JP2008501792A

JP2008501792A - ３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシドおよびその使用

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Publication number: JP2008501792A
Application number: JP2007527161A
Authority: JP
Inventors: デブロン・アール・アベレット; スティーブン・イー・ウェバー; ジョセフ・アール・レノックス; エリック・ジェイ・ルーデン; デイビッド・ルイス・クラーク; シャン・アラン・エックス
Original assignee: Anadys Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Anadys Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2004-06-07
Filing date: 2004-06-07
Publication date: 2008-01-24
Anticipated expiration: 2024-06-07
Also published as: JP4856638B2; PA8635901A1; US20080070852A1; IS8575A; MXPA06014182A; AU2004320625A1; UY28943A1; CA2566541C; CN1964985A; SV2006002135A; IL179529A0; TW200612969A; ES2399891T3; PE20060455A1; NO20070061L; AR049203A1; AU2004320625B2; EP1758916A1; RU2006146204A; EP1758916B1

Abstract

本発明は、免疫調節活性を有する３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシドおよび該化合物を含有する医薬組成物を対象とする。本発明はまた、該化合物および組成物の治療的使用または予防的使用、ならびに有効量の該化合物を投与することによって本明細書に記載の疾病および疾患を処置する方法を対象とする。

Description

本願は２００４年６月７日にDevron R. Averett, Stephen E. Webber, Joseph R. Lennox, Erik J. RuedenおよびDavid L. Clark（全て米国国民であるとともに米国在住者である）の名でＰＣＴ国際特許出願として出願されたものである。

本発明は３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシド、および免疫調節活性を有するこのような化合物を含有する医薬組成物を対象とする。本発明はまた、このような化合物および組成物の治療的使用または予防的使用、ならびに有効量のこのような化合物を投与することにより、本明細書に記載の疾病および疾患を処置する方法も対象とする。

ここ２、３０年の間、Ｄ−およびＬ−プリンヌクレオシド類似体の治療的使用の可能性を探索するべく多大な努力がなされてきた。現在、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ｄ４Ｔおよび３ＴＣ）をはじめとする数多くのヌクレオシド類似体が抗ウイルス薬として市販されている。

免疫調節剤の探索においても、種々のＤ−およびＬ−プリンヌクレオシド類似体が開拓されてきた。例えば、７位および／または８位に置換基を有するグアノシン類似体は免疫系を刺激することが示されている。Reitz et al, J. Med. Chem., 37, 3561-78 (1994); Michael et al., J. Med. Chem., 36, 3431-36 (1993)参照。他の研究では、Krenitskyらの米国特許第５，８２１，２３６号に、腫瘍の治療に有用なアラビノフラノシルプリン誘導体の６−アルコキシ誘導体が開示されている。また、Krenitskyらの米国特許第５，５３９，０９８号には、２−アミノ−６−メトキシ−９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリンの５'−Ｏ−プロピオニルおよび５'−Ｏ−ブチリルエステルをはじめとする水痘帯状疱疹ウイルス阻害剤が報告されている。７−デアザグアノシンおよび類似体は、細胞培養では抗ウイルス特性が無かったにもかかわらず、マウスでは種々のＲＮＡウイルスに対して抗ウイルス活性を発揮することが示されている。また、３−デアザグアニンヌクレオシドおよびヌクレオチドは、ある種のＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに対してかなり広域の抗ウイルス活性を示すことが実証されている。Revankar et al., J. Med. Chem., 27, 1489-96 (1984)。ある種の７−および９−デアザグアニンＣ−ヌクレオシドは、セムリキ森林ウイルスの致死的な攻撃を防御する能力を発揮する。Girgis et al., J. Med. Chem., 33, 2750-55 (1990)。Robinsらの米国特許第４，３２８，３３６号では、選択された６−スルフェンアミドおよび６−スルフィンアミドプリンヌクレオシドが著しい抗腫瘍活性が実証されたとして開示されている。

Robinsらの米国特許第５，０４１，５４２号では、ある種のピリミド［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシドがＢＤＦ１マウスのＬ１２１０に対する処置に有効であるとして開示されている。これらの特定のヌクレオシドは免疫調節剤としての役割の結果であるものとして示唆されている。Bonnet et al., J. Med. Chem., 36, 635-53 (1993)参照。また、Wangら（ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９８／１６１８４）は、プリンＬ−ヌクレオシド化合物およびその類似体は、感染症、侵襲、新生物、自己免疫疾患の処置、または免疫系の状態を調節するために使用したと報告している。さらに、Robinsらの米国特許第５，０４１，４２６号および同第４，８８０，７８４号には、マウス脾細胞増殖およびセムリキ森林ウイルスに対するin vivo活性をはじめとする著しい免疫活性を示す３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンが開示されている。

免疫調節の１つの可能性あるターゲットとして、Ｔｈ１およびＴｈ２リンフォカインの刺激または抑制がある。Ｉ型（Ｔｈ１）細胞はインターロイキン２（ＩＬ−２）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）およびインターフェロンγ（ＩＦＮγ）を生成し、主として遅延型過敏症および抗ウイルス免疫などの細胞媒介性の免疫を担う。２型（Ｔｈ２）細胞はインターロイキンＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３を生成し、主としてアレルゲンに対する応答において見られるような体液性の免疫応答を助けることに関与する。例えば、Mosmann, Annu. Rev. Immunol, 7, 145-73 (1989)参照。Ｄ−グアノシン類似体は、in vitroにおいて(Goodman, Int. J. Immunopharmacol, 10, 579-88 (1988); Goodmanの米国特許第４，７４６，６５１号)、また、in vivoにおいて(Smee et al., Antiviral Res., 15, 229 (1991); Smee et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33, 1487-92 (1989))、リンフォカインＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＮＦαおよびＴＮＦαに対して（間接的に）種々の作用を惹起することが示されている。しかしながら、７−チオ−８−オキソグアノシンなどのＤ−グアノシン類似体が１型または２型サイトカインをＴ細胞において直接調節する能力は有効でないか、または記載されていない。

さらに、酸性もしくはアルカリ性条件、または酵素の作用、および／またはこれらの事象の組合せの結果として、吸収性が低いこと、溶解度が低いこと、または消化管で分解がされることが原因で多くのプリンヌクレオシド類似体の経口投与は困難であることが知られている。このように、免疫系の状態を調節するために用いる、経口アベイラビリティ、許容性および投与性が改善されたプリンヌクレオシド類似体の必要性が依然としてある。

本発明は、免疫調節剤として有用な、下記の３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシド、その医薬上許容されるプロドラッグ、医薬上活性な代謝産物、医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒和物（このような化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩および溶媒和物をまとめて「薬剤」と呼ぶ）の発見によってこの必要性に取り組んだものである。

他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者においてＣ型肝炎ウイルス感染症を処置または予防する方法を含み、その方法は、患者に治療上または予防上有効な量の３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシドを投与することを含む。

一般的な態様において、本発明は式Ｉ：

［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃは独立にＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、ラセミ、Ｌ−もしくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ_１−６アルキル）ＮＨＲ^４であるか、またはＲ^１ｂおよびＲ^１ｃは共同で−Ｃ（Ｏ）−であり、これは酸素原子と一緒になって５員のカーボネート環を形成し；
Ｒ^２はＨ、ＯＲ^５、またはＮ（Ｒ^６）_２であり；
Ｒ^３はＣ_１−１８アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ_１−６アルキル）ＮＨ_２、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_２−アリール）ＮＨ_２であり；
Ｒ^５は独立にＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７アルケニル、Ｃ_３−７アルキニル、−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔ（Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル）、−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔ（Ｃ_４−Ｃ_１０複素環式）、−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔ＞１ＯＨ、−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔ＞０ＣＯ_２Ｃ_１−１８アルキル、および−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔ＞０Ｎ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｃ_１−１８アルキル、およびＳＯ_２（アリール）であり、ここでｔは特に断りのない限り０〜６の整数であり、前記の基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、および複素環式部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アリール）_２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣＯ_２アルキル、−Ｎ（アルキル）ＣＯ_２アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ_２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＣＯ_２−アルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２アリール、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−アルキル、および−ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２から独立に選択される置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ^６は独立にＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキルであるか、または窒素と一緒になって５員または６員の複素環式環を形成し；
Ｒ^７およびＲ^８は独立にＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、またはＣ_２−６アルキニルであり；そして
Ｒ^９はＨ、Ｃ_１−６アルキル、または−ＣＨ_２−アリールである］
で示される化合物に関する。

一実施形態では、本発明は、Ｒ^２がＨまたはＯＲ^５であり、ただし、Ｒ^５は−ＣＨ_３ではなく、さらに、Ｒ_２がＨである場合には、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃのうち少なくとも１つがＨでない式Ｉの化合物に関する。

他の実施形態では、本発明は、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃが独立にＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、ラセミ、Ｌ−もしくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ_１−６アルキル）ＮＨ_２であり；Ｒ^２がＯＲ^５であり；Ｒ^３がＣ_１−１８アルキルであり；Ｒ^５が独立にＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７アルケニル、Ｃ_３−７アルキニル、−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔ（Ｃ_４−Ｃ_１０複素環式）、および−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔ＞０Ｎ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｃ_１−１８アルキルであり、ここで、ｔは特に断りのない限り０〜４の整数であり、前記の基のアルキル、アルケニル、アリール、および複素環式部分が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯ_２−アルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）アリールから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく；Ｒ^７およびＲ^８が独立にＨ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_２−６アルケニルであり；そして、Ｒ^９がＨ、−ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_３である式Ｉの化合物に関する。

本発明の他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は

から選択される。

他の実施形態では、本発明は、Ｒ^２がＨであり；Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃのうち少なくとも１つがＨでない式Ｉの化合物に関する。

他の実施形態では、本発明は、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃが独立にＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、ラセミ、Ｌ−もしくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ_１−６アルキル）ＮＨ_２であり；Ｒ^２がＨであり；そして、Ｒ^３がＣ_１−１８アルキルであり；Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃのうち少なくとも１つがＨでない式Ｉの化合物に関する。

他の実施形態では、本発明は、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃが独立にＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、ラセミ、Ｌ−もしくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＮＨ_２であり；Ｒ^２がＨであり；そして、Ｒ^３がＣＨ_３であり；Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃのうち少なくとも１つがＨでない式Ｉの化合物に関する。

他の実施形態では、本発明は、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃが独立にＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３であり；Ｒ^２がＨであり；そして、Ｒ^３がＣＨ_３であり；Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃのうち少なくとも１つがＨでない式Ｉの化合物に関する。

他の実施形態では、本発明は、Ｒ^１ａがＨであって、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃが−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３であり；Ｒ^２がＨであり；そして、Ｒ^３がＣＨ_３である式Ｉの化合物に関する。

他の実施形態では、本発明の化合物は

から選択される。

さらに他の実施形態では、本発明の化合物は

である。

本発明はまた、式Ｉの化合物、プロドラッグ、または代謝産物の医薬上許容されるプロドラッグ、医薬上活性な代謝産物、医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒和物も対象とする。式Ｉの化合物を製造する有利な方法も記載される。

式Ｉの化合物は免疫系増強剤として有用であり、調節、有糸分裂促進性、増加および／または増強をはじめとするある種の免疫系特性を有しているか、あるいはこれらの特性を有する化合物の中間体である。これらの化合物は、宿主の免疫系の、少なくとも天然のキラー、マクロファージおよびリンパ球細胞細胞に対して効果を発揮することが期待されている。これらの特性により、これらの化合物は抗ウイルス剤および抗腫瘍剤として、または抗ウイルス剤および抗腫瘍剤の中間体として有用である。これらの化合物は、好適な医薬組成物の有効成分として働くことにより、罹患した宿主を処置するのに用いることができる。

本発明の一態様では、式Ｉの化合物は、ヒトをはじめとする哺乳類において、その哺乳類に治療上有効な量の化合物を投与することにより、ウイルス性疾患全般を処置するのに用いられる。式Ｉの化合物での処置が想定されるウイルス性疾患としては、ＲＮＡウイルスおよびＤＮＡウイルスの双方により引き起こされる急性および慢性感染症が挙げられる。処置可能なウイルス性感染症の範囲を何ら限定するものではないが、式Ｉの化合物は、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）；黄熱ウイルスおよびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）をはじめとするフラビウイルス；１型および２型単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹、ヒトヘルペスウイルス６、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、麻疹、パラインフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ポックスウイルス（天然痘ウイルスおよびサル痘ウイルスを含む）、ライノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）；アレナウイルス（ＬＣＭ、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルスおよびラッサ熱）、ブニヤウイルス（ハンタウイルスおよびリフトバレー熱）およびフィロウイルス（エボラおよびマールブルグウイルス）をはじめとする出血熱を引き起こすウイルスの多彩なファミリー；西ナイルウイルス、ラクロスウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス、および、クリミア−コンゴ出血熱ウイルスなどのダニ媒介ウイルスをはじめとするある種のウイルス性脳炎により引き起こされる感染症の処置に特に有用である。

本発明の他の態様では、式Ｉの化合物は、哺乳類に治療上有効な量の化合物を投与することにより、哺乳類における細菌感染、真菌感染および原虫感染を処置するために用いられる。限定されるものではないが抗生物質耐性の生物を含む病原性微生物全般が本発明の化合物により処置できるものと考えられる。式Ｉの化合物は免疫系の多様な成分を活性化することができることから、一般的に抗生物質に対する感受性を低下させることが分かっている耐性メカニズムが回避され、従って、このような耐性微生物により引き起こされる哺乳類における感染症の、式Ｉの化合物による処置が本発明の特に有用な点となる。

本発明の他の態様では、式Ｉの化合物は、治療上有効な量の化合物を哺乳類に投与することにより、哺乳類における腫瘍を処置するために用いられる。処置が意図される腫瘍または癌としてはウイルスにより引き起こされるものが含まれ、その作用には、ウイルスに感染した細胞の新生物状態への悪性転換を阻害すること、悪性転換した細胞から他の正常細胞へのウイルスの拡散を阻害すること、および／またはウイルスにより悪性転換した細胞の増殖を阻止することを含むと考えられる。式Ｉの化合物は、限定されるものではないが、癌腫、肉腫、白血病をはじめとする広範囲の腫瘍に対して有用であるものと期待される。このようなクラスには、乳癌、結腸癌、膀胱癌、肺癌、前立腺癌、胃癌および膵臓癌、ならびにリンパ芽球性白血病および骨髄性白血病が含まれる。

本発明の他の態様では、哺乳類を処置する方法は、本発明の化合物を含有する薬剤の治療上および／または予防上有効な量を投与することを含む。この態様において、その作用は、哺乳類の免疫系のある部分の調節、特に、限定されるものではないが、例えばＩＬ−１からＩＬ−１２までのインターロイキンファミリー、およびＴＮＦαなどの他のサイトカイン類、インターフェロンα、インターフェロンθおよびインターフェロンγなどのインターフェロン類、ならびにそれらの下流エフェクターをはじめとする、Ｔｈ１およびＴｈ２のサイトカイン活性の調節に関連があるものと思われる。Ｔｈ１およびＴｈ２サイトカインの調節が起こる場合、その調節には、Ｔｈ１およびＴｈ２双方の刺激、Ｔｈ１およびＴｈ２双方の抑制、Ｔｈ１もしくはＴｈ２のいずれかの刺激と他方の抑制、または高濃度ではＴｈ１／Ｔｈ２レベルに対するある作用（例えば、全体的な抑制）が生じ、一方、低濃度では別の作用（例えば、Ｔｈ１またはＴｈ２のいずれかの刺激と他方の抑制）が起こる二方式の調節が含まれ得ると考えられる。

本発明の他の態様では、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、式Ｉには含まれない抗感染症薬を服用している哺乳類に治療上有効な量で投与される。本発明の好ましい態様では、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、感染性病原体に直接作用してその感染性病原体の増殖を阻害するか、またはその感染性病原体を死滅させる抗感染症薬とともに治療上有効な量で投与される。

別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類、好ましくはそれを必要とするヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス感染症を処置または予防するための方法を包含する。

別の態様では、本発明は、それを必要とする患者においてＣ型肝炎ウイルス感染症を処置または予防するための方法を包含し、その方法は、患者に治療上または予防上有効な量の式Ｉの化合物および医薬上許容される賦形剤、担体、またはビヒクルを投与することを含む。

別の態様では、本発明は、それを必要とする患者においてＣ型肝炎ウイルス感染症を処置または予防するための方法を包含し、その方法は、患者に治療上または予防上有効な量の式Ｉの化合物および付加的な治療薬、好ましくは付加的な抗ウイルス剤を投与することを含む。

本発明の好ましい態様では、治療上有効な量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物により、免疫調節剤としての経口アベイラビリティおよび投与性が改善される。本発明の別の好ましい態様では、治療上有効な量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物により、薬剤が胃を覆っているリンパ組織を通過する際の能動的な構造がマスクされ、それによりこの組織の活性化が最小限となり、経口許容性が改善される。

図面の簡単な説明
図１はマウスにおけるイサトリビン(isatoribine)（１）およびインターフェロンαの血漿レベルを示したグラフである。
図２はイサトリビン（１）を服用しているＨＣＶ感染患者におけるウイルス量の変化を示したグラフである。

本発明の詳細な説明および好ましい実施態様
本明細書において以下の用語が用いられる場合、それらは以下に定義されるものとして使用される。

「含む(comprising, and including)」とは、本明細書では開かれた、非限定的な意味で用いられる。

「ヌクレオシド」とは、複素環の特定の位置、またはプリン（９位）もしくはピリミジン（１位）の通常の位置、または類似体の等価な位置に結合しているペントースまたは修飾ペントース部分のいずれかから構成される化合物を指す。

「プリン」とは、窒素系二環式複素環を指す。

「ピリミジン」とは、窒素系単環式複素環を指す。

「Ｄ−ヌクレオシド」とは、Ｄ−リボース糖部分を有するヌクレオシド化合物（例えば、アデノシン）を指す。

「Ｌ−ヌクレオシド」とは、Ｌ−リボース糖部分を有するヌクレオシド化合物を指す。

本明細書において「アルキル」とは、特に断りのない限り、直鎖、分枝、または環状部分（縮合および架橋二環式およびスピロ環式部分など）、または前記の部分の組合せを有する飽和一価炭化水素基を含む。アルキル基が環状部分を有するためには、少なくとも３個の炭素原子を持たなければならない。

本明細書において「アルケニル」とは、特に断りのない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、ここでアルキルは上記定義の通りであり、前記アルケニル部分のＥ型およびＺ型異性体が含まれる。

本明細書において「アルキニル」とは、特に断りのない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合をを有するアルキル部分を含む、ここでアルキルは上記定義の通りである。

本明細書において「アルコキシ」とは、特に断りのない限り、Ｏ−アルキル基を含み、ここでアルキルは上記定義の通りである。

「Ｍｅ」とはメチルを意味し、「Ｅｔ」とはエチルを意味し、「Ａｃ」とはアセチルを意味する。

本明細書において「シクロアルキル」とは、特に断りのない限り、本明細書に示される、３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の環炭素原子を含む非芳香族、飽和もしくは部分飽和、単環式もしくは縮合、スピロまたは非縮合二環式もしくは三環式炭化水素を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、３〜７個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環式環が挙げられる。シクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、下記に由来するものがある。

本明細書において「アリール」とは、特に断りのない限り、フェニルまたはナフチルなど、水素１個を除去することによる芳香族炭化水素に由来する有機基を含む。

本明細書において「４〜１０員複素環式」とは、特に断りのない限り、各々Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族および非芳香族複素環式基を含み、ここで各複素環式基はその環構造に４〜１０個の原子を有し、ただし、この基の環は２個の隣接するＯまたはＳ原子は含まない。非芳香族複素環式基はその環構造に原子４個のみを有する基を含むが、芳香族複素環式基はその環構造に少なくとも５個の原子を有していなければならない。複素環式基にはベンゾ縮合環構造も含まれる。４員複素環式基の一例として、アゼチジニル（アゼチジン由来）がある。５員複素環式基の一例としてはチアゾリルがあり、１０員複素環式基の一例としてキノリニルがある。非芳香族複素環式基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルが挙げられる。芳香族複素環式基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。上記に挙げた基に由来するものである場合、上記の基は可能である限りＣ−結合であってもＮ−結合であってもよい。例えば、ピロール由来の基であれば、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であり得る。さらに、イミダゾール由来の基であれば、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であり得る。この４〜１０員の複素環式は、１環につき１〜２個までのオキソであれば、いずれの環炭素、硫黄、または窒素原子上で任意に置換されていてもよい。２個の環炭素がオキソ部分で置換されている複素環式基の一例として、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルがある。４〜１０員の複素環式の他の例としては、限定されるものではないが、下記に由来するものが挙げられる。

式Ｉの化合物において、（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔなどと用いる場合、Ｒ^７およびＲ^８は、各々１を超えるｔ回の反復で可変である。例えば、ｔが２である場合、（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔは−ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）−に相当するか、あるいはＲ^７およびＲ^８の定義の範囲内にある何個の同部分であってもよい。

「免疫調節剤」とは、刺激または抑制を通して正常なまたは異常な免疫系を修飾することのできる天然または合成生成物を指す。

「予防する」とは、疾病を有すると診断されたか、またはそのような疾病を発症するリスクがある患者における、上記疾病を予防する本発明の化合物または組成物の能力を指す。また、この用語には、そのような疾病に既に罹患しているか、またはそのような疾病の徴候を有している患者における疾病のそれ以上の進行を予防することも含まれる。

「患者」または「対象」とは、動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなど）または哺乳類を意味し、キメラおよびトランスジェニック動物および哺乳類も含む。ＨＣＶ感染の処置または予防において「患者」または「対象」とは、好ましくはサルまたはヒト、最も好ましくはヒトを意味する。特定の実施形態では、患者または対象はＣ型肝炎ウイルスに感染しているか、またはＣ型肝炎ウイルスに曝されている。ある実施形態では、患者はヒト乳幼児（０〜２歳）、小児（２〜１７歳）、青年（１２〜１７）、成人（１８歳以上）または高齢者（７０歳以上）の患者である。さらに、患者には、ＨＩＶ陽性患者、癌患者、免疫療法または化学療法を受けている患者などの免疫不全患者も含まれる。特定の実施形態では、患者は健常者、すなわち他のウイルス感染の状態を示さない個体である。

「治療上有効な量」とは、ウイルス性疾患の処置または予防に利益をもたらすか、ウイルス感染に関連する状態もしくはウイルスにより誘発される疾病を遅延させるか、もしくは最小限とするか、または疾病もしくは感染もしくはその原因を治癒させるか、もしくは改善するのに十分な本発明の化合物の量を指す。特に、治療上有効な量は、in vivoにおいて治療利益をもたらすために十分な量を意味する。本発明の化合物の量に関して用いる場合、好ましくは、治療全般を改善するか、疾病の状態もしくは原因を軽減もしくは回避するか、または別の治療薬の治療効力もしくは別の治療薬との相乗作用を増強する無毒な量を包含する。

「予防上有効な量」とは、感染、ウイルス感染の再発または拡散の予防をもたらすのに十分な本発明の化合物またはその他の有効成分の量を指す。予防上有効な量は、初期感染、または感染の再発もしくは拡散、または感染に関連する疾病を予防するのに十分な量も指し得る。本発明の化合物の量に関して用いる場合、好ましくは、予防全般を改善するか、または別の予防薬もしくは治療薬の予防効力もしくは別の予防薬もしくは治療薬との相乗作用を増強する無毒な量を包含する。

「併用」とは、１種類を超える予防薬および／または治療薬の同時または逐次に、それら個々の作用が相加的または相乗的となるように用いることを指す。

「処置する」とは、
（ｉ）疾病、疾患および／または状態に対して素因を持ち得るが、そうであるとはまだ診断されていない動物において、疾病、疾患および／または状態の発生を防ぐこと；
（ｉｉ）疾病、疾患、または状態を抑制すること、すなわち、その発症を阻止すること；
（ｉｉｉ）疾病、疾患、または状態を軽減すること、すなわち、疾病、疾患、または状態を退縮させること
を指す。

「α」および「β」とは、示されている化学構造中の不斉炭素における置換基の特定の立体化学配置を示す。本明細書に記載される化合物は全てＤ−フラノシル配置である。

本発明の化合物は互変異性化現象を生じることがある。式Ｉの可能性のある全ての互変異性体を明示することはできないが、式Ｉは示されている化合物のいずれの互変異性体も表すものとし、単に化学式によって示されている特定の化合物形態に限定されないとして理解すべきである。例えば、式Ｉに関して置換基がエノール体で示されているかケト体で示されているかに関わらず、それらは同じ化合物を表しているものとして理解される（下記の例に示す通りである）。

