JP2017519779A - 置換されたヌクレオチド類似体を調製する方法 - Google Patents

Abstract

ウイルス感染症のような疾患および／または状態の処置において有用である、ホスホロアミデートヌクレオチド類似体を調製する方法が、本出願において開示される。

Description

任意の優先出願に対する参照による取り込み
例えば、本出願と共に提出される出願データシートまたは願書において、外国または国内の優先権主張が同定される、あらゆる出願は、３７ＣＦＲ１．５７、ならびに規則４．１８および２０．６の下、参照により本明細書に取り込まれる。

分野
本出願は、化学、生化学、および医学の分野に関する。より詳細には、ウイルス感染症のような疾患および／または状態の処置において有用であり得る、ホスホロアミデートヌクレオチド類似体を調製する方法が、本明細書において開示される。

説明
ヌクレオシド類似体は、インビトロおよびインビボの両方で抗ウイルスおよび抗がん活性を発揮することが示され、したがって、ウイルス感染症およびがんの処置についての広範な研究の対象であった、化合物の１種である。ヌクレオシド類似体は、宿主またはウイルスの酵素によりそれらのそれぞれの活性な代謝拮抗物質に変換され、次いでこれが、ウイルスまたは細胞増殖に関与するポリメラーゼを阻害し得る、通常、治療上不活性な化合物である。活性化は、１種もしくは複数のリン酸塩基の付加のような、様々なメカニズム、または他の代謝過程との組合せにより生じる。

本明細書において開示される一部の実施形態は、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩を調製する方法に関する。本明細書において開示される一部の実施形態は、化合物（Ｉ）（ｉ）および／もしくは化合物（Ｉ）（ｉｉ）、または前述のものの薬学的に許容し得る塩を調製する方法に関する。一部の実施形態において、本明細書において記載される方法は、化合物（Ｉ）（ｉｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩においてジアステレオマー富化される、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩を提供し得る。

本明細書において開示される他の実施形態は、化合物（Ｉ）の形態Ａに関する。

本明細書において開示されるなお他の実施形態は、式：

を有する、化合物、またはその薬学的に許容し得る塩に関する。

形態ＡのＸＲＰＤスペクトルの図である。 形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡスペクトルの図である。 本明細書において記載される方法から得られた化合物（Ｉ）の^３１Ｐ ＮＭＲの図である。

別段定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術および科学用語は、当業者により一般に理解されるのと同一の意味を有する。本明細書において参照される、全ての特許、出願、公開された出願、および他の刊行物は、別段述べられない限り、それらの全体として参照により組み込まれる。本明細書において用語について複数の定義が存在する場合、別段述べられない限り、このセクションにおけるものが有効である。

別段定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術および科学用語は、当業者により一般に理解されるのと同一の意味を有する。本明細書において参照される、全ての特許、出願、公開された出願、および他の刊行物は、別段述べられない限り、それらの全体として参照により組み込まれる。本明細書において用語について複数の定義が存在する場合、別段述べられない限り、このセクションにおけるものが有効である。

基が、「場合により置換されている」として記載される限り、その基は、置換されていないか、または示される置換基の１つもしくは複数で置換され得る。同様に、基が、「置換されていないか、または置換されている」として記載されるとき、置換されるなら、置換基は、１つまたは複数の示される置換基から選択され得る。置換基が示されないなら、示される「場合により置換されている」または「置換されている」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基、および二置換アミノ基から個々に、および独立して選択される、１つまたは複数の基で置換され得ることを意味する。

本明細書において使用される、「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ」（式中、「ａ」および「ｂ」は、整数である）は、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基における炭素原子の数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基の環における炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、またはヘテロシクリルの環は、「ａ」〜「ｂ」（両端を含む）個の炭素原子を含有し得る。したがって、例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ_３−、ＣＨ_３ＣＨ_２−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−、（ＣＨ_３）_２ＣＨ−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、および（ＣＨ_３）_３Ｃ−を指す。「ａ」および「ｂ」が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基に関して指定されないなら、これらの定義において記載される最も広い範囲が、仮定されるべきである。

本明細書において使用される、「アルキル」は、完全飽和（２重も３重結合もない）の炭化水素基を含む、直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有し得る（それが、本明細書において登場する限り、「１〜２０」のような数値範囲は、所定の範囲内のそれぞれの整数を指す；例えば、本定義はまた、数値範囲が指定されていない、用語「アルキル」の出現をカバーするが、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大２０個およびそれを含む炭素原子からなり得ることを意味する）。アルキル基はまた、１〜１０個の炭素原子を有する、中程度のサイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。化合物のアルキル基は、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」または同様の名称として命名され得る。例示のみの目的で、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」は、アルキル鎖における１〜４個の炭素原子が存在する、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含むが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていても、または置換されていてなくてもよい。

本明細書において使用される、「アリール」は、全ての環の至る所に完全に非局在化されたπ電子系を有する、炭素環式（全ての炭素）の単環式または多環式芳香環系（２個の炭素環式環が化学結合を共有する、融合した環系を含む）を指す。アリール基における炭素原子の数は、変動し得る。例えば、アリール基は、Ｃ_６−Ｃ_１４アリール基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、またはＣ_６アリール基であり得る。アリール基の例は、ベンゼン、ナフタレン、およびアズレンを含むが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても、または置換されていなくてもよい。

本明細書において使用される、用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のような、周期表の第７族の放射線安定性の原子の任意の１つを意味する。

置換基の数が特定されない（例えば、ハロアルキル）場合、存在する１つまたは複数の置換基があり得る。例えば、「ハロアルキル」は、同一または異なるハロゲンの１つまたは複数を含み得る。別の例として、「Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシフェニル」は、１、２、または３個の原子を含有する同一または異なるアルコキシ基の１つまたは複数を含み得る。

本明細書において使用される、任意の保護基、アミノ酸、および他の化合物についての略語は、別段示されない限り、それらの通常の使用、認識される略語、または生化学的命名法についてのＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会と合致する（Biochem. 11:942-944 (1972)を参照のこと）。

用語「薬学的に許容し得る塩」は、それが投与される生物に有意な刺激を生じず、化合物の生物学的活性および特性を無効にしない、化合物の塩を指す。一部の実施形態において、塩は、化合物の酸付加塩である。医薬塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、または臭化水素酸）、硫酸、硝酸、およびリン酸のような無機酸と反応させることにより、得られ得る。医薬塩はまた、化合物を、脂肪族または芳香族カルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、またはナフタレンスルホン酸のような有機酸と反応させることにより、得られ得る。医薬塩はまた、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、ナトリウムもしくはカリウム塩のような、アルカリ金属塩、カルシウムもしくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンのような有機塩基との塩、ならびにアルギニンおよびリジンのようなアミノ酸との塩を形成させることにより、得られ得る。

用語「結晶」は、規則正しく整然とした３次元パターンに詰められたその原子、分子、またはイオンを有する物質を指す。用語「実質的に結晶の」は、物質の実質的な部分が結晶である物質を指す。例えば、実質的に結晶の材料は、約８５％より高い結晶化度（例えば、約９０％より高い結晶化度、約９５％より高い結晶化度、または約９９％より高い結晶化度）を有し得る。

本明細書において記載される方法および組合せは、結晶形態（多形体としても公知であり、化合物の同一の元素組成の異なる結晶詰め込み配置を含む）、非晶相、および塩を含むことは理解される。

