JP2000327693A - ２’−デオキシ−β−シチジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】β体選択率の高い２’−デオキシ−β−シチジ
ン誘導体の製造方法の提供。 【解決手段】シトシン誘導体を反応系中でビス（トリア
ルキルシリル）シトシン誘導体とし、単離することな
く、アミン類存在下、非プロトン性溶媒中で、１−α―
ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体と特定の
時間をかけて縮合反応させる。 【効果】２’−デオキシ−β−シチジン誘導体及びその
塩をβ選択的かつ高収率で得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、各種抗ウイルス剤、抗
ガン剤、抗クローン病剤および抗リュウマチ剤として開
発されつつあるアンチセンスＤＮＡおよび後天性免疫不
全症候群の治療薬として知られている２’，３’−ジデ
オキシ−β−シチジンの原料として有用な化合物である
２’−デオキシ−β−シチジン誘導体の製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】従来、２’−デオキシ−β−シチジン誘
導体の製造方法として、以下の方法が知られている。 （１）天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を酵
素分解して２’−デオキシ−β−シチジン誘導体を得る
方法。 （２）３，５−ビス（置換ベンゾイルオキシ）−２−デ
オキシ−Ｄ−リボシルクロリドとＮ−アシルシトシン水
銀塩を縮合してα体／β体＝約１／１の混合物を合成
し、次いでβ体を分離後、保護基を外して２’−デオキ
シ−β−シチジン誘導体を得る方法〔Journal of the
American Chemical Society, Vol.８３, ４０６６ (１
９６１)〕。 （３）シチジンの２’−位の水酸基を脱オキシ反応して
２’−デオキシ−β−シチジン誘導体を得る方法〔Jour
nal of the American Chemical Society, Vol.１０５,
４０５９ (１９８３)〕。 （４）３，５−ビス（置換ベンゾイルオキシ）−２−デ
オキシ−Ｄ−リボシルクロリドとビス（トリメチルシリ
ル）シトシンを有機アミン存在下に縮合してα体／β体
＝約９／９１の混合物を合成し、次いでβ体を再結晶に
より分離後、保護基を外して２’−デオキシ−β−シチ
ジン誘導体を得る方法〔特開平２−１７１９８、および
Chemistry Letters,１９８９, ２３５ (１９８９)〕。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】前記の２’−デオキシ
−β−シチジン誘導体の製造方法のうち、（１）の天然
ＤＮＡを酵素分解する方法は、原料を魚類の精巣などに
頼っておりその入手に制約があると共に、分解時に生成
する化学的な性質の類似した他の核酸アミンからの分離
精製が困難であるため工数が掛かり大量製造には不向き
である。また（２）の水銀を用いる方法は、α体／β体
＝約１／１の混合物しか得られず目的生成物の収率が悪
いうえ、有害な水銀を用いるため工業的製造方法として
適切ではない。さらに（３）のシチジンを脱オキシ反応
して製造する方法は、高価な触媒存在下に取り扱いの危
険な水素ガスを用いるため工業的製造方法として適さな
い。また（４）のビス（トリメチルシリル）シトシンを
用いる方法は、空気中の水分で容易に分解し活性を失う
ビス（トリメチルシリル）シトシンを単離し精製する必
要がある上、比較例１に示したように、その後実施した
追試験ではα体／β体＝約１／４．５とβ体選択率が低
く、実用に供しうるβ体まで精製するためにはロスの大
きな再結晶などによる精製を繰り返し行う必要があるた
め、結果として単離収率が低くなり効率が悪く工業的製
法として適さない。

【０００４】このように従来法では、原料が天然物に頼
っているため大量製造に不向きであったり、中間体とし
て有害な水銀化合物を使用したり、空気中の水分と容易
に反応して分解する化合物を使用して取り扱いが困難で
あったり、反応のβ体選択率が悪く精製に更なる工数が
必要で効率が悪かったりと、効率的な工業的な製法に適
した方法は存在していなかった。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決して、２’−デオキシ−β−シチジン誘導体を、β
体選択率良くかつ高収率で工業的に容易に製造できる方
法について検討を重ねた。