本発明の化合物は、単一の立体異性体（すなわち、本質的に他の立体異性体を含まない）、ラセミ化合物、ならびに／または鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの混合物として存在し得る。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物およびその混合物は本発明の範囲内にあるものとする。光学的に活性な本発明の化合物は光学的に純粋な形で使用するのが好ましい。

当業者が一般に理解しているように、１つのキラル中心（すなわち、１つの不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、２つの可能性のある鏡像異性体のうちの１つから本質的になるもの（すなわち、鏡像異性体的に純粋）であり、１を超えるキラル中心を有する光学的に純粋な化合物はジアステレオマー的にも鏡像異性体的にも純粋なものである。本発明の化合物は好ましくは少なくとも９０％の光学純度の形、すなわち、単一の異性体を少なくとも９０％（鏡像体過剰率（「ｅ．ｅ．」）またはジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」）８０％）、より好ましくは少なくとも９５％（ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．９０％）、さらにより好ましくは少なくとも９７．５％（ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．９５％）、最も好ましくは少なくとも９９％（ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．９８％）含有する形で使用する。

さらに、式Ｉは指定の構造の溶媒和形態ならびに非溶媒和形態も含むものとする。例えば、式Ｉには、指定した構造の化合物の水和形態および非水和形態の双方が含まれる。溶媒和物の他の例としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと結びついた構造が挙げられる。

式Ｉの化合物に加え、本発明にはそのような化合物および代謝産物の医薬上許容されるプロドラッグ、医薬上活性な代謝産物、ならびに医薬上許容される塩が含まれる。

「医薬上許容されるプロドラッグ」とは、その薬理学的作用を発揮する前に生理学的条件下でまたは加溶媒分解によって所定の化合物またはそのような化合物の医薬上許容される塩に変換し得る化合物である。一般に、プロドラッグは化学安定性を改良するため、患者の許容性およびコンプライアンスを改善するため、バイオアベイラビリティを改善するため、作用の持続時間を延長するため、臓器選択性を改善するため、処方性を改善するため（例えば、水への溶解性を高めるため）、および／または副作用（例えば、毒性）を減らすために処方される。プロドラッグは、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 1, 172-178, 949-982 (1995)に記載されているものなど、当技術分野で公知の方法を用いて式Ｉの化合物から容易に調製することができる。Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear et al., J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000); Spraul et al., J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601-605 (1992);およびProx et al., Xenobiol., 3, 103-112 (1992)も参照。

「医薬上活性な代謝産物」とは、所定の化合物またはその塩の、体内での代謝を通して生成される薬理学上活性な産物を意味するものとする。体内に入った後は、ほとんどの薬剤はその物理的特性および生物学的作用を変化させ得る化学反応に対する基質となる。式Ｉの化合物の極性に通常影響を与えるこれらの代謝性変換は、薬剤の体内分布や体外排泄を変化させる。しかし、場合によっては薬剤の代謝産物に治療作用が要求されることがある。例えば、代謝拮抗薬種の坑癌剤は癌細胞に輸送された後に活性型に変換されなければならない。

ほとんどの薬剤が何らかの代謝変換を受けるので、薬剤の代謝において役割を果たす生化学反応は数も多く、多様であると考えられる。薬剤代謝の主な部位は肝臓であるが、他の組織も関与する場合がある。

極性の高い薬剤が極性の低い生成物を生じることもあるが、これらの変換の多くの特徴的な特性は代謝生成物または「代謝産物」が親薬剤よりも極性が高いことである。また、脂質／水分配係数が高い物質も、膜を容易に通過し、尿管から尿細管細胞を通って血漿中へ容易に逆拡散する。このように、上記物質の腎臓でのクリアランスは低い傾向にあり、体内滞留が長い。もし薬剤がより極性が高く、分配係数の低い化合物に代謝されれば、尿細管での再吸収は著しく低下する。また、近位尿細管および肝実質細胞でのアニオンおよびカチオンの特定の分泌メカニズムは極性の高い物質に対して働く。

具体例としては、フェナセチン（アセトフェネチジン）およびアセトアニリドはいずれも緩効性の鎮痛・解熱剤であるが、より極性が高く、有効性の高い代謝産物であり、現在広く使用されているｐ−ヒドロキシアセトアニリド（アセトアミノフェン）に体内で変換される。一定量のアセトアニリドをヒトに投与すると、血漿において一連のピーク到達と減衰が段階的におこる。最初の１時間では、アセトアニリドは血漿中の主成分である。２時間では、アセトアニリドレベルが減少するにつれて、代謝産物であるアセトアミノフェンの濃度がピークに達する。最終的に、２〜３時間後、血漿中の主成分は、不活性で、かつ、体外に排出できるさらなる代謝産物となる。このように、薬剤そのもののみならず、１種類以上の代謝産物の血漿濃度は薬理学上重要であることがある。

「医薬上許容される塩」とは、所定の化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効性を保持し、かつ、生物学的または他の点で不都合がない塩を意味するものとする。本発明の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基またはその両方の官能基を有し、従って、多くの無機塩基または有機塩基および無機酸または有機酸のいずれかと反応して医薬上許容される塩を形成することができる。医薬上許容される塩の例としては、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸、または無機塩基との反応により形成される塩が含まれ、このような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が挙げられる。

本発明の化合物が塩基である場合、目的の医薬上許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸もしくはガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸もしくは酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸もしくはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸もしくはケイ皮酸な）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸など）などの有機酸で遊離塩基を処理するなど、当技術分野で利用可能な好適ないずれかの方法によって作製することができる。

本発明の化合物が酸である場合、目的の医薬上許容される塩は、例えば、アミン（第一級、第二級および第三級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で遊離酸を処理するなど、好適ないずれかの方法によって作製することができる。好適な塩の例としては、アミノ酸（グリシンおよびアルギニンなど）、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、および環状アミン（ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなど）に由来する有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が挙げられる。

固体の薬剤の場合、当業者ならば、本発明の化合物および塩は種々の結晶型または多形型で存在する場合があることが分かるであろう。その全てが本発明および所定の化学式の範囲内にあるものとする。

Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置および予防方法
本発明は、それを必要とする患者においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置または予防するための方法を提供する。

本発明はさらに、Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置および／または予防において、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはそのような化合物の組合せを患者の血流中に導入するための方法を提供する。

しかしながら、感染の急性または慢性処置または予防における本発明の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の予防上または治療上の用量の大きさは、感染の性質および重篤度、ならびに有効成分を投与する経路によって異なる。用量、および場合によって投与頻度は、また、処置する感染、個々の患者の齢、体重、および応答によっても異なる。当業者ならばこのような因子を考慮して好適な投与計画を容易に選択することができる。

本発明の方法は特にヒト患者に十分適している。特に、本発明の方法および用量は、限定されるものではないが、癌患者、ＨＩＶ感染患者、および免疫変性性疾患患者をはじめとする免疫不全患者に有用であり得る。さらに、これらの方法は現状で緩解状態にある免疫不全患者にも有用であり得る。本発明の方法および用量は、他の抗ウイルス処置を受けている患者にも有用である。本発明の予防方法は特にウイルス感染のリスクのある患者に有用である。これらの患者としては、限定されるものではないが、医療従事者、例えば、医師、看護士、ホスピス介護士；軍人；教師；保育士；社会援助従事者、使節、および外交官をはじめとする外国、特に第三世界への旅行者または在住者が挙げられる。最後に、これらの方法および組成物は逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤などに対する耐性などの難治性患者または処置耐性患者の処置を含む。

用量
本発明の化合物の毒性および有効性は、例えば、ＬＤ_５０（集団の５０％致死量）およびＥＤ_５０（集団の５０％で治療上有効な量）など、細胞培養および実験動物における標準的な薬学的手順により判定することができる。有毒作用と治療作用の間の用量比が治療係数であり、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０比として表すことができる。

この細胞培養および動物実験から得られたデータをヒトで用いる化合物の用量範囲を処方する際に使用できる。このような化合物の用量は、ほとんどまたは全く毒性なくＥＤ_５０を含む循環濃度範囲内にあることが好ましい。この範囲内で用量は、用いる投与形および用いる投与経路によって可変である。本発明の方法で用いるいずれの化合物についても、治療上有効な用量はまず細胞培養アッセイから評価することができる。用量は、細胞培養で判定されたＩＣ_５０（すなわち、状態の最大の半分の抑制を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度を達成するように動物モデルにおいて処方してもよいし、あるいは、式Ｉの化合物の用量は、一定の応答の大きさを達成するのに必要な濃度に相当する化合物の循環血漿濃度範囲を達成するよう動物モデルにおいて処方してもよい。このような情報を用いれば、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中でのレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。

本発明のプロトコールおよび組成物は、ヒトで用いる前に、目的の治療活性または予防活性に関してin vitroで、その後in vivoで試験することが好ましい。例えば、特定の治療プロトコールの投与が指示されるかどうかを判定するために使用可能なin vitroアッセイとしては、式Ｉの化合物の作用に対して応答性のある細胞をそのリガンドに曝し、応答の大きさを適当な技術により測定するin vitro細胞培養アッセイがある。その後、式Ｉの化合物を式Ｉの化合物の効力および式Ｉの化合物のプロドラッグの変換程度に関して評価する。本発明の方法で用いる化合物は、ヒトにおける試験の前に、限定されるものではないが、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ウサギ、ハムスターなどをはじめとする好適な動物モデル系で試験することができる。その後、これらの化合物を適当な臨床試験で用いることができる。

感染または状態の急性もしくは慢性処置または予防における本発明の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグの予防的用量または治療的用量の大きさは、感染の性質および重篤度、ならびに有効成分を投与する経路によって異なる。用量、および場合によって投与頻度は、また、処置する感染、個々の患者の齢、体重、および応答によっても異なる。当業者ならばこのような因子を考慮して好適な投与計画を容易に選択することができる。一実施形態では、投与量は用いる特定の化合物、ならびに患者の体重および状態によって異なる。また、用量は種々の特定の式Ｉの化合物に対して異なり、上述のin vitro測定に基づき、特に式Ｉの化合物が関連するイサトリビン（１）のこのような測定により、また、動物実験に基づいて好適な用量を推定することができ、その結果、本明細書に記載または引用される系で測定した場合に他の式Ｉの化合物よりも低い濃度で有効に示す、式Ｉの化合物のより少ない用量が適当である。一般的に、１日用量は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約５〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲である。Ｃ型肝炎ウイルスに感染したヒトの処置では、約０．１ｍｇ〜約１５ｇ／日を１日に約１〜４回に分けて投与し、好ましくは１００ｍｇ〜１２ｇ／日、より好ましくは１００ｍｇ〜８０００ｍｇ／日を投与する。

好ましい実施形態では、３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンのプロドラッグなどの化合物については、２００ｍｇ〜８０００ｍｇ／日を１日に約１〜４回に分けて投与する。さらに、推奨されるこの一日量は単剤として周期的に投与することもできるし、他の治療薬と組み合わせて投与することもできる。一実施形態では、一日量は１回量として投与するか、または等分の分割量で投与する。関連の実施形態では、推奨される一日量は１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回または１週間に５回投与することができる。

好ましい実施形態では、本発明の化合物は、患者に化合物を全身分布させるために投与する。関連の実施形態では、本発明の化合物は、身体に全身作用をもたらすために投与する。

別の実施形態では、本発明の化合物は、経口投与、粘膜投与（舌下、頬側、直腸、鼻腔、または膣投与を含む）、非経口投与（皮下、筋肉内、ボーラス注射、動脈内、または静脈内投与を含む）、経皮投与、または局所投与により投与する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、粘膜投与（舌下、頬側、直腸、鼻腔、または膣投与を含む）、非経口投与（皮下、筋肉内、ボーラス注射、動脈内、または静脈内投与を含む）、経皮投与、または局所投与により投与する。さらなる特定の実施形態では、本発明の化合物は経口投与により投与する。さらなる特定の実施形態では、本発明の化合物は経口投与によっては投与しない。

当業者には容易に分かるであろうが、異なる感染には異なる治療上有効な量を適用できる。同様に、このような感染を処置または予防するには十分な量であるが、従来の治療法に伴う副作用を引き起こすには至らないか、またはその副作用を軽減するのに十分な量も、上記の投与量および投与頻度計画に包含される。

併用療法
本発明の特定の方法はさらに、付加的な治療薬（すなわち、本発明の化合物以外の治療薬）の投与を含む。本発明のある実施形態では、本発明の化合物は少なくとも１種類の他の治療薬と併用することができる。治療薬としては、限定されるものではないが、抗生物質、制吐薬、抗鬱薬、および抗真菌薬、抗炎症薬、抗ウイルス薬、抗癌薬、免疫調節剤、β−インターフェロン、アルキル化剤、ホルモンまたはサイトカインが挙げられる。好ましい実施形態では、本発明は、ＨＣＶ特異的であるか、または抗ＨＣＶ活性を示す付加的治療薬の投与を包含する。

本発明の式Ｉの化合物は、抗生物質と組み合わせて投与または処方することができる。例えば、式Ｉの化合物はマクロライド（例えば、トブラマイシン（Ｔｏｂｉ（登録商標））、セファロスポリン（例えば、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ（登録商標））、セファラジン（Ｖｅｌｏｓｅｆ（登録商標））、セフロキシム（Ｃｅｆｔｉｎ（登録商標））、セフロジル（Ｃｅｆｚｉｌ（登録商標））、セファクロール（Ｃｅｃｌｏｒ（登録商標））、セフィキシム（Ｓｕｐｒａｘ（登録商標））またはセファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ（登録商標）））、クラリスロマイシン（例えば、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ（登録商標）））、エリスロマイシン（例えば、エリスロマイシン（ＥＭｙｃｉｎ（登録商標）））、ペニシリン（例えば、ペニシリンＶ（Ｖ−ＣｉｌｌｉｎＫ（登録商標）またはＰｅｎＶｅｅＫ（登録商標）））またはキノロン（例えば、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ（登録商標））、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ（登録商標））またはノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ（登録商標）））、アミノグリコシド系抗生物質（例えば、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、およびスペクチノマイシン）、アムフェニコール系抗生物質（例えば、アジドアムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、およびチアムフェニコール）、アンサマイシン系抗生物質（例えば、リファミドおよびリファンピン）、カルバセフェム系（例えば、ロラカルベフ）、カルバペネム系（例えば、ビアペネムおよびイミペネム）、セファロスポリン系（例えば、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、およびセフピロム)、セファマイシン系 (例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、およびセフミノクス）、モノバクタム系（例えば、アズトレオナム、カルモナム、およびチゲモナム）、オキサセフェム系（例えば、フロモキセフ、およびモキサラクタム）、ペニシリン系（例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ペナムシリン、ヨウ化水素酸ペネタメート、ペニシリンｏ−ベネタミン、ペニシリン０、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン(penimepicycline)、およびフェンチヒシリン(phencihicillin)カリウム）、リンコサミド系（クリンダマイシン、およびリンコマイシン）、アンフォマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンドウラシジン(enduracidin)、エンビオマイシン、テトラサイクリン系（例えば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、およびデメクロサイクリン）、２，４−ジアミノピリミジン系（例えば、ブロジモプリム）、ニトロフラン系（例えば、フラルタドン、および塩化フラゾリウム）、キノロン系およびその類似体（例えば、シノキサシン、シナフロキサシン、フルメキン、およびグレパグロキサシン）、スルホンアミド系（例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、ノプリルスルファミド、フタリルスルフアセトアミド、スルファクリソイジン、およびスルファシチン）、スルホン系（例えば、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、およびソラスルホン）、サイクロセリン、ムピロシンおよびチュベリンとともに処方することができる。

また、本発明の式Ｉの化合物は、制吐薬と組み合わせて投与または処方することもできる。好適な制吐薬としては、限定されるものではないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタノーチン(bietanautine)、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、サイクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタルラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル(oxyperndyl)、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびその混合物が挙げられる。

本発明の式Ｉの化合物は、抗鬱薬と組み合わせて投与または処方することができる。好適な抗鬱薬としては、限定されるものではないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン(dimethazan)、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン(propizepine)、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン(butacetin)、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバマート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール(pyrisuccideanol)、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン(thozalinone)、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプラミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが挙げられる。

本発明の式Ｉの化合物は、抗真菌薬と組み合わせて投与または処方することができる。好適な抗真菌薬としては、限定されるものではないが、アムホテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、くも膜下腔内(intrathecal)、フルシトシン、ミコナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、テルコナゾール、チオコナゾール、シクロピロクス、エコナゾール、ハロプログリン(haloprogrin)、ナフチフィン、テルビナフィン、ウンデシレン酸、およびグリセオフルジン(griseofuldin)が挙げられる。

本発明の式Ｉの化合物は、抗炎症薬と組み合わせて投与または処方することができる。有用な抗炎症薬としては、限定されるものではないが、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、ナブメトム(nabumetome)、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾンおよびニメスリドなどの非ステロイド系抗炎症薬；限定されるものではないが、ジレウトン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびオーラノフィンをはじめとするロイコトリエン拮抗薬；限定されるものではないが、二プロプリオン酸アルクロメタゾン(alclometasone diproprionate)、アムシノニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、二プロプリオン酸ベタメタゾン(betamethasone diproprionate)、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール(clobetasol proprionate)、ピバリン酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、フルコキシノリド(flucoxinolide)、フルランドレノリド、ハルシノシド(halcinocide)、メドリソン、メチルプレドニゾロン、酢酸メトプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、フロ酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンテブエテート(prednisolone tebuatate)、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、二酢酸トリアムシノロン、およびトリアムシノロンヘキサアセトニドをはじめとするステロイド；ならびに限定されるものではないが、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンをはじめとする他の抗炎症薬が挙げられる。

本発明の式Ｉの化合物は、他の抗ウイルス薬と組み合わせて投与または処方することができる。有用な抗ウイルス薬としては、限定されるものではないが、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤およびヌクレオシド類似体が挙げられる。抗ウイルス薬としては、限定されるものではないが、ジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、レボビリン、ビラミジン(viramidine)およびリバビリン、ならびにホスカルネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビル、リトナビル；α−インターフェロン；β−インターフェロン；アデホビル、クレバジン(clevadine)、エンテカビル、プレコナリルが挙げられる。

本発明の式Ｉの化合物は、免疫調節剤と組み合わせて投与または処方することができる。免疫調節剤としては、限定されるものではないが、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスパガリン、ブレキナル、マロノニトリロアミド（例えば、レフルナミド(leflunamide)）、Ｔ細胞受容体調節剤、およびサイトカイン受容体調節剤、ペプチドミメティクス、ならびに抗体（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、ＦａｂまたはＦ（ａｂ）２フラグメントまたはエピトープ結合フラグメント）、核酸分子（例えば、アンチセンス核酸分子および三重らせん）、小分子、有機化合物、および無機化合物が挙げられる。Ｔ細胞受容体調節剤の例としては、限定されるものではないが、抗Ｔ細胞受容体抗体（例えば、抗ＣＤ４抗体（例えば、ｃＭ−Ｔ４１２（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ）、ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１（登録商標）（ＩＤＥＣおよびＳＫＢ）、ｍＡＢ４１６２Ｗ９４、ＯｒｔｈｏｃｌｏｎｅおよびＯＫＴｃｄｒ４ａ（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ））、抗ＣＤ３抗体（例えば、Ｎｕｖｉｏｎ（ＰｒｏｄｕｃｔＤｅｓｉｇｎＬａｂｓ）、ＯＫＴ３（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、またはＲｉｔｕｘａｎ（ＩＤＥＣ））、抗ＣＤ５抗体（例えば、抗ＣＤ５リシン結合免疫複合体）、抗ＣＤ７抗体（例えば、ＣＨＨ−３８０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ４０リガンドモノクローナル抗体（例えば、ＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ））、抗ＣＤ５２抗体（例えば、ＣＡＭＰＡＴＨ１Ｈ（Ｉｌｅｘ））、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ１１ａ抗体（例えば、Ｘａｎｅｌｉｍ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））、および抗Ｂ７抗体（例えば、ＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ））およびＣＴＬＡ４−免疫グロブリンが挙げられる。サイトカイン受容体調節剤の例としては、限定されるものではないが、可溶性サイトカイン受容体（例えば、ＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント、ＩＬ−１β受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント、およびＩＬ−６受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント）、サイトカインまたはそのフラグメント（例えば、インターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、およびＧＭ−ＣＳＦ）、抗サイトカイン受容体抗体（例えば、抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体（例えば、Ｚｅｎａｐａｘ（ＰｒｏｔｅｉｎＤｅｓｉｇｎＬａｂｓ））、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体、および抗ＩＬ−１２受容体抗体）、抗サイトカイン抗体（例えば、抗ＩＦＮ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体（例えば、ＡＢＸ−ＩＬ−８（Ａｂｇｅｎｉｘ））、および抗ＩＬ−１２抗体）が挙げられる。

本発明の式Ｉの化合物は、限定されるものではないが、ＢＩＬＮ２０６１などのＨＣＶプロテアーゼの阻害剤、ならびにＮＭ１０７およびそのプロドラッグＮＭ２８３（ＩｄｅｎｉｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）などのＮＳ５ｂポリメラーゼの阻害剤をはじめ、ウイルスの酵素を阻害する薬剤と組み合わせて投与または処方することができる。

本発明の式Ｉの化合物は、Wu, Curr Drug Targets Infect Disord. 2003;3(3):207-19に記載されているものなどのＨＣＶポリメラーゼを阻害する薬剤と組み合わせて、またはBretner M, et al Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2003;22(5-8):1531に記載されているものなどのウイルスのヘリカーゼ機能を阻害する化合物と組み合わせて、またはZhang X. IDrugs. 2002;5(2):154-8に記載されているものなどの他のＨＣＶ特異的標的の阻害剤と組み合わせて投与または処方することができる。

本発明の式Ｉの化合物は、ウイルスの複製を阻害する薬剤と組み合わせて投与または処方することができる。

本発明の式Ｉの化合物は、サイトカインと組み合わせて投与または処方することができる。サイトカインの例としては、限定されるものではないが、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−７（ＩＬ−７）、インターロイキン−９（ＩＬ−９）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）、インターロイキン１８（ＩＬ−１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、プロラクチン、およびインターフェロン（ＩＦＮ）、例えば、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γが挙げられる。

本発明の式Ｉの化合物は、ホルモンと組み合わせて投与または処方することができる。ホルモンの例としては、限定されるものではないが、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン、ＡＣＴＨ、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺ホルモン、視床下部放出因子、インスリン、グルカゴン、エンケファリン、バソプレシン、カルシトニン、ヘパリン、低分子ヘパリン、ヘパリノイド、合成および天然オピオイド、インスリン甲状腺刺激ホルモン、およびエンドルフィンが挙げられる。

本発明の式Ｉの化合物は、限定されるものではないが、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂを含むβ−インターフェロンと組み合わせて投与または処方することができる。

本発明の式Ｉの化合物は、限定されるものではないが、インターフェロンα−１、インターフェロンα−２ａ（ロフェロン）、インターフェロンα−２ｂ、イントロン、Ｐｅｇ−イントロン、Ｐｅｇａｓｙｓ、コンセンサスインターフェロン（インファゲン）およびアルブフェロンを含むα−インターフェロンと組み合わせて投与または処方することができる。

本発明の式Ｉの化合物は、限定されるものではないが、グリココール酸ナトリウム；カプリン酸ナトリウム；Ｎ−ラウリル−ｙ−Ｄ−マルトピラノシド；ＥＤＴＡ；混合ミセル；および出典明示によりそのまま本明細書に一部とされるMuranishi Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 7-1-33に報告されているものをはじめとする、特にリンパ系を標的とする吸収促進剤と組み合わせて投与または処方することができる。他の既知の吸収促進剤も使用可能である。よって、本発明はまた、本発明の１種類以上の式Ｉの化合物と１種類以上の吸収促進剤とを含む医薬組成物を包含する。

本発明の式Ｉの化合物は、アルキル化剤と組み合わせて投与または処方することができる。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン、メチルメラミン、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、トリアゼン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロマイドが挙げられる。

本発明の化合物と他の治療薬は相加的、またはより好ましくは相乗的に作用し得る。好ましい実施形態では、本発明の化合物を含む組成物は他の治療薬の投与と同時に投与し、他の治療薬は本発明の化合物を含む同一の組成物の一部とすることもできるし、あるいは異なる組成物とすることもできる。他の実施形態では、本発明の化合物は他の治療薬の投与の前または後に投与する。別の実施形態では、本発明の化合物は、他の治療薬、特に抗ウイルス薬による処置をこれまでに受けたことがないか、またはその時受けていない患者に投与する。