この出願において使用される用語および句、ならびに特に、添付の請求項における、そのバリエーションは、別段はっきりと述べられない限り、限定と反対のオープンエンドとして解釈されるべきである。前述のものの例として、用語「含む（including）」は、「限定することなく、含む（including, without limitation）」、「限定されないが、含む（including but not limited to）」などを意味すると読み取られるべきであり；本明細書において使用される、用語「含む（comprising）」は、「含む（including）」、「含有する（containing）」、または「特徴とする（characterized by）」と同義であり、包括的、またはオープンエンドであり、さらなる、列挙されていない構成要素もしくは方法の工程を除外せず；用語「有する（having）」は、「少なくとも有する（having at least）」と解釈されるべきであり；用語「含む（includes）」は、「含むが、限定されない（includes but is not limited to）」と解釈されるべきであり；用語「例」は、議論されている項目の網羅的または限定的なリストではなく、その典型的な例示を提供するために使用され；ならびに「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、または「望ましい」のような用語、および同様の意味の単語の使用は、特定の実施形態において利用されるか、もしくは利用されなくてもよい、代替またはさらなる特徴を協調することを単に意図する代わりに、ある種の特徴が、構造もしくは機能にとって重大であるか、本質的であるか、または重要でさえあることを暗示すると理解されるべきでない。加えて、用語「含む（comprising）」は、句「少なくとも有する（having at least）」または「少なくとも含む（including at least）」と同義的に解釈されるべきである。過程の文脈において使用されるとき、用語「含む（comprising）」は、少なくとも挙げられた工程を含むが、さらなる工程を含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、または装置の文脈において使用されるとき、用語「含む（comprising）」は、化合物、組成物、または装置が、少なくとも挙げられた特徴または成分を含むが、さらなる特徴または成分も含んでよいことを意味する。同様に、接続詞「および」と結び付けられる項目の群は、それらの項目のそれぞれおよび全てのものが、集団に存在するという要求として読み取られるべきではなく、別段はっきりと述べられない限り、「および／または」として読み取られるべきである。同様に、接続詞「または」と結び付けられる項目の群は、その群の中で相互排他性を要求するとして読み取られるべきでなく、別段はっきりと述べられない限り、「および／または」として読み取られるべきである。

本明細書において実質的に任意の複数形および／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈および／または適用に適した通り、複数形から単数形に、および／または単数形から複数形に翻訳することができる。種々の単数形／複数形の並べ替えは、明確さのために、本明細書においてはっきりと説明され得る。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、複数形を除外しない。単一のプロセッサまたは他の単位は、特許請求の範囲において挙げられるいくつかの項目の機能を果たし得る。ある種の測定値が互いに異なる従属項で挙げられる、単なる事実は、これらの測定値の組合せを有利に使用できないことを示していない。特許請求の範囲における任意の符号は、範囲を限定するとして理解されるべきでない。

１つまたは複数の不斉中心を有する、本明細書において記載される任意の化合物において、絶対立体化学がはっきりと示されていないなら、それぞれの中心は、独立して、Ｒ配置もしくはＳ配置、またはその混合物であり得ることは理解される。したがって、本明細書において提供される化合物は、エナンチオマーとして純粋、エナンチオマー富化、ラセミ混合物、ジアステレオマーとして純粋、ジアステレオマー富化、または立体異性体混合物であり得る。加えて、ＥまたはＺとして定義され得る幾何異性体を生じる１つまたは複数の２重結合を有する本明細書において記載される任意の化合物において、それぞれの２重結合は、独立して、ＥまたはＺ、その混合物であり得ることは理解される。

同様に、記載される任意の化合物において、全ての互変異性形態がまた、含まれることが意図され、例えば、天然および非天然のプリン塩基およびピリミジン塩基の互変異性体を含む、当該技術分野において公知のヘテロシクリル塩基の互変異性体が、含まれることが意図されることは理解される。

本明細書において開示される化合物が、満たされていない原子価を有する場合、原子価は、水素またはその同位体、例えば、水素１（プロチウム）および水素２（ジュウテリウム）で満たされるべきであることは、理解されるべきである。

本明細書に記載される化合物が同位体標識され得ることは、理解される。ジュウテリウムのような同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増大、または投薬要求の低減のような、より高い代謝安定性がもたらす、ある種の治療上の利点を提供し得る。化合物構造において表されるそれぞれの化学元素は、前記元素の任意の同位体を含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子は、はっきりと開示されるか、または化合物に存在することが理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素１（プロチウム）および水素２（ジュウテリウム）を非限定的に含む、水素の任意の同位体であり得る。したがって、本明細書における化合物への言及は、文脈が別段明確に示さない限り、全ての可能性のある同位体形態を包含する。

ある範囲の値が提供される場合、上限および下限、ならびに範囲の上限と下限の間のそれぞれの介在する値が、実施形態内に包含されることは理解される。

化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩は、ＨＣＶに対して活性である。化合物（Ｉ）を形成する方法の例は、スキーム１において示される。

本明細書において開示される一部の実施形態は、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩を調製する方法であって、化合物ＤＤの使用を含み得る、方法に関する。

（式中、それぞれのＲ^１はシリル基であり得る）。

種々のシリル基は、化合物（ＤＤ）上に存在し得る。適当なシリル基の例が、本明細書において記載され、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルを含む。一部の実施形態において、Ｒ^１基は同一であり得る。他の実施形態において、Ｒ^１基は異なり得る。一部の実施形態において、Ｒ^１基は、共にトリエチルシリルであり得る。

一部の実施形態において、本明細書において記載される方法は、化合物（ＤＤ）と化合物（ＥＥ）とをカップリングして、化合物（ＦＦ）を形成させることを含み得る。化合物（ＤＤ）と化合物（ＥＥ）との間の反応において様々な方法が使用され得る。一部の実施形態において、化合物（ＤＤ）は、塩基、酸、またはグリニャール試薬を使用して、化合物（ＥＥ）にカップリングされ得る。一部の実施形態において、カップリングを促進するために、グリニャール試薬が使用され得る。適当なグリニャール試薬は、当業者に公知であり、塩化アルキルマグネシウム、および臭化アルキルマグネシウムを含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、グリニャール試薬は、Ｒ^Ｃ−ＭｇＢｒまたはＲ^Ｃ−ＭｇＣｌ（式中、Ｒ^Ｃは、場合により置換されているアルキル、もしくは場合により置換されているアリールであり得る）の一般式を有し得る。一部の実施形態において、化合物（ＤＤ）と化合物（ＥＥ）との間の反応は、塩基の存在下で行われ得る。例えば、化合物（ＥＥ）は、化合物（ＤＤ）と塩基の混合物に加えられ得る。塩基の例は、アルキルアミン（モノ−、ジ−、およびトリ−アルキルアミン（例えば、モノエチルアミン、ジエチルアミン、およびトリエチルアミン）を含む）のような、場合により置換されているアミン塩基、場合により置換されているピリジン（コリジンのような）、および場合により置換されているイミダゾール（例えば、Ｎ−メチルイミダゾール）を含むが、これらに限定されない。塩基のさらなる例は、水酸化物のような無機塩基、炭酸塩、および重炭酸塩を含む。一部の実施形態において、化合物（ＤＤ）と化合物（ＥＥ）との間の反応は、Ｎ−メチルイミダゾールの存在下で行われ得る。一部の実施形態において、化合物（ＤＤ）と化合物（ＥＥ）との間の反応は、酸の存在下で行われ得る。適当な酸の例は、トリフルオロメタンスルホン酸である。

化合物（ＤＤ）と化合物（ＥＥ）との間のカップリング反応は、様々な溶媒において行われ得る。一部の実施形態において、溶媒は、極性非プロトン性溶媒であり得る。極性非プロトン性溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、またはメチルイソブチルケトンを含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり得る。