【０００６】この結果、ビス（トリアルキルシリル）シ
トシン誘導体をアミン類存在下、非プロトン性溶媒中に
おいて、１−α−ハロゲノ−２−デオキシリボフラノー
ス誘導体と縮合反応させる際に、ビス（トリアルキルシ
リル）シトシン誘導体への１−α−ハロゲノ−２−デオ
キシリボフラノース誘導体の添加を特定の時間で行うこ
とにより反応させると、驚くべきことに、β体選択率の
高い生成物が得られることを見出した。（α体／β体＝
約１／１３（β体選択率９３％以上））。また、反応原
料であるビス（トリアルキルシリル）シトシン誘導体
は、相当するシトシン誘導体とアルキルシリルアミン類
とを反応後、単離精製することなくそのまま１−α−ハ
ロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体との反応に
利用できることを見出した。これにより、β体選択率の
高い３’，５’−ジ置換−２’−デオキシ−β−シチジ
ン誘導体をさらに簡略化して製造することが可能とな
り、本発明を完成したものである。すなわち本発明は、
［１］下記一般式（１）［化７］

【０００７】

【化７】

【０００８】（式中、Ｒ１およびＲ２は独立してトリア
ルキルシリル基を表し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、
ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から４の
アルキル基、炭素数２から４のアルケニル基を表す。）
で示されるビス（トリアルキルシリル）シトシン誘導体
を、非プロトン性溶媒中、下記一般式（２）［化８］

【０００９】

【化８】

【００１０】（式中、Ｒ３は炭素数１から４のアルキル
基、アルキルシリル基を表し、ｎは０から３の整数を表
す。）で示されるアミン類の存在下に下記一般式（３）
［化９］

【００１１】

【化９】

【００１２】（式中、R４及びR５は独立して、炭素数１
から４のアルキル基、炭素数５から８のシクロアルキル
基、ハロゲン原子または炭素数１から４アルキル基で置
換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子または炭
素数１から４のアルキル基で置換されていてもよいベン
ジル基、炭素数１から４の脂肪族アシル基、ハロゲン原
子または炭素数１から４のアルキル基または炭素数１か
ら４のアルコキシ基で置換されていてもよい芳香族アシ
ル基、トリアルキルシリル基、フラニル基、ピラニル基
を表し、Yはハロゲン原子を表す。）で示される１−α
―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体と縮合
させて下記一般式（４）［化１０］

【００１３】

【化１０】

【００１４】(式中、R４、R５、及びXは前記と同一の意
味を表す。)で示される３’，５’−ジ置換−２’−デ
オキシ−β−シチジン誘導体を製造する方法であり、ま
た、［２］一般式（５）［化１１］

【００１５】

【化１１】

【００１６】(式中、Ｘは前記と同一の意味を表す。)で
表わされるシトシン誘導体と、一般式（６）［化１２］

【００１７】

【化12】

【００１８】(式中、R６はトリアルキルシリル基を表
し、Ｘは前記と同一の意味を表す。）で示されるアルキ
ルシリルアミン類と反応させてビス（トリアルキルシリ
ル）シトシン誘導体とし、これを単離することなくその
まま１−α―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘
導体と反応させることを特徴とする［１］に記載の
３’，５’−ジ置換−２’−デオキシ−β−シチジン誘
導体の製造方法である。

【００１９】

【発明の実施の形態】一般式（１）において、Ｒ１およ
びＲ２で示されるトリアルキルシリル基としては、トリ
メチルシリル基、ジメチルエチルシリル基、t−ブチル
ジメチルシリル基、トリエチルシリル基およびトリイソ
プロピルシリル基などを例示することができるが、トリ
メチルシリル基が特に好ましい。一般式（１）において
Ｘで示されるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子およびヨウ素原子を例示することができる
が、塩素原子が特に好ましい。炭素数１から４のアルキ
ル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、t−ブチル基を例示することができるが、メチル
基が特に好ましい。ハロゲン原子で置換された炭素数１
から４のアルキル基とはクロロメチル基、ジクロロメチ
ル基、トリフルオロメチル基を例示することができる
が、トリフルオロメチル基が特に好ましい。炭素数２か
ら４のアルケニル基とはビニル基、プロペニル基を例示
することができるが、ビニル基が特に好ましい。

【００２０】一般式（２）で示されるアミン類として
は、アンモニア、トリエチルアミン、ヘキサメチルジシ
ラザン、ビス（t−ブチルジメチルシリル）アミン、ビ
ス（ジメチルエチルシリル）アミン、ビス（トリエチル
シリル）アミンおよびビス（トリイソプロピルシリル）
アミンなどを例示することができるが、ヘキサメチルジ
シラザンが特に好ましい。

