JP2005515196A - ３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリジミンヌクレオシド及びその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリジミンヌクレオシド及び免疫調節活性を有する上記化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明は上記化合物及び組成物の治療上の又は予防上の使用に関し、更に上記化合物の有効量を投与することによる、本明細書で述べる疾患及び異常の治療方法に関する。

Description

本願は、Ｄｅｖｒｏｎ Ｒ．Ａｖｅｒｅｔｔ及びＳｔｅｐｈｅｎ Ｅ．Ｗｅｂｂｅｒ（両者とも米国国民でもあり且つ米国の居住者でもある）の名で、ＰＣＴ国際特許出願として米国を除く全ての国を領域指定して２００２年１１月２７日に出願されたものである。

本発明は３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリジミンヌクレオシド及び免疫調節活性を有する上記化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明は上記化合物及び組成物の治療上の又は予防上の使用に関し、更に上記化合物の有効量を投与することによる、本明細書で述べる疾患及び異常の治療方法に関する。

ここ２、３０年の間、Ｄ−及びＬ−プリンヌクレオシド類似体の治療上の用途の可能性を探索するのに多大な努力が払われてきた。数多くのヌクレオシド類似体が現在抗ウィルス剤として市販されており、その中にはＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ及び３ＴＣ）も含まれる。

免疫調節因子の探索において種々のＤ−及びＬ−プリンヌクレオシド類似体が開拓されてきた。例えば７−及び／又は８−位に置換基を有するグアノシン類似体は免疫系を刺激することが示されている（非特許文献１、２）。他のリサーチでは、Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙらの特許文献１に腫瘍の治療に有用なアラビノフラノシルプリン誘導体の６−アルコキシ誘導体が開示されている。さらに、Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙらの特許文献２には水痘−帯状疱疹ウィルスの阻害剤、例えば２−アミノ−６−メトキシ−９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリンの５’−Ｏ−プロピオニル及び５’−Ｏ−ブチリルエステル等が報告されている。７−デアザグアノシン及び類似体は、細胞培養ではウィルス活性特性が無かったにもかかわらず、マウス中で種々のＲＮＡウィルスに対して抗ウィルス活性を発揮することが示されている。さらに３−デアザグアニンヌクレオシド及びヌクレオチドはある種のＤＮＡ及びＲＮＡウィルスに対してかなり広い範囲の抗ウィルス活性を示すことが実証されている（非特許文献３）。ある種の７−及び９−デアザグアニンＣ−ヌクレオシドはセムリキ森林ウィルスの破壊的な攻撃を防御する能力を発揮する（非特許文献４）。選択した６−スルフェンアミド及び６−スルフィンアミドプリンヌクレオシドは、重要な抗腫瘍活性を有するものとしてＲｏｂｉｎｓらの特許文献３に開示されている。

ある種のピリミド［４，５−ｄ］ピリジミンヌクレオシドは、ＢＤＦ１マウス中のＬ１２１０に対する治療において有効であるとして、Ｒｏｂｉｎｓらの特許文献４に開示されている。免疫調節因子としての役割の結果、これらの特定のヌクレオシドがそのようになるものと提案された。非特許文献５を参照のこと。またＷａｎｇら（特許文献５）はプリンＬ−ヌクレオシド化合物及びその類似体は、伝染病、侵襲、新生物、自己免疫疾患の治療、又は、免疫系の様相の調節のために使用したことが報告されている。また、ネズミ脾臓細胞増殖及びセムリキ森林ウィルスに対する生体内（インビボ）活性等の重要な免疫活性を発揮する３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリジミンはＲｏｂｉｎｓらの特許文献６及び特許文献７に記載されている。

免疫調節の一つの可能性があるターゲットはＴｈ１及びＴｈ２リンフォカインの刺激及び抑制に関するものである。Ｉ型（Ｔｈ１）細胞はインターロイキン２（ＩＬ−２）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）及びインターフェロンγ（ＩＦＮγ）を生成し、主に遅延型知覚過敏及び抗ウィルス免疫等の細胞が媒介する免疫を担う。２型（Ｔｈ２）細胞はインターロイキン類であるＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０及びＩＬ−１３を生成し、主にアレルゲンに対する応答において見られるような体液免疫応答をアシストすることに関与する（例えば非特許文献６等）。Ｄ−グアノシン類似体は、リンフォカイン類ＩＬ−１、ＩＬ−６ＩＮＦα及びＴＮＦα〔インビトロ（非特許文献７、Ｇｏｏｄｍａｎｎの特許文献８）及びインビボ（非特許文献８、非特許文献９）〕への種々の効果を（間接的に）顕在化させることが示されている。しかしながら、７−チオ−８−オキソグアノシン等のＤ−グアノシン類似体が１型又は２型サイトカインを直接的にＴ細胞中で調節する能力は効果がないか、或いは述べられていない。

さらに、酸性若しくはアルカリ性条件、酵素の作用、及び／又はこれらの事象の組合せの結果として、低吸収性、低溶解度、または消化管における分解が原因で多くのプリンヌクレオシド類似体の経口投与は困難であることが知られている。このように、免疫系の状況を調節するために使用される、経口投与性、許容性が改善されたプリンヌクレオシド類似体及び投与に対するニーズは残ったままである。
米国特許第５８２１２３６号明細書 米国特許第５５３９０９８号明細書 米国特許第４３２８３３６号明細書 米国特許第５０４１５４２号明細書 国際公開第９８／１６１８４号パンフレット 米国特許第５０４１４２６号明細書 米国特許第４８８０７８４号明細書 米国特許第４７４６６５１号明細書 Ｒｅｉｔｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，３５６１−７８（１９９４） Ｍｉｃｈａｅｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，３４３１−３６（１９９３） Ｒｅｖａｎｋａｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，１４８９−９６（１９８４） Ｇｉｒｇｉｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，２７５０−５５（１９９０） Ｂｏｎｎｅｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，６３５−５３（１９９３） Ｍｏｓｍａｎｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，７，１４５−７３（１９８９） Ｇｏｏｄｍａｎｎ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，１０，５７９−８８（１９８８） Ｓｍｅｅら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．，１５，２２９（１９９１） Ｓｍｅｅら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｖｉｒａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３３，１４８７−９２（１９８９）

本発明は免疫調節因子として有用な、以下に述べる３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリジミンヌクレオシド、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物及びそれらの薬学的に許容される塩（このような化合物、プロドラッグ、代謝産物及び塩をまとめて「薬剤」（“ａｇｅｎｔｓ”）と呼ぶ）の発見によってこのニーズに取り組んだものである。

一般的な態様において、本発明は化学式Ｉの化合物に関する：

［式中、Ｒ^１は独立にＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、又は、ラセミ、Ｌ−若しくはＤ−体のアミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ_２Ｒ^４であって、このうちＲ^３は置換された又は無置換のアルキル基であり、Ｒ^４はＨ、又は、置換若しくは無置換のアルキル基である；
Ｒ^２はＨ、ＯＲ^５又はＮ（Ｒ^６）_２であり、このうちＲ^５は独立にＨ又はアルキル基であり、Ｒ^６は独立にＨ、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、シクロアルキル基若しくは窒素と共に置換又は無置換のヘテロシクロアルキル環を形成している；Ｒ^２が−ＯＨである場合、少なくとも一つのＲ^１基はラセミ、Ｌ−又はＤ−体の−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ_２Ｒ^４である］。

好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ^１基のうち少なくとも一つはラセミ、Ｌ−又はＤ−体のアミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ_２Ｒ^４であり、そのうちＲ^４は置換又は無置換のアルキル基であり、残りのＲ^１基はＨである；Ｒ^２はＯＲ^５又はＮ（Ｒ^６）_２であって、このうちＲ^５は独立にＨ又はアルキル基であり、Ｒ^６は独立にＨ、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、シクロアルキル基若しくは窒素と共に置換又は無置換のヘテロシクロアルキル環を形成している、化学式Ｉの構造を有する化合物に関する。

他の好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ^１基のうち少なくとも一つはＬ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ_２Ｒ^４であり、そのうちＲ^４は置換又は無置換のアルキル基であり、また残りのＲ^１基はＨである；Ｒ^２はＯＲ^５又はＮ（Ｒ^６）_２であって、Ｒ^４は置換アルキル基であり、Ｒ^６は独立にＨ又は置換若しくは無置換のアルキル基である、化学式Ｉの構造を有する化合物に関する。

また他の好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ^１基のうち少なくとも一つはＬ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ_２Ｒ^４であり、そのうちＲ^４は−ＣＨ（ＣＨ_３）_２基であり、また、残りのＲ^１基はＨである；且つＲ^２はＯＨである、化学式Ｉの構造を有する化合物に関する。

本発明の他の態様においては、本発明の化合物は以下のものから選択される。

本発明はさらに、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、及び、化学式Ｉの化合物、プロドラッグ又は代謝産物の薬学的に許容される塩に関する。化学式Ｉの化合物を作るための有利な方法も述べる。

化学式Ｉの化合物は免疫系増強剤として有用であり、調節、有糸分裂促進性、増加及び／又は増強等のある種の免疫系特性を有しているか、或いはこれらの特性を有する化合物の中間体となるものである。上記化合物は、宿主の免疫系の天然のキラー、マクロファージ及びリンフォサイト細胞に対して効果を発揮することが期待されている。これらの特性により、上記化合物は抗ウィルス剤及び抗腫瘍剤として、又は、抗ウィルス剤及び抗腫瘍剤の中間体として有用である。好適な医薬組成物の活性成分として働くことにより、病気に冒された宿主の治療を行なうことができる。

