JP4091837B2 - 固相担持光学活性ビナフチルおよび固相担持光学活性ビナフチルを用いた不斉アミノニトリル誘導体の製造法 - Google Patents
固相担持光学活性ビナフチルおよび固相担持光学活性ビナフチルを用いた不斉アミノニトリル誘導体の製造法 Download PDFInfo
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Description
【発明の属する技術分野】
技術分野
本発明は、有機合成上、重要な固相担持光学活性ビナフチルと固相担持光学活性ビナフチルの中間体と固相担持光学活性ビナフチルの製造法および固相担持光学活性ビナフチルを用いた不斉アミノニトリルの効率的な製造法に関する。本発明の化合物はさまざまなルイス酸と反応させることによりルイス酸−光学活性ビナフチル錯体触媒を与え、触媒的不斉合成反応に有用であり、医薬中間体等の製造に有用である。また該ルイス酸−固相担持光学活性ビナフチル錯体触媒は固相担持されていることにより反応系に溶解せず、反応中は不均一系となるため反応後の触媒回収が容易であり、工業的プロセスやコンビナトリアルケミストリーや自動合成装置に適用可能である。
【0002】
【従来の技術】
背景技術
発明者らは有機合成、特に不斉合成上有用なルイス酸−光学活性配位子を触媒として用いる反応を開発してきた。なかでも、式(9):
【0003】
【化9】
で表される光学活性配位子と塩化ジエチルアルミニウムから調製した式(10):
【0004】
【化10】
【0005】
で表されるアルミニウム−光学活性ビナフチル錯体触媒が、今までにない反応性および選択性を持つものとして、a)アルデヒドとトリメチルシリルシアニドを反応させて不斉シアノヒドリン誘導体を得る方法(J.Am.Chem.Soc.1999,121,2641.)、b)イミンとトリメチルシリルシアニドを反応させて不斉アミノニトリルを得る方法(Angew.Chem.Int.Ed.2000,39,1650.)に、有用であることを示している。
しかしながら、前記の方法はいずれも反応後、水等により触媒の活性を一旦失活させた後、触媒と生成物を分離させる必要がある。そして一度使用した触媒を再利用するためには、反応後に触媒あるいは配位子の回収・精製・乾燥等の煩雑な操作を必要とする。このために、これらの反応を工業スケールに転用することは経済的に困難である。
【0006】
一方、触媒をポリスチレンに担持させた不斉アミノニトリル誘導体の合成法として、c)シッフ塩基触媒存在下、イミンと青酸を反応させる方法(Angew.Chem.Int.Ed.2000,39,1279−1281.)が知られているが、ピバルアルデヒドプロペニルイミン、1−シクロヘキセン−1−カルボキサアルデヒドプロペニルイミン、3,3−ジメチルブチラルデヒドプロペニルイミンの3種類のみの基質に限られ、それ以外のイミンへの適用は一切されていない。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
発明の開示
本発明の課題は、式(7):
【0008】
【化11】
【0009】
(式中、R4は、置換基を有しても良いフェニル基、フリル基、または2−フェニルエテニル基を示し、;R5はフルオレニル基を示す)
で表されるイミンとトリメチルシアニドから、医薬中間体等として重要な式(8)または式(8’):
【0010】
【化12】
【0011】
(式中、R4およびR5は上記と同じ意味を有する)
で表される不斉アミノニトリルを製造するにあたり、高い反応収率および不斉収率で工業的に好ましい製造法を提供することにある。
【0012】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、触媒と生成物の分離が容易で、触媒を失活することなく触媒を再利用することができ、かつリサイクル性に優れた固相担持光学活性ビナフチルを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記式(1)または(1’):
【0013】
【化13】
【0014】
(式中、R1は置換基を有しても良いフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、R3は水素原子またはヒドロキシ基の保護基を表し、A−は高分子を表し、−B−は下記式(2)を表す)
【0015】
【化14】
【0016】
(式中、wは0または1の整数を表し、xは0から3の整数を表し、yは0または1の整数を表し、zは0から4の整数を表すが、w、x、y、zが同時に0であることはない)
で表される固相担持光学活性ビナフチルを提供する。
【0017】
前記R1は、好ましくは、フェニル基である。また、前記R3は、好ましくは、水素原子もしくはメトキシメチル基である。また、前記A−は、好ましくは、ポリスチレン樹脂で構成される。
前記式(2)中、好ましくは、(w、x、y、z)=(1、3、1、3)、(1、0、0、4)、あるいは(0、0、1、3)である。
また、本発明は、下記式(3)または(3’):
【0018】
【化15】
【0019】
(式中、R1は置換基を有しても良いフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、R3は水素原子またはヒドロキシ基の保護基を表し、zは0から3の整数を表す)
で表される末端アルデヒド基を有する光学活性ビナフチルを提供する。
好ましくは、前記R3は、メトキシメチル基である。より好ましくは、前記R3は、メトキシメチル基を示し、zは3を表す。
また、本発明は、下記式(4)または(4’):
【0020】
【化16】
【0021】
(式中、R1は置換基を有しても良いフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、R3は水素原子またはヒドロキシ基の保護基を表し、zは0から3の整数を表す)で表される末端ヒドロキシ基を有する光学活性ビナフチルを提供する。
好ましくは、前記R3は、メトキシメチル基である。より好ましくは、前記R3がメトキシメチル基を表し、zは3を表す。
また、本発明は、下記式(5):
【0022】
【化17】
【0023】
(式中、A−は高分子を表し、wは0または1の整数を表し、xは0から3の整数を表し、Xは塩素原子またはヨウ素原子を表す)で表される末端ホスホニウム塩樹脂と、前記末端アルデヒド基を有する光学活性ビナフチルとをカップリング反応させる工程を含む、前記式(1)または(1’)で表される固相担持光学活性ビナフチルの製造法を提供する。
また、本発明は、下記式(6):
【0024】
【化18】
【0025】
