UA79764C2 - 3-?-D-RIBOFURANOSYLTHIAZOLO[4,5-d]PYRIDIMINE NUCLEOSIDES AND USES THEREOF - Google Patents

3-?-D-RIBOFURANOSYLTHIAZOLO[4,5-d]PYRIDIMINE NUCLEOSIDES AND USES THEREOF Download PDF

Info

Publication number
UA79764C2
UA79764C2 UA20040604959A UA20040604959A UA79764C2 UA 79764 C2 UA79764 C2 UA 79764C2 UA 20040604959 A UA20040604959 A UA 20040604959A UA 20040604959 A UA20040604959 A UA 20040604959A UA 79764 C2 UA79764 C2 UA 79764C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
substituted
groups
compound
unsubstituted alkyl
independently
Prior art date
Application number
UA20040604959A
Other languages
English (en)
Inventor
Devron R Averett
Stephen E Webber
Joseph R Lennox
Erik J Rueden
Original Assignee
Anadys Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anadys Pharmaceuticals Inc filed Critical Anadys Pharmaceuticals Inc
Publication of UA79764C2 publication Critical patent/UA79764C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/22—Pteridine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Joints Allowing Movement (AREA)

Description

Опис винаходу
Ця заявка була подана як міжнародна патентна заявка РСТ від імені Оемгоп К. Амегекї та 5іерпеп Е. У/ербег, 2 якіобидва є громадянами та мешканцями США, 27 листопада 2002 року, стосовно усіх країн, окрім США.
Винахід стосується 3- Д-ЮО-рибофуранозилтіазоло|4,5-4(піримідинових нуклеозидів та фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, які мають імуномодуляторну активність. Винахід також спрямований на терапевтичне або профілактичне застосування таких сполук та композицій та на способи лікування хвороб та розладів, описаних тут, шляхом введення ефективної кількості таких сполук. то За останні декілька десятиріч робилися значні зусилля для визначення можливого терапевтичного застосування аналогів Ю- та | - пуринових нуклеозидів. У наш час ряд нуклеозидних аналогів продаються як противірусні ліки, включаючи інгібітори ревертази ВІЛ (АТ, аа, адас, а«4т та ЗТО).
Різноманітні аналоги О- та І- пуринових нуклеозидів також досліджували у пошуках імуномодуляторів. Було показано, наприклад, що аналоги гуанозину, що мають замісників на 7- та/або 8-положеннях, стимулюють імунну систему. |Дивись Кей» еї а), 9. Мей. Спет., 37, 3561-78 (1994); Міснаєї еї аіЇ., У. Мед. Спет., 36, 3431-36 (1993). В іншому дослідженні, (патент США Мо5821236, автори КгепіїзКу еї а), описує б-алкокси-похідні арабінофуранозилпуринових похідних, які є корисними для лікування пухлин. (У патенті США Мо5539098, автори
КгепіївКу еї аІД), також повідомляється про інгібітори вірусу вітряної віспи, включаючи 5'-О-пропріоніловий та 5-О-бутириловий естери 2-аміно-б6-метокси-9-(38-О-арабінофуранозил)-9УН-пурину. Було продемонстровано, що 7-деазагуанозин та аналоги мають противірусну активність у мишей проти різноманітних РНК-вірусів, навіть якщо сполука не має противірусних властивостей у клітинній культурі. 3-Деазагуанінові нуклеозиди та нуклеотиди також продемонстрували суттєво широкий спектр противірусної активності проти певних ДНК- та
РНК-вірусів. (КемапКкаг еї аїЇ., 9). Мей. Спет., 27,1489-96 (1984)). Певні 7- та 9-деазагуанінові С-нуклеозиди демонструють спроможність захищати від летального наслідку зараження вірусом |ЗетіїКкі Рогеві. Сігдів еї аї., сч
У. Мед. Спет., 33, 2750-55 (1990)). Відібрані б-сульфенамід- та б-сульфінамідпуринові нуклеозиди (описані у (3 патенті США Мо4328336, автори Корбіпз еї а/.), як такі, що демонстрували значну протипухлинну активність.