本発明のある態様において、化学式Ｉの化合物は、哺乳動物に対しその化合物の治療上有効な量を投与することにより、哺乳動物のウィルス性疾患全般を治療するのに利用することができる。化学式Ｉの化合物での治療が想定されるウィルス性疾患としては、ＲＮＡ及びＤＮＡウィルスの両方が原因で起こる急性・慢性感染症等が挙げられる。治療することのできるウィルス性感染症の範囲を決して限定するものではないが、アデノウィルス、サイトメガロウィルス、Ａ型肝炎ウィルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）；黄熱ウィルス及びＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）等のフラビウィルス；単純ヘルペスウィルス１型及び２型、帯状疱疹、ヒトヘルペスウィルス６、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）、Ａ型インフルエンザウィルス、Ｂ型インフルエンザウィルス、はしか、パラインフルエンザウィルス、ポリオウィルス、痘ウィルス（天然痘ウィルス及びサル痘ウィルス等）、ライノウィルス、呼吸器多核体ウィルス（ＲＳＶ）；アレナウィルス（ＬＣＭ、フニンウィルス、マチュポウィルス、グアナリトウィルス及びラッサ熱）、ブニヤウィルス（ハンタウィルス及びリフトバレー熱）及びフィロウィルス（エボラ及びマールブルクウィルス）等の出血熱の原因となるウィルスの多彩なファミリー；西ナイルウィルス、ラクロスウィルス、カリフォルニア脳炎ウィルス、ベネズエラウマ脳炎ウィルス、東部ウマ脳炎ウィルス、西部ウマ脳炎ウィルス、日本脳炎ウィルス、キャサヌール森林ウィルス、及び、クリミア−コンゴ出血熱ウィルス等のダニ媒介ウィルス等の種々のウィルス性脳炎等が原因となる感染症の治療に化学式Ｉの化合物は特に有用である。

本発明の他の態様においては、化学式Ｉの化合物は、哺乳動物に上記化合物の治療上有効な量を投与することにより、哺乳動物における細菌感染、真菌感染及び原虫感染の治療を行なうのに利用される。病原性微生物は全般的に本発明の化合物によって処置できるものと想定されており、限定される訳ではないが、抗生物質に耐性のある微生物等が含まれる。化学式Ｉの化合物が免疫系の多様な成分を活性化することができることから、一般的に抗生物質に対する感受性を下げることが分かっている耐性メカニズムは回避される。このように、上記耐性微生物が原因の哺乳動物における感染症の、化学式Ｉの化合物による治療は本発明の特に有用な点である。

本発明の他の態様においては、化学式Ｉの化合物は、その治療上有効な量を哺乳動物に投与することにより哺乳動物における腫瘍の治療に利用できる。治療されることが想定される腫瘍又は癌にはウィルスが原因となるものが含まれ、その作用には、ウィルスに感染した細胞の新生物形成状態への形質変換を阻害し、形質変換された細胞から他の正常細胞へのウィルスの拡散を阻害し、且つ／又は、ウィルスにより形質変換された細胞の増殖を阻止することが関与しているものと思われる。化学式Ｉの化合物は、限定されるわけではないが、癌腫、肉腫、白血病等の広範囲の腫瘍に対して有用であるものと期待される。そのようなクラスには、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、胃癌及び膵臓癌、並びに、リンパ芽球性白血病及び骨髄性白血病が含まれる。

本発明の他の態様は、本発明の化合物を含有する薬剤の治療上及び／又は予防上有効な量を投与することからなる哺乳動物の治療方法である。この態様において、その作用は哺乳動物の免疫系のある部分の調節、特に、限定されるわけではないが、例えばＩＬ−１からＩＬ−１２までのインターロイキンファミリー、及び、ＴＮＦα等の他のサイトカイン、インターフェロンα、インターフェロンθ及びインターフェロンγ等のインターフェロン類、並びに、それらの下流にあるエフェクター等を含むＴｈ１及びＴｈ２のサイトカイン活性の調節に関連があるものと思われる。Ｔｈ１及びＴｈ２サイトカインの調節が起こるところにおいて、上記調節には、Ｔｈ１及びＴｈ２の両方の刺激、Ｔｈ１及びＴｈ２の両方の抑制、Ｔｈ１若しくはＴｈ２のいずれかの刺激と他方の抑制、又は、Ｔｈ１／Ｔｈ２量へのある作用（例えば全体的な抑制等）は高濃度で生じ、一方他の作用（例えばＴｈ１又はＴｈ２のいずれかの刺激と他方の抑制等）は低濃度で起こる二方式（ｂｉｍｏｄａｌ）の調節等が含まれるものと想定される。

本発明の他の態様においては、化学式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、化学式Ｉに含まれない抗感染症薬を服用している哺乳動物に対し治療上有効な量で投与される。本発明のより好ましい態様においては、化学式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は感染源に直接的に作用させて感染源の成長を阻害するか、或いは感染源を死滅させる抗感染症薬と共に治療上有効な量を投与される。

本発明の好ましい態様においては、化学式Ｉの化合物の治療上有効な量を含有する医薬組成物により免疫調節因子としての経口での利用性及び投与性が改善される。本発明の他の好ましい態様では、治療上有効な量の化学式Ｉの化合物を含有する医薬組成物により、薬剤が胃を覆っているリンパ組織を通過するよう活性な構造がマスクされ、それによりこの組織の活性化を最小化し、経口許容性を改善される。

［本発明の詳細な説明及び好ましい実施態様］
本発明において以下の用語が使用されているところでは、その用語は以下に定義するように使用されている。

「含有する」、「含まれる（含む）」等（“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”、“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”）の用語は開かれた（オープンの）、非限定的な意味で本明細書では使用されている。

「ヌクレオシド」という語は、ヘテロ環の特定の部位若しくはプリン（９−位）若しくはピリミジン（１−位）の通常の位置、又は、類似体の等価な位置に結合しているペントース又は改変ペントース部位のいずれかから構成される化合物をいう。

「プリン」という語は窒素系二環式ヘテロ環を指す。

「ピリミジン」という語は窒素系単環式ヘテロ環を指す。

「Ｄ−ヌクレオシド」とは、Ｄ−リボース糖部位を有するヌクレオシド化合物をいう（例えばアデノシン等）。

「Ｌ−ヌクレオシド」とは、Ｌ−リボース糖部位を有するヌクレオシド化合物をいう。

この明細書にて使用する「アルキル基」という語は、１から１２の炭素を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基をいう。典型的なアルキル基には、メチル基（Ｍｅ、構造上”／”によって描かれていることもある）、エチル基（Ｅｔ）、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基（ｔＢｕ）、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が含まれる。

「アルコキシ基」とは、−Ｏ−アルキル基のことをいう。実例にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が含まれる。

「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素のことをいう。「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードのことを指す。

「シクロアルキル基」とは、飽和又は部分的に飽和の単環、縮合環又はスピロ多環の、一つの環あたり３〜１２個の環原子を有する炭素環のことをいう。シクロアルキル基の実例には以下のようなものが含まれる。

「ヘテロシクロアルキル基」とは、飽和又は部分的に飽和の単環、縮合環又はスピロ多環の環状構造であって、Ｃ原子、並びに、Ｎ、Ｏ及びＳのヘテロ原子から選択される、一つの環あたり３〜１２個の環原子を有するものをいう。ヘテロシクロアルキル基の実例には以下のようなものが含まれる。

「アリール基」（Ａｒ）とは、単環、縮合環又はスピロ多環の芳香族炭素環（環原子は全て炭素である環状構造）であって、一つの環あたり３〜１２の環原子を有するものをいう。アリール基の実例には以下のようなものが含まれる。

「置換（された）」とは、指定の基又は部位が一以上の置換基を保有していることを意味する。「無置換（の）」とは、指定の基が置換基を保有していないことを意味する。

置換アルキル基、置換シクロアルキル基又は置換ヘテロアルキル基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、低級アルキル基（Ｃ_１−６）、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｏ−低級アルキル、−アリール、−アリール−低級アルキル、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、ハロアルキル基（例えば−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３）、−Ｏ−ハロアルキル基（例えば−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２）等の一以上の置換基によって置換されている。

「免疫調節因子」とは、刺激又は抑制を通して正常型又は異常型の免疫系を改変することのできる天然又は合成生成物をいう。

「防止する、妨げる（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載の疾患を有すると診断されたか、或いはそのような疾患が発生するリスクがあると診断された患者における、上記疾患を防止する本発明の化合物又は組成物の能力のことをいう。この語には上記疾患に既に冒されている、又は、上記疾患の兆候を有している患者における疾患のそれ以上の進行を防止することも含まれている。

「治療（する）（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、
（ｉ）疾患、異常及び／又は病的状態に対する素因があるかも知れないが、まだ疾患、異常又は病的状態であるとは診断されていない動物において、疾患、異常及び／又は病的状態にならないように防止すること
（ｉｉ）疾患、異常又は病的状態を抑制すること、すなわちその発生を阻止すること
（ｉｉｉ）疾患、異常又は病的状態を軽減すること、すなわち疾患、異常又は病的状態の退縮を起こさせること
をいう。

「α」及び「β」という語は、描かれている化学構造における、不斉炭素での置換基の特定の立体化学配置を示す。本明細書で述べる化合物はすべてＤ−フラノシル配置である。

本発明の化合物は互変異性化現象を生じることがある。化学式Ｉの化合物について全てのとり得る互変異性体を明示的に描くことはできないが、化学式Ｉは描かれた化合物のいかなる互変異性体をも表すものであることを意図しており、単に化学式によって描かれている特定の化合物のみに限定されないことを意図しているものとして理解されるべきものである。例えば置換基がエノール体で描かれているか或いはそのケト体で描かれているかに関わらず、それらは同一の化合物を表しているものとして理解される（下の例に示す通りである）。

本発明の化合物は、単一の立体異性体（即ち、本質的に他の立体異性体がないもの）、ラセミ化合物、及び／又は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物として存在してもよい。上記単一立体異性体、ラセミ化合物及び混合物は本発明の範囲内にあることが意図されている。光学的に活性な本発明の化合物は光学的に純粋な形で使用するのが好ましい。