【００２１】本反応の反応溶媒である非プロトン性溶媒
としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエー
テル類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、およびシクロヘ
キサンなどの脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、およびハロゲン化ベンゼンなどの芳香族
炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、およ
びジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ま
たはアセトニトリルなどを例示することができるが、な
かでも、クロロホルム、ジクロロメタン、および１、２
−ジクロロエタンが特に好ましい。

【００２２】一般式（３）中のＲ４およびＲ５で表され
る炭素数１から４のアルキル基としてはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、t−ブチル基を例
示することができるが、メチル基が特に好ましい。炭素
数５から８のシクロアルキル基としてはシクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオク
チル基を例示することができるが、シクロヘキシル基が
特に好ましい。ハロゲン原子で置換されたフェニル基と
してはクロロフェニル基、ブロモフェニル基を例示する
ことができるが、クロロフェニル基が特に好ましい。炭
素数１から４アルキル基で置換されたフェニル基として
はトルイル基、キシリル基を例示することができるが、
トルイル基が特に好ましい。炭素数１から４のアルキル
基で置換されたベンジル基としてはメチルベンジル基、
エチル基ベンジル基、ハロゲンで置換されたベンジル基
としてはクロロベンジル基、ブロモベンジル基を例示す
ることができるが、メチルベンジル基が特に好ましい。
また、炭素数１から４の脂肪族アシル基としてはアセチ
ル基、プロピオニル基を、炭素数１から４のアルキル基
で置換された芳香族アシル基とはトルオイル基、エチル
ベンゾイル基を、ハロゲン原子で置換された芳香族アシ
ル基とは４−クロロベンゾイル基、３−クロロベンゾイ
ル基、２−クロロベンゾイル基を、炭素数１から４のア
ルコキシ基で置換された芳香族アシル基とはメトキシベ
ンゾイル基を例示することができるが、反応時の安定
性、操作性、および結晶性の観点から芳香族アシル基を
使用することが好ましく、ベンゾイル基、トルオイル
基、４−クロロベンゾイル基、３−クロロベンゾイル
基、２−クロロベンゾイル基、およびメトキシベンゾイ
ル基などが好ましい。

【００２３】一般式（６）で示されるアルキルシリルア
ミン類としては、ヘキサメチルジシラザン、ビス（ジメ
チルエチルシリル）アミン、ビス（t−ブチルジメチル
シリル）アミン、ビス（トリエチルシリル）アミン及び
ビス（トリイソプロピルシリル）アミンなどを例示する
ことができるが、ヘキサメチルジシラザンが特に好まし
い。本発明の３’，５’−ジ置換−２’−デオキシ−β
−シチジン誘導体の製造は、非プロトン性溶媒に溶解し
たビス（トリアルキルシリル）シトシン誘導体に、さら
にアミン類を溶解し、これに非プロトン性溶媒に溶解し
た１−α―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導
体を徐々に添加することにより行われる。この際、ビス
（トリアルキルシリル）シトシン誘導体の溶液に１−α
―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の溶液
を時間をかけて徐々に添加することが３’，５’−ジ置
換−２’−デオキシ−β−シチジン誘導体のβ体選択率
を高めるのに重要である。ここで、添加および反応に要
する時間とは、添加に要する時間と反応に要する時間の
合計を意味するのではなく、添加してなおかつ反応させ
る時間を意味し、添加時間の終了は反応時間の終了を意
味する。本反応は、大きな発熱を伴うものではないの
で、非常に短い時間内に、添加及び反応を終了すること
ができる。しかしながら、短時間に滴下を行った場合に
は、β体選択率が低い結果に終わってしまい、後工程の
精製が非効率的になる。すなわち、ビス（トリアルキル
シリル）シトシン誘導体の溶液への１−α―ハロゲノ−
２−デオキシリボフラノース誘導体の溶液を０．５時間
から５時間の範囲で、さらに好ましくは１．５時間から
４時間の範囲で、徐々に時間をかけて添加して反応させ
ることが必要である。添加及び反応時間が０．５時間以
下では、β体選択率が低く、後に続く精製工程が非効率
的となる。一方、添加および反応時間が５時間以上で
は、β体選択率がそれ以上高くなることはなく、却って
時間的な面で非効率となる。