Певні піримідо|4,5-4|Іпіримідинові нуклеозиди (описуються у патенті США Мо5041542, автори Корбіпз еї аї.|, як сполуки, ефективні у лікуванні від 1210 мишей ВОЕ1. Ці певні нуклеозиди були запропоновані внаслідок їхньої ролі як імуномодуляторів. |Дивись Воппеї еї аї., У. Мед. Спет., 36, 635-53 (1993))Ї. Також У/апод та інші З 3о міжнародна патентна публікація УМО 98/16184) повідомляють, що пуринові І -нуклеозидні сполуки та їх аналоги (Се) застосовувалися для лікування інфекції, інвазії, неоплазми, автоімунної хвороби або для модулювання аспектів імунної системи. Крім того, у (патентах США Мо5041426 та 4880784, автори Кобіпв еї а), описуються ге 3-8-О-рибофуранозилтіазоло-І4,5-4(піримідини, що демонструють значну імунну активність включаючи /Ф3 проліферацію клітин селезінки мишей, та активність іп мімо щодо вірусу ЗетіїКі Гогезі. чн
Одна можлива мішень імуномодуляції включає стимулювання або супресію лімфокінів ТИ1 та ТА2. Клітини типу І (ТА) виробляють інтерлейкін 2 (1-2), фактор некрозу пухлини (ТМЕо) та інтерферон гама (ІЄМУ), та вони відповідають, перш за все, за клітина-опосередкований імунітет, такий як гіперчутливість уповільненого типу та противірусний імунітет. Клітини типу 2 (Тп2) виробляють інтерлейкіни, 1/-4, 1/-5, 11 -6, 11/-9, 1/-10 та «
І--13, та вони, перш за все, сприяють гуморальним імунним реакціям, таким як реакції на алергени. |Дивись, -о с наприклад, Мозтапп, Аппи. Кеу. Іттипої, 1, 145-73 (1989)). Було продемонстровано, що О-гуанозинові аналоги неоднаково впливають на лімфокіни, 1-1, І/-6, ІМЕРо та ТМЕо (не безпосередньо) іп мйго (Соодтап, Іпі. У. ;» Іттипорпагтасої, 10, 579-88 (1988); |/патент США Мо4746651, автор Сосдтап)) та іп мімо |Зтее еї аїо., Апіїміга!
Кевз., 15,229 (1991); Зтее еї аї., Апіїйтісгоріаї Адепіз апа СПпетоїПпегару, 33, 1487-92 (1989))Ї. Проте, спроможність аналогів ЮО-гуанозину, таких як 7-тіо-д-оксогуанозин, модулювати цитокіни Типу 1 та Типу 2 -і безпосередньо у Т-клітинах була неефективною або її не було описано.
Крім того, відомо, що пероральне введення багатьох пуринових нуклеозидних аналогів має деякі складнощі, ее, які є наслідком поганої абсорбції, поганої розчинності або деградації у травному шляху, що спричиняється -І кислотними або лужними умовами або дією ензимів та/або комбінаціями цих явищ. Отже, залишається 5р необхідність у пуринових нуклеозидних аналогах, удосконалених з точки зору доступності, толерантності для
Ме перорального введення, для модуляції аспектів імунної системи.