当業者が一般的に理解するように、一つのキラル中心（即ち一つの不斉炭素）を有する光学的に純粋な化合物は、二つのあり得るエナンチオマーのうちの一つから本質的になるもの（即ちエナンチオマー的に純粋）であり、二以上のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物はジアステレオマー的にもエナンチオマー的にも純粋なものである。本発明の化合物は９０％以上の光学純度で使用するのが好ましい。即ち、単一の異性体を９０％以上含有する（８０％以上のエナンチオマー過剰率（“ｅ．ｅ．”）又はジアステレオマー過剰率（“ｄ．ｅ．”）である）のが好ましく、９５％以上含有する（９０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．以上である）のがより好ましく、９７．５％以上含有する（９５％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．以上である）のがさらにより好ましく、９９％以上含有する（９８％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．以上である）のが最も好ましい。

さらに、化学式Ｉは指定の構造の溶媒和体及び非溶媒和体も含むことを意図している。例えば、化学式Ｉには、指定した構造の化合物の水和物及び非水和物の両方の形態が含まれる。溶媒和物の他の例には、イソプロパノール、エタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンと結びついた構造等が含まれる。

化学式Ｉの化合物に加え、本発明には薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、並びに、上記化合物及び代謝産物の薬学的に許容される塩が含まれる。

「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、その薬理学的効果を発揮する前に生理学的条件下で又は加溶媒分解によって上記指定化合物又は上記化合物の薬学的に許容される塩に転換することのできる化合物である。典型的には、プロドラッグは化学的安定性を改良するため、患者の許容性及び服薬遵守性（コンプライアンス）を改善するため、生物学的利用能を改善するため、作用の持続時間を長くするため、臓器選択性を改善するため、処方性を改善するため（例えば水への溶解性を高める等）及び／又は副作用（例えば毒性等）を減らすために配合される。プロドラッグは、公知の方法、例えばＢｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１，１７２−１７８、９４９−９８２（１９９５）等に記述されている方法を用いて化学式Ｉの化合物から容易に調製することができる。さらにＢｅｒｔｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２０１１−２０１６（１９９７）；Ｓｈａｎら、Ｊ．，Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４，２２０−２３０（１９９５）；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，１３，２２４−３３１（１９８４）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ １９８５）；Ｌａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）；Ｄｅａｒら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ，７４８，２８１−２９３（２０００）；Ｓｐｒａｕｌら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ，１０，６０１−６０５（１９９２）；及びＰｒｏｘら，Ｘｅｎｏｂｉｏｌ．，３，１０３−１１２（１９９２）も参照のこと。

「薬学的に許容される代謝産物」とは、指定の化合物又はその塩の、体内での代謝を通して作られる薬学的に活性な生成物を意味することを意図したものである。体内に取り込んだ後は、ほとんどの薬はその物理的特性及び生物学的作用を変化させるかも知れない化学反応に対する基質である。化学式Ｉの化合物の極性に通常影響を与えるこれらの代謝性変換は、薬の分散のされ方及び体からの排泄のされ方を変える。しかし、あるケースにおいては薬の代謝産物には治療学的効果が要求される。例えば、抗代謝産物クラスの坑癌剤は癌細胞に輸送された後で活性体に転換されなければならない。

ほとんどの薬剤において何らかの代謝転換が起こるから、薬剤の代謝において役割を演ずる生化学反応は非常に多く且つ多様性に富むものであるだろう。薬剤代謝の主な部位は肝臓である。但し他の組織も関与する。

確かに時折極性の高い薬剤がより極性の低い生成物を生み出すこともあるものの、これらの転換の多くの特徴的な特性は代謝生成物又は「代謝産物」が親薬剤よりも極性が高いことである。さらに膜を容易に通過することができる脂肪／水分配係数が高い物質は、尿管から管状の腎臓細胞を通して血漿中へ容易に逆拡散する。このように上記物質は腎臓でのクリアランスは低くなりやすく、長い間体内に留まりやすい。もし薬剤がより極性が高く、分配係数の低い化合物に代謝されれば、管での再吸収は大きく減少するであろう。また腎近位尿細管及び肝実質細胞でのアニオン及びカチオンに対する特定の分泌メカニズムは極性の高い物質に作用する。

典型例としては、フェナセチン（アセトフェネチジン）及びアセトアニリドはいずれも効き目の緩やかな鎮痛剤であり且つ解熱剤であるが、より極性が高くより効果の高い代謝産物であり、今日広く使用されているｐ−ヒドロキシアセトアニリド（アセトアミノフェン）に体内で変換される。アセトアニリドをヒトが服用した場合、血漿中における最高値への到達と減少が連続して段階的におこる。最初の１時間、アセトアニリドは血漿中の主要成分である。２時間目はアセトアニリドの量が減少するにつれて、代謝産物であるアセトアミノフェンの濃度が最高値に達する。最終的に、２〜３時間後、血漿中の主要成分は、不活性で且つ体外に排出できる更に代謝が進んだ生成物である。このように１以上の代謝産物の血漿濃度は、薬剤そのものの濃度と共に薬学的に重要である可能性がある。

「薬学的に許容される塩」とは、指定の化合物の遊離酸及び遊離塩基の生理学的な効能を保持し、且つ生物学的に又は他の点で有害でない塩を意味することを意図している。本発明の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基又はその両方の官能基を有していてもよく、従って数々の無機又は有機塩基及び無機又は有機酸のいずれかと反応して薬学的に許容される塩を作る。薬学的に許容される塩の典型的なものには、本発明の化合物と鉱酸若しくは有機酸、又は、無機塩基との反応により調製される塩基が含まれ、そのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩等が含まれる。

本発明の化合物が塩基の場合、所望の薬学的に許容される塩は従来技術において利用できる適当ないずれかの方法により調製することができる。そのような方法としては、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等）又は有機酸（酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸；グルクロン酸若しくはガラクトン酸等のピラノシジル酸；クエン酸若しくは酒石酸等のα−ヒドロキシ酸；アスパラギン酸若しくはグルタミン酸等のアミノ酸；安息香酸若しくはケイ皮酸等の芳香族酸；又は、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸等のスルホン酸等）を用いた遊離塩基の処理が挙げられる。

本発明の化合物が酸の場合、所望の薬学的に許容される塩は適当ないずれかの方法により調製することができる。そのような方法としては、例えばアミン（１級、２級及び３級）、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物等の無機又は有機塩基を用いた遊離酸の処理が挙げられる。好適な塩の実例には、グリシン及びアルギニン等のアミノ酸、アンモニア、１級、２級及び３級アミン、及び、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン等の環状アミンに由来する有機塩、並びに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウム等に由来する無機塩が含まれる。

固体の薬剤の場合、本発明の化合物又は塩は種々の結晶状又は多形状であってもよく、その全てが本発明及び指定した化学式の範囲に含まれるよう意図していることは当業者により理解されるものである。

本発明の更に他の態様は、薬学的に許容される担体又は希釈剤、及び、治療上有効な量の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、水和物、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物又は立体異性体を含有する医薬組成物である。

化学式Ｉの化合物は、経腸投与又は非経口投与のいずれかに好適な賦形剤又は担体と共に、又は、賦形剤又は担体との混合物としてその有効量を含有する医薬製剤の製造に有用である。そのようなものとして、経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤、錠剤、トローチ又は薬用キャンディー等の分離した単位剤形のものでもよく、粉末又は顆粒状でもよく、水性液体若しくは非水性液体の溶液又は懸濁液でもよく、水中油エマルション又は油中水エマルション状でもよい。活性成分は丸薬状、舐剤状又はペースト状でもよい。

通常、組成物は錠剤、カプセル、水性懸濁液又は溶液等の単位剤形に製剤される。そのような製剤には典型的なものとして固体、半固体又は液体の担体等が含まれる。担体の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン（スターチ）、アラビアゴム、リン酸カルシウム、鉱油、カカオバター、カカオ脂、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク及びステアリン酸マグネシウム等が含まれる。

特に好ましい製剤にはラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、乾燥コーンスターチ及びグリシン等の希釈剤（ａ）及び／又はシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩又はカルシウム塩及びポリエチレングリコール等の潤滑剤（ｂ）を活性成分と共に含む錠剤及びゼラチンカプセルが含まれる。

錠剤はさらにケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン等の結合剤；ラクトース及びコーンスターチ等の担体；デンプン、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、及び、発泡性の混合物等の崩壊剤；及び／又は吸収剤、着色剤、香料及び甘味料等を含んでよい。本発明の組成物は滅菌されていてもよく、且つ／又は、保存剤、安定化剤、膨張剤、乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調製用塩及び／又は緩衝剤などの補助薬（アジュバント）を含んでいてもよい。また、上記組成物は他の治療上有効な物質をさらに含んでいてもよい。水性懸濁液は上記活性成分と共に乳化剤及び懸濁剤を含んでいてもよい。経口用の服用薬は全て、更に甘味料及び／又は香料及び／又は着色剤を含んでいてもよい。

これらの組成物はそれぞれ従来の混合法、顆粒化法又はコーティング法により調製してもよく、且つ、活性成分を約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％含んでいる。錠剤は、活性成分と必要な補助成分を打錠又は成形することにより作ることができる。打錠錠剤は、
粉末又は顆粒等の流動可能な形状の活性成分と、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、表面活性剤又は分散剤を混合して、適当な機械で打錠することにより作ることができる。成形錠剤は、粉末の活性成分と不活性な液体希釈剤で湿らせた適当な担体の混合物を、適当な機械にて成形することにより作ることができる。

非経口的に投与する場合、組成物は通常薬学的に許容される担体と共に滅菌された注射可能な単位剤形（水性等張性溶液、懸濁液又はエマルション）にされる。上記担体としては無毒性の非経口的に許容されるもので、且つ、非治療用希釈剤又は溶媒を含むものが好ましい。上記担体の例には、水；生理食塩水（等張性塩化ナトリウム溶液）、リンガー溶液、デキストロース溶液及びハンクス溶液等の水溶性溶液；１，３−ブタンジオール、不揮発性油（例えば、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、及び、合成モノ−又はジ−グリセリド）、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピル等の非水性溶液等が含まれる。

油状の懸濁液は、適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて従来公知の技術に従って配合することができる。許容される溶媒又は懸濁媒体の中でも特に滅菌した不揮発性油である。この目的のためにどの無菌の不揮発性油を使用してもよい。オリーブ油及びヒマシ油など、特にそのポリオキシエチル化体が含まれる、オレイン酸又はそのグリセリド誘導体等の脂肪酸もまた注射用の調剤において有用である。これらの油状溶液又は懸濁液は長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含んでいてもよい。