一実施形態では、本発明の方法は、付加的な治療薬を用いずに本発明の１種類以上の式Ｉの化合物を投与することを含む。

医薬組成物および投与形
本発明の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を含む医薬組成物および単位投与形もまた本発明に包含される。本発明の個々の投与形は経口投与、粘膜投与（舌下、頬側、直腸、鼻腔、または膣投与を含む）、非経口投与（皮下、筋肉内、ボーラス注射、動脈内、または静脈内投与を含む）、経皮投与、または局所投与に好適であり得る。本発明の医薬組成物および投与形は一般に１以上の医薬上許容される賦形剤も含む。無菌投与形も意図される。

別の実施形態では、この実施形態に含まれる医薬組成物は、本発明の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは水和物と少なくとも１種類の付加的治療薬を含む。付加的治療薬の例としては、限定されるものではないが、前記第５．２．２節に挙げられたものを含む。

本発明の投与形の組成、形状および種類は一般にそれらの用途によって異なる。例えば、ある疾病または関連の疾病の急性処置に用いる投与形は、同じ疾病の慢性処置に用いる投与形よりも高用量の１以上の有効成分を含んでもよい。同様に、非経口投与形は、同じ疾病または疾患を処置するのに用いる経口投与形よりも低用量の１以上の有効成分を含んでもよい。本発明に包含される特定の投与形が互いに異なるこれら、またその他の事項は当業者には容易に分かるであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)参照。投与形の例としては、限定されるものではないが、錠剤；カプレット；ゼラチン軟カプセル剤などのカプセル剤；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散剤；坐剤；軟膏；パップ剤（湿布）；ペースト；散剤；包帯；クリーム；硬膏；溶液；パッチ剤；エアゾール（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入剤）；ゲル；懸濁液（例えば、水性または非水性液懸濁液、水中油型エマルション、または油中水液体エマルション）、溶液、およびエリキシル剤をはじめとする患者への経口または粘膜投与に好適な液体投与形；患者への非経口投与に好適な液体投与形；および再構成して患者への非経口投与に好適な液体投与形を得ることができる無菌固体（例えば、結晶性固体または非晶質固体）が挙げられる。

典型的な医薬組成物および投与形は１以上の担体、賦形剤または希釈剤を含む。好適な賦形剤は製薬業者には周知のものであり、好適な賦形剤の限定されない例が本明細書に示されている。ある特定の賦形剤をある医薬組成物または投与形に配合するのに好適かどうかは限定されるものではないが、その投与形を患者に投与する方法をはじめ、当業者に周知の種々の因子によって異なる。例えば、錠剤などの経口投与形は、非経口投与形に用いるには適さない賦形剤を含んでもよい。ある特定の賦形剤が適切かどうかはまた、その投与形中の特定の有効成分によっても異なる。

本発明はさらに有効成分を含む無水医薬組成物および投与形も包含するが、これは水が数種の化合物の分解を助長するためである。例えば、貯蔵寿命または製剤の経時的安定性などの特性を決定するために長期保存をシミュレーションする手段として水を添加すること（例えば５％）が製薬業界で広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80参照。効果としては、水および熱は数種の化合物の分解を加速化する。従って、製造、取扱い、パッケージング、保存、出荷および製剤の使用過程で水分および／または湿気にあうのが通常であるので、製剤に対する水の作用は極めて重要なことであり得る。

本発明の無水医薬組成物および投与形は無水または低水分成分と低水分または低湿度条件を用いて製造することができる。

無水医薬組成物は、その無水特性を維持するように製造および保存すべきである。よって、無水組成物は、好適な製剤キットに含めることができる水との接触を防ぐことが知られている材料を用いてパッケージングするのが好ましい。好適なパッケージングの例としては、限定されるものではないが、密閉ホイル、プラスチック、単位量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられる。

本発明はさらに、有効成分が分解する速度を低下させる１種類以上の化合物を含む医薬組成物および投与形を包含する。本明細書で「安定剤」と呼ばれるこのような化合物としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸などの抗酸化薬、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤が挙げられる。

賦形剤の量および種類同様、投与形の有効成分の量および特定の種類は、限定されるものではないが、患者に投与する経路などの因子によって異なり得る。しかし、本発明の典型的な投与形は、本発明の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を含み、約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を提供するために０．１ｍｇ〜１５００ｍｇ／単位を含む。

経口投与形
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル剤、および液体（例えば、フレーバーを加えたシロップ）などの個別投与形として提供することができる。このような投与形は所定量の有効成分を含有し、当業者に周知の製薬法によって製造することができる。一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)参照。

本発明の典型的な経口投与形は、通常の医薬配合技術に従い、緊密混合物としての有効成分と少なくとも１種類の賦形剤とを合わせることによって製造する。賦形剤は、投与に求められる剤形によって多様な形態を採り得る。例えば、経口液体投与形またはエアゾール投与形に用いるのに好適な賦形剤としては、限定されるものではないが、水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、保存剤、および着色剤が挙げられる。固体経口投与形（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、およびカプレット）に用いるのに好適な賦形剤の例としては、限定されるものではないが、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤が挙げられる。

投与が容易なことから錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位投与形であり、この場合には固形賦形剤が用いられる。所望により錠剤は標準的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。このような投与形はいずれの製薬法で製造してもよい。一般に、医薬組成物および投与形は、有効成分と液体担体、微粉固形担体、またはその双方を均一かつ緊密に混合した後、必要であれば所望の剤形に生成物を成形することにより製造する。

例えば、錠剤は打錠または注形により製造することができる。打錠錠剤は、所望により賦形剤と混合した粉末または顆粒などの流動形態の有効成分を好適な機械で打錠することにより製造することができる。注形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で注形することにより製造することができる。本発明の経口投与形で使用可能な賦形剤の例としては、限定されるものではないが、結合剤、増量剤、崩壊剤、および滑沢剤が挙げられる。医薬組成物および投与形での使用に好適な結合剤としては、限定されるものではないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカントガム、グアーガムなどの天然および合成ガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、２２０８番、２９０６番、２９１０番）、微晶質セルロース、およびその混合物が挙げられる。

本明細書に開示される医薬組成物および投与形に用いるのに好適な増量剤の例としては、限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微晶質セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファー化デンプン、およびその混合物が挙げられる。本発明の医薬組成物中の結合剤または増量剤は一般に医薬組成物または投与形の約５０〜約９９重量％で存在する。

微晶質セルロースの好適な形態としては、限定されるものではないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手できる）およびその混合物が挙げられる。特定の結合剤としては、ＡＶＩＣＥＬＲＣ−５８１として販売されている微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物がある。好適な無水または低水分賦形剤または添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３^ＴＭおよびＳｔａｒｃｈ１５００ＬＭがある。

崩壊剤は、水分のある環境に曝された際に崩壊する錠剤を提供するために本発明の組成物に用いられる。崩壊剤含量が多すぎる錠剤は保存中に崩壊することがあり、一方、崩壊剤含量が少なすぎると所望の速度で崩壊しないことや所望の条件下で崩壊しないことがある。従って、本発明の固体経口投与形を作製するには、有効成分の放出を損なうことがないよう、多すぎもせず少なすぎもしない十分量の崩壊剤を用いなければならない。崩壊剤の使用量は製剤の種類によって異なり、当業者ならば容易に分かる。典型的な医薬組成物としては、約０．５〜約１５重量％の崩壊剤、特に約１〜約５重量％の崩壊剤を含む。

本発明の医薬組成物および投与形に使用可能な崩壊剤としては、限定されるものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルファー化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびその混合物が挙げられる。

本発明の医薬組成物および投与形に使用可能な滑沢剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、およびその混合物が挙げられる。さらなる滑沢剤としては、例えば、シロイドシリカゲル（W.R. Grace Co., Baltimore, MD製のＡＥＲＯＳＩＬ２００)、合成シリカの凝固エアゾール（Degussa Co., Plano, TXから市販)、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Cabot Co., Boston, MAから市販されている熱処理した(pyrogenic)二酸化ケイ素製品）、およびその混合物が挙げられる。滑沢剤は、用いるとしても、それらが配合される医薬組成物または投与形の約１重量％未満の量で使用するのが一般的である。

遅延放出投与形
本発明の有効成分は、当業者に周知の徐放性手段または送達装置によって投与することができる。例としては、限定されるものではないが、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；および同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、および同第５，７３３，５６６号に記載されているものが挙げられ、これらは各々出典明示により本明細書の一部とされる。このような投与形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他の高分子マトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはその組合せを所望の放出特性を得るために様々な割合で用いて１以上の有効成分の緩慢放出または徐放性を提供するために使用できる。本明細書に記載のものを含め、本発明の有効成分と併用するための、当業者に公知の好適な徐放性製剤は容易に選択することができる。よって、本発明は、限定されるものではないが、徐放性に適合された錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、およびカプレットなどの経口投与に好適な単位投与形を包含する。

全ての徐放性医薬品は、それらの非徐放性品により達成されるものよりも薬剤治療性を改善するという共通の目標を持つ。理想的には、医学的処置で最適な設計の徐放性製剤を用いるということは、最小限の薬剤物質を用いて最短の時間で状態を治癒または抑制することを特徴とする。徐放性製剤の利点としては、薬物活性を延長すること、投与頻度を減らすこと、および患者のコンプライアンスを高めることがある。さらに、徐放性製剤は作用の開始時間または血中の薬物レベルといった他の特徴に影響を与えるため、ひいては副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を与え得るためにも使用できる。

ほとんどの徐放性製剤は、まず、目的の治療効果を即時にもたらす一定量の薬剤（有効成分）を放出し、このレベルの治療効果または予防効果を長期間維持するために別量の薬剤を徐々にかつ持続的に放出するよう設計される。体内でこの一定レベルの薬剤を維持するためには、代謝され、体外排泄される薬剤の量を補填する速度で投与形から薬剤が放出されなければならない。有効成分の徐放性は、限定されるものではないが、ｐＨ、温度、酵素、水、もしくは他の生理条件、または化合物をはじめとする種々の条件によって刺激することができる。

非経口投与形
非経口投与形は、限定されるものではないが、皮下、静脈内（ボーラス注射）、筋肉内、および動脈内をはじめとする種々の経路によって患者に投与することができる。それらの投与は一般に混入物に対する患者の生得的防御を迂回するので、非経口投与形は患者に投与する前に無菌であるか、または滅菌できることが好ましい。非経口投与形の例としては、限定されるものではないが、調製済み注射液、医薬上許容される注射用ビヒクルに溶解または懸濁させるだけの乾燥および／または凍結乾燥製品（再構成粉末）、調製済み注射懸濁液、およびエマルションが挙げられる。

本発明の非経口投与形を提供するために使用できる好適なビヒクルは当業者に周知のものである。限定されるものではないが、例としては、ＵＳＰ注射水；限定されるものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸リンゲル注射液などの水性ビヒクル；限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；ならびに限定されるものではないが、コーン油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが挙げられる。また、本明細書に開示される１以上の有効成分の溶解度を高める化合物も本発明の非経口投与形に配合することができる。

経皮投与形
経皮投与形としては、皮膚に貼り付け、所望の量の有効成分を浸透させる特定時間の間装着することができる「リザーバー型」または「マトリックス型」パッチが挙げられる。

本発明に包含される経皮および局所投与形を提供するのに使用可能な好適な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）および他の材料は製薬業者に周知のものであり、所与の医薬組成物または投与形を適用する特定の組織によって異なる。このことを考慮すれば、典型的な賦形剤としては、限定されるものではないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびその混合物が挙げられる。処置する特定の組織によって、本発明の有効成分で処置する前に、または本発明の有効成分で処置するとともに、または本発明の有効成分で処置した後に付加的な成分を用いてもよい。例えば、有効成分の組織送達を助けるために浸透促進剤を使用することができる。好適な浸透促進剤としては、限定されるものではないが、アセトン；エタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリルなどの種々のアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドン系（ポビドン、ポリビドン）；尿素；ならびにＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）などの種々の水溶性または水不溶性の糖エステルが挙げられる。

また、１以上の有効成分の送達を向上させるために、医薬組成物または投与形のｐＨ、または医薬組成物または投与形を適用する組織のｐＨを調整することもできる。同様に、送達性を向上させるために、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張力を調整することもできる。また、１以上の有効成分の親水性または親油性を送達性の向上に有利に変化させるため、医薬組成物または投与形にステアリン酸塩などの化合物を添加することもできる。この場合、ステアリン酸塩は製剤の脂質ビヒクルとしても、かつ、乳化剤または界面活性剤としても、かつ、送達促進剤または浸透促進剤としても働き得る。得られた組成物の特性をさらに調整するためには、有効成分の種々の塩、水和物または溶媒和物を使用することができる。

局所投与形
本発明の局所投与形としては、限定されるものではないが、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルション、懸濁液、または当業者に公知の他の形態が挙げられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990);およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)参照。

本発明に包含される経皮および局所投与形を提供するのに使用可能な好適な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）および他の材料は製薬業者に周知のものであり、所与の医薬組成物または投与形を適用する特定の組織によって異なる。このことを考慮すれば、典型的な賦形剤としては、限定されるものではないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびその混合物が挙げられる。

処置する特定の組織に応じて、付加的成分は本発明の有効成分で処置する前、または本発明の有効成分とともに、または本発明の有効成分で処置した後に用い得る。例えば、浸透促進剤を用いて組織への有効成分の送達を助けることができる。好適な浸透促進剤としては、限定されるものではないが、アセトン；エタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリルなどの種々のアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドン級（ポビドン、ポリビドン）；尿素；ならびにＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）などの種々の水溶性または水不溶性の糖エステルが挙げられる。

粘膜投与形
本発明の粘膜投与形としては、限定されるものではないが、眼用の溶液、スプレーおよびエアゾール、または当業者に公知の他の形態が挙げられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990);およびIntroduction to Pharmaceutical Dosages, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)参照。口腔内の粘膜組織を処置するのに好適な投与形は口内洗浄剤としてまたは口内用ゲルとして処方することができる。一実施形態では、エアゾールは担体を含む。他の実施形態では、エアゾールは担体を含まない。

本発明の式Ｉの化合物はまた、吸入により肺へ直接投与することもできる。吸入による投与では、式Ｉの化合物はいくつかの異なる装置により肺へ便宜に送達することができる。式Ｉの化合物を肺へ直接送達するためには、例えば、好適な低沸点噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを含むキャニスターを利用する定量噴霧式吸入器（「ＭＤＩ」）を使用することができる。ＭＤＩ装置は3M Corporation、Aventis、Boehringer Ingleheim、Forest Laboratories、Glaxo-Wellcome、Schering Plough and Vecturaなどのいくつかの供給者から入手できる。

あるいは、式Ｉの化合物を肺へ投与するためにドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）も使用できる（例えば、出典明示により本明細書の一部とされるRaleigh et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397参照）。ＤＰＩ装置は一般に、容器内に乾燥粉末の曇り（その後、患者がこれを吸入できる）を作り出し、すためにガスを噴射するなどのメカニズムを用いる。ＤＰＩ装置も当技術分野で周知のものであり、例えば、Fisons、Glaxo-Wellcome、Inhale Therapeutic Systems、ML Laboratories、Qdose and Vecturaを含むいくつかの販売者から入手することができる。よく用いられるものは、２回以上の治療的用量を考慮した多用量ＤＰＩ（「ＭＤＤＰＩ」）システムである。ＭＤＤＰＩ装置は、AstraZeneca、GlaxoWellcome、IVAX、Schering Plough、SkyePharmaおよびVecturaなどの各社から入手できる。例えば、吸入器または通気器に用いるゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物の粉末混合物とラクトースまたはデンプンなど、これらのシステムに好適な粉末基剤を含有させて製造することができる。

式Ｉの化合物を肺へ送達するのに使用可能な別のタイプの装置として、例えば、Aradigm Corporationから供給されている液体噴霧装置がある。液体噴霧装置は、極めて小さなノズル孔を用いて液体薬剤製剤をエアゾール化する（これはその後、肺へ直接吸入され得る）。

好ましい実施形態では、式Ｉの化合物を肺へ送達するためにネブライザー装置が用いられる。ネブライザーは、例えば、容易に吸入することができる微粒子を形成するために超音波エネルギーを用いることにより、液体薬剤製剤からエアゾールを作り出す（例えば、出典明示により本明細書の一部とされるVerschoyle et al., British J. Cancer, 1999, 80, Suppl 2, 96参照）。ネブライザーの例としては、Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. （出典明示により本明細書の一部とされるArmer et al., 米国特許第５，９５４，０４７号; van der Linden et al., 米国特許第５，９５０，６１９号; van der Linden et al., 米国特許第５，９７０，９７４号参照）、AventisおよびBatelle Pumonary Therapeuticsが供給している装置が挙げられる。

特定の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物を肺へ送達するために電気流体力学的（「ＥＨＤ」）エアゾール装置が用いられる。ＥＨＤエアゾール装置は液体薬剤溶液または懸濁液をエアゾール化するために電気エネルギーを用いる（例えば、出典明示により本明細書の一部とされるNoakes et al., 米国特許第４，７６５，５３９号； Coffee, 米国特許第４，９６２，８８５号； Coffee, ＰＣＴ出願ＷＯ９４／１２２８５； Coffee, ＰＣＴ出願ＷＯ９４／１４５４３； Coffee, ＰＣＴ出願ＷＯ９５／２６２３４、Coffee, ＰＣＴ出願ＷＯ９５／２６２３５、Coffee, ＰＣＴ出願ＷＯ９５／３２８０７参照）。式Ｉの化合物製剤の電気化学的特性は、ＥＨＤエアゾール装置を用いてこの化合物を肺へ送達する際に至適化すべき重要なパラメータであり、このような至適化は当業者が通常に行っていることである。ＥＨＤエアゾール装置は、既存の肺送達技術よりも効率的に肺へ薬剤を送達し得る。式Ｉの化合物の肺送達の他の方法は当業者に公知のものであり、本発明の範囲内である。

ネブライザーおよび液体噴霧装置およびＥＨＤエアゾール装置とともに用いるのに好適な液体薬剤製剤は一般に式Ｉの化合物を医薬上許容される担体とともに含む。好ましくは、この医薬上許容される担体はアルコール、水、ポリエチレングリコールまたはペルフルオロカーボンなどの液体である。所望により、式Ｉの化合物の溶液または懸濁液のエアゾール特性を変化させるために別の材料を加えてもよい。好ましくは、この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸などの液体である。エアゾール装置で用いるのに好適な液体薬剤溶液または懸濁液を製造する他の方法は当業者に公知のものである（例えば、出典明示により本明細書の一部とされるBiesalski, 米国特許第５，１１２，５９８号； Biesalski, 同第５，５５６，６１１号参照）。式Ｉの化合物は、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含有する坐剤または保留浣腸といった直腸用または膣用組成物として処方することもできる。

これまでに記載した製剤の他、式Ｉの化合物はまたデポー製剤として処方することもできる。このような長期作用製剤は移植により（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉注射により投与することができる。従って、例えば、これらの化合物は好適な高分子材料または疎水性組成物（例えば、許容される油中のエマルションとして）もしくはイオン交換樹脂とともに、または難溶性の誘導体として、例えば難溶性の塩として処方することができる。

あるいは、他の医薬送達系も使用可能である。リポソームおよびエマルションは式Ｉの化合物を送達するために使用可能な送達ビヒクルのよく知られた例である。ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒も使用可能であるが、通常、毒性がより高い。また、式Ｉの化合物は徐放系で送達することもできる。一実施形態では、ポンプが使用可能である(Sefton, CRC Crit. Ref Biomed Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574)。他の実施形態では、高分子材料が使用可能である（Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61参照、また、Levy et al., Science, 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989,25,351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71, 105も参照）。さらに他の実施形態では、徐放系を本発明の化合物の標的、例えば、肺に近接して置くことができるので、全身用量の一部しか必要としない（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 前掲, vol. 2, pp. 115 (1984)参照）。他の徐放系も使用可能である（例えば、Langer, Science, 1990, 249, 1527）。

好適な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）および本発明に包含される粘膜投与形を提供するのに使用可能な他の材料は製薬業者に周知のものであり、所与の医薬組成物または投与形を投与する特定の部位または方法によって異なる。このことを考慮すれば、典型的な賦形剤としては、限定されるものではないが、水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびその混合物が挙げられ、これらは無毒で医薬上許容されるものである。このような付加的成分の例は当技術分野で周知のものである。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)参照。

キット
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に有用な式Ｉの化合物を含む１以上の容器を含んだ医薬パックまたはキットを提供する。他の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に有用な式Ｉの化合物を含む１以上の容器と、限定されるものではないが、上記の第５．２．２節に挙げたもの、特に抗ウイルス薬、インターフェロン、ウイルス酵素を阻害する薬剤、またはウイルス複製を阻害する薬剤をはじめとする付加的な治療薬（好ましくは、この付加的な治療薬はＨＣＶ特異的であるか、または抗ＨＣＶ活性を示す）を含む１以上の容器とを含んだ医薬パックまたはキットを提供する。

本発明はまた、本発明の医薬組成物の１以上の成分を含む１以上の容器を含んだ医薬パックまたはキットを提供する。所望により、このような容器に、医薬品または生物製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が示した書式で、ヒト投与用に製造、使用または販売が当局により認可されたものであることを示す表示を添えることもできる。

本発明薬剤は、容易に入手できる出発材料を用い、当技術分野で公知の一般技術を使用し、下記の反応経路および合成スキームを用いて製造することができる。本発明の非限定的化合物の合成は、例えば、干渉基を適宜保護すること、当技術分野で公知の他の好適な試薬に変更すること、あるいは反応条件の通常の改変を行うことなど、当業者に明らかな改変によって首尾よく行うことができる。あるいは、本明細書に開示されているか、または当技術分野で一般に公知の他の反応を、本発明の他の化合物を製造するためにも適用可能であるものと認識される。

化合物の製造
下記の合成スキームでは、特に断りのない限り、温度は全て摂氏で示し、部およびパーセンテージは全て重量に対するものである。試薬はAldrich Chemical CompanyまたはLancaster Synthesis Ltd.などの商業的供給者から購入し、特に断りのない限りさらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）はAldrichから密封瓶（Sure Seal bottle)で購入し、そのまま使用した。特に断りのない限り、以下の溶媒および試薬は、乾燥窒素ブランケット下で蒸留した。ＴＨＦおよびＥｔ_２ＯはＮａ−ベンゾフェノンケチルから蒸留し；ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジイソプロピルアミン、ピリジンおよびＥｔ_３ＮはＣａＨ_２から蒸留し；ＭｅＣＮはまずＰ_２Ｏ_５から蒸留した後にＣａＨ_２から蒸留し；ＭｅＯＨはＭｇから蒸留し；ＰｈＭｅ、ＥｔＯＡｃおよびｉ−ＰｒＯＡｃはＣａＨ_２から蒸留し；ＴＦＡＡは乾燥アルゴン下で単に大気圧蒸留することにより精製した。

下記に示す反応は、一般に、無水溶媒中にて（特に断りのない限り）周囲温度、アルゴン加圧下で行い、反応フラスコには、シリンジを通じて基質および試薬を導入するためのゴムセプタムを取り付けた。ガラス製品はオーブン乾燥させ、かつ／または、熱乾燥させた。反応はＴＬＣによって評価し、出発材料が消費されたと判断された際に停止させた。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、アルミニウムで裏打ちされたシリカゲル６０Ｆ_２５４０．２ｍｍプレート(EM Science)上で行い、ＵＶ光（２５４ｎｍ）で可視化した後、市販のエタノール性リンモリブデン酸とともに加熱した。分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、アルミニウムで裏打ちされたシリカゲル６０Ｆ_２５４１．０ｍｍプレート(EM Science)上で行い、ＵＶ光（２５４ｎｍ）で可視化した。