一部の実施形態において、本明細書において記載される方法は、化合物（ＦＦ）からＲ^１基の両方を取り除いて、化合物（Ｉ）を得ることを含み得る。様々な方法および試薬は、化合物（ＦＦ）からＲ^１基を取り除くため使用され得る。例えば、Ｒ^１基は、酸を使用して酸性条件下で取り除かれ得る。塩酸、リン酸、硫酸、およびその混合物のような、種々の適当な酸が、当業者に公知である。一部の実施形態において、酸は、塩酸であり得る。化合物（Ｉ）を得るためのＲ^１基の両方の化合物（ＦＦ）からの除去は、溶媒、例えば、本明細書において記載される極性非プロトン性溶媒において行われ得る。一部の実施形態において、Ｒ^１基の除去中に使用される溶媒は、アセトニトリルであり得る。

一部の実施形態において、本明細書において記載される方法は、化合物（ＣＣ２）を化合物（ＤＤ）に変換することを含み得る。酸化剤は、ヨード基のヒドロキシ基への変換において使用され得る。適当な酸化剤の例は、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）のような、過酸である。

一部の実施形態において、化合物（ＤＤ）は、化合物（ＣＣ２）の５’位においてヨード基を保護されたヒドロキシ基に変換すること、および化合物（ＣＣ３）（式中、ＰＧ^１は保護基であり得る）を形成させること、続いて、本明細書において記載される適当な条件下で保護基ＰＧ^１を取り除くことにより、化合物（ＣＣ２）から得られ得る。保護されたヒドロキシ基は、５’−炭素に適当な酸素含有求核試薬での求核置換反応を介して加えられ得る。メタ−クロロ安息香酸（ｍＣＢＡ）が、酸素含有求核試薬として使用されるとき、化合物（ＣＣ３）は構造：

を有し得る。５’位においてヨード基を保護されたヒドロキシ基に変換するとき、テトラアルキルアンモニウム塩もまた含まれ得る。適当なテトラアルキルアンモニウム塩の例は、テトラブチルアンモニウムトリフルオロ酢酸、および硫酸水素テトラブチルアンモニウムを含むが、これらに限定されない。保護基、ＰＧ^１は、様々な条件を使用して取り除かれ得る。一部の実施形態において、５’−炭素における保護されたヒドロキシ基は、アミン塩基を使用したアミノ分解を介して取り除かれ得る。適当なアミン塩基が、本明細書において記載される。一部の実施形態において、アミン塩基はｎ−ブチルアミンであり得る。一部の実施形態において、５’−炭素に結合した酸素上の保護基は、無機塩基を使用して取り除かれ得る。適当な無機塩基の例が、本明細書において記載される。一部の実施形態において、無機塩基は、アルカリ金属水酸化塩基のような、水酸化物塩基であり得る。一部の実施形態において、水酸化物塩基は、水酸化ナトリウムであり得る。

一部の実施形態において、化合物（ＤＤ）は、本明細書において記載される酸化剤のような、酸化剤を使用することにより、化合物（ＣＣ２）から得られ得る。酸素含有求核試薬は、５’−炭素に結合したヨード基を求核置換を介して置換し得る。次に、求核試薬が、適当な条件を使用して取り除かれて、化合物（ＤＤ）が得られ得る。例えば、求核試薬は、加水分解を介して取り除かれ得る。一部の実施形態において、酸素含有求核試薬は、本明細書において記載されるもののような、テトラアルキルアンモニウム塩由来であり得、加水分解は水とであり得る。

保護基、ＰＧ^１は、適当な塩基を使用して加水分解を介して取り除かれ得る。適当な塩基が、本明細書において記載される。一部の実施形態において、塩基は、アルキルアミン（モノ−、ジ−、およびトリ−アルキルアミンを含む）であり得る。例えば、アルキルアミン塩基は、モノエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、およびｎ−ブチルアミンであり得る。一部の実施形態において、化合物（ＣＣ３）から化合物（ＤＤ）を形成させるために使用される塩基は、Ｒ^１基ではなく、ＰＧ^１を選択的に取り除く。

一部の実施形態において、化合物（ＤＤ）は、１種または複数の、極性非プロトン性溶媒のような、溶媒を使用して結晶化され得る。極性非プロトン性溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、またはメチルイソブチルケトンを含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり得る。一部の実施形態において、溶媒は、アセトニトリルであり得る。一部の実施形態において、溶媒は、メチルイソブチルケトンとアセトニトリルとの混合物であり得る。所望および／または必要なら、化合物（ＤＤ）の種晶を使用して化合物（ＤＤ）を得ることができる。

一部の実施形態において、本明細書において記載される方法は、化合物（ＣＣ１）をシリル化して化合物（ＣＣ２）を形成させることを含み得る。種々の化合物を使用して、２’−ＯＨおよび３’−ＯＨ基の水素がシリル基と交換され得る。一部の実施形態において、化合物（ＣＣ１）は、シリルハロゲン化物を使用して、シリル化され得る。適当なシリルハロゲン化物の例は、塩化シリル、および臭化シリルを含む。一部の実施形態において、シリルハロゲン化物は、塩化トリアルキルシリルおよび／または臭化トリアルキルシリルのような、トリアルキルシリルハロゲン化物、トリアリールシリルハロゲン化物、またはアルキルジアリールシリルハロゲン化物であり得る。所望なら、シリル化は、塩基を使用して触媒され得る。適当な塩基の例が、本明細書において記載され、場合により置換されているアミン塩基、場合により置換されているピリジン、および場合により置換されているイミダゾール（例えば）を含む。一部の実施形態において、塩基は、場合により置換されているイミダゾールであり得る。

一部の実施形態において、本明細書において記載される方法は、化合物（ＢＢ）からヨード−フッ素化反応を介して化合物（ＣＣ１）を形成させることを含み得る。適当なヨード源は、当業者に公知である。一部の実施形態において、ヨード源は、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ヨウ素、および／または一塩化ヨウ素であり得る。適当なフッ化物源も当業者に公知である。一部の実施形態において、フッ化物源はトリエチルアミン・３ＨＦ、ピリジン−ＨＦ、および／またはＴＢＡＦであり得る。ヨード源は、ヨード基を５’位に加え、フッ化物源は、フルオロ基を４’位に加える。ヨード−フッ素化反応は、フルオロ基がペントース環の上である、過剰の他のジアステレオマーにおいて、化合物（ＣＣ１）を提供し得る。例えば、化合物（ＣＣ１）は、約９０〜約１０の範囲内の比（化合物（ＣＣ１）の量／化合物（ＣＣ１）の量＋他のジアステレオマーの量）で得られ得る。一部の実施形態において、化合物（ＣＣ１）は、約９５〜約５の範囲内の比（化合物（ＣＣ１）の量／化合物（ＣＣ１）の量＋他のジアステレオマーの量）で得られ得る。

一部の実施形態において、本明細書において記載される方法は、化合物（ＡＡ）から脱離反応を介して化合物（ＢＢ）を形成させることを含み得る。化合物（ＡＡ）から脱離反応を介して化合物（ＢＢ）を調製する方法および試薬は、当業者に公知である。一部の実施形態において、脱離反応は、強塩基を使用して行われ得る。一部の実施形態において、強塩基は、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、およびカリウムエトキシドから選択され得る。