滅菌生理食塩水は好ましい担体であり、全ての予見可能なニーズに対する解決策となるよう、多くの場合上記化合物は十分に水溶性が高い。担体は、溶解性、等張性及び化学的安定性を高める物質、例えば抗酸化剤、緩衝剤及び保存料等の少量の添加剤を含んでいてもよい。

直腸投与の場合、組成物は通常坐薬やカシェ剤などの単位剤形に製剤されるであろう。これらの組成物は、室温で固体であるが腸内温度では液体の好適な非刺激性賦形剤と共に混合し、賦形剤が腸内で溶けて上記化合物が放出されるよう調製することができる。一般的な賦形剤としてはカカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコール、又は、他の脂肪性エマルション若しくは懸濁液等が含まれる。

鼻腔内投与又は口腔内投与に好適な製剤（噴射式粉末調剤（ｓｅｌｆ−ｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）等）は、約０．１〜約５％ｗ／ｗの活性成分を含んでいてもよく、又は、例えば約１％ｗ／ｗである。さらに、舌下トローチ又は薬用ドロップ中に混合された製剤でもよい。

さらに、化合物は局所的に投与してもよく、特に治療を目指している病的状態が、目、皮膚又は下部腸管の異常等の、局所適用が容易に利用できる領域又は器官に関わる場合に局所的に投与してもよい。

目への局所投与又は眼病用の使用のために、上記化合物は、塩化ベンザルコニウム等の保存料と共に、又は、それを用いずに、等張性のｐＨが調整された滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、又は、好ましくは等張性のｐＨが調整された滅菌生理食塩水中の溶液として配合してもよい。別の態様としては、上記化合物をペトロラタム等の軟膏中に配合してもよい。

皮膚への局所投与のために、例えば以下のうちの１又はそれ以上との混合物中に上記化合物を懸濁又は溶解させた適当な軟膏として配合することもできる；鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン化合物、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水等。別の態様としては、例えば以下のうちの１又はそれ以上の混合物中に活性成分を懸濁又は溶解させた適当なローション又はクリーム中に上記化合物を処方することもできる；鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール又は水。

下部腸管に対する局所投与は直腸用坐薬製剤（上記参照）又は適当な浣腸用製剤により行なうことができる。

製剤は単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）であるのが便利であり、薬学の分野で公知のいずれかの方法により調製することができる。全ての方法には１又はそれ以上の付属成分を構成する担体を活性成分と結び付ける工程が含まれる。一般的には、均一且つ密接に液体担体又は微細化固体担体又はその両方と活性成分を結び付け、次に必要であれば生成物を所望の製剤に成形することにより製剤を調製する。

本発明の医薬組成物は治療上有効な量で使用され、その使用量は、所望の放出プロファイル、増感効果に必要な医薬組成物の濃度、及び、医薬組成物が治療のために放出されていなければならない時間の長さ等に依存し得る。

本発明の化学式Ｉの化合物は、化合物の服用量一回分又はそれを分割した量を含むカプセル又は錠剤として、又は、化合物の服用量一回分又はそれを分割した量で非経口的に投与するための滅菌溶液、懸濁液又はエマルションとして投与するのが好ましい。

本発明の化合物は治療上有効な量で上記組成物中において使用される。化学式Ｉの化合物の有効量は使用される個々の化合物によって変わるが、これらの化合物は約１％から約６５％までの様々な量で、容易に液体又は固体担体輸送系中に取り入れられている。

医療での使用のために、化学式Ｉの化合物の治療上の効果を達成するために必要な量は投与する個々の化合物によって、投与経路によって、治療する哺乳動物によって、及び、関連する疾患における個々の異常によって異なる。本明細書で述べる病的状態のいずれかに冒されているか或いは冒されそうな哺乳動物に対する、化学式Ｉの化合物の全身に対する好ましい服用量は、典型的には体重１キログラムあたり塩基が約０．１から約１００ｍｇの範囲である。通常の当該分野の内科医又は獣医であれば所望の予防用又は治療用処置のために有効な化合物の量を容易に決定し処方することができることは理解できる。

そのような処置において、上記内科医又は獣医が、ふさわしいと考えられる方法で静脈用丸薬を使用した後に静脈への点滴を行い、繰り返し投与してもよい。本発明の方法において、上記化合物は、例えば、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻腔内投与、口腔内投与、舌下投与、膣内投与、脳室内投与、又は、従来の無毒性の薬学的に供される担体、補助薬及び賦形剤（ベヒクル）を含む服用製剤中に埋め込まれた貯蔵器を解しての投与を行なってもよい。

限定されるわけでは無いが、非経口投与には静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、骨内、腹膜内、くも膜下、脳室内、胸骨内又は頭蓋内注射及び点滴技術、例えば硬膜下ポンプ等による投与例が含まれる。侵襲性技術が好ましく、障害を受けたニューロン組織に対する直接投与が特に好ましい。化学式Ｉの化合物を単独で投与することも可能ではあるが、医薬組成物の一部として供給するのが好ましい。

中枢神経系へのターゲットとして治療上有効であるよう、本発明の方法において使用される上記化合物は、末梢血管から投与された場合に容易に血液脳関門を通過できるべきである。しかし血液脳関門を通過できない化合物であっても脳室内経路によって効果的に投与することができる。

本発明の方法において使用される化合物は単回投与でもよく、多数回にわたる分別投与でもよく、又は、連続的な点滴での投与でもよい。上記化合物は小さく、容易に拡散でき且つ比較的安定であるので連続的な点滴に適したものである。ポンプ手段、特に皮下又は硬膜下ポンプ手段は連続的な点滴に好ましい。

本発明の方法のためには、服用のタイミング及び順序を調節する効果的などのような投薬計画でも使用することができる。上記化合物の服用として好ましいものには、活性化合物の有効量を含有する単位剤形の薬が含まれる。有効量とは、単位剤形の薬を１種以上投薬した場合に応答を高める免疫を供給し、所望の有益な効果を誘導するのに十分な量の意味である。

脊椎動物の宿主への一日あたりの典型的な服用単位には約０．００１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの量が含まれている。典型的には、活性化合物が約０．１ｍｇから約１０，０００ｍｇのオーダーである服用量が上記病的状態の治療に有用であり、約０．５ｍｇから約２，０００ｍｇであるのが好ましい。各患者に対する特有の服用量は、様々な因子、例えば用いられる個々の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、患者の日常の食事、投与のタイミング、排出率、他の薬剤と上記化合物の組合せ、治療しようとする個々の病気の重症度、並びに、投与形態及び投与経路等により変わる。典型的には、生体外（インビトロ）での服用効果は患者への投与に適した服用に関する有用な見本を示す。動物モデルでの研究もまた有用である。適した服用量を決定するに考慮すべき事項は当該技術分野でよく知られている。

上記化合物及び組成物は１種以上の治療用薬剤と共に、（ｉ）単一の製剤として一緒に、又は、（ｉｉ）それぞれの活性成分の最適な放出率を得るためにデザインされた個々の製剤として別個に、併せて投与することができる。製剤はそれぞれ約０．０１重量％から約９９．９９重量％、好ましくは約３．５重量％から約６０重量％の本発明の化合物を、湿潤剤、乳化剤又はｐＨ緩衝剤等の製薬用賦形剤と共に含んでも良い。本発明の方法において使用される上記化合物が他の１種以上の治療用薬剤と組み合わせて投与される場合、これらの薬剤の個々の服用量は一般的に本発明の組成物及び方法に対する上述の考慮すべき事項等に依存する。

本発明の方法に対して、化合物の送達のタイミング及び順序を調節する投薬計画はどのようなものでも使用することができ、治療を行なう必要に応じて繰り返すことができる。そのような投薬計画には予備処置及び／又は追加の治療用薬剤との併用投与等が含まれる。

本発明の薬剤は、容易に入手可能な出発原料を用いて、従来技術において公知の一般的な方法を使用して、下記に述べる反応経路及び合成スキームを用いて調製することができる。本発明の例示されていない化合物の合成は当業者にとっては明らかな改法、例えば、妨害する基を適切に保護したり、当該技術分野において公知の他の適当な試薬に変更したり、又は、反応条件の通常の変更を行なったりすること等により首尾よく行なうことができる。それ以外にも、本明細書で開示した他の反応又は当該技術分野において一般的に知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するために適用できるものとして認識されているであろう。

［化合物の調製］
下記に述べる合成スキームにおいては、特に示していない限り全ての温度は摂氏（℃）で示し、全ての部及び百分率は重量により示してある。試薬はアルドリッチ・ケミカル・カンパニーやランカスター・シンセシス・リミテッド等の市販品提供業者から購入し、特に示していない限り更に精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）はアルドリッチから密封瓶（シュア・シール・ボトル）で購入し、そのまま使用した。特に示していない限り、以下の溶媒及び試薬は、乾燥窒素雰囲気下で蒸留した。ＴＨＦ及びＥｔ_２ＯはＮａ−ベンゾフェノン＝ケチルから蒸留した。ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジイソプロピルアミン、ピリジン及びＥｔ_３ＮはＣａＨ_２から蒸留した。ＭｅＣＮはまずＰ_２Ｏ_５から蒸留し、次にＣａＨ_２から蒸留した。ＭｅＯＨはＭｇから蒸留した。ＰｈＭｅ、ＥｔＯＡｃ及びｉ−ＰｒＯＡｃはＣａＨ_２から蒸留した。ＴＦＡＡは乾燥アルゴン下で単純に大気圧蒸留することにより精製した。