後処理は、一般に反応溶媒または抽出溶媒で反応体積を２倍量とした後、特に断りのない限り抽出体積の２５容量％を用いて指定の水性溶液で洗浄することにより行った。生成物の溶液を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４および／またはＭｇ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を減圧蒸発させ、溶媒を真空除去した。カラムクロマトグラフィーは、２３０〜４００メッシュシリカゲルまたは５０〜２００メッシュ中性アルミナを用いて加圧下で行った。水素化分解は実施例に示された圧力または常圧で行った。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはVarian Mercury-VX400装置にて、４００ＭＨｚで作動させて記録したものであり、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは７５ＭＨｚで作動させて記録したものである。ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてクロロホルム（７．２７ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）、ＣＤ_３ＯＤ（３．４および４．８ｐｐｍ、ならびに４９．３ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ_６、あるいは適当であれば内部標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を用いて、ＣＤＣ１_３溶液として得た（ｐｐｍで表示）。必要に応じて他のＮＭＲ溶媒も使用した。ピーク多重度が示されている場合には、次の略号を用いている：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（ダブル二重項）、ｄｔ（ダブル三重項）。カップリング定数が示されている場合はヘルツ（Ｈｚ）で表示されている。

赤外スペクトル（ＩＲ）は、ニートオイルとして、ＫＢｒペレットとして、またはＣＤＣｌ_３溶液としてＦＴ−ＩＲ分光計で記録し、示されている場合には波数（ｃｍ^−１）で表示されている。表示されている質量スペクトルはAnadys Pharmaceuticals, Inc.の分析化学部門によって行なわれた（＋）−ＥＳＬＣ／ＭＳである。元素分析はジョージア州ノークロスのAtlantic Microlab, Inc.により行われたものである。融点（ｍｐ）はオープンキャピラリー装置で測定したものであり、補正は行っていない。

記載の合成経路および実験手順では多くの一般的な化学略号を用いている。ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）、ＤＣＭ（４−（ジシアノメチレン）−２−メチル−６−（４−ジメチルアミノ−スチリル）−４Ｈ−ピラン）、ＭＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル））−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ｐｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、２，２−ＤＭＰ（２，２−ジメトキシプロパン）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、ＰＰＴＳ（ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）、ＰＳ（ポリマー支持）、ＨＦ（フッ化水素）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、Ｖａｌ（バリン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）など。

スキーム１は、５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの５'−アミノ酸エステルを製造するための一般的な手順を示している。
スキーム１

典型的な合成経路においては、まず、５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンのβ−Ｄ−リボース部分の２'，３'−ヒドロキシル基を、好ましくは２で示されているようにアセトニドで保護する。次に、遊離の５'−ヒドロキシルに対してＮ−保護アミノ酸を用いた種々のエステル化法を行い、ＩＩａを形成する。その後、アミノ酸エステルの窒素およびリボースユニットの２'，３'−ヒドロキシルに種々の脱保護条件を行った（好ましくは同時に）後、ＩＩで示されるアミノ酸エステルの遊離アミンの塩を形成する。

実施例１：５−アミノ−３−（５'−Ｏ−Ｌ−バレニル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン二塩酸塩（３）

工程１：５−アミノ−３−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）の製造
２５０ｍＬのモートンフラスコに入った、アセトン（４０ｍＬ）中、１（５．３７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、出典明示によりそのまま本明細書の一部とされる米国特許第５，０４１，４２６号（実施例２）に示されている手順に従って製造されたもの）の不均一な混合物に、室温で２，２−ＤＭＰ（６．２６ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６．６ｍＬ）およびＭｅＳＯ_３Ｈ（２２０μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を激しく攪拌すると、ジオールが消費されるにつれ均一で黄金色になった。ＴＬＣ分析（ＳｉＯ_２、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３)により、反応の完了が６時間後であることが示された。溶解していない固体を溝付きのワットマン１型濾紙を用いて重力濾過により除去した。この後、濾液を１０倍量の氷水（〜４００ｍＬ）中に注ぎ込んだところ、すぐに白色固体が沈澱した。短時間攪拌した後、水（１０ｍＬ)に溶解させたＮａＨＣＯ_３（２８５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えてこのＭｅＳＯ_３Ｈを中和した。モートン反応器中で激しく１５分間攪拌を続けた後、この混合物を目の粗い焼結ガラス漏斗で濾過した。固体材料を氷水（１００ｍＬ）で洗浄し、風乾させた後、高真空下６５℃でさらに乾燥させ、５．３６ｇ（８８％）のアセトニド２を白色固体として得た。融点２８０〜８１℃。¹H (DMSO-d₆) δ1.28 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 3.43-3.55 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 1H), 4.77-4.80 (m, 1H), 4.88-4.91 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.97 (br s, 2H), 11.25 (s, 1H)。

工程２：５−アミノ−３−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−５'−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バレニル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（４）の製造
ＴＨＦ（９ｍＬ）中、Ｎ−ブトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン（６７１ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥＤＣ（５８８ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた不均一混合物を０℃で４５分攪拌したところ、その時点で均一になり、上記工程１の固体アセトニド２（１．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その後、固体ＤＭＡＰ（５２２ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、さらに５時間攪拌し、その後、２５℃にてロータリーエバポレーターで濃縮して黄色シロップとした。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）で分液した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で酸を中和した。酸性水相をさらにＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した後、塩基性水相で分液した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ＳｉＯ_２のショートパッドで濾過し、濃縮し、１．４８０ｇ（９６％）のＢｏｃ−保護アミノ酸エステル４を泡沫としてを得た。融点１５８℃（分解）。¹H (CDCl₃)δ0.86 (d, J = 7.0, 3H), 0.95 (d, J = 7.0, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.56 (s, 3H), 1.75 (br s, 1H), 2.08-2.19 (m, 1H), 4.20-4.24 (m, 2H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 11.0, 5.9, 1H), 4.96 (dd, J = 6.2, 3.7, 1H), 5.11 (br d, J = 8.8, 1H), 5.29 (br d, J = 6.6, 1H), 5.88 (br s, 2H), 6.23 (s, 1H)。

工程３：５−アミノ−３−（５'−Ｏ−Ｌ−バレニル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン二塩酸塩（３）の製造
ＨＣｌガス流を濃Ｈ_２ＳＯ_４のバブラーに通した後、０℃で、飽和溶液が得られるまで乾燥酢酸イソプロピル（８０ｍＬ）の入った２５０ｍｌの三つ口モートンフラスコ中へ（フリット付き散布管を介して）送った。これに、酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）中、上記工程２から得られたＢｏｃ−アミノ酸エステル（５．５３ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）の溶液を加えると、５分以内に白色固体沈澱が生じた。これに１０％（ｖ／ｖ）ＩＰＡ（１１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温した後、１２時間攪拌した。この不均一な反応混合物を乾燥トルエン（１００ｍＬ）で希釈した。Ｎ_２下で、空隙が中程度の焼結ガラス漏斗を用いて濾過することで灰白色の非晶質固体を得た。この固体を乾燥ＴＨＦ中でトリチュレーションした後、濾過し、６５℃で真空乾燥させ、３．６７７ｇ（８１％）の標題化合物３を白色固体として得た。融点１６６〜６８℃（分解）。¹H (DMSO-d₆) δ0.90 (d, J = 7.0, 3H), 0.94 (d, J = 7.0, 3H), 2.14-2.18 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.23-4.28 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 11.7, 3.4, 1H), 4.75 (dd, J = 10.3, 5.5, 1H), 5.81 (d, J = 4.4, 1H), 6.46 (br s, 3H), 7.23 (br s, 2H), 8.47 (s, 3H), 11.5 (br s, 1H)。C₁₅H₂₁N₅O₇S・2HClに関する元素分析：理論値: C, 36.89; H, 4.75; Cl, 14.52; N, 14.34; S, 6.57; 実測値: C, 37.03: H, 4.74; Cl, 14.26; N, 14.24; S, 6.42。

実施例２：５−アミノ−３−（５'−Ｏ−Ｌ−イソロイシル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン３／２塩酸塩（５）

工程１：５−アミノ−３−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−５'−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニン−２，７−ジオン（６）の製造
実施例１の工程２と同様の方法で、５−アミノ−３−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン２およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｌ−イソロイシン７から、５−アミノ−３−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−５'−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン６を収率９３％で灰白色の泡沫として製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.29 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.28 (d, J = 6.2, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 8.0, 6.6, 1H), 1.68 (br s, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 0.71-0.89 (m, 5H)。

工程２：５−アミノ−３−（５'−Ｏ−Ｌ−イソロイシル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン二塩酸塩（５）の製造
実施例２の工程３と同様の方法で、標題化合物を上記中間体から収率８０％で白色固体として製造した。融点１７３〜１７４℃（分解）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.41 (br s, 1H), 8.41 (br s, 3H), 7.15 (br s, 2H), 5.82 (d, J = 4.8, 1H), 4.50-5.00 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 11.7, 3.3, 1H), 4.21-4.30 (m, 2H), 3.91-4.0 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.37-1.44 (m, 1H), 1.19-1.27 (m, 1H), 0.80-0.87 (m, 6H)。C₁₆H₂₃N₅O₇S・3/2HClに関する元素分析：理論値: C, 39.69; H, 5.10; N, 14.47; Cl, 10.98; S, 6.62; 実測値: C, 39.05; H, 5.13; N, 13.73; Cl, 11.08; S, 6.02。

実施例３：５−アミノ−３−（５'−Ｏ−［α−Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシニル］−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン塩酸塩（８）

工程１：５−アミノ−３−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−５'−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−［α−Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシル］−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（９）の製造
実施例１の工程２と同様の方法で、５−アミノ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン２およびＮ−α−Ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシグリシンから、５−アミノ−３−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−５'−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［α−Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシニル］−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン１０を収率６６％で灰白色の泡沫として製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.28 (br s, 1H), 6.70-7.40 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.30 (d, J = 6.2, 1H), 5.05 (br s, 1H), 4.17-4.24 (m, 3 H), 3.77 (d, J = 8.4, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 0.85 (s, 9H)。

工程２：５−アミノ−３−（５'−Ｏ−［α−Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシル］−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（８）の製造
実施例１の工程３と同様の方法で、標題化合物８を上記中間体から収率８０％で白色固体として製造した。融点２０２〜２０３℃（分解）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.35 (br s, 1H), 8.31 (br s, 3H), 7.08 (br s, 2H), 5.83 (d, J = 4.0, 1H), 5.45 (br s, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.77-4.82 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 11.4, 2.6, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 0.97 (s, 9H)。 C₁₆H₂₃N₅O₇S・HClに関する元素分析：理論値: C, 41.25; H, 5.19; N, 15.03; Cl, 7.61; S, 6.88; 実測値: C, 40.41; H, 5.41; N, 14.16; Cl, 7.01; S, 6.23。

実施例４：５−アミノ−３−（５'−Ｏ−［α−Ｌ−Ｎ−メチルバレニル］−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン塩酸塩（１１）

工程１：５−アミノ−３−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−５'−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［α−Ｌ−Ｎ−メチルバレニル］−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１２）の製造
実施例１の工程２と同様の方法で、５−アミノ−３−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン２およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｌ−Ｎ−メチルバリン１３から、５−アミノ−３−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−５'−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［α−Ｌ−Ｎ−メチルバリニル］−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン１２を収率６３％で灰白色の泡沫として製造した。¹H NMR(400MHz, d₆-DMSO)回転異性体のカルバミン酸δ11.28 (br s, 1H), 7.00 (br s, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.27 (d, J = 6.6, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.14-4.28 (m, 3H), 3.91 (d, J = 9.5, 1H), 2.79 (br s, 3H), 2.09 (br s, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (s, 4.5H), 1.32 (s, 4.5H), 1.28 (s, 3H), 0.78-0.89 (m, 6H)。

工程２：５−アミノ−３−（５'−Ｏ−［α−Ｌ−Ｎ−メチルバレニル］−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン塩酸塩（１１）
実施例１の工程３と同様の方法で、標題化合物１１を上記中間体から収率６０％でわずかに不純物を含んだ白色固体として製造した。融点＞１８０℃（分解）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.31 (br s, 1H), 9.05 (br s, 2H), 7.05 (br s, 2H), 5.83 (d, J = 4.4, 1H), 5.46 (br s, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.76-4.82 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.22-4.28 (m, 1H), 3.94-4.04 (m, 2H), 2.54 (br s, 3H), 2.23 (br s, 1H), 0.98 (d, J = 7.0, 3H), 0.88 (d, J = 7.0, 3H)。C₁₆H₂₃N₅O₇S・HClに関する元素分析: 理論値: C, 41.25; H, 5.02; N, 15.03; S, 6.88; Cl, 7.61;実測値: C, 40.57; H, 5.37; N, 13.57; S, 6.16; Cl, 7.29。

スキーム２
スキーム２は、５−アミノ−７−メトキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび５，７−ジアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを製造するための一般的な手順を示している。

実施例５：５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−７−メトキシ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１４）
無水の１（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ピリジンに溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、その混合物にＴＦＡＡ（１３．３ｇ、６３ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、この反応物を６０℃の油浴中に１．５時間入れ、ピリジニウム陽イオンが形成されているかどうかをＴＬＣ（ＳｉＯ_２、２０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）によりモニタリングした。０．２Ｒ_ｆの出発材料は、２５４ｎｍのＵＶ光を当てた際に青色の蛍光を発するベースラインスポットに変換されていた。活性型の中間体へ変換されたところで、その反応物に新しく調製したナトリウムメトキシド（１．８ｇＮａ、７８ｍｍｏｌ、３００ｍｌメタノール）溶液を０℃で加えた。この反応物を室温まで昇温し、２日間反応を進行させた。その後、この混合物を１ＭＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、２５％ＩＰＡ−ＣＨＣｌ_３（５×１００ｍＬ）で抽出した。この粗材料をシリカゲルプラグで濾過した後、濃縮し、１．６ｇ（７５％）の標題化合物１４を得た。分析用サンプルは分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；水：メタノール：酢酸エチル５：１０：８５）によって白色固体として得た。融点＞１６０℃（分解）。[M+H]⁺ 330.9, [2M+H]⁺ 661.1, [3M+H]⁺ 991.0; R_f = 0.6 (20% MeOH-CHCl₃); 融点２００．４℃〜２００．９℃; ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO)δ6.92 (s, 2H), 5.86 (d, J = 5.2, 1H), 5.28 (d, J = 5.6, 1H), 4.96 (d, J = 5.2, 1H), 4.78 (dd, J = 10.8, 5.6, 1H), 4.67 (t, J = 6.0, 1H), 4.07-4.10 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H)。C₁₁H₁₄N₄O₆Sに関する元素分析: 理論値: C, 40.00; H, 4.27; N, 16.96; S, 9.71; 実測値: C, 40.07; H, 4.43; N, 16.71; S, 9.53。

実施例６：５，７−ジアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１５）
無水の１（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ピリジンに溶解させた。この溶液を０℃に冷却した後、その混合物にＴＦＡＡ（１．２ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、この反応物を６０℃の油浴中に１．５時間入れ、ピリジニウム陽イオンが形成されているかどうかをＴＬＣ（２０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）によりモニタリングした。０．２Ｒ_ｆの出発材料は、２５４ｎｍのＵＶ光を当てた際に青色の蛍光を発するベースラインスポットに変換されていた。活性型の中間体へ変換されたところで、この反応フラスコを氷浴中に入れた。温度が平衡状態になった後、３０％ＮＨ_３水溶液（２５ｍＬ）を、発熱が終わるまで滴下し、その後残りを加えた。分析ＴＬＣＲ_ｆ０．２５（ＳｉＯ_２、２０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）により示されるように、数分以内に生成物が生じていた。このフラスコを室温まで３０分かけて温めた後、この水溶液を回転真空下で脱気し、その後、２５％ＩＰＡ−ＣＨＣｌ_３（５×１００ｍＬ）で抽出した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）に付し、５５ｍｇ（１７％）の、わずかに不純物を含んだ標題化合物１５を得た。分析用サンプルは分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；水−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ、５：１０：８５）により白色固体として得た。融点＞１５５℃（分解）。[M+H]⁺ 316.0; R_f = 0.25 (SiO₂, 20% MeOH-CHCl₃); ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO)δ6.76 (s, 2H), 6.14(s, 2H), 5.85 (d, J = 5.2, 1H), 5.22 (d, J = 4.8, 1H), 4.92 (d, J = 2.8, 1H), 4.70-4.83 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H) 3.40-3.50 (m, 1H)。C₁₀H₁₃N₅O₅S・1/2H₂Oに関する元素分析: 理論値: C, 37.03; H, 4.35; N, 21.59; S, 9.89; 実測値: C, 37.27; H, 4.32; N, 20.43; S, 10.11。

スキーム３

実施例７：５−アミノ−７−メチルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１８）

工程１：５−アセチルアミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（６Ｈ）−ジオン（１６）の製造
無水の１（８．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（６５ｍＬ）に溶解させた。ＤＭＡＰ（３．１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１９．１ｍＬ、２０２．４ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で２時間反応を進行させたところで、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮した後、エーテルでトリチュレーションした。これにより１２．５ｇ（１０３％）の、わずかに不純物を含む５−アセチルアミノ−３−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（６Ｈ）−ジオン（１６）を白色固体として得た。融点２４６．７〜２４８．１℃; R_f = 0.20 (SiO₂, 50% EtOAc-CHCl₃); ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO)δ12.23 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 5.97 (m, 2H), 5.48 (t, J = 6, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。

工程２：５−アセチルアミノ−７−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルオキシ）−３−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１７）の製造
上記工程１から得られた中間体（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を周囲温度でＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＤＭＡＰ（７．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を加えた後に２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（４５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後反応は完了し、この粗混合物を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，１０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ_３）により精製し、６９０ｍｇ（９２％）の５−アセチルアミノ−７−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルオキシ）−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを泡状の白色固体１７として得た。７４．５〜７６．３℃; R_f = 0.7 (SiO₂, 20% EtOAc-CHCl₃); ¹H (400MHz, d₆-DMSO)δ10.83 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.03 (d, J = 4.0, 1H), 5.91-5.96 (m, 1H), 5.69 (t, J = 6.4, 1H), 4.30-4.70 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.17-1.25 (m, 18H)。

工程３：５−アセチルアミノ−７−メチルアミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１９）の製造
上記工程２から得られた中間体（１．７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を周囲温度でジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた。これにメタノール中２．０Ｍのメチルアミン溶液（３．４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、出発材料が消費された。この反応混合物を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、勾配溶出、２０〜８０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ_３）により精製し、９４５ｍｇ（８３％）の純粋な標題化合物を黄色オイル状物として得た。[M+H]⁺ 498.2, [2M+H]⁺ 995.4; R_f = 0.55 (10% CH₃OH-CHCl₃); ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO)δ10.13 (s, 1H), 7.70 (d, J = 4.41, 1H), 5.95-6.02 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.16-4.23 (m, 2H), 2.90 (d, J = 4.8, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。

工程４：５−アミノ−７−メチルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１８）の製造
上記工程３から得られた中間体（４２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液に１ＭＬｉＯＨ（８．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｏ−アセチル基を４０分以内に除去し、Ｒ_ｆ＝０．１５（ＳｉＯ_２，５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で中間体を得た。２時間後、ＴＬＣＲ_ｆ＝０．２０（ＳｉＯ_２，５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）に示されたように、Ｎ−アセチル基が除去されていた。この反応混合物を化学量論量の酢酸で中和し、２５％ＩＰＡ−ＣＨＣｌ_３で抽出した後に濃縮し、１９５ｍｇ（７０％）の１８を得た。標題化合物１８の分析用サンプルは分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；水−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ、１０：２０：７０）により白色固体として得た。[M+H]⁺ 330.0; R_f = 0.20 (5% MeOH-EtOAc);融点＞１０８℃；¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO)δ7.06 (d, J = 3.6, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.85 (d, J = 5.2, 1H), 5.22 (d, J = 4.8, 1H), 4.93 (d, J = 5.2, 1H), 4.70-4.80 (m, 2H), 4.07 (d, J = 4.8, 1H), 3.75 (d, J = 4.4, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.4, 3H)。

実施例８：５−アミノ−７−ジメチルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２０）

工程１：５−アセチルアミノ−７−ジメチルアミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの製造
実施例７の工程２と同様の方法で、５−アセチルアミノ−７−ジメチルアミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを収率８０％で黄色オイル状物として得た。M⁺ 511.14; R_f = 0.70 (SiO₂, 10% MeOH-CHCl₃); ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO)δ10.15 (s, 1H), 6.10-6.15 (m, 1H), 5.98-6.09 (m, 1H), 5.5.66-5.70 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.22-4.27 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.18 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。

工程２：５−アミノ−７−ジメチルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２０）の製造
実施例７の工程３と同様の方法で、標題化合物２０を収率８２％で得た。分析用サンプルは分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；水−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ，１０：２０：７０）により白色固体として得た。[M+H]⁺ 344.0; [2M+H]⁺ 687.4;融点＞１１２℃；R_f = 0.20 (5% MeOH-EtOAc); ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO)δ6.27 (s, 2H), 5.91 (d, J = 4.8, 1H), 5.22 (d, J = 6.0, 1H), 4.93 (d, J = 5.2, 1H), 4.71-4.76 (m, 2H), 4.07-4.09 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.09 (s, 6H)。C₁₂H₁₇N₅O₅Sに関する元素分析：理論値: C, 41.98; H, 4.99; N, 20.40; 実測値: C, 41.32; H, 5.14; N, 18.59。

実施例９：５−アミノ−７−シクロプロピルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン一塩酸塩（２１）

工程１：５−アセチルアミノ−７−シクロプロピルアミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの製造
実施例３の工程２と同様の方法で、５−アセチルアミノ−７−シクロプロピルアミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを収率８０％で黄色オイル状物として得た。R_f = 0.45 (SiO₂, 75% EtOAc-CHCl₃); ¹H NMR (400MHz, D₆-DMSO)δ10.11 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.8, 1H), 5.98-6.01 (m, 1H), 5.70-5.76 (s, 1H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.16-4.30 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 0.73-0.76 (m, 2H), 0.57-0.60 (m, 2H)。

工程２：５−アミノ−７−シクロプロピルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの製造
実施例７の工程３と同様の方法で、５−アミノ−７−シクロプロピルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを収率７９％で得た。分析用サンプルは分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；水−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ，１０：２０：７０）により白色固体として得た。R_f = 0.20 (5% MeOH-EtOAc);融点＞１００℃；[M+H]⁺ 356.0; ¹H (400MHz, d₆-DMSO)δ7.24 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.86 (d, J = 5.6, 1H), 5.22 (d, J = 6, 1H), 4.92 (d, J = 5.2, 1H), 4.70-4.80 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 2.8 (s, 1H), 0.68-0.70 (m, 2H), 0.54-0.57 (m, 2H)。

工程３：５−アミノ−７−シクロプロピルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン塩酸塩（２１）の製造
激しく攪拌しているジオキサン中４ＭのＨＣｌに上記工程２で製造した固体材料を添加することにより標題化合物を白色固体として得た。融点＞９９℃；¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO)δ7.25 (d, 1H, J = 2.8, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.87 (d, J = 5.2, 1H), 5.21 (bs, 1H), 4.98 (bs, 1H), 4.73-4.79 (m, 2H), 4.09 (t, J = 5.6, 1H), 3.72-3.79 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 1H), 0.72-0.79 (m, 2H), 0.55-0.63 (m, 2H)。C₁₃H₁₇N₅O₅S・HClに関する元素分析：理論値: C, 39.85; H, 4.63; N, 17.87; Cl, 9.05;実測値: C, 39.66; H, 4.85; N, 16.57; Cl, 8.13。

実施例１０：５−アミノ−７−シクロペンチルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２２）

工程１：５−アセチルアミノ−７−ピロリジノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの製造
実施例７の工程２と同様の方法で、５−アセチルアミノ−７−ピロリジノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを収率７０％で得た。分析用サンプルは分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；水−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ，１０：２０：７０）により白色固体として得た。融点＞１０８℃（分解）。R_f = 0.80（酢酸エチル中、水１０％およびメタノール２０％）；[M+H]⁺ 384.0; ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO)δ7.00 (d, J = 7.2, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.18 (d, J = 5.2, 1H), 5.21 (d, J = 5.6, 1H), 4.92 (d, J = 5.6, 1H), 4.74-4.80 (m, 2H), 4.30-4.35 (m, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 1H), 1.40-2.0 (m, 8H)。

工程２：５−アミノ−７−シクロペンチルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの製造
実施例７の工程３と同様の方法で、標題化合物２２を収率７０％で得た。分析用サンプルは分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；水−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ，１０：２０：７０）により白色固体として得た。融点＞１０８℃（分解）； R_f = 0.80 （酢酸エチル中、水１０％およびメタノール２０％）；[M+H]⁺ 384.0; ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO)δ7.00 (d, J = 7.2, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.18 (d, J = 5.2, 1H), 5.21 (d, J = 5.6, 1H), 4.92 (d, J = 5.6, 1H), 4.74-4.80 (m, 2H), 4.30-4.35 (m, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 1H), 1.40-2.0 (m, 8H)。