一部の実施形態において、本明細書において記載される方法は、２’−メチルウリジンの５’−炭素に結合したヒドロキシ基をヨード基で置換して、化合物（ＢＢ）を形成させることを含み得る。２’−メチルウリジンの５’−炭素に結合した第一級アルコールは、ヨード源、ホスフィン試薬、および塩基を使用して、ヨードアルキルに変換され得る。一部の実施形態において、ヨード源は、Ｉ_２であり得る。適当なホスフィン試薬が、当業者に公知である。一部の実施形態において、ホスフィン試薬は、トリフェニルホスフィンであり得る。２’−メチルウリジンから化合物（ＡＡ）へのこの変換反応において使用され得る、適当な塩基が、本明細書において記載される。一部の実施形態において、塩基は、場合により置換されているイミダゾールであり得る。

一部の実施形態において、本明細書において記載される方法は、化合物（Ｉ）を酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）から結晶化することを含み得る。所望および／または必要なら、化合物（Ｉ）（例えば、化合物（Ｉ）（ｉ）および／または化合物（Ｉ）（ｉｉ））の種晶が、化合物（Ｉ）と酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）との混合物に加えられ得る。

一部の実施形態において、本明細書において記載される方法は、化合物（Ｉ）（ｉ）と化合物（Ｉ）（ｉｉ）、または前述のものの薬学的に許容し得る塩のジアステレオマー混合物である、化合物（Ｉ）を提供し得る。

一部の実施形態において、本明細書において記載される方法は、化合物（Ｉ）をアルコールとＣ_６−１０炭化水素との混合物から再結晶化することを含み得る。様々なアルコールおよびＣ_６−１０炭化水素が、再結晶化のため使用され得る。一部の実施形態において、アルコールはエタノールであり得る。一部の実施形態において、Ｃ_６−１０炭化水素は、ｎ−ヘキサン、およびｎ−ヘプタンから選択され得る。アルコールのＣ_６−１０炭化水素に対する量および比は、変動し得る。一部の実施形態において、アルコールのＣ_６−１０炭化水素に対する比は、約１〜約５（アルコール：Ｃ_６−１０炭化水素）の範囲内であり得る。一部の実施形態において、アルコールのＣ_６−１０炭化水素に対する比は、約１〜約４（アルコール：Ｃ_６−１０炭化水素）の範囲内であり得る。一部の実施形態において、アルコールのＣ_６−１０炭化水素に対する比は、約１〜約２（アルコール：Ｃ_６−１０炭化水素）の範囲内であり得る。

一部の実施形態において、本明細書において記載される方法は、化合物（Ｉ）（ｉｉ）においてジアステレオマー富化される、化合物（Ｉ）を提供し得る。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）（ｉ）と化合物（Ｉ）（ｉｉ）とのジアステレオマー混合物は、化合物（Ｉ）（ｉ）の化合物（Ｉ）（ｉｉ）に対するジアステレオマー比（化合物（Ｉ）（ｉ）：化合物（Ｉ）（ｉｉ））１：５以上を有するジアステレオマー混合物であり得る。他の実施形態において、化合物（Ｉ）（ｉ）と化合物（Ｉ）（ｉｉ）とのジアステレオマー混合物は、化合物（Ｉ）（ｉ）の化合物（Ｉ）（ｉｉ）に対するジアステレオマー比（化合物（Ｉ）（ｉ）：化合物（Ｉ）（ｉｉ））１：７以上を有するジアステレオマー混合物であり得る。なお他の実施形態において、化合物（Ｉ）（ｉ）と化合物（Ｉ）（ｉｉ）とのジアステレオマー混合物は、化合物（Ｉ）（ｉ）の化合物（Ｉ）（ｉｉ）に対するジアステレオマー比（化合物（Ｉ）（ｉ）：化合物（Ｉ）（ｉｉ））１：９以上を有するジアステレオマー混合物であり得る。まだなお他の実施形態において、化合物（Ｉ）（ｉ）と化合物（Ｉ）（ｉｉ）とのジアステレオマー混合物は、化合物（Ｉ）（ｉ）の化合物（Ｉ）（ｉｉ）に対するジアステレオマー比（化合物（Ｉ）（ｉ）：化合物（Ｉ）（ｉｉ））１：１１以上を有するジアステレオマー混合物であり得る。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）（ｉ）と化合物（Ｉ）（ｉｉ）とのジアステレオマー混合物は、化合物（Ｉ）（ｉ）の化合物（Ｉ）（ｉｉ）に対するジアステレオマー比（化合物（Ｉ）（ｉ）：化合物（Ｉ）（ｉｉ））１：１３以上を有するジアステレオマー混合物であり得る。

一部の実施形態において、本明細書において記載される方法から得られる化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ）（ｉｉ）（化合物（Ｉ）（ｉｉ）の当量／（化合物（Ｉ）（ｉ）の全当量＋化合物（Ｉ）（ｉｉ）の全当量）において＞９０％がジアステレオマー富化され得る。他の実施形態において、本明細書において記載される方法から得られる化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ）（ｉｉ）（化合物（Ｉ）（ｉｉ）の当量／（化合物（Ｉ）（ｉ）の全当量＋化合物（Ｉ）（ｉｉ）の全当量）において＞９５％がジアステレオマー富化され得る。なお他の実施形態において、本明細書において記載される方法から得られる化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ）（ｉｉ）（化合物（Ｉ）（ｉｉ）の当量／（化合物（Ｉ）（ｉ）の全当量＋化合物（Ｉ）（ｉｉ）の全当量）において＞９８％がジアステレオマー富化され得る。まだなお他の実施形態において、本明細書において記載される方法から得られる化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ）（ｉｉ）（化合物（Ｉ）（ｉｉ）の当量／（化合物（Ｉ）（ｉ）の全当量＋化合物（Ｉ）（ｉｉ）の全当量）において＞９９％がジアステレオマー富化され得る。

一部の実施形態において、再結晶化から得られる化合物（Ｉ）は、再結晶前の化合物（Ｉ）（ｉ）のジアステレオマー富化の量と比較して、化合物（Ｉ）（ｉ）においてよりジアステレオマー富化され得る。他の実施形態において、再結晶化から得られる化合物（Ｉ）は、再結晶化前の化合物（Ｉ）（ｉｉ）のジアステレオマー富化の量と比較して、化合物（Ｉ）（ｉｉ）においてよりジアステレオマー富化され得る。一部の実施形態において、再結晶化から得られる化合物（Ｉ）は、再結晶化前の化合物（Ｉ）（ｉｉ）のジアステレオマー富化の量と比較して、化合物（Ｉ）（ｉｉ）においてよりジアステレオマー富化され得る。

本明細書において記載される一部の実施形態は、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩の固形状形態、例えば、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩の結晶形態に一般に関する。本明細書において記載される一部の実施形態は、化合物（Ｉ）（ｉｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩の固形状形態、例えば、化合物（Ｉ）（ｉｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩の結晶形態に一般に関する。

形態Ａ
一部の実施形態において、化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ）の形態Ａであり得る。

一部の実施形態において、形態Ａは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つまたは複数のピークにより特徴付けられ得、１つまたは複数のピークは、約７．８〜約８．６°の範囲内のピーク、約１０．２〜約１１．０°の範囲内のピーク、約１２．１〜約１２．９°の範囲内のピーク、約１６．２〜約１７．０°の範囲内のピーク、約１６．７〜約１７．５°の範囲内のピーク、約１７．０〜約１７．８°の範囲内のピーク、約１８．８〜約１９．６°の範囲内のピーク、約１９．２〜約２０．０°の範囲内のピーク、約１９．３〜約２０．１°の範囲内のピーク、約１９．９〜約２０．７°の範囲内のピーク、約２０．９〜約２１．７°の範囲内のピーク、および約２４．０〜約２４．８°の範囲内のピークから選択される。