下記に述べる反応は、通常は無水溶媒中にて（特に示してない限り）アルゴンの加圧下、常温で行なった。反応用フラスコには、シリンジで基質及び試薬を入れるためのゴムセプタムを付けた。ガラス製品はオーブンにて乾燥させたか、及び／又は、熱により乾燥させた。反応はＴＬＣによって評価し、出発原料が消費されたと判定した時に反応を停止させた。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は裏面がアルミニウムのシリカゲル６０ Ｆ_２５４ ０．２ｍｍプレート（ＥＭサイエンス）上で行い、ＵＶ光（２５４ｎｍ）で可視化して、市販のリンモリブデン酸エタノール溶液と共に加熱した。分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は裏面がアルミニウムのシリカゲル６０ Ｆ_２５４ １．０ｍｍプレート（ＥＭサイエンス）上で行い、ＵＶ光（２５４ｎｍ）で可視化した。

後処理（ワークアップ）は典型的には反応溶媒又は抽出溶媒を用いて反応体積を２倍にし、その後特に他に示さない限り抽出体積の２５容量％を用いて指定の水性溶液で洗浄することにより行なった。生成物の溶液を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４及び／又はＭｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、その後濾過してロータリーエバポレーターで減圧下溶媒を蒸発させ、真空下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーは、２３０−４００メッシュシリカゲル又は５０−２００メッシュ中性アルミナを用いて加圧下で行なった。水素添加分解は実施例に示された圧力又は常圧で行なった。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ４００にて、４００ＭＨｚにて操作し記録したものであり、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは７５ＭＨｚにて操作し記録したものである。ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍにて報告）は、参照標準としてクロロホルム（７．２７ｐｐｍ及び７７．００ｐｐｍ）、ＣＤ_３ＯＤ（３．４及び４．８ｐｐｍ並びに４９．３ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ_６、或いは適切な場合内部標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を用いて、ＣＤＣ１_３溶液として得た。他のＮＭＲ溶媒は必要に応じて使用した。ピークの多重度が報告されている場合には、次の略号を用いている。
ｓ（シングレット：一重項）、ｄ（ダブレット：二重項）、ｔ（トリプレット：三重項）、ｑ（カルテット：四重項）、ｍ（マルチプレット：多重項）、ｂｒ（ブロードなピーク）、ｄｄ（ダブル・ダブレット）、ｄｔ（ダブル・トリプレット）。カップリング定数が示されている場合はヘルツ（Ｈｚ）で報告している。

赤外スペクトル（ＩＲ）は未希釈（ｎｅａｔ）の油状で、ＫＢｒペレットとして、又は、ＣＤＣ１_３溶液としてＦＴ−ＩＲスペクトロメーターで記録し、記載がある場合は波数（ｃｍ^−１）で報告されている。報告されている質量スペクトルはアナディーズ・ファーマセウティカルズ・インク（Ａｎａｄｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）の分析化学部門によって行なわれた（＋）−ＥＳ ＬＣ／ＭＳである。元素分析はジョージア州ノークロス（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）にある、アトランティック・マイクロラブ・インク（Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．）で行なった。融点（ｍｐ）はオープンキャピラリー型装置で決定したものであり、補正は行なっていない。

記載の合成経路及び実験手順においては多くの一般的な化学の略号を用いている。例えばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、 ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＭ（４−（ジシアノメチレン）−２−メチル−６−（４−ジメチルアミノ−スチリル）−４Ｈ−ピラン）、ＭＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル））−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ｐｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、等である。

スキーム１は５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの５’−アミノ酸エステルを調製するための一般的な手順を示している。

典型的な合成経路においては、５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンのβ−Ｄ−リボース部分の２’，３’−ヒドロキシ基をまず保護する（２で示されているようにアセトニドで保護するのが好ましい）。次に保護されていない状態の５’−ヒドロキシ基にＮ−保護アミノ酸を用いた種々のエステル化法を施し、ＩＩａとする。次にアミノ酸エステルの窒素及びリボースユニットの２’，３’−ヒドロキシ基は（好ましくは同時に）種々の脱保護条件下に置かれ、ＩＩで表されるアミノ酸エステルの、遊離アミンの塩を形成する。

５−アミノ−３−（５’−Ｏ−Ｌ−バリニル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン二塩酸塩（３）

工程１：５−アミノ−３−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの調製

容量２５０ｍＬのモートンフラスコ中に入れられた１（５．３７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、米国特許第５０４１４２６号公報（実施例２）に示された手順にしたがって調製されたもの（当該特許はその全体が参照として組み込まれている））のアセトン中（４０ｍＬ）の不均一な混合物に、室温で２，２−ＤＭＰ（６．２６ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６．６ｍＬ）及びＭｅＳＯ_３Ｈ（２２０μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を次々に加えた。反応混合物を激しく攪拌すると、ジオールが消費されて均一で黄金色の混合物になった。ＴＬＣ分析（ＳｉＯ_２、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣ１_３) によって、反応の完了が６時間後であることが示された。未溶解の固体を溝付きのワットマン１型濾紙を用いて重力濾過により除去した。この後、濾液を１０倍量の氷水（〜４００ｍＬ）中に注ぎ込むとすぐに白色固体が沈澱した。短時間の攪拌の後、水（１０ｍＬ)に溶解させたＮａＨＣ０_３（２８５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えて上記ＭｅＳＯ_３Ｈを中和した。モートン反応器中で勢いよく１５分間攪拌を続け、その後目の粗い焼結ガラス漏斗を通じて混合物を濾過した。固体物質を氷水（１００ｍＬ）で洗浄し、風乾させ、その後更に高真空下６５℃で乾燥させ、５．３６ｇ（８８％）のアセトニド２を白色固体として得た。
融点２８０〜２８１℃、^１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９９（ｍ, １Ｈ），４．７７−４． ８０（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９１（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１１．２５（ｓ，１Ｈ）．

工程２：５−アミノ−３−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリニル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（４）の調製

Ｎ−ブトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン（６７１ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に、０℃でＥＤＣ（５８８ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた不均一の混合物を０℃で４５分攪拌するとその時点で均一になり、次に上記工程１の固体のアセトニド２（１．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その後固体のＤＭＡＰ（５２２ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、更に５時間攪拌し、その後２５℃にてロータリーエバポレーターで濃縮して黄色シロップ状液体とした。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で分液し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で酸を中和した。酸性の水相を更にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、その後塩基性の水相で分液した。集めた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ＳｉＯ_２の短いパッドを通して濾過し、濃縮することにより１．４８０ｇ（９６％）の泡状（フォーム）のＢｏｃ−保護アミノ酸エステル４を得た。
融点１５８℃（分解（ｄｅｃ））；^１Ｈ（ＣＤＣ１_３）δ０．８６（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）， ０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０８−２．１９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．９，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．７，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），５．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），５．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ, １Ｈ）．

工程３：５−アミノ−３−（５’−Ｏ−Ｌ−バリニル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン二塩酸塩（３）の調製

ＨＣｌガスを濃Ｈ_２ＳＯ_４のバブラーを通して流し、次に０℃で飽和溶液が得られるまで（フリット製の散布管を介して）乾燥酢酸イソプロピル（８０ｍＬ）の入っている２５０ｍｌの三つ口モートンフラスコ中へと向けた。これに、上記工程２で得られたＢｏｃ−アミノ酸エステル（５．５３ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）溶液を加えると、５分以内に白色沈澱が生じた。これに１０％（ｖ／ｖ）ＩＰＡ（１１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、その後１２時間攪拌した。不均一な反応混合物を乾燥トルエン（１００ｍＬ）で希釈した。Ｎ_２下で、中程度の空孔を有する焼結ガラス漏斗を用いて濾過することによりオフホワイトの非晶性固体を得た。乾燥ＴＨＦ中での固体の粉砕の後濾過及び６５℃での真空乾燥により３．６７７ｇ（８１％）の表題の化合物３を白色固体として得た。
融点１６６−６８℃（分解（ｄｅｃ））；^１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９０（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．００（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．４，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．５，１Ｈ），５．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），６．４６（ｂｒ ｓ,３Ｈ），７．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ, ３Ｈ），１１．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
Ｃ_１５Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_７Ｓ・２ＨＣｌに対する元素分析：計算値：Ｃ，３６．８９；Ｈ，４．７５；Ｃｌ，１４．５２；Ｎ，１４．３４；Ｓ，６．５７；実測値：Ｃ，３７．０３；Ｈ，４．７４；Ｃｌ，１４．２６；Ｎ，１４．２４；Ｓ，６．４２．

５−アミノ−３−（５’−Ｏ−Ｌ−イソロイシル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン３／２塩酸塩（５）

工程１：５−アミノ−３−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（６）の調製

実施例１の工程２と同様の方法により、５−アミノ−３−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン２及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｌ−イソロイシン７から、５−アミノ−３−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン６を収率９３％でオフホワイトの泡状体（フォーム）として調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ， Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ， Ｊ＝６．２，１Ｈ），５．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．６，１Ｈ），１．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．７１−０．８９（ｍ，５Ｈ）．

工程２：５−アミノ−３−（５’−Ｏ−Ｌ−イソロイシル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン二塩酸塩（５）の調製

実施例２の工程３と同様の方法にて、表題の化合物を上記中間体から８０％の収率で白色固体として調製した。
融点１７３−１７４℃（分解（ｄｅｃ））；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ１１．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ５．８２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），４．５０−５．００（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ， Ｊ＝１１．７，３．３，１Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．０（ｍ， ２Ｈ），１．８４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．２７（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．８７（ｍ，６Ｈ）．
Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_７Ｓ・３／２ＨＣｌに対する元素分析：計算値：Ｃ，３９．６９；Ｈ，５．１０；Ｎ，１４．４７；Ｃｌ，１０．９８；Ｓ，６．６２；実測値：Ｃ，３９．０５；Ｈ，５．１３；Ｎ，１３．７３；Ｃｌ，１１．０８；Ｓ，６．０２．

５−アミノ−３−（５’−Ｏ−［α−Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシニル］−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン塩酸塩（８）

工程１：５−アミノ−３−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［α−Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシル］−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（９）の調製

実施例１の工程２と同様の方法にて、５−アミノ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン２及びＮ−α−Ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシグリシンから、５−アミノ−３−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［α−Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシニル］−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン１０を収率６６％でオフホワイトの泡状体（フォーム）として調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１１．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７０−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），５．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）．

工程２：５−アミノ−３−（５’−Ｏ−［α−Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシル］−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（８）の調製