(式中、A−は高分子を表し;Xは塩素原子を表す)で表される末端ハロゲン化メチル基樹脂と、前記末端ヒドロキシ基を有する光学活性ビナフチルとをカップリング反応させる工程を含む、前記式(1)または(1’)で表される固相担持光学活性ビナフチルの製造法を提供する。
また、本発明は、下記式(7):
【0026】
【化19】
【0027】
(式中、R4は、置換基を有しても良いフェニル基、フリル基、または2−フェニルエテニル基を示し;R5はフルオレニル基を示す)で表されるイミンとトリメチルシリルシアニドとを、前記固相担持光学活性ビナフチルとルイス酸を反応させてなるルイス酸−光学活性ビナフチル錯体触媒およびプロトン源の存在下で、反応させる工程を含む、下記式(8)または(8’):
【0028】
【化20】
(式中、R4およびR5は前記と同じ意味を表す)で表される不斉アミノニトリルの製造法を提供する。
【0029】
【発明の実施の形態】
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明の実施の形態をさらに詳細に説明する。
本発明の固相担持光学活性ビナフチルは式(1)または(1’)で表される固相担持光学活性ビナフチルである。
【0030】
【化21】
【0031】
上記式中、R1は炭素数1〜6の置換基を有してもよいフェニル基であり、好ましくはフェニル基である。R2は水素原子である。R3は水素原子またはヒドロキシ基の保護基であり、保護基としてはメチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、t−ブチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基またはテトラヒドロフラニル基を挙げることができる。A−は高分子である。
【0032】
ここでA−で表される高分子を構成するモノマーとしては、特に限定されないが、メチル(メタ)アクリレート、エチル(メタ)アクリレート、ベンジル(メタ)アクリレート、ブチル(メタ)アクリレート等のアクリル酸エステル類、o−、m−、p−メチルスチレン、o−、m−、p−エチルスチレン、ビニルナフタレン、ビニルトルエンならびにスチレン等からなる群から選ばれた少なくとも1種の化合物である。高分子鎖とルイス酸化合物との反応性が低いという点からo−、m−、p−メチルスチレン、o−、m−、p−エチルスチレン、ビニルナフタレン、ビニルトルエン、クロロメチルスチレンならびにスチレンが好ましい。
【0033】
該モノマー分子を架橋する架橋剤としては、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、ジアリルフタレート、ジアクリレート、ジビニルピリジン、エチレングリコールジメタクリレート、ジビニルキシレン、ジビニルエチルキシレン、アリルアクリレート、1,4−ビス(4−ビニルフェノキシ)ブタン、1,4−ビス(4−ビニルフェノキシ)ペンタン、1,4−ビス(4−ビニルフェノキシ)エタン、N,N’−エチレンジアクリルアミド、トリビニルベンゼン、トリビニルナフタレン、ジビニルアントラセン、グリコールグリセロールとペンタエリスリトール等から選ばれた少なくとも1種の2官能性のアリルまたはビニル系単量体の化合物である。
【0034】
該モノマーと該架橋剤との組み合わせから重合することによって得た高分子に光学活性ビナフチルを担持させるために、高分子化合物に反応性官能基を導入する必要がある。該反応性官能基は特に限定されないが、経済的に安価という点でハロゲン化メチル基、ヒドロキシメチル基等が挙げられるが、特にクロロメチル基が好ましい。
クロロメチル基を有する高分子の製造法は特に限定されないが、クロロメチル化されたスチレンと架橋剤からなる共重合体、あるいはスチレンと架橋剤からなる共重合体にクロロメチル化する方法によって末端クロロメチル基をもつ高分子を得る方法などが利用できる。
高分子にクロロメチル基を導入する方法としては特に限定されないが、クロロメチルメチルエーテルと塩化アルミニウム等のルイス酸を用いる方法、あるいはホルムアルデヒドと塩酸を用いる方法等の手段が用いられる。
末端クロロメチル基を有する該ポリスチレン樹脂としては、市販品として入手可能なクロロメチルスチレン・ジビニルベンゼン共重合体である国産化学社製Merrifield樹脂ChloromethylPSが用いられる。また、クロロメチルスチレン・1,4−ビス(4−ビニルフェノキシ)ブタン共重合体であるアルドリッチ社製JandaJelTM−Cl樹脂が用いられる。
【0035】
また、一般式(1)または(1’)における−B−は式(2)で表される。
【0036】
【化22】
【0037】
前記式中、wは0または1の整数を表し、xは0から3の整数を表し、yは0または1の整数を表し、zは0から4の整数を表す。ただし、w、x、y、zが同時に0であることはない。
【0038】
本発明に用いられる好ましい化合物としては、具体的には以下の化合物が挙げられる。
(1)式(1)または(1’)においてA−がMerrifield樹脂由来のポリスチレンであり、式(2)においてw=1、x=1から3、y=1、z=1から4の組み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。
(2)式(1)または(1’)においてA−がMerrifield樹脂由来のポリスチレンであり、式(2)においてw=1、x=3、y=1、z=3の組み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。
(3)式(1)または(1’)においてA−がJandaJelTM−Cl樹脂由来のポリスチレンであり、式(2)においてw=1、x=1から3、y=1、z=1から4の組み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。
(4)式(1)または(1’)においてA−がJandaJelTM−Cl樹脂由来のポリスチレンであり、一般式(2)においてw=1、x=3、y=1、z=3の組み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。
(5)式(1)または(1’)においてA−がMerrifield樹脂由来のポリスチレンであり、式(2)においてw=1、x=y=0、z=1から4の組み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。
(6)式(1)または(1’)においてA−がMerrifield樹脂由来のポリスチレンであり、式(2)においてw=1、x=y=0、z=4の組み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。