実施例１１：５−アミノ−７−ピロリジノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２３）

工程１）：５−アセチルアミノ−７−ピロリジノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの製造
実施例７の工程２と同様の方法で、５−アセチルアミノ−７−ピロリジノ−３−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを収率７９％で黄色オイル状物として得た。[M+H]⁺ 538.1; R_f = 0.80 (SiO₂, 水-MeOH-EtOAc, 10:20:70); ¹H (400MHz, D₆-DMSO)δ10.04 (s, 1H), 5.97-6.02 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 11.6, 3.6, 1H), 4.15-4.23 (m, 2H), 3.58 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.89 (s, 4H)。

工程２：５−アミノ−７−ピロリジノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの製造
実施例７の工程３と同様の方法で、標題化合物２３を収率８１％で得た。分析用サンプルは分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；水−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ，１０：２０：７０）により白色固体として得た。融点＞１１２．４℃（分解）；[M+H]⁺ 370.3; ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ6.22 (s, 2H), 5.90 (d, J = 4.8, 1H), 5.23 (d, J = 5.2, 1H), 4.94 (d, J = 4.4, 1H), 4.68-4.75 (m, 2H), 4.08 (d, J = 4.8, 1H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.55 (bs, 5H), 3.38-3.54 (m, 1H), 1.87 (s, 4H)。

スキーム４

実施例１２：５−アミノ−７−シクロペンチルアミノ−３−（５'−Ｏ−Ｌ−バレニル）−Ｂ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン塩酸塩（２４）
酢酸イソプロピル中、無水塩化水素の溶液に、０℃で激しく攪拌しながら、中間体Ｂを溶解させ、室温まで昇温する。この不均一混合物に酢酸イソプロピルを追加する。この反応混合物をさらに１２時間攪拌する。トルエンを加え、生成物を濾過し、真空乾燥させ、目的の二塩酸塩２４を得る。

中間体は次のようにして製造した。
５−アミノ−７−シクロペンチルアミノ−３−（２'，３'−Ｏ−イゾプロピリデン−Ｂ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（Ａ）
化合物Ａは、Kiniらの手順に従い、５−アミノ−７−シクロペンチルアミノ−３−Ｂ−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン２２とアセトン、ＤＭＳＯ、メタンスルホン酸および過剰量のジメトキシプロパンの混合物を、出発材料が消費されるまで０℃で攪拌することにより製造する。この反応混合物を氷水に加え、飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ７まで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーに付し、２'，３'−保護ジオール生成物を得る。

５−アミノ−７−シクロペンチルアミノ−３−（５'−Ｏ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリニル）−２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（Ｂ）
０℃下、ＴＨＦ中、１．０当量の（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリンの溶液に１．１当量のＥＤＣを加える。３０分攪拌した後、１．０当量の５−アミノ−７−シクロペンチルアミノ−３−（２'，３'−Ｏ−イゾプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンＡと１．５当量のＤＭＡＰを加える。この反応混合物を室温まで昇温し、５時間攪拌し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、１ＮＨＣｌで分液し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で中和する。水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて中間体Ｂを得、これをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。

スキーム５ａ〜５ｃ
スキーム５ａ〜ｃは、５−アミノ−７−アルコキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを製造するための一般的な手順を示している。
スキーム５ａ

スキーム５ｂ

スキーム５ｃ

典型的な合成経路では、まず、β−Ｄ−リボース部分の２'，３'，５'−ヒドロキシル基および／または５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの５−アミノ基を、好ましくは１６、２５および２６に関して示したようにシリルまたはアシル基で保護する。次に、７位のカルボニルに対して種々のアルコールを用いる種々のアルキル化法を行ってＩＶａ、ＩＶｂ、およびＩＶｃを形成する。次に、このリボースユニットの２'，３'，５'−ヒドロキシルおよび／または５−アミノ基の窒素を適当な脱保護条件下に置いてＶを生じさせる。必要があれば、Ｖをさらに適宜修飾する。

スキーム６ａ〜６ｅ
スキーム６ａ〜６ｅは、５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを製造するための一般的な手法を示している。
スキーム６ａ

スキーム６ｂ

スキーム６ｃ

スキーム６ｄ

スキーム６ｅ

他の典型的な合成経路では、そのβ−Ｄ−リボースの２'，３'，５'−ヒドロキシル基および／または５−アミノ基において好ましくは１６または２５に関して示したようにアシル基で保護した５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン１を、７位のＣ−７カルボニルを、限定されるものではないがメルカプトおよびハロゲンをはじめとする反応を受けやすい種々の基に変換するための種々の条件下に置くことができる。不均一または均一な反応条件下で反応させた後、リボースユニットの２'，３'，５'−ヒドロキシルおよび／または５−アミノ基の窒素を適当な脱保護条件下に置いて７９を生成する。化合物７９は、必要があれば、さらに修飾することができる。別法では、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを合成し、さらに適当なβ−Ｄ−リボース誘導体を種々のグリコシル化条件下に置く。

スキーム７は、５−アミノ−７置換および７−非置換−３−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのエステルを製造するための一般的な手順を示している。
スキーム７

典型的な合成経路では、まず、β−Ｄ−リボース部分５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの５'−ヒドロキシル基を、好ましくは、ＶＩＩに関して示したように、適当なシリル基で選択的に保護する。次に、２'−および３'−ヒドロキシル基に対して種々のエステル化法を行ってＶＩＩＩを形成することができる。その後、リボースユニットの５'−ヒドロキシルを適当な脱保護条件下に置いてＩＸを生成する。ＩＸは、必要があれば、さらに適宜修飾することができる。

スキーム８は、５−アミノ−３−（５'−Ｏ−アミノ酸エステル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンのエステル化のための一般的な手順を示している。
スキーム８

典型的な合成経路では、まず、ＩＩの５'−アミノ酸エステルのＮ末端アミンを、好ましくは適当なアルコキシ−カルボニル基で選択的に保護した後、ＸＩに関して示したように２'および３'ヒドロキシル基のエステル化を行う。その後、このＮ末端アミンを適当な脱保護条件下に置いてＸＩＩを生成する。

スキーム９は、５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンをその５'−ヒドロキシルにおいてＮ末端保護ペプチドでエステル化するための一般的な手順を示している。
スキーム９

典型的な合成経路では、２のような５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの２'，３'−ヒドロキシ保護β−Ｄ−リボース部分の５'−ヒドロキシル基をＮ−保護末端アミン（好ましくは、適当なアルコキシ−カルボニル基）ペプチドでエステル化して５'−アミノ酸エステルＸＩＩＩを形成する。その後、このＮ末端アミンと２'，３'−ヒドロキシ基は両者とも同時に適当な脱保護条件下に置いてＸＩＶを生成する。

スキーム１０は、５−アミノ−７置換および７−非置換−３−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの５'−エステルを製造するための一般的な手順を示している。
スキーム１０

典型的な合成経路では、ＶＩＩの場合のように５'−ヒドロキシル保護５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの２'−および３'−ヒドロキシル基を保護する。理想的には、遊離の５'−ヒドロキシル基を、ＸＶで示されるような２'−および３'−ヒドロキシル基を保護する条件下で脱保護する。次に、このリボースユニットの５'−ヒドロキシルを適当なカルボン酸またはその誘導体とともに種々のエステル化条件下に置いてＸＶＩを生成する。その後、このリボースユニットの２'，３'−ヒドロキシル基を適当な脱保護条件下に置いてＸＶＩＩを生成する。ＸＶＩＩは、必要があれば、さらに適宜修飾することができる。

実施例１３：５−アミノ−７−イソプロポキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２８）

工程１：５−アセチルアミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１６）の製造
無水の１（８．１７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．１３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１２５ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液に無水酢酸（２４．５ｍｌ、２５７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応フラスコに水冷還流冷却器を取り付け、４．５時間還流させた。次に、この反応混合物を水６００ｍｌ中に注ぎ込んだ。１時間固体を析出させた。この固体を回収し、乾燥させ、エチルエーテル（８０ｍｌ）中で１８時間トリチュレーションを行った。これにより１０．３ｇ（８２．５％）の化合物１６を黄褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ12.19 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 5.95 (m, 2H), 5.49 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 485。R_f = 0.45 (75%酢酸エチル-CHCl₃)。C₁₈H₂₀N₄O₁₀Sに関する元素分析：理論値: C, 44.63; H, 4.16; N, 11.57; S, 6.62。実測値: C, 44.40; H, 4.18; N, 11.58; S, 6.56。

工程２：５−アセチルアミノ−７−イソプロポキシ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２７）の製造
乾燥窒素雰囲気下、火炎乾燥したフラスコに化合物１６（６５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびアルゴノート(Argonaut)ＰＳ−トリフェニルホスフィン樹脂（４．０２ｍｍｏｌ、１．８６ｇ）を入れた後、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）を加えた。次に、このフラスコを氷浴中で０℃まで冷却した。イソプロパノール（ＩＰＡ）（０．２０ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた後、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（０．３６６ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴からフラスコを取り出し、周囲温度まで昇温した。この反応混合物を化合物１６が消失したかどうかＴＬＣによりモニタリングした。１６が消費されたところで、この固相支持材料を濾去した。粗反応混合物を、クロロホルム中１５〜６０％の酢酸エチル勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、４６０ｍｇ（６４．９％）の２７を白色泡沫として得た。MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 527。R_f = 0.7 (75%酢酸エチル-CHCl₃)。

工程３：５−アミノ−７−イソプロポキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２８）の製造
化合物２７（６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を乾燥窒素雰囲気下でメタノール（１５ｍｌ）に溶解させた。Ｋ_２ＣＯ_３（３１．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、定期的にＴＬＣ（１：１ＴＨＦ：クロロホルム）によりモニタリングしながら、１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中３％メタノール）により精製した。単離した固体をエチルエーテルでトリチュレーションし、２１０ｍｇ（５１％）の純粋な２８を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ6.83 (s, 2H), 5.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.58 (m,1H), 3.43 (m,1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 359, [2M+H]⁺ m/z 717.3。R_f = 0.2 (50% THF-CHCl₃)。C₁₃H₁₈N₄O₁₆Sに関する元素分析：理論値: C, 43.57; H, 5.06; N, 15.63; S, 8.95。実測値: C, 43.39; H, 5.07; N, 15.45; S, 8.82。

実施例１４：５−アミノ−７−エトキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３０）

工程１：５−アセチルアミノ−７−エトキシ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２９）の製造
実施例１３工程２と同様の方法で、１６およびエタノールから２９を収率７２％で白色泡沫として製造した。MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 513。R_f = 0.45 (75%酢酸エチル-CHCl₃)。

工程２：５−アミノ−７−エトキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３０）の製造
実施例１３工程３と同様の方法で、２９から標題化合物を収率６５％で白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ6.87 (s, 2H), 5.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.58 (m,1H), 3.40 (m, 1H), 1.29 (m, 3H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 445, [2M+H]⁺ m/z 689。R_f = 0.2 (50% THF-CHCl₃)。C₁₂H₁₆N₄O₆S・0.25 H₂Oに関する元素分析：理論値: C, 41.31; H, 4.77; N, 16.06; S, 9.19。実測値: C, 41.24; H, 4.71; N, 15.89; S, 9.06。

実施例１５：５−アミノ−７−ベンジルオキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３２）

工程１：５−アセチルアミノ−７−ベンジルオキシ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３１）の製造
実施例１３工程２と同様の方法で、１６およびベンジルアルコールから３１を収率７７％で白色泡沫として製造した。MS (+)-ES [M+H]⁺ 575。R_f = 0.55 (75%酢酸エチル-CHCl₃)。

工程２：５−アミノ−７−ベンジルオキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３２）の製造
実施例１３工程３と同様の方法で、３１から標題化合物を収率６２％で白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ7.39 (bm, 5H), 6.95 (s, 2H), 5.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.66 (m,1H), 4.09 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.42 (m, 1H); MS (+)-ES [M+H]⁺ 407, [2M+H] 813。R_f = 0.15 (50% THF-CHCl₃)。C₁₇H₁₈N₄O₁₆Sに関する元素分析：理論値: C, 50.24; H, 4.46; N, 13.79; S, 7.89。実測値: C, 49.97; H, 4.55; N, 13.44; S, 7.70。

実施例１６：５−アミノ−７−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３４）

工程１：５−アセチルアミノ−７−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの製造
実施例１３工程２と同様の方法で、１６および４−メトキシル−ベンジルアルコールから３３を収率７２％で白色泡沫として得た。[M+H]⁺ 605。R_f = 0.5 (75%酢酸エチル-CHCl₃)。

工程２：５−アミノ−７−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３４）の製造
実施例１３工程３と同様の方法で、３３から標題化合物を収率６８％で白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ7.38 (dd, J = 8,4, 2.0 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.91 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 5.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.2, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.74 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.41 (m, 1H); MS (+)-ES [M+H]⁺ 437, [2M+H]⁺ 873。R_f = 0.3 (50% THF-CHCl₃)。C₁₈H₂₀N₄O₇S・1.0 H₂Oに関する元素分析：理論値: C, 47.57; H, 4.88; N, 12.33; S, 7.06。実測値: C, 47.28; H, 4.91; N, 12.36; S, 7.10。

実施例１７：７−アリルオキシ−５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３６）

工程１：５−アセチルアミノ−７−アリルオキシ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３５）の製造
実施例１３工程２と同様の方法で、１６およびアリルアルコールから３５を収率７３％で白色泡沫として製造した。[M+H]⁺ 525。R_f = 0.6 (75%酢酸エチル/CHCl₃)。

工程２：７−アリルオキシ−５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３６）の製造
実施例１３工程３と同様の方法で、３５から収率６９％で標題化合物白色泡沫として製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ6.90 (s, 2H), 6.04 (m, 1H), 5.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 (m, 2H), 4.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.45 (m, 1H); MS (+)-ES [M+H]⁺ 357, [2M+H]⁺ 713。R_f = 0.3 (50% THF-CHCl₃)。C₁₃H₁₆N₄O₆Sに関する元素分析：理論値: C, 43.82; H, 4.53; N, 15.72; S, 9.00。実測値: C, 43.65; H, 4.65; N, 15.64; S, 8.96。

実施例１８：５−アミノ−７−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３８）

工程１：５−アセチルアミノ−７−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３７）の製造
実施例１３工程２と同様の方法で、１６および３−メチル−ブト−２−エン−１−オールから３７を収率７６％で白色泡沫として製造した。MS (+)-ES [M+H]⁺ 553。R_f = 0.8 (75%酢酸エチル-CHCl₃)。

工程２：５−アミノ−７−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３８）の製造
実施例１３工程３と同様の方法で、３７から標題化合物を収率６８％で白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ6.86 (s, 1H), 5.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 5.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.70 (s, 3H); MS (+)-ES [M+H]⁺ 385。R_f = 0.35 (50% THF-CHCl₃)。C₁₅H₂₀N₄O₆Sに関する元素分析：理論値: C, 46.87; H, 5.24; N, 14.57; S, 8.34。実測値: C, 46.86; H, 5.24; N, 14.62; S, 8.34。

実施例１９：５−アミノ−７−（プロプ−２−イニルオキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（４０）

工程１：５−アセチルアミノ−７−（プロプ−２−イニルオキシ）−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−３−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３９）の製造
実施例１３工程２と同様の方法で、１６およびプロパルギルアルコールから３９を収率６２％で白色泡沫として製造した。MS (+)-ES [M+H]⁺ 523。R_f = 0.7 (75%酢酸エチル-CHCl₃)。

工程２：５−アミノ−７−（プロプ−２−イニルオキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（４０）の製造
実施例１３工程３と同様の方法で、３９から標題化合物を収率６８％で白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ6.99 (s, 2H), 5.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.28 (m, 1H); MS (+)-ES [M+H]⁺ 355。R_f = 0.25 (50% THF-CHCl₃)。C₁₃H₁₄N₄O₆S・0.5 H₂Oに関する元素分析：理論値: C, 42.97; H, 4.16; N, 15.42; S, 9.82; 実測値: C, 43.22; H, 4.27; N, 14.80; S, 8.47。

実施例２０：（５−アミノ−２−オキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（４２）

工程１：［５−アセチルアミノ−２−オキソ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−３−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（４１）の製造
実施例１３工程２と同様の方法で、１６およびヒドロキシル−酢酸メチルエステルから４１を収率５８％で白色泡沫として製造した。MS (+)-ES [M+H]⁺ 556。R_f = 0.45 (75%酢酸エチル-CHCl₃)。

工程２：（５−アミノ−２−オキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（４２）の製造
実施例１３工程３と同様の方法で、４１から標題化合物を収率５７％で白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ6.93 (s, 3H), 5.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.42 (m, 1H); MS (+)-ES [M+H]⁺ 389, [2M+H]⁺ 777.3。R_f = 0.15 (75% THF-CHCl₃)。C₁₃H₁₆N₄O₈Sに関する元素分析：理論値: C, 40.21; H, 4.15; N, 14.43; S, 8.26。実測値: C, 40.07; H, 4.25; N, 14.20; S, 8.11。

実施例２１：２−（５−アミノ−２−オキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル（４４）

工程１：２−［５−アセチルアミノ−２−オキソ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−３−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−プロピオン酸メチルエステル（４３）
実施例１３工程２と同様の方法で、１６および（±）２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルから４３を収率５５％で白色固体として製造した。MS (+)-ES [M+H]⁺ 571。R_f = 0.4 (75%酢酸エチル-CHCl₃)。

工程２：２−（５−アミノ−２−オキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル（４４）
実施例１３工程３と同様の方法で、４３から収率６３％で白色固体として標題化合物を製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ6.88 (s, 2H), 5.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.43(m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (+)-ES [M+H]⁺ 403, [2M+H]⁺ 805。R_f = 0.15 (50% THF-CHCl₃)。C₁₄H₁₈N₄O₈Sに関する元素分析：理論値: C, 41.79; H, 4.51; N, 13.92; S, 7.97。実測値: C, 41.77; H, 4.50; N, 13.88; S, 7.94。

実施例２２：５−アミノ−７−メトキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１４）

工程１：５−アセチルアミノ−７−メトキシ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（４５）の製造
実施例１３工程２と同様の方法で、１６およびメタノールから４５を収率６５％で白色泡沫として製造した。MS (+)-ES [M+H]⁺ 499。R_f = 0.5 (75%酢酸エチル-CHCl₃)。

工程２：５−アミノ−７−メトキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１４）の製造
実施例１３工程３と同様の方法で、４５から標題化合物を収率７８％で白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ6.91 (s, 2H), 5.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.43 (m, 1H); MS (+)-ES [M+H]⁺ 331。R_f = 0.2 (50% THF-CHCl₃)。C₁₁H₁₄N₄O₆S・0.25 H₂Oに関する元素分析：理論値: C, 39.46; H, 4.37; N, 16.73; S, 9.58。実測値: C, 39.59; H, 4.17; N, 16.55; S, 9.52。

実施例２３：５−アミノ−７−プロポキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（４７）

工程１：５−アセチルアミノ−７−プロポキシ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（４６）の製造
実施例１３工程２と同様の方法で、１６およびＮ−プロパノールから４６を収率６５％で白色泡沫として製造した。MS (+)-ES [M+H]⁺ 527。R_f = 0.55 (75%酢酸エチル-CHCl₃)。

工程２：５−アミノ−７−プロポキシ−３−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（４７）の製造
実施例１３工程３と同様の方法で、４７から標題化合物を収率７０％で白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ6.87 (s, 2H), 5.85 (J = 5.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 0.92 (m, 3H); MS (+)-ES [M+H]⁺ 359。R_f = 0.3 (50% THF-CHCl₃)。C₁₃H₁₈N₄O₆Sに関する元素分析：理論値: C, 43.57; H, 5.06; N, 15.63; S, 8.95。実測値: C, 43.77; H, 5.29; N, 15.39; S, 8.81。

実施例２４：５−アミノ−７−ブトキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（４９）

工程１：５−アセチルアミノ−７−ブトキシ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（４８）の製造
実施例１３工程２と同様の方法で、１６およびＮ−ブタノールから４８を収率６４％で白色ペーストとして製造した。MS (+)-ES [M+H]⁺ 541。R_f = 0.65 (75%酢酸エチル-CHCl₃)。

工程２：５−アミノ−７−ブトキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（４９）の製造
実施例１３工程３と同様の方法で、４８から標題化合物を収率７２％で白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ6.87 (s, 2H), 5.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.92 (m, 3H); MS (+)-ES [M+H]⁺ 373。R_f = 0.25 (50% THF-CHCl₃)。C₁₄H₂₀N₄O₆Sに関する元素分析：理論値: C, 45.15; H, 5.41; N, 15.04; S, 8.61。実測値: C, 44.79; H, 5.34; N, 15.02; S, 8.60。

実施例２５：５−アミノ−７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５１）

工程１：５−アセチルアミノ−７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５０）の製造
実施例１３工程２と同様の方法で、１６および４−フルオロベンジルアルコールから５０を製造した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ8.20 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 3.0, 6.0 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 4.0, 6.0 Hz, 1H), 4.34 (m, 1), 4.23 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。

工程２：５−アミノ−７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５１）の製造
実施例１３工程３と同様の方法で、５０から標題化合物を製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ7.50 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 5.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.42 (m, 1H)。

実施例２６：５−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−１−プロポキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５３）

工程１：５−アセチルアミノ−７−（３−アセトキシ−１−プロポキシ）−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５２）の製造
実施例１３工程２と同様の方法で、１６および１，３−プロパンジオールモノアセテート(Dittmer, JACS, 79, 4431-35) (1957))から５２を製造した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ8.17 (s, 1H), 6.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 2.8, 6.0 Hz, 1H), 5.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.56-4.89 (m, 3H), 4.34 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。

工程２：５−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−１−プロポキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５３）の製造
実施例１３工程３と同様の方法で、５２から標題化合物を製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ6.87 (s, 2), 5.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.50 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (m, 1H), 1.83 (m, 2H)。

実施例２７：５−アミノ−７−（４−ヒドロキシ−１−ブトキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５５）

工程１：５−アセチルアミノ−７−（４−アセトキシ−１−ブトキシ）−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５４）の製造
実施例１３工程２と同様の方法で、１６および１，４−ブタンジオールモノアセテート(Clarke, Tet. Lett., 43(27), 4761-64 (2002))から５４を製造した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ8.15 (s, 1H), 6.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 3.2, 6.4 Hz, 1H), 5.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.50 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 6.4, 12.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.78 (m, 2H).

