ES2685591T3 - Nucleósidos, nucleótidos sustituidos y análogos de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en el que: B1A es una base heterocíclica opcionalmente sustituida o una base heterocíclico opcionalmente sustituida con un grupo amino protegido; RA es hidrógeno o deuterio; R1A se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un acilo opcionalmente sustituido, un aminoácido ligado en O opcionalmente sustituido, y Ra1 y Ra2 son independientemente hidrógeno o deuterio; R2A es un azidoalquilo C1-6 o un aminoalquilo C1-6; R3A se selecciona del grupo que consiste en OH, -OC(>=O)R"A y un aminoácido ligado en O opcionalmente sustituido; R4A es halógeno; R5A es hidrógeno o halógeno; R6A, R7A y R8A se seleccionan independientemente del grupo que consiste en ausente, hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C3-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C3-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido, un *-(CR15AR16A)p-O-alquilo(C1-24) opcionalmente sustituido, un *-(CR17AR18A)q-O-alquenilo(C1-24) opcionalmente sustituido,
Description
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DESCRIPCION
Nucleósidos, nucleótidos sustituidos y análogos de los mismos Referencia para el Listado de secuencias
La presente solicitud se presenta con un Listado de secuencias en formato electrónico. El Listado de secuencias se proporciona como un archivo titulado ALIOS076.txt, creado el 23 de junio de 2014, que tiene un tamaño de aproximadamente 4 kb.
Antecedentes
Campo
La presente solicitud se refiere a los campos de la química, la bioquímica y la medicina. Más particularmente, en la presente se divulgan un nucleósido, nucleótidos y análogos de los mismos, composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más nucleósidos, nucleótidos y análogos de los mismos, y métodos para sintetizar los mismos. También se divulgan en la presente métodos para mejorar y/o tratar una infección viral por paramixovirus con uno o más nucleósidos, nucleótidos y análogos de los mismos.
Descripción
Las infecciones virales respiratorias, incluyendo infecciones virales del tracto respiratorio superior e inferior, infecta a y el la principal causa de muerte de millones de personas al año. Las infecciones virales del tracto respiratorio superior implican la nariz, los senos, la faringe y/o la laringe. Las infecciones virales del tracto respiratorio inferior implican el sistema respiratorio por debajo de las cuerdas vocales, incluyendo la tráquea, los bronquios primarios y los pulmones.
Los análogos de nucleósidos son una clase de compuestos que se ha observado que ejercen una actividad antiviral tanto in vitro como in vivo, y, así, han sido objeto de una amplia investigación para el tratamiento de infecciones virales. Habitualmente, los análogos de nucleósidos son compuestos terapéuticamente inactivos que son convertidos por el hospedador o las enzimas virales en sus respectivos antimetabolitos activos, que, a su vez, pueden inhibir polimerasas implicadas en la proliferación viral o celular. La activación se produce mediante una variedad de mecanismos, tales como la adición de uno o más grupos fosfato y, o en combinación con, otros procesos metabólicos.
GORE, K.R. Y COLS.: "Influence of 2'-fluoro versus 2'O-methyl substituent on the sugar puckering of 4'-C- aminomethyluridine", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 78, 9 de septiembre de 2013 (2013-09-09), páginas 9956-9962 se refiere a la síntesis de 4'-C-aminomethyl-2'desoxi2'-fluorouridine.
PFUNDHELLER, H.M. Y COLS.: "Oligonucleotides containing novel 4'-C- or 3'-C-(aminoalkyl)-branches thymidines", HELVETICA CHIMICA ACTA., vol. 83, 2000, páginas 128-151 se refiere a cuatro nucleósidos ramificados en 3'-C y 4' y a su transformación en las correspondientes unidades estructurales de 3'-0-fosforamidita para la síntesis automática de oligonucleótidos.
El documento WO 2012/040124 se refiere a nucleósidos, nucleótidos y análogos de los mismos, composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más de los nucleósidos, nucleótidos y análogos de los mismos y métodos para sintetizar los mismos.
S.-Y. PARK Y COLS.: "Efficacy of Oral Ribavirin in Hematologic Disease Patients with Paramyxovirus Infection: Analytic Strategy Using Propensity Scores", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol. 57, no. 2, 1 de febrero de 2013 (2013-02-01), páginas 983-989 se refiere al efecto de ribavirina oral sobre los resultados clínicos de infección por paramixovirus en pacientes con enfermedades hematológicas.
Sumario
La protección buscada para esta invención es según se define en las reivindicaciones adjuntas. Según esto, algunas realizaciones divulgadas en la presente se refieren a un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en la que:
1A
B es una base heterociclica opcionalmente sustituida o una base heterociclica opcionalmente sustituida con un grupo amino protegido;
Ra es hidrógeno o deuterio;
R1A se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un acilo opcionalmente sustituido, un aminoácido
ligado en O opcionalmente sustituido,
Ra1 y Ra2 son independientemente hidrógeno o deuterio;
R2A es un azidoalquilo C1-6 o un aminoalquilo C1-6;
R se selecciona del grupo que consiste en OH, -OC(=O)R y un aminoácido ligado en O opcionalmente sustituido;
R4A es halógeno;
R5A es hidrógeno o halógeno;
R6A, R7A y R8A se seleccionan independientemente del grupo que consiste en ausente, hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C3-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C3-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido, un *-(CR15AR16A)p-O-alquilo(C1-24) opcionalmente sustituido, un *-(CR17AR18A)q-O-alquenilo(C1-24) opcionalmente sustituido,
o
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R6A es
J m y R7A está ausente o es hidrógeno; o
R6A y R7A se toman conjuntamente para formar un resto seleccionado del grupo que consiste en un
opcionalmente sustituido y un
opcionalmente sustituido, en donde los oxígenos
conectados a R6A y R7A, el fósforo y el resto forman un sistema anular de seis miembros a diez miembros;
R9A se selecciona del grupo que consiste en un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, NR30AR31A, un aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido y un derivado de éster de aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido;
10A ha
R y R son independientemente un aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido;
r12a, r13A y r14A, independientemente, están ausentes o son hidrógeno;
■y ca 1fiA 17A 1 ftA
cada R , cada R , cada R y cada R son independientemente hidrógeno, un alquilo o alcoxi C1-24 opcionalmente sustituido;
19A 20A 22A 23A
R , R , R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido;
R21A y R24A se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -O-alquilo(C1-24) opcionalmente sustituido, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo -O- monocíclico opcionalmente sustituido;
R25A y R29A se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido;
R26A y R27A son independientemente -C=N o un sustituyente opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en organilcarbonilo C2-8, alcoxicarbonilo C2-8 y organilaminocarbonilo C2-8;
R28A se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido;
R30A y R31A se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido;
R"a es un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido;
m y t son independientemente 0 o 1;
p y q se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 1,2 y 3; r es 1 o 2;
s es 0, 1,2 o 3; y
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Z1A, Z2A, Z3A y Z4A son independientemente O o S; y el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, no puede ser
Algunas realizaciones divulgadas en la presente se refieren a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente, excipiente farmacéuticamente aceptable, o combinaciones de los mismos.
Algunas realizaciones divulgadas en la presente se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la mejora o el tratamiento de una infección viral por paramixovirus.
Algunas realizaciones divulgadas en la presente se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la inhibición de la replicación de un paramixovirus.
También se divulgan en la presente métodos para mejorar y/o tratar una infección viral por paramixovirus que puede incluir administrar a un sujeto que sufra la infección viral por paramixovirus una cantidad eficaz de uno o más compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se describe en la presente el uso de uno o más compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de un medicamento para mejorar y/o tratar una infección viral por paramixovirus. También se describen en la presente compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que se pueden usar para mejorar y/o tratar una infección viral por paramixovirus. También se divulgan en la presente métodos para mejorar y/o tratar una infección viral por paramixovirus que pueden incluir poner en contacto una célula infectada con el paramixovirus con una cantidad eficaz de uno o más compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se divulgan en la presente métodos para inhibir la replicación de un paramixovirus que pueden incluir poner en contacto una infección celular con el paramixovirus con una cantidad eficaz de uno o más compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También se divulgan en la presente métodos para mejorar y/o tratar una infección viral por paramixovirus que pueden incluir administrar a un sujeto que sufra la infección viral una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, uno o más compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente, en combinación con uno o más agentes descritos en la presente. También se divulgan en la presente métodos para mejorar y/o tratar una infección viral por paramixovirus que pueden incluir poner en contacto una célula infectada con el virus con una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, uno o más compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente, en combinación con uno o más agentes descritos en la presente.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra agentes anti-RSV ejemplares.
Descripción detallada
La familia Paramyxoviridae es una familia de virus de ARN monocatenarios. Varios géneros de la familia paramyxoviridae incluyen respirovirus, rubulavirus, neumovirus y metaneumovirus. Estos virus se pueden transmitir de persona a persona a través de contacto directo o próximo con gotículas respiratorias contaminadas o fómites.
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El virus sincitial respiratorio (RSV) es una especie de neumovirus y un virus de ARN monocatenario negativo. El RSV puede provocar infecciones respiratorias, y puede estar asociado con bronquiolitis y neumonía. Síntomas de una infección por RSV incluyen tos, estornudos, secreción nasal, fiebre, disminución del apetito, dolor de garganta, dolor de cabeza y sibilancias. El RSV es la causa más común de bronquiolitis y neumonía en niños de menos de un año en el mundo, y puede ser la causa de traqueobronquitis en niños más mayores y adultos. En los Estados Unidos, entre 75.000 y 125.000 lactantes son hospitalizados cada año con RSV. Entre los adultos mayores de 65 años, una estimación de 14.000 muertes y 177.000 hospitalizaciones se ha atribuido al RSV.
Actualmente, las opciones de tratamiento de personas infectadas con RSV son limitadas. Los antibióticos, prescritos habitualmente para tratar infecciones bacterianas, y la medicación de venta libre no son eficaces para tratar el RSV y solamente pueden ayudar a aliviar algunos de los síntomas. En casos graves, se puede prescribir un broncodilatador nebulizado, tal como albuterol, para aliviar algunos de los síntomas, tales como las sibilancias. RespiGam® (RSV- IGIV, MedImmune, aprobado para niños de alto riesgo de menos de 24 meses) y Synagis® (palivizumab, MedImmune, aprobado para niños de alto riesgo de menos de 24 meses) han sido aprobados para uso profiláctico contra RSV, y Virzole® (ribavirina por aerosol, ICN pharmaceuticals) han sido aprobados para el tratamiento del RSV.