実施例１の工程３と同様の方法にて表題の化合物８を上記中間体から８０％の収率で白色固体として調製した。
融点２０２−２０３℃（分解（ｄｅｃ））；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ１１．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７７−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．６，１Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）．
Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_７Ｓ・ＨＣｌに対する元素分析：計算値：Ｃ，４１．２５；Ｈ，５．１９；Ｎ，１５．０３；Ｃｌ，７．６１；Ｓ，６．８８； 実測値：Ｃ，４０．４１；Ｈ，５．４１；Ｎ，１４．１６；Ｃｌ，７．０１；Ｓ，６．２３．

５−アミノ−３−（５’−Ｏ−［α−Ｌ−Ｎ−メチルバリニル］−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン塩酸塩（１１）

工程１：５−アミノ−３−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［α−Ｌ−Ｎ−メチルバリニル］−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１２）の調製

実施例１の工程２と同様の方法にて、５−アミノ−３−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン２及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｌ−Ｎ−メチルバリン１３から、５−アミノ−３−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［α−Ｌ−Ｎ−メチルバリニル］−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン１２を収率６３％でオフホワイトの泡状体（フォーム）として調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ） 回転異性体のカルバメート δ１１．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ， Ｊ＝６．６，１Ｈ），５．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１４−４．２８（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），２．７９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，４．５Ｈ），１．３２（ｓ，４．５Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．７８−０．８９（ｍ，６Ｈ）．

工程２：５−アミノ−３−（５’−Ｏ−［α−Ｌ−Ｎ−メチルバリニル］−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン塩酸塩（１１）の調製

実施例１の工程３と同様の方法にて表題の化合物１１を上記中間体から６０％の収率でわずかに不純物を含んだ白色固体として調製した。
融点＞１８０℃（分解（ｄｅｃ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１１．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ４．７６−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）， ０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）．
Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_７Ｓ・ＨＣｌに対する元素分析：計算値：Ｃ，４１．２５；Ｈ，５．０２；Ｎ，１５．０３；Ｓ，６．８８；Ｃｌ，７．６１；実測値：Ｃ，４０．５７；Ｈ，５．３７；Ｎ，１３．５７；Ｓ，６．１６；Ｃｌ，７．２９．

［スキーム２］
スキーム２は５−アミノ−７−メトキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン及び５，７−ジアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを調製するための一般的な手順を示している。

５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−７−メトキシ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１４）

無水の１（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ピリジン中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、混合物にＴＦＡＡ（１３．３ｇ、６３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。５分後、反応容器を６０℃の油浴中に１．５時間入れ、ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、２０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）でピリジニウムカチオンが形成されているかを調べた。２５４ｎｍのＵＶ光を当てると、０．２Ｒ_ｆの出発原料は青の蛍光を発するベースライン上のスポットに変換されていた。活性化された中間体への変換時、調製したてのナトリウムメトキシド （１．８ｇ Ｎａ，７８ｍｍｏｌ，３００ｍｌメタノール）溶液を０℃で反応系に加えた。反応系を室温まで昇温し、２日間反応を進行させた。その後混合物に１Ｍ ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加えて反応を終了させ、２５％ＩＰＡ−ＣＨＣｌ_３（５×１００ｍＬ）で抽出した。粗製物質をシリカゲル栓（プラグ）を通して濾過し、その後濃縮して１．６ｇ（７５％）の表題の化合物１４を得た。分析用試料は分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；水：メタノール：酢酸エチル ５：１０：８５）によって白色固体として得た。
融点＞１６０℃（分解（ｄｅｃ））；［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３０．９，［２Ｍ＋Ｈ］^＋ ６６１．１，［３Ｍ＋Ｈ］^＋ ９９１．０；Ｒ_ｆ＝０．６（２０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）；融点２００．４℃−２００．９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ６．９２（ｓ， ２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．９６ （ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．０７−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，１Ｈ）．
Ｃ_１１Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_６Ｓに対する元素分析：計算値：Ｃ，４０．００；Ｈ，４．２７；Ｎ，１６．９６；Ｓ，９．７１；実測値：Ｃ，４０．０７；Ｈ，４．４３；Ｎ，１６．７１；Ｓ，９．５３．

５，７−ジアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１５）

無水の１（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ピリジン中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し：混合物にＴＦＡＡ（１．２ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。５分後、反応容器を６０℃の油浴中に１．５時間入れ、ＴＬＣ（２０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）でピリジニウムカチオンが形成されているかを調べた。２５４ｎｍのＵＶ光を当てると、０．２Ｒ_ｆの出発原料は青の蛍光を発するベースライン上のスポットに変換されていた。活性化された中間体への変換に際し、フラスコを氷浴中においた。温度が平衡状態になった後、３０％ＮＨ_３水溶液（２５ｍＬ）を、発熱が終わるまで滴下して加え、その後残りを加えた。２、３分以内に、分析ＴＬＣ Ｒ_ｆ０．２５（ＳｉＯ_２、２０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）によって示された通り生成物が生じていた。フラスコを室温まで３０分かけて昇温し、その後水溶液を、回転させながら真空下で脱気して、その後２５％ ＩＰＡ−ＣＨＣｌ_３（５×１００ｍＬ）で抽出した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）にかけることにより、５５ｍｇ（１７％）の、わずかに不純物を含んだ表題の化合物１５を得た。分析用試料は分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；水−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ、５：１０：８５）により白色固体として得た。
融点＞１５５℃（分解（ｄｅｃ））；［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１６．０；Ｒ_ｆ＝０．２５（ＳｉＯ_２、 ２０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ６．７６ （ｓ，２Ｈ)，６．１４（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），５．２２（ｄ， Ｊ＝４．８，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），４．７０−４．８３（ｍ，２Ｈ）， ４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６２ （ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ）．
Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ_５Ｏ_５Ｓ・１／２Ｈ_２Ｏに対する元素分析：計算値：Ｃ，３７．０３；Ｈ，４．３５；Ｎ，２１．５９；Ｓ，９．８９；実測値：Ｃ，３７．２７；Ｈ，４．３２；Ｎ，２０．４３；Ｓ， １０．１１．

５−アミノ−７−メチルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１８）

工程１：５−アセチルアミノ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（６Ｈ）−ジオン（１６）の調製

無水の１（８．０ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（６５ｍＬ）中に溶解させた。ＤＭＡＰ（３．１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）及び酢酸（１９．１ｍＬ、２０２．４mmol) を順番に加えた。室温で反応を２時間進行させ、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で反応を終了させ、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、その後エーテルを用いて粉砕した。これにより１２．５ｇ（１０３％）のわずかに不純物を含む５−アセチルアミノ−３−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（６Ｈ）−ジオン（１６）を白色固体として得た。
融点２４６．７−２４８．１℃； Ｒ_ｆ＝０．２０（ＳｉＯ_２，５０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１２．２３（ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝６，１Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．

工程２：５−アセチルアミノ−７−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルオキシ）−３−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１７）の調製

上述の工程１から得られる中間体（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に室温で溶解させた。ＤＭＡＰ（７．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１６ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を溶液に加え、その後２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（４５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後反応は完了し、粗製の混合物を濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィー（（ＳｉＯ_２，１０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ_３）により精製して６９０ｍｇ（９２％）の５−アセチルアミノ−７−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルオキシ）−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを泡（フォーム）状白色固体１７として得た。
７４．５−７６．３℃；Ｒｆ＝０．７（ＳｉＯ_２，２０% ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），５．９１−５．９６（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），４．３０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．１７−１．２５（ｍ，１８Ｈ）．

工程３：５−アセチルアミノ−７−メチルアミノ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１９）の調製

上述の工程２から得られる中間体（１．７ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中に室温で溶解させた。これにメチルアミンの２．０Ｍメタノール溶液（３．４ｍＬ， ６．８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後出発原料が消費された。反応混合物を濃縮し、その後フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、勾配溶離液、２０−８０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ_３）で精製し、９４５ｍｇ（８３％）の表題化合物を黄色油状液体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９８．２，［２Ｍ＋Ｈ］^＋９９５．４；Ｒ_ｆ＝０．５５（１０％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ）， ７．７０（ｄ，Ｊ＝４．４１，１Ｈ），５．９５−６．０２（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｓ， １Ｈ），４．３５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．

工程４：５−アミノ−７−メチルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１８）の調製

上述の工程３から得られる中間体（４２０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）中に溶解させ、１Ｍ ＬｉＯＨ（８．５ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。Ｏ−アセチル基を４０分以内に除去し、Ｒ_ｆ＝０．１５（ＳｉＯ_２，５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で中間体を得た。２時間後ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２０（ＳｉＯ_２，５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）に示された通り、Ｎ−アセチル基が除去されていた。反応混合物は化学量論量の酢酸で中和し、２５％ＩＰＡ−ＣＨＣｌ_３で抽出し、その後濃縮して１９５ｍｇ（７０％）の１８を得た。表記化合物１８の分析用試料は分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；水−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ，１０：２０：７０）によって白色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３０．０；Ｒ_ｆ＝０．２０（５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）；融点＞１０８℃； ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．０６（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），３．５−３．６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．４，３Ｈ）．

５−アミノ−７−ジメチルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２０）

工程１：５−アセチルアミノ−７−ジメチルアミノ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製

実施例７の工程２と同様の方法で、５−アセチルアミノ−７−ジメチルアミノ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを収率８０％で黄色油状液体として得た。
Ｍ^＋ ５１１．１４；Ｒ_ｆ＝０．７０（ＳｉＯ_２，１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），６．１０−６．１５（ｍ， １Ｈ），５．９８−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．５．６６−５．７０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．

工程２：５−アミノ−７−ジメチルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２０）の調製

実施例７の工程３と同様の方法で化合物２０を収率８２％で得た。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；水−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ，１０：２０：７０）により分析用試料を白色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４４．０；［２Ｍ＋Ｈ］^＋ ６８７．４；融点＞１１２℃；Ｒ_ｆ＝０．２０ （５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ６．２７（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）， ４．９３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），４．７１−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．５−３．６（ｍ，１Ｈ），３．５−３．６（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，６Ｈ）．
Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_５Ｓに対する元素分析：計算値：Ｃ，４１．９８；Ｈ，４．９９；Ｎ，２０．４０；測定値：Ｃ，４１．３２；Ｈ，５．１４；Ｎ，１８．５９．