一部の実施形態において、形態Ａは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つまたは複数のピークにより特徴付けられ得、１つまたは複数のピークは、約８．２°におけるピーク、約１０．６°におけるピーク、約１２．５°におけるピーク、約１６．６°におけるピーク、約１７．１°におけるピーク、約１７．４°におけるピーク、約１９．２°におけるピーク、約１９．６°におけるピーク、約１９．７°におけるピーク、約２０．３°におけるピーク、約２１．３°におけるピーク、および約２４．４°におけるピークから選択される。

一部の実施形態において、形態Ａは、図１において示されるＸ線粉末回折パターンを提示し得る。本明細書において提供される全てのＸＲＰＤスペクトルは、°２θスケールにおいて測定される。

一部の実施形態において、形態Ａは、

から選択されるＸ線粉末回折パターンにおける１つまたは複数のピークにより特徴付けられ得る。

一部の実施形態において、形態Ａは、図２のＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられ得る。一部の実施形態において、形態Ａは、約９５℃〜約１０５℃の範囲内の第１の吸熱により特徴付けられ得る。他の実施形態において、形態Ａは、約１０４℃の第１の吸熱により特徴付けられ得る。一部の実施形態において、第１の吸熱は、化合物（Ｉ）の形態Ａから第２の形態への固体と固体の移行に対応する。一部の実施形態において、形態Ａは、約１５５℃〜約１７５℃の範囲内の第２の吸熱により特徴付けられ得る。他の実施形態において、形態Ａは、約１６６℃の第２の吸熱により特徴付けられ得る。一部の実施形態において、形態Ａは、約１７５℃で開始する熱揺らぎにより特徴付けられ得る。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の第２の形態の形態Ａへの変換は、約５０℃〜約６５℃の範囲内で生じ得る。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）の第２の形態の形態Ａへの変換は、約５８℃において生じ得る。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）は、約１６０℃〜約１７０℃の範囲内の温度にて融解する。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）は、約１６４℃〜約１６６℃の範囲内の温度にて融解する。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）は、約１６６℃において融解する。
（実施例）

さらなる実施形態が、以下の実施例においてより詳細に開示され、それは、特許請求の範囲を制限することを決して意図しない。

略語：ｍＣＢＡ（メタ−クロロ安息香酸）；ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロペルオキシ安息香酸）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；２−ＭｅＴＨＦ（２−メチルテトラヒドロフラン）；ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＡＣＮ（アセトニトリル）；酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）。

化合物ＡＡ：３口の３Ｌのフラスコに、２’−メチルウリジン（１２９ｇ、５００ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１９６．５ｇ、７５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、イミダゾール（５１ｇ、７５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、および無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）を投入した。アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、ヨウ素（１４３．４ｇ、５６５ｍｍｏｌ、１．１３当量）を、温度を２５℃未満に維持しながら、ＴＨＦ中の溶液（約３００ｍＬ）として加えた。混合物を、一晩、室温（ＲＴ）にて撹拌した。ＴＨＦを、減圧下でＭｅＯＨにより置き換えた。化合物ＡＡがメタノールから沈殿した。固形物を、一晩、０℃にて熟成させ、濾取し、冷ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下、４５〜５０℃にて乾燥させて、化合物ＡＡ（１１４．６ｇ、６２％）を得た。

化合物ＢＢ：ＭｅＯＨ中の化合物ＡＡ（１１４．２ｇ、３１０ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液（３５０ｍＬ）に、ナトリウムメトキシド（１７６ｍＬ、ＭｅＯＨ中の２５％、７７５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を、６０℃にて３時間加熱した。ＨＰＬＣは、化合物ＡＡの化合物ＢＢへの完全な変換を示した。混合物をＲＴまで冷却し、過剰量のナトリウムメトキシドを、温度を２５℃未満に維持しながら、酢酸（約３０ｍＬ）でｐＨ約５〜７に中和した。酢酸の添加中、化合物ＢＢが沈殿した。固形物を、一晩、０℃にて熟成させ、濾過により単離し、冷ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下、４５℃にて乾燥させて、化合物ＢＢ（６０．９ｇ、８０．８％）を得た。

化合物ＣＣ１：０℃にて撹拌した、ＣＨ_３ＣＮ中の化合物ＢＢ（２８．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のスラリー（２４０ｍＬ）に、Ｅｔ_３Ｎ・３ＨＦ（９．７７ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、０．５当量、ＨＦ１．５当量）を加え、続いて、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３５．１ｇ、１５６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。冷却装置を取り除き、混合物を、ＲＴにて２時間撹拌した。化合物ＣＣ１が沈殿した。化合物ＣＣ１を濾取し、濾液が無色になるまでＤＣＭで洗浄し（３×）、真空下で乾燥させて、化合物ＣＣ１（２７．７ｇ、５９．８％）をわずかに黄色の粉末として得た。母液（８３％ＨＰＬＣ、１３％β異性体）を減圧下で油状物まで濃縮した。油状物をＤＣＭ（約１００ｍＬ）で希釈した。溶液を、撹拌した１０％重炭酸カリウム水溶液（１５０ｍＬ）に加え、続いて、チオ硫酸ナトリウム（ペンタ水和物として約５ｇ）を加えた。沈殿物が形成した。沈殿物を濾過により単離し、水、続いて、冷ＩＰＡにより洗浄し、減圧下で乾燥させて、第２の収穫物である化合物Ｃ（８．０ｇ、１７％）を得た。化合物ＣＣ１の全体の収量は（３５．７ｇ、７６．８％）であった。

化合物Ｄ、経路１：ＤＭＦ中の化合物ＣＣ１（３０．８８ｇ、８０ｍｍｏｌ、１．０当量）とイミダゾール（１９．０ｇ、２８０ｍｍｏｌ、３．５当量）の溶液（１４０ｍＬ）を、温度を２５℃未満に維持しながら、クロロトリエチルシラン（３３．５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理した。一晩撹拌後、混合物を、水（２５０ｍＬ）およびＩＰＡＣ（２５０ｍＬ）に取った。有機相を分離し、水で洗浄し、黄色の固形物、粗重量約５９ｇまで減圧下で濃縮した。３口の１Ｌのフラスコに、磁気撹拌子、添加漏斗、およびｐＨ電極を装着した。フラスコに水酸化テトラブチルアンモニウム（１１４ｍＬ、５５％水溶液、２４０ｍｍｏｌ、３当量）を投入した。撹拌しながら、ＴＦＡ（１８．４ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ、３当量）を、温度を２０〜２５℃未満に維持しながら、ｐＨ３．５までゆっくり加えた。粗化合物ＣＣ１を、フラスコにＤＣＭ中の溶液（２５０ｍＬ）として加えた。混合物を勢いよく撹拌した。ｍＣＰＢＡ（７０％として９９ｇ、４００ｍｍｏｌ、５当量）を、約１５分かけて少しずつ加えた。反応温度を２５℃未満に維持した。混合物は徐々に酸性（約１時間以内にｐＨ＜１．５）になり、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液の滴下添加により、ｐＨを１．８〜２の間に維持した。６時間後、ｐＨを３．５にし、混合物を一晩撹拌した（全体：４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、ＮａＯＨ１当量）。