【００２４】１−α―ハロゲノ−２−デオキシリボフラ
ノース誘導体に対するビス（トリアルキルシリル）シト
シン誘導体の使用量は、０．７５倍モルから１．５倍モ
ルが好ましく、なかでも１倍モルから１．３倍モルがさ
らに好ましい。１−α―ハロゲノ−２−デオキシリボフ
ラノース誘導体に対するビス（トリアルキルシリル）シ
トシン誘導体の使用量が０．７５倍モル以下ではβ体選
択率が低く、１．５倍モル以上ではβ体選択率がそれ以
上向上せず、反応器容積効率が低くかつ未反応原料の廃
棄または回収をしなければならない等の不都合が生じ
る。

【００２５】縮合時に共存させるアミン類の量は、１−
α―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体に対
して０．５倍モルから１．５倍モルの範囲が好ましく、
なかでも０．７５倍モルから１．３倍モルが好ましい。
縮合時に共存させるアミン類の量が１−α―ハロゲノ−
２−デオキシリボフラノース誘導体に対して０．５倍モ
ル以下ではβ体選択率が低く、１．５倍モルβ体選択率
がそれ以上向上せず、反応器容積効率が低くかつ廃棄ま
たは回収しなければならないアミン類量が増加する。ビ
ス（トリアルキルシリル）シトシン誘導体を非プロトン
性溶媒に溶解した溶液に１−α―ハロゲノ−２−デオキ
シリボフラノース誘導体を徐々に装入するときの反応温
度としては、３０℃から５０℃までが好ましい。反応温
度が３０℃以下ではβ体選択率が低く、５０℃以上では
不安定なビス（トリアルキルシリル）シトシン誘導体の
分解が生じ、回収、精製などの後工程で不都合が生じ
る。

【００２６】反応原料であるビス（トリアルキルシリ
ル）シトシン誘導体としては、単離精製したものを使用
しなくても、相当するシトシン誘導体とアルキルシリル
アミン類と反応させてビス（トリアルキルシリル）シト
シン誘導体とし、これを単離することなくそのまま、ま
たは非プロトン性溶媒に溶解後１−α―ハロゲノ−２−
デオキシリボフラノース誘導体と反応させることもでき
る。空気中の水分に不安定なビス（トリアルキルシリ
ル）シトシン誘導体を直接取り扱うこともなく分解を抑
制でき、原料の有効利用が可能で、かつ、回収、精製な
どの後工程の効率を高めることができる。

【００２７】この場合には、アルキルシリルアミン類以
外のアミン類を共存アミン類として使用してもよいが、
ビス（トリアルキルシリル）シトシン誘導体の合成に用
いるアルキルシリルアミン類を用いるのが好ましい。ま
た、縮合時に共存させるアミン類の必要量は、シトシン
誘導体とアルキルシリルアミン類とを反応してビス（ト
リアルキルシリル）シトシン誘導体を合成する際に予め
加えておくことができる。すなわち、アルキルシリルア
ミン類を溶媒としてビス（トリアルキルシリル）シトシ
ン誘導体の合成を行うのが好ましい。ビス（トリアルキ
ルシリル）シトシン誘導体は、相当するシトシン誘導体
とアルキルシリルアミン類とを硫酸アンモニウムを触媒
として、合成することができる。原料の種類にも依る
が、８０℃から１５０℃の範囲で、０．５時間から１０
時間で反応が完結する。

【００２８】縮合反応によって得られる若干のα体を含
む３’，５’−ジ置換−２’−デオキシ−β−シチジン
誘導体を再結晶などの精製手段によってβ体含量を９９
％以上に高めることができる。再結晶による精製に使用
する溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、およ
びt−ブタノールなどのアルコール類、酢酸メチル、酢
酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類、ｎ−ペン
タン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンおよび
オクタンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホ
ルムおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチル
イソブチルケトンなどのケトン類などがあげられるが、
これらに限定されるものではない。さらには、上記溶媒
の内の２種あるいは３種類を任意の比率で混合した溶媒
の使用できる。好ましくはメタノール、エタノール、お
よびイソプロパノールであり、さらに好ましくメタノー
ルまたはエタノールであるが、これらに限定されるもの
ではない。