(7)式(1)または(1’)においてA−がJandaJelTM−Cl樹脂由来のポリスチレンであり、式(2)においてw=1、x=y=0、z=1から4の組み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。
(8)式(1)または(1’)においてA−がJandaJelTM−Cl樹脂由来のポリスチレンであり、式(2)においてw=1、x=y=0、z=4の組み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。
(9)式(1)または(1’)においてA−がMerrifield樹脂由来のポリスチレンであり、式(2)においてw=x=0、y=1、z=1から4の組み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。
(10)式(1)または(1’)においてA−がMerrifield樹脂由来のポリスチレンであり、式(2)においてw=x=0、y=1、z=3の組み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。
(11)式(1)または(1’)においてA−がJandaJelTM−Cl樹脂由来のポリスチレンであり、式(2)においてw=x=0、y=1、z=1から4の組み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。
(12)式(1)または(1’)においてA−がJandaJelTM−Cl樹脂由来のポリスチレンであり、式(2)においてw=x=0、y=1、z=3の組み合わせで構成される固相担持光学活性ビナフチル。
【0039】
以下に本発明の化合物の製造方法を下記反応式1にしたがって説明する。ここで、水酸基の保護基としてメトキシメチル基に代わって、メチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、t−ブチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基またはテトラヒドロフラニル基等を使用できる。
【0040】
式(11)で表される化合物は、Org.Lett.2000,2,1225.に記載されている手段に準じて製造することができる。
さらに式(11)で表される化合物の3,3’位にホルミル化を行い式(12)で表される化合物を得る。ここで、ホルミル化としては様々な条件が使用されるが、好ましくはn−ブチルリチウム、ジメチルホルムアミドを使用するホルミル化が選ばれる。
式(12)で表される化合物を還元によって式(13)で表される化合物を得る。還元条件としては様々な条件が使用されるが、好ましくは水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元条件が選ばれる。
式(13)で表される化合物のハロゲン化によって式(14)で表される化合物を得る。ハロゲン化条件としては様々な条件が使用されるが、例えば式(13)で表される化合物をメシルクロリド、トリエチルアミンによってメシル化をした後、このメシル化した化合物を単離することなく、当該反応液に塩化リチウム、ジメチルホルムアミドを添加するハロゲン化条件が選ばれる。
式(14)で表される化合物に塩基存在下、ジアリールホスフィンオキシドを縮合して式(15)で表される化合物を合成する。ここで塩基としては、無機塩基、有機塩基のいずれでも良いが望ましくはナトリウム t−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムが使用される。
式(15)で表される化合物を脱保護によって式(16)で表される化合物を得る。脱保護条件としては様々な条件が使用されるが、好ましくはテトラブチルアンモニウムフロリド、フッ素化カリウム、塩酸、トシル酸、トシル酸ピリジニウム塩を使用する脱保護条件が選ばれる。
式(16)で表される化合物を酸化することによって式(17)で表される化合物を得る。酸化条件としては様々な条件が使用されるが、好ましくはジメチルスルホキシド、オキサリルクロリド、トリエチルアミンを使用する酸化法が選ばれる。
【0041】
【化23】
【0042】
前記式中、R1は置換基を有しても良いフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、zは0から3の整数を表す。
同様にして式(18)で表される化合物および式(19)で表される化合物を製造することできる。
【0043】
【化24】
【0044】
前記式中、R1、R2、zは上記と同様に意味を表す。
式(5)で表される末端ホスホニウム塩樹脂は式(20)で表される末端クロロメチル基樹脂からJ.Am.Chem.Soc.1998,120,10814.に記載されている手段に準じて製造することができる。
【0045】
【化25】
【0046】
前記式中、A−は高分子を表し、好ましくはポリスチレン樹脂を表す。A−CH2Clは末端クロロメチル基樹脂(20)を表し、wは0または1の整数を表し、xは0から3の整数を表し、Xは塩素またはヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表す。
A−の高分子としては、例えば、クロロメチルスチレン・ジビニルベンゼン共重合体である国産化学社製Merrifield樹脂ChloromethylPSが用いられる。また、クロロメチルスチレン・1,4−ビス(4−ビニルフェノキシ)ブタン共重合体であるアルドリッチ社製JandaJelTM−Clが用いられる。
式(5)で表される末端ホスホニウム塩樹脂に対して式(17)で表される化合物および塩基を用いたウィッティヒ反応により固相に担持した式(21)で表される化合物を得られる。ウィッティヒ反応は様々な反応条件によって出来るが、好ましくは塩基としてカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、t−ブチルリチウムなどを用いた方法が選ばれる。
そして式(21)で表される化合物のメトキシメチル基を脱保護して式(22)で表される化合物を得る。脱保護法としては、様々な反応条件によって脱保護出来るが、好ましくはトシル酸、塩酸、トシル酸ピリジニウム塩等の試薬によって脱保護出来る。またメチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、t−ブチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基またはテトラヒドロフラニル基等を使用した場合はPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(JOHN WILEY&SONS出版社)に記載の方法に準じて脱保護できる。