温度を２５℃未満に維持しながら、チオ硫酸ナトリウム（ペンタ水和物として１１９ｇ、４８０ｍｍｏｌ、ｍＣＰＢＡ１．２当量）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物を減圧にかけて、ＤＣＭを取り除いた。ＭＴＢＥ（約２００ｍＬ）を加えた。混合物を約１０分間撹拌した。次に、混合物を濾過し、有機層を分離させた。水相を、ＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＭＴＢＥ抽出物を、１０％重炭酸カリウム水溶液（１５０ｍＬ）、続いて、水で洗浄した。有機溶液を、シリカゲルプラグ（６０ｇ、１５×９５ｍｍ）を通して濾過し、さらなるＭＴＢＥ（約１５０ｍＬ）を使用して、化合物を溶出した。合わせた有機溶液を、濃スラリー（約７７ｇ、ＭＴＢＥ約４０ｍＬ）まで濃縮し、これをヘキサン（３２５ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを、１５分間、還流温度で撹拌し、ＲＴまで冷却し、０℃にて一晩そのままにした。化合物Ｄ（２４．４ｇ、６０．５％）を、濾過により単離し、冷ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。母液（約２０ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（３５０ｇ、段階的勾配３０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）により分離させた。所望の分画を濃縮し、化合物Ｄを、ヘキサン（５０ｍＬ）からの結晶化により単離して、第２の収穫物である化合物Ｄ（３．３ｇ、８．２％）を得た。

化合物Ｄ、経路２：化合物ＣＣ１（９．６５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、経路１について記載した通り、シリル化して、粗ビス−トリエチルシリルエーテル（２０ｇ）を得た。磁気撹拌子およびｐＨメーター電極を装着した３口の２５０ｍＬのフラスコに、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（９．３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．１当量）、水素リン酸二カリウム（９．６ｇ、５５ｍｍｏｌ、２．２当量）、３−クロロ安息香酸（４．３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．１当量）、および水（３０ｍＬ）を投入した。フラスコに粗ビス−トリエチルシリルエーテルをＤＣＭ中の溶液（６０ｍＬ）として加えた。撹拌しながら、ｍＣＰＢＡ（７０％として２７．７ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ、４．５当量）を、約５分かけて少しずつ加えた。温度を２５℃未満に維持しながら、反応物を撹拌した。ｐＨは徐々に低減し、水素リン酸二カリウム（４ｇ、２４ｍｍｏｌ、約１当量）を使用して、ｐＨを約３．５〜４．５に維持した。混合物を一晩撹拌した。

温度を２５℃未満に維持しながら、硫酸ナトリウム（１７ｇ、１３５ｍｍｏｌ、ｍＣＰＢＡ１．２当量）を加えた。水中の炭酸カリウム（１０ｇ）の溶液（約３０ｍＬ）を、ｐＨ約８まで加えた。沈殿物を濾取し、ＤＣＭ（約５０ｍＬ）で洗浄した。二相性の濾液を、分液漏斗に移した。有機層を分離させ、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶液を、半結晶残渣まで濃縮し、それを、ＩＰＡＣ（６０ｍＬ）と１０％重炭酸カリウム（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、結晶残渣（１８ｇ）を得た。

粗化合物を、ロトバップ撹拌を使用して冷却下でｎ−ブチルアミン（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（約５０ｍＬ）に溶解した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ約２（約４０ｍＬ）に加えた。有機層を分離させ、水、半飽和重炭酸ナトリウム、および水で連続して洗浄した。減圧下で、ＭＴＢＥをＡＣＮで置換した。溶液の容量を約６０ｍＬにＡＣＮで調整した。溶液に化合物Ｄ結晶を種結晶として入れた。沈殿した化合物Ｄを、一晩、０℃にて熟成させ、濾過により単離し、少量の冷ＡＣＮで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物Ｄ（７．０９ｇ、５５％）を得た。母液を、カラムクロマトグラフィー（１００ｇ、段階的勾配２５〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）により分離させた。所望の分画を濃縮し、化合物Ｄを、ヘキサン（約３０ｍＬ）からの結晶化により単離して、第２の収穫物である化合物Ｄ（２．６ｇ、２０．６％）を得た。

化合物ＥＥ：温度を−４０℃未満に維持しながら、無水ＤＣＭ中のフェニルジクロロホスフェート（２９．７ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、１当量）およびＬ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（３５ｇ、２１０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の冷（約−７０℃）溶液（６００ｍＬ）を、トリエチルアミン（５４ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ、２．１当量）で処理した。反応物を、ＲＴまで約２時間かけて温め、次に、ＲＴにて約１時間撹拌した。スラリーをシクロヘキサン（５００ｍＬ）で希釈した。沈殿したトリエチルアンモニウム塩酸塩を濾取し、シクロヘキサンで洗浄した。濾液を減圧下で約５００ｍＬまで濃縮して、シリカゲルパッド（３０ｇ、６５×１５ｍｍ）を通した。さらなるシクロヘキサン（約５００ｍＬ）を使用して、化合物をシリカゲルから溶出した。濾液を、減圧下で濃縮して、化合物ＥＥ（５１．４ｇ、修正６６．６％）を油状物として得た。

化合物Ｆ：温度を−１０〜１５℃に維持しながら、無水ＴＨＦ中の化合物Ｄ（２８．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷（−２０℃）溶液（３００ｍＬ）に、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の２Ｍ、３６ｍＬ、７２ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下添加した。この溶液に、化合物ＥＥ（４２．５ｇ、約８０％、１１１ｍｍｏｌ、２当量）をＴＨＦ中の溶液（約２０ｍＬ）として加えた。混合物を０℃まで１５分かけて温め、次に、０℃にて撹拌した。反応生成物が混合物から沈殿した。４時間後、さらなるｉＰｒＭｇＣｌ（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加えた。混合物を、０〜１０℃にて一晩そのままにした。反応を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）によりクエンチした。有機層を分離させ、ＩＰＡＣ（約２００ｍＬ）で希釈し、１０％重炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分配し、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、化合物Ｆを油状物として得た。粗生成物の^３１Ｐ ＮＭＲは、図３において示す通り、（Ｓ_Ｐ）：（Ｒ_Ｐ）ジアステレオマーの約９３：７混合物を示した。

化合物（Ｉ）：化合物Ｆを含有する油状物を、無水ＡＣＮ（３００ｍＬ）に溶解した。溶液を４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（３０ｍＬ）で処理し、反応を、一晩、０℃にて進めさせた。反応物を、重炭酸カリウム水溶液（２５０ｍＬ １０％）の撹拌した溶液にゆっくり注いだ。約１５分間撹拌後、有機層を分離させ、減圧下で濃縮した。残渣を、２−ＭｅＴＨＦ（約３００ｍＬ）に溶解した。この溶液を、重炭酸塩溶液に戻した。混合物を約１時間撹拌した。有機層を分離させ、希釈したブラインで中性まで洗浄した。水相を、２−ＭｅＴＨＦで戻し抽出した。合わせた有機溶液を、減圧下で濃縮し、ＩＰＡＣで同時蒸着させた。粗残渣（約５０ｇ）をＩＰＡＣ（約１００ｍＬ）に溶解した。仕上げ濾過後、溶液容量を、約１５０ｍＬまでＩＰＡＣで調整した。化合物（Ｉ）結晶の種を加え、結晶化混合物を、５時間、ＲＴにてゆっくりかき混ぜた。化合物（Ｉ）の沈殿した固形物を、０℃にて、一晩、熟成させ、濾過により分離し、冷ＩＰＡＣで洗浄し、真空下で乾燥させた。化合物（Ｉ）（２１．６ｇ、７１％）を、９５％ＨＰＬＣ純度、（Ｒ_Ｐ）異性体２．７％で得た。

