-OR22a，其中R22a可為氫。在一些實施例中，R6a可為-OR22a，其中R22a可為視情況經取代之C1-6烷基。可為R6a之取代基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基(分支鏈及直鏈)及己氧基(分支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R6a可為-OC(=O)R23a，其中R23a可為視情況經取代之C1-6烷基。適合之C1-6烷基之實例係描述於本文中。在一些實施例中，R6a可為氫、鹵素或-OR22a。
在一些實施例中，R7a可為氫。在其他實施例中，R7a可為鹵素。在其他實施例中，R7a可為視情況經取代之C1-6烷基。適合之視情況經取代之C1-6烷基的實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在其他實施例中，R7a可為-OR24a，其中R24a可為氫或視情況經取代之C1-6烷基。R7a基團之非限制性清單包括羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。在一些實施例中，R7a可為-OC(=O)R25a，其中R25a可為視情況經取代之C1-6烷基，諸如本文所述者。在一些實施例中，R7a為氫或鹵素。在一些實施例中，R7a為-OR24a或視情況經取代之C1-6烷基。
在一些實施例中，R5a及R6a可皆為羥基。在其他實施例中，R5a及R6a中之至少一者不可為羥基。舉例而言，R5a不可為羥基，R6a不可為羥基，或R5a及R6a兩者皆不可為羥基。在其他實施例中，R5a及R6a可皆為氧原子且由羰基連接於一起，例如-O-C(=O)-O-。在一些實施例中，R6a及R7a中之至少一者可為鹵素。在一些實施例中，R6a及R7a可皆為鹵素。在一些實施例中，R6a可為羥基且R7a可為鹵素。在其他實施例中，R5a及R6a可皆為羥基，且R7a可為鹵素。在其他實施例中，R6a可為氫且R7a可為視情況經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，R5a及R6a中之至少一者可為羥基且R7a可為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R5a及R6a中之至少一者可為羥基且R7a可為鹵素。舉例而言，R5a可為羥基，R6a可為氫，且R7a可為鹵素；或R5a可為氫，R6a可為羥基且R7a可為鹵素；R5a可為羥基，R6a可為羥基且R7a可為鹵素。在其他實施例中，R5a及R6a中之至少一者可為視情況經取代之C1-6烷氧基。在一些實施例中，R5a及R7a可為羥基，且R6a可為氫。在一些實施例中，R5a可為羥基，且R6a及R7a皆可為鹵素。在一些實施例中，R5a可為羥基且R6a可為鹵素。
在一些實施例中，R8a可為氫。在其他實施例中，R8a可為視情況經取代之C1-6烷基。R8a基團之實例包括以下基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在其他實施例中，R8a可為視情況經取代之C1-6鹵烷基。在一些實施例中，R8a可為CF3。
各種視情況經取代之雜環鹼基可連接至戊糖環。在一些實施例中，一或多個胺及/或胺基可經適合之保護基保護。舉例而言，胺基可藉由使胺及/或胺基轉化為醯胺或胺基甲酸酯來加以保護。在一些實施例中，視情況經取代之雜環鹼基或具有一或多個經保護之胺基的視情況經取代之雜環鹼基可具有下列結構中之一者：
其中：RA2a可選自氫、鹵素及NHRJ2a，其中RJ2a可選自氫、-C(=O)RK2a及-C(=O)ORL2a；RB2a可為鹵素或NHRW2a，其中RW2a可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C3-8環烷基、-C(=O)RM2a及-C(=O)ORN2a；RC2a可為氫或NHRO2a，其中RO2a可選自氫、-C(=O)RP2a及-C(=O)ORQ2a；RD2a可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；RE2a可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、-C(=O)RR2a及-C(=O)ORS2a；RF2a可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；Y2a可為N(氮)或CRI2a，其中RI2a可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；RG2a可為視情況經取代之C1-6烷基；RH2a可為氫或NHRT2a，其中RT2a可獨立地選自氫、-C(=O)RU2a及-C(=O)ORV2a，RY2a可為氫或NHRZ2a，其中RZ2a可選自氫、-C(=O)RAA2a及-C(=O)ORBB2a；且RK2a、RL2a、RM2a、RN2a、RP2a、RQ2a、RR2a、RS2a、RU2a、RV2a、RAA2a及RBB2a可獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C3-6環炔基、C6-10芳基、雜芳基、雜脂環基、芳基(C1-6烷基)、雜芳基(C1-6烷基)及雜脂環基(C1-6烷基)。在一些實施例中，上文所示之結構可藉由用選自提供用於「經取代」之定義的取代基之清單的取代基置換一或多個氫來加以修飾。
在一些實施例中，B1a可為。在其他實施例中，B1a可為。在其他實施例中，B1a可為，諸如。在其他實施例中，B1a可為，例如。在一些實施例中，RD2a可為氫。在其他實施例中，B1a可為。在一些實施例中，RB2a可為NH2。在其他實施例中，RB2a可為NHRW2a，其中RW2a可為-C(=O)RM2a或-C(=O)ORN2a。在其他實施例中，B1a可為。在一些實施例中，B1a可為。
在一些實施例中，當R14a為-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基或-O-視情況經取代之雜環基；且R15a具有以下結構：時，R26a不可連同R27a一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。在一些實施例中，當R14a及R15a各自具有結構時，一對或兩對R26a與R27a不可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。在一些實施例中，當R16a為-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基或-O-視情況經取代之雜環基；且R17a具有以下結構：時，R29a不可連同R30a一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。在一些實施例中，當R16a及R17a各自具有結構時，一對或兩對R29a與R30a不可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。在其他實施例中，R1a不可為氫。
本文所述之一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B1a可選自視情況經取代之雜環鹼基及具有經保護之胺基的視情況經取代之雜環鹼基；R1a可選自氫、及；na可為0、1或2；R2a及R3a可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6烷基及視情況經取代之C1-6鹵烷基；R4a可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR18a及-OC(=O)R19a；R5a可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR20a及-OC(=O)R21a；R6a可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR22a及-OC(=O)R23a；或R5a及R6a可皆為氧原子且由羰基連接於一起；R7a可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR24a及-OC(=O)R25a；R8a可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基及視情況經取代之C1-6鹵烷基；R9a、R10a、各R11a、R12a及R13a可獨立地不存在或為氫；R14a及R16a可獨立地選自-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基及-O-視情況經取代之雜環基；R15a可為；R17a可為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物；R18a、R20a、R22a及R24a可獨立地選自氫及視情況經取代之C1-6烷基；R19a、R21a、R23a及R25a可獨立地選自視情況經取代之C1-6烷基及視情況經取代之C3-6環烷基；R26a可為氫或視情況經取代之C1-4烷基；R27a可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R28a可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C10芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之鹵烷基，或R26a可連同R27a一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。本文所述之一些實施例關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B1a可選自視情況經取代之雜環鹼基及具有經保護之胺基的視情況經取代之雜環鹼基；R1a可選自氫、 ；na可為0、1或2；R2a及R3a可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6烷基及視情況經取代之C1-6鹵烷基；R4a可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR18a及-OC(=O)R19a；R5a可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR20a及-OC(=O)R21a；R6a可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR22a及-OC(=O)R23a；或R5a及R6a可皆為氧原子且由羰基連接於一起；R7a可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR24a及-OC(=O)R25a；R8a可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基及視情況經取代之C1-6鹵烷基；R9a、R10a、各R11a、R12a及R13a可獨立地不存在或為氫；R14a及R16a可獨立地選自-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基及-O-視情況經取代之雜環基；R15a及R17a可獨立地為視情況經取代之N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之胺基酸酯衍生物；R18a、R20a、R22a及R24a可獨立地為氫或視情況經取代之C1-6烷基；且R19a、R21a、R23a及R25a可獨立地為視情況經取代之C1-6烷基。
在一些實施例中，式(II)化合物可具有式(IIa)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：，其中R1a及B1a可與式(II)化合物之R1a及B1a相同，包括本文所述之實施例；R4a可為氫或羥基；R5a可為氫、鹵素或羥基；R6a可為氫、鹵素、羥基或-O-C1-6烷基，R7A可為氫、鹵素、羥基或視情況經取代之C1-6烷基；且R8a可為氫或甲基。在式(IIa)之一些實施例中，B1a可為經取代或未經取代之尿嘧啶、經取代或未經取代之腺嘌呤、經取代或未經取代之鳥嘌呤或經取代或未經取代之胞嘧啶。
式(I)及/或(II)化合物之實例包括(但不限於)以下(對於式(I)，R1a在此段之化合物中為R1)。
式(I)及/或(II)化合物之其他實例包括(但不限於)以下：
如本文所用之術語「預防」意謂因個體針對感染具有免疫性所以個體不產生感染，或即使個體受感染，但疾病之嚴重度低於個體未投與/接收化合物之情況下疾病之嚴重度。預防形式之實例包括向已暴露或可能暴露於感染物(諸如副黏液病毒(例如RSV)及/或正黏液病毒(例如流感))之個體預防性投藥。
如本文所用之術語「治療」及「療法」未必意謂疾病或病況總體治癒或去除。疾病或病況之任何不必要之徵候或症狀在任何程度上之任何減輕可視作治療及/或療法。此外，治療可包括可能使患者之總體幸福感或外觀惡化的作用。
術語「治療有效量」用於指示活性化合物或醫藥藥劑引起所示生物或醫藥反應之量。舉例而言，化合物之治療有效量可為預防、減輕或改善疾病症狀或延長所治療個體之存活期所需之量。此反應可出現於組織、系統、動物或人類中，且包括減輕所治療疾病之徵候或症狀。鑒於本文提供之揭示內容，決定治療有效量應完全在熟習此項技術者能力範圍之內。本文所揭示之化合物所需之作為劑量之治療有效量將視投藥途徑、所治療之動物(包括人類)類型及考慮中之特定動物之身體特徵而定。該劑量可適於達成所需作用，但將視諸如體重、飲食、並用藥物及其他為熟習醫藥技術者所公認之因素的因素而定。
確定治療副黏液病毒感染之方法之有效性的各種指標為熟習此項技術者所知。適合指標之實例包括(但不限於)病毒負荷降低、病毒複製減少、血清轉化(病毒在患者血清中不可偵測)時間縮短、臨床結果之發病率或死亡率降低及/或其他疾病反應指標。
在一些實施例中，式(II)及/或(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之有效量為有效地使病毒效價降低至不可偵測水準，例如降低至每毫升血清約1000至約5000個、約500至約1000個，或約100至約500個基因組複本之量。在一些實施例中，式(II)及/或(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之有效量為有效地使病毒負荷相較於投與式(II)及/或(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的病毒負荷有所降低之量。舉例而言，其中在投與式(II)及/或(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前量測病毒負荷，且在用式(II)及/或(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽完成治療方案之後(例如，完成後1週)再量測病毒負荷。在一些實施例中，式(II)及/或(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之有效量可為有效地使病毒負荷降低至每毫升血清約100個基因組複本以下之量。在一些實施例中，式(II)及/或(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之有效量為有效地使個體血清中之病毒效價相較於投與式(II)及/或(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的病毒負荷達成以下範圍內之降低的量：約1.5-log至約2.5-log降低、約3-log至約4-log降低或大於約5-log降低。舉例而言，其中在投與式(II)及/或(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前量測病毒負荷，且在用式(II)及/或(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽完成治療方案之後(例如，完成後1週)再量測病毒負荷。
在一些實施例中，式(II)及/或(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可如在完成治療方案之後(例如完成後1週)所測定使個體體內副黏液病毒及/或正黏液病毒之複製相對於治療前水準減少至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、75倍、100倍或100倍以上。在一些實施例中，式(II)及/或(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可使副黏液病毒及/或正黏液病毒之複製相對於治療前水準減少約2倍至約5倍、約10倍至約20倍、約15倍至約40倍或約50倍至約100倍。在一些實施例中，式(II)及/或(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可使副黏液病毒複製產生以下範圍內之減少：比由病毒唑(Virazole)所達成之副黏液病毒複製減少大1 log至1.5 log、1.5 log至2 log、2 log至2.5 log、2.5 log至3 log、3 log至3.5 log或3.5 log至4 log之副黏液病毒複製減少，或相較於進行病毒唑(Virazole)療法六個月後達成之減少，可在較短時段內，例如在一週、兩週、一個月、兩個月或三個月內達成與病毒唑(Virazole)療法所達成之減少相同之減少。在一些實施例中，式(II)及/或(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可使正黏液病毒複製產生以下範圍內之減少：比由奧塞米韋(Tamiflu)所達成之正黏液病毒複製減少大1 log至1.5 log、1.5 log至2 log、2 log至2.5 log、2.5 log至3 log、3 log至3.5 log或3.5 log至4 log之正黏液病毒複製減少，或相較於進行奧塞米韋(Tamiflu)療法六個月後達成之減少，可在較短時段內，例如在一週、兩週、一個月、兩個月或三個月內達成與奧塞米韋(Tamiflu)療法所達成之減少相同之減少。
在一些實施例中，式(II)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之有效量為有效達成持續病毒反應之量，該持續病毒反應例如在個體血清中存在不可偵測或實質上不可偵測之副黏液病毒及/或正黏液病毒RNA(例如每毫升血清少於約500個、少於約400個、少於約200個或少於約100個基因組複本)並在停止療法後維持至少約一週、兩週、一個月、至少約兩個月、至少約三個月、至少約四個月、至少約五個月或至少約六個月之時段。
一定時段後，感染物可能對一或多種治療劑產生抗性。如本文所用之術語「抗性」係指病毒株對治療劑呈現延遲、減弱及/或無效反應。舉例而言，在用抗病毒劑治療後，相較於由感染非抗性病毒株之個體所展現之病毒負荷降低量，感染抗性病毒之個體的病毒負荷可能降低達較低程度。在一些實施例中，式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可投與感染對一或多種不同抗RSV劑(例如病毒唑)具抗性之RSV的個體。在一些實施例中，當用式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療患者時，可相較於對其他RSV藥物具有抗性之RSV病毒株之產生延遲抗性RSV病毒株產生。在一些實施例中，式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可投與感染對一或多種不同抗流感劑(例如金剛烷胺及金剛乙胺)具抗性之流感病毒的個體。在一些實施例中，當用式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療患者時，可相較於對其他流感藥物具有抗性之流感病毒株之產生延遲抗性流感病毒株產生。
在一些實施例中，相較於在用病毒唑治療下經受併發症之個體的百分比，式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可減少經受RSV病毒感染之併發症之個體的百分比。在一些實施例中，相較於在用奧塞米韋治療下經受併發症之個體的百分比，式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可減少經受流感病毒感染之併發症之個體的百分比。舉例而言，在用式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療下經受併發症之個體的百分比可相較於在用病毒唑或奧塞米韋治療下經受併發症之個體的百分比少10%、25%、40%、50%、60%、70%、80%及90%。
在一些實施例中，式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括本文所述化合物之醫藥組合物可與一或多種其他藥劑組合使用。在一些實施例中，式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種當前用於治療RSV之習知照護標準中之藥劑組合使用。舉例而言，其他藥劑可為病毒唑、帕利珠單抗及RSV-IGIV。對於治療RSV，其他藥劑包括(但不限於)ALN-RSV01(Alnylam Pharmaceuticals)、BMS-433771(1-環丙基-3-[[1-(4-羥基丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮)、RFI-641((4,4"-雙-{4,6-雙-[3-(雙-胺甲醯基甲基-胺磺醯基)-苯胺基]-(1,3,5)三嗪-2-基胺基}-聯苯-2,2"-二磺酸))、RSV604((S)-1-(2-氟苯基)-3-(2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二-氮呯-3-基)-脲)、MDT-637、BTA9881、TMC-353121(Tibotec)、MBX-300、YM-53403(N-環丙基-6-[4-[(2-苯基苯甲醯基)胺基]苯甲醯基]-4,5-二氫噻吩并[3,2-d][1]苯并氮呯-2-甲醯胺)、莫維珠單抗(motavizumab)(Medi-524，MedImmune)、Medi-559、Medi-534及Medi-557。在一些實施例中，式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種當前用於治療流感之習知照護標準中之藥劑組合使用。舉例而言，其他藥劑可為金剛烷胺、金剛乙胺、紮那米韋及奧塞米韋。對於治療流感，其他藥劑包括(但不限於)帕拉米韋(peramivir)((1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-乙醯胺基-2-乙基丁基]-4-(二胺基亞甲基胺基)-2-羥基環戊烷-1-甲酸)、那尼奈米韋(laninamivir)((4S,5R,6R)-5-乙醯胺基-4-甲脒基醯胺基-6-[(1R,2R)-3-羥基-2-甲氧基丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-甲酸)、法匹拉韋(favipirvir)(T-705，6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲醯胺)、流感酶(fludase)(DAS181，NexBio)、ADS-8902(Adamas Pharmaceuticals)、IFN-b(Synairgen)、貝拉普羅(beraprost)(4-[2-羥基-1-[(E)-3-羥基-4-甲基辛-1-烯-6-炔基]-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊二烯并[b][1]苯并呋喃-5-基]丁酸)及Neugene。
在一些實施例中，式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種其他藥劑一起於單個醫藥組合物中投與。在一些實施例中，式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種其他藥劑以兩種或兩種以上各別醫藥組合物形式投與。舉例而言，式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以一種醫藥組合物形式投與，且至少一種其他藥劑可以第二醫藥組合物形式投與。若存在至少兩種其他藥劑，則該等其他藥劑中之一或多者可處於包括式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的第一醫藥組合物中，且至少一種另外之其他藥劑可處於第二醫藥組合物中。
投與式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與投與一或多種其他藥劑之次序可變化。在一些實施例中，式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在所有其他藥劑之前投與。在其他實施例中，式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在至少一種其他藥劑之前投與。在其他實施例中，式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種其他藥劑同時投與。在其他實施例中，式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在投與至少一種其他藥劑之後投與。在一些實施例中，式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在投與所有其他藥劑之後投與。
將式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第[0168]段中所述之一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)組合使用之潛在優勢在於可使第[0168]段之一或多種化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)有效治療本文所揭示之疾病病況(例如RSV及/或流感)所需之量相較於當投與第[0168]段中所述之一或多種化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)而不投與式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽時達成相同治療結果所需之量有所降低。舉例而言，第[0168]段中所述之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)之量可少於第[0168]段中所述之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)在以單療法形式投與時達成相同病毒負荷降低作用所需之量。將式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第[0168]段中所述之一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)組合使用之另一潛在優勢在於使用具有不同作用機制之兩種或兩種以上化合物可對抗性病毒株之產生造成相較於當以單療法形式投與化合物時之阻礙更大之阻礙。
將式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第[0168]段中所述之一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)組合使用之其他優勢可包括式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第[0168]段中所述之一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)之間幾乎無至無交叉抗性；式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第[0168]段中所述之一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)之消除途徑不同；式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第[0168]段中所述之一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)之間幾乎無至無重疊毒性；對細胞色素P450幾乎無至無顯著影響；及/或式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第[0168]段中所述之一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)之間幾乎無至無藥物動力學相互作用。
如對於熟習此項技術者而言易於顯而易見，適用之活體內投藥劑量及特定投藥模式將視年齡、體重、病痛嚴重度及所治療之哺乳動物物種、所使用之特定化合物及使用此等化合物之特定用途而不同。可藉由熟習此項技術者使用常規方法(例如人類臨床試驗及活體外研究)來決定達成所需結果所需之劑量的有效劑量。
劑量範圍可為廣泛的，視所需作用及治療適應症而定。或者，劑量可基於患者體表面積且根據患者體表面積來計算，如由熟習此項技術者所瞭解。儘管應根據不同藥物(on a drug-by-drug basis)來決定確切劑量，但在大多數狀況下，可作出關於劑量之一些概述。用於成人患者之日劑量方案可為例如0.01 mg至3000 mg，較佳1 mg至700 mg，例如5 mg至200 mg之各活性成分之口服劑量。該劑量可在一或多天內以單次給與或分兩次或兩次以上一系列給與，視個體需要而定。在一些實施例中，化合物將投與持續療法之時段，例如一週或超過一週，或數月或數年。
在化合物之人類劑量已經確立用於至少某種病況的情況下，可使用彼等相同劑量，或使用為所確立之人類劑量之約0.1%至500%，更佳約25%至250%的劑量。在未確立人類劑量的情況下，如同新發現之醫藥組合物一般，可自如由對動物進行之毒性研究及功效研究所限定之ED50或ID50值或由活體外或活體內研究獲得之其他適當值推斷適合之人類劑量。
在投與醫藥學上可接受之鹽之狀況下，劑量可按游離鹼計算。如由熟習此項技術者所瞭解，在某些情況下，可能需要投與超過，或甚至遠超過上述較佳劑量範圍之量的本文所揭示之化合物以有效且積極地治療尤具侵襲性之疾病或感染。
可個別地調整劑量及時間間隔來提供足以維持調節作用或最低有效濃度(MEC)之活性部分血漿含量。各化合物之MEC不同，但可由活體外資料估算。達成MEC所需之劑量將視個體特徵及投藥途徑而定。然而，可使用HPLC檢定或生物檢定來確定血漿濃度。給藥時間間隔亦可使用MEC值來決定。組合物應使用在10%至90%(較佳30%至90%且最佳50%至90%)時段內維持血漿含量高於MEC之方案來投與。在局部投與或選擇性吸收之狀況下，藥物之有效局部濃度可能與血漿濃度無關。
應注意，主治醫師應瞭解如何且何時因毒性或器官功能障礙而終止、中斷或調節投藥。相反，主治醫師亦應瞭解若臨床反應不充足則調節治療達較高水準(避免毒性)。在管理相關病症中所投與之劑量之量值將隨所治療之病況之嚴重度及投藥途徑而變。病況之嚴重度可例如在某種程度上藉由標準預後評估方法來評估。此外，劑量及或許給藥頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。與上文所論述之方案類似之方案可用於獸醫學中。
可使用已知方法評估本文揭示之化合物的功效及毒性。舉例而言，可藉由確定針對細胞株(諸如哺乳動物且較佳人類細胞株)之活體外毒性來確立特定化合物或共有某些化學部分之化合物子集的毒理學。該等研究之結果常預示對動物，諸如哺乳動物，或更尤其人類的毒性。或者，可使用已知方法確定特定化合物對動物模型(諸如小鼠、大鼠、家兔或猴)之毒性。可使用若干公認方法(諸如活體外方法、動物模型或人類臨床試驗)來確立特定化合物之功效。當選擇模型確定功效時，熟練技術人員可根據技術發展現狀來選擇適當模型、劑量、投藥途徑及/或方案。
合成
式(I)及式(II)化合物及本文所述化合物可以各種方式製備。一些式(I)及(II)化合物可購得及/或使用已知合成程序製備。式(I)及(II)化合物之一般合成途徑及用於合成式(I)及(II)化合物之起始物質之一些實例係展示且描述於本文中。本文所展示及描述之途徑僅具說明性而非意欲將其視為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。熟習此項技術者將能基於本文之揭示內容識別對所揭示之合成的修改且設想出替代途徑；所有該等修改及替代途徑處於申請專利範圍之範疇內。
如流程1所示，式(I)及(II)化合物可自核苷(例如式(A)之核苷)製備。在流程1中，R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a及B1a可與如本文對於式(II)所述之R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a及B1a相同以製備式(II)化合物。為製備式(I)化合物，R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a及B1a可與如本文對於式(I)所述之R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及B1a相同。核苷可進行消除且形成具有式(B)之通式的烯烴。可在疊氮化物來源存在下用碘化試劑處理式(B)之化合物，形成式(C)化合物。可接著經由用氧親核試劑置換碘使式(C)化合物轉化為式(I)化合物及/或式(II)化合物。該置換可直接進行或在原位氧化式(C)化合物之碘之後進行。
磷醯胺酸酯可使用各種為熟習此項技術者所知之方法來製備。一種方法展示於流程2中。在流程2中，R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R14a、R15a及B1a可與如本文對於式(II)所述之R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R14a、R15a及B1a相同以製備式(II)化合物。為製備式(I)化合物，R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R14a、R15a及B1a可與如本文對於式(I)所述之R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R14、R15及B1a相同。