【0047】
【化26】
【0048】
前記式中、R1は置換基を有してもよいフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、A−は高分子を表し、Xは塩素またはヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表す。wは0または1の整数を表し、xは0から3の整数を表し、zは0から3の整数を表す。
同様に式(23)で表される化合物からウィッティヒ反応、脱保護工程を経て、式(24)で表される化合物を得る。
【0049】
【化27】
【0050】
前記式中、R1、R2、A−、w、x、zは上記と同様の意味を表す。
式(16)で表される化合物と式(20)で表される末端クロロメチル基樹脂をカップリングさせて式(25)で表される化合物を得られる。カップリング条件としては様々な条件が選ばれるが、好ましくは水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム−t−ブトキシド、カリウム−t−ブトキシド、炭酸セシウムなどを塩基として用いる条件が選ばれる。
そして式(25)で表される化合物のメトキシメチル基を脱保護して式(26)で表される化合物を得ることができる。脱保護法としては、様々な反応条件によって脱保護出来るが好ましくはトシル酸、塩酸、トシル酸ピリジニウム塩等の試薬によって脱保護することができる。またメチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、t−ブチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基またはテトラヒドロフラニル基等を使用した場合はPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(JOHN WILEY&SONS出版社)に記載の方法に準じて脱保護できる。
【0051】
【化28】
【0052】
前記式中、R1は置換基を有してもよいフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、A−は高分子を表し、zは0から3の整数を表す。
同様に式(27)で表される化合物からウィッティヒ反応、脱保護工程を経て、式(28)で表される化合物を得られる。
【0053】
【化29】
【0054】
前記式中、R1、R2、A−、zは上記と同様の意味を表す。
式(20)で表される末端クロロメチル基樹脂から式(29)で表される末端ホスホニウム塩樹脂を得る条件としては様々な反応条件が考えられるが、好ましくはトリフェニルホスフィンを100℃においてジメチルホルムアミド中、反応させる条件が選ばれる。
【0055】
【化30】
【0056】
前記式中、A−は高分子を表す。
式(29)で表される末端ホスホニウム塩樹脂に対して式(17)で表される化合物および塩基を用いたウィッティヒ反応により固相に担持した式(30)で表される化合物を得る。ウィッティヒ反応は様々な反応条件によって出来るが、好ましくは塩基としてカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、t−ブチルリチウムなどを用いた手段が選ばれる。
そして式(30)で表される固相担持光学活性ビナフチルのメトキシメチル基を脱保護して式(31)で表される化合物を得る。脱保護法としては、様々な反応条件によって脱保護出来るが、好ましくはトシル酸、塩酸、トシル酸ピリジニウム塩等の試薬によって脱保護できる。またメチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、t−ブチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基またはテトラヒドロフラニル基等を使用した場合はPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(JOHN WILEY&SONS出版社)に記載の方法に準じて脱保護できる。
【0057】
【化31】
【0058】
前記式中、R1は置換基を有してもよいフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、A−は高分子を表し、zは0から3の整数を表す。
同様に式(32)で表される化合物からウィッティヒ反応、脱保護工程を経て、式(33)で表される化合物を得る。
【0059】
【化32】
【0060】
前記式中、R1は置換基を有してもよいフェニル基を表し、A−は高分子を表し、zは0から3の整数を表す。
本発明の不斉アミノニトリルの製造法は、式(7)
【0061】
【化33】
【0062】
(式中、R4は、置換基を有しても良いフェニル基、フリル基、または2−フェニルエテニル基を示し、R 5 はフルオレニル基を示す)で表されるイミンとトリメチルシリルシアニドを、プロトン源および前記式(1)または(1’)で表される固相担持光学活性ビナフチルとルイス酸化合物を作用させたルイス酸−光学活性ビナフチル錯体触媒存在下に反応させ、式(8)または(8’)
【0063】
【化34】
【0064】
(式中、R4およびR5は上記と同じ意味を有する)で表される不斉アミノニトリルを製造する方法である。
固相担持光学活性ビナフチルに添加されるルイス酸化合物としては、式(34)で表されるものが使用される。
【0065】
【化35】
【0066】
前記式中、Mはアルミニウム原子、チタン原子、亜鉛原子、希土類金属原子等を表し、Y、Y1、Y2はそれぞれ独立にハロゲン原子、シアノ基等、アルキル基、アルコキシ基等を表す。
具体的には、Et2AlCl、Et2AlBr、Et2AlI、Me3Al、Et2AlOEt、EtAlCl2、Me2AlCl、Et2AlCl、TiCl4、Ti(O−i−Pr)4、Ti(O−t−Bu)4、Ti(O−i−Pr)2Cl2、TiCl(O−i−Pr)3、Ti(O−t−Bu)4、Ti(OEt)4、La(O−i−Pr)3、Zr(O−t−Bu)4、Zr(O−i−Pr)4、Zr(O−n−Pr)4、Zr(O−t−Bu)4、Sc(OTf)3、ZnI2等を挙げることができる。
式(35)で表される光学活性ビナフチルと式(34)で表されるルイス酸化合物を作用させることによって式(36)で表されるルイス酸−光学活性ビナフチル錯体触媒を調製することができる。
【0067】
【化36】
【0068】