Típicamente, los virus de parainfluenza son virus de ARN de sentido negativo. Especies de respirovirus incluyen virus de parainfluenza humana 1 y 3; y especies de rubulavirus incluyen los virus de parainfluenza humana 2 y 4. El virus de parainfluenza humana incluye cuatro tipos de serotipos (HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 y HPIV-4), y el virus de parainfluenza humana 4 (HPIV-4) incluyen dos subgrupos antigénicos, A y B. Los virus de parainfluenza humana pueden provocar infecciones del tracto respiratorio superior e inferior. El virus de parainfluenza humana 1 (HPIV-1) y el virus de parainfluenza humana 2 (HPIV-2) pueden estar asociados con la laringotraqueobronquitis ("crup"); el virus de parainfluenza humana 3 (HPIV-3) puede estar asociado con la bronquiolitis y la neumonía. Según the Centers of Disease Control and Prevention (CDC), no existen vacunas contra los virus de parainfluenza humana.
Una especie de metaneumovirus es el metaneumovirus humano. El metaneumovirus humano es un virus de ARN monocatenario negativo. El metaneumovirus humano puede provocar infecciones del tracto respiratorio, tales como infecciones del tractor respiratorio superior e inferior en el ser humano, por ejemplo niños pequeños.
Las infecciones respiratorias incluyen resfriados, laringotraqueobronquitis, neumonía, bronquitis y bronquiolitis. Los síntomas pueden incluir tos, secreción nasal, congestión nasal, dolor de garganta, fiebre, dificultad respiratoria, respiración anormalmente rápida, sibilancias vómitos, diarrea e infecciones de oído.
Definiciones
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que es entendido comúnmente por un experto normal en la especialidad. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones mencionadas en la presente se incorporan mediante referencia en su totalidad a menos que se indique otra cosa. En caso de que haya una pluralidad de definiciones para un término en la presente, prevalecen las de esta sección a menos que se indique otra cosa.
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Según se usa en la presente, cualesquiera grupo o grupos "R" tales como, sin limitación, R1A, R2A, R3A
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R28A, R29a, R30A, R3’1A, R32a, R33a, R34a, R35a, R36a, R37a y R38A, representan sustituyentes que pueden estar ligados al
átomo indicado. conjuntamente",
Un grupo R puede estar sustituido o no sustituido. Si se describe que dos grupos "R" se "toman los grupos R y los átomos a los que están ligados pueden formar un cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo. Por ejemplo, sin limitación, si se indica que Ra y Rb de un grupo NRaRb se "toman conjuntamente", significa que están unidos covalentemente entre sí para formar un anillo:
Además, si se describe que dos grupos "R" se "toman conjuntamente" con el átomo o los átomos a los que están ligados para formar un anillo como una alternativa, los grupos R no se limitan a las variables o los sustituyentes definidos previamente.
Siempre que se describa que un grupo está "opcionalmente sustituido", ese grupo puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más de los sustituyentes indicados. Asimismo, cuando se describe que un grupo "no está sustituido o está sustituido", si está sustituido, el sustituyente o los sustituyentes se pueden seleccionar de uno o más de los sustituyentes indicados. Si no se indican sustituyentes, se entiende que el grupo "opcionalmente sustituido" o "sustituido" indicado puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados individualmente e independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo), heterociclil(alquilo), hidroxi, alcoxi, acilo, ciano, halógeno, tiocarbonilo, O-carbamilo,
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N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O- carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, azido, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, un amino, un grupo amino monosustituido y un grupo amino disustituido.
Según se usa en la presente, "Ca a Cb" en el que "a" y "b" son números enteros se refiere al número de átomos de carbono en un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, o el número de átomos de carbono en el anillo de un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heteroaliciclilo. Esto es, el alquilo, alquenilo, alquinilo, el anillo o los anillos del cicloalquilo, el anillo o los anillos del cicloalquenilo, el anillo o los anillos del arilo, el anillo o los anillos del heteroarilo o el anillo o los anillos del heterociclilo pueden contener de "a" a "b", inclusive, átomos de carbono. Así, ,por ejemplo, un grupo "alquilo C1 a C4" se refiere a todos los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos, esto es, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- y (CH3)3C-. Si no se indican "a" y "b" con respecto a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, se ha de suponer el intervalo más amplio descrito en estas definiciones.
Según se usa en la presente, "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que comprende un grupo hidrocarbonado totalmente saturado (sin dobles ni triples enlaces). El grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (siembre que aparezca en la presente, un intervalo numérico tal como "de 1 a 20" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; p. ej., de "1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la presencia del término "alquilo" en el que no se indica ningún intervalo numérico). El grupo alquilo también puede ser un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El grupo alquilo también podría sea un alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo de los compuestos se puede indicar como "alquilo C1-C4" o denominaciones similares. A modo de ejemplo solamente, "alquilo C1-C4" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena alquílica, es decir, la cadena alquílica se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo. Grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo y hexilo. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido.
Según se usa en la presente, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena hidrocarbonada lineal o ramificada uno o más dobles enlaces. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen alenilo, vinilmetilo y etenilo. Un grupo alquenilo puede no estar sustituido o estar sustituido.
Según se usa en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena hidrocarbonada lineal o ramificada uno o más triples enlaces. Ejemplos de alquinilos incluyen etinilo y propinilo. Un grupo alquinilo puede no estar sustituido o estar sustituido.
Según se usa en la presente, "cicloalquilo" se refiere a un sistema anular hidrocarbonados mono- o multicíclico completamente saturado (sin dobles o triples enlaces). Cuando esté compuesto por dos o más anillos, los anillos pueden estar ligados entre sí de un modo condensado. Los grupos cicloalquilo pueden contener de 3 a 10 átomos en el anillo o los anillos o de 3 a 8 átomos en el anillo o los anillos. Un grupo cicloalquilo puede no estar sustituido o estar sustituido. Grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero de ningún modo se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Según se usa en la presente, "cicloalquenilo" se refiere a un sistema anular hidrocarbonado mono- o multicíclico que contiene uno o más dobles enlaces en al menos un anillo; aunque, si hay más de uno, los dobles enlaces no pueden formar un sistema de electrones pi completamente deslocalizado a través de todos los anillos (de otro modo, el grupo sería "arilo", según se define anteriormente). Cuando esté compuesto por dos o más anillos, los anillos pueden estar conectados entre sí de un modo condensado. Un cicloalquenilo puede contener de 3 a 10 átomos en el anillo o los anillos o de 3 a 8 átomos en el anillo o los anillos. Un grupo cicloalquenilo pueden no estar sustituido o estar sustituido.
Según se usa en la presente, "arilo" se refiere a un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico carbocíclico (todo carbono) (incluyendo sistemas condensados en los que dos anillos carbocíclicos comparten un enlace químico) que tiene un sistema de electrones pi completamente deslocalizado a través de todos lo anillos. El número de átomos de carbono en el grupo arilo puede variar. Por ejemplo, el grupo arilo puede ser un grupo arilo C6-C14, un grupo arilo C6-C10 o un grupo arilo C6. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, benceno, naftaleno y azuleno. Un grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido.
Según se usa en la presente, "heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico (un sistema anular con un sistema de electrones pi completamente deslocalizado) que contiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, de 1 a 5 heteroátomos), que es un elemento distinto al carbono, incluyendo, pero no limitado a, nitrógeno, oxígeno y azufre. El número de átomos en el anillo o los anillos de un grupo heteroarilo puede variar. Por ejemplo, el grupo heteroarilo puede contener de 4 a 14 átomos en el anillo o los anillos, de 5 a 10 átomos en el anillo o los anillos o de 5 a 6 átomos en el anillo o los anillos. Por otra parte, el término "heteroarilo" incluye sistemas de anillos condensados en los que dos anillos, tales como al menos un anillo arílico y al menos un anillo
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heteroarílico, o al menos dos anillos heteroarílicos, comparten al menos un enlace químico. Ejemplos de anillos heteroarílico incluyen, pero no se limitan a, furano, furazano, tiofeno, benzotiofeno, ftalacina, pirrol, oxazol, benzoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, tiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, benzotiazol, imidazol, bencimidazol, indol, indazol, pirazol, benzopirazol, isoxazol, benzoisoxazol, isotiazol, triazol, benzotriazol, tiadiazol, tetrazol, piridina, piridacina, pirimidina, piracina, purina, pteridina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, cinolina y triacina. Un grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido.
Según se usa en la presente, "heterociclilo" o "heteroaliciclilo" se refiere a un sistema anular monocíclico, bicíclico y tricíclico de tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, hasta 18 miembros en el que los átomos de carbono junto con de 1 a 5 heteroátomos constituyen dicho sistema anular. Sin embargo, un heterociclo puede contener opcionalmente uno o más enlaces insaturados situados de tal modo que un sistema de electrones pi completamente deslocalizado no se presente a través de todos los anillos. El heteroátomo o los heteroátomos son un elemento distinto al carbono incluyendo, pero no limitado a, oxígeno, azufre y nitrógeno. Un heterociclo puede contener además una o más funcionalidades carbonilo o tiocarbonilo, a fin de hacer que la definición incluya sistemas oxo y sistemas tio tales como lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas y carbamatos cíclicos. Cuando estén compuestos por dos o más anillos, los anillos pueden estar ligados entre sí de un modo condensado. Adicionalmente, cualesquiera nitrógenos en un heterociclilo o un heteroaliciclilo pueden estar cuaternizados. Los grupos heterociclilo o heteroalicíclicos pueden estar no sustituidos o sustituidos. Ejemplos de estos grupos "heterociclilo" o "heteroaliciclilo" incluyen, pero no se limitan a, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, 1,2-dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxolano, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiína, 1,3-oxatiolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiacina, 2H-1,2-oxacina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperacina, hidantoína, dihidrouracilo, trioxano, hexahidro-1,3,5-triacina, imidazolina, imidazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, morfolina, oxirano, N-óxido de piperidina, piperidina, piperacina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidinona, 4-piperidona, pirazolina, pirazolidina, 2-oxopirrolidina, tetrahidropirano, 4H-pirano, tetrahidrotiopirano, tiamorfolina, sulfóxido de tiamorfolina, tiamorfolinsulfona y sus análogos benzocondensados (p. ej., bencimidazolidinona, tetrahidroquinolina y 3,4-metilendioxifenilo).
Según se usa en la presente, "aralquilo" y "aril(alquilo)" se refieren a un grupo arilo conectado, como un sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. El grupo alquileno inferior y arilo de un aralquilo puede estar sustituido o no sustituido. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-fenil(alquilo), 3-fenil(alquilo) y naftil(alquilo).