製備R1為硫代磷醯胺酸酯基之式(I)化合物及/或式(II)化合物之各種方法為熟習此項技術者所知。舉例而言，式(I)化合物及/或式(II)化合物可如流程3所示來製備。在流程3中，R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R16a、R17a及B1a可與如本文對於式(II)所述之R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R16a、R17a及B1a相同以製備式(II)化合物。為製備式(I)化合物，R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R16a、R17a及B1a可與如本文對於式(I)所述之R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R16、R17及B1a相同。
適合之氯磷酸酯及硫代氯磷酸酯可購得或藉由為熟習此項技術者所知之合成方法來製備。氯磷酸酯及硫代氯磷酸酯之通式結構之實例分別展示於流程2及3中。在一些實施例中，氯磷酸酯或硫代氯磷酸酯可偶合至式(D)化合物。在一些實施例中，為促成偶合，可使用格林納試劑(Grignard reagent)。適合之格林納試劑為熟習此項技術者所知且包括(但不限於)氯化烷基鎂及溴化烷基鎂。在其他實施例中，可使用鹼將氯磷酸酯或硫代氯磷酸酯添加至式(D)化合物中。適合之鹼為熟習此項技術者所知。鹼之實例包括(但不限於)胺鹼，諸如烷基胺(包括單烷基胺、二烷基胺及三烷基胺(例如三乙胺))；視情況經取代之吡啶(例如三甲基吡啶)；及視情況經取代之咪唑(例如N-甲基咪唑)。
形成5'碳連接至3'碳之式(I)化合物及/或式(II)化合物之方法展示於流程4中。在流程4中，R2a、R3a、R4a、R6a、R7a、R8a、R14a、R16a及B1a可與如本文對於式(II)所述之R2a、R3a、R4a、R6a、R7a、R8a、R14a、R16a及B1a相同以製備式(II)化合物，各L1可為鹵素、磺酸酯基或胺(經單取代或二取代)，且X可為氧或硫。為製備式(I)化合物，R2a、R3a、R4a、R6a、R7a、R8a、R14a、R16a及B1a可與如本文對於式(I)所述之R2、R3、R4、R6、R7、R8、R14、R16及B1a相同。如流程4所說明，可使具有連接至3'碳之羥基及連接至5'碳之羥基的化合物與具有式(R14a/R16a)P(L1)2之化合物在鹼存在下反應，產生亞磷酸酯化合物。適合之鹼為熟習此項技術者所知且描述於本文中。可接著使用適合氧化劑將磷氧化成磷(V)，產生X為O(氧)之化合物。或者，可使亞磷酸酯化合物與硫化試劑反應，產生X為S(硫)之化合物。適合之氧化劑及硫化劑為熟習此項技術者所知。舉例而言，可使用碘作為氧化劑且使用水作為氧供體來進行氧化。適合之硫化劑包括(但不限於)元素硫、魯森氏試劑(Lawesson's reagent)、環八硫、3H-1,2-苯并二硫醇-3-酮-1,1-二氧化物(畢氏試劑(Beaucage'sreagent))、3-((N,N-二甲胺基亞甲基)胺基)-3H-1,2,4-二噻唑-5-硫酮(DDTT)及雙(3-三乙氧基矽烷基)丙基-四硫化物(TEST)。
在合成本文所述任何化合物期間，必要時，可用一或多個適合之保護基保護連接至戊糖環之任何羥基及B1A上存在之任何-NH及/或NH2基團。適合之保護基描述於本文中。舉例而言，當R5a及R6a皆為羥基時，R5a及R6a可用一或多個三芳基甲基、一或多個矽烷基或單個非對掌性或對掌性保護基(例如藉由形成原酸酯、環狀縮醛或環狀縮酮)來加以保護。同樣，B1A上存在之任何-NH及/或NH2基團可諸如用三芳基甲基及矽烷基來加以保護。三芳基甲基之實例包括(但不限於)三苯甲基、單甲氧基三苯甲基(MMTr)、4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)、4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)、4,4',4"-參(苯甲醯氧基)三苯甲基(TBTr)、4,4',4"-參(4,5-二氯鄰苯二醯亞胺基)三苯甲基(CPTr)、4,4',4"-參(乙醯丙醯氧基)三苯甲基(TLTr)、對大茴香甲基-1-萘基苯基甲基、二-鄰大茴香甲基-1-萘基甲基、對甲苯基二苯甲基、3-(咪唑基甲基)-4,4'-二甲氧基三苯甲基、9-苯基二苯并哌喃-9-基(Pixyl)、9-(對甲氧基苯基)二苯并哌喃-9-基(Mox)、4-癸氧基三苯甲基、4-十六烷氧基三苯甲基、4,4'-二-十八烷基三苯甲基、9-(4-十八烷氧基苯基)二苯并哌喃-9-基、1,1'-雙-(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、4,4',4"-參(第三丁基苯基)甲基(TTTr)及4,4'-二-3,5-己二烯氧基三苯甲基。矽烷基之實例包括(但不限於)三甲基矽烷基(TMS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、三異丙基矽烷基(TIPS)、第三丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、三異丙基矽烷氧基甲基及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基。適合之原酸酯包括甲氧基亞甲基縮醛、乙氧基亞甲基縮醛、2-氧雜亞環戊基原酸酯、二甲氧基亞甲基原酸酯、1-甲氧基亞乙基原酸酯、1-乙氧基亞乙基原酸酯、亞甲基原酸酯、苯酞原酸酯、1,2-二甲氧基亞乙基原酸酯及α-甲氧基苯亞甲基原酸酯；適合之環狀縮醛包括亞甲基縮醛、亞乙基縮醛、第三丁基亞甲基縮醛、3-(苯甲氧基)丙基縮醛、苯亞甲基縮醛、3,4-二甲氧基苯亞甲基縮醛及對乙醯氧基苯亞甲基縮醛；且適合之環狀縮酮包括1-第三丁基亞乙基縮酮、1-苯基亞乙基縮酮、亞異丙基縮酮、亞環戊基縮酮、亞環己基縮酮、亞環庚基縮酮及1-(4-甲氧基苯基)亞乙基縮酮。熟習此項技術者應瞭解連接至戊糖環之基團及B1A上存在之任何-NH及/或NH2基團可用各種保護基加以保護，且所存在之任何保護基可交換成其他保護基。保護基之選擇及交換處於一般技術者之技能範圍內。任何保護基可藉由此項技術中已知之方法，例如用酸(例如無機酸或有機酸)、鹼或氟化物來源移除。
醫藥組合物
本文所述之一些實施例係關於醫藥組合物，其可包括治療有效量之一或多種本文所述化合物(例如式(I)化合物及/或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。
術語「醫藥組合物」係指本文所揭示之化合物與其他化學組分(諸如稀釋劑或載劑)之混合物。醫藥組合物促成向生物體投與化合物。醫藥組合物亦可藉由使化合物與諸如以下之無機酸或有機酸反應來獲得：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。醫藥組合物一般適合於特定預期投藥途徑。
術語「生理學上可接受」定義載劑、稀釋劑或賦形劑不消除化合物之生物活性及特性。
如本文所用之「載劑」係指有助於化合物併入細胞或組織中之化合物。舉例而言(不限於)，二甲亞碸(DMSO)為有助於多種有機化合物吸收至個體細胞或組織中之常用載劑。
如本文所用之「稀釋劑」係指醫藥組合物中缺乏藥理活性但可能為醫藥學上必要或所需之成分。舉例而言，稀釋劑可用於增加質量對於製造及/或投藥而言過小之有效藥物的體積。其亦可為溶解欲藉由注射、攝食或吸入而投與之藥物的液體。此項技術中之稀釋劑之常見形式為緩衝水性溶液，諸如(不限於)模擬人類血液組成之磷酸鹽緩衝生理食鹽水。
如本文所用之「賦形劑」係指添加至醫藥組合物中以提供組合物以(不限於)體積、稠度、穩定性、黏合能力、潤滑、崩解能力等之惰性物質。「稀釋劑」為一種類型之賦形劑。
本文所述之醫藥組合物本身可投與人類患者，或以其與如組合療法中之其他活性成分或載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合混合的醫藥組合物形式投與人類患者。適當調配物視所選投藥途徑而定。調配及投與本文所述化合物之技術為熟習此項技術者所知。
本文揭示之醫藥組合物可以本身已知之方式，例如藉助於習知混合、溶解、粒化、製備糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、覆埋或製錠方法來製造。另外，含有有效達成預期目的之量的活性成分。用於本文揭示之醫藥組合中之多種化合物可以與醫藥學上相容之相對離子形成之鹽形式提供。
在此項技術中存在多種投與化合物之技術，包括(但不限於)經口、經直腸、表面、氣霧劑、注射及非經腸傳遞，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內腔、直接心室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。
亦可以局部而非全身性方式，例如經由將化合物直接注射至感染部位中來投與化合物，其常呈儲槽式或持續釋放調配物形式。此外，可以靶向藥物傳遞系統形式，例如以塗有組織特異性抗體之脂質體形式投與化合物。脂質體將選擇性靶向至器官且由該器官吸收。
必要時，組合物可存在於包裝或分配器件中，該包裝或分配器件可含有一或多個含有活性成分之單位劑型。包裝可例如包含金屬或塑膠箔，諸如發泡包裝。包裝或分配器件可附有投藥說明書。包裝或分配器亦可帶有與容器締合之呈由管理藥物製造、使用或銷售之政府機構規定之形式的佈告，該佈告反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫學投藥。該佈告例如可為經美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准用於處方藥物之標籤或批准之產品說明書。亦可製備包括調配於相容醫藥載劑中之本文所述化合物之組合物，將其置於適當容器中，且標記其用於治療所示病況。
實例
在以下實例中更詳細揭示其他實施例，該等實例不意欲以任何方式限制申請專利範圍之範疇。
實例1 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2',2'-二氟胞嘧啶核苷(1)
步驟1：化合物1-2-將化合物1-1(30.0 g，0.1 mol)懸浮於無水吡啶(300 mL)中且在室溫(R.T.)下攪拌1小時。將懸浮液冷卻至0℃且逐滴添加TMSCl(27.3 g，0.25 mmol)。添加完成後，使混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。接著將混合物再冷卻至0℃且逐滴添加BzCl(15.5 g，0.11 mol)。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應物冷卻至0℃且用H2O淬滅。添加氨水，且在室溫下攪拌反應物2小時。濃縮溶液且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(EA)及H2O中。用EA萃取水相若干次，且經Na2SO4乾燥合併之有機層且濃縮。經矽膠管柱純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物1-2(28.2 g，76%)。ESI-LCMS: m/z=368[M+Na]+。
步驟2：化合物1-3-在0℃下，向化合物1-2(18.4 g，50mmol)、PPh3(22.3 g，85 mmol)及吡啶(25 mL)於無水THF(300 mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加I2(19.05 g，75 mmol)於THF(80 mL)中之溶液。添加後，使混合物升溫至室溫且攪拌60小時。藉由過濾移除沈澱物，且濃縮濾液。將殘餘物溶解於二氯甲烷(DCM)中且用飽和Na2S2O3水溶液洗滌且接著用鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，且濃縮。經矽膠管柱純化殘餘物，得到化合物1-3(16.4 g，69%)。ESI-LCMS: m/z=478[M+H]+。
步驟3：化合物1-4-在0℃下，經20分鐘向化合物1-3(17.0 g，35.6 mmol)於無水二甲基甲醯胺(DMF)(300 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加t-BuOK(10.0 g，89.1 mmol)於DMF(120 mL)中之溶液。在0℃下繼續攪拌45分鐘，且接著添加濃鹽酸(4.5 mL)。藉由添加飽和NaHCO3溶液達到8至9之pH值。藉由過濾移除沈澱物，且用乙酸乙酯稀釋濾液。用鹽水洗滌溶液，且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物1-4(8.6 g，69%)。ESI-LCMS: m/z=350[M+H]+。
步驟4：化合物1-5-向Bn Et3NCl(37.4 g，0.16 mol)於MeCN(600 mL)中之經攪拌溶液中添加NaN3(10.8 g，0.16 mol)。音波處理混合物20分鐘，且接著在室溫下攪拌16小時。將溶液過濾至化合物1-4(11.5 g，32.9 mmol)及N-甲基嗎啉(3.5 g)於無水THF(200 mL)中之溶液中。將混合物冷卻至0℃且逐滴添加I2(33.6 g，0.14 mol)於THF(100 mL)中之溶液中。在0℃至10℃下繼續攪拌20小時。添加N-乙醯基半胱胺酸直至無氣體放出為止。添加飽和Na2S2O3水溶液直至達成淡黃色溶液為止。濃縮溶液且接著用EA稀釋。用鹽水洗滌有機相，且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱純化殘餘物，得到化合物1-5(14.7 g，84%)。ESI-LCMS: m/z=519[M+H]+。
步驟5：化合物1-6-在0℃下，向化合物1-5(12.5 g，24.8 mmol)於無水吡啶(200 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BzCl(4.3 g，30 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物10小時。用H2O淬滅反應且濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA中且用飽和NaHCO3洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，且濃縮。經矽膠管柱純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物1-6(11.2 g)。ESI-LCMS: m/z=623[M+H]+。
步驟6：化合物1-7-將化合物1-6(9.43 g，15.2 mmol)、BzONa(21.9 g，152 mmol)及15-冠-5(33.4 g，152 mmol)懸浮於200 mL DMF中。在60℃至70℃下攪拌混合物3天。藉由過濾移除沈澱物，且用EA稀釋濾液。用鹽水洗滌溶劑且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物1-7(4.4 g，46%)。ESI-LCMS: m/z=617[M+H]+。
步驟7：化合物(1)-將化合物1-7(4.4 g，7.13 mmol)溶解於100 mL飽和氨甲醇溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液14小時。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=30:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(1)(1.9 g，88%)。1H NMR(CD3OD,400 M Hz) δ 7.70(d,J=7.6 Hz,1H),6.40(t,J=7.2 Hz,1H),5.93(d,J=7.6 Hz,1H),4.50(t,J=13.2 Hz,1H),3.88(dd,J 1 =12.0 Hz,J 2 =26.8 Hz,2H)；ESI-MS:m/z=305[M+H]+,609[2M+H]+。
實例2 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟胞嘧啶核苷(2)
步驟1：化合物12-2-向化合物12-1(21.0 g，85.7 mmol)於DMF(100 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加苯甲酸酐(9.66 g，87 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除溶劑，且用CH2Cl2濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物12-2(29.90 g，100%)。
步驟2：化合物12-3-在0℃下，向化合物12-2(10.0 g，28.65 mmol)、PPh3(15.01 g，57.30 mmol)及吡啶(20 mL)於無水THF(100 mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加I2(14.55 g，57.30 mmol)於THF(50 mL)中之溶液。添加後，使混合物升溫至室溫且攪拌14小時。用飽和Na2S2O3水溶液(150 mL)淬滅反應且用EA(100 mL，3次)萃取。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(DCM/MeOH=100:1至50:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物12-3(4.61 g，35.1%)。
步驟3：化合物12-4-在0℃下，向化合物12-3(4.6 g，10.02 mmol)於無水DMF(100 mL)中之經攪拌溶液中經10分鐘逐滴添加t-BuOK(3.36 g，30.06 mmol)於DMF(20 mL)中之懸浮液。在室溫下攪拌混合物2小時。接著用飽和NH4Cl水溶液(50 mL)淬滅混合物，且用THF及EA萃取。用鹽水洗滌有機層且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱(MeOH/DCM=1/100至1/30)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物12-4(3.30 g，99.6%)。
步驟4：化合物12-5-向BnEt3NCl(11.69 g，50.2 mmol)於MeCN(50 mL)中之經攪拌溶液中添加NaN3(3.26 g，50.2 mmol)。音波處理混合物20分鐘且接著在室溫下攪拌16小時。將溶液過濾至化合物12-4(3.31 g，10.02 mmol)及NMM(5.02 g，50.2 mmol)於無水THF(80 mL)中之溶液中。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加I2(12.5 g，50.2 mmol)於THF(40 mL)中之溶液。在0℃至10℃下繼續攪拌20小時。添加N-乙醯基半胱胺酸直至無氣體放出為止。添加飽和Na2S2O3水溶液直至達成淡黃色溶液為止。濃縮溶液且接著用EA稀釋。用鹽水洗滌有機相且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱(PE:EA:DCM=1:1:1)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物12-5(14.7 g，84%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 11.41(s,1H),8.19(d,J=7.2 Hz,1H),8.00(d,J=7.2 Hz,1H),7.62-7.66(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.39(d,J=7.2 Hz,1H),6.44(d,J=6.8 Hz,1H),6.13(d,J=20.4 Hz,1H),5.36-5.41(m,1H),4.70-4.76(m,1H),3.72(dd,J 1 =17.6 Hz,J 2 =11.6 Hz,2H)。
步驟5：化合物12-6-在0℃下，向化合物12-5(3.6 g，7.20 mmol)於無水吡啶(80 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BzCl(1.31 g，9.36 mmol)。在室溫下攪拌混合物10小時。用H2O淬滅反應，且濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA中且用飽和NaHCO3水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(PE/EA=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈淺黃色泡沫狀之化合物12-6(3.2 g，73.7%)。
步驟6：化合物12-7-將化合物12-6(2.0 g，3.31 mmol)、BzONa(4.76 g，33.1 mmol)及15-冠-5(7.28 g，33.1 mmol)懸浮於DMF(100 mL)中。在60℃至70℃下攪拌混合物3天。藉由過濾移除沈澱物，且用EA稀釋濾液。用鹽水洗滌溶液且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱(PE/EA=4/1至2/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色泡沫狀之化合物12-7(1.0 g，50.7%)。
步驟7：化合物(2)-將化合物12-7(0.5 g，0.84 mmol)溶解於氨甲醇溶液(30 mL)中，且在室溫下攪拌混合物14小時。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=30:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(2)(0.11 g，41.8%)。1HNMR(CD3OD,400 MHz) δ 7.83(d,J=7.6 Hz,1 H),6.10(dd,J 1 =19.6 Hz,J 2 =1.6 Hz,1H),5.94(d,J=7.6 Hz,1H),5.10(ddd,J 1=53.6 Hz,J 2 =5.2 Hz,J 3 =1.2 Hz,1H),4.57(t,J=5.2 Hz,1H),3.82(dd,J 1 =38.0 Hz,J 2 =12.4 Hz,2H)；ESI-MS: m/z=287[M+H]+,573[2M+H]+。
實例3 製備3'-去氧-3'-α-氟-4'-疊氮基胞嘧啶核苷(3)
使用Journal of Medicinal Chemistry(2009) 52:2971-2978中所闡述之程序製備化合物(3),該文獻出於達成揭示製備(3)之程序之有限目的而以引用方式併入本文中。
實例4 製備4'-疊氮基-3'-去氧胞嘧啶核苷(4)
使用Journal of Medicinal Chemistry(2009) 52:2971-2978中所闡述之程序製備化合物(4)，該文獻出於達成揭示製備(4)之程序之有限目的而以引用方式併入本文中。
實例5 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2',2'-二氟尿苷(5)
步驟1：化合物2-1-將化合物1-7(860 mg，1.40 mmol)溶解於80%乙酸(AcOH)水溶液中，且使混合物回流14小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物與甲苯一起共蒸發且使其吸收於矽膠上。將殘餘物加載至矽膠管柱上且用PE/EA=4:1至2:1溶離，得到呈白色泡沫狀之化合物2-1(520 mg，72%)。
步驟2：化合物(5)-將化合物2-1(520 mg，1.01 mmol)溶解於飽和氨甲醇溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液12小時。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=30:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(5)(290 mg，95%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 7.69(d,J=8.4 Hz,1H),6.30(t,J=7.2 Hz,1H),5.74(d,J=8.4 Hz,1H),5.17(t,J=12.8 Hz,1H),3.87(dd,J 1 =12.8 Hz,J 2 =26.8 Hz,2H)。ESI-TOF-MS: m/z=306[M+H]+。
實例6 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-甲基阿糖尿苷(6)
步驟1：化合物7-2-在0℃下，向化合物7-1(7.74 g，11.6 mmol)於無水吡啶(50 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TIPDSCl2(9.45 g，11.6 mmol)。添加後，使混合物逐漸升溫至室溫且攪拌隔夜。用H2O淬滅反應混合物，且移除溶劑。將殘餘物溶解於EA中。用飽和NaHCO3(50 mL)水溶液洗滌有機層兩次，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到呈白色泡沫狀之化合物7-2(13.7 g，91.3%)。
步驟2：化合物7-3-在0℃下，向化合物7-2(5.3 g，10.6 mmol)及DMAP(2.5 g，21.2 mmol)於無水MeCN(100 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加乙基乙二醯氯(ClCOCOOEt)(2.16 g，15.9 mmol)。添加後，使混合物逐漸升溫至室溫且攪拌隔夜。用H2O淬滅反應混合物。用EA稀釋溶液且用飽和NaHCO3水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(PE/EA=3:1)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物7-3(5.9 g，92.8%)。
步驟3：化合物7-4-向化合物7-3(5.9 g，9.8 mmol)及AIBN(322 mg，1.97 mmol)於甲苯(50 mL)中之經攪拌溶液中添加n-Bu3SnH(11.4 g，39.2 mmol)。使反應混合物回流5小時。移除溶劑，且經矽膠管柱(PE/EA=4:1)純化殘餘物，得到呈2'-差向異構體之混合物形式之化合物7-4(4.3 g，90.3%)。
步驟4：化合物7-5-使化合物7-4(4.3 g，8.87 mmol)及NH4F(1.85 g，50 mmol)於無水MeOH(50 mL)中之混合物回流10小時。在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析(DCM/MeOH=10:1至8:1)純化殘餘物，得到呈10:1比率之2'-差向異構體混合物形式的化合物7-5(1.96 g，91.2%)。較多者：1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 8.06(d,J=10.4 Hz,1H),6.20(d,J=19.2 Hz,1H),6.65(d,J=10.4 Hz,1H),3.83-3.93(m,2H),3.69-3.77(m,2H),2.46-2.55(m,1H),0.94(d,J=8.4 Hz,3H)。
步驟5：化合物7-6-在0℃下，向化合物7-5(1.96 g，8.09 mmol)、PPh3(4.24 g，16.18 mmol)及咪唑(1.10 g，16.2 mmol)於無水THF(30 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加I2(3.287 g，12.94 mmol)於無水THF(5 ml)中之溶液。添加後，使混合物逐漸升溫至室溫且攪拌隔夜。用飽和Na2S2O3淬滅反應，用EA萃取且用鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，濃縮且經矽膠管柱純化，得到化合物7-6(2.14 g，75.1%)。
步驟6：化合物7-7-在0℃下，向化合物7-6(2.14 g，6.07 mmol)於無水MeOH(100 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加NaOMe(6.56 g，121.4 mmol)。添加後，使反應物回流16小時。用AcOH(10 ml)淬滅反應且濃縮。經矽膠管柱(DCM/MeOH=100:1至50:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物7-7(1.21 g，89.0%)。
步驟7：化合物7-8-向BnEt3NCl(7.44 g，31.35 mmol)於無水MeCN(30 mL)中之經攪拌溶液中添加NaN3(2.08 g，32 mmol)。音波處理混合物20分鐘且接著在室溫下攪拌16小時。將溶液過濾至化合物7-7(1.21 g，5.4 mmol)及NMM(6 mL)於無水THF(70 mL)中之溶液中。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加I2(7.96 g，31.3 mmol)於THF(20 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物20小時。添加N-乙醯基半胱胺酸直至無氣體放出為止。添加飽和Na2S2O3水溶液直至達成淡黃色溶液為止。濃縮溶液且用EA(100 mL)稀釋。用鹽水洗滌有機層且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠純化殘餘物，得到呈淺黃色泡沫狀之化合物7-8(2.01 g，94.3%)。
步驟8：化合物7-9-在0℃下，向化合物7-8(2.01 g，5.12 mmol)於無水吡啶(50 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BzCl(1.306 g，10.01 mmol)。在室溫下攪拌反應物12小時。用飽和NaHCO3淬滅反應，且用EA萃取。用鹽水洗滌有機層且經Na2SO4乾燥。濃縮有機層，且經矽石管柱(PE/EA=3:1)純化，得到化合物7-9(1.73 g，68.1%)。
步驟9：化合物7-10-將化合物7-9(1.73 g，3.6 mmol)、BzONa(5.183 g，36 mmol)及15-冠-5(7.92 g，36 mmol)懸浮於100 mL DMF中。在90℃至100℃下攪拌混合物3天。藉由過濾移除沈澱物，且用EA稀釋濾液。用鹽水洗滌溶劑且經Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，且經矽膠管柱(PE/EA=10:1至1:1)純化殘餘物，得到化合物7-10(1.1 g，粗)
步驟10：化合物(6)-將化合物7-10(1.1 g，2.2 mmol)溶解於100 mL氨甲醇溶液中，且在室溫下攪拌混合物14小時。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=30:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(6)(400 mg，63%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 7.95(d,J=8.8 Hz,1H),6.37(d,J=6.0 Hz,1H),5.70(d,J=7.6 Hz,1H),4.04(d,J=10.0 Hz,1H),3.83-3.92(m,2H),2.66-2.76(m,1H),0.98(d,J=6.8 Hz,3H)；ESI-MS: m/z=282.09[M-H]-。
實例7 製備4'-疊氮基胞嘧啶核苷(7)
步驟1：化合物4-2-在0℃下，向化合物(8)(9.8 g，34.4 mmol)於無水吡啶(150 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BzCl(15.47 g，110.08 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物14小時。用H2O淬滅反應，且濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA中且用飽和NaHCO3洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(PE/EA=3:1)純化殘餘物，得到化合物4-2(19.1 g，93%)。
步驟2：化合物4-3-將化合物4-2(6.12 g，10 mmol)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)(1.22 g，10 mmol)、TPSC1(6.04 g，20 mmol)及Et3N(5.05 g，50 mmol)懸浮於100 mL MeCN中。在室溫下攪拌混合物14小時。向混合物中添加NH3之THF溶液(100 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。移除溶劑，且藉由管柱(DCM/MeOH=100:1至50:1)純化殘餘物，得到粗產物(8.1 g)。將粗產物溶解於吡啶中且添加BzCl(2.05 g，14.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時且用水淬滅。移除溶劑，且經矽膠管柱純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物4-3(4.3 g，61%)。
步驟3：化合物(7)-將化合物4-3(4.3 g，7.2 mmol)溶解於100 mL飽和氨甲醇溶液中，且在室溫下攪拌混合物14小時。移除溶劑，且將殘餘物溶解於H2O中且用DCM洗滌。凍乾水相且進一步藉由製備型HPLC(甲酸水溶液/甲醇)純化，得到呈白色固體狀之(7)(1.31 g，64%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 7.95(d,J=8 Hz,1H),6.13(d,J=4.8 Hz,1H),5.92(d,J=7.2 Hz,1H),4.29-4.35(m,2H),3.66(dd,J 1=35.2 Hz,J 2=12 Hz,2H)；ESI-MS: m/z=307.07[M+Na]+。