【００２９】精製した３’，５’−ジ置換−２’−デオ
キシ−β−シチジン誘導体は、保護基の脱離反応を行
い、１−α−ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘
導体から７８％の高い反応収率で３’，５’−ジヒドロ
キシ−β−シチジン誘導体を得ることができる。

【００３０】得られた３’，５’−ジヒドロキシ−β−
シチジン誘導体は、さらに必要に応じて生理的に許容さ
れる塩にすることができる。ここで、３’，５’−ジヒ
ドロキシ−β−シチジン誘導体の塩としては、フッ化水
素酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸などの無
機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石
酸、リンゴ酸、クエン酸、および安息香酸などの有機酸
などが例示される。

【００３１】

【実施例】以下において、実施例と比較例及び参考例を
挙げて本発明を説明する。 ［参考例１］ ビス（トリメチルシリル）シトシンの製造 窒素置換した反応器に、シトシン５．８ｇ（５２ミリモ
ル）、硫酸アンモニウム０．０１７ｇ（０．１７ミリモ
ル）およびヘキサメチルジシラザン２６．３ｇ（１５６
ミリモル）を仕込み攪拌下１２０℃にて加熱還流した。
１２０℃に到達後約１時間で全溶するので、還流温度で
さらに２時間加熱攪拌した。その後、減圧下６０℃で未
反応のヘキサメチルジシラザンを留去し、ビス（トリメ
チルシリル）シトシン１１．３ｇ（４４．２ミリモル）
を得た。シトシン基準の収率は８５％であった。 ［実施例１］ ３’，５’−ビス（４−クロロベンゾイル）−２’−デ
オキシシチジンの製造 窒素置換した反応器に、蒸留精製したてのビス（トリメ
チルシリル）シトシン３．３ｇ（５．０ミリモル）、ヘ
キサメチルジシラザン１．６ｇ（１３ミリモル）、およ
びクロロホルム１５０ｍＬを装入した。この溶液を室温
（４０℃）にて攪拌しながら、３，５−ビス（４−クロ
ロベンゾイル）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノシ
ルクロリド５．０ｇ（純度８５．５％、１０ミリモル）
のクロロホルム溶液１５０ｍＬを２時間で装入し反応を
行った。反応終了後、０℃から５℃に冷却し、水１２０
ｍＬを３０分で滴下装入したのち、反応液から有機層を
分離し、水、１．３％重曹水、および水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧
下溶媒を４０℃以下で溜去し、減圧乾燥して、粗３’，
５’−ビス（４−クロロベンゾイル）−２’−β−デオ
キシシチジン５ｇを得た。３，５−ビス（４−クロロベ
ンゾイル）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノシルク
ロリドを基準とする収率は１００％であった。またα
体：β体比を高速液体クロマトグラフ法（逆相カラム、
溶離液：水／アセトニトリル、検出波長：２５４ｎｍ）
で分析した結果β体選択率は９３％であった。この生成
物のβ体含有量を９９％以上にするためには、再結晶に
よる精製が１回必要であり、再結晶収率は９０％、反応
から通した単離収率は９０％であった。 ［実施例２］ ３’，５’−ビス（トリメチルシリル）−２’−デオキ
シシチジンの製造 窒素置換した反応器に、シトシン５．８ｇ（５２ミリモ
ル）、硫酸アンモニウム０．０１７ｇ（０．１７ミリモ
ル）およびヘキサメチルジシラザン２６．３ｇ（１５６
ミリモル）を仕込み攪拌下１２０℃にて加熱還流した。
１２０℃に到達後約１時間で全溶するので、還流温度で
さらに２時間加熱攪拌した。窒素雰囲気下、この反応器
に、クロロホルム６８０ｍＬとヘキサメチルジシラザン
６．６６ｇ（３９．６ミリモル）を加え４０℃にて攪拌
しながら、３，５−ビス（４−クロロベンゾイル）−２
−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノシルクロリド２０．０
ｇ（純度８５．５％、３９．９ミリモル）のクロロホル
ム溶液６８０ｍＬを１．５時間かけて滴下装入後、０℃
から５℃まで冷却し、この温度で水４８０ｍＬを３０分
かけて滴下装入した。反応液から有機層を分離し、水、
１．３％重曹水、および水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を４０
℃以下で溜去した後、減圧乾燥して、粗３’，５’−ビ
ス（４−クロロベンゾイル）−２’−β−デオキシシチ
ジンを２０ｇ得た。３，５−ビス（４−クロロベンゾイ
ル）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノシルクロリド
を基準とする収率は１００％であった。また、β体選択
率は９３％であった。本生成物は１回の再結晶でβ体含
有率９９％以上になり、再結晶収率９０％、反応からの
通した単離収率は９０％であった。 ［比較例１］ ３’，５’−ビス（４−クロロベンゾイル）−２’−デ
オキシシチジンの製造［特開平２−１７１９８に記載の