化合物（Ｉ）の再結晶化：およそ９５％の純粋化合物（Ｉ）（２５．３ｇ）を、６０℃のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ、試薬グレード）に溶解した。溶液を仕上げ濾過し；ＥｔＯＨ（約５０ｍＬ）を使用して、ガラス製品をすすいだ。濾液を、ヘキサン（２００ｍＬ）でゆっくり希釈した。溶液に種晶を入れ、ゆっくりかき混ぜながら、そのままＲＴまで冷却した。混合物を、冷蔵庫において一晩維持した。沈殿した固形物を濾取し、ＥｔＯＨ：ヘキサン（１：２）の混合物で洗浄し、真空下で乾燥させた。精製した化合物（Ｉ）（２２．２ｇ）を、９９％ＨＰＬＣ純度；０．７％（Ｒ_ｐ）−ジアステレオマーで得た。

ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６μ、１５０×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、オーブン：４０℃
溶媒Ａ−水 溶媒Ｂ−アセトニトリル
流速：１ｍＬ／分
勾配：５〜９５％Ｂ、または５０〜９５％Ｂ（それぞれのＰＤＦに示される）、および化合物（Ｉ）の純度分析用の２５〜３５％。

スケールアップした手順
化合物（Ｉ）の合成を、キログラムスケールまでスケールアップした。スケールアップした手順において改変した条件を以下に提供する。
化合物ＡＡ：

スケールアップした化合物ＡＡ：６４．９５ｋｇ；収率＝７６％；純度＝ＨＰＬＣを介して９９．９％。
化合物ＢＢ：

スケールアップした化合物ＢＢ：３５．３０ｋｇ；収率＝８２％；純度＝ＨＰＬＣを介して９９．７％。
化合物ＣＣ１：

スケールアップした化合物ＣＣ１：３０．９ｋｇ；収率＝７１％。

反応が完了した後、ジクロロメタン５〜６容量を加えた。混合物を２時間１５〜２０℃にて撹拌した。次に、混合物を濾過し、ウエットケーキをジクロロメタン２〜３容量ですすいだ。収率＝７８．８％。
化合物Ｃ２：

化合物Ｃ２を次の工程において使用し得る。ＩＰＡＣ中の化合物Ｃ２の溶液を１〜２容量まで濃縮することにより、化合物Ｃ２も単離した。ｎ−ヘプタン（３×、３．０〜４．０容量）を加えた。混合物を０〜５℃まで冷却し、同一温度にて７〜８時間撹拌した。混合物を濾過し、４０〜４５℃にて１４〜１５時間乾燥させた。化合物Ｃ２を得た（２９．０ｋｇ、９０％、純度ＨＰＬＣを介して９９．６％）。
化合物Ｄ、経路２：

実施例１後処理：化合物Ｄの種晶。

実施例２後処理：粗化合物ＤをＤＣＭ（１〜２容量）に溶解した。Ｎ−ヘプタンを加え（３．０〜６．０容量）、温度を１５〜２０℃に調整した。混合物を５〜６時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ：ｎ−ヘプタン（ｖ：ｖ、１：５）で洗浄した。１４〜１５時間、４０〜４５℃にて乾燥後、化合物Ｄ（４２．６ｋｇ、４５％）を得た。

ＮａＯＨおよびＥｔＯＨを、ｎ−ＢｕＮＨ_２の代わりに用い、カラムクロマトグラフィーを行わなかった。収率＝６９．７％。
化合物Ｆ：

スケールアップした化合物Ｆ：３２．８ｋｇ。
化合物（Ｉ）の再結晶化：

実施例２結晶化：ＥｔＯＨ（７．０〜８．０容量）と化合物（Ｉ）を合わせた。混合物を４５〜５０℃まで加熱した。次に、混合物を濾過し、温度を４５〜５０℃に維持しながら、エタノール（０．５〜１．０容量）で洗浄した。この同一温度にて、ｎ−ヘプタン（８．０容量）を一度に投入した。混合物を、１〜２時間、４５〜５０℃にて撹拌した。温度を０〜５℃に調整し、混合物を５〜８時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を、ＥｔＯＨ：ｎ−ヘプタン（ｖ：ｖ、１：２）で洗浄した。１４〜１５時間、４０〜４５℃にて乾燥後、化合物（Ｉ）（ｉｉ）（２．１ｋｇ、３２％、純度ＨＰＬＣを介して９８．８％）を得た。

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）−透過モード：ＸＲＰＤパターンを、Ｏｐｔｉｘ長距離高精度焦点線源を使用して発生させたＣｕ放射線の入射ビームを使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を用いて収集した。楕円形に勾配を付けた多層膜鏡を使用して、ＣｕＫαＸ線を、検体を通って検出器上に焦点を合わせた。分析に先立ち、ケイ素検体（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｄ）を分析して、観察する位置のＳｉ（１１１）ピークが、ＮＩＳＴにより認定された位置と一致することを検証した。試料の検体を、３μｍの厚のフィルム間に挟んで、透過幾何学で分析した。ビーム止め、短い散乱線除去延長部分、および散乱線除去ナイフエッジを使用して、空気により生じるバックグラウンドを最小化した。入射ビームおよび回折ビーム用のソーラースリットを使用して、軸方向の発散からの広がりを最小化した。検体から２４０ｍｍの位置にある走査位置敏感検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して、回折パターンを収集した。ＸＲＰＤパターンを図１において示す。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＴＡ測定器２９２０およびＱ２０００示差走査熱量計を使用して、ＤＳＣ分析を行った。ＮＩＳＴで追跡可能なインジウム金属を使用して、温度較正を行った。試料をアルミニウムのＤＳＣ皿に入れて蓋を被せ、重量を正確に記録した。試料皿として設定した秤量したアルミニウム皿（Ｔ０Ｃ＝Ｔｚｅｒｏ圧着皿）を、セルの参照側に置いた。試料を１０℃／分にて加熱した。次に、試料を、周囲温度まで速度１℃／分で冷却した。ＤＳＣデータを図２において示す。

熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＡ測定器２９５０熱重量分析計を使用して、ＴＧ分析を行った。ニッケルおよびＡｌｕｍｅｌ（商標）を使用して、温度較正を行った。それぞれの試料をアルミニウム皿に入れ、ＴＧ炉内に挿入した。炉を窒素パージ下で加熱した。ＴＧＡデータを図２において提供する。

前述のものは、明瞭さおよび理解のための説明および例示の目的で多少詳しく記載されているが、多数および種々の改変が、本開示の精神から逸脱することなく成され得ることは、当業者により理解されるだろう。それ故、本明細書において開示される形態は、説明のみであり、本開示の範囲を制限することを意図せず、本発明の真の範囲および精神と共にある全ての改変および代替物をカバーすることが意図される。

Claims (44)