實例8 製備4'-疊氮基尿苷(8)
步驟1：化合物3-2-在0℃下，向化合物3-1(30.5 g，125 mmol)、PPh3(39.3 g，150 mmol)及吡啶(100 mL)於無水THF(200 mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加I2(38.1 g，150 mmol)於THF(100 mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌14小時。藉由過濾移除沈澱物，且濃縮濾液。將殘餘物溶解於EA中且用飽和Na2S2O3水溶液洗滌且接著用鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(DCM/MeOH=100:1至20:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物3-2(36.5 g，83%)。
步驟2：化合物3-3-向化合物3-2(36.5 g，103 mmol)於無水MeOH(400 mL)中之經攪拌溶液中添加NaOMe。在80℃下使所得溶液回流16小時。用CO2(氣體)淬滅反應。藉由過濾移除沈澱物，且濃縮濾液。將殘餘物溶解於THF中且用鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱(MeOH/DCM=1/100至1/10)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物3-3(21.4 g，93%)。
步驟3：化合物3-4-向BnEt3NCl(88.3 g，379 mol)於MeCN(180 mL)中之經攪拌溶液中添加NaN3(24.6 g，379 mmol)。音波處理混合物20分鐘且接著在室溫下攪拌16小時。將溶液過濾至化合物3-3(21.4 g，94.7 mmol)及N-甲基嗎啉(NMM)(7.8 g)於無水THF(150 mL)中之溶液中。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加I2(96.3 g，379 mmol)於THF(150 mL)中之溶液。在室溫下繼續攪拌14小時。添加N-乙醯基半胱胺酸直至無氣體放出為止。添加飽和Na2S2O3水溶液直至達成淡黃色溶液為止。濃縮溶液且接著用EA稀釋。用鹽水洗滌有機相且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=100/1至20/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物3-4(31.8 g，85%)。
步驟4：化合物3-5-在0℃下，向化合物3-4(31.8 g，80.5 mmol)於無水吡啶(150 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BzCl(24.8 g，177 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物14小時。用水淬滅反應，且濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA中且用飽和NaHCO3洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(PE/EA=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物3-5(40.8 g，84%)。
步驟5：化合物(8)-將化合物3-5(40.8 g，67.6 mmol)、BzONa(97.3 g，676 mmol)及15-冠-5(148.7 g，676 mmol)懸浮於1000 mL DMF中。在90℃至100℃下攪拌混合物5天。藉由過濾移除沈澱物，且用EA稀釋濾液。用鹽水洗滌溶劑且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱(PE/EA=10/1至1/1)純化殘餘物，得到粗化合物(23.8 g)，將其再用氨甲醇溶液處理且經矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之(8)(8.6 g，45%(2個步驟))。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 7.90(d,J=8.0 Hz,1H),6.15(d,J=5.6 Hz,1H),5.70(t,J 1=7.6 Hz,J 2=0.4 Hz,1H),4.36(t,J=5.6 Hz,1H),4.27(d,J=5.6 Hz,1H),3.63(d,J=11.6 Hz,1H),3.55(d,J=12 Hz,1H)。ESI-TOF-MS: m/z=286[M+H]+。
實例9 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-甲基阿糖胞嘧啶核苷(9)
步驟1：化合物8-2-將化合物8-2(210 mg，0.43 mmol)、DMAP(52.5 mg，0.43 mmol)、TPSCl(259.72 mg，0.86 mmol)及Et3N(219 mg，2.15 mmol)懸浮於MeCN(20 mL)中。在室溫下攪拌混合物14小時。向混合物中添加THF.NH3(30 mL)，且接著在室溫下攪拌混合物2小時。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=100:1至50:1)純化殘餘物，得到化合物8-2(100 mg，47.6%)。
步驟2：化合物(9)-將化合物8-2(100 mg，0.20 mmol)溶解於50 mL氨甲醇溶液中，且在室溫下攪拌混合物14小時。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=20:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(9)(21.6 mg，37.5%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz)δ8.01(d,J=6.8 Hz,1H),6.42(br s,1H),5.92(d,J=7.2 Hz,1H),3.99(d,J=10.8 Hz,1H),3.87(dd,J 1 =12.0 Hz,J 2 =26.8 Hz,2H),2.65-2.73(m,1H),0.93(d,J=6.8 Hz,3H)；ESI-TOF-MS: m/z=565.2[2M+H]+。
實例10 製備4'-疊氮基鳥苷(10)
步驟1：化合物52-2-在回流下攪拌化合物52-1(300 mg，0.5 mmol)、N 2 -乙醯基鳥嘌呤(193 mg，1.0 mmol)及雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(BSA)(0.49 mL，2.0 mmol)於1,2-二氯乙烷(5 mL)中之溶液1.5小時且冷卻至室溫。逐滴添加TMSOTf(0.27 mL，1.5 mmol)，且使所得混合物回流隔夜。再添加N 2 -乙醯基鳥嘌呤(193 mg)、BSA(0.49 mL)及TMSOTf(0.27 mL)，且再使所得混合物回流5天。冷卻至室溫後，將混合物傾注至冰水中之NaHCO3溶液中，使其通過矽藻土墊，且用MeOH/DCM洗滌。再使濾液通過矽藻土墊。進行矽膠層析(含2%至10% MeOH之DCM)，得到皆呈固體狀之90 mg化合物52-2及39 mg 53-1。
步驟2：化合物(10)-在室溫下靜置化合物52-2(230 mg)於7 M氨甲醇溶液(30 mL)中之溶液隔夜。蒸發溶劑，且用MeOH濕磨殘餘物，過濾，用甲醇充分洗滌，得到呈灰白色固體狀之(10)(90 mg)；1H NMR(DMSO-d 6 ) δ 3.49(ABX,J=6.0 Hz,2H),4.31(m,1H),4.62(m,1H),5.55(t,J=6.0 Hz,1H),5.66(d,J=6.0 Hz,1H),5.75(d,J=4.8 Hz,1H),5.97(d,J=6.4 Hz,1H),6.53(s,2H),7.94(s,1H),9.9(br,1H)；MS: m/z=298.7[M+H]+。
實例11 製備4'-疊氮基阿糖胞嘧啶核苷(11)
步驟1：化合物6-2-在0℃下，向化合物12(4.6 g，16.2 mmol)於無水吡啶(40 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BzCl(7.3 g，51.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物14小時。用H2O淬滅反應，且濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA中且用飽和NaHCO3洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(PE/EA=10/1至1/1)純化殘餘物，得到化合物6-2(7.4 g，84.1%)。
步驟2：化合物6-3-將化合物6-2(7.4 g，12.4 mmol)、DMAP(3.1 g，24.8 mmol)、TPSCl(7.5 g，24.8 mol)及Et3N(2.5 g，24.8 mmol)懸浮於MeCN(50 mL)中。在室溫下攪拌混合物14小時。移除溶劑，且將殘餘物溶解於NH3之THF溶液(200 mL)中。在室溫下攪拌混合物2小時。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=100:1至50:1)純化殘餘物，得到粗產物。將粗產物溶解於無水吡啶(50 mL)中，且在0℃下逐滴添加BzCl(1.7 g，12.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物14小時。用H2O淬滅反應，且濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA中且用飽和NaHCO3洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(PE/EA=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物6-3(4.2 g，48.4%)。
步驟3：化合物(11)-將化合物6-3(4.2 g，6.0 mmol)溶解於200 mL飽和氨甲醇溶液中，且在室溫下攪拌混合物14小時。移除溶劑且接著添加水。用DCM洗滌水性混合物若干次且凍乾，得到呈白色固體狀之(11)(1.5 g，88%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz)δ7.74(d,J=7.2 Hz,1H),6.43(d,J=5.6 Hz,1H),5.87(d,J=7.6 Hz,1H),4.39(dd,J 1 =2.4 Hz,J 2 =5.6 Hz,1H),4.15(d,J=5.6 Hz,1H),3.80(s,1H)。ESI-MS: m/z=285[M+H]+。
實例12 製備4'-疊氮基阿糖尿苷(12)
步驟1：化合物5-2-在100℃下，於N2下加熱化合物(8)(8.4 g，29.6 mmol)、碳酸二苯酯(7.7 g，35.5 mmol)、碳酸氫鈉(0.25 g，2.96 mmol)於DMF(10 mL)中之混合物。14小時後，將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。將殘餘物懸浮於MeOH中，且藉由過濾收集所得沈澱物，得到呈白色固體狀之化合物5-2(6.8 g，86%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ7.91(d,J=7.6 Hz,1H),6.58(d,J=5.6 Hz,1H),6.42(d,J=6.4 Hz,1H),5.83(dd,J 1 =3.6 Hz,J 2 =7.6 Hz,1H),5.51(t,J 1 =6.0 Hz,J 2 =5.6 Hz,1H),5.32(dd,J 1 =2.8 Hz,J 2 =2.4 Hz,1H),5.51(dd,J 1 =2.4 Hz,J 2 =2.4Hz,1H),3.38-3.49(m,2H)。
步驟2：化合物(12)-在室溫下攪拌5-2(4.8 g，18.0 mmol)及KOH(0.5 g，9 mmol)於9:1 EtOH/H2O混合物(10 mL)中之溶液隔夜。用HCl淬滅溶液。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=50:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(12)(4.6 g，90.0%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 7.74(d,J=8.0 Hz,1H),6.36(d,J=6.0 Hz,1H),5.67(d,J=8.0 Hz,1H),4.39(t,J=6.0 Hz,1H),4.18(d,J=6.0 Hz,1H),3.82(s,2H)；ESI-TOF-MS: m/z=286[M+H]+。
實例13 製備4'-疊氮基-2'-C-甲基胞嘧啶核苷(13)
使用Journal of Medicinal Chemistry(2009) 52:219-224中所闡述之程序製備化合物(13)，該文獻出於達成揭示製備(13)之程序之有限目的而以引用方式併入本文中。
實例14 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-β-氟胞嘧啶核苷(14)
根據The Journal Of Biological Chemistry(2008) 283:2167-2175及Journal of Medicinal Chemistry(2009)52:2971-2978中所闡述之程序合成4'-疊氮基-2'-去氧-2'-β-氟胞嘧啶核苷，該等文獻出於達成揭示製備(14)之程序之有限目的而以引用方式併入本文中。
實例15 製備4'-疊氮基尿苷5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙-1-基)硫代磷醯胺酸酯(15)
用N-甲基咪唑(0.2 mL)處理4'-疊氮基尿苷(76 mg)及(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙-1-基)硫代胺基磷醯氯(220 mg)於2 mL乙腈中之溶液，且在環境溫度下，於氬氣氛圍下攪拌混合物1天。用乙酸乙酯稀釋混合物且用飽和氯化銨水溶液、水及鹽水依序洗滌。使用硫酸鈉乾燥有機層後，過濾溶液且在減壓下移除溶劑。使用含2%至12%甲醇之二氯甲烷的梯度進行管柱層析後，應注意在粗產物中存在顯著之N-甲基咪唑。將粗產物溶解於乙酸乙酯中，且用10%檸檬酸水溶液洗滌若干次。如先前所述乾燥且過濾有機層，移除溶劑且再進行層析。得到呈灰白色粉末狀之產物(15)(12 mg)(31P NMR(CDCl3)δ66.9,67.8；LCMS: m/z=599.4[M-H]+)。
實例16 製備4'-疊氮基尿苷5'-( O -苯基- N -( S )-新戊氧基羰基乙-1-基)硫代磷醯胺酸酯(16)
用N-甲基咪唑(0.5 mL)處理4'-疊氮基尿苷(140 mg)及(O-苯基-N-(S)-1-(新戊基羰基)乙-1-基)硫代胺基磷醯氯(410 mg)於5 mL乙腈中之溶液，且在環境溫度下，於氬氣氛圍下攪拌混合物2天。用乙酸乙酯稀釋混合物且用飽和氯化銨水溶液、水、10%檸檬酸水溶液及鹽水依序洗滌。使用硫酸鈉乾燥有機層後，過濾溶液且在減壓下移除溶劑。使用含3%至12%甲醇之二氯甲烷及含2%至12%甲醇之二氯甲烷的梯度進行兩次管柱層析後，使用HPLC對所得粗產物進行最終純化。得到呈灰白色粉末狀之產物(16)(13.5 mg)(31P NMR(CDCl3)δ67.1,68.1；LCMS: m/z=597.5[M-H]+)。
實例17 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟尿苷(17)
步驟1：化合物11-2-在0℃下，向化合物11-1(10.0 g，40.6 mmol)、PPh3(20.3 g，76.4 mmol)及吡啶(40 mL)於無水THF(50 mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加I2(24.0 g，94.8 mmol)於THF(50 mL)中之溶液。添加後，使混合物升溫至室溫且攪拌16小時。藉由過濾移除沈澱物，且濃縮濾液。將殘餘物溶解於EA中且用飽和Na2S2O3水溶液洗滌且接著用鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(DCM/MeOH=100:1至50:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物11-2(8.6 g，59.3%)。1H NMR(CD3OD,400 M Hz) δ 7.70(d,J=8.0 Hz,1H),5.88(dd,J 1 =1.6 Hz,J 2 =20.8,1H),5.71(d,J=8.4 Hz,1H),5.24(dd,J 1 =2.0 Hz,J 2 =5.2 Hz,1H),5.10(dd,J 1 =2.0 Hz,J 2 =5.2 Hz 1H),3.78-3.83(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.44(dd,J 1 =J 2 =6.0 Hz,1H)。
步驟2：化合物11-3-在0℃下，向化合物11-2(8.6 g，24.2 mmol)於無水DMF(40 mL)中之經攪拌溶液中經20分鐘逐滴添加t-BuOK(6.3 g，55.7 mmol)於DMF(40 mL)中之溶液。在0℃下繼續攪拌20分鐘。用NH4Cl水溶液淬滅混合物，用EA稀釋，用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱(MeOH/DCM=1/100至1/50)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物11-3(4.2 g，76.4%)。1H NMR(CD3OD,400 M Hz)δ7.51(d,J=8.0 Hz,1H),6.05(dd,J 1 =1.2 Hz,J 2 =17.2 Hz,1H),5.73(d,J=8.0 Hz,1H),5.26(dd,J 1 =1.2 Hz,J 2 =4.8 Hz,1H),5.13(dd,J 1 =1.2 Hz,J 2 =4.8 Hz,1H),4.63(dd,J 1 =2.0 Hz,J 2 =3.2 Hz,1H),4.41(t,J 1 =2.0 Hz,J 2 =2.0 Hz,1H)。
步驟3：化合物11-4-向BnEt3NCl(20.2 g，86.3 mol)於MeCN(200 mL)中之經攪拌溶液中添加NaN3(5.8 g，69.2 mol)。音波處理混合物20分鐘且接著在室溫下攪拌16小時。將溶液過濾至化合物11-3(4.6 g，27.2 mmol)及NMM(1.2 g)於無水THF(60 mL)中之溶液中。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加I2(24.0 g，94.5 mol)於THF(40 mL)中之溶液。繼續攪拌16小時。添加N-乙醯基半胱胺酸直至無氣體放出為止。添加飽和Na2S2O3水溶液直至達成淡黃色溶液為止。濃縮溶液且接著用EA稀釋。用鹽水洗滌有機相且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=200/1至50/1)純化殘餘物，得到化合物11-4(6.8 g，85%)。
步驟4：化合物11-5-在0℃下，向化合物11-4(6.8 g，17.2 mmol)於無水吡啶(50 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BzCl(2.9 g，20.6 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物4小時。用H2O淬滅反應，且濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA中且用飽和NaHCO3水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(PE/EA=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物11-5(7.4 g，86%)。
步驟5：化合物11-6-將化合物11-5(7.4 g，14.9 mmol)、BzONa(21.5 g，149 mmol)及15-冠-5(32.8 g，149 mmol)懸浮於DMF(400 mL)中。在70℃至80℃下攪拌混合物5天。藉由過濾移除沈澱物，且用EA稀釋濾液。用鹽水洗滌溶劑且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱(PE/EA=10/1至1/1)純化殘餘物，得到化合物11-6(2.4 g，粗)。
步驟6：化合物(17)-將化合物11-6(2.4 g，4.8 mmol)溶解於氨甲醇溶液(40 mL)中，且在室溫下攪拌混合物14小時。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=30:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(17)(150 mg)。1H NMR(CD3OD,400 M Hz) δ 7.83(d,J=8.4 Hz,1H),6.15(dd,J 1=2.0 Hz,J 2=15.2 Hz,1H),5.70(d,J=8.0 Hz,1H),5.27(dd,J 1=1.2 Hz,J 2=5.2 Hz,1H),514(dd,J 1=1.2 Hz,J 2=5.2 Hz,1H),4.57(dd,J 1=5.6 Hz,J 2=10.8 Hz,1H),3.81(d,J=12.0 Hz,1H),3.71(d,J=12.0 Hz,1H)；ESI-MS: m/z=287[M+H]+。
實例18 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2',2'-二氟胞嘧啶核苷5'-( O -苯基- N -( S )-1-(異丙氧基羰基)乙基)磷醯胺酸酯(18)
在-78℃下，向化合物(1)(61 mg，0.2 mmol)於無水THF(5 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加t-BuMgCl溶液(0.44 mL，1 M THF溶液)。接著在0℃下攪拌混合物30分鐘且再冷卻至-78℃。逐滴添加O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基胺基磷醯氯(122 mg，0.4 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。添加後，在25℃下攪拌混合物16小時。在0℃下，用HCOOH(80%水溶液)淬滅反應。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM:MeOH=50:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(18)(25 mg，22%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ7.52-7.56(m,3H),7.34-7.40(m,2H),7.18-7.24(m,3H),6.94(br s,1H),6.31(br s,1H),6.19(dd,J 1 =10 Hz,J 2 =10.8 Hz,1H),5.77(d,J=7.6 Hz,1H),4.81-4.87(m,1H),4.66(br s,1H),4.36-4.46(m,2H),3.77-3.84(m,1H),1.21(d,J=7.2 Hz,3H),1.13(d,J=2.4 Hz,3H),1.21(d,J=2.8 Hz,3H)。31P NMR(DMSO-d 6,162 MHz)δ3.49。ESI-LC MS: m/z=574.1[M+H]+。
實例19 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2',2'-二氟尿苷5'-( O -苯基- N -( S )-1-(異丙氧基羰基)乙基)磷醯胺酸酯(19)
用化合物(2)(61 mg，0.2 mmol)替代化合物(1)，使用製備化合物18之程序來製備化合物19(白色固體，29 mg，25%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 7.43(d,J=8.0 Hz,1H),7.27-7.31(m,2H),7.10-7.19(m,3H),6.22(t,J=7.2 Hz,1H),6.10(d,J=8.0 Hz,1H),4.86-4.90(m,1H),4.31-4.47(m,3H),4.80-4.86(m,1H),1.25(d,J=7.2 Hz,3H),1.14-1.14(m,6H)。31P NMR(CD3OD,162 MHz) δ 1.97,1.86。ESI-LCMS: m/z=575[M+H]+。
實例20 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟阿糖尿苷(20)
步驟1：化合物9-2-在0℃下，向化合物9-1(9.0 g，36.6 mmol)、咪唑(15.9 g，234.0 mmol)、PPh3(17.96 g，68.58mmol)及吡啶(90 mL)於無水THF(360 mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加I2(21.67 g，85.32 mmol)於THF(350 mL)中之溶液。添加後，使混合物升溫至室溫且攪拌14小時。用飽和Na2S2O3水溶液(150 mL)淬滅溶液且用EA(100 mL，3次)萃取。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(DCM/MeOH=100:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物9-2(7.1 g，54%)。
步驟2：化合物9-3-在0℃下，向化合物9-2(0.7 g，1.966 mmol)於無水DMF(20 mL)中之經攪拌溶液中經10分鐘逐滴添加t-BuOK(0.660 g，5.898 mmol)於DMF(10 mL)中之懸浮液。在室溫下攪拌混合物2小時。接著用飽和NH4Cl水溶液(10 mL)淬滅混合物，且用THF及EA萃取。用鹽水洗滌有機層且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱(MeOH/DCM=1/100至1/30)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物9-3(0.4 g，89.2%)。
步驟3：化合物9-4-向BnEt3NCl(17.0 g，73 mmol)於MeCN(73 mL)中之經攪拌溶液中添加NaN3(4.74 g，73 mmol)。音波處理混合物20分鐘且接著在室溫下攪拌16小時。將溶液過濾至化合物9-3(3.33 g，14.6 mmol)及NMM(7.37 g，73 mmol)於無水THF(100 mL)中之溶液中。將混合物冷卻至0℃。逐滴添加I2(18.54 g，73 mmol)於THF(50 mL)中之溶液。在0℃至10℃下繼續攪拌20小時。添加N-乙醯基半胱胺酸直至無氣體放出為止。添加飽和Na2S2O3水溶液直至達成淡黃色溶液為止。濃縮溶液且接著用EA稀釋。用鹽水洗滌有機相且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且藉由管柱(PE:EA:DCM=1:1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物9-4(3.9 g，67.2%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 11.59(br s,1H),7.60(dd,J 1 =8.4 Hz,J 2 =2.0 Hz,1H),6.90(d,J=5.6Hz,1H),6.35(dd,J 1 =14 Hz,J 2 =5.2 Hz,1H),5.71(dd,J 1 =8.4 Hz,J2=2.0 Hz,1H),5.32(dt,J 1 =53.6 Hz,J 2 =4.8 Hz,1H),4.65(dt,J 1 =21.6 Hz,J 2 =4.2 Hz,1H),3.73(dd,J 1 =19.2 Hz,J 2 =11.6 Hz,2H)。
步驟4：化合物9-5-在0℃下，向化合物9-4(1.0 g，2.51 mmol)於無水吡啶(20 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BzCl(0.528 g，3.77 mmol)。在室溫下攪拌混合物10小時。用H2O淬滅反應，且濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA中且用飽和NaHCO3洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(PE/EA=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物9-5(0.9 g，72.1%)。
步驟5：化合物9-6-將化合物9-5(0.85 g，1.69 mmol)、BzONa(2.44 g，16.9 mmol)及15-冠-5(3.71 g，16.9 mmol)懸浮於DMF(80 mL)中。在60℃至70℃下攪拌混合物3天。藉由過濾移除沈澱物，且用EA稀釋濾液。用鹽水洗滌溶液且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱(PE/EA=4/1至2/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色泡沫狀之化合物9-6(0.6 g，59.4%)。
步驟6：化合物(20)-將化合物9-6(0.6 g，1.02 mmol)溶解於飽和氨甲醇溶液(30 mL)中，且在室溫下攪拌混合物14小時。移除溶劑，且藉由管柱(DCM/MeOH=30:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(20)(0.1 g，34.8%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz)δ7.75(dd,J 1 =8.0 Hz,J 2 =1.2 Hz,1H),6.46(dd,J 1 =11.2 Hz,J 2 =5.2 Hz,1H,),5.72(d,J=8.4 Hz,1H),5.21(dt,J 1 =13.6 Hz,J 2 =5.2 Hz,1H),4.51(dd,J 1 =22 Hz,J 2 =4.8 Hz,1H)；ESI-MS: m/z=288[M+H]+。
實例21 製備4'-疊氮基尿苷5'-( O -苯基- N -( S )-1-(異丙氧基羰基)乙-1-基)磷醯胺酸酯(21)
步驟1：化合物19-2-在室溫下攪拌化合物(8)(650 mg，2.3 mmol)、原甲酸三甲酯(5.0 mL)及單水合對甲苯磺酸(0.73 g，6.9 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物24小時，用冰冷卻，用三乙胺(2 mL)淬滅，且濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物19-2(168 mg，22.7%)。
步驟2：化合物19-3-在0℃下，在氬氣下，向化合物19-2(186 mg，0.6 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加1.0 M t-BuMgBr之THF溶液(3.0 mL，3.0 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘且在0℃下添加O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基胺基磷醯氯(3 mL，1 M THF溶液)。在室溫下攪拌反應混合物20小時且在0℃下用水淬滅。用EA稀釋溶液，用鹽水洗滌，且經MgSO4乾燥。濃縮後，經矽膠(PE:EA=2:1至1:1)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物19-3(192 mg，58%)。
步驟3：化合物(21)-將化合物19-3(192 mg，0.35 mmol)溶解於80%甲酸(20 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。接著在室溫下蒸發溶劑。藉由矽膠層析(含10%至15% MeOH之DCM)純化殘餘物，繼而進行逆相HPLC(MeCN/水)純化，得到呈白色固體狀之(21)(2種P-異構體之混合物，92 mg，52%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 7.64(d,J=8.0 Hz,1H),7.33-7.38(m,2H),7.17-7.25(3H),6.14(d,J=5.6 Hz,1H),5.69(d,J=8.0 Hz,1H),4.93-4.98(m,1H),4.951(m,1H),4.29-4.36(m,2H),4.09-4.21(m,1H),3.88-3.92(m,1H),1.28-1.31(m,3H),1.19-1.23(m,6H)；31P NMR(CD3OD,162 MHz) δ 3.32,3.26；ESI-MS: m/z=555[M+H]+。
實例22 製備4'-疊氮基胞嘧啶核苷5'-( O -苯基- N -( S )-1-(異丙氧基羰基)乙基)磷醯胺酸酯(22)