Según se usa en la presente, "heteroaralquilo" y "heteroaril(alquilo)" se refieren a un grupo heteroarilo conectado, como un sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. El grupo alquileno inferior y heteroarilo del heteroaralquilo puede estar sustituido o no sustituido. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 2-tienil(alquilo), 3- tienil(alquilo), furil(alquilo), tienil(alquilo), pirrolil(alquilo), piridil(alquilo), isoxazolil(alquilo), imidazolil(alquilo) y sus análogos benzocondensados.
Un "heteroaliciclil(alquilo)" y "heterociclil(alquilo)" se refieren a un grupo heterocíclico o heteroalicíclico conectado, como un sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. El grupo alquileno inferior y heterociclilo de un heteroaliciclil(alquilo) puede estar sustituido o no sustituido. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidro-2H- piran-4-il(metilo), piperidin-4-il(etilo), piperidin-4-il(propilo), tetrahidro-2H-tiopiran-4-il(metilo) y 1,3-tiacinan-4-il(metilo).
Los "grupos alquileno inferior" son grupos de ligazón -CH2- de cadena lineal, que forman enlaces para conectar fragmentos moleculares a través de sus átomos de carbono terminales. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) y butileno (-CH2CH2CH2CH2-). Un grupo alquileno inferior se puede sustituir al reemplazar uno o más hidrógenos del grupo alquileno inferior por un sustituyente o sustituyentes listados bajo la definición de "sustituido".
Según se usa en la presente, "alcoxi" se refiere a la fórmula -OR en la que R es un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo) se define en la presente. Una lista no limitativa de alcoxis son metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n- butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, fenoxi y benzoxi. Un alcoxi puede estar sustituido o no sustituido.
Según se usa en la presente, "acilo" se refiere a un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo) conectados, como sustituyentes, a través de un grupo carbonilo. Ejemplos incluyen formilo, acetilo, propanoílo, benzoílo y acrilo. Un acilo puede estar sustituido o no sustituido.
Según se usa en la presente, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por un grupo hidroxi. Grupos hidroxialquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, 2- hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo y 2,2-di hidroxi etilo. Un hidroxialquilo puede estar sustituido o no sustituido.
Según se usa en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno (p. ej., monohaloalquilo, dihaloalquilo y trihaloalquilo). Estos grupos
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incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-cloro-2-fluorometilo y 2- fluoroisobutilo. Un haloalquilo puede estar sustituido o no sustituido.
Según se usa en la presente, "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno (p. ej., monohaloalcoxi, dihaloalcoxi y trihaloalcoxi). Estos grupos incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-cloro-2-fluorometoxi y 2- fluoroisobutoxi. Un haloalcoxi puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "sulfenilo" se refiere a un grupo "-SR" en el que R puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo). Un sulfenilo puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(=O)-R" en el que R puede ser igual que el definido con respecto al sulfenilo. Un sulfinilo puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo "SO2R" en el R puede ser igual que el definido con respecto al sulfenilo. Un sulfonilo puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo "RC(=O)O-" en el que R puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo), según se definen en la presente. Un O-carboxi puede estar sustituido o no sustituido.
Los términos "éster" y "C-carboxi" se refieren a un grupo "-C(=O)OR" en el que R puede ser igual que el definido con respecto al O-carboxi. Un éster y C-carboxi puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo "-C(=S)R" en el que R puede ser igual que el definido con respecto al O-carboxi. Un tiocarbonilo puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo "X3CSO2-" en el que cada X es un halógeno.
Un grupo "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo "X3CS(O)2N(Ra)-" en el que cada X es un halógeno y Ra hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo).
El término "amino", según se usa en la presente, se refiere a un grupo -NH2.
Según se usa en la presente, el término "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
Un grupo "ciano" se refiere a un grupo "-CN".
El término "azido", según se usa en la presente, se refiere a un grupo -N3.
Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo "-NCO".
Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo "-CNS".
Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo "-NCS".
Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo C=O.
Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo "-SO2N(RaRb)" en el que Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo),
heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo). Un S-sulfonamido puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo "RSO2N(Ra)-" en el que R y Ra pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo),
heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo). Un N-sulfonamido puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=O)N(RaRb)" en el que Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo),
heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo). Un O-carbamilo puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo "ROC(=O)N(Ra)-" en el que R y Ra pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo),
heteroaril(alquilo) oro heterociclil(alquilo). Un N-carbamilo puede estar sustituido o no sustituido.
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Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=S)-N(RaRb)" en el que Ra y Rb pueden ser
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo). Un O-tiocarbamilo puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "ROC(=S)N(Ra)-" en el que R y Ra pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo),
heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo). Un N-tiocarbamilo puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo "-C(=O)N(RaRb)" en el que Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo),
heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquil). A C-amido puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo "RC(=O)N(Ra)-" en el que R y Ra pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo),
heteroaril(alquilo) o heterociclil(alquilo). Un N-amido puede estar sustituido o no sustituido.
El término "átomo de halógeno" o "halógeno", según se usa en la presente, significa uno cualquiera de los átomos radioestables de la columna 7 de la Tabla Periódica de los Elementos, tales como flúor, cloro, bromo y yodo.
Cuando no se especifiquen los números de sustituyentes (p. ej. haloalquilo), puede haber uno o más sustituyentes presentes. Por ejemplo, "haloalquilo" puede incluir uno o más de halógenos iguales o diferentes. Como otro ejemplo, "alcoxi(C1-C3)-fenilo" puede incluir o más grupos alcoxi iguales o diferentes que contienen uno, dos o tres átomos.
Según se usan en la presente, las abreviaturas para cualesquiera grupos protectores, aminoácidos y otros compuestos están, a menos que se indique otra cosa, de acuerdo con su uso común, abreviaturas reconocidas o la IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (Véase Biochem. 11:942-944 (1972)).
El término "nucleósido" se usa en la presente en su sentido normal según se entiende por los expertos en la especialidad y se refiere a un compuesto formado por un resto pentosa o un resto pentosa modificado opcionalmente sustituido ligado a una base heterocíclica o tautómero de la misma a través de un enlace N- glicosídico, tal como ligado a través de la posición 9 de una base purínica o la posición 1 de una base pirimidínica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, un ribonucleósido que comprende un resto de ribosa y un desoxirribonucleósido que comprende un resto de desoxirribosa. Un resto pentosa modificado es un resto pentosa en el que un átomo de oxígeno se ha reemplazado por un carbono y/o un carbono se ha reemplazado por un átomo de azufre u oxígeno. Un "nucleósido" es un monómero que puede tener una base y/o un resto sacárico sustituidos. Adicionalmente, un nucleósido se puede incorporar en polímeros y oligómeros de ADN y/o ARN mayores. En algunos casos, el nucleósido puede ser un fármaco análogo de nucleósido.
El término "nucleótido", según se usa en la presente en su sentido normal según se entiende por los expertos en la especialidad y se refiere a un nucleósido que tiene un éster de fosfato unido al resto pentosa, por ejemplo, en la posición 5'.
Según se usa en la presente, el término "base heterocíclica" se refiere a un heterociclilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido que puede estar ligado a un resto pentosa o un resto pentosa modificado opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, la base heterocíclica se puede seleccionar de una base purínica opcionalmente sustituida una base pirimidínica opcionalmente sustituida y una base triazólica opcionalmente sustituida (por ejemplo, un 1,2,4-triazol). El término "base purínica" se usa en la presente en su sentido normal según se entiende por los expertos en la especialidad e incluye sus tautómeros. De forma similar, el término "base pirimidínica" se usa en la presente en su sentido normal según se entiende por los expertos en la especialidad e incluye sus tautómeros. Una lista no limitativa de bases purínicas opcionalmente sustituidas incluye purina, adenina, guanina, hipoxantina, xantina, aloxantina, 7-alquilguanina (p. ej. 7-metilguanina), teobromina, cafeína, ácido úrico e isoguanina. Ejemplos de bases pirimidínicas incluyen, pero no se limitan a, citosina, timina, uracilo, 5,6-dihidrouracilo y 5-alquilcitosina (p. ej., 5-metilcitosina). Un ejemplo de una base triazólica opcionalmente sustituida es 1,2,4-triazol-3-carboxamida. Otros ejemplos no limitativos de bases heterocíclicas incluyen diaminopurina, 8-oxo-N6-alquiladenina (p. ej., 8-oxo- N6-metiladenina), 7-desazaxantina, 7-desazaguanina, 7-desazaadenina, N4,N4-etanocitosina, N6,N6-etano-2,6- diaminopurina, 5-halouracilo (p. ej., 5-fluorouracilo y 5-bromouracilo), pseudoisocitosina, isocitosina, isoguanina y otras bases heterocíclicas descritas en las Patentes de EE. UU. N° 5.432.272 y 7.125.855, que se incorporan en la presente mediante referencia con el propósito limitado de divulgar bases heterocíclicas adicionales. En algunas realizaciones, una base heterocíclica puede estar opcionalmente sustituida con una amina o un grupo o grupos protectores de enol.
El término "aminoácido ligado en -N" se refiere a un aminoácido que está enlazado al resto indicado a través un grupo amino o amino monosustituido de la cadena principal. Cuando el aminoácido esté enlazado en un aminoácido ligado en -N, uno de los hidrógenos que es parte del grupo amino o amino monosustituido de la cadena principal no está presente y el aminoácido está enlazado a través del nitrógeno. Los aminoácidos ligados en N pueden estar sustituidos o no sustituidos.
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El término "derivado de éster de aminoácido ligado en -N" se refiere a un aminoácido en el que un grupo ácido carboxílico de la cadena principal se ha convertido en un grupo éster. En algunas realizaciones, el grupo éster tiene una fórmula seleccionada de alquil-O-C(=O)-, cicloalquil-O-C(=O)-, aril-O-C(=O)- y aril(alquil)-O-C(=O)-. Una lista no limitativa de grupos éster incluye versiones sustituidas y no sustituidas de los siguientes: metil-O-C(=O)-, etil-O- C(=O)-, n-propil-O-C(=O)-, isopropil-O-C(=O)-, n-butil-O-C(=O)-, isobutil-O-C(=O)-, terc-butil-O-C(=O)-, neopentil-O- c(=o)-, ciclopropil-O-C(=O)-, ciclobutil-O-C(=O)-, ciclopentil-O-C(=O)-, ciclohexil-O-C(=O)-, fenil-O-C(=O)-, bencil-O- C(=O)- y naftil-O-C(=O)-. Los derivados de éster de aminoácido ligados en N pueden estar sustituidos o no sustituidos.