方法の追試］ 窒素置換した反応器に、蒸留精製したてのビス（トリメ
チルシリル）シトシン３．３ｇ（５．０ミリモル）、ヘ
キサメチルジシラザン１．６ｇ（１３ミリモル）、およ
びクロロホルム１５０ｍＬを装入した。この溶液を４０
℃にて攪拌しながら、３，５−ビス（４−クロロベンゾ
イル）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノシルクロリ
ド５．０ｇ（純度８５．５％、１０ミリモル）の脱水ク
ロロホルム溶液１５０ｍＬを０．１時間で装入し、さら
に同温にて２時間攪拌し後反応を行った。その後、０℃
から５℃に冷却し、水１２０ｍＬを３０分で滴下装入し
たのち、反応液から有機層を分離し、水、１．３％重曹
水、および水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を４０℃以下で溜去
し、減圧乾燥して、粗３’，５’−ビス（４−クロロベ
ンゾイル）−２’−β−デオキシシチジン５ｇをえた。
３，５−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ
−α−Ｄ−リボフラノシルクロリドを基準とする収率は
８８％であった。また、β体選択率は８２％［α体／β
体＝約１／４．５］であり実施例１に比較して低かっ
た。この生成物のβ体含有量を９９％以上にするために
は、再結晶による精製が３回必要であり、再結晶収率は
４５％、反応から通した単離収率は３６％であった。 ［実施例３］ 添加時間を０．５時間とする以外はすべて実施例１と同
様に行った。３，５−ビス（４−クロロベンゾイル）−
２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノシルクロリドを基準
とする収率は８８％でり、β体選択率は９１％であっ
た。 ［実施例４］添加時間を５時間とする以外はすべて実施
例１と同様に行った。３，５−ビス（４−クロロベンゾ
イル）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノシルクロリ
ドを基準とする収率は８８％でり、β体選択率は９２％
であった。 ［実施例５］添加時間を１０時間とする以外はすべて実
施例１と同様に行った。３，５−ビス（４−クロロベン
ゾイル）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノシルクロ
リドを基準とする収率は８８％でり、β体選択率は９０
％であった。 ［参考例２］３’，５’−ビス（４−クロロベンゾイ
ル）−２’−β−デオキシシチジンの精製（エタノール
からの再結晶法） 実施例１で製造した粗３’，５’−ビス（４−クロロベ
ンゾイル）−２’−β−デオキシシチジンをエタノール
から再結晶法により精製し、β体選択率９９．７％まで
精製した。 ［参考例３］ ２’−デオキシ−β−シチジンの製造 メタノール１５００ｍＬを反応器にとり０℃から５℃で
アンモニアガスを装入し０℃から５℃の飽和アンモニア
／メタノールを調製した。同温にて攪拌しながら、実施
例１で製造した３’，５’−ビス（４−クロロベンゾイ
ル）−２’−デオキシ−β−シチジンを装入し、同温で
２時間さらに室温にて１５時間攪拌した。得られた反応
液を、減圧下３０℃以下でメタノールを溜去しながらア
ンモニアガスを回収した。得られた固体に酢酸エチルと
水の混液に溶解し、この水層を分離、さらに酢酸エチル
で洗浄後、４０℃以下で水を溜去し、さらに５０℃以下
で減圧乾燥し２’−デオキシ−β−シチジン１２ｇを収
率９２％で得た。 融点:199℃〜202℃(分解) IR(KBr、cm^-1):3380、3200、2935、1655、1615、1480、1405、13
00、1280、1095、1050、955、940、790、 715¹ H-NMR(270MHz、CD₃OD、σ):2.07〜2.17(1H、m),2.32〜2.4
0(1H、m),3.69〜3.95(2H、m),3.93(1H、dd),4.33〜4.38(1
H、m),4.86(4H,bs),89(1H、d),6.25(1H、t),7.98(1H、d) 比旋光度:+57.2°(C=2、水、25℃) ［参考例４］ ２’−β−デオキシシチジン塩酸塩の製造 実施例１で製造した３’，５’−ビス（４−クロロベン
ゾイル）−２’−デオキシ−β−シチジンを、参考例３
と同様の操作によってアンモニア性メタノールで処理し
て、保護基である４−クロロベンゾイル基を脱離した
後、濃塩酸を加えて粗２’−デオキシ−β−シチジン塩
酸塩とする。これを水−メタノールから再結晶して２’
−デオキシ−β−デオキシシチジン塩酸塩を収率８２％
で得た。 融点：161℃〜165℃ IR(KBr、cm^-1):3380、2935、1720、1660、1275、1080、1050、84
5、715¹ H-NMR(270MHz、D₂O、σ):2.35〜2.45(2H、m),3.64〜3.90
(2H、m),02〜4.07(1H、m),4.15〜4.65(1H、m),21〜6.25(2
H、m),8.08(1H、d) 比旋光度：+57.0°(c=2、水、20℃)