工程２：５−アミノ−７−（４−ヒドロキシ−１−ブトキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５５）の製造
実施例１３工程３と同様の方法で、５４から標題化合物を製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ6.87 (s, 2H), 5.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.43 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.42 (m, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.50 (m, 2H)。

実施例２８：（５−アミノ−２−オキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシメチル）−エチル−カルバミン酸エチルエステル（５８）

工程１：Ｎ−エチル−Ｎ−（ヒドロキシメチル）ウレタン（５６）の製造
Kelper, JOC, 52, 453-55 (1987)が報告している一般的な実験条件下で、水（４８０μＬ）中、Ｂａ（ＯＨ）_２（４６．０ｍｇ、２６６μｍｏｌ）のスラリーを、Ｎ−エチルウレタン（２．０４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）と３７％ホルマリン水溶液（１．２８ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）の混合物に攪拌しながら一度に加えた。混合物が冷めるにつれ、徐々に曇りのある溶液となった。この混合物を室温で攪拌し、Ｎ−エチルウレタンの消失をＴＬＣ分析によりモニタリングした。２時間後、固体ＣＯ_２を加えることにより反応をクエンチし、３０分攪拌し、濾過して沈殿した炭酸バリウムを除去した。真空下で溶媒を除去して油性の残渣を得た。ベンゼン（３×１００ｍＬ）との共沸蒸留により微量の水を除去して５６を透明なオイル状物として得た（２．５０ｇ、定量的）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ4.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。

工程２：５−アセチルアミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシメチル）−エチル−カルバミン酸エチルエステル（５７）の製造
実施例１３工程２と同様の方法で、１６および５６から化合物５７を収率２４％で白色固体として製造した。R_f = 0.4 (33% EtOAc-CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ11.49 (br s, 1H), 6.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1H), 4.30 (m, 5H), 3.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H); [M+H]⁺ 614.2。

工程３：（５−アミノ−２−オキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシメチル）−エチル−カルバミン酸エチルエステル（５８）の製造
実施例１３工程３と同様の方法で、５７から標題化合物を収率３０％で白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ7.89 (br s, 2H), 5.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.49 (m, 3H), 5.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.82 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 6.0 Hz, 3H); [M+H]⁺ 446.3。

実施例２９：（５−アミノ−２−オキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシメチル）−メチル−カルバミン酸エチルエステル（６１）

工程１：Ｎ−メチル−Ｎ−（ヒドロキシメチル）ウレタン（５９）の製造
実施例２８工程１と同様の方法で、Ｎ−メチルウレタンおよびホルマリンから化合物５９を定量的収率で粘稠なオイルとして製造した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。

工程２：（５−アミノ−２−オキソ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシメチル）−メチル−カルバミン酸エチルエステル（６０）の製造
実施例１３工程２と同様の方法で、１６および５９から化合物６０を収率２４％で白色固体として製造した。R_f = 0.4 (33% EtOAc-CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ11.49 (br s, 1H), 6.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1H), 4.30 (m, 5H), 3.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H); [M+H]⁺ 614.2。

工程３：（５−アミノ−２−オキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシメチル）−メチル−カルバミン酸エチルエステル（６１）の製造
実施例１３工程３と同様の方法で、６０から標題化合物を収率２０％で白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ7.86 (br s, 2H), 5.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.82 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.78 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H); [M+H]⁺ 432.3。

実施例３０：５−アミノ−７−シクロプロピルメトキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６３）

工程１：５−アミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（２５）の製造
０℃下、アセトニトリル（１６０ｍＬ）中、１（５．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＥｔ_３Ｎ（１１．０ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、およびＡｃ_２Ｏ（４．４７ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌したところで濃縮して褐色のシロップとした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３＝１〜１０％）により精製し、６．２２ｇ（８９％）のトリアセテート２５を白色固体として得た。融点１９８〜１９９℃。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.34 (s, 1H), 7.02 (br s, 2H), 5.90 (m, 2H), 5.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.08 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 443.3。

工程２：５−アミノ−７−シクロプロピルメトキシ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６２）の製造
０℃下、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中、上記のトリアセテート２５（１．４９ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、アルゴノートポリマー支持トリフェニルホスフィン樹脂（５．９８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルメチルカルビノール（５４６μＬ、６．７４ｍｍｏｌ）の不均一混合物に、ＤＥＡＤ（７４２μＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで昇温し、１６時間攪拌した後、ＳｉＯ_２のショートパッドで濾過した。この濃縮濾液をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、勾配溶出、０〜５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ_３）に付し、６８０ｍｇ（４２％）の白色固体を得た。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ6.95 (s, 2H), 5.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 6.2, 4.0 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 6.6, 6.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 4.19 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.20-1.26 (m, 1H), 0.53-0.58 (m, 2H), 0.31-0.35 (m, 2H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 497。C₂₀H₂₄N₄O₉Sに関する元素分析：理論値: C, 48.38; H, 4.87; N, 11.28; S, 6.46。実測値: C, 48.53; H, 4.99; N, 11.27; S, 6.18。

工程３：５−アミノ−７−シクロプロピルメトキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６３）の製造
ＭｅＯＨ中、６２（５７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＫ_２ＣＯ_３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間攪拌し、濃縮し、２０％ＩＰＡ−ＣＨＣｌ_３と水で分液した後、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレーションし、１２８ｍｇ（２９％）の６３を白色固体として得た。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ6.86 (s, 2H), 5.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.39-3.60 (m, 2H), 1.20-1.27 (m, 1H), 0.53-0.57 (m, 2H), 0.31-0.34 (m, 2H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 371。C₁₄H₁₈N₄O₆S に関する元素分析：理論値: C, 45.40; H, 4.90; N, 15.13; S, 8.66。実測値: C, 44.98; H, 4.92; N, 14.92; S, 8.49。

実施例３１：５−アミノ−７−（３−フェニル−アリルオキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６６）

工程１：５−アミノ−７−（３−フェニル−アリルオキシ）−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６４）の製造
実施例２５工程２と同様の方法で、２５およびシンナミルアルコールから化合物６４を収率６９％で製造した。MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 601。

工程２：５−アミノ−７−（３−フェニル−アリルオキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６５）の製造
実施例２５工程３と同様の方法で、６４から標題化合物を収率１９％で白色固体として製造した。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.74 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.45-6.53 (m, 1H), 5.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.30-3.60 (m, 2H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 433。C₁₉H₂₀N₄O₆Sの元素分析：理論値: C, 52.77; H, 4.66; N, 12.96; S, 7.41。実測値: C, 52.28; H, 4.66; N, 12.66; S, 7.27。

実施例３２：５−アミノ−７−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６６）

０℃下、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、トリアセテート２５（１．５５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマー支持トリフェニルホスフィン（４．９５ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、アルゴノート）を加えた。この混合物に、Alepegiani, Syn. Comm., 22(9), 1277-82 (1992)の手順に従って４−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン（０．９１ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加えた後、アゾジカルボン酸ジエチル（０．７３ｍｌ、４．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で４８時間攪拌し、濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨＣｌ_３で洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ＣＨＣｌ_３＝１０〜２０％）により精製し、ジオキソロン誘導体６６（１．３８ｇ、７１％）を白色固体として得た。¹H (400 MHz, d₆-DMSO) 66;δ7.06 (s, 2H), 6.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.38 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 555.3。C₂₁H₂₂N₄O₁₂S・Me₂COに関する元素分析：理論値: C, 47.06; H, 4.61; N, 9.15; S, 5.23。実測値: C, 47.25; H, 4.37; N, 9.53; S, 5.52。

実施例３３：（５−アミノ−２−オキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシメチル）−カルバミン酸エチルエステル（６８）

工程１：５−アミノ−３−（２'，３'，５'−トリス−Ｏ−トリエチルシラニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（２６）の製造
室温で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、１（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イミダゾール（７５３ｍｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびクロロトリエチルシラン（１．６４ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌したところで、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチした。この混合物をＣＨＣｌ_３（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３＝１〜５％）により精製し、１．９１ｇ（９２％）の化合物２６を白色固体として得た。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ5.99 (s, 1H), 5.62 (br s, 2H), 5.19 (dd, J = 4.4, 6.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 2.8, 4.4 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 7.6, 10.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 4.8, 10.4 Hz, 1H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.68 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.61 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.54 (m, 2H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 660.0。

工程２：５−アミノ−３−（２'，３'，５'−トリス−Ｏ−トリエチルシラニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシメチル）−カルバミン酸エチルエステル（６７）の製造
実施例１３工程２と同様の方法で、２６およびＮ−エチルウレタンから化合物６７を収率３１％で白色固体として製造した。[M+H]⁺ 760.5; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ6.43 (br s, 2H), 6.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.19 (dd, J = 6.0, 4.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.69 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 0.61 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 0.55 (m, 2H); [M+H]⁺ 760.5。

工程３：（５−アミノ−２−オキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシメチル）−カルバミン酸エチルエステル（６８）の製造
６７（２４４ｍｇ、３２１μｍｏｌ）、ピリジン中５ＭのＨＦ（３２１μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．２０ｍＬ）の溶液を室温で５時間攪拌した。真空下で溶媒を除去すると残渣が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）により精製し、６８（１１９ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ8.43 (br s, 1H), 7.76 (br s, 2H), 5.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 6.0, 4.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.82 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.0, 1H), 4.11 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+H]⁺ 418.2。

実施例３４：５−アミノ−７−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７０）

工程１：５−アミノ−７−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−３−（２'，３'，５'−トリス−Ｏ−トリエチルシラニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６９）の製造
実施例３２と同様の方法で、２６および４−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オンから化合物６９を収率４５％で白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ6.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 6.0, 4.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.94 (br s, 2H), 4.38 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.02 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 0.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.61 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 0.53 (m, 2H); [M+H]⁺ 771.5。

工程２：５−アミノ−７−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７０）の製造
実施例３３工程３と同様の方法で、６９から標題化合物を収率８９％で白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ7.03 (br s, 2H), 5.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.27 (s, 3H); [M+H]⁺ 429.2。

実施例３５：４−（５−アミノ−２−オキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２）

工程１：４−（５−アミノ−２−オキソ−３−（２'，３'，５'−トリス−Ｏ−トリエチルシラニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル（７１）の製造
実施例１３工程２と同様の方法で、２６および４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル(Lui, JOC, 68(17), 6679-6684 (2003))から化合物７１を収率９２％で白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ6.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 6.0, 4.8 Hz, 1H), 4.98 (br s, 2H), 4.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = 6.0, 4.8 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06 (quint, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.02 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.61 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 0.53 (m, 2H); [M+H]⁺ 801.5。

工程２：４−（５−アミノ−２−オキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル（７２）の製造
実施例３３工程３と同様の方法で、７１から標題化合物を収率６６％で白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ6.93 (br s, 2H), 5.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.96 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H); [M+H]⁺ 459.3。

実施例３６：５−アミノ−７−（４−アセトキシ−１−ブトキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７４）

工程１：５−アミノ−７−（４−アセトキシ−１−ブトキシ）−３−（２'，３'，５'−トリス−Ｏ−トリエチルシラニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７３）の製造
実施例１３工程２と同様の方法で、２６および１，４−ブタンジオールモノアセテートから７３を収率８１％で白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ6.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 1H), 4.93 (br s, 2H), 4.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.37 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.61 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 0.56 (m, 2H); [M+H]⁺ 773.5。

工程２：５−アミノ−７−（４−アセトキシ−１−ブトキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７４）の製造
アセトニトリル（１．２２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）中、７３（１８８ｍｇ、２４３μｍｏｌ）および１ＭＨＦの溶液を室温１８時間攪拌した。真空下で溶媒を除去すると残渣が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）により精製し、７４（９１．１ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ6.93 (br s, 2H), 5.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.71 (m, 2H); [M+H]⁺ 431.3。

実施例３７：５−アミノ−７−（４−アセトキシ−１−プロポキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７６）

工程１：５−アミノ−７−（４−アセトキシ−１−プロポキシ）−３−（２'，３'，５'−トリス−Ｏ−トリエチルシラニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７５）の製造
実施例１３工程２と同様の方法で、２６および１，３−プロパンジオールモノアセテートから７５を収率７０％で白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ6.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 4.93 (br s, 2H), 4.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 2.12 (quint, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.02 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.70 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 0.61 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 0.54 (m, 2H); [M+H]⁺ 759.5。

工程２：５−アミノ−７−（４−アセトキシ−１−プロポキシ）−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７６）の製造
実施例３６工程２と同様の方法で、７５から７６を収率９２％で白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ6.94 (br s, 2H), 5.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.80 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 2.06 (quint, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H); [M+H]⁺ 417.2。

実施例３８：５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７９）

工程１：５−アミノ−７−チオキソ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７７）の製造
ピリジン（５０ｍＬ）中、２５（１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＰ_２Ｓ_５（２．１３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２９時間、穏やかに還流させた（浴温１３０〜１４０℃）。この反応混合物を真空下で蒸発乾固させた。６０℃でＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）を加えることによって過剰なＰ_２Ｓ_５を分解した。この混合物を６０℃で１時間攪拌した後、室温まで冷却した。この混合物をＣＨＣｌ_３（３×４０ｍＬ）で抽出した。乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）有機層を蒸発させてシロップを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ＣＨＣｌ_３＝１５％）により精製し、０．９３ｇ（９０％）の７７を黄色固体として得た。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ12.50 (s, 1H), 7.35 (br s, 2H), 5.89 (m, 2H), 5.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.10 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 459.3。

工程２：５−アミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７８）の製造
アセトン（５０ｍＬ）中、ラネー（登録商標）２８００ニッケル（Ｈ_２Ｏ、ＭｅＯＨおよびアセトンで予め洗浄したもの、スパチュラ大さじ３杯）の懸濁液を還流下で１時間攪拌した。次に、還流下で上記の懸濁液にトリアセテート７７（０．９３ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分攪拌し、３０分かけて室温まで冷却した。この混合物に２時間、Ｈ_２Ｓ（ｇ）気泡を通じることにより反応をクエンチした。得られた混合物をセライト（登録商標）のショートパッドで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３＝１〜２％）により精製し、０．５２ｇ（６０％）の７８を白色固体として得た。融点１２１〜１２３℃。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ8.38 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 5.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.11 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 427.2。C₁₆H₁₈N₄O₈S・0.5 CH₃OH・0.25 H₂Oに関する元素分析：理論値: C, 44.34; H, 4.62; N, 12.54; S 7.17。実測値: C, 44.54; H, 4.88; N, 12.16; S, 7.17。

工程３：５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７９）の製造
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、７８（０．５２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した後、ＡｃＯＨ（２１μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）で中和した。得られた混合物を室温でさらに３０分攪拌し、濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２ｍｌ）でトリチュレーションし、０．３３ｇの化合物７９（８９％）を白色固体として得た。融点２２０℃（分解）。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ8.34 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.44 (m, 1H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 301.1。C₁₀H₁₂N₄O₅S・0.3 H₂Oに関する元素分析：理論値: C, 39.29; H, 4.15; N, 18.33; S 10.49。実測値: C, 39.51; H, 4.18; N, 17.95; S, 10.27。

実施例３９：５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７９）
別法合成経路Ａ
工程１：５−アミノ−７−クロロ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８０）の製造
ＣＨＣｌ_３（９ｍＬ）中、２５（０．８４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（１．６０ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間加熱還流した後、反応混合物を室温まで冷却し、氷と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。濃縮後にフラッシュクロマトグラフィー（９：１／ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ）に付し、７０８ｍｇ（８７％）の生成物を白色固体として得た。融点１０１〜１０３℃。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2), 4.97 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 4.32 (m, 1), 4.21 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 2.12 (s, 6H), 2.06 (s, 3H)。

工程２：５−アミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７８）の製造
火炎乾燥した丸底フラスコに８０（４．３７ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（６１ｍＬ）を入れた。フラスコをセプタムで密閉し、窒素でフラッシュした。亜鉛−銅合金（６．０７ｇ、Aldrich）を加え、この反応物を室温で２１時間攪拌した。次に、この反応物を１時間８０℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。得られた白色固体（残渣）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）で希釈し、０．５ＭＮａＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％アセトン−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、７８（３．６４ｇ、９０％）を、全ての点で実施例３８工程２で単離された物質と一致する白色粉末として得た。

工程３：５−アミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７９）の製造
標題化合物の製造については実施例３８工程３に記載されている。

実施例４０：５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７９）
別法合成経路Ｂ
工程１：５−アセチルアミノ−７−クロロ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８１）の製造
窒素下、室温で、１６（３．４０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９６ｍＬ、１４．０４ｍｍｏｌ）、およびクロロホルム（１４ｍＬ）の溶液にオキシ塩化リン（６．４２ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。次に、この反応混合物を３０時間７０℃に加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）に２時間かけて滴下し、さらに１時間攪拌した。層を分離し、水層を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過および濃縮して黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％アセトン−ＣＨＣｌ_３）により精製を行い、８１（３．１７ｇ、９０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.08 (s, 1H), 6.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 4.32 (td, J = 7.2, 3.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); [M+H]⁺ 503.3。

工程２：５−アセチルアミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８２）の製造
窒素下、８１（２．０７ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６７５ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）および無水エタノール（１００ｍＬ）の溶液に１０％パラジウム／カーボン（８６２ｍｇ）を加えた。この混合物をボンベ内、２５０〜３００ｐｓｉＨ_２（ｇ）下で４８時間攪拌した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄および濃縮して黄色固体を得た。この混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０％アセトン−ＣＨＣｌ_３）により精製し、８２（１．７４ｇ、９０％）を白色粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ10.78 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 6.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); [M+H]⁺ 469.4。

工程３：５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７９）の製造
実施例１３工程３と同様の方法で、８２から標題化合物を製造した。

実施例４１：５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７９）
別法合成経路Ｃ
工程１：Ｎ'−（７−クロロ−２−オキソ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（８３ａ）の製造
Ｎ_２下、室温で、ＣＨＣｌ_３（２８ｍＬ）中、１６（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．２９ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル（２．５８ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。この反応混合物を６０℃まで２３時間加熱した。この混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注意深く注ぎ、３０分攪拌した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過および濃縮し、８３ａ（５１９ｍｇ、定量的）を白色泡沫として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ8.65 (s, 1H), 6.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); [M+H]⁺ 516.1。

工程１ａ：Ｎ'−（７−ブロモ−２−オキソ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（８３ｂ）の製造
Ｎ_２下、室温で、１６（２．３４ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．６１ｍＬ、７２．５ｍｍｏｌ）、ＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）、およびトルエン（５５ｍＬ）の混合物に、臭化チオニル（１１．２ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。この反応混合物を１１０℃まで２０時間加熱した。この混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注意深く注ぎ、１時間攪拌した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過および濃縮して黄色残渣を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０％アセトン−ＣＨＣｌ_３）により精製し、８３ｂ（１．５３ｇ、５７％）を白色泡沫として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ8.64 (s, 1H), 6.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 5.61 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 12.4, 5.6 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); [M+H]⁺ 560.2。

工程２：５−アミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７８）の製造
火炎乾燥した丸底フラスコに８３ａ（１．０８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２１ｍＬ）を入れた。フラスコをセプタムで密閉し、窒素でフラッシュした。亜鉛末（１．３８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を８０℃まで４８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。得られた白色固体（残渣）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％アセトン−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、７８（４６４ｍｇ、５２％）を、全ての点で実施例３８工程２で単離した物質と一致する白色粉末として得た。

実施例４２：５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７９）
別法合成経路Ｄ
工程１：４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−５−カルバルデヒド（８５）の製造
化合物８５はBaranov, et al, Chem. Het. Compounds (Engl. Trsl.), 1975, 11, p.73により最初に合成されたものであるが、報告されている手順を改変して製造した。市販の２，４−チアゾリジンジオン８４（２５．０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を、冷却のための氷浴を用いて０℃に冷却したＰＯＣｌ_３（５９ｍｌ、６４１ｍｍｏｌ）に懸濁させた。この反応物にＤＭＦ（２４．８ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。この反応物を９０℃まで２時間、さらに１１５℃で２０分加熱した。２０分後、反応物を９０℃まで冷却し、さらに１時間維持した。１時間後、この混合物を１１５℃まで１５分加熱した。この熱い反応混合物を激しく攪拌しながら水１Ｌ中に注ぎ込んだ。１０分後、この混合物を濾過した。水相をエチルエーテル（６００ｍＬ）で５回抽出し、有機相を分離し、真空濃縮した。固体残渣を最少量の飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に溶解させた。この混合物を６ＭＨＣｌでｐＨ＝２まで注意深く酸性化したところ、約３０分後に沈殿が生じた。濾過して２０．９ｇの化合物８５を収率６２％で得た。R_f = 0.3 (2%H₂O, 8%メタノール, 90%酢酸エチル); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ9.79 (s, 1H), 8.95 (s, 1H); MS (+)-ES [M+H]⁺ 164。

工程２：５−アミノ−３Ｈ−チアゾール［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８６）の製造
化合物８５（１．２２ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、塩酸グアニジン（２．１３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ_３（１．８８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに懸濁させ、１１０℃で２日間加熱した。ＴＬＣにより判定して出発材料が消費された際に溶媒を真空除去した。この固体残渣を水でトリチュレーションした。８６の分析上純粋なサンプルがＨＰＬＣ（ＯＤＳ−ＡＣ１８；３〜９７％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ勾配；１．０ｍＬ／分）により得られた。黄褐色固体： HPLC R_t = 1.63分; R_f = 0.45 (2% H₂O, 8%メタノール, 90%酢酸エチル)；¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ8.11 (s, 1H), 6.67 (s, 2H); MS (+)-ES [M+H]⁺ 169; C₅H₄N₄OS・0.1 CH₃CN・0.1 H₂Oに関する元素分析：理論値: C, 35.88; H, 2.61; N, 32.99; S, 18.42。実測値: C, 35.96; H, 2.75; N, 32.56; S, 18.42。

工程３：５−アミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７９）の製造
化合物８６（６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノーステトラアセテート（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、および触媒リン酸水素ビス（ｐ−ニトロフェニル）（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を混合し、５００ｍｌフラスコ中に入れた。この反応容器を注意深く真空下（〜５．０ｍｍＨｇ）に置き、１５０℃に加熱した油浴中に１０分置いた。室温まで冷却した後、その固体を酢酸エチルで洗浄した。粗生成物をフラッシュカラム（シリカ、クロロホルム中５〜３５％酢酸エチル勾配）により精製し、６８ｍｇの化合物７９（４０％）を、全ての点で実施例３８工程２で単離した物質と一致する白色固体として白色粉末として得た。

実施例４３：５−アミノ−３−（２'，３'−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８９）

工程１：５−アミノ−３−（５'−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８７）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、７９（０．６８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．５４ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．６８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を順次加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その時点でこれを濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３；勾配＝５〜２０％）により精製し、０．４９ｇ（５２％）の８７を白色固体として得た。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ8.33 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 12.0, 7.2 Hz, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 415.4。

工程２：５−アミノ−３−（２'，３'−ジ−Ｏ−アセチル，５'−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８８）の製造
０℃のアセトニトリル（５ｍＬ）中、８７（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＡｃ_２Ｏ（９１μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。この反応混合物を室温で２４時間攪拌し、この時点でこれを濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ＣＨＣｌ_３：勾配＝５〜１０％）により精製し、０．２２ｇ（９２％）の８８を白色固体として得た。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ8.36 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.00 (m, 2H), 5.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.77 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (d, J = 2.4 Hz, 6H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 499.5。

工程３：５−アミノ−３−（２'，３'−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８９）の製造
プラスチックバイアル内、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、８８（０．２２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＦ／ピリジン（０．７０ｍＬ）を加えた。この反応物を２時間攪拌し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３：勾配＝５〜１０％）により精製し、０．１７ｇ（１００％）の標題化合物を白色固体として得た。融点１０９〜１１１℃。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ8.37 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.00 (m, 2H), 5.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 385.3。C₁₄H₁₆N₄O₇S・0.5 CH₃OH・0.2 CHCl₃に関する元素分析：理論値: C, 41.61; H, 4.32; N, 13.21; S 7.56: 実測値: C, 41.73; H, 4.29; N, 12.86; S, 7.33。

実施例４４：５−アミノ−３−（２'，３'−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８９）
別法合成経路Ａ
工程１：５−アミノ−３−（２'，３'−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８９）の製造
アセトン（５ｍＬ）中、７８（５００ｍｇ）の透明溶液に、リン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ＝７．０、０．１Ｍ、２５ｍＬ）を加えたところ、溶液に曇りが生じた（白色沈殿）。この混合物にカンジダ・アンタルクチカリパーゼ樹脂（２５０ｍｇ）を加えた後、この懸濁液を室温で１０時間穏やかに振盪した。得られた透明な混合物を濾過し、真空下で有機溶媒を除去した。次に、この水溶液を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。得られた固体は実施例４３工程３に記載したものと同様の方法でさらに精製することができた。

実施例４５：５−アミノ−３−（２'，３'−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（９２）

工程１：５−アミノ−３−（５'−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（９０）の製造
ＤＭＦ中、１（１２．０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７．７５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１（５．７２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）として加えた。ＴＬＣ分析（２０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）によれば、この反応は〜６０％消費まで進行していたことが示された。反応が完了するまで、追加の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（５．７２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を滴下したところで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした後、濃縮して褐色の残渣を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶解させた後、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４−炭で乾燥させた後、ＳｉＯ_２のショートパッドで濾過して溶液を得、これを濃縮して黄褐色固体を得た。この粗生成物をＥｔ_２Ｏでトリチュレーションし、１２．４１ｇ（７６％）の９０を白色固体として得た。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.16 (s, 1H), 6.92 (br s, 2H), 5.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.59-3.64 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.0 (s, 6H)。

工程２：５−アミノ−３−（２'，３'−ジ−Ｏ−アセチル，５'−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（９１）の製造
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中、ジオール９０（２．４４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．３７ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）の均一な溶液に、Ａｃ_２Ｏ（１．０６ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を順次加えた。この反応混合物を３時間攪拌した後、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、勾配溶出、４０〜６０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ_３）に付し、１．２ｇ（４１％）の９１を白色固体として得た。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.25 (s, 1H), 7.96-8.00 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H) 6.96 (br s, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.39-5.41 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 4.12-4.17 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 3H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 515。