在-78℃下，向化合物(7)(150 mg，0.53 mmol)於無水THF(15 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加t-BuMgCl(1 M THF溶液，1.33 mmol)。接著使溶液升溫至室溫，且攪拌混合物20分鐘。將混合物冷卻至-78℃且添加(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)胺基磷醯氯(1 M THF溶液，1.06 mmol)。使混合物逐漸升溫至室溫且攪拌3小時。藉由HCOOH淬滅反應且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(22)(22.7 mg，7.9%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ7.58-7.60(m,1H),7.53(br s,1H),7.44(br s,1H),7.33-7.38(m,2H),7.15-7.22(m,3H),6.07-6.16(m,2H),5.88-5.90(m,1H),5.71-5.75(m,1H),5.59-5.61(m,1H),4.80-4.89(m,1H),4.17-4.26(m,2H),4.07-4.12(m,1H),3.92-4.05(m,1H),3.72-3.82(m,1H),1.18-1.21(m,3H),1.12-1.15(m,6H)；31P NMR(DMSO-d6,162 MHz)δ3.46,3.41；ESI-MS: m/z=553[M+H]+。
實例23 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟胞嘧啶核苷5'-( O -苯基- N -( S )-1-(異丙氧基羰基)乙基)磷醯胺酸酯(23)
用化合物(2)(150 mg，0.52 mmol)替代化合物(7)，使用製備化合物22之程序來製備化合物23(白色固體，16.2 mg，5.8%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ 7.65-7.67(m,1H),7.57(br s,1H),7.48(br s,1H),7.32-7.37(m,2H),7.16-7.22(m,3H),6.00-6.19(m,3H),5.72-5.76(m,1H),5.29-5.30(m,1H),5.16-5.18(m,1H),4.77-4.86(m,1H),4.56-4.66(m,2H),4.11-4.31(m,2H),3.71-4.83(m,1H),1.19-1.21(m,3H),1.12-1.15(m,6H)；31P NMR(DMSO-d6,162 MHz) δ 3.44；ESI-MS: m/z 555[M+H]+。
實例24 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟尿苷5'-( O -苯基- N -( S )-1-(異丙氧基羰基)乙基)磷醯胺酸酯(24)
在-78℃下，向化合物(17)(50 mg，0.17 mmol)於無水THF(20 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加t-BuMgCl溶液(0.35 mL，1 M THF溶液)。接著在室溫下攪拌混合物40分鐘且冷卻至-78℃。逐滴添加O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基胺基磷醯氯(106 mg，0.35 mmol)溶液。添加後，在室溫下攪拌混合物18小時。用HCOOH淬滅反應。濃縮後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(24)(11.96 mg，12.3%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ7.62(d,J=7.2 Hz,1H),7.15-7.62(m,5H),6.03(d,J=16.4 Hz,1H),5.63(d,J=8.0 Hz,1H),5.28(dd,J 1 =5.6 Hz,J 2 =54 Hz,1H),4.91-4.95(m,1H),4.66(dd,J 1=5.2 Hz,J 2 =60 Hz,1H),4.21-4.35(m,2H),3.88-3.92(m,1H),1.31(d,J=7.2 Hz,3H),1.18-1.21(m,6H)；31P NMR(CD3OD,162 MHz) δ 1.77；ESI-MS: m/z=557[M+H]+。
實例25 製備2-胺基-7-(4-疊氮基-β-D-呋喃核糖-1-基)- 1H -嘌呤-6( 7H )-酮(25)
在室溫下靜置53-1(80 mg)於7 M氨甲醇溶液(15 mL)中之溶液隔夜。蒸發溶劑，且用MeOH濕磨殘餘物，過濾，用甲醇充分洗滌，得到呈灰白色固體狀之(25)(41 mg)；1H NMR(DMSO-d 6 ) δ 3.43(q,J=6.0 Hz,1H),3.60(q,J=6.0 Hz,1H),4.30(t,J=6.0 Hz,1H),4.60(dd,J=6.4,8.0 Hz,1H),5.48(t,J=6.4 Hz,1H),5.59(d,J=6.8 Hz,1H),6.21(s,2H),6.25(d,J=6.4 Hz,1H),8.31(s,1H),10.9(br,1H)；MS: m/z 298.7(M+H)+。
實例26 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟阿糖尿苷5'-( O -苯基- N -( S )-1-(異丙氧基羰基)乙基)磷醯胺酸酯(26)
在-78℃下，向4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟阿糖尿苷(60mg，0.21 mmol)於無水THF(20 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加t-BuMgCl溶液(0.42 mL，1 M THF溶液)。接著在室溫下攪拌混合物40分鐘且再冷卻至-78℃。逐滴添加O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)胺基磷醯氯(127 mg，0.42 mmol)於THF中之溶液。添加後，在經LCMS檢驗同時，在室溫下攪拌混合物18小時。接著用HCOOH淬滅反應。濃縮後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(23)(3.26 mg，2.7%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz)δ7.63(d,J=7.2 Hz,1H),7.21-7.42(m,5H),6.51(dd,J 1 =4.8 Hz,J 2 =14.8 Hz,1H),5.68(d,J=8.0 Hz,1H),5.15-5.30(m,1H),4.98-5.02(m,1H),4.54(dd,J 1 =3.6 Hz,J 2 =20 Hz,1H),4.31-4.43(m,2H),3.93-3.97(m,1H),1.35-1.38(m,3H),1.23-1.26(m,6H)；31P NMR(CD3OD,162 MHz)δ3.50；ESI-LCMS: m/z 557[M+H]+。
實例27 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟鳥苷(27)
步驟1：化合物50-2-在N2下，向市售之2'-氟-2'-去氧鳥苷(50-1)(5.0 g，17.54 mmol)於無水DMF(150 mL)中之冰冷卻溶液中添加咪唑(3.0 g，43.85 mmol)，繼而添加TBDPSCl(5.8 ml，21.05 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用EA(300 mL)稀釋所得反應混合物殘餘物，用水及鹽水洗滌。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到白色固體，將其經矽膠管柱(CH3OH:DCM；9:1)純化，得到化合物50-2(4.1 g，45%)。
步驟2：化合物50-3-將MMTrCl(4.6 g，15.06 mmol)添加至化合物50-2(3.94 g，7.53 mmol)於無水DMF(40 mL)、DMAP(55.0 mg，0.45 mmol)中之溶液中。添加TEA(2.2 ml，15.06 mmol)。在室溫下，於N2下攪拌反應混合物隔夜，直至TLC展示反應完成為止。用EA(300 mL)稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，將其經矽膠管柱使用DCM/MeOH(90:10)純化，得到化合物50-3(5.2 g，87%)。
步驟3：化合物50-4-將TEA.3HF(4.2 ml，26.12 mmol)、TEA(2.83 ml，19.6 mmol)逐滴添加至化合物36-3(5.2 g，6.53 mmol)於無水THF(25 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌隔夜直至TLC展示反應完成為止。用EA(200 mL)稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，將其經矽膠管柱使用DCM/MeOH(9:1)純化，得到化合物50-4(3.1 g，85%)。
步驟4：化合物50-5-向化合物50-4(3.5 g，6.3 mmol)、三苯基膦(3.3 g，12.6 mmol)及咪唑(855 mg，12.6 mmol)之混合物中添加無水THF(20 mL)。攪拌所得澄清溶液5分鐘。向溶液中緩慢添加於THF(4 ml)中之I2(2.44 g，9.45 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。經冰水浴冷卻反應混合物，用EA(200 mL)稀釋，用0.5 M Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，將其經矽膠管柱使用DCM/MeOH(93:7至90:10)純化，得到化合物50-5(2.14 g，51%)。
步驟5：化合物50-6-向化合物50-5(5.0 g，17.54 mmol)於無水THF(30 mL)中之溶液中添加DBU(0.45 ml，43.85 mmol)，且在60℃下攪拌反應混合物隔夜。用EA(150 mL)稀釋反應混合物殘餘物，且用水及鹽水洗滌。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到白色固體，將其經矽膠管柱使用DCM/MeOH(95:5)純化，得到化合物50-6(1.09 g，82%)。
步驟6：化合物50-7-將氯化苯甲基三乙基銨(3.73 mmol，850 mg)及疊氮化鈉(3.85 mmol，250 mg)懸浮於無水CH3CN(15 mL)中。音波處理懸浮液5分鐘且劇烈攪拌3小時。過濾混合物，且將含有疊氮化第四銨之濾液添加至化合物50-6(1.0 g，1.86 mmol)及4-甲基嗎啉(0.64 mmol，70 μL)於無水THF(15 mL)中之溶液中。在0℃下，於攪拌下經1小時逐滴添加I2(3.12 mmol，790 mg)於無水THF(5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，且接著在室溫下攪拌20小時，得到4'-疊氮基中間物。添加4-甲基嗎啉(8.5 mmol，0.94 ml)及DMAP(0.26 g，2.10 mmol)，繼而添加BzCl(5.55 mmol，0.65 ml)。在0℃至5℃(冰/水浴)下攪拌反應混合物2小時。添加0.1 M Na2SO3於飽和NaHCO3水溶液中之溶液(50 mL)，且振盪混合物。用EA(250 mL)稀釋混合物，且用飽和NaHCO3水溶液及水洗滌。分離有機層且用飽和NaCl水溶液洗滌水層，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在真空中蒸發，且藉由矽膠(DCM/MeOH；95:5)純化，得到化合物50-7(1.27 g)。
步驟7：化合物50-8-將化合物50-7(894 mg，1.1 mmol)連同15-冠-5(0.88 mL，4.4 mmol)及苯甲酸鈉(635 mg，4.44 mmol)一起溶解於DMF(20 mL)中。在110℃下攪拌所得懸浮液16小時。再添加苯甲酸鈉(160 mg，1.1 mmol)及15-冠-5(0.22 mL，1.1 mmol)，且在110℃下攪拌混合物1天。經矽藻上過濾所得淡棕色懸浮液，且在減壓下將濾液蒸發至乾燥。用EtOAc處理殘餘物，且用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌混合物。分離有機層，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且在減壓下蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之化合物50-8(580 mg，65%)。
步驟8：化合物(27)-在室溫下攪拌化合物50-8(580 mg，0.72 mmol)於7 N NH3CH3OH溶液(30 mL)中之溶液隔夜。在真空中蒸發溶劑，且經矽膠管柱使用DCM/MeOH(95:5至90:10)純化殘餘物，得到4'-疊氮基-2'-氟-N 2 -(4-甲氧基三苯甲基)-2'-去氧鳥苷(332 mg，77%)。將4'-疊氮基-2'-氟-N 2-(4-甲氧基三苯甲基)-2'-去氧鳥苷(80 mg，0.13 mmol)溶解於80% HCOOH(3 mL)中，在室溫下攪拌3小時。在室溫下蒸發溶劑且與MeOH/甲苯共蒸發(3次)。使用RP-HPLC(水：乙腈)純化，在凍乾後得到呈白色泡沫狀之(27)(26.0 mg，61%)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.55-3.67(m,2H),4.69-4.77(m,1H),5.37(dd,J=2.4,4.8 Hz,1H),5.51(t,J=2.8 Hz,1H),5.65(t,J=6.0 Hz,1H),6.13(d,J=7.6 Hz,1H),6.30(dd,J=2.4,18.4 Hz,1H),6.60(br s,1H),7.91(s,1H),10.74(br s,1H)；19F NMRδ(-199.0至-199.25,m)；ESI-LCMS m/z=325.3[M+H]+。
實例28 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟腺苷(28)
步驟1：化合物13-2-在0℃下向化合物13-1(2.5 g，9.3 mmol)、PPh3(7.8 g，29.8 mmol)及吡啶(2 mL)於無水THF(50 mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加I2(7.6 g，29.9mmol)於THF(5 mL)中之溶液。添加後，使混合物升溫至室溫且攪拌48小時。用MeOH(50 mL)淬滅溶液且濃縮，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=100:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物13-2(3.1 g，87.9%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ 8.31(s,1H),8.14(s,1H),7.36(br s,2H),6.23-6.22(d,J=19.6 Hz,1H),5.93-5.95(m,1H),5.57-5.69(m,1H),4.48-4.54(m,1H),3.89-3.90(m,1H),3.59-3.62(m,1H),3.40-3.44(m,1H)。
步驟2：化合物13-3-向化合物13-2(3.1 g，8.2 mmol)於無水THF(50 mL)中之經攪拌溶液中添加DBU(3.7 g，24.0 mmol)。在60℃下攪拌混合物2小時。濃縮反應混合物，且用DCM濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物13-3(1.6 g，77.7%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ 8.32(s,1H),8.16(s,1H),7.42(bs,2H),6.54(d,J=18.0 Hz,1H),6.04-6.06(m,1H),5.56-5.71(m,1H),4.42-4.51(m,1H),4.44(s,1H),4.26(s,1H)。
步驟3：化合物13-4-向BnEt3NCl(17.0 g，73 mmol)於MeCN(73 mL)中之經攪拌溶液中添加NaN3(4.74 g，73 mmol)。音波處理混合物20分鐘且接著在室溫下攪拌16小時。將溶液(56 mL)過濾至化合物13-3(1.8 g，7.2 mmol)及NMM(4.5 g，56.3 mmol)於無水THF(50 mL)中之溶液中。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加I2(14.2 g，55.9 mmol)於THF(10 mL)中之溶液。在室溫下繼續攪拌20小時。添加N-乙醯基半胱胺酸直至無氣體放出為止。添加飽和Na2S2O3水溶液直至達成淡黃色溶液為止。分離溶液，且由EA(50 mL，2次)萃取水層。乾燥合併之有機層且濃縮，且經矽膠管柱純化殘餘物，得到化合物13-4(粗，3.9 g，>100%)。
步驟4：化合物13-5-在0℃下，向化合物13-4(粗，3.9 g，7.2 mmol)於無水吡啶(30 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BzCl(5.88 g，42 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。用H2O淬滅反應，且濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA中且用飽和NaHCO3水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(PE/EA=10/1至1/1)純化殘餘物，得到化合物13-5(2.1 g，39.8%(兩個步驟))。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ8.73(s,1H),8.25(s,1H),8.15-8.17(m,2H),7.85-7.87(m,4H),7.64-7.70(m,1H),7.48-7.54(m,4H),7.36-7.40(m,4H),6.44-6.49(m,1H),6.29-6.36(m,1H),6.00-6.16(m,1H),3.69-3.78(m,2H)。
步驟5：化合物13-6-將化合物13-5(1.5 g，2.05 mmol)、BzONa(2.9 g，20.1 mmol)及15-冠-5(4.4 g，20.0 mmol)懸浮於DMF(80 mL)中。在105℃下攪拌混合物16小時。藉由過濾移除沈澱物，且用EA稀釋濾液。用鹽水洗滌溶劑且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱(PE/EA=4/1至2/1)純化殘餘物，得到化合物13-6(粗，1.3 g，73%)。
步驟6：化合物(28)-將化合物13-6(1.3 g，2.1 mmol)溶解於氨甲醇溶液(30 mL)中，且在室溫下攪拌混合物16小時。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=30:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(28)(450 mg，69.1%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 8.36(s,1H),8.22(s,1H),6.67(dd,J 1 =16.8 Hz,J 2 =2.8 Hz,1H),5.56-5.71(m,1H),4.96(dd,J 1 =20.8 Hz,J 2 =5.4 Hz,1H),3.85-3.79(m,2H)；ESI-MS: m/z=310.9[M+H]+。
實例29 製備4'-疊氮基鳥苷5'-[ O -苯基- N -(( S )-環己氧基羰基乙-1-基))磷醯胺酸酯(29)
步驟1：化合物54-1-在室溫下攪拌化合物52(293 mg，0.9 mmol)及p-TSOH(257 mg，1.35 mmol)與原甲酸三甲酯(5.4 mL)於1,4-二噁烷中之混合物隔夜。添加陶瓦士(Dowex)MWA-1鹼性樹脂且攪拌3小時。濾出樹脂且用MeOH/DCM充分洗滌。進行矽膠層析(含7%-12% MeOH之DCM)，得到化合物53-1(245 mg)。
步驟2：化合物54-2-將溴化第三丁基鎂之THF溶液(1.0 M，0.29 mL)逐滴添加至化合物54-1於無水THF中之經攪拌溶液(0.8 mL)中。在室溫下攪拌所得溶液15分鐘。在5分鐘期間逐滴添加O-苯基-N-(S)-1-(環己氧基羰基)乙基胺基磷醯氯(0.29 mL)，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用冰冷卻混合物，用TEA(0.1 mL)及NH4Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋，用NH4Cl水溶液洗滌四次，用5% NaHCO3洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，且濃縮。進行矽膠層析(含3%至7%MeOH之DCM)，得到呈灰白色固體狀之粗化合物53-2。
步驟3：化合物(29)-將化合物54-2溶解於4 mL之80%甲酸與20%水中，且在室溫下靜置所得溶液5小時。在30℃下蒸發溶劑。進行矽膠層析(含10%至15% MeOH之DCM)，得到粗53(63 mg)，將其經RP HPLC(乙腈及水)進一步純化，得到呈白色固體狀之(29)(36 mg)；1H NMR(CD3OD,兩種P-異構體) δ 1.20-1.56(m,9H),1.65-1.83(m,4H),3.83-3.92(m,1H),4.29(ABX,J=5.6 Hz,1.6 H),4.30(ABX,J=5.6 Hz,0.4H),4.59(d,J=5.6 Hz,0.8 H),4.66-4.74(m,1H),4.85(t,J=5.6 Hz,0.8H),4.91(t,J=5.6 Hz,0.2 H),6.07(d,J=5.6 Hz,0.2H),6.10(d,J=5.6 Hz,0.8H),7.10-7.36(m,5H),7.85(s,0.2H),7.86(s,0.8H)；MS: m/z=763.3[M+H]+。
實例30 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2',2'-二氟鳥苷(30)
步驟1：化合物16-2-在-78℃下於N2下，向化合物16-1(100.0 g，265.9 mmol)於無水THF(1000 mL)中之經攪拌溶液中添加Li(O-t-Bu)3AlH(318.9 mL，318.9 mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時，且接著在室溫下再攪拌1小時。將反應混合物冷卻至-50℃且用冰及飽和NH4Cl溶液淬滅。用EtOAc萃取所得混合物。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物(100.5 g)，將其溶解於無水DCM(600 mL)中。在0℃下向混合物中逐滴添加NEt3(110 mL)及MsCl(45.5 g，298.0 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時，在0℃下用冰水淬滅，且用DCM萃取。經Na2SO4乾燥有機層，濃縮且經矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之化合物16-2(113.4 g，產率：93.9%)。
步驟2：化合物16-3-向化合物6-氯-9H-嘌呤-2-胺(70.1 g，414.7 mmol)、HMDS(480 mL)及(NH4)2SO4(0.8 g)之懸浮液中添加無水DCE(400 mL)。在N2下使混合物回流18小時，且接著冷卻至室溫。向矽烷基化2-胺基-6-氯嘌呤溶液中添加化合物16-2(78.0 g，171.1 mmol)及TMSOTf(60 mL，331.9 mmol)。使反應混合物回流隔夜且濃縮，且用NaHCO3溶液中和。濾出所得沈澱物，且用EtOAc萃取濾液。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之化合物16-3(10.8 g，產率：11.9%)。1H NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.36(s,1H),8.36-8.05(m,4H),7.68-7.44(m,6H),6.75(dd,J 1 =5.6 Hz,J 2 =10.8 Hz,1H),5.77-5.72(m,1H),4.86-4.67(m,3H)；ESI-MS: m/z=530[M+H]+。
步驟3：化合物16-4-向化合物16-3(10.8 g，20.4 mmol)於無水MeOH(100 mL)中之經攪拌溶液中添加NaOMe(5.2 g，96.3 mmol)及2-巰基-乙醇(6.7 mL)。在回流下攪拌反應混合物隔夜。接著用AcOH(濃)將pH值調節至9-10。用MeOH洗滌殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物16-4(純，5.1 g，產率：82.7%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ 8.28(s,1H),6.78(s,2H),6.54(t,J=6.8 Hz,1H),4.43-4.35(m,1H),3.89-3.64(m,3H)；ESI-MS: m/z=304[M+H]+。
步驟4：化合物16-5-在0℃下，向化合物16-4(5.1 g，16.8 mmol)於無水吡啶(100 mL)中之經攪拌懸浮液中添加Ac2O(6.9 g，67.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時。接著濃縮反應物，且將殘餘物與吡啶共蒸發。將殘餘物懸浮於無水吡啶(100 mL)中。在室溫下添加MMTrCl(10.4 g，33.6 mmol)及AgNO3(5.7 g，33.6 mmol)。攪拌反應混合物18小時，接著用水淬滅且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥有機層且由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之化合物16-5(7.2 g，65%)。
步驟5：化合物16-6-在-70℃下，將化合物16-5溶解於MeOH/NH3中。在室溫下攪拌混合物18小時。濃縮溶劑，且由矽膠管柱純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物16-6(5.8 g，產率：59.9%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 8.31(s,1H),7.48-7.6.83(m,14H),6.45(dd,J 1 =4.0 Hz,J 2 =10.0 Hz,1H),4.40-4.48(m,1H),3.93-3.98(m,2H);3.77-3.81(m,1H),3.75(s,3H)；ESI-LCMS: m/z=576[M+H]+。
步驟6：化合物16-7-向化合物16-6(5.8 g,10.1 mmol)於無水THF(100 mL)中之經攪拌溶液中添加咪唑(3.4 g，50.4 mmol)及PPh3(13.6 g，50.4 mmol)。在0℃下，於N2下逐滴添加I2(12.8 g，50.4 mmol)於THF(30 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物18小時，且接著用Na2S2O3溶液淬滅。用EtOAc萃取混合物。用Na2SO4乾燥有機層，且濃縮。進行矽膠管柱層析，得到呈無色固體狀之化合物16-7(3.4 g，產率：49.2%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 8.06(s,1H),7.13-7.36(m,12H),6.78(d,J=8.8 Hz,2H),6.47(dd,J 1 =7.2 Hz,J 2 =9.2 Hz,1H),4.19-4.26(m,1H),3.77-3.83(m,1H),3.71(s,3 H),3.47-3.62(m,2H)；ESI-MS: m/z=686[M+H]+。
步驟7：化合物16-8-向化合物16-7(3.4 g，5.0 mmol)於無水THF中之經攪拌溶液中添加DBU(1.2 g，7.5 mmol)。在60℃下攪拌混合物8小時。用NaHCO3溶液淬滅溶液且用EtOAc萃取。用Na2SO4乾燥有機層，且濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到呈無色固體狀之化合物16-8(2.10 g，產率：76.1%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 8.00(s,1H),7.19-7.68(m,12H),6.82-6.86(m,2H),6.74(dd,J 1 =6.0 Hz,J 2 =8.8 Hz,1H),4.95(t,J=10 Hz,1H),4.74(s,1H);4.55(t,J=1.6 Hz,1H),3.77(s,3H)；ESI-MS: m/z=558[M+H]+。
步驟8：化合物16-9-向化合物16-8(2.1 g，3.8 mmol)於無水THF中之經攪拌溶液中添加4-甲基-嗎啉(2.1 g，20.8 mmol)及疊氮化苯甲基三乙銨(BnEt3NN3)(80.0 mL，80.0 mmol CH3CN溶液)。在0℃下逐滴添加I2(20.1 g，78.7 mmol)之THF溶液。在室溫下攪拌混合物18小時。用Na2S2O3溶液淬滅溶液且用EtOAc萃取。用NaHCO3溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。將粗產物溶解於無水吡啶中且添加BzCl(0.9 g，6.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時。用NaHCO3溶液淬滅溶液，用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱純化後，得到呈白色泡沫狀之化合物16-9(2.0 g，產率：63.3%)。
步驟9：化合物16-10-向化合物16-9(2.0 g，2.4 mmol)於無水DMF中之經攪拌溶液中添加NaOBz(2.5 g，17.4 mmol)及15-冠-5(3.4 mL，17.4 mmol)。在100℃至105℃下攪拌混合物48小時。用EA稀釋溶液且過濾。用鹽水洗滌濾液且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到化合物16-10(粗，540 mg，產率：27.1%)。
步驟10：化合物16-11-將化合物16-10(540 mg，0.66 mmol)溶解於80% AcOH溶液中，且在室溫下攪拌混合物18小時。濃縮溶液且藉由矽膠管柱純化，得到化合物16-11(228 mg，粗)。
步驟11：化合物(30)-將化合物16-11(228 mg)溶解於MeOH/NH3中。在室溫下攪拌混合物18小時。移除溶劑，得到粗(30)，將其經RP HPLC(MeOH/水)純化，得到73.8 mg呈奶白色固體狀之(30)；1H NMR(DMSO-d 6 )δ10.96(br,1H),8.29(s,1H),6.71(d,J=6.8 Hz,1H),6.62(t,J=7.6 Hz,1H),6.29(s,2H),5.78(t,J=6.0 Hz,1H),4.85(m,1H),3.87(d,J=6.4 Hz,2H)；MS m/z=343.2[M-1]-。
實例31 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟鳥苷5'-( O -苯基- N -(( S )-環己氧基羰基乙-1-基))磷醯胺酸酯(31)
在氬氣下，向4'-疊氮基-2'-氟-N 2 -(4-甲氧基三苯甲基)-2'-去氧鳥苷(50 mg，0.084 mmol)於THF(1.0 mL)中之溶液中逐滴添加1.0 M t-BuMgCl之THF溶液(0.15 mL)。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且添加O-苯基-N-(S)-1-(環己氧基羰基)乙基胺基磷醯氯(1.0 M THF溶液，0.13 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由TLC監測反應進展。再將1.0 M t-BuMgCl之THF溶液(0.17 mL)添加至反應混合物中，繼而添加(O-苯基-N-((S)-環丙氧基羰基乙-1-基))胺基磷醯氯(1.0 M THF溶液，0.17 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物2天。接著用冰冷卻反應混合物，用氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋，用氨水洗滌三次，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。進行矽膠層析(含5%至7% MeOH之DCM)，得到呈灰白色泡沫狀之兩種異構體之混合物(30.1 mg)。將所得產物溶解於80%甲酸(2 mL)中，且在室溫下靜置所得溶液3小時。在室溫下蒸發溶劑且與MeOH/甲苯共蒸發三次。經逆相HPLC(C18)使用乙腈及水純化，繼而凍乾，得到呈白色泡沫狀之(31)(6.3 mg)；1H NMR(CD3OD,兩種異構體) δ 1.24-1.76(m,13H),3.78-3.88(m,1H),4.28-4.38(m,1H),4.39-4.44(m,1H),4.64-4.66(m,1H),5.09,5.14(各雙二重峰,J=2.8,5.2 Hz,1H),5.09,5.14(各雙二重峰,J=2.8,5.2 Hz,1H),5.42-5.47及5.55-5.6(2x m,1H),6.37,6.43(各雙二重峰,J=2.0,6.0 Hz,1H),7.09-7.31(m,5H),7.85(s,1H)；31P NMR(CD3OD,兩種異構體) δ 3.53(s),3.46(s)；ESI-LCMS m/z=634.5[M+H]+。