El término "aminoácido ligado en -O" se refiere a un aminoácido que está enlazado al resto indicado a través del hidroxi de su grupo ácido carboxílico de la cadena principal. Cuando el aminoácido esté enlazado en un aminoácido ligado en -O, el hidrógeno que es parte del hidroxi de su grupo ácido carboxílico de la cadena principal no está presente y el aminoácido está enlazado a través del oxígeno. Los aminoácidos ligados en O pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Según se usa en la presente, el término "aminoácido" se refiere a cualquier aminoácido (aminoácidos tanto estándar como no estándar), incluyendo, pero no limitados a, a-aminoácidos, p-aminoácidos, Y-aminoácidos y ó-aminoácidos. Ejemplos de aminoácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina. Ejemplos adicionales de aminoácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ornitina, hipusina, ácido 2-aminoisobutírico, deshidroalanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, beta- alanina, alfa-etil-glicina, alfa-propil-glicina y norleucina.
Los términos "fosforotioato" y "fosfotioato" se refieren a un compuesto de la fórmula general
formas protonadas (por ejemplo
) y sus tautómeros (tales como
sus
Según se usa en la presente, el término "fosfato" se usa en su sentido normal según se entiende por los expertos en
la especialidad e incluye sus formas protonadas (por ejemplo, u y un ). Según se usa en la
presente, los términos "monofosfato", "difosfato" y "trifosfato" se usan en su sentido normal según se entiende por los expertos en la especialidad e incluyen formas protonadas.
Los términos "grupo protector" y "grupos protectores", según se usan en la presente, se refieren a cualquier átomo o grupo de átomos que se añade a una molécula a fin de prevenir que grupos existentes de la molécula sufran reacciones químicas no deseadas. Ejemplos de restos de grupo protector se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, y en J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, ambas de las cuales se incorporan en la presente mediante referencia con el propósito limitado de divulgar grupos protectores adecuados. El grupo protector se puede elegir de tal modo que sean estables a ciertas condiciones de reacción y se retiren fácilmente en una fase conveniente usando una metodología conocida de la especialidad. Una lista no limitativa de grupos protectores incluye bencilo; bencilo sustituido; alquilcarbonilos y alcoxicarbonilos (p. ej., t-butoxicarbonilo (BOC), acetilo o isobutirilo); arilalquilcarbonilos y arilalcoxicarbonilos (p. ej., benciloxicarbonilo); éter metílico sustituido (p. ej. metoximetil-éter); éter etílico sustituido; un éter bencílico sustituido; éter tetrahidropiranílico; sililos (p. ej., trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, tri-/so-propilsililoximetilo, [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo o t-butildifenilsililo); ésteres (p. ej. éster de benzoato); carbonatos (p. ej. carbonato de metoximetilo); sulfonatos (p. ej. tosilato o mesilato); cetal acíclico (p. ej. dimetilacetal); cetales cíclicos (p. ej., 1,3-dioxano, 1,3-dioxolanos, y los descritos en la presente); acetal acíclico; acetal cíclico (p. ej., los descritos en la presente); hemiacetal acíclico; hemiacetal cíclico; ditiocetales cíclicos (p. ej., 1,3-ditiano o 1,3-ditiolano); ortoésteres (p. ej., los descritos en la presente) y grupos triarilmetilo (p. ej., tritilo; monometoxitritilo (MMTr); 4,4'-dimetoxitritilo (DMTr); 4,4',4"-trimetoxitritilo (TMTr); y los descritos en la presente).
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que no provoca irritación significativa a un organismo al que se administra y no suprime la actividad biológica ni las propiedades del compuesto. En algunas realizaciones, la sal es una sal por adición de ácido del compuesto. Se pueden obtener sales farmacéuticas al hacer reaccionar un compuesto con ácidos inorgánicos tales como ácido halohídrico (p. ej., ácido clorhídrico o ácido bromhídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. También se pueden obtener
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sales farmacéuticas al hacer reaccionar un compuesto con un ácido orgánico tal como ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos o aromáticos, por ejemplo ácido fórmico, acético, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, salicílico o naftalenosulfónico. También se pueden obtener sales farmacéuticas al hacer reaccionar un compuesto con una base para formar una sal tal como una sal amónica, una sal de metal alcalino, tal como una sal sódica o potásica, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal cálcica o magnésica, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, alquil(C1-C7)-amina, ciclohexilamina, trietanolamina, etilendiamina, y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina.
Los términos y las expresiones usados en esta solicitud, y variaciones de los mismos, especialmente en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se indique expresamente otra cosa, se deben considerar abiertos en oposición a limitativos. Como ejemplos de lo precedente, no se debe interpretar que el término 'que incluye (incluyendo)' signifique 'que incluye (incluyendo), sin limitación', 'que incluye (incluyendo) pero no limitado a' o similares; el término 'que comprende', según se usa en la presente, es sinónimo de 'que incluye', 'que contiene' o 'caracterizado por' y es inclusivo o abierto y no excluye elementos o etapas del método no citados adicionales; el término 'que tiene' se debe interpretar como 'que tiene al menos'; el término 'incluye' se debe interpretar como 'incluye pero no se limita a'; el término 'ejemplo' se usa para proporcionar casos ejemplares del elemento que se analiza, no una lista exhaustiva o limitativa de los mismos; y no se debe entender que el uso de términos como 'preferiblemente', 'preferido', 'deseado' o 'deseable' y palabras de significado similar implique que ciertas características sean críticas, esenciales o incluso o importantes para la estructura o la función, sino en cambio meramente destinados a destacar características alternativas o adicionales que se pueden utilizar o no en una realización particular. Además, el término "que comprende" se ha de interpretar sinónimamente con las expresiones "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Cuando se use en el contexto de un procedimiento, el término "que comprende" significa que el procedimiento incluye al menos las etapas citadas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se use en el contexto de un compuesto, una composición o un dispositivo, el término "que comprende" significa que el compuesto, la composición o el dispositivo incluye al menos las características o los componentes citados, pero también puede incluir características o componentes adicionales. Asimismo, no se debe interpretar que un grupo de elementos ligados por la conjunción 'y' requiera que todos y cada uno de esos elementos estén presentes en el agrupamiento, sino que en cambio de debe interpretar como 'y/o' a menos que se indique expresamente otra cosa. De forma similar, no se debe interpretar que un grupo de elementos ligados por la conjunción 'o' requiera exclusividad mutua entre ese grupo, sino en cambio se debe interpretar como 'y/o' a menos que se indique expresamente otra cosa.
Con respecto al uso sustancialmente de cualesquiera términos plurales y/o singulares en la presente, los expertos normales en la especialidad pueden traducir del plural al singular y/o del singular al plural según sea apropiado para el contexto y/o la aplicación. Las diversas permutaciones singular/plural se pueden indicar expresamente en la presente por claridad. El artículo indefinido "un(a)" o "uno" no excluye una pluralidad. Un solo procesador u otra unidad puede cumplir las funciones de varios elementos citados en las reivindicaciones. El mero hecho de que ciertas medidas se citen en reivindicaciones dependientes mutuamente diferentes no indica que no se pueda usar ventajosamente una combinación de estas medidas. No se debe considerar que ningún signo de referencia en las reivindicaciones limite el alcance.
Se entiende que, en cualquier compuesto descrito en la presente que tenga uno o más centros quirales, si no se indica expresamente una estereoquímica absoluta, entonces cada centro puede ser independientemente de configuración R o configuración S o una mezcla de las mismas. Así, los compuestos proporcionados en la presente pueden ser enantiómeramente puros, enantiómeramente enriquecidos, una mezcla racémica, diastereoisómeramente puros, diastereoisómeramente enriquecidos o una mezcla estereoisómera. Además, se entiende que, en cualquier compuesto descrito en la presente que tenga uno o más dobles enlaces que generen isómeros geométricos que se puedan definir como E o Z, cada doble enlace puede ser independientemente E o Z una mezcla de los mismos.
Asimismo, se entiende que, en cualquier compuesto descrito, todas las formas tautómeras también están destinadas a ser incluidas. Por ejemplo, todos los tautómeros de grupos fosfato y fosforotioato están destinados a ser incluidos. Ejemplos de tautómeros de un fosforotioato incluyen los siguientes:
y - . por 0fra partei todos los tautómeros de
bases heterocíclicas conocidas en la especialidad están destinados a ser incluidos, incluyendo tautómeros de bases purínicas y bases pirimidínicas naturales y no naturales.
Se entiende que cuando compuestos divulgados en la presente tengan valencias vacías, entonces las valencias se han de llenar con hidrógenos o isótopos de los mismos, p. ej., hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio).
Se entiende que los compuestos descritos en la presente pueden estar marcados isotópicamente. La sustitución con isótopos tales como deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, tales como, por ejemplo, un incremento de la semivida in vivo o una reducción de los requerimientos de dosificación. Cada elemento químico que se representa en una estructura de un compuesto puede incluir cualquier 5 isótopo de dicho elemento. Por ejemplo, en una estructura de un compuesto, un átomo de hidrógeno se puede divulgar explícitamente o entenderse que está presente en el compuesto. En cualquier posición del compuesto en la que pueda estar presente un átomo de hidrógeno, el átomo de hidrógeno puede ser cualquier isótopo de hidrógeno, incluyendo, pero no limitado a, hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio). Así, la referencia en la presente a un compuesto abarca todas las formas isotópicas a menos que el contexto dicte claramente otra cosa.
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Se entiende que los métodos y las combinaciones descritos en la presente incluyen formas cristalinas (también conocidas como polimorfos, que incluyen las diferentes ordenaciones de empaquetamiento cristalino de la misma composición elemental de un compuesto), fases amorfas, sales, solvatos e hidratos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente existen en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables 15 tales como agua, etanol o similares. En otras realizaciones, los compuestos descritos en la presente existen en forma no solvatada. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y se pueden formar durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol o similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. Además, los compuestos proporcionados en la presente pueden existir en formas no 20 solvatadas así como solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de los compuestos y los métodos proporcionados en la presente.
Cuando se proporcione un intervalo de valores, se entiende que el límite superior e inferior, y cada valor intermedio entre el límite superior e inferior del intervalo, está abarcado dentro de las realizaciones.