【００３２】

【発明の効果】本発明によれば、ビス（トリアルキルシ
リル）シトシン誘導体を単離することなくアミン類存在
下、非プロトン性溶媒中で、１−α―ハロゲノ−２−デ
オキシリボフラノース誘導体と特定の反応条件で縮合反
応させることにより、β体選択率の高い２’−デオキシ
−β−シチジン誘導体を、容易な取り扱いで製造でき
る。これにより、精製の単離収率の向上と工数の削減が
可能となった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 浅野 保 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 深澤 信幸 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 Ｆターム(参考） 4C057 AA03 BB02 BB05 DD01 LL17 LL19 4H039 CA42 CF40 4H049 VN01 VP01 VP02 VQ02 VQ20 VQ77 VR23 VR41 VS02 VS20 VS57 VS59 VT48 VU06 VU36 VW01

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒ１およびＲ２は独立してトリアルキルシリル
   基を表し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子
   で置換されていてもよい炭素数１から４のアルキル基、
   炭素数２から４のアルケニル基を表す。）で示されるビ
   ス（トリアルキルシリル）シトシン誘導体を、非プロト
   ン性溶媒中、下記一般式（２）［化２］ 【化２】 （式中、Ｒ３は炭素数１から４のアルキル基、アルキル
   シリル基を表し、ｎは０から３の整数を表す。）で示さ
   れるアミン類の存在下に下記一般式（３）［化３］ 【化３】 （式中、R４及びR５は独立して、炭素数１から４のアル
   キル基、炭素数５から８のシクロアルキル基、ハロゲン
   原子または炭素数１から４アルキル基で置換されていて
   もよいフェニル基、ハロゲン原子または炭素数１から４
   のアルキル基で置換されていてもよいベンジル基、炭素
   数１から４の脂肪族アシル基、ハロゲン原子または炭素
   数１から４のアルキル基または炭素数１から４のアルコ
   キシ基で置換されていてもよい芳香族アシル基、トリア
   ルキルシリル基、フラニル基、ピラニル基を表し、Yは
   ハロゲン原子を表す。）で示される１−α―ハロゲノ−
   ２−デオキシリボフラノース誘導体と縮合させて下記一
   般式（４）［化４］ 【化４】 (式中、R４、R５、及びXは前記と同一の意味を表す。)
   で示される３’，５’−ジ置換−２’−デオキシ−β−
   シチジン誘導体を製造する際に、ビス（トリアルキルシ
   リル）シトシン誘導体へ１−α―ハロゲノ−２−デオキ
   シリボフラノース誘導体を０．５時間から５時間かけて
   添加して反応させることを特徴とする３’，５’−ジ置
   換−２’−デオキシ−β−シチジン誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】一般式（５）［化５］ 【化５】 (式中、Ｘは前記と同一の意味を表す。)で表わされるシ
   トシン誘導体と一般式（６）［化６］ 【化６】 (式中、R６はトリアルキルシリル基を表し、Ｘは前記と
   同一の意味を表す。）で示されるアルキルシリルアミン
   類と反応させてビス（トリアルキルシリル）シトシン誘
   導体とし、これを単離することなくそのまま１−α―ハ
   ロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体と反応させ
   ることを特徴とする請求項１に記載の３’，５’−ジ置
   換−２’−デオキシ−β−シチジン誘導体の製造方法。