５−アミノ−７−シクロプロピルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン一塩酸塩（２１）

工程１：５−アセチルアミノ−７−シクロプロピルアミノ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製

実施例３の工程２と同様の方法にて、５−アセチルアミノ−７−シクロプロピルアミノ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを収率８０％で黄色油状液体として得た。
Ｒ_ｆ＝０．４５（ＳｉＯ_２，７５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），５．９８−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．７６（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ， １Ｈ），４．１６−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），０．７３−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．６０（ｍ，２Ｈ）．

工程２：５−アミノ−７−シクロプロピルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製

実施例７の工程３と同様の方法にて、５−アミノ−７−シクロプロピルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを収率７９％で得た。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；水−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ，１０：２０：７０）により分析用試料を白色固体として得た。
Ｒ_ｆ＝０．２０（５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）；融点＞１００℃；［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５６．０；^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．２４（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６，・１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．５−３．６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８（ｓ，１Ｈ），０．６８−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．５７（ｍ，２Ｈ）．

工程３：５−アミノ−７−シクロプロピルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン塩酸塩（２１）
激しく攪拌している４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液に上記工程２で調製した固体物質を添加することにより表題の化合物を白色固体として得た。
融点＞９９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．２５（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝２．８，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），５．２１（ｂｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｓ，１Ｈ），４．７３−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ， Ｊ＝５．６，１Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ）， ３．４５−３．３７（ｍ，１Ｈ）， ２．７５−２．８２（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．６３（ｍ，２Ｈ）．
Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_５Ｓ．ＨＣｌに対する元素分析：計算値：Ｃ，３９．８５；Ｈ，４．６３； Ｎ，１７．８７；Ｃｌ，９．０５；測定値：Ｃ，３９．６６；Ｈ，４．８５；Ｎ，１６．５７；Ｃｌ，８．１３．

５−アミノ−７−シクロペンチルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２２）

工程１：５−アセチルアミノ−７−ピロリジノ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製

実施例７の工程２と同様の方法により、５−アセチルアミノ−７−ピロリジノ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを収率７０％で得た。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；水−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ，１０：２０：７０）によって分析用試料を白色固体として得た。
融点＞１０８℃（分解（ｄｅｃ））；Ｒ_ｆ＝０．８０（１０％水及び２０％メタノール ｉｎ 酢酸エチル）；［Ｍ＋Ｈ］^＋３８４．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．００（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．７４−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０−２．０（ｍ，８Ｈ）．

工程２：５−アミノ−７−シクロペンチルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製

実施例７の工程３と同様の方法により表題の化合物２２を収率７０％で得た。分析用試料は分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；水−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ，１０：２０：７０）によって白色固体として得た。
融点＞１０８℃（分解（ｄｅｃ）； Ｒｆ＝０．８０（１０％水及び２０％メタノール ｉｎ 酢酸エチル）；［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８４．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．００（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．７４−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０−２．０（ｍ，８Ｈ）．

５−アミノ−７−ピロリジノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２３）

工程１）：５−アセチルアミノ−７−ピロリジノ−３−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン

実施例７の工程２と同様の方法により、５−アセチルアミノ−７−ピロリジノ−３−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを収率７９％で黄色油状液体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３８．１；Ｒ_ｆ＝０．８０（ＳｉＯ_２，水−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ，１０：２０：７０）；^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），５．９７−６．０２（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．６， １Ｈ），４．１５−４．２３ （ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，４Ｈ）．

工程２：５−アミノ−７−ピロリジノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン

実施例７の工程３と同様の方法で表題の化合物２３を収率８１％で得た。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；水−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ，１０：２０：７０）によって、表題の化合物２２を白色固体として得た。
融点＞１１２．４℃（分解（ｄｅｃ））；［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７０．３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ６．２２（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）， ５．２３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），４．６８−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，１Ｈ）， ３．５５（ｂｓ，５Ｈ），３．３８−３．５４（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，４Ｈ）．

５−アミノ−７−シクロペンチルアミノ−３−（５’−Ｏ−Ｌ−バリニル）−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン塩酸塩（２４）

激しく攪拌しながら、中間体Ｂを無水塩酸の酢酸イソプロピル溶液中に０℃で溶解させ、室温にまで昇温させた。不均一な混合物にさらに追加の酢酸イソプロピルを加える。反応混合物をさらに１２時間攪拌する。トルエンを加え、生成物を濾過し、真空中で乾燥させて所望の二塩酸塩２４を得る。

中間体は次のように調製する。
５−アミノ−７−シクロペンチルアミノ−３−（２’，３’−Ｏ−イゾプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（Ａ）
化合物ＡはＫｉｎｉらの方法に従い、５−アミノ−７−シクロペンチルアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン２２とアセトン、ＤＭＳＯ、メタンスルホン酸及び過剰量のジメトキシプロパンの混合物を出発原料が消費されるまで０℃で攪拌することにより調製する。反応混合物を氷水に加え、飽和ＮａＣＯ_３でｐＨ７にまで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を濃縮し、シリカでカラムクロマトグラフィーを行なって、２’，３’−保護ジオール生成物を得る。

５−アミノ−７−シクロペンチルアミノ−３−（５’−Ｏ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリニル）−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（Ｂ）
１．０当量の（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリンのＴＨＦ溶液に０℃で１．１当量のＥＤＣを加える。３０分の攪拌後、１．０当量の５−アミノ−７−シクロペンチルアミノ−３−（２’，３’−Ｏ−イゾプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン、Ａ、と１．５当量のＤＭＡＰを加える。反応混合物を室温にまて昇温し、５時間攪拌して濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌで分液し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で中和する。水相を更にＥｔＯＡｃで抽出する。集めた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体Ｂを得る。

［動物実験］
化学式Ｉの化合物の、有利な経口送達特性を発揮する能力及び選択した経路で投与した場合の免疫反応を誘導する能力は、マウスおよびビーグル犬での実験で容易に実証できた。化学式Ｉの化合物に対する測定結果は、薬物動態学的性質及び薬力学的性質に関しての化学式Ｉの化合物の有利な点を明らかにするために、本明細書の開示の中で参照している文献（例えば米国特許第５０４１４２６号明細書及び米国特許第４８８０７８４号明細書等）に記載の化合物を用いた同様の実験の結果と比較することができる。

マウスにおけるインターフェロンα（Ｍｕ−ＩＦＮ−α）濃度
標準マウスは、本明細書に述べられている発明が１（イサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ））の経口送達においてどの程度の物質改善をもたらすかを評価するのに有用な系を提供するものである。上記プロドラッグを経口投与することで生じるイサトリビンの血漿濃度を測定することができるばかりでなく、マウスにおいて行なわれる広範囲にわたる免疫学的調査によってイサトリビンの所望の生物活性の一つを反映する、関心の高いインターフェロンα、サイトカインの量を測定するのに好適な試薬が提供されてきた。

我々は、３、即ち１の５’−バリンエステル（ｖａｌ−イサトリビン）を用いれば、イサトリビンそのものの投与の結果生じるインターフェロン反応よりも本質的に改善されることが顕在化する、ということを実証する一連の実験においてマウスの系を用いた。

表１には、経口経路によって、炭酸水素塩中に配合されたイサトリビンを５０ｍｇ／ｋｇの量で２回服用させたマウスの血漿中のマウスインターフェロンαに関する検定の結果が記録されている。４時間の間隔の後に服用を繰り返してもインターフェロンは全く測定できなかったことが明らかである。

表２は、まず炭酸水素塩を服用し、それから４時間後に経口経路によって、炭酸水素塩中に配合されたイサトリビンを５０ｍｇ／ｋｇの量で服用したマウスの血漿中におけるマウスインターフェロンαの検定結果が記録されている。インターフェロンは４匹（炭酸水素塩賦形剤を服用した２匹を含む）のマウスから得た血漿中における記録である。この実験で報告されている値は全て低く、報告されたインターフェロン量は各時点で評価された３匹のマウスの全てについて常に報告するものではなく、これらのシグナルが検定下限に近い測定により生じるものかもしれないことを示唆するものである。

表３は、炭酸水素塩中に溶解されたｖａｌ−イサトリビンを、モル基準でイサトリビン５０ｍｇ／ｋｇと等量の服用量で経口服用したマウスの血漿中のマウスインターフェロンαに対する測定結果である。服用の１．０時間後、１．５時間後、２．０時間後においてインターフェロンが容易に測定できたのは明らかである。各時点で測定した全てのマウスにおいてインターフェロンが検出されており、これによりｖａｌ−イサトリビン投与後の効果の信頼性が示されている。このようにｖａｌ−イサトリビンの単回投与はイサトリビンの単回服用又は反復服用よりも優れている。

表１、２及び３に記されたデータは測定可能なインターフェロン量の発生率の観点から考慮されたものであってもよい。イサトリビンの検討においてインターフェロンが血漿中において検出されたのは用いられた１１４匹のマウスのうちたった４匹であったのに対し、ｖａｌ−イサトリビンを服用した場合血漿中においてインターフェロンが検出可能であったのは３０匹のマウスのうち１０匹であった。このように、プロドラッグはインターフェロン反応を示すマウスの比率を４％から３０％に増加させ、平均反応値及び最大反応値の大きさを両方とも２倍に増加させた。

他の実験においては、イサトリビン及びインターフェロンαの血漿中量は静脈注射経路によりイサトリビンを投薬したマウス中で測定し、これらの量をｖａｌ−イサトリビンの経口投与後に生じるイサトリビンとインターフェロンαの量と比較した。これらのデータは図１にまとめてある。この図において、経口投与したｖａｌ−イサトリビン（“ｖａｌ−ｉｓａｔｏｒ”）（５０ｍｇ／ｋｇのイサトリビンと等量のモルでの服用）によって誘導されたインターフェロンαの量は、２５ｍｇ／ｋｇの量を静脈注射したイサトリビン（“ｉｓａｔｏｒ”）から生じるものと似ていた。このように、ｖａｌ−イサトリビンの経口投与は、イサトリビンそのものの静脈注射による投与後に観察されるイサトリビン及びインターフェロンの量のおおよそ５０％の量を与える。