前記式中、R1は置換基を有しても良いフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、A−は高分子を表し、−B−は上記式(2)で表わされる。Mはアルミニウム原子、チタン原子、亜鉛原子、希土類金属原子等を表し、Y、Y1、Y2はそれぞれ独立にハロゲン原子、シアノ基等、アルキル基、アルコキシ基等を表す。
固相担持光学活性ビナフチルに添加されるルイス酸化合物の使用量は触媒配位子1モルに対し、0〜100モル、好ましくは0.01〜1モルである。
本発明において反応系内に添加するプロトン源としては、水、青酸、アルコール、ビナフチル類を挙げることが出来る。好ましいものとして、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、sec−ブタノール、t−ブタノール、又はフェノールが挙げられる。また、本発明において用いられるプロトン源の添加量は、イミン1.0モルに対し、0.01モル以上が好ましく、0.01〜100モルの範囲がさらに好ましい。
本発明の不斉アミノニトリルの製造法において使用されるイミンは、下記式(7)で表される。
【0069】
【化37】
【0070】
前記式中、R4は置換基を有しても良いフェニル基、フリル基、または2−フェニルエテニル基を示す。R5はフルオレニル基を示す。
【0071】
前記式(7)で表されるイミンの具体例としては、シンナムアルデヒド−9−フルオレニルイミン、ベンズアルデヒド−9−フルオレニルイミン、p−クロロベンズアルデヒド−9−フルオレニルイミン、p−メチルベンズアルデヒド−9−フルオレニルイミン、p−メトキシベンズアルデヒド−9−フルオレニルイミン、3−フルアルデヒド−9−フルオレニルイミン等を挙げることができる。
【0072】
本発明の光学活性ビナフチルの製造、ルイス酸−光学活性ビナフチル錯体触媒の調製および不斉アミノニトリルの製造における反応温度は、−100℃〜反応に使用する溶媒の沸点の間が好ましいが、−80℃〜50℃の範囲が反応収率、不斉収率の面から特に良好である。
反応溶媒は、反応に関与しないものであればどのような溶媒を使用してもかまわない。具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、1,1,1−トリクロロエタン及びモノクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、トリフルオロベンゼン等のフッ素系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン及びヘプタン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類、ジメチルスルホキシド、N,N’−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒を挙げることができる。これらの溶媒は、単独もしくは2種類以上混ぜて使用できる。
反応時間は、反応の温度等により変動するが、0.1〜100時間の範囲が好ましい。
反応装置は反応の種類により異なるが、十分に乾燥してから用いることが好ましく、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことがさらに好ましい。
【0073】
本発明の方法で最も重要なことは、固相担持光学活性ビナフチルおよび固相担持光学活性ビナフチルとルイス酸を反応させることによりルイス酸−光学活性ビナフチル錯体触媒を与え、この触媒により特に医薬品中間体等に重要な不斉アミノニトリル化合物を製造できることである。
かくして、本発明の目的化合物である前記式(8)および(8’)表される不斉アミノニトリルが得られるが、かかる不斉アミノニトリル体の純度を向上させるために、濃縮、晶析、結晶化などの通常の操作を行う。また、シリカゲルあるいはアルミナなどで処理をしてもよい。
【0074】
【実施例】
実施例
以下、固相担持光学活性ビナフチル、不斉アミノニトリルの製造法を実施例を用いて詳細に説明する。なお、本実施例および比較例は、本発明をなんら限定するものではない。また、実施例における不斉収率は、HPLC(カラム;ダイセル化学工業(株)製CHIRALPAK、溶離液;ヘキサン/i−プロパノール)によって測定したものである。
【0075】
実施例および参考例に用いた樹脂
・Merrifield樹脂ChloromethylPS(国産化学社製)
クロルメチルスチレン・ジビニルベンゼン共重合体
粒径:100−200mesh、DVB1%、1.3〜1.4(mmolCl/g)
・JandaJelTM−Cl樹脂(アルドリッチ社製)
クロロメチルスチレン・1,4−ビス(4−フェノキシ)ブタン共重合体
粒径:100−200mesh、2%架橋、1.0(mmolCl/g)
【0076】
参考例1 末端ホスホニウム塩樹脂39Aの合成
【0077】
【化38】
【0078】
<エーテル化>
Merrifield樹脂ChloromethylPS(国産化学社製)(1.0当量)とブタンジオール(4.0当量)を水素化ナトリウム(純度60%、4.0当量)およびテトラn−ブチルアンモニウムヨウ素化物塩(0.1当量)存在下、ジメチルホルムアミド溶媒中、室温にて12時間反応させた。得られた1級ヒドロキシル基を有する樹脂を吸引ろ過して、大量のジメチルホルムアミド、ジエチルエーテルで順次洗浄した後、50℃にて真空乾燥させた。
<ヨウ素化>
上記エーテル化にて得られた化合物(37)を、イミダゾール(4当量)、トリフェニルホスフィン(4当量)およびヨウ素(4当量)存在下、塩化メチレン溶媒中、室温にて4時間反応させた。得られた樹脂を吸引ろ過して、大量の塩化メチレン、メタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄した後、50℃にて真空乾燥させた。
<ホスホニウム塩化>
上記ヨウ素化にて得られた化合物(38)とトリフェニルホスフィン(10当量)を、ジメチルホルムアミド溶媒中、100℃にて15時間反応させた。得られた樹脂を吸引ろ過して、大量のジメチルホルムアミドにて熱時ろ過後、大量の塩化メチレン、ジエチルエーテルで順次洗浄した後、50℃にて真空乾燥させた。このようにして末端ホスホニウム塩樹脂(39A)を製造した。
【0079】
実施例1
末端にヒドロキシ官能基を有する光学活性ビナフチル(45)と末端にアルデヒド官能基を有する光学活性ビナフチル(46)は、Org.Lett.2000,2,1225.に記載の既知化合物(40)を出発原料に用いて製造した。この製造法を以下に示す。
【0080】
【化39】
【0081】
<ホルミル化工程>
化合物(40)(1.0当量)、n−ブチルリチウム/1.6Mヘキサン溶液(5.0当量)、およびジメチルホルムアミド(6.0当量)を、ジエチルエーテル溶媒中、アルゴン雰囲気下・室温にて3時間反応させた。この反応液を酢酸エチルによって抽出、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物(41)を得た(取得収率61%)。