實例32 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟尿苷3',5'-環磷酸酯(32)
將1,2,4-三唑(21 mg，0.3 mmol)懸浮於0.7 mL無水CH3CN中。添加三乙胺(0.046 mL，0.33 mmol)，且渦旋混合物，得到澄清溶液。添加POCl3(0.01 mL，0.1 mmol)後，渦旋混合物且留置20分鐘，且接著離心。將上清液添加至4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟尿苷(14 mg，0.05 mmol)中，且將混合物在環境溫度下保持1小時。用水淬滅反應，且藉由在AKTA探測器(AKTA Explorer)上使用具有高效Q瓊脂糖(Q Sepharose High Performance)之管柱HiLoad 16/10進行IE層析來分離磷酸酯。以於50 mM TRIS緩衝液(pH 7.5)中0 N至1 N之NaCl線性梯度進行分離。合併在50%至60% NaCl下溶離之溶離份，濃縮且藉由在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上進行RP HPLC來去鹽。使用含0%至30%甲醇之50 mM三乙銨緩衝液的線性梯度經20分鐘進行溶離，流速為10毫升/分鐘。收集對應於5'-單磷酸酯、3',5'-二磷酸酯及(32)之三種化合物。1H NMR(D2O) δ 7.50-7.49(d,1H),6.05-6.00(d,1H),5.73-5.71(d,1H),5.50-5.35(dd,1H),4.98-4.89(m,1H),4.49-4.34(m,2H)；31P NMR: δ 3.45s；LCMS: m/z 348.2[M-H]-。
實 例33 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-二氟胞嘧啶核苷5'-( N , N' -雙((S)-1-(異丙氧基羰基)乙基))二磷醯胺酸酯(33)
在-78℃下，向氧氯化磷(10.0 g，65.7 mmol)及L-苯胺異丙酯(21.97 g，131.5 mmol)於無水DCM(400 mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加TEA(26.57 g，263 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液。添加後，使混合物升溫至室溫且接著攪拌6小時。移除溶劑，且將殘餘物溶解於甲基丁基醚中。藉由過濾移除沈澱物，且濃縮濾液，得到粗化合物，將其經矽膠管柱純化，得到呈無色油狀之(N,N'-雙((S)-1-(異丙氧基羰基)乙基))二胺基磷醯氯(5.6 g，產率：27.35%)。在-78℃下，向化合物(1)(90 mg，0.3 mmol)於無水THF(5 mL)中之溶液中逐滴添加t-BuMgCl溶液(0.50 mL，1 M THF溶液)。接著在室溫下攪拌混合物30分鐘且再冷卻至-78℃。逐滴添加N,N-雙((S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)二胺基磷醯氯溶液(0.50 mL，1 M THF溶液)。添加後，在室溫下攪拌混合物14小時。用HCOOH淬滅反應。移除溶劑，且藉由製備型HPLC(含0.1% HCOOH之MeCN及水)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(33)(22.6 mg，12.5%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 7.64(d,J=7.6 Hz,1H),6.45(br s,1H),6.02(d,J=7.6 Hz,1H),4.97-5.06(m,2H),4.61(t,J=12.0 Hz,1H),4.34(d,J=6.4 Hz,2H),3.86-3.97(m,2H),1.35-1.41(m,6H),1.24-1.27(m,12H)；31P NMR(CD3OD,162 MHz) δ 13.81；ESI-LCMS: m/z 611[M+H]+。
實例34 製備4'-疊氮基阿糖胞嘧啶核苷5'-( O -苯基- N -( S )-1-(異丙氧基羰基)乙基)磷醯胺酸酯(34)
在-78℃下，向化合物(11)(90 mg，0.32 mmol)於無水THF(3 mL)中之溶液中逐滴添加t-BuMgCl溶液(0.65 mL，1 M THF溶液)。接著在室溫下攪拌混合物30分鐘且冷卻至-78℃。逐滴添加O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)胺基磷醯氯溶液(0.65 mL，1 M THF溶液)。添加後，在室溫下攪拌混合物14小時。用甲酸(3 mL)淬滅反應且濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，得到化合物(34)(4.5 mg，2.5%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz)δ7.66(d,J=7.6 Hz,1H),7.35-7.39(m,2H),7.17-7.28(m,3H),6.49(d,J=7.2 Hz,1H),5.85(d,J=7.2 Hz,1H),4.94-4.99(m,1H),4.35-4.42(m,2H),4.24-4.28(m,1H),4.13(d,J=3.6 Hz,1H),3.90-3.95(m,1H),1.34(d,J=7.2 Hz,3H),1.21-1.23(m,6H)；31P NMR(CD3OD,162 MHz)δ3.59,3.44；ESI-LCMS: m/z 554[M+H]+。
實例35 製備4'-疊氮基阿糖尿苷5'-( O -苯基- N -( S )-1-(異丙氧基羰基)乙基)磷醯胺酸酯(35)
使用製備化合物34之程序，用化合物(12)(86 mg，0.30 mmol)替代化合物(11)，且用t-BuMgCl(0.60 mL，1 M THF溶液)及(S)-5-甲基-3-側氧基己-2-基胺基氯磷酸苯酯(0.60 mL，1 M THF溶液)來製備化合物35(白色固體，18.3 mg，11%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 77.61-7.67(m,1H),7.36-7.41(m,2H),7.20-7.29(m,3H),6.43(d,J=4.8 Hz,1H),5.58-5.67(m,1H),4.96-5.02(m,1H),4.28-4.50(m,2H),4.19(d,J=4.0 Hz,1H),3.92-3.97(m,1H),1.36(d,J=7.2 Hz,3H),1.23-1.26(m,6H)；31P NMR(CD3OD,162 MHz) δ 3.57,3.45；ESI-LCMS: m/z 555[M+H]+。
實例36 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-甲基阿糖尿苷5'-( O -苯基- N -( S )-1-(異丙氧基羰基)乙基)磷醯胺酸酯(36)
在-78℃下，向化合物(6)(56 mg，0.2 mmol)於無水THF(5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加t-BuMgCl(1 M THF溶液，0.45 mL)。使溶液升溫至室溫，且攪拌混合物20分鐘。將混合物冷卻至-78℃且添加O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基胺基磷醯氯(1 M THF溶液，0.40 mL)。接著使混合物逐漸升溫至室溫且攪拌3小時。由HCOOH淬滅反應且濃縮。經矽膠管柱純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(36)(8.3 mg，7.6%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 7.57-7.59(m,1H),7.37-7.41(m,2H),7.21-7.30(m,3H),6.38(br s,1H),5.65-5.67(m,1H),4.95-4.99(m,1H),4.45-4.49(m,2H),4.07(br s,1H),3.92-3.96(m,1H),2.73-2.79(m,1H),1.33-1.37(m,3H),1.22-1.23(m,6H),0.98-1.02(m,3H)；31P NMR(CD3OD,162 MHz) δ 3.56,3.45；ESI-LCMS: m/z=575[M+Na]+。
實例37 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟腺苷5'-( O -苯基- N -( S )-1-(異丙氧基羰基)乙基)磷醯胺酸酯(37)
步驟1：化合物28-2-在N2下，向(28)(240 mg，0.77 mmol)於無水吡啶(10 mL)中之冰冷溶液中分數小份添加TBSCl(318 mg，1.16 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且用EA(50 mL)稀釋殘餘物，且用水及鹽水洗滌。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=100/1至50/1)純化，得到化合物28-2(233 mg，52%)。ESI-LCMS: m/z=549[M+H]+。
步驟2：化合物28-3-在N2下，向化合物28-2(233 mg，0.42 mmol)、AgNO3(288 mg，1.70 mmol)及三甲基吡啶(205 mg，1.70 mmol)於無水吡啶(10 mL)中之混合物中添加MMTrCl(523 mg，1.70 mmol)。在室溫下，於N2下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物，且在真空下移除溶劑。用EA稀釋殘餘物，且用水及鹽水洗滌。用飽和NaHCO3水溶液洗滌濾液，且繼而用鹽水洗滌。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱純化，得到化合物28-3(350 mg，75%)。ESI-LCMS: m/z=1093[M+H]+。
步驟3：化合物28-4-在N2下，向化合物28-3(350 mg，0.32 mmol)於無水THF中之溶液中逐滴添加TBAF(167 mg，0.64 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。移除溶劑。將殘餘物溶解於EA(200 mL)中，且用水及鹽水洗滌。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，將其經矽膠管柱(DCM/MeOH=100/1至80/1)純化，得到化合物28-4(195 mg，71%)。ESI-LCMS: m/z=855[M+H]+。
步驟4：化合物28-5-在0℃下，向無水THF(5 mL)中之經攪拌化合物28-4(195 mg，0.23 mmol)中逐滴添加t-BuMgCl溶液(0.70 mL，0.70 THF溶液)。接著在室溫下攪拌混合物40分鐘且冷卻至0℃。逐滴添加O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基胺基磷醯氯溶液(0.70 mL，1 M THF溶液)。添加後，在室溫下攪拌混合物12小時。用水淬滅反應且用EA萃取。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA=5:1至2:1)純化殘餘物，得到化合物28-5(103 mg，40%)。ESI-LCMS: m/z=1123[M+H]+。
步驟5：化合物(37)-將化合物28-5(103 mg，0.10 mmol)溶解於5 mL AcOH/H2O(v/v=4:1)中。在50℃下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且經矽膠管柱純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(37)(9 mg，16%)。1H NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.25(S,1H),7.92(S,1H),7.25~7.29(m,2H),7.11~7.15(m,3H),6.34(d,J=19.6 Hz,1H),5.82(bs,2H),5.49~5.64(m,1H),5.29~5.35(m,1H),4.94~4.99(m,1H),4.46~4.51(m,1H),4.33~4.38(m,1H),3.89~3.94(m,2H),1.28~1.32(m,3H),1.21~1.18(m,6H)。31P NMR(CDCl3,162 MHz) δ 2.63,2.55。ESI-LCMS: m/z=580[M+H]+。
實例38 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-α-氟-2'-β-甲基胞嘧啶核苷(38)
步驟1：化合物10-2-在0℃下，向化合物10-1(1.46 g，5.62 mmol)、PPh3(4.413 g，16.84 mmol)及吡啶(5 mL)於無水THF(40 mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加I2(2.852 g，11.23 mmol)於THF(20 mL)中之溶液。添加後，使混合物升溫至室溫且攪拌14小時。用飽和Na2S2O3水溶液(100 mL)淬滅溶液，且用EA(100 mL，3次)萃取。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(DCM/MeOH=100:1至50:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物10-2(1.51 g，72.4%)。
步驟2：化合物10-3-將化合物10-2(150 mg，0.41 mmol)及CH3ONa(66 mg，1.22 mmol)溶解於無水甲醇(10 mL)中。在60℃下攪拌混合物12小時。用CO2淬滅反應。移除溶劑，且經矽膠管柱(MeOH/DCM=1/50至1/10)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物10-3(52 mg，50.9%)。
步驟3：化合物10-4-向BnEt3NCl(1.169 g，5.02 mmol)於MeCN(10 mL)中之經攪拌溶液中添加NaN3(0.326 g，5.02 mmol)。音波處理混合物20分鐘且接著在室溫下攪拌16小時。將溶液過濾至化合物10-3(0.15 g，0.619 mmol)及NMM(0.626 g，6.19 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液中。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加I2(1.574 g，5.02 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。在0℃至10℃下繼續攪拌20小時。添加N-乙醯基半胱胺酸直至無氣體放出為止。添加飽和Na2S2O3水溶液直至達成淡黃色溶液為止。濃縮溶液且接著用EA稀釋。用鹽水洗滌有機相且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM:MeOH=50:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物10-4(0.183 g，70.8%)。
步驟4：化合物10-5-在0℃下，向化合物10-4(0.6 g，1.46 mmol)於無水吡啶(15 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BzCl(0.408 mg，2.92 mmol)。在室溫下攪拌混合物10小時。用H2O淬滅反應且濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA中且用飽和NaHCO3水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(PE/EA=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色泡沫狀之10-5(0.22 g，26.6%)。
步驟5：化合物10-6-將化合物5(100 mg，0.194 mmol)、BzONa(279 mg，1.94 mmol)及15-冠-5(427 mg，1.94 mmol)懸浮於DMF(20 mL)中。在95℃下攪拌混合物1天。藉由過濾移除沈澱物，且用EA稀釋濾液。用鹽水洗滌溶液且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱(PE/EA=4/1至2/1)純化殘餘物，得到化合物10-6(87 mg，88.1%)。
步驟6：化合物10-7-用2,4,6-三異丙基苯磺醯氯(TPSCl，237.3 mg，0.79 mmol)處理化合物10-6(200 mg，0.39 mmol)、DMAP(95.87 mg，0.79 mmol)及TEA(79.36 mg，0.79 mmol)於MeCN(15 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物12小時。向混合物中添加NH3之THF溶液(50 mL)，且再攪拌混合物2小時。在減壓下蒸發溶液，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=100:1至10:1)純化殘餘物，得到化合物10-7。
步驟7:化合物(38)-將化合物10-7(0.15 g，0.295 mmol)溶解於氨甲醇溶液(30 mL)中，且在室溫下攪拌混合物14小時。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=30:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(38)(29 mg，35.5%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 8.01(s,1H),6.56(d,J=18.0 Hz,1H),5.94(d,J=7.6 Hz,1H),4.14(d,J=7.6 Hz,1H),3.87(d,J=7.6 Hz,1H),3.75(d,J=7.6 Hz,1H),1.28(dd,J 1 =31.6 Hz,J 2 =7.2 Hz,3H)；ESI-MS: m/z=301.1[M+H]+。
實例39 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-二氟尿苷5'-(N,N-雙((S)-異丙氧基羰基乙-1-基))二磷醯胺酸酯(39)
在-78℃下，向化合物(5)(90 mg，0.29 mmol)於無水THF(5 mL)中之溶液中逐滴添加t-BuMgCl溶液(0.5 mL，1 M THF溶液)。接著在室溫下攪拌混合物30分鐘且冷卻至-78℃。逐滴添加N,N'-雙((S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)二胺基磷醯氯溶液(0.5 mL，1 M THF溶液)。添加後，在室溫下攪拌混合物14小時。用HCOOH淬滅反應。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(39)(27.1 mg，14.3%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz)δ7.62(d,J=8.0 Hz,1H),6.32(t,J=7.6 Hz,1H),5.82(d,J=8.0 Hz,1H),4.95-5.01(m,2H),4.64(t,J=12.8 Hz,1H),4.27-4.36(m,2H),3.82-3.98(m,2H),1.37(d,J=7.2 Hz,3H),1.23-1.26(m,6H)；31P NMR(CD3OD,162 MHz)δ13.83。ESI-LCMS: m/z=612[M+H]+。
實例40 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟尿苷5'-( N,N' -雙(( S )-1-異丙氧基羰基)乙基))二磷醯胺酸酯(40)
使用製備化合物39之程序，用化合物(17)(86 mg，0.3 mmol)替代化合物(5)，且用t-BuMgCl(0.55 mL，1 M THF溶液)及(N,N-雙((S)-異丙氧基羰基乙-1-基))二胺基磷醯氯(0.55 mL，1 M THF溶液)來製備化合物40(白色固體，24.8 mg，13.93%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz)δ7.70(d,J=8.0 Hz,1H),6.09(dd,J 1 =2.0 Hz,J 2 =20.4 Hz,1H),5.76(d,J=8.0 Hz,1H),5.30(ddd,J 1 =2.0 Hz,J 2 =5.6 Hz,J 3 =53.6 Hz,1H),4.94-5.01(m,2H),4.70(dd,J 1 =5.6 Hz,J 2 =20.4 Hz,1H),4.13-4.27(m,2H),3.81-3.90(m,2H),1.36(d,J=7.2 Hz,3H),1.22-1.25(m,6H)；31P NMR(CD3OD,162 MHz) δ 13.69。ESI-LCMS: m/z=594[M+H]+。
實例41 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟尿苷3',5'-環狀硫代磷酸甲酯(41)
向化合物(17)(150 mg，0.52 mmol)於無水吡啶(4 mL)中之冰冷懸浮液中添加四唑(0.37 M MeCN溶液，4 mL，1.48 mmol)，繼而經5分鐘逐滴添加N,N,N',N'-四異丙基二磷醯胺酸甲酯(204 mg，0.78 mmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物16小時，之後添加雙(3-三乙氧基矽烷基)丙基-四硫化物(TEST)(0.42 mL，0.8 mmol)。在室溫下攪拌所得淡黃色懸浮液3小時。冷卻(冰/水浴)反應混合物，且用EA(100 mL)稀釋，用飽和NaHCO3洗滌且繼而用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物殘餘物。藉由急驟矽膠層析純化粗產物，且接著經HPLC進一步純化，得到呈白色固體狀之(41)(21.2 mg，11%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 7.69(d,J=8.0 Hz,1H),6.06(d,J=22.0 Hz,1H),5.71(d,J=8.0 Hz,1H),5.67-5.52(dd,J=55.6 Hz,5.6 Hz,1H),5.35-5.26(dt,J=25.6 Hz,4.0 Hz,1H),4.66(m,2H),3.85(d,J=13.6 Hz,3H)。31P NMR(CD3OD,162 MHz) δ 62.66。ESI-LCMS: m/z=402[M+Na]+。
實例42 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟尿苷3',5'-環狀硫代磷酸異丙 酯(42)
使用製備化合物41之程序，使用化合物(5)(150 mg，0.49 mmol)替代化合物(17)，且使用N，N，N',N'-四異丙基二磷醯胺酸異丙酯(213 mg，0.74 mmol)來製備化合物42(白色固體，15.5 mg，7.4%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 7.73(d,J=6.8 Hz,1H),6.35(br,1H),5.77(d,J=8.0 Hz,1H),5.35(br,1H),4.92(m,1H),4.78(m,2H),1.40(t,6H)。31P NMR(CD3OD,162 MHz) δ 58.53。ESI-LCMS: m/z 426[M+H]+。
實 例43 製備4'-疊氮基病毒唑(43)
步驟1：化合物14-2-在室溫下攪拌PPh3(17.48 g，66.6mmol)及I2(15.61 g，61.5 mmol)於吡啶(100 mL)中之溶液20分鐘，且接著添加化合物14-1(10.0 g，41.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時，濃縮至乾燥，且與甲苯共蒸發兩次。經矽膠管柱(DCM/MeOH=20:1至7.5:1)純化粗產物，得到化合物14-2(8.21 g，56.5%)。
步驟2:化合物14-3-將化合物14-2(200 mg，0.56 mmol)及CH3ONa(305 mg，5.65 mmol)溶解於無水甲醇(10 mL)中。在60℃下攪拌混合物12小時。移除溶劑，且將殘餘物與MeCN共蒸發。將殘餘物再溶解於MeCN中且添加Ac2O(1.15 g，11.298 mmol)。將懸浮液加熱至60℃且攪拌5小時。冷卻後，藉由緩慢添加飽和NaHCO3水溶液將溶液調節至pH值=7.5。用EA及鹽水萃取混合物。濃縮有機相且經矽膠管柱(MeOH/DCM=1/50至1/10)純化，得到呈白色固體狀之化合物14-3(102 mg，57.1%)。
步驟3：化合物14-4-將化合物14-3(0.10 g，0.32 mmol)溶解於氨甲醇溶液(30 mL)中，且在室溫下攪拌混合物14小時。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=30:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物14-4(51 mg，68.7%)。
步驟4：化合物14-5-向BnEt3NCl(1.169 g，5.02 mmol)於MeCN(10 mL)中之經攪拌溶液中添加NaN3(0.326 g，5.02 mmol)。音波處理混合物20分鐘且接著在室溫下攪拌16小時。將溶液過濾至化合物14-4(0.20 g，0.885 mmol)及NMM(0.447 g，4.424 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液中。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加I2(1.123 g，4.43 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。在0℃至10℃下繼續攪拌20小時。將反應混合物冷卻至0℃，且添加DMAP(90 mg，0.885 mmol)及BzCl(619 mg，4.42 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時且接著用EA稀釋。添加N-乙醯基半胱胺酸直至無氣體放出為止。添加於NaHCO3水溶液中之飽和Na2S2O3直至達成淡黃色溶液為止。濃縮溶液且接著用EA稀釋。用鹽水洗滌有機相且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM:MeOH=50:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物14-5(0.351 g，57.2%)。
步驟5：化合物14-6-將化合物14-5(300 mg，0.498 mmol)、BzONa(716 mg，4.98 mmol)及15-冠-5(1.094 g，4.98 mmol)懸浮於DMF(60 mL)中。在95℃下攪拌混合物1天。藉由過濾移除沈澱物，且用EA稀釋濾液。用鹽水洗滌溶劑且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且藉由管柱(PE/EA=4/1至2/1)純化殘餘物，得到化合物14-6(199 mg，67.3%)。
步驟6：化合物(43)-將化合物14-6(1.51 g，2.49 mmol)溶解於氨甲醇溶液(50 mL)中，且在室溫下攪拌溶液14小時。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=30:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(43)(403 mg，56.4%)。1H NMR(DMSO-d 6,400 MHz) δ 8.93(s,1H),7.90(s,1H),7.66(s,1H),6.10(d,J=4.8 Hz,1H),5.81(d,J=6.4 Hz,2H),5.39(t,J=6.0 Hz,1H),4.59(q,J=5.6 Hz,1H),4.37(dd,J 1 =6.0 Hz,J 2 =5.2 Hz,1H),3.51-3.57(m,1H),3.35-3.45(m,1H)；ESI-MS: m/z=308[M+Na]+。
實例44 製備4'-疊氮基尿苷5'-( N,N' -雙(( S )-1-(異丙氧基羰基)乙基))二磷醯胺酸酯(44)
在-78℃下，向19-2(100 mg，0.3 mmol)於無水THF(5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加t-BuMgCl溶液(0.6 mL，1 MTHF溶液)。接著在室溫下攪拌混合物30分鐘且冷卻至-78℃。逐滴添加N,N'-雙((S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)二胺基磷醯氯溶液(0.6 mL，1 M THF溶液)。添加後，在室溫下攪拌混合物16小時。用H2O淬滅反應且用EA萃取。濃縮溶劑，且經矽膠(PE:EA=2:1)純化殘餘物，得到中間物(80 mg，41.4%)。將中間物(80 mg，0.13 mmol)溶解於60%甲酸水溶液中，且在室溫下攪拌所得混合物50小時。移除溶劑，且經HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(44)(6.5 mg，8.3%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ 7.73(d,J=7.6 Hz,1H),6.08(d,J=6.4 Hz,1H),6.03(br s,1H),5.69(d,J=8.0 Hz,1H),5.66(br s,1H),4.95-5.04(m,2H),4.86-4.88(m,2H),4.26(br s,2H),3.72-3.85(m,4H),1.24(d,J=7.2 Hz,3H),1.17-1.20(m,6H)。31P NMR(DMSO-d6,162 MHz) δ 12.82。ESI-LCMS: m/z=592[M+H]+。
實例45 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟尿苷3',5'-環狀硫代磷酸異丙酯(45)
向化合物(17)(100 mg，0.35 mmol)於無水吡啶(3 mL)中之冰冷懸浮液中添加四唑(0.37 M MeCN溶液，3 mL，1.11 mmol)，繼而在5分鐘後逐滴添加N,N,N',N'-四異丙基二磷醯胺酸異丙酯(151 mg，0.52 mmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物16小時，之後添加TEST(0.42 mL，0.8 mmol)。在室溫下攪拌所得淡黃色懸浮液3小時。冷卻(冰/水浴)反應混合物，用EA(100 mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌且繼而用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物殘餘物。經矽膠(DCM/MeOH；95:5)純化粗產物，且接著經HPLC進一步純化，得到呈白色固體狀之(45)(30.5 mg，21.6%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 7.70(d,J=8.0 Hz,1H),6.15(d,J=22.4 Hz,1H),5.71(d,J=8.0 Hz,1H),5.62(dd,J 1 =5.2 Hz,J 2 =55.6 Hz,1H),5.38-5.47(m,1H),4.80-4.85(m,1H),4.59-4.71(m,2H),1.39-1.41(m,6H)；31P NMR(CD3OD,162 MHz) δ 59.36；ESI-LCMS: m/z=430[M+Na]+。
實例46 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟胞嘧啶核苷3',5'-環狀硫代磷酸異丙酯(46)
使用製備化合物45之程序，使用化合物(2)(60 mg，0.21 mmol)替代化合物(17)，且使用N,N,N',N'-四異丙基二磷醯胺酸異丙酯(92 mg，0.32 mmol)來製備化合物46(白色固體，7.2 mg，8.5%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 7.69(d,J=7.6 Hz,1H),5.87-5.93(m,2H),5.58-5.67(m,1H),5.50-5.54(m,1H),4.81-4.84(m,1H),4.62-4.69(m,2H),1.41(t,J=6.0 Hz,6H)；31P NMR(CD3OD,162 MHz) δ 59.58；ESI-LCMS: m/z 407[M+H]+。
實例47 製備4'-疊氮基阿糖鳥苷(47)
步驟1：化合物15-2-在0℃下，向化合物15-1(5.0 g，17.7 mmol)於無水DMF(30 mL)中之經攪拌溶液中添加咪唑(2.4 mL，35.4 mmol)及TBSCl(5.3 g，35.4 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物18小時。將反應混合物冷卻至0℃且用冰水淬滅。收集所得沈澱物且用水及丙酮洗滌，得到呈白色固體狀之化合物15-2(6.3 g，產率：89.8%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ 10.58(s,1H),7.69(s,1H),6.46(s,2H),5.99(d,J=4.4 Hz,1H),5.62(d,J=4.8 Hz,1H),5.52(d,J=4.4 Hz,1H),4.04-4.09(m,2H),3.71-3.85(m,2H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)；ESI-MS: m/z=398[M+H]+。