ビーグル犬
プロドラッグ（ｖａｌ−イサトリビン、３）をビーグル犬への経口投与した後の、イサトリビン（１）への全身曝露に関する効果を調べた。イサトリビンを炭酸水素ナトリウム溶液中で調製した。Ｖａｌ−イサトリビン及びイサトリビンは、溶解性を確保するために選択された次の処方によって調製した。
処方１：イサトリビンの炭酸水素ナトリウム溶液、１ｍｇ／ｍＬ及び４ｍｇ／ｍＬ。
処方２：リン酸緩衝生理食塩水中のｖａｌ−イサトリビン、１．６２ｍｇ／ｍＬ及び６．４８ｍｇ／ｍＬ（それぞれ１ｍｇ／ｍＬ及び４ｍｇ／ｍＬのイサトリビンとモル基準で等量）。

４匹のオス成体ビーグル犬と４匹のメス成体ビーグル犬の体重は１５〜２７ｋｇの間であって、検討の始まりの時点でほぼ１〜２歳のものを用いた。ビーグル犬をそれぞれ２匹のオスと２匹のメスからなる２つのグループに分けた。試験用物質は強制飼養により１日目と８日目に投与し、投与の間に７日間の洗浄期間を設けた。血液試料（２ｍＬ）は各被検体から服用前、１５及び３０分後、並びに、１、２、３、４、６、８及び１０時間後において、各服用後にリチウムヘパリン管中に採取した。血漿は分析後−７０℃で凍結させた。血漿はＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイによってイサトリビンを分析した。

イサトリビン又はｖａｌ−イサトリビンから生じる、各犬におけるイサトリビンに対する薬物動態学のパラメータは表４及び表５にまとめてある。５０ｍｇ／ｋｇでの服用時のプロドラッグ及び炭酸水素塩溶液に対する最大濃度（Ｃｍａｘ）と時間−濃度カーブ下の面積（ＡＵＣ）によって測定される合計曝露を決定する基本的な薬物動態学パラメータに対する比率は表６にまとめてある。プロドラッグ３に対し、Ｃｍａｘの比率は２．９８±０．６９５で、ＡＵＣの比率は２．３８±０．４８５であった。この結果は、５０ｍｇ／ｋｇの服用ではイサトリビンの炭酸水素塩溶液よりもプロドラッグであるｖａｌ−イサトリビンを用いた方が本質的にＣｍａｘがより高く、生物学的利用能はより大きくなったことを示している。

１０ｍｇ／ｋｇで服用した時の炭酸水素塩溶液に対するプロドラッグのＣｍａｘとＡＵＣの比率は表７にまとめてある。プロドラッグに対し、Ｃｍａｘの比率は２．２４±０．２４９で、ＡＵＣの比率は１．８２±０．５２９であった。この結果は、１０ｍｇ／ｋｇの服用ではイサトリビンの炭酸水素塩溶液よりもプロドラッグであるｖａｌ−イサトリビンを用いた方が本質的にＣｍａｘがより高く、生物学的利用能はより大きくなったことを示している。

このように１０ｍｇ／ｋｇでの服用においても５０ｍｇ／ｋｇでの服用においても、イサトリビンそのものと比較して、プロドラッグであるｖａｌ−イサトリビンの経口投与の後には、経口服用後に達するイサトリビンの最大濃度は少なくとも２倍であり、イサトリビンに対する全身曝露量は約２倍に高められる。

上記プロドラッグはいくつかの理由から好まれる。第一に、上記プロドラッグは高い割合で活性成分を投与できるように配合するのが容易である。これにより、決められた服用量を得るのに小さなカプセルサイズで済み、経口投与用製品としては有利である。第二に、上記プロドラッグは薬剤が腸を覆っているリンパ組織を通過するように活性な構造をマスクする見通しを提供するものであり、これによってこの組織の活性化を最小限にし、それによって経口許容性を改善されるであろう。最後に、試験を行なった服用量においては、ｖａｌ−イサトリビンにより、経口投与後の血漿中イサトリビン量は生物学的効果にとって望ましい範囲になる。これはイサトリビンそのものの場合とは異なるものである。

上述の例示化合物は以下の一般的な実施例に従って医薬組成物に配合することができる。

例１：非経口投与用組成物
注射により投与するのに好適な非経口投与用医薬組成物を調製するために、化学式Ｉの化合物の水溶性の塩１００ｍｇをＤＭＳＯ中に溶解させ、その後１０ｍＬの０．９％滅菌生理食塩水と共に混合する。その混合物を注射での投与に好適な単位剤形に入れる。

例２：経口投与用組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するのに、化学式Ｉの化合物１００ｍｇを７５０ｍｇのラクトースと混合する。その混合物を、例えば硬質ゼラチンカプセル等の経口投与に適した単位剤形に入れる。

上記記述は例示的且つ説明的な性質のものであり、本発明とその好ましい実施態様を説明することを意図しているものとして理解されるべきものである。通常の実験を通して、当業者は本発明の真意から離れることなく行なわれる明白な改法や変法を認識できるであろう。このように、本発明は上記記述によってではなく、請求項及びその均等物によって定められることを意図したものである。

マウスにおけるイサトリビンとインターフェロンαの血漿中量のグラフである。

Claims (11)

1. 化学式Ｉの化合物、又は、薬学的に許容される塩：
   

   

   式中、Ｒ^１は独立にＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、又は、ラセミ、Ｌ−若しくはＤ−体のアミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ_２Ｒ^４であって、このうちＲ^３は置換された又は無置換のアルキル基であり、Ｒ^４はＨ、又は、置換若しくは無置換のアルキル基である；
   Ｒ^２はＨ、ＯＲ^５又はＮ（Ｒ^６）_２であり、このうちＲ^５は独立にＨ又はアルキル基であり、Ｒ^６は独立にＨ、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、シクロアルキル基若しくは窒素と共に置換又は無置換のヘテロシクロアルキル環を形成している；Ｒ^２が−ＯＨである場合、少なくとも一つのＲ^１基はラセミ、Ｌ−又はＤ−体の−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ_２Ｒ^４である。
2. Ｒ^１基のうち少なくとも一つはラセミ、Ｌ−又はＤ−体のアミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ_２Ｒ^４であり、そのうちＲ^４は置換又は無置換のアルキル基であり、残りのＲ^１基はＨである；Ｒ^２はＯＲ^５又はＮ（Ｒ^６）_２であって、このうちＲ^５は独立にＨ又はアルキル基であり、Ｒ^６は独立にＨ、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、シクロアルキル基若しくは窒素と共に置換又は無置換のヘテロシクロアルキル環を形成している請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
3. Ｒ^１基のうち少なくとも一つはＬ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ_２Ｒ^４であり、そのうちＲ^４は置換又は無置換のアルキル基であり、また残りのＲ^１基はＨである；Ｒ^２はＯＲ^５又はＮ（Ｒ^６）_２であって、Ｒ^４は置換アルキル基であり、Ｒ^６は独立にＨ又は置換若しくは無置換のアルキル基である請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
4. Ｒ^１基のうち少なくとも一つはＬ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ_２Ｒ^４であり、そのうちＲ^４は−ＣＨ（ＣＨ_３）_２基であり、また、残りのＲ^１基はＨである；且つＲ^２はＯＨである請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
5. 

   

   からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
6. 薬学的に許容される担体と化学式Ｉによって表される化合物又は薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物：
   

   

   式中、Ｒ^１は独立にＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、又は、ラセミ、Ｌ−若しくはＤ−体のアミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ_２Ｒ^４であって、このうちＲ^３は置換された又は無置換のアルキル基であり、Ｒ^４はＨ、又は、置換若しくは無置換のアルキル基である；
   Ｒ^２はＨ、ＯＲ^５又はＮ（Ｒ^６）_２であり、このうちＲ^５は独立にＨ又はアルキル基であり、Ｒ^６は独立にＨ、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、シクロアルキル基若しくは窒素と共に置換又は無置換のヘテロシクロアルキル環を形成している；Ｒ^２が−ＯＨである場合、少なくとも一つのＲ^１基はラセミ、Ｌ−又はＤ−体の−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ_２Ｒ^４である。
7. Ｒ^１基のうち少なくとも一つはラセミ、Ｌ−又はＤ−体のアミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ_２Ｒ^４であり、このうちＲ^４は置換又は無置換のアルキル基であり、残りのＲ^１基はＨである；Ｒ^２はＯＲ^５又はＮ（Ｒ^６）_２であって、このうちＲ^５は独立にＨ又はアルキル基であり、Ｒ^６は独立にＨ、又は、置換若しくは無置換のアルキル基、シクロアルキル基若しくは窒素と共に置換又は無置換のヘテロシクロアルキル環を形成している請求項６に記載の医薬組成物。
8. Ｒ^１基のうち少なくとも一つはＬ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ_２Ｒ^４であり、そのうちＲ^４は置換又は無置換のアルキル基であり、また残りのＲ^１基はＨである；Ｒ^２はＯＲ^５又はＮ（Ｒ^６）_２であって、Ｒ^４は置換アルキル基であり、Ｒ^６は独立にＨ又は置換若しくは無置換のアルキル基である請求項７に記載の医薬組成物。
9. Ｒ^１基のうち少なくとも一つはＬ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ_２Ｒ^４であり、そのうちＲ^４は−ＣＨ（ＣＨ_３）_２基であり、また、残りのＲ^１基はＨである；且つＲ^２はＯＨである請求項８に記載の医薬組成物。
10. 

    からなる群から選択される請求項６に記載の医薬組成物。
11. 請求項１に記載の化学式Ｉの化合物又は薬学的に許容される塩を与えて、
    それを必要とする患者を前記化合物又は薬学的に許容される塩により治療すること
    からなる患者の免疫サイトカイン活性を調節する方法。
    
    

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