化合物(41):
1H NMRδ10.56(s,1H),10.55(s,1H),8.60(s,1H),8.53(s,1H),8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.51−7.48(m,1H),7.43−7.39(m,1H),7.28−7.22(m,2H),7.13(d,J=8.9Hz,1H),4.74−4.67(m,1H),3.64(t,J=6.5Hz,2H),2.89(s,3H),2.84(s,3H),2.78(t,J=7.6Hz,2H),1.75(m,2H),1.58(m,2H),0.87(s,9H),0.03(s,6H)
【0082】
<還元工程>
上記ホルミル化反応によって得られた化合物(41)と水素化ホウ素ナトリウム(2.0当量)を、メタノール溶媒中、0℃にて3時間反応させた。この反応液を酢酸エチルによって抽出、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物(42)を得た(取得収率98%)。
化合物(42):
1H NMRδ8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.87(d,J=8.3Hm,1H),7.66(s,1H),7.39(dt,J=6.7,0.9Hz,1H),7.23(dt,J=7.1,0.9Hz,1H),7.17(d,8.6Hz,1H),7.11−7.06(m,2H),4.99−4.95(m,2H),4.89−4.84(m,2H),4.50−4.43(m,4H),3.64(t,J=6.4Hz,2H),3.13(s,3H),3.11(s,3H),2.74(t,J=7.7Hz,2H),1.76−1.72(m,2H),1.61−1.56(m,2H),0.89(s,9H),0.04(s,6H)
【0083】
<クロロ化工程>
上記還元反応によって得られた化合物(42)とメシルクロリド(5.0当量)を、トリエチルアミン(7.0当量)存在下、塩化メチレン溶媒中0℃にて1時間反応させた。引き続きこの反応液にジメチルホルムアミドに溶解した塩化リチウム(5.0当量)を滴下して、室温にて1時間反応させた。この反応液を酢酸エチルによって抽出、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物(43)を得た(取得収率86%)。
化合物(43):
1H NMRδ8.14(s,1H),8.08(s,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.44(dt,J=6.7,1.2Hz,1H),7.30−7.29(m,1H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),7.19−7.14(m,1H),5.00(dq,J=11.0,6.1Hz,4H),4.69(dd,J=5.8,1.9Hz,2H),4.60−4.56(m,2H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),3.03(s,3H),2.99(s,3H),2.79(t,J=7.7Hz,2H),1.83−1.77(m,2H),1.66−1.62(m,2H),0.94(s,9H),0.09(s,6H)
【0084】
<ジフェニルホスフィンオキシド化工程>
上記クロロ化反応によって得られた化合物(43)とジフェニルホスフィンオキシド(3.0当量)を、ナトリウムt−ブトキシド(3.3当量)存在下、テトラヒドロフラン溶媒中、アルゴン雰囲気下・室温にて12時間反応させた。この反応液を酢酸エチルによって抽出、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物(44)を得た(取得収率100%)。
化合物(44):
1H NMRδ8.26(d,J=2.1Hz,1H),8.20(d,J=1.9Hz,1H),7.89−7.85(m,4H),7.78−7.74(m,5H),7.55(s,1H),7.45−7.33(m,12H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.09(t,J=7.6Hz,1H),6.96(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.74(d,J=8.6Hz,1H),4.22−4.10(m,6H),4.02−3.95(m,2H),3.60(t,J=6.4Hz,2H),2.84(s,3H),2.82(s,3H),2.67(t,J=7.6Hz,2H),1.69−1.65(m,2H),1.56−1.52(m,2H),0.94(s,9H),0.09(s,6H)
【0085】
<脱t−ブチルジメチルシリル化工程>
上記ジフェニルホスフィンオキシド化反応によって得られた化合物(44)を、テトラブチルアンモニウムフロリド(1.5当量)存在下、テトラヒドロフラン溶媒中室温にて2時間反応させた。この反応液を酢酸エチルによって抽出、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、末端部位にヒドロキシ官能基を有する光学活性ビナフチル:化合物(45)を得た(取得収率89%)。
化合物(45):
1H NMRδ8.29(d,J=2.5Hz,1H),8.25(d,J=2.2Hz,1H),7.91−7.87(m,4H),7.82−7.75(m,5H),7.58(s,1H),7.51−7.39(m,12H),7.33(t,J=7.5Hz,1H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),6.83(dd,J=8.9,1.3Hz,1H),6.86(d,J=8.6Hz,1H),6.76(d,J=8.6Hz,1H),4.20(s,2H),4.19(s,2H),4.16−4.11(m,2H),4.00(dt,J=15.0,7.0Hz,2H),3.66(t,J=6.7Hz,2H),2.84(s,3H),2.82(s,3H),2.70(t,J=7.3Hz,2H),1.76−1.69(m,2H),1.64−1.59(m,2H)
【0086】
<スワン酸化工程>