步驟2：化合物15-3-向化合物15-2(6.3 g,182.39 mmol)於無水吡啶(80 mL)中之經攪拌懸浮液中添加Bz2O(42.0 g，185.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物48小時。用DCM(200 mL)稀釋反應混合物。收集沈澱物且用DCM洗滌，得到呈白色固體狀之化合物15-3(7.8 g，產率：81.4%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ 10.60(s,1H),7.44-8.04(m,11H),6.44-6.46(m,3H),5.99(t,J=5.2 Hz,1H),5.89(t,J=6.4 Hz,1H),4.40(d,J=5.6 Hz,1H),3.98-4.05(m,2H),0.86(s,9H),0.05(s,6H)；ESI-MS: m/z=606[M+H]+。
步驟3：化合物15-4-在0℃下，向化合物15-3(7.8 g，12.9 mmol)於無水DCM(100 mL)中之經攪拌溶液中添加TsOH(單水合物，3.3 g，19.3 mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時。用NaHCO3溶液淬滅反應，用DCM萃取。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物15-4(5.2 g，產率：82.1%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ 10.59(s,1H),7.41-8.01(m,11H),6.39-6.44(m,3H),5.86(dd,J 1 =4.4 Hz,J 2 =5.6 Hz,1H),5.78(dd,J 1 =4.0 Hz,J 2 =5.6 Hz,1H),4.30-4.32(m,1H),3.75-3.81(m,2H)；ESI-MS: m/z=492[M+H]+。
步驟4：化合物15-5-在0℃下，於N2下，向化合物15-4(5.2 g，10.6 mmol)、咪唑(2.9 g，42.4 mmol)及PPh3(8.3 g，31.8 mmol)於無水THF(100 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加I2(8.1 g，31.8 mmol)於無水THF(50 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用Na2S2O3溶液淬滅反應且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之化合物15-5(4.6 g，產率：72.3%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ 10.66(s,1H),7.46-8.06(m,11H),6.49-6.51(m,3H),5.98(t,J 1=4.8 Hz,J 2 =5.6 Hz,1H),5.81(t,J=5.2 Hz,1H),4.43-4.47(m,1H),3.69-3.81(m,2H)；ESI-MS: m/z=602[M+H]+。
步驟5：化合物15-6-在室溫下攪拌MMTrCl(3.09 g，10 mmol)及硝酸銀(2.83 g，11 mmol)於20 mL吡啶中之混合物1小時。添加於DMF(15 mL)中之化合物15-5(2.67 g，4.45 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物6小時。再添加MMTrCl(3.09 g)及硝酸銀(2.83 g)，且在室溫下攪拌混合物3天。用EA稀釋混合物，且過濾沈澱物。用鹽水洗滌濾液5次，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。經矽膠管柱(含3%至6% i-PrOH之DCM)純化，得到呈白色泡沫狀之化合物15-6(2.64 g)。
步驟6：化合物15-7-在55℃-57℃下加熱化合物15-6(2.64 g，3.02 mmol)及DBU(3.93 mmol)於THF(30 mL)中之溶液6小時。接著將混合物冷卻至室溫，用EA稀釋，用鹽水洗滌(3次)，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。經矽膠管柱(含3%至6% i-PrOH之DCM)純化，得到烯烴中間物，將其溶解於7 M NH3 MeOH溶液中。在室溫下靜置溶液隔夜且濃縮。經矽膠管柱(含5%至7% i-PrOH之DCM)純化，得到呈白色泡沫狀之化合物15-7(1.20 g)。
步驟7：化合物15-8-音波處理BnEt3NCl(1.03 g，4.5 mmol)及NaN3(306 mg，4.95 mmol)於無水MeCN(50 mL)中之混合物10分鐘，且接著在室溫下攪拌6小時。藉由注射器取出溶液放入另一燒瓶中且濃縮至約20 mL。將溶液添加至化合物15-7(730 mg，1.34 mmol)及NMM(50 μL，0.45 mmol)於THF(15 mL)中之經攪拌溶液中。用冰冷卻溶液，且添加I2(590 mg，2.3 mmol)於THF(13 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得反應混合物16小時。用冰冷卻混合物後，添加5% Na2S2O3水溶液(95 mL)。用EA稀釋混合物，用5% Na2S2O3水溶液洗滌兩次且用鹽水洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到泡沫狀物(粗物質)。將該粗物質及吡啶(1.1 mL，13.4 mmol)之溶液添加至BzCl(0.64 mL，5.36 mmol)及硝酸銀(1.4 g，5.36 mmol)於DMF(15 mL)中之先前在室溫下攪拌1小時之混合物中。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜，用EA稀釋，且過濾以移除沈澱物。用鹽水洗滌濾液5次，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。經矽膠管柱(含0%至3% i-PrOH之DCM)純化，得到化合物15-8(0.72 g，粗)。
步驟8：化合物15-9-在100℃至105℃下加熱化合物15-8(粗，0.72 g)及乙酸鈉(0.55 g，6.7 mmol)於HMPA(5 mL)及DMF(5 mL)中之混合物24小時。將混合物冷卻至室溫，用EA稀釋，洗滌5次，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。將所得粗物質溶解於7 N NH3 MeOH溶液中且在室溫下攪拌3天。蒸發溶劑，且對殘餘物進行矽膠層析(含5%至12% MeOH之DCM)，得到5'-氯-5'-去氧-N 2 -(4-甲氧基三苯甲基)阿糖鳥苷(111 mg)及化合物15-9(102 mg)。
步驟9：化合物(47)-將化合物15-9(42 mg)溶解於80%甲酸水溶液中，且在室溫下靜置所得溶液30分鐘。蒸發溶劑，且將殘餘物與MeOH/甲苯共蒸發三次。用熱EA濕磨殘餘物5次。過濾沈澱物且用EA洗滌，得到呈奶白色固體狀之(47)(18.4 mg)；NMR(DMSO-d 6 )δ10.6(br,1H),7.713(s,1H),6.49(s,2H),6.17(d,J=4.8 Hz,1H),5.95(d,J=5.2 Hz,1H),5.84(d,J=4.8 Hz,1H),5.50(t,J=5.6 Hz,1H),4.32(m,2H),3.68(m,2H)；MS m/z=323.3[M-1]-。
實例48 製備2-胺基-9-(4-疊氮基-2-去氧-2-氟-1-呋喃核糖基)-6-甲 氧基嘌呤(48)
步驟1：化合物56-2-在0℃下，向56-1(2.7 g，4.9 mmol)於吡啶(25 mL)中之經攪拌溶液中添加Ac2O(3.5 mL，36 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用飽和NaHCO3淬滅反應，用EA萃取且用鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EA=2:1至1:1)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之56-2(2.6 g，產率：92.7%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 8.10(s,1H),7.23-7.37(m,13H),6.85-6.89(m,2H),5.98(dd,J 1=5.2 Hz,J 2=13.2 Hz,1H),5.28(dd,J 1=J 2=5.2 Hz,1H),5.11(ddd,J 1=J 2=5.2 Hz,J 3=40.4 Hz,1H),4.52(dd,J 1=J 2=1.2 Hz,1H),4.26(d,J=2.4 Hz,1H),3.79(s,3H),2.13(s,3H)。
步驟2：化合物56-3-將化合物56-2(2.6 g，4.7 mmol)、BOP(4.1 g，9.4 mmol)及DBU(1.4 g，9.4 mmol)溶解於無水THF(50 mL)中。在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓下蒸發溶劑，且添加無水MeOH(50 mL)及DBU(1.4 g，9.4 mmol)。在室溫下攪拌混合物10小時。移除溶劑，且將殘餘物再溶解於EA中。用鹽水洗滌溶液且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且藉由管柱層析(PE/EA=3:1至2:1)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物56-3(1.5 g，54.3%)。
步驟3：化合物56-4-在0℃下，向化合物56-3(1.5 g，2.6 mmol)於無水THF(50 mL)、4-甲基-嗎啉(2.7 g，26 mmol)及BnEt3NN3(27 mL，27 mmol CH3CN溶液)中之經攪拌溶液中逐滴添加I2(6.1 g，24 mmol)於THF(100 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物18小時。用Na2S2O3溶液淬滅溶液且用EA萃取。用NaHCO3溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE/EA=4:1至2:1)純化粗產物，得到呈白色泡沫狀之化合物56-4(1.45 g，產率：76.7%)。
步驟4：化合物56-5-向化合物56-4(1.4 g，1.9 mmol)於無水吡啶(15 mL)中之經攪拌溶液中添加BzCl(650 mg，0.46 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用NaHCO3溶液淬滅溶液且用EA萃取。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析(PE/EA=7:1至3:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物55-5(1.3 g，產率：81.3%)。
步驟5：化合物55-6-向化合物56-5(1.2 g，1.5 mmol)於無水DMF(50 mL)中之經攪拌溶液中添加NaOBz(1.5 g，10.6 mmol)及15-冠-5(2.64 g，17.6 mmol)。在105℃下攪拌混合物24小時。用水稀釋溶液且用EA萃取。用鹽水洗滌有機層，且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(PE/EA=7:1至3:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之粗化合物56-6(960 mg)。
步驟6：化合物56-7-將化合物56-6(950 mg)溶解於NH3甲醇溶液(飽和)中。在室溫下攪拌混合物12小時。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(PE/EA=3:1至1:2)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物56-7(350 mg，產率：48.8%)。
步驟7：化合物(48)-將化合物56-7(350 mg，0.57 mmol)溶解於80%甲酸(5 mL)中。在室溫下攪拌混合物30分鐘。將溶液與甲苯共蒸發5次。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(48)(60 mg，30.9%)。1H NMR(MeOD,400 MHz) δ 8.05(s,1H),6.43(dd,J 1 =2.8 Hz,J 2 =17.2 Hz,1H),5.53(ddd,J 1 =2.4 Hz,J 2 =5.2 Hz,J 3 =53.2 Hz,1H),4.94(dd,J 1 =5.2 Hz,J 2 =18.8 Hz,1H),4.04(s,3H),3.86(d,J=12.4 Hz,1H),3.71(d,J=12.4 Hz,1H)；ESI-MS: m/z 341[M+H]+。
實例49 製備2-胺基-9-(4-疊氮基-2-去氧-2-氟-1-呋喃核糖基)-6-甲氧基嘌呤(49)
步驟1：化合物57-2-將4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟鳥苷(57- 1，750 mg，2 mmol)懸浮於50 ml無水吡啶中，添加乙酸酐(1 ml，10 mmol)及DMAP(122 mg，1 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物隔夜。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯與10% NaHCO3之混合物中。分離有機部份，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由管柱層析以含0%至10%甲醇之DCM的線性梯度分離化合物57-2。
步驟2：化合物(49)-將化合物57-2(500 mg，1 mmol)溶解於10 mg無水CHCl3中，添加TPSCl(1.5 mmol，450 mg)、三乙胺(2 mmol，0.28 ml)及DMAP(0.1 mmol，13 mg)，且在室溫下留置反應混合物20小時。當未偵測到起始物質時，蒸發溶劑且添加乙醇鈉(5 mmol，340 mg)。在室溫下留置反應混合物隔夜。LCMS分析表明單乙醯化衍生物與(49)之混合物。再添加甲醇鈉(3 mmol，200 mg)，且在37℃下加熱混合物4小時。用陶瓦士50(H+)中和反應混合物。過濾陶瓦士，用乙醇洗滌且蒸發合併之液體。藉由於Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上進行RP HPLC進行純化，且使用含15%至75%甲醇之50 mM三乙銨緩衝液的線性梯度進行溶離。蒸發含有(49)之溶離份，與水一起凍乾4次以移除緩衝液，且再藉由矽膠管柱層析以含0%至10%甲醇之DCM的線性梯度純化，得到呈固體狀之(49)(46 mg)；1H NMR(CD3OD,): δ 8.03(s,1H),6.42-6.40(d,1H),5.60-5.45(dd,1H),4.96-4.95(dd,1H),4.54-4.51(m,2H),3.80-3.68(m,2H),3.33(s,1H),1.43-1.40(t,3H)；MS: 355.4(M+H)。
實例50 製備4'-疊氮基-1'-甲基胞嘧啶核苷(50)
步驟1：化合物37-1-在0℃下，將化合物36-6(2.5 g，6.44 mmol)溶解於80% TFA水溶液(4 mL)中。在0℃下攪拌混合物8分鐘，且接著用氨水淬滅。在減壓下濃縮溶液，且藉由矽膠管柱層析(含0.8%至1.5% MeOH之CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之化合物37-1(1.8 g，81%)。
步驟2：化合物37-2-向化合物37-1(3.2 g，9.20 mmol)於丙酮(80 mL)中之經攪拌溶液中添加甲酸銨(6.5 g，103 mmol)及10% Pd/C(12.4 g)。使混合物回流2小時。濾出催化劑且用丙酮洗滌。蒸發合併之濾液，且藉由矽膠管柱層析(含2%至3.3% MeOH之CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物37-2(2.1 g，88%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ 10.01(s,1H),5.21(d,J=4.8 Hz,1H),4.80(t,J=5.2 Hz,1H),4.67(d,J=6.8 Hz,1H),4.54(t,J=4.8 Hz,1H),3.96-4.01(m,1H),3.87-3.93(m,1H),3.77-3.817(m,1H),3.57-3.62(m,1H),3.40-3.45(m,1H),3.10-3.18(m,1H),1.39(s,3H)。
步驟3：化合物37-3-在0℃下，向化合物37-2(1.40 g，5.51 mmol)、PPh3(4.33 g，16.53 mmol)及吡啶(3 mL)於無水THF(30 mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加I2(2.80 g，11.02 mmol)於THF(20 mL)中之溶液。添加後，使混合物升溫至室溫且攪拌4小時。用飽和Na2S2O3水溶液(10 mL)淬滅溶液且用EA(30 mL，3次)萃取。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(DCM/MeOH=100:1至50:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物37-3(1.40 g，69.3%)。
步驟4：化合物37-4-將化合物37-3(400 mg，1.08 mmol)及CH3ONa(176 mg，3.26 mmol)溶解於無水甲醇(10 mL)中。使混合物回流12小時。用乾冰淬滅反應，且移除溶劑。經矽膠管柱(MeOH:DCM=1:100至1:30)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物37-4(231 mg，88.8%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 7.62(d,J=8.0 Hz,1H),5.67(d,J=8.4 Hz,1H),4.59-4.84(m,2H),4.42-4.45(m,1H),4.33(t,J=2 Hz,1H),1.75(s,3H)。
步驟5：化合物37-5-向化合物37-4(2.10 g，8.75 mmol)及NMM(4.42 g，43.75 mmol)於無水THF(20 mL)中之經攪拌溶液中添加BnEt3NN3(43.7 mL，43.8 mmol，1 M MeCN溶液)。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加I2(11.12 g，43.75 mmol)於THF(20 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物10小時。添加N-乙醯基半胱胺酸直至無氣體放出為止。添加飽和Na2S2O3水溶液直至達成淡黃色溶液為止。濃縮溶液且接著用EA稀釋。用鹽水洗滌有機相且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM:MeOH=50:1至30:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物37-5(2.43 g，68.1%)。
步驟6：化合物37-6-在0℃下，向化合物37-5(0.46 g，1.11 mmol)於無水吡啶(8 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BzCl(0.31 mg，2.78 mmol)。在室溫下攪拌混合物10小時。用H2O淬滅反應，且濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA中且用飽和NaHCO3洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(PE:EA=10:1至1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物37-6(0.43 g，62.9%)。
步驟7：化合物37-7-將化合物37-6(1.80 g，2.91 mmol)、BzONa(4.20 g，29.10 mmol)及15-冠-5(6.40 g，29.10 mmol)懸浮於DMF(100 mL)中。在90℃下攪拌混合物1天。藉由過濾移除沈澱物，且用EA稀釋濾液。用鹽水洗滌溶液且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且經矽膠管柱(PE:EA=10:1至2:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物37-7(1.52 g，85.3%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 7.83-7.95(m,5H),7.82(d,J=1.2 Hz,2H),7.54-7.64(m,3H),7.40-7.47(m,5H),7.31-7.35(m,2H),6.60(d,J=5.6 Hz,1H),6.10(d,J=6.0 Hz,1H),5.53(d,J=8.4 Hz,1H),4.59(d,J=12 Hz,1H),1.98(s,3H)。
步驟8：化合物37-8-用2,4,6-三異丙基苯磺醯氯(TPSCl，479 mg，1.58 mmol)處理化合物37-7(485 mg，0.79 mmol)、DMAP(193 mg，1.58 mmol)及TEA(160 mg，1.58 mmol)於MeCN(5 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物12小時。添加THF/NH3(50 mL，在0℃下飽和)。再攪拌混合物2小時。在減壓下蒸發溶劑，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=100:1至70:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物37-8(351 mg，71.2%)。
步驟9：化合物37-9-在0℃下，向化合物37-8(0.41 g，0.66 mmol)於無水吡啶(8 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BzCl(0.18 g，1.32 mmol)。在室溫下攪拌混合物10小時，且接著用H2O淬滅。濃縮溶液，且將殘餘物溶解於EA中且用飽和NaHCO3洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(PE/EA=5/1至2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物37-9(0.31 g，76.7%)。1H NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.28(d,J=8.0 Hz,1H),8.08(d,J=7.6 Hz,2H),7.75-7.98(m,6H),7.59-7.63(m,2H),7.41-7.53(m,6H),7.29-7.35(m,3H),7.28(s,1H),7.24(s,1H),6.76-6.81(m,1H),6.01(d,J=6.4 Hz,1H),4.81(d,J=12.4 Hz,H),4.59(d,J=12.4 Hz,H),2.15(s,3H)。
步驟10：化合物50-將化合物37-9(0.41 g，0.56 mmol)溶解於氨甲醇溶液(30 mL，飽和)中，且在室溫下攪拌混合物14小時。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=30:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(50)(40 mg，23.5%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 8.13(d,J=8.0 Hz,1H),5.84(d,J=7.6 Hz,1H),4.66(d,J=5.2 Hz,1H),4.14(d,J=5.2 Hz,1H),3.54(dd,J 1 =38 Hz,J 2 =12 Hz,2H),3.21(s,3H)；ESI-MS: m/z=321.1[M+Na]+,619.1[2M+Na]+。
實例51 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-α-氟-2'-β-甲基尿苷(51)
將化合物10-6(0.22 g，0.43 mmol)溶解於100 mL氨甲醇溶液(在0℃下飽和)中，且在室溫下攪拌混合物12小時。移除溶劑，且經矽膠管柱(含2%-5% MeOH之DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(51)(47 mg，36.4%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 7.93(d,J=8.4 Hz,1H),6.36(s,1H),5.71(d,J=8.0 Hz,1H),4.17(d,J=24.4 Hz,1H),3.78(dd,J 1 =46.4 Hz,J 2 =12.0 Hz,2H),1.36(d,J=22.4 Hz,3H)；ESI-MS: m/z 324.07[M+Na]+。
實例52 製備4'-疊氮基-2'-去氧-2'-氟胞嘧啶核苷5'-( N,N -雙((S)- 異 丙氧基羰基乙-1-基))二磷醯胺酸酯(52)
在-78℃下，向氧氯化磷(10.0 g，65.7 mmol)及L-苯胺異丙酯(21.97 g，131.5 mmol)於無水DCM(400 mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加TEA(26.57 g，263 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液。添加後，使混合物升溫至室溫且接著攪拌6小時。移除溶劑，且將殘餘物溶解於甲基丁基醚中。藉由過濾移除沈澱物，且濃縮濾液，得到粗化合物，將其經矽膠管柱純化，得到呈無色油狀之(N,N-雙((S)-異丙氧基羰基乙-1-基))二胺基磷醯氯(5.6 g，產率：27.35%)。在-78℃下，向化合物(2)(90 mg，0.3 mmol)於無水THF(5 mL)中之溶液中逐滴添加t-BuMgCl溶液(0.50 mL，1 M THF溶液)。接著在室溫下攪拌混合物30分鐘且再冷卻至-78℃。逐滴添加(N,N-雙((S)-異丙氧基羰基乙-1-基))二胺基磷醯氯溶液(0.50 mL，1 M THF溶液)。添加後，在室溫下攪拌混合物14小時。用HCOOH淬滅反應。移除溶劑，且藉由製備型HPLC(含0.1% HCOOH之MeCN及水)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(52)(22.6 mg，12.53%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz)δ7.64(d,J=7.6 Hz,1H),6.45(br s,1H),6.02(d,J=7.6 Hz,1H),4.97-5.06(m,2H),4.61(t,J=12.0 Hz,1H),4.34(d,J=6.4 Hz,2H),3.86-3.97(m,2H),1.35-1.41(m,6H),1.24-1.27(m,12H)；31P NMR(CD3OD,162 MHz)δ13.81；ESI-LCMS: m/z=611[M+H]+。
實例53 製備4'-疊氮基-2'-氯-2'-去氧胞嘧啶核苷(53)
步驟1：化合物42-1-在N2下，向化合物5-2(1.1 g，4.2 mmol)於無水DMF(10 mL)中之經攪拌懸浮液中添加AlCl3(1.4 g，10.5 mmol)。在120℃下攪拌反應物3小時。濃縮溶液，且藉由矽膠管柱層析(含1%至20% MeOH之DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物42-1(870 mg，68.2%)。1H NMR(CD3OD,400 M Hz) δ 7.92(d,J=8.0 Hz,1H),6.39(d,J=7.2 Hz,1H),5.76(d,J=8.0 Hz,1H),4.74(dd,J 1 =5.6,J 2 =7.2 Hz,1H),4.44(d,J=5.2 Hz,1H),3.60(dd,J 1 =12.0 Hz,J 2 =30.8 Hz,2H)。
步驟2：化合物42-2-在室溫下，向化合物42-1(870 mg，2.9 mmol)於無水吡啶(10 mL)中之經攪拌溶液中添加TBSCl(1.3 g，8.7 mmol)。在室溫下攪拌混合物14小時。藉由過濾移除沈澱物，且濃縮濾液。經矽膠管柱(含10%至50% EA之PE)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物42-2(400 mg，26%)。
步驟3：化合物42-3-將化合物42-2(400 mg，0.7 mmol)、DMAP(171 mg，1.4 mmol)、TPSCl(430 mg，14.4 mol)及Et3N(141 mg，1.4 mmol)溶解於MeCN(20 mL)中。在室溫下攪拌混合物14小時。用氨水淬滅反應，且在室溫下攪拌混合物2小時。移除溶劑，且經矽膠管柱(含1%至20%MeOH之DCM)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物42-3(175 mg，47%)。
步驟4：化合物(53)-使化合物42-3(175 mg，0.31 mmol)及NH4F(100 mg，2.7 mmol)於MeOH(15 mL)中之混合物回流14小時。移除溶劑，且經矽膠管柱(含5%至10% MeOH之DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(53)(64.8 mg，35.4%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz): δ 7.91(d,J=7.2 Hz,1H),6.40(d,J=6.4 Hz,1H),5.95(d,J=7.2 Hz,1H),4.72(dd,J 1 =5.6 Hz,J 2 =6.4 Hz,1H),4.47-4.48(m,1H),3.64(dd,J 1 =12.0 Hz,J 2 =30.8 Hz,2H)；ESI-MS: m/z=303[M+H]+。
實例54 製備4'-疊氮基-1'-甲基尿苷(54)
將4'-疊氮基-1'-甲基-2',3',5'-O-三苯甲醯基尿苷(37-7)(0.20 g,0.34 mmol)溶解於飽和氨甲醇溶液(50 mL)中，且在室溫下攪拌混合物14小時。移除溶劑，且經矽膠管柱(DCM/MeOH=50:1至30:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(54)(47 mg，46.0%)。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 8.15(d,J=8.4 Hz,1H),5.63(d,J=8.4 Hz,1H),4.73(d,J=5.6 Hz,1H),4.17(d,J=5.2 Hz,1H),3.67(d,J=12.0 Hz,1H),3.55(d,J=12.0 Hz,1H),1.76(s,3H)；ESI-負離子-MS: m/z=298.1[M-H]+,597.2[2M+H]+。
實例55 製備4'-疊氮基核苷5'-三磷酸酯(61a-j)
將1,2,4-三唑(42 mg，0.6 mmol)懸浮於1 ml無水CH3CN中。添加三乙胺(0.088 ml，0.63 mmol)，且渦旋混合物，得到澄清溶液。添加POCl3(0.01 ml，0.1 mmol)後，渦旋混合物且留置20分鐘，且接著離心。將上清液添加至核苷(0.05 mmol)中，且將混合物在環境溫度下保持1小時。添加焦磷酸氫參(四丁銨)(180 mg，0.2 mmol)，且再將混合物在室溫下保持2小時。用水淬滅反應，且藉由在AKTA探測器上使用具有高效Q瓊脂糖之管柱HiLoad 16/10進行IE層析來分離5'-三磷酸酯(61a-j)。以於50 mM TRIS緩衝液(pH 7.5)中0 N至1 N NaCl之線性梯度進行分離。合併含有5'-三磷酸酯之溶離份，濃縮且藉由在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上進行RP HPLC來去鹽。使用含0%至20%甲醇之50 mM乙酸三乙銨緩衝液(pH 7.5)的線性梯度進行溶離。
表1.根據上述程序合成下列化合物：
實例56 抗RSV病毒檢定
如由Sidwell及Huffman等人,Appl Microbiol.(1971)22(5):797-801所述(其中進行略微修改)進行CPE降低檢定。用RSV Long病毒株(ATCC)以0.01之感染倍率(m.o.i.)感染濃度為6000個細胞/孔之HEp-2細胞(ATCC)，且使用1/3逐步稀釋液以開始自100 μM之最終濃度將各測試化合物提供至兩個重複孔中。對於各化合物，留出兩個孔作為未經感染之未經處理之細胞對照(CC)，且每種測試化合物兩個孔僅接受病毒而作為病毒複製之對照(VC)。在6天後停止檢定，之後感染病毒之未經處理之對照孔中之所有細胞展現病毒細胞病理學跡象(巨細胞形成、合胞體)。在培育結束時，將20 μl細胞計數套組-8試劑(CCK-8，Dojindo Molecular Technologies,Inc.)添加至各孔中。4小時培育後，根據製造商說明書量測各孔中之吸光度，且藉由使用回歸分析，基於各濃度化合物下之平均O.D.計算50%有效濃度(EC50)。