25 Compuestos
Algunas realizaciones divulgadas en la presente se refieren a un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior:
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1A
en donde: B puede ser una base heterociclica opcionalmente sustituida o una base heterociclica opcionalmente sustituida con un grupo amino protegido; RA puede ser hidrógeno o deuterio; R1A se puede seleccionar de hidrógeno, un acilo opcionalmente sustituido acilo, un aminoácido ligado en O opcionalmente sustituido,
y Ra1 y Ra2 pueden ser independientemente hidrógeno o deuterio;
R2A puede ser un azidoalquilo C1-6 o un aminoalquilo C1-6; R3A se puede seleccionar de OH,-OC(=O)R"A y un aminoácido ligado en O opcionalmente sustituido; R4A puede ser halógeno; R5A puede ser hidrógeno o halógeno; R6A, R7A y R8a se pueden seleccionar independientemente de ausente, hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C3-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C3-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aril(C1-6 alquilo) opcionalmente sustituido, un *-(CR15AR16A)p-O-alquilo(C1-24) opcionalmente sustituido, un *-(CR17AR18 )q-0-alquen¡lo(Ci.24) opcionalmente sustituido,
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o R6A puede ser
y R7
puede estar ausente o ser hidrógeno; o R6A y R7A se pueden tomar conjuntamente para formar un resto
seleccionado de un
cionalmente sustituido y un
opcionalmente sustituido, en donde
los oxígenos conectados a R y R , el fósforo y el resto forman un sistema anular de seis miembros a diez miembros; R9A se puede seleccionar de un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, NR30AR31A, un aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido y un derivado de éster de aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido; R10A y R11A pueden ser independientemente un aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido; r12a, r13a y r14a pueden independientemente estar ausentes o ser hidrógeno; cada R15A, cada R16A, cada R17A y cada R18A puede ser independientemente hidrógeno, un alquilo o alcoxi C1-24 opcionalmente sustituido; R19A, R20 , R22A y R23A se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; R21Ay R24A se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -O-alquilo(C1-24) opcionalmente sustituido, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo -O-monocíclico opcionalmente sustituido; R25A y R29A se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; R26A y R27A pueden ser independientemente -C=N o un sustituyente opcionalmente sustituido seleccionado de organilcarbonilo C2-8, alcoxicarbonilo C2-8 y organilaminocarbonilo C2-8; R28A se puede seleccionar de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido; R30A y R31A se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno,
un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24
opcionalmente un
sustituido,
un alquinilo C2-24
opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido; R"a puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido; m y t pueden ser independientemente 0 o 1; p y q se pueden seleccionar independientemente de 1, 2 y 3; r puede ser 1o 2; s puede ser 0, 1,2 o 3; y Z1A, Z2A, Z3A y
Z pueden ser independientemente O o S; y el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable,
1A
En algunas realizaciones, R puede ser
En algunas realizaciones, R6A y R7A pueden ser ambos hidrógeno. En otras realizaciones, R6Ay R7A pueden estar ambos ausentes. En otras realizaciones más, al menos un R6A y R7A puede estar ausente. En otras realizaciones adicionales, al menos un R6A y R7A puede ser hidrógeno. Los expertos en la especialidad entenderán que cuando R6A y/o R7A estén ausentes, el oxígeno o los oxígenos asociados tendrán una carga negativa. Por ejemplo, cuando R6A esté ausente, el oxígeno asociado con R6A tendrá una carga negativa. En algunas realizaciones, Z1A puede ser O (oxígeno). En otras realizaciones, Z1A puede ser S (azufre). En algunas realizaciones, R1A puede ser un monofosfato. En otras realizaciones, R1A puede ser un monotiofosfato.
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r6Ao—
1A /-\n 7 A e/\ 7a ca
En algunas realizaciones, cuando R sea > uno de R y R puede ser hidrógeno y el otro de R y
R7A se puede seleccionar de un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C3-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C3-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, uno de R6A y R7A puede ser hidrógeno y el otro de R6A y R7A puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, tanto R6A como R7A se pueden seleccionar independientemente de un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C3-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C3-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, tanto R6A como R7A pueden ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, tanto R6A y R7A pueden ser un alquenilo C3-24 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6A y R7A pueden ser independientemente una versión opcionalmente sustituida de los siguientes: miristoleílo, miristilo, palmitoleílo, palmitilo, sapienilo, oleílo, elaidilo, vaccenilo, linoleílo, a-linolenilo, araquidonilo, eicosapentaenilo, erucilo, docosahexaenilo, caprililo, caprilo, laurilo, estearilo, araquidilo, behenilo, lignocerilo y cerotilo.
En algunas realizaciones, al menos uno de R6A y R7A puede ser *-(CR15AR16A)p-O-alquilo(C1-24). En otras realizaciones, R6A y R7A pueden ser ambos *-(CR15AR16A)p-O-alquilo(C1-24). En algunas realizaciones, cada R15A y cada R16A puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, al menos uno de R15A y R16A puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, al menos uno de R15A y R16A puede ser un alcoxi (por ejemplo, benzoxi). En algunas realizaciones, p puede ser 1. En otras realizaciones, p puede ser 2. En otras realizaciones más, p puede ser 3.
En algunas realizaciones, al menos uno de R6A y R7A puede ser *-(CR17AR18A)q-O-alquenilo(C2-24). En otras realizaciones, R6A y R7A pueden ser ambos *-(CR17AR18A)q-O-alquenilo(C2-24). En algunas realizaciones, cada R17A y cada R18A puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, al menos uno de R17A y R18A puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, q puede ser 1. En otras realizaciones, q puede ser 2. En otras realizaciones más, q puede ser 3. Cuando al menos uno de R6A y R7A sea *-(CR15AR16A)p-O-alquilo(C1-24) o *-(CR17AR18A)q-O-alquenilo(C2-24), el alquilo C1-24 se puede seleccionar de caprililo, caprilo, laurilo, miristilo, palmitilo, estearilo, araquidilo, behenilo, lignocerilo y cerotilo, y el alquenilo C2-24 se puede seleccionar de miristoleílo, palmitoleílo, sapienilo, oleílo, elaidilo, vaccenilo, linoleílo, a-linolenilo, araquidonilo, eicosapentaenilo, erucilo y docosahexaenilo.
En algunas realizaciones, cuando R1A sea
al menos uno de R6A y R7A se puede seleccionar de
puede seleccionar de ausente, hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, al menos uno de R6A y R7A puede ser
En algunas realizaciones, tanto R6A como R7A pueden ser
o
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Cuando uno o ambos de R6A y R7A sean
R19A y R20A se pueden seleccionar independientemente
de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; y R2IA se puede seleccionar de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -O- alquilo(C1-24) opcionalmente sustituido, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido y un -O-heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R19A y R20A pueden ser hidrógeno. En otras realizaciones, al menos uno de R19A y R20A puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R21A puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R21A puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R21A puede ser un -O-alquilo(C1-24) opcionalmente sustituido o un -O-arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R21A puede ser un -O-alquilo(C1-24) opcionalmente sustituido, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido o un -O-heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, tanto R6A como R7A pueden ser s . Cuando uno o ambos
r22A R23A°
^XAmr24a
6A 7a ' / g 22A 23A
de R y R sean > R y R se pueden seleccionar independientemente de
hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; R24A se puede seleccionar independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un - O-alquilo(C1-24) opcionalmente sustituido, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido y un -O-heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido; y Z4A puede ser independientemente O (oxígeno) o S (azufre). En algunas realizaciones, R22A y R23A pueden ser hidrógeno. En otras realizaciones, al menos uno de R y R puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R24A puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R24A puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R24A puede ser un -O-alquilo(C1-24) opcionalmente sustituido o un -O-arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Z4A puede ser O (oxígeno). En otras realizaciones, Z4A puede ser o S (azufre). En algunas realizaciones, s puede ser 0. En otras realizaciones, s puede ser 1. En otras realizaciones más, s puede ser 2. En otras realizaciones adicionales, s puede ser 3. En algunas realizaciones, uno o ambos de R6A y R7A pueden ser isopropiloxicarboniloximetilo (POC). En algunas realizaciones, uno o ambos de R6A y R7A pueden ser pivaloiloximetilo (POM). En algunas realizaciones, R6A y R7A pueden ser ambos un grupo isopropiloxicarboniloximetilo y formar un profármaco de bis(isopropiloxicarboniloximetilo) (bis(POC)). En algunas realizaciones, R6Ay R7A pueden ser ambos un grupo pivaloiloximetilo y formar un profármaco de bis(pivaloiloximetilo) (bis(POM)).
En algunas realizaciones, tanto R6A como R7A pueden ser
en donde R26A y R27A pueden
ser independientemente -C=N o un sustituyente opcionalmente sustituido seleccionado de organilcarbonilo C2-8, alcoxicarbonilo C2-8 y organilaminocarbonilo C2-8; R28A se puede seleccionar de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido; y r puede ser 1 o 2.
En algunas realizaciones, R6A y R7A pueden ser ambos un arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, al menos uno de R6A y R7a puede ser un arilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, tanto R6A como R7A puede ser un fenilo opcionalmente sustituido o un naftilo opcionalmente sustituido. Cuando esté sustituido, el arilo sustituido puede estar sustituido con 1, 2, 3 o más de 3 sustituyentes. Cuando estén presentes más de dos sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, cuando al menos uno de R6A y R7A sea un fenilo sustituido, el fenilo sustituido puede ser un fenilo sustituido en para, orto o meta.
En algunas realizaciones, R6A y R7A pueden ser ambos un aril(C1-6 alquilo) opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, al menos uno de R6Ay R7A puede ser un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. Por ejemplo, tanto R6A como R7A pueden ser un bencilo opcionalmente sustituido. Cuando esté sustituido, el grupo bencilo sustituido
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puede estar sustituido con 1, 2, 3 o más de 3 sustituyentes. Cuando estén presentes más de dos sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, el grupo arilo del aril(alquilo C1-6) puede se un fenilo sustituido en para, orto o meta.
En algunas realizaciones, R6A y R7A pueden ser ambos
En algunas
En algunas realizaciones,
realizaciones, al menos uno de R6A y R7A puede ser R puede ser hidrogeno. En otras realizaciones, R puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R25A puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R25A puede ser un alquilo C1-6, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo (ramificado y de cadena lineal) y hexilo (ramificado y de cadena lineal). En algunas realizaciones, t puede ser 0. En otras realizaciones, t puede ser 1. En algunas realizaciones, uno o ambos de R6A y R7A pueden ser un S-aciltioetilo (SATE).
En algunas realizaciones, R6A y R7A pueden ser ambos
,0
algunas realizaciones, al menos uno
de R6A y R7A puede ser R29A. En algunas realizaciones, R29A puede ser hidrógeno. En otras
realizaciones, R29A puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R29A puede ser un alquilo C1-4, tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y t-butilo. En otras realizaciones más, R29A puede ser un arilo opcionalmente sustituido, tal como un fenilo opcionalmente sustituido o un naftilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6A y R7A pueden ser ambos a un grupo dioxolenona y formar un profármaco de dioxolenona.
En algunas realizaciones, R1A puede ser
estar ausente o ser hidrógeno; R12A, R13A y R14A pueden independientemente estar ausentes o ser hidrógeno; y m puede ser 0 o 1. En algunas realizaciones, m puede ser 0, y R7A, R12A y R13A pueden independientemente estar ausentes o ser hidrógeno. En otras realizaciones, m puede ser 1, y R7A, R12A, R13A y R14A pueden independientemente estar ausentes o ser hidrógeno. Los expertos en la especialidad entienden que cuando m sea
R6A puede ser
R7A puede
0, R6A puede ser difosfato, cuando Z1A sea oxígeno, o un alfa-tiodifosfato, cuando Z1A sea azufre. Asimismo, los expertos en la especialidad entienden que cuando m sea 1, R6A puede ser trifosfato, cuando Z1A sea oxígeno, o un alfa-tiotrifosfato, cuando Z1A sea azufre.
En algunas realizaciones, R6A y R7A se pueden tomar conjuntamente para formar un
opcionalmente
sustituido. Por ejemplo, R puede ser un ---/ opcionalmente sustituido. Cuando esté sustituido, el anillo puede estar sustituido 1,2, 3 o 3 o más veces. Cuando esté sustituido con múltiples sustituyentes, los sustituyentes
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pueden ser ¡guales o diferentes. En algunas realizaciones, cuando R sea > el anillo puede estar
sustituido con un grupo arilo opcionalmente sustituido y/o un heteroarilo opcionalmente sustituido. Un ejemplo de un heteroarilo adecuado es piridinilo. En algunas realizaciones, R6A y R7A pueden tomarse conjuntamente para formar
_ 32A
opcionalmente sustituido tal como ^ > en el que R puede ser un arilo opcionalmente
un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido. En algunas
un
sustituido
realizaciones, R6Ay R7A pueden formar un resto de profármaco de éster de 1-aril-1,3-propanilo cíclico (HepDirect).
En algunas realizaciones, R6A y R7A se pueden tomar conjuntamente para formar un
sustituido, en el que los oxígenos conectados a R6A y R7A, el fósforo y el resto forman un sistema anular de seis
opcionalmente
miembros a diez miembros. Ejemplo de un
opcionalmente sustituido incluyen
realizaciones, R6A y R7A pueden formar un profármaco de ciclosaligenilo (cicloSal).
En algunas
En algunas realizaciones, R6Ay R7A pueden ser iguales. En algunas realizaciones, R6Ay R7A pueden ser diferentes.
1A 1A
En algunas realizaciones, Z puede ser oxigeno. En otras realizaciones, Z puede ser azufre.
Z2A
R8A0—lj>—\
1A _9A ftA
En algunas realizaciones, R puede ser K . En algunas realizaciones, R se puede seleccionar de
ausente, hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido; y R9A se puede seleccionar de un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R8A puede ser hidrógeno, y R9A puede ser un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. Ejemplos de alquilos C1-6 adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo (ramificado y de cadena lineal) y hexilo (ramificado y de cadena lineal). En otras realizaciones, R8A puede ser hidrógeno y R9A puede ser NR30AR31A, en donde R30A y R31A se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R8A puede estar ausente o ser hidrógeno; y R9A puede ser un aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R8A puede ser un arilo opcionalmente sustituido; y R9A puede ser un aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R8A puede ser un heteroarilo opcionalmente sustituido; y R9A puede ser un aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido. En algunas
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realizaciones, R9A se puede seleccionar de alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina y derivados de éster de los mismos. Ejemplos de derivados de éster de aminoácido ligado en N opcionalmente sustituidos incluyen versiones opcionalmente sustituidas de los siguientes: éster isopropílico de alanina, éster ciclohexílico de alanina, éster neopentílico de alanina, éster isopropílico de valina y éster isopropílico
r33Aq R34^ r35A
O HN—>
de leucina. En algunas realizaciones, RSA puede tener la estructura > en la que R'3'3* se puede
seleccionar de hidrógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido y un haloalquilo opcionalmente sustituido; R34A se puede seleccionar de hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6
opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo C10 opcionalmente sustituido y un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; y R35A puede ser hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; o R34A y R35A se pueden tomar conjuntamente para formar un cicloalquilo C3-6
opcionalmente sustituido.
Cuando R34A esté sustituido, R34A puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de N-amido, mercapto, alquiltio, un arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, un heteroarilo opcionalmente sustituido, O-carboxi y amino. En algunas realizaciones, R34A puede ser un alquilo C1-6, tal como los descritos en la presente, no sustituido. En algunas realizaciones, R34A puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R34A puede ser metilo. En algunas realizaciones, R33A puede ser un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. Ejemplos de alquilos C1-6 opcionalmente sustituidos incluyen variantes opcionalmente sustituidas de los siguientes: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo (ramificado y de cadena lineal) y hexilo (ramificado y de cadena lineal). En algunas
OOA OPA
realizaciones, R puede ser metilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R puede ser etilo o neopentilo. En otras realizaciones, R33A puede ser un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Ejemplos de cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido incluyen variantes opcionalmente sustituidas de los siguientes: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una realización, R33A puede ser un ciclohexilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R33A puede ser un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo y naftilo. En otras realizaciones
33A 1 1 * 33A
adicionales más, R puede ser un aril(alquiloC1-6) opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R puede ser un bencilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R33A puede ser un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, por ejemplo, CF3. En algunas realizaciones, R35A puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R35A puede ser un alquilo C1-4, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y terc-butilo, opcionalmente sustituido. En una realización, R35A puede ser metilo. En algunas realizaciones, R34A y R35A se pueden tomar conjuntamente para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Ejemplos de cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido incluyen variantes opcionalmente sustituidas de los siguientes: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Dependiendo de los grupos que se seleccionen para R3 y R35A, el carbono al que están enlazados R34 y R35A puede ser un centro quiral. En alguna realización, el carbono al que están enlazados R34A y R35A puede ser un centro quiral (R). En otras realizaciones, el carbono al que están enlazados R34A y R35A puede ser un centro quiral (S).
En algunas realizaciones, cuando R1A sea
Z2A puede ser O (oxígeno). En otras realizaciones,
cuando R1A sea R > Z2A puede ser S (azufre). En algunas realizaciones, cuando R1A sea
un compuesto de Fórmula (I) puede ser un profármaco de fosforamidato, tal como un profármaco de
arilfosforamidato.
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En algunas realizaciones, R1A puede ser R11 . En algunas realizaciones, R10A y R11A pueden ser ambos un aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R10Ay R11A se pueden seleccionar independientemente de alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina y derivados de éster de los mismos. En algunas realizaciones, R y R pueden ser una versión opcionalmente sustituida de los siguientes: éster isopropilico de alanina, éster ciclohexílico de alanina, éster neopentílico de alanina, éster isopropílico de valina y éster isopropílico de leucina. En algunas realizaciones, R1ÜA y R11A pueden tener independientemente la estructura R36Aq r37A; r38A
O HN- ^
en la que R36A se puede seleccionar de hidrógeno, un alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido y un haloalquilo opcionalmente sustituido; R37A se puede seleccionar de hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un C10 opcionalmente sustituido y un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido;
38A 37A
y R puede ser hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; o R y R'
para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido.
se pueden tomar conjuntamente
37A 37A
Cuando R esté sustituido, R puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de N-amido, mercapto, alquiltio, un arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, un heteroarilo opcionalmente sustituido, O-carboxi y amino. En algunas realizaciones, R37A puede ser un alquilo C1-6, tal como los descritos en la presente, no sustituido. En algunas realizaciones, R37A puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R37A puede ser metilo. En algunas realizaciones, R36A puede ser un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. Ejemplos de alquilos C1-6 opcionalmente sustituidos incluyen variantes opcionalmente sustituidas de los siguientes: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo (ramificado y de cadena lineal) y hexilo (ramificado y de cadena lineal). En algunas realizaciones, R36A puede ser metilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R36A puede ser etilo o neopentilo. En otras realizaciones, R36A puede ser un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Ejemplos cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido incluyen variantes opcionalmente sustituidas de los siguientes: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una realización, R36A puede ser un ciclohexilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R36A puede ser un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo y naftilo. En otras realizaciones
3fiA ' ' * 3fiA
adicionales más, R puede ser un aril(alquilo C1-5). En algunas realizaciones, R puede ser un bencilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R36 puede ser un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, por ejemplo, CF3. En algunas realizaciones, R puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R puede ser un alquilo C1-4, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y terc-butilo, opcionalmente sustituido. En una
38A 11 11 37A 38A 1
realización, R puede ser metilo. En algunas realizaciones, R y R se pueden tomar conjuntamente para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Ejemplos de cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido incluyen variantes opcionalmente sustituidas de los siguientes: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Dependiendo
1 37A 3sa 11 1 * 37A 38A 1
de los grupos que se seleccionen para R y R , el carbono al que están enlazados R y R puede ser un
37A 38A
centro quiral. En alguna realización, el carbono al que están enlazados R y R puede ser un centro quiral (R). En otras realizaciones, el carbono al que están enlazados R37A y R38A puede ser un centro quiral (S).
f , s
O HN—l O HN—|
Ejemplos de grupos ’ y ’ incluyen los siguientes:
r33A0 R34A R35A r36A0 R37A r38A rSSAq R34A r35A r36A0 R37A r38A
^ , >-V , H . H .
O HN----\ O HN----\ O HN----\ O HN----\
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y
10A 11 a 10A 11 a
En algunas realizaciones, R y R pueden ser iguales. En algunas realizaciones, R y R pueden ser diferentes.
En algunas realizaciones, Z3A puede ser O (oxígeno). En otras realizaciones, Z3A puede ser S (azufre). En algunas
^3A
RioA_p—|
realizaciones, cuando R1A sea fosfónica.
R11A
un compuesto de Fórmula (I) puede ser un profármaco de diamida
15 En algunas realizaciones, R1A puede ser hidrógeno. En algunas realizaciones, R1A puede ser un acilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R1A puede ser-C(=O)R39A, en donde R39A se puede seleccionar de un alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C5-8 opcionalmente sustituido, un arilo C6-10 opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un 20 aril(alquilo C1-6), un heteroaril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido y un heterociclil(alquilo C1-6) opcionalmente
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sustituido. En algunas realizaciones, R39A puede ser un alquilo C1-12 sustituido. En otras realizaciones, R39A puede ser un alquilo C1-12 no sustituido.
En otras realizaciones más, R1A puede ser un aminoácido ligado en O opcionalmente sustituido. Ejemplos de aminoácidos ligados en O adecuados incluyen alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina. Ejemplos adicionales de aminoácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ornitina, hipusina, ácido 2- aminoisobutírico, deshidroalanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, beta-alanina, alfa-etil-glicina, alfa-propil- glicina y norleucina. En algunas realizaciones, el aminoácido ligado en O puede tener la estructura
$ ^ d40A o41A
> en la que R40A se puede seleccionar de hidrógeno, un alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo C10 opcionalmente sustituido y un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; y R41A puede ser hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; o R40a y R41A se pueden tomar conjuntamente para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Los expertos en la especialidad entienden que cuando R1A sea un aminoácido ligado en O opcionalmente sustituido, el oxígeno de R A0- de la Fórmula (I) es parte del aminoácido
ligado en O opcionalmente sustituido. Por ejemplo, cuando R1A sea 0 NHs > el oxígeno indicado con "*" es el oxígeno de R1AO- de la Fórmula (I).
Cuando R40A esté sustituido, R40A puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de N-amido, mercapto, alquiltio, un arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, un heteroarilo opcionalmente sustituido, O-carboxi y amino. En algunas realizaciones, R40A puede ser un alquilo C1-6, tal como los descritos en la presente, no sustituido. En algunas realizaciones, R40A puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R40A puede ser metilo. En algunas realizaciones, R41A puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R41A puede ser un alquilo C1-4, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y terc-butilo, opcionalmente sustituido. En una realización, R41A puede ser metilo. Dependiendo de los grupos que se seleccionen para R40A y R41A, el carbono al que están enlazados R40A y R41A puede ser un centro quiral. En alguna realización, el carbono al que están enlazados R40A y R41A puede ser un centro quiral (R). En otras realizaciones, el carbono al que están enlazados R40A y R41A puede ser un centro quiral (S).
Ejemplos de 0 NH2 adecuado incluyen los siguientes:
Según se describe en la presente, en algunas realizaciones, R2A puede ser un azidoalquilo C1-6. Por ejemplo, R2A puede ser un azidometilo, azidoetilo, azidopropilo, azidobutilo, azidopentilo o azidohexilo. En otras realizaciones, R2A puede ser un aminoalquilo C1-6, tal como aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo, aminopentilo o aminohexilo.
Los grupos enlazados en la posición 3' del anillo de pentosa pueden variar. En algunas realizaciones, R3A puede ser OH. En otras realizaciones, R3A puede ser un aminoácido ligado en O opcionalmente sustituido. Ejemplos de
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aminoácidos ligados en O adecuados incluyen alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina. Ejemplos adicionales de aminoácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ornitina, hipusina, ácido 2- aminoisobutírico, deshidroalanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, beta-alanina, alfa-etil-glicina, alfa-propil- glicina y norleucina. En algunas realizaciones, el aminoácido ligado en O puede tener la estructura
en la que R42A se puede seleccionar de hidrógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un
haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo C10 opcionalmente sustituido y un aril(alquilo C1-6); y R43A puede ser hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; o R42A y R43A se pueden tomar conjuntamente para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido.
Cuando R42A esté sustituido, R42A puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de N-amido, mercapto, alquiltio, un arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, un heteroarilo opcionalmente sustituido, O-carboxi y amino. En algunas realizaciones, R42A puede ser un alquilo C1-6, tal como los descritos en la presente, no sustituido. En algunas realizaciones, R42A puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R42A puede ser metilo. En algunas realizaciones, R43A puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R43A puede ser un alquilo C1-4, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y terc-butilo, opcionalmente sustituido. En una realización, R43A puede ser metilo. Dependiendo de los grupos que se seleccionen para R42A y R43A, el carbono al que están enlazados R42A y R43A puede ser un centro quiral. En alguna realización, el carbono al que están enlazados R42A y R43A puede ser un centro quiral (R). En otras realizaciones, el carbono al que están enlazados R42A y R43A puede ser un centro quiral a (S).
Ejemplos de
nh2 adecuados incluyen los siguientes:
En otras realizaciones más, R3A puede ser -OC(=O)RA, en donde R”A puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, RA puede ser un alquilo C1-8 sustituido. En otras realizaciones, RA puede ser un alquilo C1-8 no sustituido. En otras realizaciones más, R3A puede ser un -O-acilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones adicionales más, R3A puede ser -OC(=O)R44A, en donde R44A se puede seleccionar de un alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C5-8 opcionalmente sustituido, un arilo C6-10 opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido, un heteroaril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido y un heterociclil(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R44A puede ser un alquilo C1-12 sustituido. En otras realizaciones, R44A puede ser un alquilo C1-12 no sustituido.
5A
Pueden estar presentes diversos sustituyentes en la posición 2' del anillo de pentosa. En algunas realizaciones, R puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R5A puede ser halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro. En algunas realizaciones, R4A puede ser halógeno, tal como fluoro o cloro. En algunas realizaciones, R5A puede ser hidrógeno y R4A puede ser halógeno. En algunas realizaciones, R5A puede ser hidrógeno y R4A puede ser fluoro. En otras realizaciones, R5A puede ser hidrógeno y R4A puede ser cloro. En otras realizaciones, R4A y R5A pueden ser ambos halógeno.
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También puede estar presente una variedad de sustituyentes en la posición 5' del anillo de pentosa. En algunas realizaciones, tanto Ra1 como Ra2 pueden ser hidrógeno. En otras realizaciones, Ra1 puede ser hidrógeno y Ra2 puede ser deuterio. En otras realizaciones más, tanto Ra1 como Ra2 pueden ser deuterio. Para la posición 1', en algunas realizaciones, RA puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, RA puede ser deuterio.
En algunas realizaciones, B1A no puede ser una timina sustituida o no sustituida. En otras realizaciones, B1A no puede ser un uracilo no sustituido. En otras realizaciones más, B1A no puede ser citosina. En algunas realizaciones,
R no puede ser H. En algunas realizaciones, R no puede ser H cuando B sea una citosina opcionalmente
sustituida o una timina opcionalmente sustituida. En algunas realizaciones, ZIA no puede ser R"" . En
algunas realizaciones, R1A no puede ser hidrógeno cuando R2A sea azidometilo, R3A sea hidroxi, R4A sea halógeno (por ejemplo, fluoro), R5A sea hidrógeno, RA sea hidrógeno y B1A sea uracilo. En algunas realizaciones, R1A nopuede ser hidrógeno cuando R2A sea H2N-metilo, R3A sea hidroxi, R4A sea halógeno (por ejemplo, fluoro), R5a sea hidrógeno RA sea hidrógeno y B1A sea uracilo. En algunas realizaciones, cuando R2A sea azidometilo, R3A sea hidroxi, R4a sea halógeno (por ejemplo, fluoro), R5A sea hidrógeno y RA sea hidrógeno. entonces B1A no puede ser uracilo. En algunas realizaciones, cuando R2A sea H2N-metilo, R3A sea hidroxi, R4A sea halógeno (por ejemplo, fluoro), R5A sea hidrógeno y RA sea hidrógeno, entonces B1A no puede ser uracilo. En algunas realizaciones, un
compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, no puede ser
Diversas bases heterocíclicas opcionalmente sustituidas pueden estar enlazadas al anillo de pentosa. En algunas realizaciones, uno o más de la amina y/o los grupos amino pueden estar protegidos con un grupo protector adecuado. Por ejemplo, un grupo amino se puede proteger al transformar la amina y/o el grupo amino en una amida o un carbamato. En algunas realizaciones, una base heterocíclica opcionalmente sustituida o una base heterocíclica opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino protegidos puede tener una de las siguientes estructuras:
A2 J2 J2
en las que: R se puede seleccionar de hidrógeno, halógeno y NHR , en donde R se puede seleccionar de hidrógeno, -C(=O)RK2 y -C(=O)ORL2; RB2 puede ser halógeno o NHRW2, en donde RW2 se puede seleccionar de hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, -C(=O)RM2 y -C(=O)ORN2; RC2 puede ser hidrógeno o NHRO2, en donde RO2 se puede seleccionar de hidrógeno, -C(=O)R y -C(=O)ORQ ; R se puede seleccionar de hidrógeno, deuterio, halógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido; Re2 se puede seleccionar de hidrógeno, hidroxi, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo
DO OO CO
C3-8 opcionalmente sustituido, -C(=O)R y -C(=O)OR ; R se puede seleccionar de hidrógeno, halógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un alquinilo C2-6 opcionalmente
en donde RI2 se puede seleccionar de
10
15
sustituido; Y2 e Y3 pueden ser independientemente N (nitrógeno) o CRI2, hidrógeno, halógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido; RG2 puede ser un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; RH2 puede ser hidrógeno o NHR , en donde R se puede seleccionar independientemente de hidrógeno, -C(=O)R y -C(=O)ORV2; y RK2, RL2, RM2, RN2, RP2, RQ , RR2, RS2, RU2 y RV2 se pueden seleccionar independientemente de
alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6). En algunas realizaciones, las estructuras mostradas anteriormente se pueden modificar al reemplazar uno o más hidrógenos con sustituyentes seleccionados de la lista de sustituyentes proporcionada por la definición de "sustituido".
En algunas realizaciones, B1A puede ser
puede ser
En otras realizaciones más, B1A puede ser
En otras
realizaciones adicionales más, B1A puede ser
En
algunas realizaciones, R02 puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, B1A puede ser
B2 B2 W2 W2 ~ M2
realizaciones, R puede ser NH2. En otras realizaciones, R puede ser NHR , en donde R puede ser-C(=0)R
En algunas
o -C(=0)0RN2. En otras realizaciones más, B1A puede ser
En algunas realizaciones, B1
puede ser
5
10
15
20
En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) puede tener la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. En otras realizaciones, un
1A
compuesto de Fórmula (I) puede tener la estructura:
farmacéuticamente aceptable de los anteriores. En algunas realizaciones de este párrafo, B purínica opcionalmente sustituida. En otras realizaciones de este párrafo, B1A puede ser una base pirimidínica opcionalmente sustituida. En algunas realizaciones de este párrafo, B1A puede ser guanina. En otras realizaciones
o una sal puede ser una base
de este párrafo, B1A puede ser timina. En otras realizaciones más de este párrafo, BIA puede ser citosina. En otras realizaciones adicionales más de este párrafo, B1A puede ser uracilo. En algunas realizaciones de este párrafo, B1A puede ser adenina. En algunas realizaciones de este párrafo, R1A puede ser hidrógeno. En otras realizaciones de este párrafo, R1A puede ser un acilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más de este párrafo, R1A puede ser mono-, di- o trifosfato. En otras realizaciones más de este párrafo, R1A puede ser un profármaco de fosforamidato, tal como un profármaco de arilfosforamidato. En algunas realizaciones de este párrafo, R1A puede ser un profármaco de aciloxialquil-éster-fosfato. En otras realizaciones de este párrafo, R1A puede ser un profármaco de
1A
S-aciltioetilo (SATE). En otras realizaciones más, I realizaciones adicionales más, de este párrafo, R propanilo cíclico (HepDirect). ciclosaligenilo (cicloSal).
puede ser un profármaco de diamida fosfónica. En otras puede ser un resto de profármaco de éster de 1 -aril-1,3- En algunas realizaciones de este párrafo, R1A puede ser un profármaco de
o
Ejemplos de compuestos de Fórmula (I) adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
10
y
o una
farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los anteriores.
Ejemplos adicionales de compuestos de Fórmula (I) adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
y
farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los anteriores.
Ejemplos adicionales de un compuesto de Fórmula (I) incluyen los siguientes:
o una
5
sal
sal
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los
precedentes.
Ejemplos de un compuesto de Fórmula (I) incluyen los siguientes:
y
farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los precedentes.
10 Ejemplos adicionales de un compuesto de Fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
o una sal
5
Claims (31)
- 51015201. Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,en el que:
imagen1 B1A es una base heterocíclica opcionalmente sustituida o una base heterocíclico opcionalmente sustituida con un grupo amino protegido;Ra es hidrógeno o deuterio;R1A se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un acilo opcionalmente sustituido, un aminoácidoligado en O opcionalmente sustituido,imagen2 Ra1 y Ra2 son independientemente hidrógeno o deuterio;R2A es un azidoalquilo C1-6 o un aminoalquilo C1-6;R3A se selecciona del grupo que consiste en OH, -OC(=O)R"A y un aminoácido ligado en O opcionalmente sustituido;R4A es halógeno;R5A es hidrógeno o halógeno;R6A, R7A y R8A se seleccionan independientemente del grupo que consiste en ausente, hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C3-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C3-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido, un *-(CR15AR16A)p-O-alquilo(C1-24) opcionalmente sustituido, un *-(CR17AR18A)q-O-alquenilo(C1-24) opcionalmente sustituido,imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 imagen7 51015202530oR6A esimagen8 -i m y R está ausente o es hidrógeno; oR6A y R7A se toman conjuntamente para formar un resto seleccionado del grupo que consiste en unimagen9 opcionalmente sustituido y unimagen10 opcionalmente sustituido, en donde los oxígenosconectados a R6A y R7A, el fósforo y el resto forman un sistema anular de seis miembros a diez miembros;R9A se selecciona del grupo que consiste en un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, NR30AR31A, un aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido y un derivado de éster de aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido;10A 11AR y R son independientemente un aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido;r12a, r13A y r14A, independientemente, están ausentes o son hidrógeno;■y ca 1fiA 17A 1 ftAcada R , cada R , cada R y cada R son independientemente hidrógeno, un alquilo o alcoxi C1-24 opcionalmente sustituido;19A 20A 22A 23AR , R , R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido;R21A y R24A se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -O-alquilo(C1-24) opcionalmente sustituido, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo -O- monocíclico opcionalmente sustituido;R25A y R29A se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido;R26A y R27A son independientemente -C=N o un sustituyente opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en organilcarbonilo C2-8, alcoxicarbonilo C2-8 y organilaminocarbonilo C2-8;R28A se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido;R30A y R31A se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido;R"a es un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido;m y t son independientemente 0 o 1;p y q se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 1,2 y 3;r es 1 o 2;510152025s es 0, 1,2 o 3; yZ1A, Z2A, Z3A y Z4A son independientemente O o S; y el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, no puede serimagen11 - 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R2A es azidometilo.
- 3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R2A es aminometilo.
- 4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1A es
imagen12 en donde R1esimagen13 o en donde R1A esimagen14 1A - 5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que R es
imagen15 imagen16 imagen17 y R6A y R7A son ambos hidrógeno oestán ausentes; o en el que R es > R es y R es hidrógeno oestá ausente; preferiblemente m es 0. y R7A, R12A y R13A, independientemente, están ausentes o son hidrógeno; o preferiblemente m es 1; y R7A, R12A, R13 y R14, independientemente, están ausentes o son hidrógeno. - 6. El compuesto según la reivindicación 4, en el que tanto R6A como R7A se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C3-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C3-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; preferiblemente R6A y R7A son ambos un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido; o preferiblemente R6A y R7A son ambos un alquenilo C3-24 opcionalmente sustituido; o preferiblemente R6A y R7A son ambos *-(CR15AR16A)p-O-alquilo(C1-24); o preferiblemente R6A y R7A son ambos *-(cR17AR18A)q-O-alquenilo(C2-24); o preferiblemente R6A y R7A son ambos un arilo opcionalmente sustituido; o preferiblemente R6a y R7A son ambos un aril(C1-6 alquilo) opcionalmente sustituido.51015202530
- 7. El compuesto según la reivindicación 4, en el que R6Ay R7A son ambos
imagen18 imagen19 o R6A y R7A se toman conjuntamente para formar un resto seleccionado del grupo queconsiste en unimagen20 opcionalmente sustituido y unimagen21 opcionalmente sustituido, en donde losoxígenos conectados a R6A y R7A, el fósforo y el resto forman un sistema anular de seis miembros a diez miembros. - 8. El compuesto según la reivindicación 4, en el que R8A es hidrógeno; y R9A es NR30AR31A, en donde R30A y R31A se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido; o en donde R8A es un arilo opcionalmente sustituido; y R9A es un aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido; o en donde R8A es un arilo opcionalmente sustituido; y R9A tiene la estructura
imagen22 en la que R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido y un haloalquilo opcionalmente sustituido; R34A se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo C10 opcionalmente sustituidoy un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; y R35A es hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; o R34Ay R35A se toman conjuntamente para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. - 9. El compuesto según la reivindicación 4, en el que R10A y R11A son ambos un aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido ligado en N opcionalmente sustituido; o en el que,11A
imagen23 r10A y r11a tienen independientemente la estructura ^ en la que RJDA se selecciona del grupoque consiste en hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido y un haloalquilo opcionalmente sustituido; R37A se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo C10 opcionalmente sustituido y un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; y R38A es hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; o R37 y R38A se toman conjuntamente para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. - 10. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1A es H.o51015202530
- 11. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1A es un adío opcionalmente sustituido; o en el que R1A es un
imagen24 aminoácido ligado en O opcionalmente sustituido; o en el que RIA es ~ > en donde R40A seselecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo Cío opcionalmente sustituido y un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; y R41A es hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; o R40A y R4íA se toman conjuntamente para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. - 12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que B1A se selecciona del grupo que consiste en:
imagen25 en donde:A2 J2 J2R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y NHR , en donde R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(=O)RK2 y - C(=O)ORL2;R es halógeno o NHR , en donde R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, -C(=O)RM2 y -C(=O)ORN2;C2 O2 O2 P2R es hidrógeno o NHR , en donde R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(=O)R y -C(=O)ORQ2;RD2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido;R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, -C(=0)R>r2 y - C(=O)0rS2;RF2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido;Y e Y son independientemente No CR , en donde R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido;RG2 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;H2 j2 t2R es hidrógeno o NHR , en donde R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -C(=O)RU2 y -C(=O)ORV2; y51015202530RK2, RL2, RM2, RN2, RP2, RQ2 RR2, RS2, RU2 y RV2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, arilo C6-i0, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6). - 13. El compuesto según la reivindicación 12, en el que B1A es
imagen26 imagen27 imagen28 imagen29 - 14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que R3A es OH.
- 15. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que R3A es -0C(=0)R"A; o en el que RJ*es un aminoácido ligado en O opcionalmente sustituido; o en el que RJA es ^ 2 » en donde R42A seselecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo C10 opcionalmente sustituido y un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; y R43A es hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; o R42A y R43A se toman conjuntamente para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido.
- 16. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R5A es hidrógeno; o R5A es halógeno; preferiblemente R5A es fluoro o cloro.
- 17. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que R4A es fluoro o cloro.
- 18. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que Ra1 y Ra2 son ambos hidrógeno; o en el que Ra1 y Ra2 son ambos deuterio.
- 19. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que RA es hidrógeno.
- 20. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que un compuesto de Fórmula (I), o unasal farmacéuticamente aceptable, no puede ser
imagen30 - 21. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.es:
imagen31 o5 - 22. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.es:
imagen32 o - 23. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que
imagen33 imagen34 imagen35 5imagen36 55imagen37 yfarmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los precedentes.o una sal - 24. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
imagen38 510152025imagen39 yfarmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los precedentes.ouna sal - 25. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente, excipiente o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables.
- 26. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la mejora o el tratamiento de una infección viral por paramixovirus.
- 27. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la inhibición de la replicación de un paramixovirus.
- 28. El compuesto para el uso según la reivindicación 26 o la reivindicación 27, en donde el compuesto se usa en combinación con uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en ribavirina, palivizumab, RSV-IGIV, ALN-RSV01, BMS-433771, RFI-641, RSV604, MDT-637, BTA9881, TMC-353121, MBX-300, YM-53403 y una vacuna de partículas de RSV-F, preferiblemente el paramixovirus es un virus sincitial respiratorio humano.
- 29. El compuesto para el uso según la reivindicación 26 o la reivindicación 27, en el que el paramixovirus es un virus sincitial respiratorio humano.
- 30. El compuesto para el uso según la reivindicación 26 o la reivindicación 27, en el que el paramixovirus es un virus de parainfluenza humana, preferiblemente un virus de parainfluenza humana 3.
- 31. El compuesto para el uso según la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en el que el paramixovirus es un metaneumovirus humano.
imagen40 Na03SFigura 1CompuestoEstructuraBMS-43377IRFI-641R = NCH2CONH22RSV-604imagen41 - Compuesto
- Estructura
- MDT-637
- P'N fP N Uk nP ; P. pXXP OH JÍ OH 9 OH
- BTA9881
- 0 /===4 PPx
- TMC-353121
- „oP 'y_ , HCT
- MBX-300
- NaO^SO1 [ ^ JDSOjNa COONa NaOjSO.....0C22H45 AcN{H)-^jPpP7^0^^K^^0C22H^5 NaOjSO OCH3
imagen42
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