上記脱t−ブチルジメチルシリル化反応によって得られた化合物(45)、オキサリルクロリド(4.0当量)、およびジメチルスルホキシド(5.0当量)を、塩化メチレン溶媒中、アルゴン雰囲気下・−60℃にて1時間反応させた。引き続きこの反応液にトリエチルアミン(6.0当量)を滴下して、−20℃にて30分間反応させた。この反応液を塩化メチレンによって抽出、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、末端部位にアルデヒド官能基を有する光学活性ビナフチル:化合物(46)を得た(取得収率94%)。
化合物(46):
1H NMRδ9.75(t,J=1.6Hz,1H),8.27(d,J=2.5Hz,1H),8.23(d,J=2.5Hz,1H),7.89−7.85(m,4H),7.78−7.74(m,5H),7.46(s,1H),7.44−7.39(m,12H),7.37(t,7.5Hz,1H),7.15(t,7.5Hz,1H),6.96(dd,J=8.9,1.3Hz,1H),6.83(d,J=8.6Hz,1H),6.77(d,J=8.9Hz,1H),4.19(s,2H),4.18(s,2H),4.17−4.09(m,2H),3.98(dt,J=15.0,5.5Hz,2H),2.82(s,3H),2.80(s,3H),2.72(t,J=7.3Hz,2H),2.46(dt,J=7.3,1.6Hz,2H),2.01−1.95(m,2H)
【0087】
実施例2
参考例1で得られた末端ホスホニウム塩樹脂(39A)と実施例1で得られた化合物(46)から、固相担持光学活性ビナフチル(48A)を製造した。この製造法を以下に示す。
【0088】
【化40】
【0089】
<ウィッティヒ反応工程>
参考例1で得られた末端ホスホニウム塩樹脂(39A)(1.0当量)とカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(5.0当量)/0.5Mトルエン溶液を、テトラヒドロフラン中、アルゴン雰囲気下・室温にて2時間反応させた後、上澄みを除去して樹脂と分離した。残存している樹脂を、新たにテトラヒドロフランにて洗浄して余分なカリウムヘキサメチルジシラミドを除去した。引き続き、反応系内に、化合物(46)(1.5当量)を加え、テトラヒドロフラン中、アルゴン雰囲気下・−78℃にて3時間反応させた後、室温にて12時間反応させた。アセトアルデヒド(20当量)にて反応をクエンチして得られた樹脂を、吸引ろ過して、大量のテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルで順次洗浄した後、50℃にて真空乾燥させ、化合物(47A)を製造した。
【0090】
<脱メトキシメチル化反応工程>
化合物(47A)(1.0当量)とトシル酸一水和物(5.0当量)を、塩化メチレン/メタノール中、40℃にて3時間反応させた後、得られた樹脂を吸引ろ過して、大量の塩化メチレン、メタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄した後、50℃にて6時間真空乾燥させた。このようにして固相担持光学活性ビナフチル(48A)(1.02mmol/g)を製造した。
【0091】
実施例3
Merrifield樹脂ChloromethylPS(国産化学社製)の代わりにJandaJelTM−Cl樹脂(アルドリッチ社製)を原料として用いた以外は、実施例2と同様の方法で、固相担持光学活性ビナフチル(48B)(0.52mmol/g)を製造した。
【0092】
実施例4
固相担持光学活性ビナフチル(50A)の製造法を以下に示す。
【0093】
【化41】
【0094】
前記式中、A−CH2−Clは、Merrifield樹脂ChloromethylPS(国産化学社製)を表す。
【0095】
<エーテル化>
化合物(45)(1.0当量)、炭酸セシウム(2.0当量)、およびMerrifield樹脂ChloromethylPS(国産化学社製)(1.0当量)を、テトラヒドロフラン中、アルゴン雰囲気下・室温にて24時間反応させた。得られた樹脂を吸引ろ過して、大量の水、メタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルで順次洗浄した後、50℃にて真空乾燥させ、化合物(49A)を製造した。
<脱メトキシメチル化反応工程>
化合物(49A)(1.0当量)とトシル酸一水和物(5.0当量)を、塩化メチレン/メタノール中、40℃にて3時間反応させた後、得られた樹脂を吸引ろ過して、大量の塩化メチレン、メタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄した後、50℃にて6時間真空乾燥させた。このようにして固相担持光学活性ビナフチル(50A)(1.00mmol/g)を製造した。
【0096】
実施例5
Merrifield樹脂ChloromethylPS(国産化学社製)の代わりにJandaJelTM−Cl樹脂(アルドリッチ社製)を原料として用いた以外は、実施例4と同様の方法で固相担持光学活性ビナフチル(50B)(0.50mmol/g)を製造した。
【0097】
実施例6
固相担持光学活性ビナフチル(53A)の製造法を以下に示す。
【0098】
【化42】
【0099】
前記式中、A−CH2−Clは、Merrifield樹脂ChloromethylPS(国産化学社製)を表す。
【0100】
【化43】
【0101】
<ホスホニウム塩化>
Merrifield樹脂ChloromethylPS(国産化学社製)(1.0当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド中、100℃にて24時間反応させた。得られた樹脂を吸引ろ過して、大量のN,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄した後、50℃にて真空乾燥させ、化合物(51A)を製造した。
【0102】
<ウィッティヒ反応工程>
末端ホスホニウム塩樹脂(51A)(1.0当量)とカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(5.0当量)/0.5Mトルエン溶液を、テトラヒドロフラン中、アルゴン雰囲気下・室温にて2時間反応させた後、上澄みを除去して樹脂と分離した。残存している樹脂を、新たにテトラヒドロフランにて洗浄して、余分なカリウムヘキサメチルジシラミドを除去した。引き続き、反応系内に、化合物(46)(1.5当量)を加え、テトラヒドロフラン中、アルゴン雰囲気下・−78℃にて3時間反応させた後、室温にて12時間反応させた。アセトアルデヒド(20当量)にて反応をクエンチして得られた樹脂を吸引ろ過して、大量のテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルで順次洗浄した後、50℃にて真空乾燥させ、化合物(52A)を製造した。