1. 化合物ＤＤの使用を含む、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩を調製する方法であって、化合物（Ｉ）および化合物（ＤＤ）が、次の構造：
   （式中、
   それぞれのＲ^１はシリル基である）
   を有する、方法。
2. それぞれのシリル基が、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. シリル基の両方が、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基である、請求項１に記載の方法。
4. 化合物ＤＤと化合物ＥＥとをカップリングして、化合物（ＦＦ）を形成させること
   を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記カップリングが、塩基、酸、またはグリニャール試薬の存在下で行われる、請求項４に記載の方法。
6. 前記グリニャール試薬が、場合により置換されている塩化アルキルマグネシウム、または場合により置換されている臭化アルキルマグネシウムである、請求項５に記載の方法。
7. グリニャール試薬が、Ｒ^Ｃ−ＭｇＢｒまたはＲ^Ｃ−ＭｇＣｌ（式中、Ｒ^Ｃは、場合により置換されているアルキル、または場合により置換されているアリールであり得る）の式を有する、請求項５に記載の方法。
8. 前記カップリング反応が、極性非プロトン性溶媒において行われる、請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項８に記載の方法。
10. 化合物（ＦＦ）からＲ^１基の両方を取り除いて、化合物（Ｉ）を得ること
    をさらに含む、請求項４〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 化合物（Ｉ）が、化合物（Ｉ）（ｉ）と化合物（Ｉ）（ｉｉ）
    とのジアステレオマー混合物を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. アルコールとＣ_６−１０炭化水素との混合物から化合物（Ｉ）を再結晶化することをさらに含む、請求項１０または１１に記載の方法。
13. 前記アルコールがエタノールである、請求項１２に記載の方法。
14. 前記Ｃ_６−１０炭化水素が、ｎ−ヘキサン、およびｎ−ヘプタンからなる群から選択される、請求項１２または１３に記載の方法。
15. 前記混合物が、約１〜約５の範囲内のアルコールのＣ_６−１０炭化水素に対する比（アルコール：Ｃ_６−１０炭化水素）である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 化合物（Ｉ）（ｉ）と化合物（Ｉ）（ｉｉ）との前記ジアステレオマー混合物が、化合物（Ｉ）（ｉｉ）においてジアステレオマー富化される、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 化合物（Ｉ）（ｉ）と化合物（Ｉ）（ｉｉ）との前記ジアステレオマー混合物が、化合物（Ｉ）（ｉ）の化合物（Ｉ）（ｉｉ）に対するジアステレオマー比（化合物（Ｉ）（ｉ）：化合物（Ｉ）（ｉｉ））１：５以上を有するジアステレオマー混合物である、請求項１６に記載の方法
18. 化合物（Ｉ）（ｉ）と化合物（Ｉ）（ｉｉ）との前記ジアステレオマー混合物が、化合物（Ｉ）（ｉ）の化合物（Ｉ）（ｉｉ）に対するジアステレオマー比（化合物（Ｉ）（ｉ）：化合物（Ｉ）（ｉｉ））１：７以上を有するジアステレオマー混合物である、請求項１６に記載の方法。
19. 化合物（Ｉ）（ｉ）と化合物（Ｉ）（ｉｉ）との前記ジアステレオマー混合物が、化合物（Ｉ）（ｉ）の化合物（Ｉ）（ｉｉ）に対するジアステレオマー比（化合物（Ｉ）（ｉ）：化合物（Ｉ）（ｉｉ））１：９以上を有するジアステレオマー混合物である、請求項１６に記載の方法。
20. 化合物（Ｉ）（ｉ）と化合物（Ｉ）（ｉｉ）との前記ジアステレオマー混合物が、化合物（Ｉ）（ｉ）の化合物（Ｉ）（ｉｉ）に対するジアステレオマー比（化合物（Ｉ）（ｉ）：化合物（Ｉ）（ｉｉ））１：１１以上を有するジアステレオマー混合物である、請求項１６に記載の方法。
21. 化合物（Ｉ）（ｉ）と化合物（Ｉ）（ｉｉ）との前記ジアステレオマー混合物が、化合物（Ｉ）（ｉ）の化合物（Ｉ）（ｉｉ）に対するジアステレオマー比（化合物（Ｉ）（ｉ）：化合物（Ｉ）（ｉｉ））１：１３以上を有するジアステレオマー混合物である、請求項１６に記載の方法。
22. 化合物（Ｉ）が、化合物（Ｉ）（ｉｉ）（化合物（Ｉ）（ｉｉ）の当量／（化合物（Ｉ）（ｉ）の全当量＋化合物（Ｉ）（ｉｉ）の全当量）において９０％超がジアステレオマー富化される、請求項１６に記載の方法。
23. 化合物（Ｉ）が、化合物（Ｉ）（ｉｉ）（化合物（Ｉ）（ｉｉ）の当量／（化合物（Ｉ）（ｉ）の全当量＋化合物（Ｉ）（ｉｉ）の全当量）において９５％超がジアステレオマー富化される、請求項１６に記載の方法。
24. 化合物（Ｉ）が、化合物（Ｉ）（ｉｉ）（化合物（Ｉ）（ｉｉ）の当量／（化合物（Ｉ）（ｉ）の全当量＋化合物（Ｉ）（ｉｉ）の全当量）において９８％超がジアステレオマー富化される、請求項１６に記載の方法。
25. 化合物（Ｉ）が、化合物（Ｉ）（ｉｉ）（化合物（Ｉ）（ｉｉ）の当量／（化合物（Ｉ）（ｉ）の全当量＋化合物（Ｉ）（ｉｉ）の全当量）において９９％超がジアステレオマー富化される、請求項１６に記載の方法。
26. 酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）から化合物（Ｉ）を結晶化することをさらに含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 化合物（ＣＣ２）を化合物（ＤＤ）に変換すること
    をさらに含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
28. 化合物（ＣＣ１）をシリル化して、化合物（ＣＣ２）を形成させること
    をさらに含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
29. 化合物（ＣＣ１）が、シリルハロゲン化物を使用してシリル化される、請求項２８に記載の方法。
30. 前記シリルハロゲン化物が塩化シリルである、請求項２９に記載の方法。
31. 前記シリルハロゲン化物がトリアルキルシリルハロゲン化物である、請求項２９に記載の方法。
32. 化合物（ＢＢ）からヨード−フッ素化反応を介して化合物（ＣＣ１）を形成させること
    をさらに含む、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
33. 化合物（ＡＡ）から脱離反応を介して化合物（ＢＢ）を形成させること
    をさらに含む、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
34. ２’−メチルウリジンの５’−炭素に結合したヒドロキシ基をヨード基で置換して、化合物（ＢＢ）を形成させること
    をさらに含む、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
35. 式：
    を有する、化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
36. 化合物（Ｉ）の形態Ａ。
37. Ｘ線粉末回折パターンにおける１つまたは複数のピークにより特徴付けられ、前記１つまたは複数のピークが、約７．８〜約８．６°の範囲内のピーク、約１０．２〜約１１．０°の範囲内のピーク、約１２．１〜約１２．９°の範囲内のピーク、約１６．２〜約１７．０°の範囲内のピーク、約１６．７〜約１７．５°の範囲内のピーク、約１７．０〜約１７．８°の範囲内のピーク、約１８．８〜約１９．６°の範囲内のピーク、約１９．２〜約２０．０°の範囲内のピーク、約１９．３〜約２０．１°の範囲内のピーク、約１９．９〜約２０．７°の範囲内のピーク、約２０．９〜約２１．７°の範囲内のピーク、および約２４．０〜約２４．８°の範囲内のピークから選択される、請求項３６に記載の形態Ａ。
38. Ｘ線粉末回折パターンにおける１つまたは複数のピークにより特徴付けられ、前記１つまたは複数のピークが、約８．２°におけるピーク、約１０．６°におけるピーク、約１２．５°におけるピーク、約１６．６°におけるピーク、約１７．１°におけるピーク、約１７．４°におけるピーク、約１９．２°におけるピーク、約１９．６°におけるピーク、約１９．７°におけるピーク、約２０．３°におけるピーク、約２１．３°におけるピーク、および約２４．４°におけるピークから選択される、請求項３６に記載の形態Ａ。
39. 図１において示されるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の形態Ａ。
40. から選択されるＸ線粉末回折パターンにおける１つまたは複数のピークにより特徴付けられる、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の形態Ａ。
41. 図２において示されるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項３６に記載の形態Ａ。
42. 約９５℃〜約１０５℃の範囲内の第１の吸熱により特徴付けられる、請求項４１に記載の形態Ａ。
43. 約１５５℃〜約１７５℃の範囲内の第２の吸熱により特徴付けられる、請求項４１または４２に記載の形態Ａ。
44. 約１７５℃で開始する熱揺らぎにより特徴付けられる、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の形態Ａ。