進行基於RT-PCR之檢定，將HEp-2細胞(ATCC：CCL-23)以20000個細胞/孔之濃度接種於96孔培養盤中，且培育隔夜。將各測試化合物1/3連續稀釋且向HEp-2細胞一式兩份給藥。各化合物之最高最終濃度為100 μM。24小時化合物預培育後，以0.1之MOI添加RSV A2(ATCC：VR-1540)。每種化合物留出兩個孔作為未經感染之未經處理之細胞對照(CC)，且每種測試化合物四個孔僅接受病毒而作為病毒複製之對照(VC)。在病毒感染後第4天停止檢定且移除條件培養基以分離病毒RNA。藉由即時PCR使用一組RSV特異性引子及探針來量測RSV病毒之量。用Prism軟體分析資料，其中EC50定義為相較於病毒對照(VC)使病毒負荷降低50%之藥物濃度。
如表2及3所表明，式(I)及式(II)化合物在該檢定中具有活性，其中『A』指示EC50<1 μM，『B』指示EC50 1 μM且<10 μM，『C』指示EC50 10 μM且<100 μM，且『D』指示EC50 100 μM。
表2-如由CPE檢定所測定之化合物活性
表3-如由RT-PCR檢定所測定之化合物活性
實例57 抗流感病毒檢定
為測試本發明代表性化合物針對A型/WSN/33流感病毒(ATCC：VR-1520)之效能，將A549細胞(ATCC：CCL-185，人類肺癌)以每孔5000個細胞於補充有10%胎牛血清(FBS)以及1%青黴素(penicillin)及鏈黴素(streptomycin)(Pen/Strep)之100 μl漢姆氏F12培養基(Ham's F12 medium)中接種於96孔培養盤中。接種後24小時，棄去培養基且用磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)洗滌細胞一次且替換為含0.3% FBS及1% Pen/Strep之漢姆氏F12培養基。將各測試化合物三倍連續稀釋且向A549細胞一式兩份給藥。各化合物之最高最終濃度為100 μM。化合物預培育24小時後，以0.01之MOI添加A型/WSN/33流感病毒且培育72小時。每種化合物留出兩個孔作為未經感染之未經處理之細胞對照，且每種化合物四個孔僅接受病毒作為病毒複製之對照(VC)。藉由即時PCR，使用一組A型/WSN/33流感病毒株特異性引子及探針來量測各孔中流感病毒之量。用微軟電子表格系統軟體(Microsoft Excel software)分析資料，其中抑制百分比係與媒劑對照相比來定義。如表4所示，式(I)及式(II)化合物在該檢定中具有活性。
表4-如由RT-PCR檢定所測定之代表性化合物的活性
此外，儘管已出於清楚及瞭解之目的以說明及實例方式較詳細地描述上文，但熟習此項技術者應瞭解可進行多種及各種修改而不背離本發明之精神。因此，應清楚地瞭解，本文所揭示之形式僅具說明性且不意欲限制本發明之範疇，而亦涵蓋在本發明之真實範疇及精神下出現之所有修改及替代物。
圖1展示例示性RSV藥劑。
(無元件符號說明)

Claims (50)

  1. 一種治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備改善或治療選自呼吸道融合性病毒感染及A型流感病毒感染之病毒感染的藥物，其中該式(II)化合物具有以下結構： 其中：B1a係選自以下所組成之群 其中：RA2a係選自氫、鹵素及NHRJ2a，其中RJ2a係選自氫、-C(=O)RK2a及-C(=O)ORL2a； RB2a為鹵素或NHRW2a，其中RW2a係選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C3-8環烷基、-C(=O)RM2a及-C(=O)ORN2a；Y2a為N(氮)或CRI2a，其中RI2a係選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；RG2a為視情況經取代之C1-6烷基；RY2a為氫或NHRZ2a，其中RZ2a係選自氫、-C(=O)RAA2a及-C(=O)ORBB2a；且RK2a、RL2a、RM2a、RN2a、RAA2a及RBB2a係獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C3-6環炔基、C6-10芳基、雜芳基、雜脂環基、芳基(C1-6烷基)、雜芳基(C1-6烷基)及雜脂環基(C1-6烷基)；R1a係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之醯 基、、、及 na為0、1或2；R2a及R3a係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基及視情況經取代之C1-6鹵烷基；R4a係氫；R5a係選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OR20a及- OC(=O)R21a；R6a係選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OR22a及-OC(=O)R23a；或R5a及R6a皆為氧原子且由羰基連接於一起；R7a係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基及-OR24a；R8a係氫；R9a及R12a獨立地不存在或為氫；R10a不存在或為氫；各R11a獨立地不存在或為氫；R13a不存在或為氫；R14a係選自由以下組成之群：-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基及-O-視情況經取代之雜環基，且R15a為視情況經取代之N連接之α-胺基酸或視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物；或R14a為視情況經取代之N連接之α-胺基酸或視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物，且R15a為視情況經取代之N連接之α-胺基酸或視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物；或R14a為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基，且R15a連同R5a一起為O；R16a係選自由以下組成之群：-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基及-O-視情況經取代之雜環基，且R17a為視情況經取代之N連接之α-胺基酸或視情 況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物；或R16a為視情況經取代之N連接之α-胺基酸或視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物，且R17a為視情況經取代之N連接之α-胺基酸或視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物；或R16a為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基，且R17a連同R5a一起為O；R20a、R22a及R24a獨立地為氫或視情況經取代之C1-6烷基；且R21a及R23a係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基及視情況經取代之C3-6環烷基；且當基團描述為「視情況經取代」時，所指基團可經一或多個個別且獨立地選自以下之基團取代：C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基、雜芳烷基、(雜脂環基)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、醯基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸酯基、硫氰基、異硫氰基、硝基、矽烷基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代之胺基及經二取代之胺基；其中「烷基」係指包含完全飽和(不含雙鍵或參鍵)之 烴基的直鏈或分支鏈烴鏈及1至20個碳原子；其中「芳基」係指C6-C14碳環之單環或多環芳環系統，其在整個所有環中具有完全離域之π電子系統；其中「雜芳基」係指4至14個原子之單環或多環芳環系統，其在環中含有一或多個選自氮、氧及硫的雜原子；其中「雜環基」或「雜脂環基」係指3至8員單環、雙環及三環系統，其在環中含有1至5個選自氮、氧及硫的雜原子；其中「芳烷基」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之芳基；其中「雜芳烷基」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之雜芳基；其中「(雜脂環基)烷基」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之雜環基或雜脂環基；其中「低碳數伸烷基」為選自亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(-CH2CH2CH2-)及伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)之直鏈-CH2-繫栓基團(tethering group)；且其中「N連接之α-胺基酸酯衍生物」係指主鏈羧酸基已轉化為酯基之α-胺基酸。
  2. 如請求項1之用途，其中R2a及R3a為氫。
  3. 如請求項1之用途，其中R2a及R3a中之至少一者為氫；且R2a及R3a中之另一者為視情況經取代之C1-6烷基或視情況 經取代之C1-6鹵烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中R1a為氫或視情況經取代之醯基。
  5. 如請求項1至3中任一項之用途，其中R1a為
  6. 如請求項5之用途，其中R1a為；且R14a為視情況經取代之芳基、視情況經取代之N連接之α-胺基酸或視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物。
  7. 如請求項6之用途，其中R15a為視情況經取代之N連接之α-胺基酸或視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物。
  8. 如請求項5之用途，其中R1a為；且R14a及R15a各自獨立地具有以下結構： 其中R26a為氫或視情況經取代之C1-4烷基；R27a係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R28a係選自由以下組成之 群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之鹵烷基，或R26a連同R27a一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
  9. 如請求項8之用途，其中R26a為氫；R27a為氫或甲基；且R28a為甲基或苯甲基。
  10. 如請求項5之用途，其中R1a為；且R14a為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基，且R15a連同R5a一起為O。
  11. 如請求項5之用途，其中R1a為；且R16a為-O-視情況經取代之芳基、視情況經取代之N連接之α-胺基酸或視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物。
  12. 如請求項11之用途，其中R17a為視情況經取代之N連接之α-胺基酸或視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物。
  13. 如請求項5之用途，其中R1a為；且R16a及R17a各自獨立地具有以下結構： 其中：R29a係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取 代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；R30a為氫或視情況經取代之C1-4烷基；且R31a係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之C1-6鹵烷基，或R29a連同R30a一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
  14. 如請求項13之用途，其中R29a為氫；R30a為氫或甲基；且R31a為甲基或苯甲基。
  15. 如請求項5之用途，其中R1a為；且R16a為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基，且R17a連同R5a一起為O。
  16. 如請求項15之用途，其中B1a係選自由以下組成之群：
  17. 如請求項1至3中任一項之用途，其中R5a為-OR20a。
  18. 如請求項1至3中任一項之用途，其中R6a為-OR22a或鹵素。
  19. 如請求項1至3中任一項之用途，其中R5a及R6a皆為氧原子且由羰基連接於一起。
  20. 如請求項1至3中任一項之用途，其中R7a為-OR24a或視情況經取代之C1-6烷基；且R8a為氫。
  21. 如請求項1至3中任一項之用途，其中R7a為氫或鹵素；且R8a為氫。
  22. 如請求項1之用途，其中該化合物係選自由以下組成之群：
  23. 如請求項1之用途，其中該化合物係選自由以下組成之群：
  24. 一種治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備抑制選自呼吸道融合性病毒及A型流感病毒之病毒之複製的藥物。
  25. 一種治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用於治療感染選自呼吸道融合性病毒及A型流感病毒之病毒之細胞的藥物。
  26. 如請求項1之用途，其中該藥物係與一或多種其他藥劑併用。
  27. 如請求項26之用途，其中該病毒感染為A型流感病毒感染；且其中該一或多種其他藥劑係選自由以下組成之群：金剛烷胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、紮那米韋(zanamivir)、奧塞米韋(oseltamivir)、帕拉米韋(peramivir)、那尼奈米韋(laninamivir)、法匹拉韋(favipirvir)、流感酶(fludase)、ADS-8902、IFN-b及貝拉 普羅(beraprost)。
  28. 如請求項26之用途，其中該病毒感染為人類呼吸道融合性病毒感染；且其中該一或多種其他藥劑係選自由以下組成之群：病毒唑(ribavirin)、帕利珠單抗(palivizumab)、RSV-IGIV、ALN-RSV01、BMS-433771、RFI-641、RSV604、MDT-637、BTA9881、TMC-353121、MBX-300及YM-53403。
  29. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：B1係選自由以下所組成之群 其中RY2為氫或NHRZ2，其中RZ2係選自由以下組成之群：氫、-C(=O)RAA2及-C(=O)ORBB2，其中RAA2及RBB2係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C3-6環炔基、C6-10芳基、雜芳 基、雜脂環基、芳基(C1-6烷基)、雜芳基(C1-6烷基)及雜脂環基(C1-6烷基)；RG2a為視情況經取代之C1-6烷基；R1係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之醯 基、、、及；n為0、1或2；R2及R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基及視情況經取代之C1-6鹵烷基；R4係氫；R5係選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OR20及-OC(=O)R21；R6係選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OR22及-OC(=O)R23；或R5及R6皆為氧原子且由羰基連接於一起；R7係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基及-OR24；R8係氫；R9、R10、各R11、R12及R13獨立地不存在或為氫；R14係選自由以下組成之群：-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基及-O-視情況經取代之雜環基，且R15為；或 R14為視情況經取代之N連接之α-胺基酸或視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物，且R15為視情況經取代之α-N連接之胺基酸或視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物；或R14為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基，且R15連同R5一起為O；R16係選自由以下組成之群：-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基及-O-視情況經取代之雜環基，且R17為視情況經取代之N連接之α-胺基酸或視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物；或R16為視情況經取代之N連接之α-胺基酸或視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物，且R17為視情況經取代之N連接之α-胺基酸或視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物；或R16為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基，且R17連同R5一起為O；R20、R22及R24係獨立地選自由氫及視情況經取代之C1-6烷基組成之群；R21及R23係獨立地選自由視情況經取代之C1-6烷基及視情況經取代之C3-6環烷基組成之群；R26為氫或視情況經取代之C1-4烷基；R27係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳 基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R28係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之鹵烷基，或R26連同R27一起形成視情況經取代之C3-6環烷基；且當基團描述為「視情況經取代」時，所指基團可經一或多個個別且獨立地選自以下之基團取代：C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基、雜芳烷基、(雜脂環基)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、醯基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸酯基、硫氰基、異硫氰基、硝基、矽烷基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代之胺基及經二取代之胺基；其中「烷基」係指包含完全飽和(不含雙鍵或參鍵)之烴基的直鏈或分支鏈烴鏈及1至20個碳原子；其中「芳基」係指C6-C14碳環之單環或多環芳環系統，其在整個所有環中具有完全離域之π電子系統；其中「雜芳基」係指4至14個原子之單環或多環芳環系統，其在環中含有一或多個選自氮、氧及硫的雜原 子；且其中「雜環基」或「雜脂環基」係指3至8員單環、雙環及三環系統，其在環中含有1至5個選自氮、氧及硫的雜原子；其中「芳烷基」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之芳基；其中「雜芳烷基」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之雜芳基；其中「(雜脂環基)烷基」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之雜環基或雜脂環基；其中「低碳數伸烷基」為選自亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(-CH2CH2CH2-)及伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)之直鏈-CH2-繫栓基團(tethering group)；且其中「N連接之α-胺基酸酯衍生物」係指主鏈羧酸基已轉化為酯基之α-胺基酸；限制條件為當R2、R3、R4及R8皆為氫時，R1不可為氫；限制條件為當R1為，R2及R3皆為氫，R4為氫，R5為OH，R6係選自由鹵素、氫及羥基組成之群，R7係選自由鹵素、氫、甲基及羥基組成之群，R8為氫，B1係選 自由以下組成之群：及；R14為-O-視情 況經取代之芳基時，R15不可為，其中R26為氫或視情況經取代之C1-4烷基；R27係選自由以下組成之群：氫、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2-、CH2CH(CH3)2-、CH2CH2SCH3-、CH2CH2COOCH2CH3、-CH2C(=O)OCH2CH3、-CH2-吲哚-3-基、-CH2苯基、未經取代之環戊基及-CH(CH2CH3)CH3；且R28係選自由以下組成之群：未經取代之C1-4烷基、未經取代之苯甲基及CH2CF3；限制條件為當R1為，R2、R3、R4、R7及R8皆為氫，R5為羥基，R6為羥基，R14為-O-苯基，R15為 ，其中R26連同R27一起形成經取代之環戊基環且R28為未經取代之C1-4烷基或苯甲基時，B1不可為 或；且限制條件為式(I)化合物不可具有以下結構：
  30. 如請求項29之化合物，其中R2及R3為氫。
  31. 如請求項29之化合物，其中R2及R3中之至少一者為氫；且R2及R3中之另一者為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6鹵烷基。
  32. 如請求項29至31中任一項之化合物，其中R1為氫。
  33. 如請求項29至31中任一項之化合物，其中R1為視情況經 取代之醯基、、、或
  34. 如請求項33之化合物，其中R1為；R14為-O-視情況經取代之芳基、視情況經取代之N連接之α-胺基酸或視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物。
  35. 如請求項34之化合物，其中R14為-O-視情況經取代之芳基；R26為氫；R27為氫或甲基；且R28為甲基或苯甲基。
  36. 如請求項34之化合物，其中R14及R15獨立為視情況經取代之N連接之α-胺基酸或視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物。
  37. 如請求項33之化合物，其中R1為；R14為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基，且R15連同R5一起為O。
  38. 如請求項33之化合物，其中R1為；且R16為-O-視情況經取代之芳基、視情況經取代之N連接之α-胺基酸或視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物。
  39. 如請求項38之化合物，其中R17為視情況經取代之N連接之α-胺基酸或視情況經取代之N連接之α-胺基酸酯衍生物。
  40. 如請求項33之化合物，其中R1為；且R16及R17各自獨立地具有以下結構： 其中：R29係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；R30為氫或視情況經取代之C1-4烷基；且R31係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之C1-6鹵烷基，或R29連同R30 一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
  41. 如請求項40之化合物，其中R29為氫；R30為氫或甲基；且R31為甲基或苯甲基。
  42. 如請求項33之化合物，其中R1為；R16為O-、羥基或-O-視情況經取代之C1-6烷基，且R17連同R5一起為O。
  43. 如請求項29至31中任一項之化合物，其中B1係選自由以下組成之群： 其中：RG2為視情況經取代之C1-6烷基。
  44. 如請求項43之化合物，其中B1係選自由以下組成之群：
  45. 如請求項29至31中任一項之化合物，其中R5為-OR20。
  46. 如請求項29至31中任一項之化合物，其中R6為-OR22或鹵 素。
  47. 如請求項29至31中任一項之化合物，其中R5及R6皆為氧原子且由羰基連接於一起。
  48. 如請求項29至31中任一項之化合物，其中R7為-OR24或視情況經取代之C1-6烷基；且R8為氫。
  49. 如請求項29至31中任一項之化合物，其中R7為氫或鹵素；且R8為氫。
  50. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項29至49中任一項之化合物以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。
TW100134023A 2010-09-22 2011-09-21 疊氮核苷及核苷酸類似物 TWI593414B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38544110P 2010-09-22 2010-09-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201216967A TW201216967A (en) 2012-05-01
TWI593414B true TWI593414B (zh) 2017-08-01

Family

ID=45817946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100134023A TWI593414B (zh) 2010-09-22 2011-09-21 疊氮核苷及核苷酸類似物

Country Status (9)

Country Link
US (3) US8877731B2 (zh)
EP (1) EP2619215B1 (zh)
AR (1) AR083071A1 (zh)
AU (1) AU2011305652B2 (zh)
CA (1) CA2812962C (zh)
ES (1) ES2701020T3 (zh)
TW (1) TWI593414B (zh)
UY (1) UY33620A (zh)
WO (1) WO2012040124A1 (zh)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102351931B (zh) * 2010-09-07 2014-01-22 河南省科学院高新技术研究中心 嘧啶核苷衍生物、合成方法及其在制备抗肿瘤、抗病毒药物中的应用
ES2701020T3 (es) 2010-09-22 2019-02-20 Alios Biopharma Inc Nucleósidos azido y análogos nucleotídicos
CN103209987B (zh) 2010-09-22 2017-06-06 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷酸类似物
GB201016855D0 (en) * 2010-10-06 2010-11-17 Nucana Biomed Ltd Chemical compounds
US8772474B2 (en) 2010-12-22 2014-07-08 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
US20130018011A1 (en) * 2011-06-10 2013-01-17 Hassan Javanbakht Method of treating dengue fever
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9708357B2 (en) * 2011-12-20 2017-07-18 Riboscience, LLC 4′-azido, 3′-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
US9073960B2 (en) 2011-12-22 2015-07-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
AU2013235220C1 (en) * 2011-12-22 2019-03-28 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
AU2012358804B2 (en) 2011-12-22 2018-04-19 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
WO2013142124A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
NZ630800A (en) 2012-03-21 2016-06-24 Alios Biopharma Inc Methods of preparing substituted nucleotide analogs
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
MX355708B (es) 2012-05-22 2018-04-27 Idenix Pharmaceuticals Llc Compuestos de d-aminoacidos para enfermedades del higado.
EP2861611B1 (en) 2012-05-25 2016-07-13 Janssen Sciences Ireland UC Uracyl spirooxetane nucleosides
WO2014047117A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
CA2887578A1 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Idenix Pharamaceuticals, Inc. 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
RS61767B1 (sr) 2012-12-21 2021-05-31 Janssen Biopharma Inc 4'-fluor-nukleozidi, 4'-fluor-nukleotidi i njihovi analozi za lečenje hcv
CA2894541A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165704A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c viral infection treatment using a combination of compounds
WO2014169280A2 (en) 2013-04-12 2014-10-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv
SG11201509427RA (en) 2013-05-16 2015-12-30 Riboscience Llc 4'-azido, 3'-deoxy-3'-fluoro substituted nucleoside derivatives
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
AP2015008954A0 (en) * 2013-06-26 2015-12-31 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
ES2952714T3 (es) 2013-06-26 2023-11-03 Janssen Pharmaceuticals Inc Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y análogos de los mismos
CN104086612A (zh) * 2013-07-17 2014-10-08 郑州大学 4-取代胺基-2′-脱氧-2′-氟-4′-叠氮-β-D-胞苷类核苷化合物、制备方法及其应用
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
CN103467509A (zh) * 2013-09-27 2013-12-25 成都爱博协诺化学技术有限公司 肿瘤药物中间体的合成方法
SG10201804835VA (en) 2013-10-11 2018-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2945693C (en) 2014-02-06 2020-06-16 Riboscience Llc 4'-difluoromethyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of influenza rna replication
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
HUE051986T2 (hu) 2014-06-24 2021-04-28 Janssen Biopharma Inc Helyettesített nukleozidok, nukleotidek és analógjaik virális fertõzés kezelésére való alkalmazásra
TN2016000566A1 (en) 2014-06-24 2018-04-04 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