工程３：５−アミノ−３−（２'，３'−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（９２）の製造
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、９１（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の均一な溶液に、ＴＨＦ中１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間攪拌した後、濃縮し、クロマトグラフィーに付し、８００ｍｇ（８６％）の白色固体を得た。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.25 (s, 1H), 6.97 (br s, 2H), 5.95 (dd, J = 5.9, 4.4 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.41 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.48-3.64 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 401。

実施例４６：５−アミノ−３−（２'，３'−ジ−Ｏ−アセチル−５'−Ｏ−ピバリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（９３）

工程１：５−アミノ−３−（２'，３'−ジ−Ｏ−アセチル−５'−Ｏ−ピバリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（９３）の製造
実施例３０工程１と同様の方法で、９２および無水ピバル酸から化合物９３を収率２１％で白色固体として製造した。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.27 (s, 1H), 6.98 (br s, 2H), 5.88-5.91 (m, 2H), 5.55 (dd, J = 7.0, 5.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.1, 4.0 Hz, 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 12.1, 5.1 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.13 (s, 9H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 485。C₁₉H₂₄N₄O₉S・0.75 H₂Oに関する元素分析：理論値: C, 45.82; H, 5.16; N, 11.25; S, 6.44。実測値: C, 45.93; H, 5.20; N, 11.29; S, 6.44。

実施例４７：５−アミノ−３−（２'，３'−ジ−Ｏ−アセチル−５'−Ｏ−ラウリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（９４）

工程１：５−アミノ−３−（２'，３'−ジ−Ｏ−アセチル−５'−Ｏ−ラウリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（９４）の製造
実施例３０工程１と同様の方法で、９２および無水ラウリン酸から化合物９４を収率５９％で白色固体として製造した。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.26 (s, 1H), 6.97 (br s, 2H), 5.87-5.91 (m, 2H), 5.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.06 (s, 6H), 1.46-1.50 (m, 1H), 1.17-1.28 (m, 16H), 0.85 (t, J = 6.0 Hz, 3H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 583。C₂₆H₃₈N₄O₉Sに関する元素分析：理論値: C, 52.55; H, 6.49; N, 9.25; S, 5.29。実測値: C, 52.58; H, 6.57; N, 9.49; S, 5.38。

実施例４８：５−アミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−ブチリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（９５）

工程１：５−アミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−ブチリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（９５）の製造
実施例３０工程１と同様の方法で、１および無水酪酸から化合物９５を製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ_３）により精製し、Ｅｔ_２Ｏ−ヘキサンでトリチュレーションし、収率１７％で白色固体を得た。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.27 (s, 1H), 6.97 (br s, 2H), 5.87-5.91 (m, 2H), 5.54 (dd, J = 12.8, 6.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 2.25-2.38 (m, 6H), 1.47-1.59 (m, 6H), 0.84-0.91 (m, 9H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 527。C₂₂H₃₀N₄O₉Sに関する元素分析：理論値: C, 50.18; H, 5.74; N, 10.64; S, 6.09。実測値: C, 50.18; H, 5.64; N, 10.56; S, 6.02。

実施例４９：５−アミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−カプリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（９６）

工程１：５−アミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−カプリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（９６）の製造
実施例３０工程１と同様の方法で、１および無水カプリル酸から化合物９６を収率３０％で白色固体として製造した。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.28 (s, 1H), 6.96 (br s, 2H), 5.87-5.92 (m, 2H), 5.35 (dd, J = 12.8, 6.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 2.24-2.39 (m, 6H), 1.48-1.53 (m, 6H), 1.22-1.25 (m, 2H), 0.82-0.87 (m, 9H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 695。C₃₄H₅₄N₄O₉Sに関する元素分析：理論値: C, 58.77; H, 7.83; N, 8.06; S, 4.61。実測値: C, 58.65; N, 7.92; N, 7.98; S, 4.55。

実施例５０：５−アミノ−３−（２'，３'−ジ−Ｏ−アセチル−５'−Ｏ−Ｌ−バレニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン塩酸塩（９８）

工程１：５−アミノ−３−［２'，３'−ジ−Ｏ−アセチル−５'−Ｏ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バレニル］）−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（９７）の製造
室温で、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、３（２．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．１４ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分攪拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８９４ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）で処理した後、１６時間攪拌した。この混合物にＥｔ_３Ｎ（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＡｃ_２Ｏ（９５０μＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を順次加えた。３時間後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分液し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した後、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、８０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ_３）に付し、白色泡沫を得た。この泡沫をＣＨＣｌ_３−Ｅｔ_２Ｏ−ヘキサン中でトリチュレーションし、１．３８ｇの二酢酸塩９７を白色固体として得た。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.29 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (br s, 2H), 5.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 4.13-4.23 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 8.1, 6.6 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.97-2.03 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (-)-ES [M-H]⁺ m/z 598。

工程２：５−アミノ−３−（２'，３'−ジ−Ｏ−アセチル−５'−Ｏ−Ｌ−バレニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン塩酸塩（９８）の製造
ジオキサン（５０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌとｉ−ＰｒＯＡｃの混合物に固体の９７（１．３５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液は数分以内に不均一な混合物となった。１時間後、この懸濁液を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した後、高真空下で乾燥させ、０．６６ｇ（５５％）の白色固体を得た。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.46 (s, 1H), 8.40 (s, 3H), 7.19 (br s, 2H), 4.46 (dd, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H), 4.28-4.44 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.68 (br s, 1H), 2.13-2.24 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 0.95 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 498。元素分析C₁₉H₂₅N₅O₉S・1.0 HCl・1.0 H₂Oに関する理論値: C, 41.19; H, 5.09; Cl, 6.40; N, 12.64; S, 5.79.実測値: C, 41.52; H, 5.01; Cl, 6.64; N, 12.85; S, 5.85。

実施例５１：５−アミノ−３−（２'，３'−ジ−Ｏ−ブチリル−５'−Ｏ−Ｌ−バレニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン塩酸塩（１００）

工程１：５−アミノ−３−（２'，３'−ジ−Ｏ−ブチリル−５'−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バレニル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（９９）の製造
実施例４９工程１と同様の方法で、３および無水酪酸から９９を収率６２％で白色蝋状固体として製造した。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.27 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (br s, 2H), 5.92 (dd, J = 6.6, 3.7 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.13-4.23 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 8.1, 6.6 Hz, 1H), 2.24-2.39 (m, 4H), 1.98-2.03 (m, 1H), 1.46-1.59 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 0.85-0.91 (m, 12H); MS (-)-ES [M-H]⁺ m/z 654。

工程２：５−アミノ−３−（２'，３'−ジ−Ｏ−ブチリル−５'−Ｏ−Ｌ−バレニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン塩酸塩（１００）の製造
実施例４９工程２と同様の方法で、標題化合物を収率６０％で白色固体として製造した。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.48 (s, 1H), 8.42 (s, 3H), 7.19 (br s, 2H), 6.00 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 12.5, 5.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 12.5, 2.9 Hz, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.27-4.31 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 4H), 2.14-2.25 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 4H), 0.83-0.96 (m, 12H); MS (-)-ES [M-H]⁺ m/z 554。C₂₃H₃₃N₅O₉S・1.1 HCl・0.5 H₂Oに関する元素分析：理論値: C, 45.68; H, 5.85; Cl, 6.45; N, 11.58; S, 5.30。実測値: C, 45.34; H, 5.70; Cl, 6.59; N, 11.62; S, 5.42。

実施例５２：５−アミノ−３−（２'，３'−Ｏ−カルボニル−５'−Ｏ−Ｌ−バレニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン塩酸塩（１０２）

工程１：５−アミノ−３−［２'，３'−Ｏ−カルボニル−５'−Ｏ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バレニル）−β−Ｄ−リボフラノシル）］−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１０１）の製造
実施例４９工程１と同様の方法で、３およびトリホスゲンから１０１を収率５４％で白色固体として製造した。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.34 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (br s, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.83 (d, J = 8.1, 1H), 5.67-5.72 (m, 1H), 4.46-4.51 (m, 1H), 4.23-4.32 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 13.9, 5.9 Hz, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (-)-ES [M-H]⁺ m/z 540。

工程２：５−アミノ−３−（２'，３'−Ｏ−カルボニル−５'−Ｏ−Ｌ−バレニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン塩酸塩（１０２）の製造
実施例４９工程２と同様の方法で、１０２を収率６５％で白色固体として製造した。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.51 (s, 1H), 8.36 (s, 3H), 7.25 (br s, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.76-5.82 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 10.3, 2.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.41-3.54 (m, 1H), 2.01-2.32 (m, 1H), 0.91 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (-)-ES [M-H]⁺ m/z 440。C₁₆H₁₉N₅O₈S・1.1 HCl・0.5 H₂O・0.75 Et₂Oに関する元素分析：理論値: C, 40.21; H, 4.22; Cl, 7.42; N, 14.66; S, 6.71。実測値: C, 41.48; H, 5.08; Cl, 7.16; N, 12.75; S, 5.79。

実施例５３：５−アミノ−３−（５'−Ｏ−（Ｌ−バレニル−Ｌ−バレニル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン塩酸塩（１０４）

工程１：５−アミノ−３−［２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−５'−Ｏ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バレニル−Ｌ−バレニル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１０３）の製造
室温で、ＤＣＥ（２２．５ｍＬ）中、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（３．００ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（１．８２ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の不均一な混合物にピリジン（７．５ｍＬ）を加えた。均一になったところでこの混合物を室温で１時間攪拌し、その後、０℃まで冷却した。この溶液に２（３．０７ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．１６ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を順次加えた。この反応混合物を０℃で３０分攪拌した後、室温で１６時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分液した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、勾配溶出６０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ_３〜１００％ＥｔＯＡｃ）に付し、濃縮して粘稠な固体を得た。この固体をＥｔ_２Ｏ−ＣＨＣｌ_３中でトリチュレーションし、２．０４８ｇ（３６％）の１０３を結晶性固体として得た。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.63 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 13.2, 8.1 Hz, 1H), 6.98 (br s, 2H), 6.61 (dd, J = 11.7, 8.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.23-5.27 (m, 1H), 5.05 (br s, 1H), 4.10-4.35 (m, 3H), 3.76-3.90 (m, 2H), 3.57-3.60 (m, 1H), 1.80-2.06 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.77-0.86 (m, 12 H); [M-H]⁺ m/z 653。

工程２：５−アミノ−３−（５'−Ｏ−［Ｌ−バレニル−Ｌ−バレニル］−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン塩酸塩（１０４）の製造
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）とｉ−ＰｒＯＡｃの混合物に固体１０３（１．４８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液は数分以内に不均一な混合物となった。１時間後、この懸濁液を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した後、高真空下で乾燥させ、９４８ｍｇ（７４％）の１０４を白色固体として得た。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.29 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.06 (br s, 3H), 7.03 (br s, 2H), 5.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 9.9, 5.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 4.18-4.22 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.02-2.13 (m, 2H), 0.87-0.92 (m, 12H); MS (-)-ES [M-H]⁺ m/z 513。

実施例５４：５−アミノ−３−（５'−Ｏ−（Ｌ−フェニルアリニル−Ｌ−バレニル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン塩酸塩（１０６）

工程１：５−アミノ−３−［２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−５'−Ｏ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアリニル−Ｌ−バレニル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１０５）の製造
実施例５２工程１と同様の方法で、標題化合物を収率６４％で白色固体として製造した。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.24 (s, 1H), 8.00-8.08 (m, 1H), 7.22-7.23 (m, 4H), 7.13-7.16 (m, 1H), 6.98 (br s, 2H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.02 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.25-5.28 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.12-4.34 (m, 4H), 2.88-2.94 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.17-1.28 (m, 14H), 0.77-0.85 (m, 6H); MS (-)-ES [M-H]⁺ m/z 701。

工程２：５−アミノ−３−（５'−Ｏ−［Ｌ−フェニルアリニル−Ｌ−バレニル］−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン塩酸塩（１０６）の製造
実施例５２工程２と同様の方法で、標題化合物を収率７４％で白色固体として製造した。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.32 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (br s, 3H), 7.19-7.28 (m, 5H), 7.09 (br s, 2H), 5.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.20 (br s, 3H), 4.70 (dd, J = 5.5, 4.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 4.03-4.24 (m, 3H), 3.90-3.94 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 14.0, 5.9 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.0, 7.7 Hz, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (-)-ES M⁺ m/z 562。

実施例５５：５−アミノ−３−（５'−Ｏ−カプリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン塩酸塩（１０９）

工程１：５−アミノ−３−［２'，３'−Ｏ−（４−フルオロベンジリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１０７）の製造
ＴＨＦ中、９０（７５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（１．８６ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）の均一な溶液にＨ_２ＳＯ_４（１滴）を加えた。得られた混合物を１６時間攪拌したところ沈殿が生じた。濾過し、３６０ｍｇ（４９％）のベンジリデンアセタール１０７を黄色固体として得た。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.24 (s, 1H), 7.96-8.00 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 6.96 (br s, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.39-5.41 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 4.12-4.17 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 3H); MS (+)-ES [M+H]+ m/z 423。

工程２：５−アミノ−３−［２'，３'−Ｏ−（４−フルオロベンジリデン）−５'−カプリルオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル］−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１０８）の製造
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中、１０７（３６０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２７８μＬ、２．００ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の不均一な混合物に、無水カプリル酸（１８０μＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間攪拌したところで、これを濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、勾配溶出４０〜６０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ_３）に付し、４０７ｍｇ（８７％）の１０８を白色固体として得た。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.28 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 9.2, 8.8 Hz, 2H), 7.00 (br s, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.15-5.18 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45-1.47 (m, 2H), 1.20-1.23 (m, 8H), 0.82 (t, J = 5.9 Hz, 3H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 549。

工程４：５−アミノ−３−（５'−Ｏ−カプリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１０９）の製造
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、１０８（２００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）とＰＰＴＳ（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃まで２０分加熱し、濃縮し、ＨＰＬＣ精製を行い、６９ｍｇ（４３％）の標題化合物を白色固体として得た。¹H (400 MHz, d₆-DMSO)δ11.18 (s, 1H), 6.93 (br s, 2H), 5.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 1H), 3.84-3.88 (m, 1H), 2.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47-.150 (m, 2H), 1.19-1.25 (m, 8H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 443。C₁₈H₂₆N₄O₇S・1.0 H₂Oに関する元素分析：理論値: C, 46.71; H, 5.78; N, 11.47; S, 6.56。実測値: C, 46.62; H, 6.09; N, 12.01; S, 6.89。

実施例５６：（５−アミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−トルエン−４−スルホン酸−エステル（１１０）

工程１：５−アミノ−３−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−（４−トルエンスルホニルオキシ）−２−オン（１１０）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に化合物２５（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を溶解させ、ＤＭＡＰ（３．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を塩化ｐ−トルエンスルホニル（２１．５ｍｇ、１１３ｍｍｏｌ）を４０ごとに１当量の５分の１ずつ加えた。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。３時間後、出発材料の大部分が消費された。この粗反応混合物をシリカプラグに通し、濃縮し、クロロホルム中２５％の酢酸エチルを用いてフラッシュカラムにより精製した。この生成物をエチルエーテルに溶解させ、ヘキサンを加えると化合物１６（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）が白色固体として沈殿した。¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO)δ8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (s, 2H), 5.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.97 (s, 3H); MS (+)-ES [M+H]⁺ 597. R_f = 0.65 (75% 酢酸エチル-CHCl₃)。C₂₃H₂₄N₄O₁₁Sに関する元素分析: 理論値: C, 46.30; H, 4.05; N, 9.39; S, 10.75。実測値: C, 46.54; H, 4.27; N, 9.19; S, 10.44。

生物学的試験
式Ｉの化合物の、有利な経口送達特性を示す能力および選択した経路で投与した場合に免疫応答を誘導する能力は、マウスおよびビーグル犬での実験で容易に実証された。式Ｉの化合物に対するこのような測定の結果を、本開示中に引用されている文献（例えば、米国特許第５，０４１，４２６号および同第４，８８０，７８４号）に記載の化合物を用いた同様の実験の結果と比較して、薬物動態学的特性および薬力学的特性に関しての式Ｉの化合物の有利な点を明らかにすることができる。

マウスにおけるインターフェロンα（Ｍｕ−ＩＦＮ−α）濃度
標準マウスは、本明細書に記載の発明が１（イサトリビン）の経口送達においてどの程度の物質改善をもたらすか評価するのに有用な系を提供する。上記プロドラッグの経口投与から生じるイサトリビンの血漿濃度を測定することができるだけでなく、マウスで実施される広範囲にわたる免疫学的研究により、イサトリビンの所望の生物活性の一つを反映する、注目されるサイトカインであるインターフェロンαのレベルを測定するのに好適な試薬が提供されてきた。

発明者らは、３、すなわち１の５'−バリンエステル（ｖａｌ−イサトリビン）がイサトリビンそれ自体の投与の結果生じるものよりも実質的に高いインターフェロン応答を惹起すことを実証する一連の実験においてこのマウス系を用いた。

表１は、経口経路によって、重炭酸塩として５０ｍｇ／ｋｇのレベルで配合されたイサトリビンを２回投与したマウスの血漿中のマウスインターフェロンαに関する検定に関する結果を示している。４時間間隔で投与を繰り返してもインターフェロンは全く測定できなかったことが明らかである。

BQLⁿ−引き上げた定量限界未満＜ｎｐｇ／ｍＬ

表２は、まず重炭酸塩を投与し、次いで４時間後に重炭酸塩として５０ｍｇ／ｋｇのレベルで配合されたイサトリビンを経口投与したマウスの血漿中におけるマウスインターフェロンαのアッセイ結果を示している。インターフェロンは、重炭酸塩ビヒクル投与を施したもの２個体を含むマウス４個体から得た血漿において記録したものである。この実験で報告した値は全て低く、報告したインターフェロンレベルは各時点で評価した３個体のマウス全てについて一貫して報告されたものではなく、これらのシグナルがアッセイ下限付近で測定されたために生じる人的なものかもしれないことを示唆している。

BQLⁿ−引き上げた定量限界未満＜ｎｐｇ／ｍＬ
NR−報告不可

表３は、重炭酸塩中に溶解させたｖａｌ−イサトリビンを、モル基準でイサトリビン５０ｍｇ／ｋｇ相当の用量で経口投与したマウスの血漿中のマウスインターフェロンαに関するアッセイ結果を示している。投与１．０時間後、１．５時間後、および２．０時間後においてインターフェロンが容易に測定できたのは明らかである。インターフェロンは各時点でアッセイした全てのマウスで検出されており、このことからｖａｌ−イサトリビン投与後の効果の信頼性が示される。よって、ｖａｌ−イサトリビンの単回投与はイサトリビンの単回投与または反復投与よりも優れていた。

BQL−定量限界未満＜１２．５ｐｇ／ｍＬ
BQLⁿ−引き上げた定量限界未満＜ｎｐｇ／ｍＬ
NR−報告不可

また、表１、２および３に示したデータは測定可能なインターフェロンレベルの出現率の点から考慮されたものであってもよい。イサトリビンの検討では、用いたマウス１１４個体中４個体の血漿にしかインターフェロンが検出されなかったのに対し、ｖａｌ−イサトリビンを投与した場合ではマウス３０個体中１０個体で血漿中にインターフェロンが検出できた。よって、プロドラッグはインターフェロン応答を示すマウスの割合を４％から３０％に引き上げ、平均応答とピーク応答の双方を２倍に増大させた。

他の実験で、静脈経路によりイサトリビンを投与したマウスにおいてイサトリビンおよびインターフェロンαの血漿レベルを測定し、これらのレベルをｖａｌ−イサトリビンの経口投与後に生じるイサトリビンおよびインターフェロンαのレベルと比較した。これらのデータを図１にまとめる。この図において、経口ｖａｌ−イサトリビン（「ｖａｌ−ｉｓａｔｏｒ」）（５０ｍｇ／ｋｇのイサトリビンモル当量）によって誘導されたインターフェロンαのレベルは、２５ｍｇ／ｋｇの静脈イサトリビン（「ｉｓａｔｏｒ」）から生じるものと同等であることが明らかである。よって、経口ｖａｌ−イサトリビンは、イサトリビンそのものの静脈投与後に観察されるものの約５０％のイサトリビンおよびインターフェロンレベルを与えるに過ぎない。

ビーグル犬
プロドラッグ（ｖａｌ−イサトリビン、３）をビーグル犬に経口投与した後の、イサトリビン（１）への全身曝露に対する効果を調べた。イサトリビンは重炭酸ナトリウム溶液として調製した。Ｖａｌ−イサトリビンおよびイサトリビンは、溶解性を確保するために選択した次の処方に従って調製した。
処方１：イサトリビンの重炭酸ナトリウム溶液、１ｍｇ／ｍＬおよび４ｍｇ／ｍＬ。
処方２：リン酸緩衝生理食塩水中のｖａｌ−イサトリビン、１．６２ｍｇ／ｍＬおよび６．４８ｍｇ／ｍＬ（モル基準でイサトリビン１ｍｇ／ｍＬおよび４ｍｇ／ｍＬ相当）。

体重１５〜２７ｋｇ、約１〜２歳のビーグル犬成犬の雄４個体と雌４個体を試験開始時に用いた。これらのビーグル犬を各雄２個体と雌２個体の２群に分けた。試験物質を、投与と投与の間に７日間の洗浄期間を設け、１日目と８日目に強制経口投与した。投与前と、各投与の１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後および１０時間後に各個体から血液サンプル（２ｍＬ）をリチウムヘパリン管へ採取した。血漿は分析まで−７０℃で冷凍した。血漿はＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイによってイサトリビンに関して分析した。

各個体におけるイサトリビンまたはｖａｌ−イサトリビンから生じるイサトリビンに対する薬物動態パラメータを表４および表５にまとめる。５０ｍｇ／ｋｇ用量のプロドラッグおよび重炭酸塩溶液に対する最大濃度（Ｃｍａｘ）と時間−濃度曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定される総曝露量を決定する重要な薬物動態パラメータに対する比率を表６にまとめる。プロドラッグ３では、Ｃｍａｘ比は２．９８±０．６９５で、ＡＵＣ比は２．３８±０．４８５であった。これらの結果は、５０ｍｇ／ｋｇ用量では、重炭酸塩溶液としてのイサトリビンよりもプロドラッグであるｖａｌ−イサトリビンの方が実質的に高いＣｍａｘと高いバイオアベイラビリティをもたらしたことを示す。

１０ｍｇ／ｋｇ用量についての、重炭酸塩溶液に対するプロドラッグのＣｍａｘおよびＡＵＣの比率を表７にまとめる。プロドラッグでは、Ｃｍａｘ比は２．２４±０．２４９で、ＡＵＣ比は１．８２±０．５２９であった。これらの結果は、１０ｍｇ／ｋｇ用量では、重炭酸溶液としてのイサトリビンよりもプロドラッグであるｖａｌ−イサトリビンの方が実質的に高いＣｍａｘと高いバイオアベイラビリティをもたらしたことを示す。

よって、１０ｍｇ／ｋｇ用量でも５０ｍｇ／ｋｇ用量でも、イサトリビンそのものと比較して、プロドラッグであるｖａｌ−イサトリビンの経口投与の後には、経口投与後に達するイサトリビンの最大濃度が少なくとも２倍であり、イサトリビンに対する全身曝露量は約２倍に高まる。

このプロドラッグはいくつかの理由から好ましい。第一に、このプロドラッグは高い割合で有効薬剤が得られるよう処方するのが容易である。これにより、所定の用量とするのに小さなカプセルサイズで済み、経口品として有利である。第二に、このプロドラッグは薬剤が腸を覆っているリンパ組織を通過する際に活性構造をマスクするものと期待でき、この組織の活性化が最小限となるはずであり、これにより経口許容性が改善される。最後に、試験した用量では、ｖａｌ−イサトリビンにより、経口投与後のイサトリビンの血漿レベルは生物学的作用にとって望ましい範囲となるが、イサトリビンそのものの場合ではそうはならない。

胃腸管刺激の軽減
また、本発明の式Ｉの化合物は毒性学的作用の予期しなかった、そして大幅な軽減、特にＧＩ刺激の軽減も示す。胃腸（「ＧＩ」）管は実質的な免疫組織（例えば、パイエル板など）で覆われている。式Ｉの化合物は、薬剤が腸を覆うリンパ組織を通過する際に活性構造をマスクするものと期待でき、この組織の活性化が最小限となるはずであり、これによりＧＩ刺激が軽減される。

Robinsらは、イサトリビンヌクレオシドの５'−ヒドロキシルを除去すると活性がなくなることを示している。Robins et al., Adv. Enzyme Regul., 29, 97-121 (1989)参照。特定の理論に縛られるものではないが、エステル置換によってこのヒドロキシル部位がブロックされると同様に活性がなくなるが、全身循環への輸送は可能であり、そこでこのバリンエステルが開裂し、その結果、イサトリビンに曝されるのではないかという仮説が得られた。

発明者らは、この仮説が確かなものであることを見出した。静脈投与したイサトリビンと経口投与したイサトリビンおよびｖａｌ−イサトリビンの一定形式の毒性学的研究をビーグル犬で行った。経口投与イサトリビンの毒性学的結果は、ICN/Nucleic Acid Research Instituteが実施した研究から得られたものである。

発明者らは、このビーグル犬において１および３の経口毒性と１の静脈毒性を比較した。発明者らは、３の経口毒性は、１の経口投与に似ているというより、１の静脈投与にはるかに似ていることを観察した。特に、３の経口投与の用量制限毒性は１の静脈投与の場合に性質が似ており、血液暴露において起こり、これは１の静脈投与後に見られたものと同じであった。これに対し、１の経口投与では制限毒性は違ったものであり（胃腸変性）、この毒性は１の静脈投与または３の経口投与のいずれの毒性用量よりも低い用量で見られた。また、１の経口投与で処置した犬では、嘔吐を生じた３の経口投与量よりも低い用量で嘔吐が見られた。表８参照。化合物の経口投与と静脈投与を比較可能な嘔吐評価用の他の系も知られている（フェレットなど）。例えば、Strominger N. et al., Brain Res. Bull, 5, 445-451 (2001)参照。

各場合とも、化合物は溶液として、または強制経口投与により、または静脈注入により投与した。毒性研究の通例に従い、複数のパラメータを評価した。イサトリビン暴露ポテンシャルのもっと高い試験では、イサトリビンの血漿濃度をＬＣ／ＭＳ法により評価した。顕著なＧＩ所見を等級分けし、表８に示す。

経口投与したイサトリビンでは、主要な所見はＧＩ刺激によって評価されるＧＩ許容性に関するものであった。表８に示した臨床徴候は嘔吐および／または軟便である。これらの臨床徴候は１０ｍｇ／ｋｇ群において頻度が高く、ある個体ではこの用量で血便が見られた。ＧＩ管の全体的な組織病理学的評価では、１０ｍｇ／ｋｇ群で８個体中４個体の犬で腸管粘膜に複数の瘢痕状の赤い変性が示され、顕微鏡評価から、進行中の局部的炎症過程であると思われる細胞のうっ血や出血が明らかになった。ＧＩ作用では、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は５ｍｇ／ｋｇであると確定された。

静脈投与したイサトリビンでは、どの犬にも共通する所見として嘔吐および／または軟便が生じ、この作用は経口投与したイサトリビンよりも実質的に高い適用量で生じた。剖検でも組織の組織病理学的評価でもＧＩ管において変性は全く見られなかった。ＧＩ毒性は無毒性量（ＮＯＡＥＬ）に影響を与えず、無毒性量は他の所見を基準として１２．５ｍｇ／ｋｇであることが確定された。

経口投与したｖａｌ−イサトリビンは、静脈投与したイサトリビンと同様の毒性プロフィールを示した。より高い適用量では嘔吐および軟便が見られた。ＧＩ変性は見られなかったが、これは本研究の評価の焦点であった。静脈投与したイサトリビンについては、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は他の所見をもとにして確定した。本研究において、見られた毒性とイサトリビンの全身暴露の一致は興味深い点であり、嘔吐および軟便の所見に対するイサトリビンＡＵＣの閾値は、静脈投与イサトリビンと経口投与ｖａｌ−イサトリビンの場合と同等である（表８）。

表８のデータは、経口投与ｖａｌ−イサトリビンが経口投与イサトリビンよりも改善された毒性プロフィールを示すことを示唆しており、イサトリビンの活性の化学的マスキングがそのヌクレオシドのヒドロキシルの１個をエステルで化学的に置換することにより、好ましくはヌクレオシドの５'−ヒドロキシル位においてエステルで化学的に置換することにより得られるという仮説と合致する。この置換が体内に入った際に開裂可能なように操作すれば、ＧＩ管の解剖学的構造から生じる制限ＧＩ毒性なくその化合物の有用な活性に対する全身暴露が得られる。これにより、そうでない場合に許容されるものよりもモル基準で実質的に高い用量を投与することができ、その結果、「マスクされていない」親化合物単独を投与する場合に比べて、効果が大きくなり、かつ、副作用が軽減される。

式Ｉの化合物の経口投与後の１（イサトリビン）に対する全身暴露の評価

Ｃａｃｏ２アッセイ
候補薬剤化合物の、腸管上皮細胞バリアを通る吸収率を推定するためには、分化し、Ｐ−糖タンパク質を発現するＣａｃｏ２細胞単層を用いたin vitro薬剤輸送アッセイが広く用いられている。例えば、Hilgers, A. R. et al., Pharm. Res., 20(8), 1149-55 (Aug. 2003)参照。

Ｃａｃｏ−２細胞（ＡＴＣＣから入手）を透過膜上で、膜の上面側にも下面側にもアクセスできるチャンバー内で密集するまで増殖させる。得られた細胞の膜が完全なものであることを経上皮電気抵抗値を用いて評価する。試験化合物を膜の上面側に既知の濃度で加え、膜の下面側における化合物の出現率をＨＰＬＣまたはＬＣ−ＭＳ／ＭＳのいずれかを用いた分析により評価する。Ｃａｃｏ−２細胞での輸送率の高さは、胃腸管吸収の高さと関連がある。

この系において化合物７９、８９、および７８を評価する目的は、８９と７８が７９よりも高い程度で輸送されるかどうかを判定することであった。これらの知見により、８９と７８は７９よりも有意に高い輸送を示すことが確認される。

一次肝細胞
本発明の化合物は効果的なプロドラッグとして働くとすれば、体内で１に変換されなければならない。ある化合物が動物の体内で変換される程度を評価するには、肝細胞がよく用いられ、このような変換はその動物個体の代謝を反映して、異なる種に由来する肝細胞では異なり得ることが知られている。Seddon T. et al., Biochem Pharmacol., 38(10), 1657-65 (May 1989)参照。

カニクイザル肝細胞は商業的供給者から購入し、調製して４８時間以内に用いた。化合物は培地中、１０μＭ／ｍｌの濃度で調製し、標準的な系にて生肝細胞１，０００，０００個／ｍｌを用いて、３７℃で２時間インキュベーションした。インキュベーション終了時に変換程度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより１を測定することによって評価した。

この系において化合物７９、８９、および７８を評価する目的は、１への変換程度を判定することであった。これらの知見により、８９と７８が７９の場合よりもより著しく１に変換されることが確認される。

動物ＰＫ試験
本発明の化合物の、経口投与後に全身循環へ１を送達する能力の評価は、当技術分野で周知の方法によって行った。表９および１０では、各試験化合物を、ｐＨ３のＰＢＳなどの水性バッファーまたはＣｒｅｍａｐｈｏｒ、Ｔｗｅｅｎ８０、もしくはＰＥＧ４００などの可溶化剤を含有する溶液に化合物を溶解させることにより、経口投与用の溶液として製造した。一般に、各試験につき３個体の動物群を用い、この化合物溶液をＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットまたはカニクイザルに強制経口投与により投与した。６〜２４時間内のいくつかの時点（通常、６〜１２時点を用いた）で各動物から血漿サンプルを採取した。これらの血漿サンプルは採取後すぐに冷凍し、生物分析用にサンプル調製する直前に解凍した。

化合物１に関する参照値は経口投与後または静脈投与後のいずれかに同様の手順により得られたものである。１の静脈投与の結果、投与した量のうち大部分（＞７５％）が尿中に完全な１として回収されたことから、尿中の１の測定値は１に対する全身暴露の便宜的尺度となった。このため、試験によっては、投与後２４時間を超えて採取した尿中の１の量を化合物の評価に用いたものもある。

生物分析
動物ＰＫ試験またはin vitro試験で採取した各サンプルのアリコート（通常５０μＬ）を、内部標準（通常ネブラリン）を含有するアセトニトリル（アセトニトリル：血漿比３：１）でクエンチした。この懸濁液を１４，０００ｒｐｍで５〜１０分遠心分離した。得られた上清のアリコートを清浄なバイアルに移し、窒素下で乾燥させた。乾燥させたサンプルを再構成し、ＭＲＭ（multiple reaction monitoring）法によりＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行った。較正標準は、分析物の最初の濃縮標準を動物血漿または細胞培養培地のいずれかで連続希釈することにより調製した。較正標準は、動物ＰＫサンプルに関して上記したＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析用に調製した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析は、試験サンプルをブラケットする(bracketing)少なくとも２セットの較正標準を用い、バッチモードで行った。分析物と内部標準の双方のＬＣ−ＭＳ／ＭＳトレースを積分し、それらのピーク面積の比を用いて、試験サンプルと較正標準の双方における分析物の相対的応答を算出した。較正標準から得られた応答に曲線の当てはめを行うことで合成較正曲線を作成した。当てはめた較正曲線を用いて、サンプル中の分析物の量を算出した。この較正曲線の有用な動的範囲は１〜５ｎｇ／ｍＬから２，０００〜１０，０００ｎｇ／ｍＬであった。

ＰＫの算出
既知用量の化合物を経口投与した後の１の血漿濃度−時間プロフィールを用い、全身循環中の１のＡＵＣ（曲線下面積(area-under-the-curve))を算出した。このＡＵＣを、分子量に基づき、化合物中の１の総理論含量に従ってノーマライズした。表８では、ＡＵＣをさらに用量１ｍｇ／ｋｇに対してノーマライズした。

表８からＡＵＣデータは、化合物８９と７８が経口投与後、７９よりも多くの１を全身循環に送達する（４４％〜６９％増）ことを示す。

化合物の抗ウイルス活性
細胞培養、動物モデル、およびヒト被験者への投与など、本発明の化合物の抗ウイルス活性の程度を判定するためには、本発明に従っていくつかのアッセイを使用することができる。本発明の化合物の存在下でウイルスの増殖特性を判定するために経時的にウイルス増殖をアッセイするには、本明細書に記載のアッセイを使用することができる。

他の実施形態では、ウイルス感染に感受性のある動物対象にウイルスと本発明の化合物を投与する。感染の罹患率、重篤度、長さ、ウイルス量、死亡率などを、対象にウイルス単独を投与した場合（本発明の化合物の不在下）で見られた感染の罹患率、重篤度、長さ、ウイルス量、死亡率などと比較することができる。本発明の化合物の抗ウイルス活性は、本発明の化合物の存在下での感染の罹患率、重篤度、長さ、ウイルス量、死亡率などの低下により実証される。特定の実施形態では、ウイルスと本発明の化合物を動物対象に同時に投与する。別の特定の実施形態では、本発明の化合物の前に動物対象にウイルスを投与する。また別の特定の実施形態では、ウイルスの前に動物対象に本発明の化合物を投与する。

他の実施形態では、ウイルスの増殖率は、本発明の化合物の存在下または不在下において感染後の複数の時点でヒトまたは動物対象から体液／臨床サンプル（例えば、鼻腔吸引物、咽喉スワブ、痰、気管支肺胞洗液、尿、唾液、血液、または血清）をサンプリングし、ウイルスのレベルを測定することにより試験することができる。特定の実施形態では、ウイルスの増殖率は、細胞培養で増殖させた後、または許容される増殖培地上で増殖させた後、または対象内で増殖させた後のサンプルにおけるウイルスの存在を、例えば、限定されるものではないが、アッセイするウイルスを免疫特異的に認識する抗体を用いた、イムノアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ；ＥＬＩＳＡに関する考察としては、例えば、Ausubel et al., eds, 1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. I, John Wiley & Sons, Inc., New York at 11.2.1を参照）、免疫蛍光染色、またはイムノブロット分析、あるいはウイルス特異的な核酸の検出（例えば、サザンブロットまたはＲＴ−ＰＣＲ分析などによる）などの当技術分野で周知のいずれかの方法を用いて評価することによりアッセイする。

特定の実施形態では、ウイルス力価は、感染細胞または感染対象から体液／臨床サンプルを得、そのサンプルの連続希釈液を調製し、ウイルス感染に感受性のある細胞（例えば、一次細胞、形質転換細胞株、患者の組織サンプルなど）の単層を、単一プラークの出現が可能なウイルス希釈液で感染させることにより測定することができる。次に、これらのプラークを計数し、ウイルス力価をプラーク形成単位／ｍｌサンプルとして表すことができる。

ある特定の実施形態では、対象におけるウイルス増殖率は、対象における、そのウイルスに対する抗体の力価によって評価することができる。抗体血清力価は当技術分野で周知のいずれかの方法によって測定することができ、例えば、限定されるものではないが、血清サンプル中の抗体または抗体フラグメントの量は、例えばＥＬＩＳＡにより定量することができる。さらに、式Ｉの化合物のin vivo活性は、化合物を試験動物に直接投与し、体液（例えば、鼻腔吸引物、咽喉スワブ、痰、気管支肺胞洗液、尿、唾液、血液、または血清）を採取し、その体液を抗ウイルス活性に関して試験することにより測定することができる。

ウイルスレベルをアッセイするサンプルが体液／臨床サンプル（例えば、鼻腔吸引物、咽喉スワブ、痰、気管支肺胞洗液、尿、唾液、血液、または血清）である実施形態では、これらのサンプルは無傷な細胞を含んでも含まなくてもよい。無傷な細胞を含む対象由来サンプルは直接処理することができ、一方、無傷な細胞を含まない単離物は、まず、許容細胞株（例えば、一次細胞、形質転換細胞株、患者の組織サンプルなど）または増殖培地（例えば、ＬＢ培養液／寒天、ＹＴ培養液／寒天、血液寒天培地など）で培養しても培養しなくてもよい。細胞懸濁液は、例えば室温にて３００×ｇで５分遠心分離した後、同じ条件下でＰＢＳ、ｐＨ７．４（Ｃａ^＋＋およびＭｇ^＋＋フリー）洗浄を行うことにより明澄化することができる。細胞ペレットを分析のために少量のＰＢＳに再懸濁させることができる。無傷な細胞を含む一次臨床単離物は、ＰＢＳと混合し、室温にて３００×ｇで５分遠心分離することができる。無菌のピペットチップで界面から粘液を除去し、細胞ペレットを同じ条件下、ＰＢＳでもう一度洗浄することができる。その後、ペレットを分析のために少量のＰＢＳに再懸濁させることができる。

他の実施形態では、本発明の化合物をウイルスに感染したヒト被験者に投与する。感染の罹患率、重篤度、長さ、ウイルス量、死亡率などを、本発明の化合物の不在下またはプラセボの存在下で、ウイルスに感染したヒト対象で見られた感染の罹患率、重篤度、長さ、ウイルス量、死亡率となどと比較することができる。本発明の化合物の抗ウイルス活性は、本発明の化合物の存在下での感染の罹患率、重篤度、長さ、ウイルス量、死亡率などの低下により実証される。これまでに記載したものなど、当技術分野で公知のいずれかの方法を用い、対象における抗ウイルス活性を測定することができる。

さらに、式Ｉの化合物のin vivo活性は、化合物を動物またはヒト対象に直接投与し、体液／臨床サンプル（例えば、鼻腔吸引物、咽喉スワブ、痰、気管支肺胞洗液、尿、唾液、血液、または血清）を採取し、その体液／臨床サンプルを抗ウイルス活性に関して試験する（例えば、ウイルスの存在下、培養細胞に添加することによる）ことにより測定することができる。

図２：イサトリビンの１日１回ＩＶ投与に対するウイルス量の変化
イサトリビン治験薬品は、５０ｍＬバイアルに入った無菌の通常の生理食塩水中、１ｍｇ／ｍＬ溶液として提供した。イサトリビンは、７日間１日１回、１回当たり２００、４００、６００または８００ｍｇを静脈注入により投与した。８００ｍｇ用量は８０分にわたって投与したことを除き、どの用量も６０分にわたって一定速度で注入することにより投与した。各用量の流速は次の通りである：２００ｍｇ用量は３．３３ｍＬ／分；４００ｍｇ用量は６．６７ｍＬ／分；５００ｍｇ用量は８．３３ｍＬ／分；または６００ｍｇおよび８００ｍｇ用量は１０．０ｍＬ／分。

各用量群（１回当たり２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇおよび８００ｍｇ）に４〜６名の患者を登録し、７日間１日１回の静脈注入を施した。ＨＣＶウイルスの遺伝子型を評価するため、投与前に各患者から血液サンプルを採取した。

これらの毎日（×７日）投与群では、ベースライン（−１日目すなわち処置前と１日目に得た２回の処置前測定値の平均）と、２日目から７日目については、最初の毎日イサトリビン静脈注入の開始前に１日１回、血漿ＨＣＶＲＮＡを測定した。ウイルス量は、ブランチＤＮＡ法（Ｖｅｒｓａｎｔ（商標）ｖ３．０ｂＤＮＡアッセイ, Bayer Diagnostics）により測定した。血漿ＨＣＶＲＮＡに関しては、処置前ベースラインからの最大変化を、対数変換値を用いて評価した。

例：経口組成物
表１１はバッチ処方とｖａｌ−イサトリビン１００ｍｇを含有する単位投与形の製造を示したものである。

微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびｖａｌ−イサトリビン成分を３０番のメッシュスクリーン（約４３０μ〜約６５５μ）に通す。プルロニックＦ−６８（登録商標）（カンザス州レネクサのJRH Biosciences, Inc.製)界面活性剤を２０番のメッシュスクリーン（約４５７μ〜約１０４１μ）に通す。このプルロニックＦ−６８（登録商標）界面活性剤と０．５ｋｇのクロスカルメロースナトリウムを１６ｑｔ．ツインシェル・タンブルブレンダーに装填し、約５分間混合する。次に、この混合物を３立方フィートのツインシェル・タンブルブレンダーに移し、微晶質セルロースを加え、約５分間ブレンドする。化合物を加え、さらに２５分間ブレンドする。ブレンド済みのものを、その排出口にハンマーミルを取り付けたローラーコンパクターに通し、タンブルブレンダーに送り戻す。このタンブルブレンダーに残りのクロスカルメロースナトリウムとステアリン酸マグネシウムを加え、約３分間ブレンドする。最終的な混合物を１錠当たり２５０ｍｇとして、回転打錠機で打錠する（２００，０００錠のバッチサイズ）。

例：粘膜用組成物
高剪断ミキサーを備えた密閉ステンレス鋼容器内でイサトリビンとトリクロロモノフルオロメタン１２．６ｋｇ部とを合わせることで濃縮物を調製する。約２０分間混合を行う。次に、２１〜２７℃に温度制御し、２．８〜４．０バールに圧力制御した大量生産タンク内で、この濃縮物と残部としての噴射剤とを合わせることにより、密閉容器内で大量の懸濁液を調製する。１７ｍｌ用のエアゾール容器は、本発明の組成物１００回分の吸入を提供するように設計した計量バルブを備えている。各容器には次のものが提供されている。

例：静脈組成物
静脈製剤は、本発明の化合物を注射水（ＷＦＩ）または５％デキストロース溶液などの適当な液体媒体で再構成することにより調製する。適当な量の本発明の化合物を適当な容量の液体媒体で再構成することにより、所望の濃度の静脈製剤を得ることができる。所望の濃度の静脈製剤は、治療上有効な量の本発明の化合物を、その静脈医薬製剤を必要とする患者、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに提供し、その患者において本発明の化合物の治療上有効なレベルを維持する。治療上有効な用量は、その静脈製剤を患者に送達する速度、およびその静脈製剤の濃度によって異なる。例えば、組成物を含有するバイアル１本（例えば、バイアル１本当たり本発明の化合物５０ｍｇ）を５％デキストロース溶液（バイアル１本当たり５％デキストロース溶液１４ｍｌ）で再構成して総量２５ｍＬの溶液とする。この再構成溶液を点滴バッグ内のデキストロース溶液に配合して５０ｍｌとすると、静脈注入投与に好適な本発明の化合物１ｍｇ／ｍｌを含有する溶液となる。点滴バッグ内の液体媒体中の本発明の化合物の好ましい濃度は、約０．００１〜約３ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．７５〜約１ｍｇ／ｍｌである。

上記の記載は例示的かつ説明的な性質のものであり、本発明およびその好ましい実施形態を説明することを意図したものであると理解すべきである。通常の実験を通して、当業者ならば本発明の精神を逸脱することなく成し得る明白な改変や変更が分かるであろう。よって、本発明は上記の記載によって定義されるのではなく、特許請求の範囲およびその均等物によって定義されるものとする。

マウスにおけるイサトリビン(isatoribine)（１）およびインターフェロンαの血漿レベルを示したグラフである。イサトリビン（１）を服用しているＨＣＶ感染患者におけるウイルス量の変化を示したグラフである。

Claims

式Ｉ

［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃは独立にＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、ラセミ、Ｌ−もしくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ_１−６アルキル）ＮＨＲ^４であるか、またはＲ^１ｂおよびＲ^１ｃは共同で−Ｃ（Ｏ）−であり、これは酸素原子と一緒になって５員のカーボネート環を形成し；
Ｒ^２はＨまたはＯＲ^５であり；
Ｒ^３はＣ_１−１８アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ_１−６アルキル）ＮＨ_２、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_２−アリール）ＮＨ_２であり；
Ｒ^５は独立にＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７アルケニル、Ｃ_３−７アルキニル、−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔ（Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル）、−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔ（Ｃ_４−Ｃ_１０複素環式）、−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔ＞１ＯＨ、−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔ＞０ＣＯ_２Ｃ_１−１８アルキル、および−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔ＞０Ｎ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｃ_１−１８アルキル、およびＳＯ_２（アリール）であり、ここでｔは特に断りのない限り０〜６の整数であり、前記の基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、および複素環式部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アリール）_２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣＯ_２アルキル、−Ｎ（アルキル）ＣＯ_２アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ_２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＣＯ_２−アルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２アリール、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−アルキル、および−ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２から独立に選択される置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ^７およびＲ^８は独立にＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、またはＣ_２−６アルキニルであり；そして
Ｒ^９はＨ、Ｃ_１−６アルキル、または−ＣＨ_２−アリールであり；
ただし、Ｒ^５は−ＣＨ_３ではなく、さらに、Ｒ_２がＨである場合には、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃのうち少なくとも１つがＨでない］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^２がＯＲ^５である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃが独立にＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、ラセミ、Ｌ−もしくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ_１−６アルキル）ＮＨ_２であり；
Ｒ^２がＯＲ^５であり；
Ｒ^３がＣ_１−１８アルキルであり；
Ｒ^５が独立にＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７アルケニル、Ｃ_３−７アルキニル、−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔ（Ｃ_４−Ｃ_１０複素環式）、および−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｔ＞０Ｎ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｃ_１−１８アルキルであり、ここでｔが特に断りのない限り０〜４の整数であり、前記の基のアルキル、アルケニル、アリール、および複素環式部分が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯ_２−アルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）アリールから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ^７およびＲ^８が独立にＨ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_２−６アルケニルであり；そして
Ｒ^９がＨ、−ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_３である、
請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
で示される、請求項２に記載の化合物または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^２がＨである、請求項１に記載の化合物または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃが独立にＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、ラセミ、Ｌ−もしくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ_１−６アルキル）ＮＨ_２であり、そして
Ｒ^３がＣ_１−１８アルキルである、
請求項５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃが独立にＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、ラセミ、Ｌ−もしくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＮＨ_２であり、そして
Ｒ^３がＣＨ_３である、
請求項５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃが独立にＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３であり、そして
Ｒ^３がＣＨ_３である、
請求項５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^１ａがＨであって、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃが−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３であり、そして
Ｒ^３がＣＨ_３である、
請求項５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
から選択される、化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
を含む、化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
医薬上許容される担体と請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
化合物が

から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
化合物が

である、請求項１２に記載の医薬組成物。
患者において免疫サイトカイン活性を調節する方法であって、患者に治療上または予防上有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
化合物が

から選択される、請求項１５に記載の方法。
化合物が

である、請求項１５に記載の方法。
患者においてＣ型肝炎ウイルス感染症を処置する方法であって、患者に治療上または予防上有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
化合物が

から選択される、請求項１８に記載の方法。
化合物が

である、請求項１８に記載の方法。