<脱メトキシメチル化反応工程>
化合物(52A)(1.0当量)とトシル酸一水和物(5.0当量)を、塩化メチレン/メタノール中、40℃にて3時間反応させた後、得られた樹脂を吸引ろ過して、大量の塩化メチレン、メタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄した後、50℃にて6時間真空乾燥させた。このようにして固相担持光学活性ビナフチル(53A)(0.98mmol/g)を製造した。
【0103】
実施例7
Merrifield樹脂ChloromethylPS(国産化学社製)の代わりにJandaJelTM−Cl樹脂(アルドリッチ社製)を原料として用いた以外は、実施例4と同様の方法で固相担持光学活性ビナフチル(53B)(0.49mmol/g)を製造した。
【0104】
参考例2: 基質イミンの調製
塩化メチレン中、9−フルオレニルアミン塩酸塩を炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、塩化メチレンを留去して得られた9−フルオレニルアミン(1.0モル)に、トルエン溶媒、アルデヒド(1.1モル)、モレキュラーシーブス4Aを加え、室温にて24時間反応させた。反応後、モレキュラーシーブス4Aを濾過、トルエン溶媒を留去して得られた残渣をヘキサンで再結晶させることで精製し、アミノ基の保護基としてN−フルオレニル基を有するN−フルオレニルイミンを得た。結果を表1に示す。
【0105】
【化44】
【0106】
【表1】
【0107】
実施例8
実施例2で得られた固相担持光学活性ビナフチル(48A)(基質イミンに対して0.1当量)を、アルゴン雰囲気下において塩化メチレンに懸濁させて、該溶液にルイス酸化合物として塩化ジエチルアルミニウム/ヘキサン溶液(基質イミンに対して0.095当量)を添加して1時間攪拌し、ルイス酸−光学活性ビナフチル錯体触媒を得た。該溶液を−40℃に冷却し、さらに同温度において、塩化メチレン溶液に溶解した基質イミン(0.1mmol)、t−ブタノール0.11mmol、およびトリメチルシリルシアニド0.4mmolを内部温度が上昇しないように順次滴下した後、−40℃で撹拌しながら反応させた。その後、同温度にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで反応を停止した。続いて、塩化メチレンを用いて得られた生成物の抽出操作を行ない、該有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=100/5)で精製し、目的物である不斉アミノニトリルを得た。得られた化合物の単離収率および、不斉収率を表2に示す。
【0108】
【化45】
【0109】
【表2】
【0110】
実施例9
固相担持光学活性ビナフチル(48A)の代わりに実施例3で得られた固相担持光学活性ビナフチル(48B)を用いた以外は、実施例8と同様にして反応を行った。結果を表3に示す。
【0111】
【化46】
【0112】
【表3】
【0113】
実施例10
実施例3で得られた固相担持光学活性ビナフチル(48B)(基質イミンに対して0.1当量)をアルゴン雰囲気下において塩化メチレンに懸濁させて、該溶液にルイス酸化合物として塩化ジエチルアルミニウム/ヘキサン溶液(基質イミンに対して0.095当量)を添加して1時間攪拌し、ルイス酸−光学活性ビナフチル錯体触媒を得た。該溶液を−40℃に冷却し、さらに同温度において、塩化メチレン溶液に溶解したベンズアルデヒド9−フルオレニルイミン(0.1mmol)、t−ブタノール0.11mmol、およびトリメチルシリルシアニド0.4mmolを内部温度が上昇しないように順次滴下した後、−40℃で撹拌しながら反応させた。反応が完結した後、エーテルを該反応溶液に添加することで、ルイス酸−光学活性ビナフチル錯体触媒を沈殿させて、目的物である不斉アミノニトリルを含有する有機溶媒と触媒を分離させた。アルゴン雰囲気下、−50℃にて有機溶媒をシリンジにて抜き取り、その後、同温度にて有機溶媒に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで反応を停止した。続いて、塩化メチレンを用いて得られた生成物の抽出操作を行ない、該有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=100/5)で精製し、目的物である不斉アミノニトリルを得た。得られた化合物の単離収率および不斉収率を表した。一方、沈殿した触媒を用いてリサイクル反応を行った。アルゴン雰囲気下、該触媒をエーテルで洗浄、真空下にて乾燥させた後、アルゴン雰囲気下、塩化メチレン溶液に再び懸濁させて、この溶液を−40℃に冷却し、さらに同温度において、塩化メチレン溶液に溶解した基質イミン(0.1mmol)、t−ブタノール0.11mmol、およびトリメチルシリルシアニド0.4mmolを内部温度が上昇しないように順次滴下した後、−40℃で撹拌しながら反応させた。ここに示した操作により、リサイクル反応を繰り返して得られた結果を表4に示す。
【0114】
【化47】
【0115】
【表4】
【0116】
【発明の効果】
産業上の利用可能性
本発明の固相担持光学活性ビナフチルを用いて不斉アミノニトリルを製造することにより、触媒と生成物の分離が容易で、触媒を失活することなく触媒を再利用することが容易で、高い反応収率および不斉収率で不斉アミノニトリルを得ることができる。
Claims (17)
- R1がフェニル基である請求項1に記載の固相担持光学活性ビナフチル。
- R3が水素原子である請求項1に記載の固相担持光学活性ビナフチル。
- R3がメトキシメチル基である請求項1に記載の固相担持光学活性ビナフチル。
- A−がポリスチレン樹脂で構成される請求項1に記載の固相担持光学活性ビナフチル。
- w=1、x=3、y=1、z=3である請求項1記載の固相担持光学活性ビナフチル。
- w=1、x=y=0、z=4である請求項1記載の固相担持光学活性ビナフチル。
- w=x=0、y=1、z=3である請求項1記載の固相担持光学活性ビナフチル。
- R3がメトキシメチル基である請求項9記載の末端アルデヒド基を有する光学活性ビナフチル。
- R3がメトキシメチル基であり、zが3である請求項9記載の末端アルデヒド基を有する光学活性ビナフチル。
- R3がメトキシメチル基である請求項12記載の末端ヒドロキシ基を有する光学活性ビナフチル。
- R3がメトキシメチル基であり、zが3である請求項12記載の末端ヒドロキシ基を有する光学活性ビナフチル。
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