TWI678369B (zh) * 2014-07-28 2019-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並［３,２-ｄ］嘧啶、呋喃並［３,２-ｄ］嘧啶及吡咯並［３,２-ｄ］嘧啶化合物類
TWI673283B (zh) * 2014-08-21 2019-10-01 美商基利科學股份有限公司 ２’－氯胺基嘧啶酮及嘧啶二酮核苷類
US9908914B2 (en) 2014-10-28 2018-03-06 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleoside analogs
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
MA41441A (fr) 2014-12-19 2017-12-12 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
WO2016115222A1 (en) * 2015-01-14 2016-07-21 Riboscience Llc 4'-azido substituted nucleoside derivatives as inhibitors of ebola virus rna replication
CA2978085C (en) 2015-03-06 2023-01-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
WO2016145103A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
ES2962269T3 (es) 2016-03-24 2024-03-18 Novartis Ag Análogos de nucleósidos alquinil como inhibidores del rinovirus humano
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
US10711029B2 (en) 2016-07-14 2020-07-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
PT3512863T (pt) 2016-09-07 2022-03-09 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleótidos de purina 2'-substituídos-n6-substituídos para tratamento de vírus de rna
GEP20237457B (en) 2017-02-01 2023-01-10 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for treatment of hepatitis c virus
KR102696517B1 (ko) * 2017-09-18 2024-08-21 얀센 바이오파마, 인크. 치환된 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유사체
KR20200140865A (ko) 2018-04-10 2020-12-16 아테아 파마슈티컬즈, 인크. 간경변증을 갖는 hcv 감염 환자의 치료
US12030903B2 (en) 2020-02-18 2024-07-09 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CN111393494A (zh) * 2020-04-17 2020-07-10 广东帕派恩生物科技有限公司 基于核苷酸结构的化合物、制备方法、用途
CN111892636A (zh) * 2020-08-07 2020-11-06 山东大学 一种阿兹夫定的合成方法
US20240166680A1 (en) * 2021-04-15 2024-05-23 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Nucleoside analog and use thereof
CA3216162A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
CN114149475B (zh) * 2021-12-14 2023-07-14 新乡拓新药业股份有限公司 一种合成阿兹夫定的工艺方法
CN114249786A (zh) * 2021-12-29 2022-03-29 上海彩迩文生化科技有限公司 含n,n-二酰基结构核苷中间体的制备和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5449664A (en) * 1988-11-21 1995-09-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Antiviral agents

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2003408A1 (en) 1988-11-21 1990-05-21 Hans Maag Antiviral agents
AU7623991A (en) 1990-05-17 1991-11-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Antiviral agents
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
US5192764A (en) 1991-05-30 1993-03-09 Research Foundation Of State Of N.Y. Pyrazinone n-oxide nucleosides and analogs thereof
US5681940A (en) 1994-11-02 1997-10-28 Icn Pharmaceuticals Sugar modified nucleosides and oligonucleotides
CN1233254A (zh) 1996-10-16 1999-10-27 Icn药品公司 嘌呤l－核苷、其类似物及其用途
PT1027359E (pt) 1996-10-16 2003-09-30 Ribapharm Inc L-nucleosideos monociclicos analogos e suas utilizacoes
US20030064945A1 (en) 1997-01-31 2003-04-03 Saghir Akhtar Enzymatic nucleic acid treatment of diseases or conditions related to levels of epidermal growth factor receptors
EP1557424A1 (en) 1997-09-12 2005-07-27 Exiqon A/S Bi-cyclic nucleoside, nucleotide and oligonucleoide analogues
DE19855963A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Herbert Schott Amphiphile Glycerylnucleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
ES2283298T3 (es) 1999-05-04 2007-11-01 Santaris Pharma A/S Analogos de l-ribo-lna.
EP2399588B1 (en) 2001-01-22 2020-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2003102131A2 (en) 2002-04-22 2003-12-11 Sirna Therapeutics Inc. Nucleic acid mediated disruption of hiv fusogenic peptide interactions
US20030175950A1 (en) 2001-05-29 2003-09-18 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA
WO2002097114A2 (en) 2001-05-29 2002-12-05 Sirna Therapeutics, Inc. Nucleic acid treatment of diseases or conditions related to levels of ras, her2 and hiv
WO2003070912A2 (en) 2001-06-06 2003-08-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US20040006002A1 (en) 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
US7138376B2 (en) 2001-09-28 2006-11-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides
WO2003039523A2 (en) 2001-11-05 2003-05-15 Exiqon A/S OLIGONUCLEOTIDES MODIFIED WITH NOVEL α-L-RNA ANALOGUES
CA2477795A1 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Kandasamy Sakthivel Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
JP5087211B2 (ja) 2002-06-28 2012-12-05 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウィルス感染治療のための２′および３′−ヌクレオシドプロドラッグ
MXPA04012802A (es) 2002-06-28 2005-04-19 Idenix Cayman Ltd Ester 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil-citidina para el tratamiento de infecciones por flaviviridae.
CN100348607C (zh) 2002-06-28 2007-11-14 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒科病毒感染的2’和3’－核苷前药
AU2003259735A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Sirna Therapeutics, Inc. Small-mer compositions and methods of use
US7094768B2 (en) * 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
TWI294882B (en) 2002-12-09 2008-03-21 Hoffmann La Roche Anhydrous crystalline azido cytosine hemisulfate derivative
WO2004062676A1 (en) 2003-01-09 2004-07-29 F. Hoffmann-La Roche Ag -modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
MXPA05013452A (es) 2003-06-19 2006-03-09 Hoffmann La Roche Proceso para preparar derivados de 4'-azidonucleosido.
CN1863813B (zh) 2003-08-27 2011-03-30 生物区科学管理控股有限公司 作为治疗剂的三环核苷或核苷酸
US7144868B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
RU2007102281A (ru) 2004-06-23 2008-07-27 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) 5-аза-7-деазапуриновые производные для лечения заболеваний, связанных с flaviviridae
JP2008510748A (ja) 2004-08-23 2008-04-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 抗ウイルス４’−アジド−ヌクレオシド
WO2006094347A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US20070032522A1 (en) 2005-07-01 2007-02-08 Kumar Dange V Antiviral agents
CA2618335C (en) 2005-08-15 2015-03-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral phosphoramidates of 4'-substituted pronucleotides
JP4885963B2 (ja) 2005-09-22 2012-02-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヌクレオシドの選択的ｏ−アシル化
CA2665370A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 University Health Network Odcase inhibitors for the treatment of malaria
WO2007113538A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Astrazeneca Ab Substituted adenines and the uses thereof
US20080039428A1 (en) 2006-06-29 2008-02-14 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Antiretroviral combination therapy
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
TWI399377B (zh) 2006-07-07 2013-06-21 Gilead Sciences Inc 類鐸受體７之調節劑
AP2009004812A0 (en) 2006-10-10 2009-04-30 Medivir Ab HCV nucleoside inhibitor
WO2008043791A2 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Smithkline Beecham Corporation Thiophene derivatives for treating hepatitis c
ATE478084T1 (de) 2006-12-11 2010-09-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von 4'- azidocytidinderivaten
CN101611025A (zh) 2006-12-22 2009-12-23 先灵公司 5,6-环化的吲哚衍生物及其使用方法
WO2008086053A1 (en) 2007-01-03 2008-07-17 Virobay, Inc. Hcv inhibitors
WO2008083465A1 (en) 2007-01-08 2008-07-17 University Health Network Pyrimidine derivatives as anticancer agents
WO2008086042A2 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Chisari Francis V Preventing infection by a measles or respiratory syncytial virus
CN101611046A (zh) 2007-01-12 2009-12-23 拜奥克里斯特制药公司 抗病毒的核苷类似物
JP2010518015A (ja) 2007-01-31 2010-05-27 アリオス バイオファーマ インク． ２−５ａアナログ類およびそれらの使用方法
US7541352B2 (en) 2007-02-02 2009-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8324179B2 (en) 2007-02-09 2012-12-04 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2008117047A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolo[3, 4-d]pyrimidine derivatives as antibacterial compounds
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2008124384A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Combinations of mtp inhibitors with cholesterol absorption inhibitors or interferon for treating hepatitis c
GB0707092D0 (en) 2007-04-12 2007-05-23 Smithkline Beecham Corp Compounds
EP1980568A1 (de) 2007-04-13 2008-10-15 Eberhard Karls Universität Tübingen Ethinylierte Heterodinucleosidphosphatanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
WO2009025759A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Progenics Pharmaceuticals (Nevada), Inc. Tight junction proteins associated with infection and entry of hepatitis c virus (hcv), methods and uses thereof
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US20100016262A1 (en) 2007-10-18 2010-01-21 Yale University Compositions and methods for reducing hepatotoxicity associated with drug administration and treating non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis and associated cirrhosis
US8765757B2 (en) 2007-11-16 2014-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
TW200936146A (en) 2007-11-29 2009-09-01 Metabasis Therapeutics Inc Antiviral nucleoside compounds
WO2009086201A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their use as anti-cancer, anti-viral and anti- paras iti c agents
US20090176732A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma Inc. Protected nucleotide analogs
ES2389994T3 (es) 2007-12-24 2012-11-05 Janssen R&D Ireland Indoles macrocíclicos como inhibidores del virus de la hepatitis C
JP2011508740A (ja) 2007-12-27 2011-03-17 エピファニー バイオサイエンシズ， インク． 抗ウイルス化合物
DK2250163T3 (da) 2008-02-12 2012-07-16 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C-virusinhibitorer
US20100081713A1 (en) * 2008-03-19 2010-04-01 CombinatoRx, (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treating viral infections
EP2286359A2 (en) 2008-03-27 2011-02-23 Medtronic, Inc. Method and system to define patient specific therapeutic regimens by means of pharmacokinetic and pharmacodynamic tools
BRPI0910455B8 (pt) 2008-04-23 2021-05-25 Gilead Sciences Inc análogos de carba-nucleosídeo 1’-substituído para tratamento antiviral e composição farmacêutica que os compreende
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
RU2496514C2 (ru) 2008-06-05 2013-10-27 Займоджинетикс, Инк. Применение пэгилированных интерферонов типа iii для лечения гепатита с
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
US20110200558A1 (en) 2008-08-06 2011-08-18 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment or Prevention of Hepatitis C with Immunomodulator Compounds
EP2331554B1 (en) 2008-08-14 2013-03-06 Janssen R&D Ireland Macrocyclic indole derivatives useful as hepatitis c virus inhibitors
JP5654990B2 (ja) 2008-08-20 2015-01-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． アゾ置換ピリジンおよびピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用
US8715638B2 (en) 2008-08-20 2014-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8163707B2 (en) 2008-09-15 2012-04-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 4′-allene-substituted nucleoside derivatives
TW201023858A (en) 2008-09-18 2010-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of HCV and a nucleoside
EP2166016A1 (en) 2008-09-18 2010-03-24 Centocor Ortho Biotech Products L.P. Phosphoramidate Derivatives of Nucleosides
TW201031675A (en) 2008-12-23 2010-09-01 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
CN102348712A (zh) 2009-01-09 2012-02-08 卡迪夫大学学院顾问有限公司 用于治疗病毒感染的鸟苷核苷类化合物的磷酰胺酯衍生物
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2393815A4 (en) 2009-02-06 2012-11-21 Rfs Pharma Llc PURIN NUCLEOSIDE MONOPHOSPHATE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND VIRUS INFECTIONS
US20100240604A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Alios Biopharma, Inc. Protected nucleotide analogs
JP2012521359A (ja) 2009-03-20 2012-09-13 アリオス バイオファーマ インク． 置換されたヌクレオシドアナログおよびヌクレオチドアナログ
US20100297079A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating viral infection
EP2264169A1 (en) 2009-06-15 2010-12-22 Qiagen GmbH Modified siNA
US20100331397A1 (en) 2009-06-24 2010-12-30 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their methods of use
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
EP2467144A1 (en) 2009-07-24 2012-06-27 ViroLogik GmbH Combination of proteasome inhibitors and anti-hepatitis medication for treating hepatitis
WO2011015658A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis c virus inhibitors
BR112012015951A2 (pt) * 2010-01-28 2018-10-16 Hoffmann La Roche 4 azido-nucleosídeos como compostos anti-hcv
CN102351931B (zh) * 2010-09-07 2014-01-22 河南省科学院高新技术研究中心 嘧啶核苷衍生物、合成方法及其在制备抗肿瘤、抗病毒药物中的应用
WO2012040126A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
CN103209987B (zh) 2010-09-22 2017-06-06 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷酸类似物
ES2701020T3 (es) 2010-09-22 2019-02-20 Alios Biopharma Inc Nucleósidos azido y análogos nucleotídicos
US8772474B2 (en) 2010-12-22 2014-07-08 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
AU2012358804B2 (en) 2011-12-22 2018-04-19 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
AU2013235220C1 (en) 2011-12-22 2019-03-28 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9073960B2 (en) 2011-12-22 2015-07-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2013142159A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
NZ630800A (en) 2012-03-21 2016-06-24 Alios Biopharma Inc Methods of preparing substituted nucleotide analogs
WO2013142124A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
CA2894541A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
RS61767B1 (sr) 2012-12-21 2021-05-31 Janssen Biopharma Inc 4'-fluor-nukleozidi, 4'-fluor-nukleotidi i njihovi analozi za lečenje hcv
TW201526899A (zh) 2013-02-28 2015-07-16 Alios Biopharma Inc 醫藥組成物
US20140309413A1 (en) 2013-03-11 2014-10-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of stereoselective synthesis of substituted nucleoside analogs
WO2014165704A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c viral infection treatment using a combination of compounds
ES2952714T3 (es) 2013-06-26 2023-11-03 Janssen Pharmaceuticals Inc Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y análogos de los mismos
AP2015008954A0 (en) 2013-06-26 2015-12-31 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
SG10201804835VA (en) 2013-10-11 2018-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5449664A (en) * 1988-11-21 1995-09-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP2619215B1 (en) 2018-09-05
UY33620A (es) 2012-04-30
CA2812962C (en) 2020-03-31
AU2011305652A1 (en) 2013-05-02
US20160264610A1 (en) 2016-09-15
ES2701020T3 (es) 2019-02-20
US20120070415A1 (en) 2012-03-22
AU2011305652B2 (en) 2016-10-20
WO2012040124A1 (en) 2012-03-29
EP2619215A4 (en) 2015-01-14
TW201216967A (en) 2012-05-01
EP2619215A1 (en) 2013-07-31
CA2812962A1 (en) 2012-03-29
US20150183819A1 (en) 2015-07-02
US8877731B2 (en) 2014-11-04
AR083071A1 (es) 2013-01-30
US9346848B2 (en) 2016-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI593414B (zh) 疊氮核苷及核苷酸類似物
US11021509B2 (en) Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
KR102172040B1 (ko) 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그의 유사체
US9441007B2 (en) Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
NZ627179B2 (en) Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees