TW202345800A - 口服生物可利用的核苷類似物 - Google Patents

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史帝芬 Ｍ 康登
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Abstract

本文描述口服生物可利用的核苷類似物及包含該等化合物之醫藥組合物。本發明化合物及組合物適用於治療冠狀病毒感染，包括SARS-CoV-2感染。

Description

口服生物可利用的核苷類似物
瑞德西韋(Remdesivir)為一種以前研發用於治療伊波拉病毒(Ebola virus)疾病且最近獲得用於治療嚴重急性呼吸道症候群-冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)感染之緊急使用授權之非經腸投與前藥(Eastman, R.T., Roth, J.S., Brimacombe, K.R., Simeonov, A., Shen, M., Patnaik, S.及Hall, M.D. (2020). Remdesivir: A Review of Its Discovery and Development Leading to Emergency Use Authorization for Treatment of COVID-19. ACS Cent Sci6, 672-683)。親本化合物為1'-氰基修飾之腺苷C-核苷類似物(GS-441524)，其由細胞內核苷酸激酶磷酸化為活性三磷酸化形式(GS-443902)。GS-443902係藉由以下抑制病毒複製：與腺苷5'-三磷酸競爭藉由病毒編碼之RNA依賴性RNA聚合酶併入初生RNA鏈中，導致可在自其位置下游三個核苷酸處發生延遲的鏈終止(Kokic等人, 2021；Nature Communications 12:279)。在全長通讀轉錄物中，模板股中存在GS-443902殘基嚴重破壞二股合成期間尿苷殘基之併入(Tchesnokov等人，2020 Journal of Biological Chemistry295(47):16156-16165)。瑞德西韋(GS-5734)為GS-441524之單胺基磷酸酯前藥，且展現出針對包括以下之大範圍不同RNA病毒家族的廣譜抗病毒活性：絲狀病毒(例如伊波拉病毒、馬堡病毒(Marburg virus))、副黏液病毒(例如副流感II型病毒、尼帕病毒(Nipah virus)、亨德拉病毒(Hendra virus)、麻疹病毒(measles morbillivirus)、腮腺炎病毒)、冠狀病毒(例如SARS-CoV、SARS-CoV-2、MER-CoV)及肺炎病毒(例如呼吸道融合病毒) (Cho, A.、Saunders, O.L.、Butler, T.、Zhang, L.、Xu, J.、Vela, J.E.、Feng, J.Y.、Ray, A.S.及Kim, C.U. (2012) Synthesis and antiviral activity of a series of 1'-substituted 4-aza-7,9-dideazaadenosine C-nucleosides. Bioorg Med Chem Lett 22, 2705-2707)。
冠狀病毒(CoV)係一種大型病毒家族，其通常感染上呼吸道，從而在人類中引起輕度至中度疾病。人類冠狀病毒感染：229E、NL63、OC43及HKU1佔「常見」感冒的5至30%。存在數百種在動物(諸如豬、駱駝、蝙蝠及貓)中循環之冠狀病毒。在過去二十年，至少三種冠狀病毒已在所謂溢出事件中自此等動物傳染源中之一或多者傳染至人類中。一個實例為在2012年在沙烏地阿拉伯首次報導之「中東呼吸道症候群冠狀病毒」(MERS-CoV或MERS)。另一實例為SARS-CoV，即造成「嚴重急性呼吸道症候群(Severe Acute Respiratory Syndrome)」(SARS)之冠狀病毒，其於2002年在中國首次鑑別出。另一實例為SARS-CoV-2，即COVID-19之病原體(2019冠狀病毒疾病)。此等β-冠狀病毒中之所有三者：SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2，已顯示出有可能在下呼吸道中複製且在人類中引起更嚴重疾病，從而引起可能致命的病毒性肺炎。亦已在感染SARS-CoV-2之患者中描述其他臨床表現及器官系統併發症(亦即心臟、神經、血液)。
本發明係關於阻斷冠狀病毒複製之小分子化合物，其具有適用作單一療法或與適用於治療冠狀病毒感染之另外的抗病毒劑及/或其他藥劑組合的潛能。
本文揭示一種式(VIa)、(VIb)或(VIc)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(VIa)                   式(VIb)                   式(VIc)； 其中： X為氫或-CN； R 12為氫、-C(=O)R 22、-C(=O)OR 22或視情況經一或多個R 12a取代之C 1-C 6烷基； 各R 12a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、環烷基或雜環烷基； 或同一原子上之兩個R 12a一起形成側氧基； R 22為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 22a取代； 各R 22a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 22a一起形成側氧基； 或兩個R 22a一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況且獨立地經一或多個R取代； R 13為氫或C 1-C 6烷基； R 14為-OH或氟； R 15為氫、-C(=O)R 25、-C(=O)OR 25、-CH 2-O-C(=O)R 25或-CH 2-O-C(=O)OR 25； R 25為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 25a取代； 各R 25a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 25a一起形成側氧基； 或兩個R 25a一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況且獨立地經一或多個R取代； R 16為氫、-C(=O)R 26、-C(=O)OR 26、-CH 2-O-C(=O)R 26、-CH 2-O-C(=O)OR 26或視情況經一或多個R 16a取代之C 1-C 6烷基； 各R 16a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、環烷基或雜環烷基； 或同一原子上之兩個R 16a一起形成側氧基； R 26為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 26a取代； 各R 26a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 26a一起形成側氧基； 或兩個R 26a一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況且獨立地經一或多個R取代； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基；及 各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基及C 1-C 6雜烷基； 或同一原子上之兩個R一起形成側氧基。
本文亦揭示一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本文亦揭示一種治療病毒感染之方法，其包含向有需要個體投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物、或本文所揭示之醫藥組合物。
在一些實施例中，該方法進一步包含投與和本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物、或本文所揭示之醫藥組合物組合的至少一種抗病毒劑。
在一些實施例中，該病毒感染係由選自由以下組成之群之病毒引起：2019冠狀病毒疾病(SARS-CoV-2)、黃熱病病毒、東部馬腦炎病毒、人類免疫缺乏病毒(Human Immunodeficiency virus；HIV)、「非洲豬發熱病毒」、節足動物攜帶性病毒(Arbovirus)、腺病毒科(Adenoviridae)、沙粒病毒科(Arenaviridae)、動脈炎病毒屬(Arterivirus)、星狀病毒科(Astroviridae)、桿狀病毒科(Baculoviridae)、雙RNA病毒科(Bimaviridae)、布尼亞病毒科(Bunyaviridae)、杯狀病毒科(Caliciviridae)、花椰菜病毒科(Caulimoviridae)、環病毒科(Circoviridae)、冠狀病毒科(Coronaviridae)、囊狀噬菌體科(Cystoviridae)、伊波拉病毒(Ebolavirus)、δ病毒科(Deltaviridae)、絲狀病毒科(Filoviridae)、黃病毒科(Flaviviridae)、虹彩病毒科(Iridoviridae)、單股反鏈病毒(Mononegavirus)、肌病毒科(Myoviridae)、乳頭瘤病毒(Papiloma virus)、乳多瘤病毒科(Papovaviridae)、副黏液病毒科(Paramyxoviridae)、普里昂蛋白(Prions)、微小病毒科(Parvoviridae)、藻類DNA病毒科(Phycodnaviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、馬鈴薯Y病毒科(Potyviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、逆轉錄病毒科(Retroviridae)、彈狀病毒科(Rhabdoviridae)、複層噬菌體科(Tectiviridae)、披膜病毒科(Togaviridae)、痘病毒、乳頭瘤病毒、冠狀病毒(corona)、流感病毒、仙台病毒(sendai virus；SeV)、辛得比斯病毒(sindbis virus；SINV)、痘瘡病毒(vaccinia virus)、西尼羅河病毒(West Nile)、漢坦病毒(Hanta)、引起感冒之病毒，及其任何組合。
在一些實施例中，病毒感染由冠狀病毒病2019 (SARS-CoV-2)引起。
在一些實施例中，病毒感染係由中東呼吸道症候群冠狀病毒(MERS-CoV)引起。
在一些實施例中，病毒感染係由伊波拉病毒引起。
在一些實施例中，伊波拉病毒為扎伊爾伊波拉病毒(Zaira Ebolavirus) (伊波拉病毒(Ebola virus))。
在一些實施例中，至少一種抗病毒劑為阿巴卡韋(abacavir)、阿克洛韋(acyclovir)、阿德福韋(adefovir)、溴夫定(brivudine)、西多福韋(cidofovir)、地達諾新(didanosine)、依度尿苷(edoxudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、恩替卡韋(entecavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、法匹拉韋(favipiravir)、更昔洛韋(ganciclovir)、碘苷(idoxuridine)、拉米夫定(lamivudine)、莫努匹韋(molnupiravir)、噴昔洛韋(penciclovir)、瑞德西韋、利巴韋林(ribavirin)、索非布韋(sofosbuvir)、ST-193、司他夫定(stavudine)、T-705二磷酸、T-705單磷酸、T-705三磷酸、替比夫定(telbivudine)、替諾福韋拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、曲氟尿苷(trifluridine)、伐昔洛韋(valaciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、紮西他濱(zalcitabine)、齊多夫定(zidovudine)或其任何組合。
在一些實施例中，至少一種抗病毒劑為莫努匹韋(molnupiravir)。
在一些實施例中，至少一種抗病毒劑為核糖核酸(RNA)依賴性RNA聚合酶抑制劑、檢查點抑制劑或PD-1/PD-L1抑制劑、治療性疫苗、RNA干擾(RNAi)治療劑、基於反義之治療劑、冠狀病毒進入抑制劑、TLR促效劑、RIG-I促效劑或干擾素。
交互參照
本申請案主張2022年4月6日申請之美國臨時申請案第63/328,106號、2022年12月14日申請之美國臨時申請案第63/387,361號之權益；且為2022年6月13日申請之國際申請案第PCT/US2022/033196號之部分接續申請案；其各自以全文引用之方式併入本文中。 參考文獻併入
本說明書中所提及之所有出版物、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度就如同特定且個別地指示各個別出版物、專利或專利申請案以引用的方式併入一般。 定義
在以下描述中，闡述某些特定細節以提供對各種實施例之透徹理解。然而，熟習此項技術者應理解，可在無此等細節之情況下實踐本發明。在其他個例中，尚未顯示或詳細描述熟知結構以避免實施例之不必要的模糊描述。除非上下文另外要求，否則在通篇說明書及隨後申請專利範圍中，字語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises/comprising)」)應視為開放的、包括性的含義，亦即「包括但不限於」。此外，本文中所提供之標題僅係為方便起見，而不解釋所主張之本發明的範疇或含義。
貫穿本說明書，提及「一些實施例(some embodiments)」或「一實施例(an embodiment)」意謂結合實施例所描述之特定特徵、結構或特性包括於至少一個實施例中。因此，片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」貫穿本說明書在各處之出現未必均參考同一實施例。此外，可在一或多個實施例中以任何適合的方式組合特定特徵、結構或特性。此外，如在本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非文中另有明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。亦應注意，除非上下文另外明確指示，否則術語「或」通常以其包括「及/或」的含義而採用。
除非另外指示，否則如本文所用，下文術語具有以下含義：
「側氧基」係指=O。
「羧基」係指-COOH。
「氰基」係指-CN。
「烷基」係指具有一至約十個碳原子，更佳地一至六個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴單價基團。實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基及己基，及較長烷基、諸如庚基、辛基及其類似基團。不論何時出現在本文中時，諸如「C 1-C 6烷基」或「C 1-6烷基」之數值範圍意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，儘管本發明定義亦涵蓋術語「烷基」之存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，烷基為C 1-10烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-6烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-5烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-4烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-3烷基。除非本說明書中另外具體說明，否則烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素取代。
「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有兩個至約十個碳原子，更佳兩個至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單價基團。該基團可關於雙鍵呈順式或反式構形，且應理解為包括兩種異構物。實例包括(但不限於)乙烯基(-CH=CH 2)、1-丙烯基(-CH 2CH=CH 2)、異丙烯基[-C(CH 3)=CH 2]、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。不論其何時出現在本文中時，諸如「C 2-C 6烯基」或「C 2-6烯基」之數值範圍意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「烯基」之存在，其中未指定數值範圍。除非本說明書中另外具體說明，否則烯基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烯基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素取代。
「炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有二至約十個碳原子，更佳地二至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單價基團。實例包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似基團。不論其何時出現在本文中時，諸如「C 2-C 6炔基」或「C 2-6炔基」之數值範圍意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「炔基」之存在，其中未指定數值範圍。除非本說明書中另外具體說明，否則炔基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，炔基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素取代。
「伸烷基」係指直鏈或支鏈二價烴鏈。除非本說明書中另外具體說明，否則伸烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素取代。
「烷氧基」係指式-O烷基之基團，其中烷基如上文所定義。除非本說明書中另外具體說明，否則烷氧基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素取代。
「芳基」係指衍生自烴環系統的基團，其包含6至30個碳原子及至少一個芳族環。芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，芳基經由芳環原子鍵結)或橋接環系統。在一些實施例中，芳基為6員至10員芳基。在一些實施例中，芳基為6員芳基(苯基)。芳基包括(但不限於)衍生自以下烴環系統的芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、、丙二烯合茀、茀、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。除非本說明書中另外具體說明，否則芳基可視情況例如經鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素取代。
「環烷基」係指部分或完全飽和的單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，環烷基經由非芳族環原子鍵結)、螺接或橋接環系統。在一些實施例中，環烷基為完全飽和的。代表性環烷基包括(但不限於)具有三至十五個碳原子之環烷基(例如C 3-C 15完全飽和環烷基或C 3-C 15環烯基)、具有三至十個碳原子之環烷基(例如C 3-C 10完全飽和環烷基或C 3-C 10環烯基)、具有三至八個碳原子(例如C 3-C 8完全飽和環烷基或C 3-C 8環烯基)、具有三至六個碳原子之環烷基(例如C 3-C 6完全飽和環烷基或C 3-C 6環烯基)、具有三至五個碳原子之環烷基(例如C 3-C 5完全飽和環烷基或C 3-C 5環烯基)或具有三至四個碳原子之環烷基(例如完全飽和C 3-C 4環烷基或C 3-C 4環烯基)。在一些實施例中，環烷基為3員至10員完全飽和環烷基或3員至10員環烯基。在一些實施例中，環烷基為3員至6員完全飽和環烷基或3員至6員環烯基。在一些實施例中，環烷基為5員至6員完全飽和環烷基或5員至6員環烯基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降𦯉基(norbornyl)、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順式-十氫萘、反式-十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基。部分飽和環烷基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基以及環辛烯基。除非本說明書中另外具體說明，否則環烷基視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，環烷基視情況經鹵素取代。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素為氟或氯。在一些實施例中，鹵素為氟。
「鹵烷基」係指如上文所定義之烷基，其經一或多個如上文所定義的鹵基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。
「羥烷基」係指經一或多個羥基取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個羥基取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個羥基取代。羥基烷基包括例如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基或羥戊基。在一些實施例中，羥烷基為羥甲基。
「胺烷基」係指經一或多個胺取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個胺取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個胺取代。胺烷基包括例如胺甲基、胺乙基、胺丙基、胺丁基或胺戊基。在一些實施例中，胺烷基為胺甲基。
「雜烷基」係指其中烷基之一或多個骨架原子選自除碳以外之原子(例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其組合)的烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基為C 1-C 6雜烷基，其中雜烷基包含1至6個碳原子及一或多個除碳以外之原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其組合，其中雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。該雜烷基之實例為例如-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 3、-CH(CH 3)OCH 3、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NHCH 3或-CH 2CH 2N(CH 3) 2。除非本說明書中另有具有說明，否則雜烷基視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及類似基團取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經鹵素取代。
「雜環烷基」係指包含2至23個碳原子及1至8個選自由氮、氧、磷、矽及硫組成之群之雜原子的3員至24員部分或完全飽和環基團。在一些實施例中，雜環烷基為完全飽和的。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮及氧組成之群之雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個或兩個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮及一個氧。除非本說明書中另有具體說明，否則雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，雜環烷基經由非芳族環原子連接)、螺接或橋接環系統；且雜環烷基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。代表性雜環烷基包括(但不限於)具有二至十五個碳原子之雜環烷基(例如C 2-C 15完全飽和雜環烷基或C 2-C 15雜環烯基)、具有二至十個碳原子之雜環烷基(例如C 2-C 10完全飽和雜環烷基或C 2-C 10雜環烯基)、具有二至八個碳原子之雜環烷基(例如C 2-C 8完全飽和雜環烷基或C 2-C 8雜環烯基)、具有二至七個碳原子之雜環烷基(例如C 2-C 7完全飽和雜環烷基或C 2-C 7雜環烯基)、具有二至六個碳原子之雜環烷基(例如C 2-C 6完全飽和雜環烷基或C 2-C 6雜環烯基)、具有二至五個碳原子之雜環烷基(例如C 2-C 5完全飽和雜環烷基或C 2-C 5雜環烯基)或具有二至四個碳原子之雜環烷基(例如C 2-C 4完全飽和雜環烷基或C 2-C 4雜環烯基)。此類雜環烷基之實例包括(但不限於)氮環丙烷基(aziridinyl)、吖呾基(azetidinyl)、氧環丁基(oxetanyl)、二氧戊環基(dioxolanyl)、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代𠰌啉基、噻𠰌啉基、1-側氧基-硫代𠰌啉基、1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，包括但不限於單醣、雙醣及寡醣。在一些實施例中，雜環烷基在環中具有2個至10個碳。應瞭解，當提及雜環烷基中之碳原子數時，雜環烷基中之碳原子數與構成雜環烷基之原子(亦即，雜環烷基環之骨架原子)的總數(包括雜原子)不相同。在一些實施例中，雜環烷基為3員至8員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至7員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為4員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至8員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至7員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為4員至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烯基。除非本說明書中另外具體說明，否則雜環烷基可視情況如下文所描述經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素取代。
「雜芳基」係指包含一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子及至少一個芳族環的5員至14員環系統基團。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮及氧組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一或兩個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一個氮。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，雜芳基經由芳族環原子鍵結)或橋接的環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜芳基為5員至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員至6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員雜芳基。實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁 𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基及噻吩基(thiophenyl) (亦即，噻吩基(thienyl))。除非本說明書中另外具體說明，否則雜芳基可視情況經例如以下取代：鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸跟基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，雜芳基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2。在一些實施例中，雜芳基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素取代。
術語「視情況選用的(optional)」或「視情況地(optionally)」意謂隨後所描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。例如，「視情況經取代之烷基」意謂如上所定義之「烷基」或「經取代之烷基」。此外，視情況經取代之基團可未經取代(例如-CH 2CH 3)、經完全取代(例如-CF 2CF 3)、經單取代(例如-CH 2CH 2F)或以介於經完全取代與經單取代之間的任何程度取代(例如，-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CFHCHF 2等)。熟習此項技術者應瞭解，就含有一或多個取代基之任何基團而言，不希望此類基團引入在空間上不切實際及/或合成方式不可行的任何取代或取代模式。因此，所描述之任何取代基通常應理解為具有約1,000道爾頓及更典型地至多約500道爾頓之最大分子量。
術語「一或多個(one or more)」在提及視情況選用之取代基時意謂該主題基團視情況經一個、兩個、三個、四個或更多個取代基取代。在一些實施例中，主題基團視情況經一個、兩個、三個或四個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經一個、兩個或三個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經一個或兩個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經一個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經兩個取代基取代。
「有效量」或「治療有效量」係指作為單次劑量或作為一系列劑量之一部分投與哺乳動物個體之化合物的量，該量可有效產生所需治療效果。
個體(例如哺乳動物，諸如人類)或細胞之「治療」為用於試圖更改個體或細胞之天然病程之任何類型的干預。在一些實施例中，治療包括在引發病理性事件或與病原性藥劑接觸之後投與醫藥組合物，且包括穩定病狀(例如病狀不惡化)或緩解病狀。
「冠狀病毒感染」係指來源於冠狀病毒(包括(但不限於) SARS-CoV、SARS-CoV-2及MERS-CoV，較佳地SARS-CoV-2)之感染的任何及所有病狀。 化合物
本文描述本文所揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其適用於治療病毒感染。在一些實施例中，病毒感染為冠狀病毒感染。
本文揭示一種式(VIa)、(VIb)或(VIc)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(VIa)                   式(VIb)                        式(VIc)； 其中： X為氫或-CN； R 12為氫、-C(=O)R 22、-C(=O)OR 22、-C(=O)NR 22R 23或視情況經一或多個R 12a取代之C 1-C 6烷基； 各R 12a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、環烷基或雜環烷基； 或同一原子上之兩個R 12a一起形成側氧基； R 22為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 22a取代； R 23為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 22a取代； 或R 22與R 23一起形成視情況經一或多個R 22a取代之雜環烷基； 各R 22a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 22a一起形成側氧基； 或兩個R 22a一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況且獨立地經一或多個R取代； R 13為氫或C 1-C 6烷基； R 14為-OH或氟； R 15為氫、-C(=O)R 25、-C(=O)OR 25、-CH 2-O-C(=O)R 25或-CH 2-O-C(=O)OR 25； R 25為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 25a取代； 各R 25a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 25a一起形成側氧基； 或兩個R 25a一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況且獨立地經一或多個R取代； R 16為氫、-C(=O)R 26、-C(=O)OR 26、-CH 2-O-C(=O)R 26、-CH 2-O-C(=O)OR 26或視情況經一或多個R 16a取代之C 1-C 6烷基； 各R 16a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、環烷基或雜環烷基； 或同一原子上之兩個R 16a一起形成側氧基； R 26為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 26a取代； 各R 26a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 26a一起形成側氧基； 或兩個R 26a一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況且獨立地經一或多個R取代； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基；及 各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基及C 1-C 6雜烷基； 或同一原子上之兩個R一起形成側氧基。
本文揭示一種式(VIa)、(VIb)或(VIc)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(VIa)                        式(VIb)                        式(VIc)； 其中： X為氫或-CN； R 12為氫、-C(=O)R 22、-C(=O)OR 22或視情況經一或多個R 12a取代之C 1-C 6烷基； 各R 12a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、環烷基或雜環烷基； 或同一原子上之兩個R 12a一起形成側氧基； R 22為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 22a取代； 各R 22a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 22a一起形成側氧基； 或兩個R 22a一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況且獨立地經一或多個R取代； R 13為氫或C 1-C 6烷基； R 14為-OH或氟； R 15為氫、-C(=O)R 25、-C(=O)OR 25、-CH 2-O-C(=O)R 25或-CH 2-O-C(=O)OR 25； R 25為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 25a取代； 各R 25a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 25a一起形成側氧基； 或兩個R 25a一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況且獨立地經一或多個R取代； R 16為氫、-C(=O)R 26、-C(=O)OR 26、-CH 2-O-C(=O)R 26、-CH 2-O-C(=O)OR 26或視情況經一或多個R 16a取代之C 1-C 6烷基； 各R 16a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、環烷基或雜環烷基； 或同一原子上之兩個R 16a一起形成側氧基； R 26為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 26a取代； 各R 26a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 26a一起形成側氧基； 或兩個R 26a一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況且獨立地經一或多個R取代； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基；及 各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基及C 1-C 6雜烷基； 或同一原子上之兩個R一起形成側氧基。
在一些實施例中，化合物為式(VIa)化合物： 式(VIa)。
在一些實施例中，化合物為式(VIa-1)之化合物： 式(VIa-1)。
在一些實施例中，化合物為式(VIa-2)之化合物： 式(VIa-2)。
在一些實施例中，化合物為式(VIb)化合物： 式(VIb)。
在一些實施例中，化合物為式(VIb-1)化合物： 式(VIb-1)。
在一些實施例中，化合物為式(VIb-2)化合物： 式(VIb-2)。
在一些實施例中，化合物為式(VIc)化合物： 式(VIc)。
在一些實施例中，化合物為式(VIc-1)化合物： 式(VIc-1)。
在一些實施例中，化合物為式(VIc-2)化合物： 式(VIc-2)。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，X為氫。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，X為-CN。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 13為氫。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 13為C 1-C 6烷基。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 14為-OH。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 14為氟。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 12為氫、-C(=O)R 22、-C(=O)OR 22或C 1-C 6烷基。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 12為-C(=O)R 22、-C(=O)OR 22或C 1-C 6烷基。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 12為-C(=O)R 22。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 12為-C(=O)OR 22。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 12為C 1-C 6烷基。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 12為氫。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 12為-C(=O)NR 22R 23。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 22為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 22a取代。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 22為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 22為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 22為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)或C 1-C 6伸烷基(芳基)。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 22為C 1-C 6烷基或C 1-C 6伸烷基(芳基)，其中該烷基、伸烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 22a取代。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 22為視情況且獨立地經一或多個R 22a取代之C 1-C 6烷基。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 22a取代。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)或C 1-C 6伸烷基(芳基)。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6伸烷基(芳基)，其中該烷基、伸烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 22a取代。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 23為氫或視情況且獨立地經一或多個R 22a取代之C 1-C 6烷基。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 23為視情況且獨立地經一或多個R 22a取代之C 1-C 6烷基。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 23為C 1-C 6烷基。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 23為氫。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，各R 22a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，各R 22a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，各R 22a獨立地為鹵素、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，各R 22a獨立地為鹵素、-OC(=O)R a或-NR cR d。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，各R 22a獨立地為-OC(=O)R a或-NR cR d。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，各R 22a獨立地為-OC(=O)R a。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 12為氫、 。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIb)、(VIb-1)或(VIb-2)之化合物之一些實施例中，R 12為 。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 15為-C(=O)R 25或-C(=O)OR 25或-CH 2-O-C(=O)R 25。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 15為氫。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 15為-C(=O)R 25。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 15為-C(=O)OR 25。在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 15為氫。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 25為C 1-C 6伸烷基(環烷基)或C 1-C 6伸烷基(芳基)；其中該伸烷基、環烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 25a取代。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物之一些實施例中，R 25為C 1-C 6伸烷基(環烷基)；其中該伸烷基及環烷基視情況且獨立地經一或多個R 25a取代。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物之一些實施例中，R 25為C 1-C 6伸烷基(芳基)；其中該伸烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 25a取代。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物之一些實施例中，各R 25a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，各R 25a獨立地為鹵素、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 15為氫、 。
在式(VIa)、(VIa-1)、(VIa-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 15為氫、 。
在式(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物之一些實施例中，R 16為氫、-C(=O)R 26、-C(=O)OR 26或視情況經一或多個R 16a取代之C 1-C 6烷基。在式(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 16為氫、-C(=O)R 26或-C(=O)OR 26。在式(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 16為-C(=O)R 26或-C(=O)OR 26。在式(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 16為氫。在式(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 16為-C(=O)R 26。在式(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 16為-C(=O)OR 26。
在式(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物之一些實施例中，R 26為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 26a取代。
在式(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物之一些實施例中，R 26為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。
在式(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物之一些實施例中，R 26為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。
在式(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物之一些實施例中，R 26為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)或C 1-C 6伸烷基(芳基)。在式(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 26為C 1-C 6伸烷基(環烷基)或C 1-C 6伸烷基(芳基)。
在式(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 26為C 1-C 6烷基或C 1-C 6胺基烷基。
在式(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物之一些實施例中，各R 26a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物之一些實施例中，各R 26a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物之一些實施例中，各R 26a獨立地為鹵素、-OH、-OR a、- NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，各R 26a獨立地為-OC(=O)R a或-NR cR d。
在式(VIb)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 16為氫、 。
在式(Vb-1)、(VIb-1)、(VIb-2)、(VIc)、(VIc-1)或(VIc-2)之化合物的一些實施例中，R 16為氫、 。
本文揭示式(VIIa)或(VIIb)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(VIIa)                       式(VIIb)； 其中： X為氫或-CN； R 12為-C(=O)NR 22R 23； R 22為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 22a取代； R 23為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 22a取代； 或R 22與R 23一起形成視情況經一或多個R 22a取代之雜環烷基； 各R 22a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 22a一起形成側氧基； 或兩個R 22a一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況且獨立地經一或多個R取代； R 13為氫或C 1-C 6烷基； R 14為-OH或氟； R 15為氫、-C(=O)R 25、-C(=O)OR 25、-CH 2-O-C(=O)R 25或-CH 2-O-C(=O)OR 25； R 25為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 25a取代； 各R 25a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 25a一起形成側氧基； 或兩個R 25a一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況且獨立地經一或多個R取代； R 16為氫、-C(=O)R 26、-C(=O)OR 26、-CH 2-O-C(=O)R 26、-CH 2-O-C(=O)OR 26或視情況經一或多個R 16a取代之C 1-C 6烷基； 各R 16a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、環烷基或雜環烷基； 或同一原子上之兩個R 16a一起形成側氧基； R 26為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 26a取代； 各R 26a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 26a一起形成側氧基； 或兩個R 26a一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況且獨立地經一或多個R取代； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基；及 各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基及C 1-C 6雜烷基； 或同一原子上之兩個R一起形成側氧基。
在一些實施例中，化合物為式(VIIa)化合物： 式(VIIa)。
在一些實施例中，化合物為式(VIIa-1)化合物： 式(VIIa-1)。
在一些實施例中，化合物為式(VIIa-2)化合物： 式(VIIa-2)。
在一些實施例中，化合物為式(VIIb)化合物： 式(VIIb)。
在一些實施例中，化合物為式(VIIb-1)化合物： 式(VIIb-1)。
在一些實施例中，化合物為式(VIIb-2)化合物： 式(VIIb-2)。
在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，X為氫。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，X為-CN。
在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 13為氫。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 13為C 1-C 6烷基。
在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 14為-OH。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 14為氟。
在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 12為氫、-C(=O)R 22、-C(=O)OR 22或C 1-C 6烷基。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 12為-C(=O)R 22、-C(=O)OR 22或C 1-C 6烷基。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 12為-C(=O)R 22。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 12為-C(=O)OR 22。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 12為C 1-C 6烷基。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 12為氫。
在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 12為-C(=O)NR 22R 23。
在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 22為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 22a取代。
在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 22為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。
在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 22為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。
在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 22為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)或C 1-C 6伸烷基(芳基)。
在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 22為C 1-C 6烷基或C 1-C 6伸烷基(芳基)；其中該烷基、伸烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 22a取代。
在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 22為視情況且獨立地經一或多個R 22a取代之C 1-C 6烷基。
在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 22a取代。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)或C 1-C 6伸烷基(芳基)。
在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6伸烷基(芳基)；其中該烷基、伸烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 22a取代。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 23為氫或視情況且獨立地經一或多個R 22a取代之C 1-C 6烷基。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 23為視情況且獨立地經一或多個R 22a取代之C 1-C 6烷基。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 23為C 1-C 6烷基。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 23為氫。
在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，各R 22a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，各R 22a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，各R 22a獨立地為鹵素、-OH、-OR a、- NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，各R 22a獨立地為鹵素、-OC(=O)R a或-NR cR d。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，各R 22a獨立地為-OC(=O)R a或-NR cR d。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，各R 22a獨立地為-OC(=O)R a。
在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIa-2)、(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 12為 。
在式(VIIa)、(VIIa-1)或(VIIa-2)之化合物的一些實施例中，R 15為-C(=O)R 25或-C(=O)OR 25或-CH 2-O-C(=O)R 25。在式(VIIa)、(VIIa-1)或(VIIa-2)之化合物的一些實施例中，R 15為氫。在式(VIIa)、(VIIa-1)或(VIIa-2)之化合物的一些實施例中，R 15為-C(=O)R 25。在式(VIIa)、(VIIa-1)或(VIIa-2)之化合物的一些實施例中，R 15為-C(=O)OR 25。
在式(VIIa)、(VIIa-1)或(VIIa-2)之化合物之一些實施例中，R 25為C 1-C 6伸烷基(環烷基)或C 1-C 6伸烷基(芳基)；其中該伸烷基、環烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 25a取代。
在式(VIIa)、(VIIa-1)或(VIIa-2)之化合物之一些實施例中，R 25為C 1-C 6伸烷基(環烷基)；其中該伸烷基及環烷基視情況且獨立地經一或多個R 25a取代。
在式(VIIa)、(VIIa-1)或(VIIa-2)之化合物之一些實施例中，R 25為C 1-C 6伸烷基(芳基)；其中該伸烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 25a取代。
在式(VIIa)、(VIIa-1)或(VIIa-2)之化合物之一些實施例中，各R 25a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(VIIa)、(VIIa-1)或(VIIa-2)之化合物之一些實施例中，各R 25a獨立地為鹵素、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(VIIa)、(VIIa-1)或(VIIa-2)之化合物的一些實施例中，R 15為氫、 。
在式(VIIa)、(VIIa-1)或(VIIa-2)之化合物的一些實施例中，R 15為氫、 。
在式(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)化合物之一些實施例中，R 16為氫、-C(=O)R 26、-C(=O)OR 26或視情況經一或多個R 16a取代之C 1-C 6烷基。在式(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 16為氫、-C(=O)R 26或-C(=O)OR 26。在式(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 16為-C(=O)R 26或-C(=O)OR 26。在式(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 16為氫。在式(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 16為-C(=O)R 26。在式(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 16為-C(=O)OR 26。
在式(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 26為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 26a取代。
在式(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 26為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。
在式(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 26為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。
在式(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，R 26為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)或C 1-C 6伸烷基(芳基)。在式(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 26為C 1-C 6伸烷基(環烷基)或C 1-C 6伸烷基(芳基)。
在式(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 26為C 1-C 6烷基或C 1-C 6胺基烷基。
在式(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，各R 26a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，各R 26a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物之一些實施例中，各R 26a獨立地為鹵素、-OH、-OR a、- NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，各R 26a獨立地為-OC(=O)R a或-NR cR d。
在式(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 16為氫、 。
在式(VIIb)、(VIIb-1)或(VIIb-2)之化合物的一些實施例中，R 16為氫、 。
在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或環烷基、雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或環烷基、雜環烷基。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基。
在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或環烷基、雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或環烷基、雜環烷基。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R b獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R b為氫。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R b獨立地為C 1-C 6烷基。
在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或環烷基、雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或環烷基、雜環烷基。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R c及R d為氫。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R c及R d獨立地為C 1-C 6烷基。
在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基。
在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、-NH 2、-NHC 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)C 1-C 6烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)NHC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、-NH 2、-C(=O)C 1-C 6烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)NH 2、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的一些實施例中，各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、-NH 2、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
上文針對各種變數所描述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，熟習此項技術者會選擇基團及其取代基以得到穩定部分及化合物。
本文描述一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其選自 表 1之化合物。 表1.例示性化合物
實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+H) +(m/z)
1 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-丁醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 599.25
2 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 627.15
3 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯 629.15
4 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(3-異丙基脲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯 614.15
5 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯 623.15
6 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯 637.15
7 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 643.25
8 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯 621.10
9 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-((R)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯 607.10
10 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-((S)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯 607.10
11 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((乙醯氧基甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-4-羥基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基酯 521.10
12 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-((R)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯 613.25
13 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-((S)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯 613.15
14 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-((R)-2,3-二甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 627.15
15 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-((S)-2,3-二甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 627.20
16 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯   
17 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(3,3-二乙基脲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯   
18 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(3-異丙基-3-甲基脲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯   
19 (2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(3-甲基-3-(戊烷-2-基)脲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯   
20 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(3-異丙基脲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯 614.15
21 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-((R)-2,3-二甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯 621.15
22 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-((S)-2,3-二甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯 621.20
23 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯   
24 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯 623.15
25 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯 637.15
26 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-(3,3-二乙基脲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯   
27 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-(3-異丙基-3-甲基脲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯   
28 (2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-(3-甲基-3-(戊烷-2-基)脲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯   
29 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-(3-異丙基脲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯 608.15
30 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((乙醯氧基甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯 639.3
31 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-異丁醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯 593.3
32 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3-(2-環己基乙醯氧基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯 529.3
33 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-乙醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3-(2-環己基乙醯氧基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯 571.3
34 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 529.2
35 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-3,4-二羥基-5-(4-((((特戊醯氧基)甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-2-基)甲酯 563.2
36 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((乙醯氧基甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3-(2-環己基乙醯氧基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯 645.3
37 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3-(2-環己基乙醯氧基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯 529.3
38 (S)-2-乙醯胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3-(2-環己基乙醯氧基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯 571.2
39 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-(2-環己基乙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯 529.2
40 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-((((特戊醯氧基)甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3-(丙醯氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯 619.3
41 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-(((己氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯 533.3
42 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-(((己氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-3-(丙醯氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯 589.05
43 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((乙醯氧基甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-4-羥基-3-(丙醯氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯 577.15
44 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯 405.2
45 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯 405.2
46 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((乙醯氧基甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 645.20
47 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-戊醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯 585.00
48 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-5-(4-己醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 599.20
49 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 615.10
50 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 599.05
51 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(((己氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯   
52 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(3,3-二乙基脲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯   
53 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(吡咯啶-1-甲醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯   
54 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-戊醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯 599.05
55 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-己醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 613.05
56 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 613.10
57 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯 615.05
58 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-((丁氧基羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯   
59 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(3,3-二乙基脲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯   
60 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(吡咯啶-1-甲醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯   
61 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-戊醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯 627.15
62 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 641.25
63 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯 643.25
64 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(吡咯啶-1-甲醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯   
65 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-((丁氧基羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 643.20
66 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 629.10
67 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 657.20
68 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯 629.15
69 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 627.15
70 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯 643.15
71 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 657.20
72 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 685.30
73 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 671.20
74 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 671.25
75 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 685.30
76 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 613.10
77 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 641.15
78 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯 623.05
79 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 643.20
80 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 657.15
81 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯 665.15
82 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯   
83 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯   
84 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯   
85 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯   
86 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯   
87 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯   
88 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯   
89 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯   
90 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯   
91 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯   
92 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯   
93 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯   
94 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-((R)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯   
95 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-((R)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯   
96 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-((R)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯   
97 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-((R)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯   
98 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-((S)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯   
99 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-((S)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯   
100 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-((S)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯   
101 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-((S)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯   
102 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-氟-5-(4-異丁醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-甲基四氫呋喃-3-基酯   
103 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-氟-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-甲基四氫呋喃-3-基酯   
104 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4S,5S)-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-氟-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-甲基四氫呋喃-3-基酯   
105 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基酯   
106 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基酯   
107 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4S,5S)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基酯   
108 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4S,5S)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯   
109 (S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯   
110 (R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯   
本文所揭示之化合物之其他形式 異構物 / 立體異構物
在一些實施例中，本文所描述之化合物以幾何異構物形式存在。在一些實施例中，本文所描述之化合物具有一或多個雙鍵。本文中所呈現之化合物包括所有順式、反式、同側(syn)、反側(anti)、異側(entgegen，E)及同側(zusammen，Z)異構物以及其對應混合物。在一些情況下，本文所描述之化合物具有一或多個手性中心且各中心以R組態或S組態存在。本文所描述之化合物包括所有非鏡像異構、鏡像異構及差向異構形式以及其對應混合物。在本文提供之化合物及方法的其他實施例中，由單一製備步驟、組合或相互轉化所產生之鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物適用於本文所描述之應用。在一些實施例中，本文所描述之化合物如下以其個別立體異構物形式製備：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非鏡像異構化合物對，分離非鏡像異構物且回收光學純鏡像異構物。在一些實施例中，較佳為可解離的錯合物。在一些實施例中，非鏡像異構物具有不同物理性質(例如熔點、沸點、溶解性、反應性等)且利用此等不相似性分離。在一些實施例中，非鏡像異構物藉由對掌性層析分離或較佳藉由基於溶解性差異之分離/解析技術分離。在一些實施例中，接著藉由任何不會造成外消旋化之實用手段連同解析劑一起回收光學純鏡像異構物。 經標記之化合物
在一些實施例中，本文所描述之化合物以其經同位素標記之形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與此類經同位素標記之化合物來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類同位素標記化合物來治療疾病的方法。因此，在一些實施例中，本文所揭示之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所列舉之化合物相同，除了一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常存在之原子質量或質量數的原子置換。可併入本文所揭示之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，該等同位素分別諸如為 2H、 3H、 13C、 14C、 l5N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。含有前述同位素及/或其他原子的其他同位素之本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物在本發明之範疇內。某些經同位素標記之化合物，例如併有諸如 3H及 14C之放射性同位素的化合物，適用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化(亦即 3H)及碳-14 (亦即 14C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。此外，用諸如氘(亦即 2H)之重同位素取代產生某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求下降。
在一些實施例中，本文所描述之化合物藉由其他手段標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。 醫藥學上可接受之鹽
在一些實施例中，本文所描述之化合物以其醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。
在一些實施例中，本文所描述之化合物具有酸性或鹼性基團且因此與多種無機鹼或有機鹼及無機酸與有機酸中之任一者反應，形成醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，此等鹽在本文所揭示之化合物或其溶劑合物或立體異構物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使呈其游離形式之純化化合物與合適的酸或鹼單獨反應，且分離由此形成之鹽來製備。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括由本文所描述之化合物與無機酸、有機酸或無機鹼反應所製備的彼等鹽，此類鹽包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘化物、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、杏仁酸鹽偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單氫磷酸鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯丁酸鹽、丙烷磺酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽十一烷酸鹽及二甲苯磺酸鹽。
此外，本文所描述之化合物可製備為藉由使化合物之游離鹼形式與醫藥學上可接受的無機或有機酸反應而形成之醫藥學上可接受之鹽，該無機或有機酸包括但不限於：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其類似物；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸及黏康酸。在一些實施例中，其他酸，諸如草酸，儘管其本身在醫藥學上不可接受，但用於製備鹽，該等鹽用作為獲得本文所揭示之化合物、溶劑合物或其立體異構物及其醫藥學上可接受之酸加成鹽的中間物。
在一些實施例中，本文所描述之包含游離酸基團的彼等化合物與適合的鹼(諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽)、氨或醫藥學上可接受之有機一級、二級、三級或四級胺反應。代表性鹽包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽以及鋁鹽及其類似鹽。鹼之說明性實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、膽鹼氫氧化物、碳酸鈉、N +(C 1-4烷基) 4及其類似者。
適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌𠯤及其類似者。應理解，本文所描述之化合物亦包括其所含之任何含鹼氮基團的四級銨化。在一些實施例中，由此類四級銨化獲得水溶性或油溶性或可分散性產物。 溶劑合物
在一些實施例中，本文所描述之化合物以溶劑合物形式存在。本發明提供藉由投與此類溶劑合物來治療疾病的方法。本發明進一步提供藉由以醫藥組合物形式投與此類溶劑合物來治療疾病的方法。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在一些實施例中，係用諸如水、乙醇及其類似者之醫藥學上可接受之溶劑形成。水合物在溶劑為水時形成，或醇合物在溶劑為醇時形成。本文所描述之化合物之溶劑合物可適宜地在本文所描述之方法期間製備或形成。僅藉助於實例，本文所描述之化合物的水合物可適宜地由水性/有機溶劑混合物，使用包括但不限於二㗁烷、四氫呋喃或甲醇之有機溶劑製備。另外，本文所提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。大體而言，出於本文提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。 互變異構物
在一些情況下，化合物以互變異構物之形式存在。本文所描述之化合物包括本文所描述之式內的所有可能的互變異構物。互變異構物為可藉由氫原子遷移而互相轉化的化合物，氫原子遷移伴隨著單鍵與相鄰雙鍵的轉換。在其中可能發生互變異構化之鍵排列中，將存在互變異構物之化學平衡。涵蓋本文所揭示之化合物的所有互變異構形式。互變異構物之確切比率視若干因素而定，包括溫度、溶劑及pH。 前藥
「前藥」意謂指示一種化合物，在一些實施例中，其在生理學條件下或藉由溶劑分解作用轉化成本文所描述之生物學活性化合物。因此，術語「前藥」係指醫藥學上可接受之生物學活性化合物之前驅物。當向個體投與時，前藥通常無活性，但例如藉由水解會在活體內轉化為活性化合物。前藥化合物在哺乳動物生物體中往往提供溶解性、組織相容性或延遲釋放之優勢(參見例如Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), 第7至9、21至24頁(Elsevier, Amsterdam))。前藥係經由本文所描述之任何已知方法遞送，包括但不限於口服、靜脈內、腹膜內或熟習此項技術者已知之其他投與方法。
前藥之論述提供於Higuchi, T.等人, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, A.C.S. Symposium Series, 第14卷，及Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中。
術語「前藥」亦意欲包括任何共價鍵結的載劑，當向哺乳動物個體投與此類前藥時，其活體內釋放活性化合物。如本文所描述之活性化合物之前藥藉由修飾活性化合物中存在之官能基來製備，其方式為使得修飾在常規操作中或在活體內裂解為母體活性化合物。前藥包括其中羥基、胺基或巰基鍵結於任何基團的化合物，當向哺乳動物個體投與活性化合物前藥時，該基團裂解而分別形成游離羥基、游離胺基或游離巰基。在一些實施例中，前藥包括與雜原子(諸如吡啶之氮，其在活體內裂解，以形成其活性化合物或代謝物)結合之任何基團。前藥之實例包括但不限於活性化合物中之醇或胺官能基之乙酸鹽、甲酸鹽、磷酸鹽及苯甲酸鹽衍生物，及其類似物。
在一些實施例中，前藥為鹽。在一些實施例中，前藥為磷酸鹽。在一些實施例中，前藥為烷基磷酸鹽。在一些實施例中，前藥為烷基化雜芳香族鹽。在一些實施例中，前藥為吡啶鎓鹽。在一些實施例中，前藥為烷基磷酸吡啶鎓鹽。在一些實施例中，前藥為甲基磷酸吡啶鎓鹽。在一些實施例中，前藥包含與雜原子結合之烷基磷酸鹽。在一些實施例中，前藥包含與雜環之雜原子結合之烷基磷酸鹽。
在一些實施例中，前藥為當向生物系統投與時由於自發性化學反應、酶催化化學反應及/或代謝化學反應或各自之組合而產生生物活性化合物的任何化合物。在其他實施例中，前藥係使用與例如以下之與活體內裂解之藥物或活性化合物結合之官能性連接之基團形成：HO-、HS-、HOOC-、NHR-。在一些實施例中，前藥包括但不限於：羧酸酯，其中基團為烷基、芳基、芳烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基；以及羥基、硫醇及胺之酯，其中所連接基團為醯基、烷氧羰基、胺基羰基、磷酸根基或硫酸根基。以上說明之基團為例示性而非窮盡性的，且其他各種各樣的前藥為可能的。所揭示化合物之此類前藥屬於此範疇內。在一些實施例中，本申請案之化合物為前藥本身，且當投與至生物系統時轉化為其他形式，包括生物活性化合物形式。
在一些實施例中，前藥經受一些形式之化學轉化，產生呈生物學活性或為生物活性化合物之前驅物的化合物。在一些情況下，前藥為生物學活性，比預期活性藥物本身更多或更少，且經由改良口服生物可利用性及/或藥物效應動力學半衰期等而用以改良藥物功效或安全性。採用化合物之前藥形式例如以：改良生物可利用性；改良個體接受性，諸如藉由遮蔽或降低不適特性，諸如苦味或胃腸刺激感應性；改變溶解性，諸如針對靜脈內用途；提供延長或持續釋放或遞送；改良調配簡易性；或提供化合物之部位特異性遞送。前藥在以下中描述：The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992, 第8章節：「Prodrugs and Drug delivery Systems」 第352-401頁；Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, Elsevier Science, Amsterdam, 1985；Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,E. B. Roche編, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977；及Drug Delivery Systems,R. L. Juliano編, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980。
在一些實施例中，前藥包含磷部分，包括磷酸鹽或其衍生物。前藥之一種此類類別為芳基醯胺化物(McGuigan)類型。一個報導揭示阿巴卡韋(abacavir)之芳基醯胺化物前藥在石蟹獼猴中之藥物動力學評估。(C. McGuigan等人, 「Application of phosphoramidate pronucleotide technology to abacavir leads to a significant enhancement of antiviral potency」, J. Med. Chem. 2005, 48, 3504-3515)。
在一些實施例中，本申請案之化合物包含呈用於遮蔽活性化合物上之胺基或羥基之胺基甲酸酯、硫胺基甲酸酯或脲的前藥部分。在一些實施例中，胺基甲酸酯、硫胺基甲酸酯或脲之前藥部分在活體內代謝，得到活性化合物上之游離胺基或羥基部分。  治療方法
在一個態樣中，本發明提供一種治療、預防病毒感染及/或減輕其嚴重程度或程度之方法，其係藉由向有需要之個體投與治療有效量本文所揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，或包含該化合物之醫藥組合物進行。
本文所描述之化合物可用於針對人類及動物健康狀況之多種應用。在一些實施例中，本文所描述之化合物為冠狀病毒抑制劑。
在一些實施例中，使用對病毒負荷或感染之其他跡象之定量來測定治療功效。
在一些實施例中，本文所描述之化合物降低罹患冠狀病毒感染之個體的病毒負荷。
如本文所用，術語「投與(administering/administration)」係指引入或遞送組合物或調配物以執行預期功能或治療之任何途徑。投與可藉由適合於遞送組合物或調配物之任何途徑進行。因此，遞送途徑可包括靜脈內、肌肉內、腹膜內或皮下遞送。投與包括自投與及由另一者投與。
如本文所用，術語「患者」「個體(subject/individual)」及其類似者可互換使用，且係指無論活體外抑或原位進行本文所描述之方法之任何動物或其細胞。在某些非限制性實施例中，患者、個體(subject/individual)為人類。
如本文所用，術語「預防(prevent/prevention)」係指在明顯疾病或病症發作之前起作用以預防發展疾病或病症、或使疾病或病症之程度減至最小、或減緩其發展過程。  如本文所用，術語「治癒」係指治癒、痊癒或恢復良好健康狀況，或允許一段時間疾病不復發以使得復發風險較小。
接受本文所描述之療法(例如治療有效量之本文所揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，或包含該化合物之醫藥組合物)之個體可能會由於療法而經歷病毒計數降低或與病毒感染相關之至少一個症狀(包括例如發熱、咳嗽、疲乏、疼痛等)改善。
在一個態樣中，本發明提供一種用於治療、預防病毒感染及/或減輕其嚴重程度或程度之方法，包括例如單股正義RNA病毒、冠狀病毒、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(SARS-CoV)、茲卡病毒、登革熱病毒、黃熱病病毒、西尼羅河病毒、亨德拉病毒、紐卡斯爾病毒、委內瑞拉馬腦炎病毒、基孔肯雅病毒、勝利基森林病毒、辛德比病毒、A型禽流感病毒、豬繁殖與呼吸症候群病毒及1型人類免疫缺乏病毒。在另一態樣中，本發明提供一種用於治療、預防病毒感染及/或減輕其嚴重程度或程度之方法，包括例如DNA病毒、1型馬疱疹病毒、假性狂犬病病毒、BK多瘤病毒及豬科動物環病毒屬2。流行性COVID-19 (SARS-CoV-2)為一種與嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(SARS-CoV)密切相關之單股正義RNA病毒。
本文亦揭示一種治療個體之感染之方法，其包含向該個體投與本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
本文亦揭示一種治療個體之感染之方法，其包含向該個體投與本文揭示之醫藥組合物。  在一些實施例中，該感染為病毒感染。在一些實施例中，該感染係由SARS-CoV或SARS-CoV-2病毒引起。在一些實施例中，該感染為COVID或COVID-19。在一些實施例中，感染係由中東呼吸道症候群冠狀病毒(MERS-CoV)引起。
在一些實施例中，該病毒感染係由選自由以下組成之群之病毒引起：2019冠狀病毒疾病(SARS-CoV-2)、黃熱病病毒、東部馬腦炎病毒、人類免疫缺乏病毒(HIV)、「非洲豬發熱病毒」、節足動物攜帶性病毒、腺病毒科、沙粒病毒科、動脈炎病毒屬、星狀病毒科、桿狀病毒科、雙RNA病毒科、布尼亞病毒科、杯狀病毒科、花椰菜病毒科、環病毒科、冠狀病毒科、囊狀噬菌體科、伊波拉病毒、δ病毒科(Deltaviridae)、絲狀病毒科、黃病毒科、虹彩病毒科、單股反鏈病毒、肌病毒科、乳頭瘤病毒、乳多瘤病毒科、副黏液病毒科、普里昂蛋白、微小病毒科、藻類DNA病毒科、痘病毒科、馬鈴薯Y病毒科、呼腸孤病毒科、逆轉錄病毒科、彈狀病毒科、複層噬菌體科、披膜病毒科、痘病毒、乳頭瘤病毒、冠狀病毒、流感病毒、仙台病毒(SeV)、辛得比斯病毒(SINV)、痘瘡病毒、西尼羅河病毒、漢坦病毒、引起感冒之病毒，及其任何組合。
扎伊爾伊波拉病毒(更通常稱為伊波拉病毒(EBOV))為伊波拉病毒屬內之六種已知物種之一。六種已知伊波拉病毒(包括EBOV)中有四種在人類及其他哺乳動物中引起嚴重且通常致命的出血熱(稱為伊波拉病毒疾病(EVD))。在一些實施例中，病毒感染係由一種伊波拉病毒引起。在一些實施例中，病毒感染係由伊波拉病毒引起。在一些實施例中，病毒感染係由馬堡病毒引起。  組合物/調配物
根據標準醫藥規範，將本文所描述之化合物單獨或與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合以醫藥組合物形式投與有需要之個體。在一個實施例中，可向動物投與本發明化合物。該等化合物可口服或非經腸投與，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下、經直腸及局部投與途徑。
在另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥組合物係以習知方式，使用一或多種有助於將活性化合物加工成醫藥學上可用之製劑之醫藥學上可接受之賦形劑調配。適當調配物視所選投與途徑而定。本文所描述之醫藥組合物之概述可見於例如以下中：Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑選自載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑、塑化劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑及其任何組合。
藉由適當投與途徑向個體投與本文所描述之醫藥組合物，該等適當投與途徑包括但不限於口服、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌肉內)、鼻內、經頰、局部、經直腸或經皮投與途徑。本文所描述之醫藥調配物包括但不限於水性液體分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液、自乳化型分散液、固溶體、脂質體分散液、氣溶膠、固體口服劑型、散劑、立即釋放調配物、控制釋放調配物、速溶調配物、錠劑、膠囊、丸劑、糖衣藥丸、起泡調配物、凍乾調配物、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝釋放調配物、多微粒調配物及混合立即與控制釋放調配物。
包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的醫藥組合物係以習知方式製造，諸如僅例如藉助於習知混合、溶解、造粒、成糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、包覆或壓縮方法。
用於口服使用之醫藥組合物係藉由使一或多種固體賦形劑與一或多種本文所描述之化合物混合，視情況研磨所得混合物及必要時在添加適合的助劑之後，加工顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核來獲得。合適的賦形劑包括例如：填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他賦形劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP或普維酮)或磷酸鈣。必要時，添加崩解劑，諸如交聯之交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽(諸如褐藻酸鈉)。在一些實施例中，向錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或色素以標示或表徵活性化合物劑量之不同組合。
口服投與之醫藥組合物包括由明膠製成之配合插入膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟密封膠囊。配合插入膠囊含有活性成分與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑，及視情況選用之穩定劑的混合物。在軟膠囊中，將活性化合物溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。在一些實施例中，添加穩定劑。
用於非經腸用途之醫藥組合物調配為輸注或注射物。在一些實施例中，適合於注射或輸注之醫藥組合物包括無菌水溶液或分散液，或包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的無菌散劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含液體載劑。在一些實施例中，液體載劑為溶劑或液體分散液介質，包含例如水、鹽水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似者)、植物油、無毒甘油酯及其任何組合。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含防腐劑以防止微生物生長。
如本文所用，術語「組合物」或「醫藥組合物」係指包含治療有效之化合物及醫藥學上可接受之載劑，以及視情況其他材料(例如一或多種惰性組分(例如可偵測藥劑或標籤)或一或多種活性組分)的組合物。醫藥組合物有助於向個體投與治療有效之化合物。
如本文所用，術語「載劑」係指其中投與醫藥組合物之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。醫藥學上可接受之載劑可包括一或多種生理學上相容的溶劑、分散介質、包衣、等張劑及吸收延遲劑及其類似者。組合物可包括諸如以下之組分：稀釋劑、黏合劑、穩定劑、緩衝劑、鹽、親脂性溶劑、防腐劑或其混合物。醫藥學上可接受之載劑之實例包括但不限於水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、右旋糖水溶液、甘油溶液。合適的醫藥賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、明膠、甘露醇、纖維素麥芽、稻米、麵粉、碳酸鈣、矽膠、硬脂酸鈉、丙三醇單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及其類似者。
載劑亦可涵蓋緩衝劑或pH調節劑，諸如自有機酸或鹼製備、視情況與無毒界面活性劑混合的鹽。緩衝劑之實例包括但不限於：有機酸鹽，諸如檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖酸、碳酸、酒石酸、丁二酸、乙酸或鄰苯二甲酸之鹽；Tris；緩血酸胺鹽酸鹽；及磷酸鹽緩衝劑。額外載劑可包括聚合性賦形劑或添加劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮、聚蔗糖(聚合糖)、葡萄糖結合劑(例如環糊精，諸如2-羥丙基-正交-環糊精)、聚乙二醇、調味劑(諸如櫻桃或冬青調味劑)、抗微生物劑、甜味劑、抗氧化劑、抗靜電劑。組合物可包括：醫藥學載劑或賦形劑；及本文所揭示之化合物，且此外可包括其他藥劑、醫藥劑、載劑、佐劑、黏合劑等。本發明之醫藥組合物亦可含有少量輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑、抗氧化劑及其類似者，諸如檸檬酸、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化的羥基甲苯等。
組合物可呈以下形式：固體、半固體、凍乾粉末或液體劑型，諸如溶液、懸浮液、乳液、氣霧劑、凝膠、植入物、微針、錠劑、丸劑、膠囊、軟彈性或硬明膠膠囊、經皮貼片、小熊軟糖(gummy bear)、散劑、懸浮液、緩釋調配物及其類似者，例如呈適合於簡單投與精確劑量之單位劑型形式。在一個實施例中，組合物呈以下形式：錠劑、膠囊、液體蓋(liquid cap)、舌下溶解錠劑、舌下噴霧、鼻用噴霧、小熊軟糖及/或經皮貼片。
在一個態樣中，組合物為基於液體之調配物，包括但不限於本發明化合物溶解及/或懸浮於其中之乳液、懸浮液、溶液、酏劑或漿液，或呈本發明化合物溶解及/或懸浮於膠囊核之液體部分中的含有液體之膠囊形式。組合物可為填充有有效治療量之液體醫藥調配物之膠囊。  組合
本文揭示使用本文揭示之化合物以及適用於治療冠狀病毒感染之額外治療劑來治療冠狀病毒感染之方法。
在一些實施例中，同時投與本文揭示之化合物以及適用於治療冠狀病毒感染之額外治療劑。在一些實施例中，依序投與本文揭示之化合物以及適用於治療冠狀病毒感染之額外治療劑。
對於沙粒病毒科病毒感染或冠狀病毒感染之治療而言，較佳地，其他活性治療劑針對沙粒病毒科病毒感染，特定言之拉沙病毒(Lassa virus)、冠狀病毒感染及胡寧病毒(Junin virus)感染具有活性。此等其他活性治療劑之非限制性實例為利巴韋林、法匹拉韋(亦稱為T-705或Avigan)、T-705單磷酸、T-705二磷酸、T-705三磷酸、ST-193及其混合物。本發明之化合物及組合物亦意欲與向沙粒病毒科(Arenaviridae)病毒感染患者提供之常用照護一起使用，包括非經腸流體(包括右旋糖鹽水及林格氏溶液乳酸鹽(Ringer's lactate))及營養物、抗生素(包括甲硝噠唑(metronidazole)及頭孢菌素抗生素，諸如頭孢曲松(ceftriaxone)及頭孢呋辛(cefuroxime))及/或抗真菌預防物、發熱及止痛藥、抗嘔劑(諸如甲氧氯普胺(metoclopramide))及/或止瀉劑、維生素及礦物質補充劑(包括維生素K及硫酸鋅)、消炎劑(諸如布洛芬(ibuprofen))、止痛藥及用於患者群體中之其他常見疾病的藥物，諸如抗瘧疾劑(包括蒿甲醚(artemether)及青蒿琥酯-苯芴醇(artesunate-lumefantrine)組合療法)、傷寒(包括喹諾酮抗生素(諸如環丙沙星(ciprofloxacin))、巨環內酯抗生素(諸如阿奇黴素(azithromycin))、頭孢菌素抗生素(諸如頭孢曲松(ceftriaxone)、或胺基青黴素(諸如安比西林(ampicillin)))或志賀桿菌病(shigellosis)。
亦可以用於同時或依序投與患者之一體式劑型形式組合任何本發明化合物與一或多種額外活性治療劑。組合療法可以同時或依序方案投與。當依序投與時，組合可以兩次或更多次投與形式投與。
本發明化合物與一或多種其他活性治療劑之共同投與通常係指同時或依序投與本發明化合物及一或多種其他活性治療劑，使得患者體內存在治療有效量之本發明化合物及一或多種其他活性治療劑。
共同投與包括在投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑之前或之後投與單位劑量之本發明化合物，例如本發明化合物之投與同一或多種其他活性治療劑之投與相隔數秒、數分鐘或數小時。舉例而言，可首先投與單位劑量之本發明化合物，隨後在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑。可替代地，可首先投與單位劑量之一或多種其他治療劑，隨後在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本發明化合物。在一些情況下，可能需要首先投與單位劑量之本發明化合物，隨後在數小時(例如1-12小時)後，投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑。在其他情況下，可能需要首先投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑，隨後在數小時(例如1-12小時)後，投與單位劑量之本發明化合物。
組合療法可提供「協同作用」及「協同性」，亦即當活性成分一起使用時所達成之效果大於由單獨使用化合物所產生之效果的總和。協同作用可在活性成分如下時獲得：(1)共同調配且以組合調配物形式同時投與或遞送；(2)以單獨調配物形式交替或同時遞送；或(3)藉由一些其他方案。當以交替療法遞送時，可在依序投與或遞送化合物，例如以單獨的錠劑、丸劑或膠囊形式，或藉由單獨注射器進行不同注射時獲得協同作用。大體而言，在交替療法期間，有效劑量之各活性成分依序投與，即連續投與，而在組合療法中，將有效劑量之兩種或更多種活性成分一起投與。協同抗病毒作用表示大於組合中個別化合物之所預測的純累加作用的抗病毒作用。
適用於治療冠狀病毒感染之額外治療劑之額外非限制性實例包括： TLR 促效劑
在一些實施例中，本文所描述之化合物與TLR促效劑(TLR7、8及/或9)組合使用。在一些實施例中，TLR促效劑為RG7795、GS-9620、SM360320或AZD 8848。 RIG-I 促效劑
在一些實施例中，本文所描述之化合物與RIG-I促效劑組合使用。在一些實施例中，RIG-I促效劑為伊那瑞韋(inarigivir)。 干擾素
在一些實施例中，本文所描述之化合物與干擾素組合使用。在一些實施例中，干擾素為干擾素α (IFN-a)、干擾素α-2a、重組干擾素α-2a、peg干擾素(peginterferon) α-2a、干擾素α-2b、重組干擾素α-2b、干擾素α-2b XL、peg干擾素α-2b、醣基化的干擾素α-2b、干擾素α-2c、重組干擾素α-2c、干擾素β、干擾素β-la、peg干擾素β-la、干擾素δ、干擾素λ (IFN-l)、peg干擾素λ-1、干擾素ω、干擾素tau、干擾素γ (IFN-g)、干擾素alfacon-l、干擾素α-nl、干擾素α-n3、al干擾素(albinterferon) α-2b、BLX-883、DA-3021、PI 101 (亦稱為AOP2014)、PEG-干復津(infergen)、貝利羅芬(belerofon)、INTEFEN-IFN、白蛋白/干擾素α2a融合蛋白、rHSA-IFNα2a、rHSA-IFNα2b、PEG-IFN-SA、干擾素α生物較佳物；特別地，peg干擾素α-2a、peg干擾素α-2b、醣基化的干擾素α-2b、peg干擾素β-la或peg干擾素λ-1。 抗病毒劑
在一些實施例中，本文所描述之化合物與抗病毒劑組合使用。在一些實施例中，抗病毒劑為阿巴卡韋、阿克洛韋、阿德福韋、溴夫定、西多福韋、地達諾新、依度尿苷、恩曲他濱、恩替卡韋、泛昔洛韋、法匹拉韋、更昔洛韋、碘苷、拉米夫定、莫努匹韋、噴昔洛韋、瑞德西韋、利巴韋林、索非布韋、ST-193、司他夫定、T-705二磷酸、T-705單磷酸、T-705三磷酸、替比夫定、替諾福韋拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、曲氟尿苷、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、阿糖腺苷、紮西他濱、齊多夫定或其任何組合。在一些實施例中，抗病毒劑為莫努匹韋。 單株抗體
在一些實施例中，本文所描述之化合物與單株抗體組合使用。在一些實施例中，單株抗體為巴尼韋單抗(bamlanivimab)、REGEN-COV (一起投與之卡瑞單抗(casirivimab)及依米得韋單抗(imdevimab))、巴尼韋單抗及埃特司韋單抗(etesevimab) (一起投與)、索曲韋單抗(sotrovimab)或托珠單抗(tocilizumab)。 鳥苷核苷酸類似物
在一些實施例中，本文所描述之化合物與鳥苷核苷酸類似物組合使用。在一些實施例中，鳥苷核苷酸類似物為AT-527。 蛋白酶抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之化合物與蛋白酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，蛋白酶抑制劑為尼馬瑞韋(nirmatrelvir)、利托那韋(ritonavir)或其組合。  化合物製備
合成方法之大小及規模將視最終產物之所需量而變化。應理解，儘管實例中提供特定反應物及量，但熟習此項技術者知道亦將產生相同化合物之反應物的其他替代及等效可行的集合。因此，在採用通用氧化劑、還原劑、各種性質(非質子、非極性、極性等)之溶劑之情況下，等效物將為此項技術中已知的且涵蓋於本文中以用於本發明方法中。
舉例而言，在使用乾燥劑之所有情況下，所考慮之乾燥劑包括文獻中報導且熟習此項技術者已知之所有彼等者，諸如但不限於硫酸鎂、硫酸鈉、硫酸鈣、氯化鈣、氯化鉀、氫氧化鉀、硫酸、生石灰、五氧化二磷、碳酸鉀、鈉、矽膠、氧化鋁、氫化鈣、氫化鋰鋁(LAH)、氫氧化鉀及其類似者。(參見Burfield等人, 「Dessiccant Efficiency in Solvent Drying. A Reappraisal by Application of a Novel Method for Solvent Water Assay」, J. Org. Chem., 42(18):3060-3065, 1977)。各處理中添加之乾燥劑之量可由熟習此項技術者進行最佳化且不受特別限制。此外，儘管提供各步驟中之中間物之處理的通用指南，但熟習此項技術者一般應理解，在處理步驟期間其他視情況選用之溶劑及試劑可同等地替代。然而，在一些例外情況下，發現需要極特定的處理條件來維持不穩定中間物。彼等情況在下文其出現之步驟中指示。
下文之許多步驟指示在反應終止後之各種處理。處理一般涉及淬滅反應物以終止任何剩餘的催化活性及起始試劑。此後一般為添加有機溶劑及將水層與有機層分離。產物通常係獲自有機層，且未使用的反應物及其他混充的副產物及非所需化學物質一般截留於水層中且丟棄。文獻中發現之標準有機合成程序中之處理之後，一般為藉由暴露於乾燥劑而乾燥產物以移除任何過量水或仍部分地溶解於有機層中之水性副產物，及濃縮剩餘有機層。濃縮溶解於溶劑中之產物可藉由任何已知手段來達成，諸如在壓力下蒸發、在升高之溫度及壓力下蒸發，及其類似者。此類濃縮可藉由使用標準實驗室裝置，諸如旋轉式蒸發器蒸餾及其類似者來達成。此後為視情況一或多個純化步驟，其可包括但不限於急驟管柱層析、經由各種介質過濾及/或此項技術中已知之其他製備型方法。(參見例如Addison Ault, 「Techniques and Experiments for Organic Chemistry」, 第6版, University Science Books, Sausalito, Calif., 1998, Ann B. McGuire編, 第45-59頁)。儘管可能在下文描述之步驟中指示某些有機共溶劑及淬滅劑，但亦可同等地採用熟習此項技術者已知之其他等效有機溶劑及淬滅劑，且完全涵蓋於本文中。此外，大部分步驟中之大部分處理可根據偏好及所需最終用途或最終產物而進一步改變。未必採用有機合成化學工作者工作台上之常規步驟乾燥及蒸發，且在所有步驟中均可視為視情況選用的。視所需結果及反應規模而定，用有機溶劑萃取之次數可多達一、二、三、四、五或十次或更多次。除非特別指出，否則處理中使用之體積、淬滅劑之量及有機溶劑之體積可視特定反應條件而變化且進行最佳化，以得到最佳結果。
此外，在指示惰性氣體或惰性氣體之情況下，此項技術中通常使用之任何惰性氣體可替代所指示之惰性氣體，諸如氬氣、氮氣、氦氣、氖氣等。  實例
下文實例意欲說明用於製備本發明化合物之通用程序。
雖然本文已顯示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將明白，此等實施例僅藉助於實例提供。在不脫離本發明之情況下，熟習此項技術者現將想到大量變化形式、變化及替代。應理解，本文所描述之本發明實施例的各種替代方案可用於實踐本發明。預期以下申請專利範圍界定本發明之範疇，且藉此涵蓋在此等申請專利範圍及其等效物之範疇內之方法及結構。  實例1.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-丁醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(1)。 步驟1.合成2-環己基乙酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(1.2)。
在0℃向化合物 1.1(10.0 g，34.3 mmol)於DMPU (20 mL)中之溶液中添加HCl/1,4-二㗁烷(17.2 mL)。攪拌混合物溶液10 min，且將環己基乙醯氯(10.5 mL，68.6 mmol)逐滴添加至燒瓶容器中。在0℃攪拌反應混合物2小時。用NaHCO 3水溶液將混合物調節至pH 8。將混合物用水(150 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL×3)萃取。將有機相用鹽水(50 mL×3)洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以移除溶劑。藉由層析(SiO 2，二氯甲烷/甲醇=0%至6%)純化粗產物，得到呈白色固體之化合物 1.2(11.5 g，73%產率)。MS (ESI): C 20H 25N 5O 5之質量計算值415.19，m/z實驗值416.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.92 (br s, 3H), 6.91 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 6 Hz, 1H), 5.37 (d, J= 6 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 6 Hz, 1H), 3.9-4.15 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.5 (br m, 6H), 1.0-1.2 (m, 3H), 0.86-1.1 (m, 2H)。  步驟2.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(1.3)。
向化合物 1.2(580 mg，1.40 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加(2S)-2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-3,3-二甲基丁酸(323 mg，1.40 mmol)、EDCI (803 mg，4.19 mmol)及DMAP (512 mg，4.19 mmol)，將混合物在25℃攪拌16 h。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。隨後用水(50 mL)稀釋反應殘餘物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由製備型HPLC [梯度：5至65% ACN/水(0.1% FA)]純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物 1.3(150 mg，16%產率)。MS (ESI): C 31H 44N 6O 8之質量計算值628.32，實驗值629.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (br s, 3H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 5.13 - 5.07 (m, 2H), 4.43 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.17 (dd, J= 12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.20 - 1.15 (m, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.91 - 0.82 (m, 2H)。  步驟3.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-丁醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-((三甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基酯(1.4)。
在0℃向化合物 1.3(150 mg，0.239 mmol)及吡啶(0.23 mL，2.86 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TMSCl (77.8 mg，0.72 mmol)，將混合物在20℃攪拌1 h。在0℃向反應物中添加丁醯氯(50.9 mg，0.48 mmol)，將混合物在0℃攪拌1 h。隨後用水(50 mL)稀釋反應物且用DCM (50 mL×3)萃取。將有機相用鹽水(50 mL×3)洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以移除溶劑。藉由層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯0%至30%)純化粗產物，得到呈白色固體之化合物 1.4(120 mg，62%產率)。MS (ESI): C 38H 58N 6O 9Si之m/z計算值770.40，實驗值771.35 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 5.26 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.14 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.35 (dd, J= 12.4, 3.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J= 12.4, 5.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.70 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 8H), 1.38 (s, 9H), 1.17 - 1.03 (m, 3H), 0.98 - 0.91 (m, 12H), 0.90 - 0.81 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)。  步驟4.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-丁醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(1)。
在0℃向化合物 1.4(120 mg，0.156 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(1.0 mL，4 M)，接著將反應物在0℃攪拌1 h。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物，用ACN (2 mL)稀釋該殘餘物且藉由製備型HPLC (移動相：ACN-H 2O (0.1% FA)，5%至40%)純化，得到呈白色固體之化合物 1(28.8 mg，29.6%產率)。MS (ESI): C 30H 42N 6O 7之質量計算值598.31，m/z實驗值599.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.32 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 5.22 - 4.92 (m, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.70 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 8H), 1.20 - 1.04 (m, 3H), 0.98 - 0.89 (m, 12H), 0.88 - 0.76 (m, 2H)。  實例2.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(2)。 步驟1：合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-((三甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基酯(2.1)。
標題化合物係由化合物 1.3，根據 實例 1 步驟 3之程序，使用2-乙基丁醯氯來製備。MS (ESI): C 40H 62N 6O 9Si之m/z計算值798.43，實驗值799.45 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.28 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.53 (dd, J= 8.8, 5.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J= 12.4, 3.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 10H), 1.37 (s, 9H), 1.28- 1.20 (m, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.90 - 0.86 (m, 8H), 0.05 (s, 9H)。  步驟2：合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(2)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用 2.1製備。MS (ESI): C 32H 46N 6O 7之質量計算值626.34，實驗值627.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.68 (m, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 2H), 4.52 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 10H), 1.15 - 1.00 (m, 3H), 0.97 - 0.77 (m, 17H)。  實例3.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(3)。 步驟1：合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(3.1)
向2-甲氧基-2-甲基丙酸(51.0 mg，0.432 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加HATU (87.5 mg，0.648 mmol)，將溶液在25℃攪拌1 h。向以上溶液中添加化合物 1.3(149 mg，0.237 mmol)及DIEA (167 mg，1.30 mmol)，將混合物在60℃攪拌16 h。用水(50 mL)稀釋混合物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將有機相用鹽水(50 mL×3)洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以移除溶劑。藉由層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯0%至30%)純化粗產物，得到呈白色固體之化合物 3.1(80 mg，22.9%)。MS (ESI): C 36H 52N 6O 10之質量計算值728.37，實驗值729.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.22 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.08 (m, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.13 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.15 - 1.02 (m, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.87 - 0.79 (m, 2H)。  步驟2：合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(3)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用 3.1製備。MS (ESI): C 31H 44N 6O 8之質量計算值628.32，實驗值629.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 7.21 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.65 (m, 1H), 5.19 - 5.00 (m, 2H), 4.52 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.10 (s, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.19 - 1.03 (m, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.88 - 0.76 (m, 2H)。  實例4.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(3-異丙基脲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(4)。 步驟1：合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(3-異丙基脲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(4.1)。
在20℃向化合物 3.1(110 mg，0.175 mmol)及吡啶(41.5 mg，0.525 mmol)於DMA (1 mL)中之溶液中添加2-異氰酸基丙烷(22.3 mg，0.263 mmol)，將混合物在60℃攪拌16 h。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物，用ACN (2 mL)稀釋該殘餘物且藉由製備型HPLC (移動相：ACN-H 2O (0.1% FA)，20%至70%)純化，得到呈白色固體之化合物 4.1(50.0 mg，38%產率)。MS (ESI): C 35H 51N 7O 9之質量計算值713.37，實驗值714.25 [M+H] +。  步驟2：合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(3-異丙基脲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(4)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用化合物 4.1製備。MS (ESI): C 30H 43N 7O 7之質量計算值613.32，實驗值614.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.53 (s, 1H), 9.32 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.50 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.65 (m, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 4.50 (dd, J= 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 6H), 1.21 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.17 - 1.02 (m, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.89 - 0.73 (m, 2H)。  實例5.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(5)。 步驟1.合成2-苯基乙酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(5.1)
標題化合物係根據 實例 1 步驟 1之程序，使用化合物 1.1及苯乙醯氯製備。MS (ESI): C 20H 19N 5O 5之質量計算值409.14，m/z實驗值410.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13 (br s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7;.21-7.28 (m, 5H), 6.91 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.3 (br s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.65 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.9-4.2 (m, 2H), 3.67 (m, 2H)。  步驟2.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(5.2)。
標題化合物係由化合物 5.1，根據 實例 1 步驟 2之程序，使用( R)-Boc-三級白胺酸來製備。  步驟3.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(5.3)。
標題化合物 5.3係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用 5.2及2-甲氧基-2-甲基丙酸製備。MS (ESI): C 36H 46N 6O 10之質量計算值722.33，m/z實驗值723.2 [M+H] +。  步驟4.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(5)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 5.3製備。MS (ESI): C 31H 38N 6O 8之質量計算值622.28，m/z實驗值623.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 6H), 7.14 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.72 - 6.70 (m, 1H), 5.20 - 5.10 (m, 1H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.53 (dd, J= 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.10 (s, 1H), 1.45 (s, 6H), 0.93 (s, 9H)。  實例6.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(6)。 步驟1.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(6.1)。
標題化合物 6.1係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用 5.2及2-乙氧基-2-甲基丙酸製備。MS (ESI): C 37H 48N 6O 10之質量計算值736.34，m/z實驗值737.2 [M+H] +。  步驟2.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(6)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 6.1製備。MS (ESI): C 32H 40N 6O 8之質量計算值636.29，m/z實驗值637.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 6H), 7.14 (d, J= 4.8 Hz, 1H) 6.73 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.53 (dd, J= 8.0, 4.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.50 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.22 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H)。  實例7.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(7)。
標題化合物 7係根據 實例 3 步驟 1-2之程序，使用2-乙氧基-2-甲基丙酸，由化合物 1.3製備。MS (ESI): C 32H 46N 6O 8之質量計算值642.34，m/z實驗值643.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.21 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 2H), 4.52 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.49 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 6H), 1.45 (s, 6H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 - 1.05 (m, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.87 - 0.76 (m, 2H)。  實例8.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(8)。
標題化合物係根據 實例 2 步驟 1-2之程序，使用2-乙基丁醯氯，由 5.2製備。MS (ESI): C 32H 40N 6O 7之質量計算值620.30，m/z實驗值621.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.39 - 7.15 (m, 6H), 7.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 5.06 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J= 8.0, 4.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 1.69 - 1.46 (m, 4H), 1.01 - 0.86 (m, 15H)。  實例9.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-((R)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(9)。
標題化合物 9係根據 實例 3 步驟 1-2之程序，使用( R)-2-甲基丁酸，由 5.2製備。MS (ESI): C 31H 38N 6O 7之質量計算值606.28，m/z實驗值607.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 6H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 5.06 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.52 (dd, J= 8.0, 4.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.94 - 2.90 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.14 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.97 - 0.90 (m, 12H)。  實例10.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-((S)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(10)。
標題化合物 10係根據 實例 3 步驟 1-2之程序，使用( S)-2-甲基丁酸，由 5.2製備。MS (ESI): C 31H 38N 6O 7,之質量計算值606.28，m/z實驗值607.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 6H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 1H), 5.11 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.05 - 5.02 (m, 1H), 4.52 (dd, J= 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 1.14 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.96 - 0.85 (m, 12H)。  實例11.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((乙醯氧基甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-4-羥基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基酯(11)。 步驟1：合成(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-甲腈(11.1)。
向化合物 1.1(10.0 g，34.3 mmol)及吡啶(5.6 mL，68.6 mmol)於無水DMSO (100 mL)中之溶液中逐滴添加TBDPSCl (9.8 mL，37.7 mmol)。在25℃攪拌反應混合物16 h。將反應混合物傾入冷水(250 mL)中且沈澱出白色固體。過濾混合物，且乾燥濾餅，得到呈白色固體之化合物 11.1(17.9 g，94%產率)。MS (ESI): C 28H 31N 5O 4Si之質量計算值529.21，實驗值530.20 [M+H] +。 步驟2：合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-5-氰基-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(11.2)
向化合物 11.1(1.00 g，1.89 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加(2S)-2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-3,3-二甲基丁酸(524 mg，2.26 mmol)、EDCI (1086 mg，5.66 mmol)及DMAP (692 mg，5.66 mmol)，將混合物在25℃攪拌16 h。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。隨後用水(100 mL)稀釋反應殘餘物且用EtOAc (100 mL×3)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC [梯度：5至75% ACN/水(0.1% FA)]純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物 11.2(300 mg，20%產率)。MS (ESI): C 39H 50N 6O 7Si之質量計算值742.35，實驗值743.35 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88 (br s, 3H), 7.53 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 6H), 7.24 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 5.10 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.64 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.91 (s, 9H)。  步驟3：合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-(((乙醯氧基甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-5-氰基-4-((三甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基酯(11.3)。
在0℃向化合物 11.2(100 mg，0.135 mmol)及吡啶(0.13 mL，1.62 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TMSCl (43.9 mg，0.404 mmol)，將混合物在20℃攪拌1 h。且隨後在0℃向反應物中添加乙酸[(氯羰基)氧基]甲酯(30.8 mg，0.202 mmol)，將混合物在0℃攪拌1 h。藉由水(50 mL)淬滅反應物且用DCM (50 mL×3)萃取。將有機相用鹽水(50 mL×3)洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以移除溶劑。藉由層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯0%至20%)純化粗產物，得到呈白色固體之化合物 11.3(100 mg，75.8%產率)。MS (ESI): C 46H 62N 6O 11Si 2之質量計算值930.40，實驗值931.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 4H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 4H), 7.30 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.41 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.79 (dd, J= 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.96 - 0.91 (m, 18H), -0.00 (s, 9H)。  步驟4：合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((乙醯氧基甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-4-羥基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基酯(11.4)。
在0℃向化合物 11.3(100 mg，0.107 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加TBAF (0.2 mL，1 M於THF中)，接著將反應物在20℃攪拌1 h。用水(50 mL)稀釋反應物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由層析(SiO 2，二氯甲烷/甲醇0%至4%)純化粗產物，得到呈白色固體之化合物 11.4(50.0 mg，57%產率)。MS (ESI): C 27H 36N 6O 11之質量計算值620.24，實驗值621.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.28 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.14 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.19 - 5.12 (m, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.27 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.99 (s, 9H)。  步驟5.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((乙醯氧基甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-4-羥基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基酯(11)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 11.4製備。MS (ESI): C 22H 28N 6O 9之質量計算值520.19，實驗值521.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (s, 1H), 7.29 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 5.06 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 0.95 (s, 9H)。  實例12.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-((R)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(12)。 步驟1.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-((R)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(12.1)。
標題化合物 12.1係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用 1.3及(R)-2-甲基丁酸製備。MS (ESI): C 36H 52N 6O 9之質量計算值712.38，m/z實驗值713.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.27 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 4.17 (dd, J= 12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.94 (dd, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 6H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.15 - 1.05 (m, 6H), 0.98 (s, 9H), 0.90 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.86 - 0.78 (m, 2H)。  步驟2.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-((R)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(12)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 12.1製備。MS (ESI): C 31H 44N 6O 7之質量計算值612.33，m/z實驗值613.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.27 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.67 (m, 1H), 5.16 - 5.02 (m, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 6H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 1.20 - 1.03 (m, 6H), 0.97 - 0.81 (m, 14H)。  實例13.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-((S)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(13)。 步驟1.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-((S)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(13.1)。
標題化合物 13.1係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用 1.3及(S)-2-甲基丁酸製備。MS (ESI): C 36H 52N 6O 9之質量計算值712.38，m/z實驗值713.25 [M+H] +。  步驟2.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-((S)-2-甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(13)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 13.1製備。MS (ESI): C 31H 44N 6O 7之質量計算值612.33，m/z實驗值613.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.27 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.65 (m, 1H), 5.17 - 5.01 (m, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 6H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.19 - 1.03 (m, 6H), 0.98 - 0.77 (m, 14H)。  實例14.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-((R)-2,3-二甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(14)。 步驟1.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-((R)-2,3-二甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(14.1)。
標題化合物 14.1係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用 1.3及(R)-2,3-二甲基丁酸製備。MS (ESI): C 37H 54N 6O 9之質量計算值726.40，m/z實驗值727.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 2H), 4.60 - 4.45 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.19 - 4.16 (m, 1H), 3.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.15 - 1.04 (m, 6H), 1.03 - 0.90 (m, 15H), 0.88 - 0.78 (m, 2H)。  步驟2.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-((R)-2,3-二甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(14)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 14.1製備。MS (ESI): C 32H 46N 6O 7之質量計算值626.34，m/z實驗值627.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.91 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.68 (m, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.64 -1.47 (m, 6H), 1.18 - 1.03 (m, 6H), 0.96 - 0.77 (m, 17H)。  實例15.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-((S)-2,3-二甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(15)。 步驟1.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-((S)-2,3-二甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(15.1)。
標題化合物 15.1係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用 1.3及(S)-2,3-二甲基丁酸製備。MS (ESI): C 37H 54N 6O 9之質量計算值726.40，m/z實驗值727.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 2H), 4.60 - 4.45 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.13 - 1.04 (m, 6H), 1.01 - 0.89 (m, 15H), 0.88 - 0.80 (m, 2H)。  步驟2.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-((S)-2,3-二甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(15)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 15.1製備。MS (ESI): C 32H 46N 6O 7之質量計算值626.34，m/z實驗值627.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.92 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 5.13 - 5.07 (m, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.35 - 4.16 (m, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.20 -2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 6H), 1.18 - 1.02 (m, 6H), 0.97 - 0.78 (m, 17H)。  實例21.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-((R)-2,3-二甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(21)。 步驟1.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-((R)-2,3-二甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(21.1)。
標題化合物係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用 5.2及(R)-2,3-二甲基丁酸製備。MS (ESI): C 37H 48N 6O 9之質量計算值720.35，m/z實驗值721.2 [M+H] +。  步驟2.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-((R)-2,3-二甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(21)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用化合物 21.1製備。MS (ESI): C 32H 40N 6O 7之質量計算值620.30，m/z實驗值621.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 6H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 5.05 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.34 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 1.92 - 1.85(m, 1H), 1.10 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.03 - 0.84 (m, 15H)。  實例22.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-((S)-2,3-二甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(22)。 步驟1.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-((S)-2,3-二甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(22.1)。
標題化合物係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用 5.2及(S)-2,3-二甲基丁酸製備。MS (ESI): C 37H 48N 6O 9之質量計算值720.35，m/z實驗值721.2 [M+H] +。  步驟2.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-((S)-2,3-二甲基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(22)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用化合物 22.1製備。MS (ESI): C 32H 40N 6O 7之質量計算值620.30，m/z實驗值621.15 [M+H] + 。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), , 7.26 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 5.05 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.34 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.10 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.97 - 0.91 (m, 15H)。  實例29.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-(3-異丙基脲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(29)。 步驟1：合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-(3-異丙基脲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(29.1)。
標題化合物係根據 實例 4 步驟 1之程序，使用化合物 5.2及2-異氰酸基丙烷製備。MS (ESI): C 35H 45N 7O 9之質量計算值707.33，m/z實驗值708.25 [M+H] +。 步驟 2 ：合成 (S)-2- 胺基 -3,3- 二甲基丁酸 (2R,3S,4R,5R)-5- 氰基 -4- 羥基 -5-(4-(3- 異丙基脲基 ) 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2-((2- 苯基乙醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 (29) 。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用化合物 29.1製備。MS (ESI): C 30H 37N 7O 7之質量計算值607.28，實驗值608.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.53 (s, 1H), 9.32 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.49 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 5H), 6.99 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 5.03 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J= 8.0, 4.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.66 (d, J= 2.8Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 1.22 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 0.94 (s, 9H)。  實例30.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((乙醯氧基甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(30)。 步驟1.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((乙醯氧基甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(30.1)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 3之程序，使用化合物 30.2及乙酸((氯羰基)氧基)甲酯製備。MS (ESI): C 38H 50N 6O 12Si之質量計算值810.33，m/z實驗值811.2 [M+H] +。  步驟2.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((乙醯氧基甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-4-羥基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(化合物30)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用化合物 30.3製備。MS (ESI): C 30H 34N 6O 10之質量計算值638.23，m/z實驗值639.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (s, 1H), 7.42 - 7.14 (m, 6H), 7.04 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.20 - 5.10 (m, 1H), 5.04 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 0.93 (s, 9H)。  實例31.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-異丁醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(31)。 步驟 1. 合成 (S)-2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁酸 (2R,3R,4R,5R)-5- 氰基 -5-(4- 異丁醯胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2-((2- 苯基乙醯氧基 ) 甲基 )-4-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 (31.1) 。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 3之程序，使用化合物 5.2及異丁醯氯製備。MS (ESI): C 38H 52N 6O 9Si之質量計算值764.36，m/z實驗值765.3。  步驟2.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-異丁醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(31)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用化合物 31.1製備。MS (ESI): C 30H 36N 6O 7之質量計算值592.26，m/z實驗值593.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 6H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 5.05 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 3.09 (s, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.93 (s, 9H)。  實例32.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3-(2-環己基乙醯氧基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(32)。 步驟1.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯(32.1)。
向(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(1.50 g，4.53 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中添加(2S)-2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-3,3-二甲基丁酸(1.35 g，5.85 mmol)、EDCI (2.59 g，13.5 mmol)及DMAP (1.65 g，13.5 mmol)，將混合物在25℃攪拌16 h。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。隨後用水(100 mL)稀釋反應殘餘物且用EtOAc (100 mL×3)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由製備型HPLC [梯度：5至40% ACN於水(0.1% FA)中]純化殘餘物，得到呈白色固體之 32.1(1.80 g，69%產率)。MS (ESI): C 26H 36N 6O 7之質量計算值544.26，m/z實驗值545.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (br s, 3H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J= 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.40 - 1.26 (m, 1H), 0.87 (s, 9H)。  步驟2.(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(32.2)。
在0℃向化合物 32.1(600 mg，1.10 mmol)於MeOH (12 mL)中之溶液中添加TsOH·H 2O (419 mg，2.20 mmol)。將混合物在0℃攪拌30 min，且隨後升溫至20℃並攪拌16 h。用NaHCO 3水溶液將混合物調節至pH 8。在減壓下濃縮反應混合物以移除MeOH。隨後用水(50 mL)稀釋反應殘餘物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將有機相用鹽水(50 mL×3)洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以移除溶劑。藉由層析(SiO 2，二氯甲烷/甲醇0%至6%)純化粗產物，得到呈白色固體之 32.2(250 mg，42.7%產率)。MS (ESI): C 23H 32N 6O 7之質量計算值504.23，m/z實驗值505.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (br s, 3H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.7  0 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.14 (m, 3H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 9H), 0.89 (s, 9H)。  步驟3.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3-(2-環己基乙醯氧基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(32.3)。
向 32.2(250 mg，0.496 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液中添加4 M HCl於1-4二㗁烷中之溶液(0.2 mL，4 M)且在20℃攪拌15 min。在0℃冷卻反應混合物且一次性添加2-環己基乙醯氯(0.61 mL，3.96 mmol)。在20℃攪拌反應物16 h。將反應物用ACN (1 mL)稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Gemini-C18 150×21.2 mm，5 μm；移動相：ACN-H 2O (0.1% FA)；梯度：35%至70%)純化，得到呈白色固體之 32.3(140 mg，42.7%產率)。MS (ESI): C 31H 44N 6O 8之質量計算值628.32，m/z實驗值629.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (br s, 3H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 1H), 5.09 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.46 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.25 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.55 (m, 3H), 1.37 (s, 7H), 1.29 - 1.04 (m, 5H), 1.02 - 0.91 (m, 2H), 0.85 (s, 9H)。  步驟4.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3-(2-環己基乙醯氧基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(32)。
標題化合物 32係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用 32.3製備。MS (ESI): C 28H 38N 6O 6之質量計算值528.27，m/z實驗值529.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (br s, 3H), 6.93 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.13 - 5.07 (m, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.17 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.25 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.55 (m, 6H), 1.31 - 1.07 (m, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.86 - 0.78 (m, 9H)。  實例33.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-乙醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3-(2-環己基乙醯氧基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(33)。 步驟1.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸((2R,3R,4R,5R)-5-(4-乙醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3-(2-環己基乙醯氧基)-4-((三甲基矽基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(33.1)。
標題化合物 33.1係根據 實例 1 步驟 3之程序，使用 32.3及乙醯氯製備。MS (ESI): C 36H 54N 6O 9Si之質量計算值742.37，m/z實驗值743.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 5.31 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.18 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J= 9.2, 4.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.70 - 1.54 (m, 3H), 1.45 - 1.30 (m, 9H), 1.23 - 1.05 (m, 3H), 1.04 - 0.92 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.03 (s, 9H)。  步驟2.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-乙醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3-(2-環己基乙醯氧基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(33)。
標題化合物 33係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用 33.1製備。MS (ESI): C 28H 38N 6O 7之質量計算值570.28，m/z實驗值571.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.32 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.68 (m, 1H), 5.17 - 5.11 (m, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.28 - 2.25 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 3H), 1.27 - 1.08 (m, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.85 - 0.79 (m, 9H)。  實例34.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(34)。
標題化合物 34係根據 實例 1 步驟 4之程序，由化合物 1.3製備。MS (ESI): C 26H 36N 6O 6之質量計算值528.27，m/z實驗值529.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 - 7.93 (m, 3H), 6.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 5.22 - 4.98 (m, 2H), 4.46 (dd, J =8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.15 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.57 (m, 6H), 1.11 - 1.08 (m, 3H), 1.00 - 0.77 (m, 11H)。  實例35.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-3,4-二羥基-5-(4-((((特戊醯氧基)甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-2-基)甲酯(35)。 步驟1.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸((2R,3R,4R,5R)-5-氰基-5-(4-((((特戊醯氧基)甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙((三甲基矽基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(35.1)。
標題化合物 35.1係根據 實例 1 步驟 3之程序，使用化合物 32.2及特戊酸((氯羰基)氧基)甲酯製備。MS (ESI): C 36H 58N 6O 11Si 2之質量計算值806.37，m/z實驗值807.3 [M+H] +。  步驟2.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-3,4-二羥基-5-(4-((((特戊醯氧基)甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-2-基)甲酯(35)。
標題化合物 35係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用化合物 35.1製備。MS (ESI): C 25H 34N 6O 9之質量計算值562.24，m/z實驗值563.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 3H), 3.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 1.17 (s, 9H), 0.84 (s, 9H)。  實例36.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((乙醯氧基甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3-(2-環己基乙醯氧基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(36)。
標題化合物係根據 實例 33之程序，利用乙酸((氯羰基)氧基)甲酯代替 步驟 1中之乙醯氯來製備。MS (ESI): C 30H 40N 6O 10之質量計算值644.28，m/z實驗值645.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 7.29 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.22 - 5.09 (m, 1H), 5.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.83 - 1.68 (m, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 3H), 1.27 - 1.08 (m, 3H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 9H)。  實例37.合成(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3-(2-環己基乙醯氧基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(37)。
標題化合物 37係根據 實例 32之程序，在 步驟 1中使用(2R)-2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-3,3-二甲基丁酸來製備。MS (ESI): C 26H 36N 6O 6之質量計算值528.27，m/z實驗值529.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (br s, 3H), 6.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.19 - 5.14 (m, 1H), 5.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 3H), 1.69 - 1.54 (m, 3H), 1.29 - 1.08 (m, 3H), 1.28 - 1.10 (m, 2H), 0.85 - 0.74 (m, 9H)。  實例38.合成(S)-2-乙醯胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3-(2-環己基乙醯氧基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(38)。
向 32.3(60.0 mg，0.113 mmol)於NMP (2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.1 mL)。將反應物在25℃攪拌15 min，隨後在0℃向溶液中添加AcCl (266 mg，3.41 mmol)，將所得混合物在25℃攪拌16 h。將混合物用ACN (1 mL)稀釋且藉由製備型HPLC (移動相：ACN-H 2O (0.1% FA)，5%至70%)純化，得到呈白色固體之總化合物 38(16.48 mg，25%產率)。MS (ESI): C 28H 38N 6O 7之質量計算值570.28，m/z實驗值571.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (br s, 3H), 6.92 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 2H), 4.48 - 4.45 (m, 1H), 4.30 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.25 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.83 - 1.57 (m, 6H), 1.27 - 1.09 (m, 3H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.86 (s, 9H)  實例39.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-(2-環己基乙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(39)。 步驟1.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-氰基-6-(4-(2-環己基乙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯(39.1)。
在0℃向化合物 32.1(150 mg，0.275 mmol)及吡啶(0.27 mL，3.30 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加2-環己基乙醯氯(57.5 mg，0.358 mmol)，將混合物在0℃攪拌1 h。隨後用水(50 mL)稀釋反應物且用DCM (50 mL×3)萃取。將有機相用鹽水(50 mL×3)洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以移除溶劑。藉由層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯0%至22%)純化粗產物，得到呈粉紅色固體之化合物 39.1(170 mg，88%產率)。MS (ESI): C 34H 48N 6O 8之質量計算值668.35，m/z實驗值669.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.24 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 5.44 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J= 6.4, 2.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.24 (dd, J= 12.0, 4.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J= 12.0, 6.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.57 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 5H), 1.38 - 1.32 (m, 11H), 1.30 - 1.21 (m, 4H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.86 (s, 9H)。  步驟2.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-(2-環己基乙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(39)。
在0℃向化合物 39.1(150 mg，0.224 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液中添加HCl (1.5 mL，12 M)，隨後將反應物在0℃攪拌1 h。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物，用ACN (2 mL)稀釋殘餘物且藉由製備型HPLC (移動相：ACN-H 2O (0.1% FA)，5%至40%)純化，得到呈白色固體之化合物 39(66.44 mg，55%產率)。MS (ESI): C 26H 36N 6O 6之質量計算值528.27，m/z實驗值529.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.26 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.50 - 5.40 (m, 1H), 4.69 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 3H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.57 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 5H), 1.31 - 1.09 (m, 3H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.90 - 0.80 (m, 9H)。  實例40.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-((((特戊醯氧基)甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3-(丙醯氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(40)。 步驟1.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-4-羥基-3-(丙醯氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(40.1)。
標題化合物 40.1係根據 實例 32 步驟 3之程序，使用 32.2及丙醯氯來製備。MS (ESI): C 26H 36N 6O 8之質量計算值560.26，m/z實驗值561.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (br s, 3H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.30 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.40 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.20 (m, 9H), 1.07 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H)。  步驟2.(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸((2R,3R,4R,5R)-5-氰基-5-(4-((((特戊醯氧基)甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3-(丙醯氧基)-4-((三甲基矽基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(40.2)。
標題化合物 40.2係根據 實例 33 步驟 1之程序，使用 40.1及特戊酸((氯羰基)氧基)甲酯製備。MS (ESI): C 36H 54N 6O 12Si之質量計算值790.36，m/z實驗值791.3 [M+H] +。  步驟3.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-4-羥基-5-(4-((((特戊醯氧基)甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3-(丙醯氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(40)。
標題化合物 40係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用 40.2製備。MS (ESI): C 28H 38N 6O 10之質量計算值618.26，m/z實驗值619.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (s, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.68 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.16 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.07 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.40 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.08 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H)。  實例41.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-(((己氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(41)。
標題化合物 41係根據 實例 39 步驟 1-2之程序，使用氯甲酸己酯，由 32.1製備。MS (ESI): C 25H 36N 6O 7之質量計算值532.26，m/z實驗值533.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.30 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.58 - 5.35 (m, 1H), 4.69 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 3H), 4.17 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.43 - 1.26 (m, 6H), 0.88 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 0.84 (s, 9H)。  實例42.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-(((己氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-3-(丙醯氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(42)。
標題化合物 42係根據 實例 1 步驟 3-4之程序，使用氯甲酸己酯，由 40.1製備。MS (ESI): C 28H 40N 6O 8之質量計算值588.29，m/z實驗值589.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.31 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.26 - 5.11 (m, 1H), 5.07 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.26 - 4.24 (m, 2H), 4.17 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.31 - 1.28 (m, 4H), 1.08 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H)。  實例43.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-5-(4-(((己氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基-3-(丙醯氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(43)。
標題化合物 43係根據 實例 1 步驟 3-4之程序，使用乙酸((氯羰基)氧基)甲酯，由 40.1製備。MS (ESI): C 25H 32N 6O 10之質量計算值576.22，m/z實驗值577.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.03 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.21 - 5.13 (m, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 4.51 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.41 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.08 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.92 - 0.72 (m, 9H)。  實例44.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(44)。
在0℃向化合物 32.1(1200 mg，2.20 mmol)於MeOH (24 mL)中之溶液中添加TsOH.H 2O (837 mg，4.40 mmol)。將混合物在0℃攪拌30 min，且隨後升溫至20℃並攪拌72 h。用NaHCO 3水溶液將混合物調節至pH 8。在減壓下濃縮反應混合物以移除MeOH。隨後用水(50 mL)稀釋反應殘餘物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將有機相用鹽水(50 mL×3)洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以移除溶劑。藉由層析(SiO 2，二氯甲烷/甲醇0%至6%)純化粗產物，得到粗產物。且將混合物用ACN (2 mL)稀釋且藉由製備型HPLC (移動相：ACN-H 2O (0.1% FA)，5%至30%)純化，得到呈白色固體之化合物 44(120 mg，12%產率)。MS (ESI): C 18H 24N 6O 5之質量計算值404.18，m/z實驗值405.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (br s, 3H), 6.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 5.45 - 5.35 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 3H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 0.84 (s, 9H)。  實例45.合成(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(45)。
標題化合物 45係根據 實例 1 步驟 4之程序，由化合物 37.2製備。MS (ESI): C 18H 24N 6O 5之質量計算值404.18，m/z實驗值405.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (br s, 3H), 6.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.50 - 6.20 (m, 1H), 5.50 - 5.25 (m, 1H), 4.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 0.85 (s, 9H)。  實例46.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((乙醯氧基甲氧基)羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-4-羥基-3-(丙醯氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(46)。
標題化合物 46係根據 實例 1 步驟 3-4之程序，使用乙酸((氯羰基)氧基)甲酯，由 1.3製備。MS (ESI): C 30H 40N 6O 10之質量計算值644.28，m/z實驗值645.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.04 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.63 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.15 - 5.04 (m, 2H), 4.49 (dd, J= 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 5H), 1.64 - 1.52 (m, 6H), 1.20 - 1.02 (m, 3H), 0.99 - 0.74 (m, 12H)。  實例47.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-戊醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(47)。 步驟1.合成2-環丁基乙酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(47.1)。
標題化合物 47.1係根據 實例 1 步驟 1之程序，使用 1.1及2-環丁基乙醯氯製備。MS (ESI): C 18H 21N 5O 5之質量計算值387.15，m/z實驗值387.95 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (br s, 3H), 6.93 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 2H)。  步驟2.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(47.2)。
標題化合物 47.2係根據 實例 1 步驟 2之程序，使用 47.1及(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸製備。MS (ESI): C 29H 40N 6O 8之質量計算值600.29，m/z實驗值601.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (br s, 3H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 1H), 5.20 - 5.05 (m, 2H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.98 (s, 9H)。  步驟3.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-5-(4-戊醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-((三甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基酯(47.3)。
標題化合物 47.3係根據 實例 1 步驟 3之程序，使用 47.2及戊醯氯製備。MS (ESI): C 37H 56N 6O 9Si之m/z計算值756.39，實驗值757.40 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.34 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.15 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 1H), 2.72 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.42 - 1.23 (m, 13H), 0.98 - 0.88 (m, 12H), 0.01 (s, 9H)。  步驟4.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-戊醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(47)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 47.3製備。MS (ESI): C 29H 40N 6O 7之質量計算值584.30，m/z實驗值585.00 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.31 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.65 (m, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.72 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 4H), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 12H)。  實例48.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-5-(4-己醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(48)。 步驟1.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-5-(4-己醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-((三甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基酯(48.1)。
標題化合物 48.1係根據 實例 1 步驟 3之程序，使用 47.2及己醯氯製備。MS (ESI): C 38H 58N 6O 9Si之質量計算值770.40，m/z實驗值771.35 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.34 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.15 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.04 - 4.02 (m, 1H), 2.70 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.43 - 2.40 (m, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.33 - 1.29 (m, 4H), 0.95 (s, 9H), 0.90 - 0.87 (m, 3H), 0.01 (s, 9H)。  步驟2.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-5-(4-己醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(48)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 48.1製備。MS (ESI): C 30H 42N 6O 7之質量計算值598.31，m/z實驗值599.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.32 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.65 (m, 1H), 5.20 - 5.04 (m, 2H), 4.50 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 4H), 1.38 -1.28 (m, 4H), 0.99 - 0.92 (m, 9H), 0.91 - 0.85 (m, 3H)。  實例49.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(49)。 步驟1.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(49.1)。
標題化合物 49.1係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用 47.2及2-乙氧基-2-甲基丙酸製備。MS (ESI): C 35H 50N 6O 10之質量計算值714.36，m/z實驗值715.20 [M+H] +。  步驟2.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(49)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 49.1製備。MS (ESI): C 30H 42N 6O 8之質量計算值614.31，m/z實驗值615.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.22 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.65 (m, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.29 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.49 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H)。  實例50.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(50)。 步驟1.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-((三甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基酯(50.1)。
標題化合物 50.1係根據 實例 1 步驟 3之程序，使用 47.2及2-乙基丁醯氯製備。MS (ESI): C 38H 58N 6O 9Si之質量計算值770.40，m/z實驗值771.40 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.28 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.26 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.13 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 4H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.92 - 0.87 (m, 6H), 0.04 (s, 9H)。  步驟2.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環丁基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(50)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 47.2製備。MS (ESI): C 30H 42N 6O 7之質量計算值598.31，m/z實驗值599.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.26 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.65 (m, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 2H), 4.50 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.40 - 2.07 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.46 (m, 6H), 0.98 - 0.87 (m, 15H)。  實例54.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-戊醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(54)。 步驟1：合成2-環戊基乙酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(54.1)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 1之程序，使用化合物 1.1及2-環戊基乙醯氯製備。MS (ESI): C 19H 23N 5O 5之質量計算值401.17，m/z實驗值402.2 [M+H] +。  步驟2：合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(54.2)
標題化合物係根據 實例 1 步驟 2之程序，使用化合物 54.1及(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸製備。MS (ESI): C 30H 42N 6O 8之質量計算值614.31，m/z實驗值615.25 [M+H] +。  步驟3：合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-戊醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-((三甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基酯(54.3)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 3之程序，使用化合物 54.2及戊醯氯製備。MS (ESI): C 38H 58N 6O 9Si之質量計算值770.40，m/z實驗值771.2 [M+H] +。  步驟4：合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-戊醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(54)。
標題化合物 54係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用化合物 54.3製備。MS (ESI): C 30H 42N 6O 7之質量計算值598.31，m/z實驗值599.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.31 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.12 -5.05 (m, 2H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.72 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.26 (dd, J= 7.6, 2.8 Hz, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.70 -1.62 (m, 4H), 1.56 - 1.40 (m, 4H), 1.40 -1.35 (m, 2H), 1.14 - 0.86 (m, 14H)。  實例55.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-己醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(55)。 步驟1：合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-己醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-((三甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基酯(55.1)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 3之程序，使用化合物 54.2及己醯氯製備。MS (ESI): C 39H 60N 6O 9Si之質量計算值784.42，m/z實驗值785.2 [M+H] +。  步驟2：合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-己醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(55)。
標題化合物 55係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用化合物 55.1製備。MS (ESI): C 31H 44N 6O 7之質量計算值612.33，m/z實驗值613.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.31 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 2H), 4.51- 4.45 (m, 1H), 4.30 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.71 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.26 (dd, J= 7.6, 3.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.63 - 1.60 (m, 4H), 1.55 - 1.40 (m, 4H), 1.31 - 1.25 (m, 4H), 1.03 - 0.98 (m, 2H), 0.96 - 0.92 (m, 9H), 0.88 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。  實例56.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(56)。 步驟1：合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-((三甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基酯(56.1)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 3之程序，使用化合物 54.2及2-乙基丁醯氯製備。MS (ESI): C 39H 60N 6O 9Si之質量計算值784.42，m/z實驗值785.2 [M+H] +。  步驟2：合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(56)。
標題化合物 56係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用化合物 56.1製備。MS (ESI): C 31H 44N 6O 7之質量計算值612.33，m/z實驗值613.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.27 - 5.00 (m, 2H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.31 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.25 (dd, J= 7.6, 4.0 Hz, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.63 - 1.60 (m, 4H), 1.58 - 1.47 (m, 4H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.02 - 1.00 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.89 (t, J= 7.6 Hz, 6H)。  實例57.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(57)。 步驟1：合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(57.1)。
標題化合物係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用化合物 54.2及2-甲氧基-2-甲基丙酸製備。MS (ESI): C 35H 50N 6O 10之質量計算值714.36，m/z實驗值715.25 [M+H] +。  步驟2：合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(57)。
標題化合物 57係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用化合物 57.1製備。MS (ESI): C 3 0 H 4 2 N 6O 8 之質量計算值614.31，m/z實驗值615.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.21 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.10 (m , 2H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.30 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 8H), 1.05 - 1.00 (m, 2H), 0.95 (s, 9H)。  實例61.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-戊醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(61)。 步驟1.合成2-環庚基乙酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(61.1)。
標題化合物 61.1係根據 實例 1 步驟 1之程序，使用 1.1及2-環庚基乙醯氯製備。MS (ESI): C 21H 27N 5O 5之質量計算值429.20，m/z實驗值430.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (s, 3H), 6.92 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.48 (m, 6H), 1.46 - 1.27 (m, 4H), 1.17 - 1.07 (m, 2H)。  步驟2.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(61.2)。
標題化合物 47.2係根據 實例 1 步驟 2之程序，使用 61.1及(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸製備。MS (ESI): C 32H 46N 6O 8之質量計算值642.34，m/z實驗值643.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (br s, 3H), 7.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 6H), 1.44 - 1.28 (m, 13H), 1.17 - 1.06 (m, 2H), 0.98 (s, 9H)。  步驟3.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-5-(4-戊醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-((三甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基酯(61.3)。
標題化合物 61.3係根據 實例 1 步驟 3之程序，使用 61.2及戊醯氯製備。MS (ESI): C 40H 62N 6O 9Si之m/z計算值798.43，實驗值799.55 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.33 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.13 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.27 (dd, J= 12.4, 5.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.72 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 8H), 1.39 - 1.28 (m, 15H), 1.15 - 1.10 (m, 2H), 0.98 - 0.88 (m, 12H), 0.02 (s, 9H)。  步驟4.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-戊醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(61)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 61.3製備。MS (ESI): C 32H 46N 6O 7之質量計算值626.34，m/z實驗值627.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.32 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 5.24 - 4.98 (m, 2H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.72 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.45 (m, 8H), 1.43 - 1.23 (m, 6H), 1.15 - 1.05 (m, 2H), 1.03 - 0.83 (m, 12H)。  實例62.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(62)。 步驟1：合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-((三甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基酯(62.1)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 3之程序，使用化合物 61.2及2-乙基丁醯氯製備。MS (ESI): C 41H 64N 6O 9Si之質量計算值812.45，m/z實驗值813.2 [M+H] +。  步驟2：合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(62)。
標題化合物 62係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用化合物 62.1製備。MS (ESI): C 3 3 H 4 8 N 6O 7之質量計算值640.36，m/z實驗值641.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.26 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 2H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.29 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.43 (m, 10H), 1.42 - 1.20 (m, 4H), 1.16 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.84 (m, 15H)。  實例63.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(63)。 步驟1：合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(63.1)。
標題化合物係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用化合物 61.2及2-甲氧基-2-甲基丙酸製備。MS (ESI): C 37H 54N 6O 10之質量計算值742.39，m/z實驗值743.35 [M+H] +。  步驟2：合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(63)。
標題化合物 63係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用化合物 63.1製備。MS (ESI): C 3 2 H 4 6 N 6O 8 之質量計算值642.34，m/z實驗值643.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.22 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.74 - 6.70 (m, 1H), 5.12 - 5.10 (m, 2H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.29 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.11 (s, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 12H), 1.42 - 1.25 (m, 4H), 1.17 - 1.05 (m, 2H), 0.94 (s, 9H)。  實例65.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-((丁氧基羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(65)。 步驟1.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-((丁氧基羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-((三甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基酯(65.1)。
標題化合物 65.1係根據 實例 1 步驟 3之程序，使用 61.2及氯甲酸丁酯製備。MS (ESI): C 40H 62N 6O 10Si之m/z計算值814.43，實驗值815.35 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.37 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 5.27 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.15 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.20 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 6H), 1.43 - 1.29 (m, 15H), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 0.98 - 0.87 (m, 12H), 0.01 (s, 9H)。  步驟2.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-((丁氧基羰基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(65)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 65.1製備。MS (ESI): C 32H 46N 6O 8之質量計算值642.34，m/z實驗值643.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.33 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 2H), 4.50 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 3H), 3.11 (s, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 6H), 1.44 - 1.36 (m, 4H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 1.17 - 1.03 (m, 2H), 0.98 - 0.86 (m, 12H)。  實例66.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(66)。 步驟1：合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(66.1)。
標題化合物係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用化合物 54.2及2-乙氧基-2-甲基丙酸製備。MS (ESI): C 36H 52N 6O 10之質量計算值728.37，m/z實驗值729.20 [M+H] +。  步驟2：合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(66)。
標題化合物 66係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用化合物 66.1製備。MS (ESI): C 3 1 H 4 4 N 6O 8 之質量計算值628.32，m/z實驗值629.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 7.21 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 2H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.30 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 12.0, 4.4 Hz, 1H), 3.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.26 (dd, J= 7.2, 3.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 10H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.08 - 1.00 (m, 2H), 0.94 (s, 9H)。  實例67.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(67)。 步驟1：合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(67.1)。
標題化合物係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用化合物 61.2及2-乙氧基-2-甲基丙酸製備。MS (ESI): C 38H 56N 6O 10之質量計算值756.41，m/z實驗值757.30 [M+H] +。  步驟2：合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(67)。
標題化合物 67係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用化合物 67.1製備。MS (ESI): C 3 3 H 4 8 N 6O 8 之質量計算值656.35，m/z實驗值657.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 7.22 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.29 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.49 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.18 (dd, J= 14.0, 7.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 12H), 1.42 - 1.25 (m, 4H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.14 - 1.05 (m, 2H), 0.93 (s, 9H)。  實例68.合成(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(68)。 步驟1.合成(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(68.1)。
標題化合物 68.1係根據 實例 1 步驟 2之程序，使用 1.2及(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸製備。MS (ESI): C 31H 44N 6O 8之質量計算值628.32，m/z實驗值629.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (m, 3H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.03 (m, 2H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.21 (dd, J= 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.25 - 1.05 (m, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.90 - 0.79 (m, 2H)。  步驟2.合成(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(68.2)。
標題化合物 68.2係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用 68.1及2-甲氧基-2-甲基丙酸製備。MS (ESI): C 36H 52N 6O 10m/z之計算值728.37，實驗值729.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.14 (m, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.15 - 1.06 (m, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.90 - 0.78 (m, 2H)。  步驟3.合成(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(68)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 68.2製備。MS (ESI): C 31H 44N 6O 8之質量計算值628.32，m/z實驗值629.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.21 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.55 (m, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 1H), 5.10 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.11 (s, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.19 - 1.03 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.89 - 0.76 (m, 2H)。  實例69.合成(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(69)。 步驟1：合成(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-((三甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基酯(69.1)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 3之程序，使用化合物 68.1及2-乙基丁醯氯製備。MS (ESI): C 40H 62N 6O 9Si之質量計算值798.43，m/z實驗值799.2 [M+H] +。  步驟2：合成(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(69)。
標題化合物 69係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用化合物 69.1製備。MS (ESI): C 3 2 H 4 6 N 6O 7之質量計算值626.34，m/z實驗值627.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.60 (m, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 1H), 5.09 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.30 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.78 -2.70 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.70 -1.50 (m, 10H), 1.28 - 1.00 (m, 4H), 0.95 (s, 9H), 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 0.80 - 0.75 (m, 2H)。  實例70.合成(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(70)。 步驟1.合成(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(70.1)。
標題化合物 68.1係根據 實例 1 步驟 2之程序，使用 61.1及(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸製備。MS (ESI): C 32H 46N 6O 8之質量計算值642.34，m/z實驗值643.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (br s, 3H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 4.47 (dd, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.21 (dd, J= 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 1H), 1.63 - 1.46 (m, 6H), 1.44 - 1.27 (m, 13H), 1.18 - 1.06 (m, 2H), 0.98 (s, 9H)。  步驟2.合成(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(70.2)。
標題化合物 70.2係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用 70.1及2-甲氧基-2-甲基丙酸製備。MS (ESI): C 37H 54N 6O 10之m/z計算值742.39，實驗值743.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.22 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.15 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.09 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.36 - 1.23 (m, 4H), 1.14 - 1.06 (m, 2H), 0.99 (s, 9H)。  步驟3.合成(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基-5-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)四氫呋喃-3-基酯(70)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 70.2製備。MS (ESI): C 32H 46N 6O 8之質量計算值642.34，m/z實驗值643.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 7.21 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.12 (s, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.42 - 1.23 (m, 4H), 1.15 - 1.03 (m, 2H), 0.96 (s, 9H)。  實例71.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(71)。 步驟1：合成2-丁氧基-2-甲基丙酸(71.2)。
在-5℃向化合物 71.1(5.00 g，0.0290 mol)於n-BuOH (40 mL)中之溶液中逐滴添加DIEA (8.11 g，0.0620 mol)，隨後使反應物升溫至40℃持續16 h。將反應混合物冷卻至20℃且真空濃縮，得到漿液。將MTBE (20 mL)及水(10 mL)添加至漿液中且冷卻至0℃。用10% HCl (20 mL)將混合物酸化至pH=4。隨後用MTBE (10 mL×3)萃取混合物。將有機相用鹽水(10 mL×3)洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀物之化合物 71.2(3.50 g，62%產率)。MS (ESI): C 8H 16O 3之質量計算值160.21，m/z實驗值161.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.48 (s, 1H), 3.31 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.45 -1.40 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 8H), 0.86 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。  步驟2：合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(71.3)。
標題化合物係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用化合物 54.2及2-丁氧基-2-甲基丙酸製備。MS (ESI): C 38H 56N 6O 10之質量計算值756.41，m/z實驗值757.30 [M+H] +。  步驟3：合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(71)。
標題化合物 71係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用化合物 71.3製備。MS (ESI): C 3 3 H 4 8 N 6O 8 之質量計算值656.35，m/z實驗值657.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.22 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 5.12 - 5.05 (m, 2H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.30 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.44 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.74 - 1.51 (m, 6H), 1.49 - 1.36 (m, 10H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.89 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。  實例72.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(72)。 步驟1：合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(72.1)。
標題化合物係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用化合物 61.2及2-丁氧基-2-甲基丙酸製備。MS (ESI): C 40H 60N 6O 10之質量計算值784.44，m/z實驗值785.35 [M+H] +。  步驟2：合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(72)。
標題化合物 72係根據 實例 1 步驟 4之程序，使用化合物 72.1製備。MS (ESI): C 3 5 H 52N 6O 8 之質量計算值684.38，m/z實驗值685.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.23 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 5.19 - 5.03 (m, 2H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.29 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.44 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.35 (m, 14H), 1.39 - 1.35 (m, 4H), 1.28 - 1.24 (m, 2H), 1.15 - 1.02 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.90 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。  實例73.合成(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(73)。 步驟1.合成(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(73.1)。
標題化合物 73.1係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用 68.1及2-丁氧基-2-甲基丙酸製備。MS (ESI): C 39H 58N 6O 10之m/z計算值770.42，實驗值771.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.22 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.15 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 4.53 (dd, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 4.21 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.44 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 8H), 1.45 (s, 6H), 1.42 - 1.32 (m, 11H), 1.16 - 1.04 (m, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.90 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.87 - 0.75 (m, 2H)。  步驟2.合成(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(73)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 73.1製備。MS (ESI): C 34H 50N 6O 8之質量計算值670.37，m/z實驗值671.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 7.22 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.66 (m, 1H), 5.19 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.53 (dd, J= 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.44 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 8H), 1.44 (s, 6H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 1.20 - 1.03 (m, 3H), 1.01 - 0.74 (m, 14H)。  實例74.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(74)。 步驟1.合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(74.1)。
標題化合物 74.1係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用 1.3及2-丁氧基-2-甲基丙酸製備。MS (ESI): C 39H 58N 6O 10之m/z計算值770.42，實驗值771.45 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.23 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.35 (m, 1H), 5.15 - 5.11 (m, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.19 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.44 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 8H), 1.45 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.15 - 1.04 (m, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.92 - 0.83 (m, 5H)。  步驟2.合成(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環己基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(74.1)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 74.1製備。MS (ESI): C 34H 50N 6O 8之質量計算值670.37，m/z實驗值671.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.23 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 1H), 5.17 - 5.05 (m, 2H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.30 (dd, J= 12.4, 3.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.44 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 8H), 1.45 (s, 6H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.18 - 1.03 (m, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.92 - 0.80 (m, 5H)。  實例75.合成(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(75)。 步驟1.合成(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(75.1)。
標題化合物 75.1係根據 實例 3 步驟 1之程序，使用 70.1及2-丁氧基-2-甲基丙酸製備。MS (ESI): C 40H 60N 6O 10之m/z計算值784.44，實驗值785.35 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.23 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.14 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.04 (m, 1H), 4.53 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.44 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 8H), 1.45 (s, 6H), 1.43 - 1.30 (m, 15H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.90 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。  步驟2.合成(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-丁氧基-2-甲基丙醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(75)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 75.1製備。MS (ESI): C 35H 52N 6O 8之質量計算值684.38，m/z實驗值685.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.22 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.72 (m, 1H), 5.20 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.31 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.44 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.64 - 1.46 (m, 8H), 1.45 (s, 6H), 1.42 - 1.33 (m, 4H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 1.17 - 1.02 (m, 2H), 1.01 - 0.81 (m, 12H)。  實例76.合成(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(76)。 步驟1.合成(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(76.1)。
標題化合物 76.1係根據 實例 1 步驟 2之程序，使用 54.1及(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸製備。MS (ESI): C 30H 42N 6O 8之質量計算值614.31，m/z實驗值615.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (br s, 3H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 2H), 4.46 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.20 (dd, J= 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.12 - 1.01 (m, 2H), 0.98 (s, 9H)。  步驟2.合成(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-((三甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基酯(76.2)。
標題化合物 76.2係根據 實例 1 步驟 3之程序，使用 76.1及2-乙基丁醯氯製備。MS (ESI): C 30H 60N 6O 9Si之m/z計算值784.42，實驗值785.40 [M+H] +。  步驟3.合成(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環戊基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(76)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 76.2製備。MS (ESI): C 31H 44N 6O 7之質量計算值612.33，m/z實驗值613.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.24 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 5.21 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.31 (dd, J= 12.0, 3.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 4H), 1.57 - 1.47 (m, 4H), 1.42 - 1.38 (m, 2H), 1.13 - 0.99 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.89 (t, J= 7.6 Hz, 6H)。  實例77.合成(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(77)。 步驟1.合成(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-((三甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基酯(77.1)。
標題化合物 77.1係根據 實例 1 步驟 3之程序，使用 70.1及2-乙基丁醯氯製備。MS (ESI): C 41H 64N 6O 9Si之m/z計算值812.45，實驗值813.45 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.27 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.16 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 3.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.46 (m, 11H), 1.42 - 1.28 (m, 13H), 1.15 - 1.06 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.89 (t, J= 7.2 Hz, 6H), -0.01 (s, 9H)。  步驟2.合成(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-氰基-2-((2-環庚基乙醯氧基)甲基)-5-(4-(2-乙基丁醯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-羥基四氫呋喃-3-基酯(77)。
標題化合物係根據 實例 1 步驟 4之程序，由胺基甲酸酯 77.1製備。MS (ESI): C 33H 48N 6O 7之質量計算值640.36，m/z實驗值641.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 5.22 - 5.13 (m, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.30 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.68 - 1.44 (m, 10H), 1.40 - 1.23 (m, 4H), 1.14 - 1.02 (m, 2H), 0.97 - 0.87 (m, 15H)。  實例I：式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物之口服組合物。
為了製備用於口服遞送之醫藥組合物，將400 mg本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物及以下成分均勻混合且壓製成單個刻痕錠劑。  錠劑調配物 成分 數量 / 錠 (mg)化合物                         400 玉米澱粉                      50 交聯羧甲基纖維素鈉      25 乳糖                            120 硬脂酸鎂                      5
均勻混合以下成分且裝載至硬殼明膠膠囊中。  膠囊調配物 成分 量 / 膠囊 (mg)化合物                         200 噴霧乾燥乳糖                148 硬脂酸鎂                      2 實例 II ： 評估 Caco-2 細胞單層中之細胞滲透性。
評定化合物跨越Caco-2細胞單層之雙向滲透性。Caco-2模型為一種廣泛用於小腸吸收及流出可能之活體外模型。
細胞培養。使Caco-2細胞在補充有10%胎牛血清(fetal bovine serum；FBS)、1%青黴素-鏈黴素及1% MEM NEAA之DMEM中生長。在37℃、5% CO 2/95%空氣及飽和濕度下培育細胞。在達到80至90%匯合度之後，用胰蛋白酶溫和地剝落細胞。以8×10 4個細胞/cm 2之密度，將第39代細胞接種在24孔BD插入件系統上，且培養19天，其中每2至3天更換培養基。量測各孔之跨上皮電阻(TEER)值。僅當其TEER值高於600歐姆/cm 2時，可使用該等孔。
轉運分析。在自24孔插入件盤移除細胞培養基之後，細胞用轉運緩衝液沖洗。將適當給藥及接受溶液施用於供體及接受體腔室以起始頂部至底側(A至B)或底側至頂部(B至A)方向之轉運分析(頂部及底側孔分別500及1300 µL)。在各方向上之孔重複兩次，用於測試化合物及對照化合物。在37℃與5% CO 2/95%空氣及飽和濕度下，在無振盪之情況下，在CO 2培育箱中培育盤。在10分鐘培育後之樣本用作T 0樣本，且在90分鐘培育後之樣本用作T 90樣本。在設計的時間點自各孔之供體及接受體側收集T 0及T 90樣本，與轉運緩衝液及乙腈/MeOH (1:1，v/v)以及內標物混合，以用於LC/MS/MS分析。在藉由LC/MS/MS之前，將所有樣本渦旋，且以4000 rpm在4℃離心15分鐘，用純水稀釋且儲存於4℃。
樣本分析。在蛋白質沈澱之後，藉由LC/MS/MS方法定量測定Caco-2細胞中測試化合物及對照化合物之濃度。
計算。使用以下等式，計算Caco-2藥物轉運分析之表觀滲透性( P app ，cm/s)、流出比率(efflux ratio；ER)及回收參數： 其中 V R 為接受體腔室中之溶液體積(0.4 mL在頂部側，1.2 mL在底側)；面積( Area)為插入膜之表面積，亦即0.3 cm 2(單層之面積)；時間( Time)為培育時間，以秒為單位表述，亦即5400 s (90 min) (目前實驗)； C 0 為供體腔室中測試化合物之初始濃度或對照化合物之峰面積比率(µM)； V D 為供體腔室中之體積(0.4 mL在頂部側，1.2 mL在底側)； C D 及 C R 分別為供體及接受體腔室中測試化合物之最終濃度或對照化合物之峰面積比率。
代表性化合物之資料顯示於表2中。 P app ＜ 1.0之化合物歸類為低滲透性，1-10之間的 P app 歸類為中等滲透性，且 P app ≥ 10歸類為高滲透性。流出比率(ER) ＞ 2指示，化合物為腸細胞流出轉運蛋白之可能受質。  表2.雙向Caco-2滲透性分析結果。
化合物編號 P app ，A-B (×10 -6cm s -1) Papp，B-A (×10 -6cm s -1) ER
1 6.80 8.72 1.28
2 4.08 6.13 1.50
3 8.49 9.30 1.10
4 2.50 3.48 1.37
5 17.68 16.48 0.93
6 13.97 15.38 1.10
7 7.82 8.41 1.07
8 0.52 0.13 0.26
10 0.59 0.10 0.17
12 3.48 25.52 7.34
13 3.16 30.54 9.68
14 1.96 1.38 0.70
15 1.93 1.76 0.91
21 3.10 21.00 6.77
22 2.79 6.10 2.19
29 1.69 19.62 11.64
30 0.09 3.11 34.6
31 3.76 15.3 4.07
32 15.4 20.7 1.34
33 24.4 29.1 1.19
34 2.80 7.33 2.62
35 0.01 0.24 19.3
36 0.93 1.15 1.24
37 5.56 16.4 2.95
38 4.29 13.8 3.21
39 0.72 16.9 23.4
40 0.13 4.50 34.4
41 1.41 14.6 10.4
42 4.24 3.97 0.94
43 1.49 1.02 0.69
44 0.47 1.49 3.19
45 0.12 2.50 20.7
46 1.45 0.79 0.54
47 4.57 12.24 2.68
48 2.02 4.72 2.34
49 6.24 5.67 0.91
50 8.66 8.25 0.95
54 3.41 5.47 1.60
55 2.74 3.63 1.33
56 7.61 7.57 0.99
57 16.43 10.05 0.61
61 1.07 0.65 0.60
62 1.40 0.89 0.64
63 4.01 2.79 0.70
65 0.79 0.50 0.62
66 5.10 5.79 1.13
67 4.78 2.54 0.53
68 3.22 4.04 1.25
69 3.19 4.38 1.37
70 2.13 2.20 1.03
71 0.67 8.18 12.13
72 0.09 7.60 88.79
73 0.24 0.53 2.23
74 0.41 0.41 1.00
75 0.22 0.12 0.52
76 2.5 2.4 1.0
77 1.0 1.6 1.7
實例 III ： 評估史 - 道二氏大鼠 (Sprague-Dawley rat) 中之口服生物可利用性。
在口服管飼之後，在禁食雄性史-道二氏大鼠中評估實例化合物之單次劑量藥物動力學。化合物係以於媒劑中之溶液或可接受之懸浮液形式(對於活體內研究，一般視為安全的)給藥。採用三隻大鼠/化合物之群組，且在藉由在4℃以6000 rpm離心5 min製備血漿之前，在給藥後0.25、0.5、1、2、4、8及24 h收集血液樣本，儲存於冰上。將血漿樣本儲存在-80℃。使用超高效液相層析-三重四極質譜，用內標物，測定實例化合物及由代謝處理產生之對應核苷的濃度。藥物動力學參數係自所得血漿濃度/時間圖得出，且包括以下：血漿半衰期(t 1/2)、達到最大血漿濃度之時間(T max)、最大血漿濃度(C max)、血漿濃度/時間圖之曲線下面積(AUC last，直至最後時間點獲得，及AUC Inf，包括外推面積)及平均滯留時間(MRT Inf)。將所得核苷之所得AUC Inf與在三隻大鼠中由靜脈內推注投與對應核苷產生的所得AUC Inf進行比較，且口服生物可利用性(F，%)計算如下： 實例II：評估實例化合物在人類禁食狀態模擬胃液及禁食狀態模擬腸液中之穩定性。
使用如下製備之人類禁食狀態模擬胃液及禁食狀態模擬腸液測定實例化合物之化學穩定性。
FaSSGF：  ˙     稱取1.0 g NaCl且將其溶解於0.49 L水中 ˙     用水將pH值調節至1.2且將體積調節至0.5 L ˙     經由0.22 µm過濾器過濾NaCl/HCl緩衝液 ˙     稱取3.0 mg FaSSGF粉末(供應商：Biorelevant，目錄號FFF01)，將其溶解於50 mL NaCl/HCl緩衝液中 ˙     將FaSSGF粉末溶解於NaCl/HCl緩衝液中且將體積補充達到50 mL ˙     儲存在4℃以供未來使用。
FaSSIF：  ˙     稱取0.695 g NaOH、1.115 g順丁烯二酸及2.005 g NaCl，且溶解於0.49 L水中 ˙     用水將pH值調節至6.8且將體積調節至0.5 L ˙     經由0.22 µm過濾器過濾順丁烯二酸緩衝液 ˙     稱取89.5 mgFaSSIF-V2粉末(供應商：Biorelevant，目錄號V2FAS01)，將其溶解於50 mL順丁烯二酸緩衝液中。 ˙     將FaSSIF-V2粉末溶解於順丁烯二酸緩衝液中且將體積補充達到50 mL ˙     儲存在4℃以供未來使用。
簡言之，將測試化合物製備為DMSO中之50 µM工作溶液，且將2 µL測試化合物工作溶液分別添加至六個管中各為98 µL的緩衝液(針對六個時間點0、5、15、30、60及120 min)且平緩地混合。在各對應時間點處，藉由添加300 µL淬滅溶液(5 ng/mL特非那定(terfenadine)及10 ng/mL甲苯磺丁脲(tolbutamide)之甲醇溶液)停止反應。將各管渦旋1 min，在4℃以4,000 rpm離心15 min，接著取出200 µL上清液。使用LC-MS/MS分析，使用淬滅溶液中存在之內標測定各實例化合物之半衰期。  表3.實例化合物在人類禁食狀態模擬胃液及禁食狀態模擬腸液中之穩定性。藉由LC/MS方法測定之人類FaSSGF及FaSSIF中之半衰期。
化合物編號 FaSSGF t 1/2(min) FaSSIF t 1/2(min)
1 96.9 ＞373
2 ＞373 ＞373
3 20.8 ＞373
37 ＞372.75 ＞372.75

Claims (71)

  1. 一種式(VIa)、(VIb)或(VIc)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(VIa)                   式(VIb)                   式(VIc)； 其中： X為氫或-CN； R 12為氫、-C(=O)R 22、-C(=O)OR 22或視情況經一或多個R 12a取代之C 1-C 6烷基； 各R 12a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、環烷基或雜環烷基； 或同一原子上之兩個R 12a一起形成側氧基； R 22為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 22a取代； 各R 22a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 22a一起形成側氧基； 或兩個R 22a一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況且獨立地經一或多個R取代； R 13為氫或C 1-C 6烷基； R 14為-OH或氟； R 15為氫、-C(=O)R 25、-C(=O)OR 25、-CH 2-O-C(=O)R 25或-CH 2-O-C(=O)OR 25； R 25為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 25a取代； 各R 25a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 25a一起形成側氧基； 或兩個R 25a一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況且獨立地經一或多個R取代； R 16為氫、-C(=O)R 26、-C(=O)OR 26、-CH 2-O-C(=O)R 26、-CH 2-O-C(=O)OR 26或視情況經一或多個R 16a取代之C 1-C 6烷基； 各R 16a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、環烷基或雜環烷基； 或同一原子上之兩個R 16a一起形成側氧基； R 26為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 26a取代； 各R 26a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 26a一起形成側氧基； 或兩個R 26a一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況且獨立地經一或多個R取代； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基；及 各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基及C 1-C 6雜烷基； 或同一原子上之兩個R一起形成側氧基。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(VIa)化合物： 式(VIa)。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式(VIa-1)化合物： 式(VIa-1)。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式(VIa-2)化合物： 式(VIa-2)。
  5. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(VIb)化合物： 式(VIb)。
  6. 如請求項1或5之化合物，其中該化合物為式(VIb-1)化合物： 式(VIb-1)。
  7. 如請求項1或5之化合物，其中該化合物為式(VIb-2)化合物： 式(VIb-2)。
  8. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(VIc)化合物： 式(VIc)。
  9. 如請求項1或8之化合物，其中該化合物為式(VIc-1)化合物： 式(VIc-1)。
  10. 如請求項1或8之化合物，其中該化合物為式(VIc-2)化合物： 式(VIc-2)。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中X為氫。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中X為-CN。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R 13為氫。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R 13為C 1-C 6烷基。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R 14為-OH。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R 14為氟。
  17. 如請求項1至7或11至16中任一項之化合物，其中R 12為氫、-C(=O)R 22、-C(=O)OR 22或C 1-C 6烷基。
  18. 如請求項1至7或11至16中任一項之化合物，其中R 12為-C(=O)R 22、-C(=O)OR 22或C 1-C 6烷基。
  19. 如請求項1至7或11至16中任一項之化合物，其中R 12為-C(=O)R 22。
  20. 如請求項1至7或11至16中任一項之化合物，其中R 12為-C(=O)OR 22。
  21. 如請求項1至7或11至16中任一項之化合物，其中R 12為C 1-C 6烷基。
  22. 如請求項1至7或11至16中任一項之化合物，其中R 12為氫。
  23. 如請求項1至7或11至22中任一項之化合物，其中R 22為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 22a取代。
  24. 如請求項1至7或11至22中任一項之化合物，其中R 22為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。
  25. 如請求項1至7或11至22中任一項之化合物，其中R 22為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。
  26. 如請求項1至7或11至22中任一項之化合物，其中R 22為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)或C 1-C 6伸烷基(芳基)。
  27. 如請求項1至7或11至22中任一項之化合物，其中R 22為C 1-C 6烷基或C 1-C 6伸烷基(芳基)；其中該烷基、伸烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 22a取代。
  28. 如請求項1至7或11至22中任一項之化合物，其中R 22為視情況且獨立地經一或多個R 22a取代之C 1-C 6烷基。
  29. 如請求項1至7或11至28中任一項之化合物，其中各R 22a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  30. 如請求項1至7或11至28中任一項之化合物，其中各R 22a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  31. 如請求項1至7或11至28中任一項之化合物，其中各R 22a獨立地為鹵素、-OH、-OR a、- NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  32. 如請求項1至7或11至28中任一項之化合物，其中各R 22a獨立地為鹵素、-OC(=O)R a或-NR cR d。
  33. 如請求項1至7或11至28中任一項之化合物，其中各R 22a獨立地為-OC(=O)R a或-NR cR d。
  34. 如請求項1至7或11至28中任一項之化合物，其中各R 22a獨立地為-OC(=O)R a。
  35. 如請求項1至4或8至34中任一項之化合物，其中R 15為-C(=O)R 25或-C(=O)OR 25或-CH 2-O-C(=O)R 25。
  36. 如請求項1至4或8至34中任一項之化合物，其中R 15為氫。
  37. 如請求項1至4或8至34中任一項之化合物，其中R 15為-C(=O)R 25。
  38. 如請求項1至4或8至34中任一項之化合物，其中R 15為-C(=O)OR 25。
  39. 如請求項1至4或8至38中任一項之化合物，其中R 25為C 1-C 6伸烷基(環烷基)或C 1-C 6伸烷基(芳基)；其中該伸烷基、環烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 25a取代。
  40. 如請求項1至4或8至38中任一項之化合物，其中R 25為C 1-C 6伸烷基(環烷基)；其中該伸烷基及環烷基視情況且獨立地經一或多個R 25a取代。
  41. 如請求項1至4或8至38中任一項之化合物，其中R 25為C 1-C 6伸烷基(芳基)；其中該伸烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 25a取代。
  42. 如請求項1至4或8至41中任一項之化合物，其中各R 25a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  43. 如請求項1至4或8至41中任一項之化合物，其中各R 25a獨立地為鹵素、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  44. 如請求項1或5至43中任一項之化合物，其中R 16為氫、-C(=O)R 26、-C(=O)OR 26或視情況經一或多個R 16a取代之C 1-C 6烷基。
  45. 如請求項1或5至43中任一項之化合物，其中R 16為氫、-C(=O)R 26或-C(=O)OR 26。
  46. 如請求項1或5至43中任一項之化合物，其中R 16為-C(=O)R 26或-C(=O)OR 26。
  47. 如請求項1或5至43中任一項之化合物，其中R 16為氫。
  48. 如請求項1或5至43中任一項之化合物，其中R 16為-C(=O)R 26。
  49. 如請求項1或5至43中任一項之化合物，其中R 16為-C(=O)OR 26。
  50. 如請求項1或5至49中任一項之化合物，其中R 26為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 26a取代。
  51. 如請求項1或5至49中任一項之化合物，其中R 26為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。
  52. 如請求項1或5至49中任一項之化合物，其中R 26為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。
  53. 如請求項1或5至49中任一項之化合物，其中R 26為C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基、芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)或C 1-C 6伸烷基(芳基)。
  54. 如請求項1或5至49中任一項之化合物，其中R 26為C 1-C 6伸烷基(環烷基)或C 1-C 6伸烷基(芳基)。
  55. 如請求項1或5至49中任一項之化合物，其中R 26為C 1-C 6烷基或C 1-C 6胺基烷基。
  56. 如請求項1或5至55中任一項之化合物，其中各R 26a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  57. 如請求項1或5至55中任一項之化合物，其中各R 26a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  58. 如請求項1或5至55中任一項之化合物，其中各R 26a獨立地為鹵素、-OH、-OR a、- NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  59. 如請求項1或5至55中任一項之化合物，其中各R 26a獨立地為-OC(=O)R a或-NR cR d。
  60. 一種化合物，其選自表1中所發現之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
  61. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  62. 一種治療病毒感染之方法，其包含向有需要個體投與治療有效量之如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，或如請求項61之醫藥組合物。
  63. 如請求項62之方法，其進一步包含投與和如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物、或如請求項61之醫藥組合物組合的至少一種抗病毒劑。
  64. 如請求項62或63之方法，其中該病毒感染係由選自由以下組成之群之病毒引起：2019冠狀病毒疾病(SARS-CoV-2)、黃熱病病毒、東部馬腦炎病毒、人類免疫缺乏病毒(Human Immunodeficiency virus；HIV)、「非洲豬發熱病毒」、節足動物攜帶性病毒(Arbovirus)、腺病毒科(Adenoviridae)、沙粒病毒科(Arenaviridae)、動脈炎病毒屬(Arterivirus)、星狀病毒科(Astroviridae)、桿狀病毒科(Baculoviridae)、雙RNA病毒科(Bimaviridae)、布尼亞病毒科(Bunyaviridae)、杯狀病毒科(Caliciviridae)、花椰菜病毒科(Caulimoviridae)、環病毒科(Circoviridae)、冠狀病毒科(Coronaviridae)、囊狀噬菌體科(Cystoviridae)、伊波拉病毒(Ebolavirus)、δ病毒科(Deltaviridae)、絲狀病毒科(Filoviridae)、黃病毒科(Flaviviridae)、虹彩病毒科(Iridoviridae)、單股反鏈病毒(Mononegavirus)、肌病毒科(Myoviridae)、乳頭瘤病毒(Papiloma virus)、乳多瘤病毒科(Papovaviridae)、副黏液病毒科(Paramyxoviridae)、普里昂蛋白(Prions)、微小病毒科(Parvoviridae)、藻類DNA病毒科(Phycodnaviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、馬鈴薯Y病毒科(Potyviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、逆轉錄病毒科(Retroviridae)、彈狀病毒科(Rhabdoviridae)、複層噬菌體科(Tectiviridae)、披膜病毒科(Togaviridae)、痘病毒、乳頭瘤病毒、冠狀病毒(corona)、流感病毒、仙台病毒(sendai virus；SeV)、辛得比斯病毒(sindbis virus；SINV)、痘瘡病毒(vaccinia virus)、西尼羅河病毒(West Nile)、漢坦病毒(Hanta)、引起感冒之病毒，及其任何組合。
  65. 如請求項62至64中任一項之方法，其中該病毒感染係由2019冠狀病毒疾病(SARS-CoV-2)引起。
  66. 如請求項62至64中任一項之方法，其中該病毒感染係由中東呼吸道症候群冠狀病毒(MERS-CoV)引起。
  67. 如請求項62至64中任一項之方法，其中該病毒感染係由伊波拉病毒引起。
  68. 如請求項67之方法，其中該伊波拉病毒為扎伊爾伊波拉病毒(Zaira Ebolavirus) (伊波拉病毒(Ebola virus))。
  69. 如請求項63至68中任一項之方法，其中該至少一種抗病毒劑為阿巴卡韋(abacavir)、阿克洛韋(acyclovir)、阿德福韋(adefovir)、溴夫定(brivudine)、西多福韋(cidofovir)、地達諾新(didanosine)、依度尿苷(edoxudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、恩替卡韋(entecavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、法匹拉韋(favipiravir)、更昔洛韋(ganciclovir)、碘苷(idoxuridine)、拉米夫定(lamivudine)、莫努匹韋(molnupiravir)、噴昔洛韋(penciclovir)、瑞德西韋(remdesivir)、利巴韋林(ribavirin)、索非布韋(sofosbuvir)、ST-193、司他夫定(stavudine)、T-705二磷酸、T-705單磷酸、T-705三磷酸、替比夫定(telbivudine)、替諾福韋拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、曲氟尿苷(trifluridine)、伐昔洛韋(valaciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、紮西他濱(zalcitabine)、齊多夫定(zidovudine)或其任何組合。
  70. 如請求項63至68中任一項之方法，其中該至少一種抗病毒劑為莫努匹韋。
  71. 如請求項63至68中任一項之方法，其中該至少一種抗病毒劑為核糖核酸(RNA)依賴性RNA聚合酶抑制劑、檢查點抑制劑或PD-1/PD-L1抑制劑、治療性疫苗、RNA干擾(RNAi)治療劑、基於反義之治療劑、冠狀病毒進入抑制劑、TLR促效劑、RIG-I促效劑或干擾素。
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