Та» Цей винахід звернувся до вирішення цієї потреби, відкривши 3-8-О-рибофуранозил-тіазоло|4,5-4|піримідинові нуклеозиди, їхні фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично прийнятні метаболіти та фармацевтично прийнятні солі (такі сполуки, проліки, метаболіти та солі разом позначаються терміном "агенти"), описані
НИЖЧЕ, ЯКі Є Корисними як імуномодулятори. о У загальному аспекті винахід стосується сполук за Формулою іме) 60 б5 ке
М -т 5 Фе -о нм см м 1 о ко ди 70 ко ок де
В" являє собою незалежно Н, -С(О)К З або рацемічну, І- або О-амінокислотну групу -С(О)СНМН»оВ, де ВЗ являє собою заміщений або незаміщений алкіл, а КЕ" являє собою Н або заміщений або незаміщений алкіл;
В? являє собою Н, ОК ? або М(К9)», де ЕК? являє собою незалежно Н або алкіл та де Б 5 являє собою незалежно Н, заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, або разом з азотом утворює заміщене або незаміщене гетероциклоалкільне кільце; та де, якщо В? являє собою -ОН, тоді принаймні одна з В -груп являє собою рацемічну, І- або О-амінокислотну групу -ЧЧОСНМНОВ.
У переважному варіанті здійснення винахід стосується сполук, що мають Формулу І, де принаймні одна з
В -груп являє собою рацемічну, І - або О-амінокислотну групу -С(О)СНМН».В, де КЕ" являє собою заміщений або незаміщений алкіл, та де В -групи, що залишилися, являють собою Н; ЕК? являє собою ОВ або МЩ(ВО)»,дейВо є ЄМ 29 незалежно вибраним з Н або алкілу, та де КУ являє собою незалежно Н, заміщений або незаміщений алкіл, Ге) циклоалкіл, або разом з азотом утворює заміщене або незаміщене гетероциклоалкільне кільце.
В іншому переважному варіанті винахід стосується сполук, що мають Формулу І, де принаймні одна з
В"-груп являє собою І -амінокислотну групу -«С(О)СНМН 287, де БК"? являє собою заміщений або незаміщений « зо алкіл, та де К"-групи, що залишилися, являють собою Н, К 7 являє собою ОК? або М(КУ)», де К" являє собою заміщений алкіл та де КЗ являє собою незалежно Н або заміщений або незаміщений алкіл. о
У іще іншому переважному варіанті здійснення винахід стосується сполук, що мають Формулу І, депринаймні ча одна з К"-груп являє собою І-амінокислотну групу -«С(О)СНМН 227, де Б" являє собою -СН(СН 3)», та де б»
В-групи, що залишилися, являють собою Н; а 22 являє собою ОН.
В іншому аспекті винаходу сполуки винаходу вибрані з: - - с . и? -І се) -І б 50 с»
Ф) іме) 60 б5
Н осна ? Мн; 8 кан мив
Фа шва пло оно
Соню но А Дух
Най А М нем М ном М М нь в М о юю н КД о ще о но 2 но
І : ІЗ м; ї т на Он р С з х в з 70 на он, , ні он раль ні ІН з
Нас, Нас, сна
Нас нн з вн осн. М
КЗ мити сани М ро С» А -о А р-о
А. нат вом см М наст М нон ММ о о а 2 юю на и о о нам. и у Ге) нано яз р ДЕ х мя тет ше но он, ні бно. 07 ні вн, на он, і , о; Нау, МН А ся
К в зт нм о) ч В. чї в ч В бр
ГФ у-то АД ді А я
НУ» М НІМ х| НІін М НІМ М ч чІ о о о Ф нал но но но "а г ж НЕ Фо но он, но ОН» но оно, на Га ШИ Ге») м. і у С ни. сн А
М НЕ - З я «
М чї 5 ня 5 -
М с р р» А й: А | жо ц на М н на М на М Не м М и?
Ї Ж а
М а Нам че Ж на но Яд ши о о - Е Ах ї . ра ї т х ву с
Жбоцвй вн, 77 ні обн. бони 07 ніооно се) ї он он он (о) ч м Мч Б че КІ з Аут Кун Фа: 4 з
Нім М ІЧ М Нам Кк ч а о Н в 5 нач дини нан, диню ИНА 0
Ф) - і - х / ї щи ; - ч з - т по "ПЧ або та нео зн во Винахід також спрямований на фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активні метаболіти та фармацевтично прийнятні солі сполук за Формулою І, їхніх проліків або метаболітів. Також описуються переважні способи одержання сполук за Формулою |.
Сполуки за Формулою | є корисними як підсилювачі імунної системи, та мають певні імунні системні властивості, такі як модуляція, мітогенність, підсилення та/або потенціація, або вони є посередниками для 65 сполук, що мають ці властивості. Очікується, що сполуки будуть демонструвати вплив на принаймні природного кілера, макрофаги та лімфоцити імунної системи хазяїна. Завдяки цим властивостям вони є корисними як противірусні та протипухлинні агенти або як посередники для противірусних та протипухлинних агентів. їх можна застосовувати для лікування ураженого хазяїна, коли вони служать як активний початок придатних фармацевтичних композицій.
В одному аспекті винаходу сполуки за Формулою | застосовуються для лікування повного ряду вірусних хвороб у ссавців шляхом введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполук. Вірусні хвороби, які, як передбачається, можна лікувати сполуками за Формулою І, включають гострі та хронічні інфекції, спричинені як
РНК», так і ДНК-вірусами. Не обмежуючи в жодному разі ряд вірусних інфекцій, які можна лікувати, сполуки за
Формулою І! є особливо корисними у лікуванні інфекцій, спричинених аденовірусом, цитомегаловірусом, вірусом 7/0 гепатиту А (НАХ), вірусом гепатиту В (НВУ), флавівірусами, включаючи вірус жовтої гарячки та вірус гепатиту С (НСМ), вірусом простого герпесу типу 1 та 2, оперізувальним герпесом, вірусом герпесу 6 людини, вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), вірусом папіломи людини (НРУ), вірусом грипу А, вірусом грипу В, кіром, вірусом парагрипу, поліовірусом, поксвірусом (включаючи вірус віспи людини та вірус віспи мавпи), риновірусом, респіраторно-синцитіальним вірусом (КМ), численними родинами вірусів, які спричиняють геморагічні гарячки, 7/5 Включаючи Аренавіруси (СМ, вірус дипіп, вірус Маспир, вірус Сцапапіюо та вірус гарячки ГГазза), віруси Випуа (вірус Нипіа та вірус Рифт-Валлі) та Філовіруси (Ебола та Марбург), рядом вірусних енцефалітів, включаючи вірус енцефаліту Західного Нілу, вірус ЛаКросс, вірус каліфорнійського енцефаліту, вірус енцефаліту венесуельського сапу, вірус енцефаліту східного сапу, вірус енцефаліту західного сапу, вірус японського енцефаліту, вірус Кузапиг Рогеві та віруси кліщового енцефаліту, такі як вірус конго-кримської геморагічної 2о гарячки.
В іншому аспекті винаходу сполуки за Формулою І застосовуються для лікування бактеріальних, грибкових та протозойних інфекцій у ссавців шляхом введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполук.
Передбачається, що сполуками цього винаходу можна лікувати повний ряд патогенних мікроорганізмів, включаючи без обмежень ті організми, які є стійкими до антибіотиків. Спроможність сполук за Формулою | сч ов активувати численні компоненти імунної системи минає механізми резистентності, які, як звичайно визначається, зменшують сприйнятливість до антибіотиків, та через це лікування інфекцій сполуками за Формулою І у ссавців, і) спричинених такими резистентними мікроорганізмами, є особливо корисними у цьому винаході.
В іншому аспекті винаходу сполуки за Формулою | застосовуються для лікування пухлин у ссавців шляхом введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполук. Як передбачається, пухлини та ракові хвороби, які «г зо Можна лікувати, включають ракові хвороби, спричинені вірусом, та ефект може включати інгібування трансформації інфікованих вірусом клітин у неопластичний стан, інгібування розповсюдження вірусів від ісе) трансформованих клітин до інших здорових клітин та/або припинення росту трансформованих вірусом клітин. М
Очікується, що сполуки за Формулою І будуть корисними проти широкого спектру пухлин, включаючи, проте не обмежуючись ними, карциноми, саркоми та лейкози. Такий клас включає рак грудей, рак товстої кишки, рак Ме
Зв сечового міхура, рак легенів, рак простати, рак шлунку та рак підшлункової залози та лімфобластичний та ї- мієлоїдний лейкоз.
В іншому аспекті винаходу спосіб лікування ссавця включає введення терапевтично та/або профілактично ефективної кількості фармацевтичного засобу, що містить сполуку винаходу. У цьому аспекті ефект може мати відношення до модуляції певної частини імунної системи ссавця, особливо до модуляції активності цитокінів Тп1 « 40..7а Тн2, включаючи, проте не обмежуючись лише родиною інтерлейкінів, наприклад, від ІЇ-1 до ІЇ-12, таінших пт» с цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини А та інтерферон, включаючи інтерферон-альфа, інтерферон-тета та . інтерферон гама, та їх подальших ефекторів. Там, де виникає модуляція цитокінів ТА! та Тп2, передбачається, и?» що модуляція може включати стимуляцію як ТА1 так і ТН2, супресію як ТА, так і ТН2, стимуляцію ТА1 або Тп2 та супресію іншого, або бімодальну модуляцію, при якій один вплив на рівні ТИ1/ТН2 (такий як загальна супресія)
Виникає при високій концентрації, у той час коли інший вплив (такий як стимуляція ТИ1 або Тп2 та супресія -І іншого) виникає при низькій концентрації.
В іншому аспекті винаходу фармацевтичні композиції, що містять сполуку за Формулою І, вводяться у ік терапевтично ефективній дозі ссавцю, який отримує протиіїнфекційні ліки, які не включено у Формулу І. В -І переважному аспекті цього винаходу фармацевтичні композиції, що містять сполуку за Формулою І, вводяться у 5р терапевтично ефективній дозі разом з протиінфекційними ліками, які діють безпосередньо на інфікувальний
Ме, агент, з метою інгібувати ріст або знешкодити інфікувальний агент. ї» У переважному аспекті винаходу фармацевтична композиція, що включає терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з Формулою І, пропонує поліпшену пероральну придатність та введення як імуномодулятора. В іншому переважному аспекті винаходу фармацевтична композиція, що включає терапевтично ефективну ов Кількість сполуки за Формулою І, пропонує приховування активної структури, коли агент проходить крізь лімфоїдну тканину, що вистилає шлунок, тим самим мінімізуючи активацію цієї тканини, наслідком чого стає (Ф, поліпшена пероральна переносність. ка Фіг.1 являє собою графічне зображення рівнів у плазмі ізаторибіну та інтерферону-альфа у мишей.
Там, де наступні терміни застосовуються у цьому описі винаходу, вони застосовуються так, як визначено бор нижче:
Терміни "що включає" та "включаючи" застосовуються тут у їхньому відкритому, не обмежувальному смислі.
Термін "нуклеозид" позначає сполуку, що складається з будь-якої пентозної або модифікованої пентозної складової, приєднаної до специфічного положення гетероциклу або до природного положення пурину (9-положення), або піримідину (1-положення), або до еквівалентної позиції в аналогу. 65 Термін "пурин" позначає азотні біциклічні гетероцикли.
Термін "піримідин" позначає азотні моноциклічні гетероцикли.
Термін "О-нуклеозиди" позначає нуклеозидні сполуки, що мають Ю-рибозну цукрову складову (наприклад, аденозин).
Термін "І -нуклеозиди" позначає нуклеозидні сполуки, що мають І -рибозну цукрову складову.
Термін "алкіл", як застосовується тут, позначає алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, яка має від 1 до 12 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають метил (Ме, який можна також структурно описати як "/), етил (ЕОШ, п-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, сек.-бутил, трет-бутил (Ви), пентил, ізопентил, трет-пентил, гексил, ізогексил тощо.
Термін "алкокси" позначає -О-алкіл. |І/люстративні приклади включають метокси, етокси, пропокси тощо. 70 Термін "галоген" представляє хлор, фтор, бром або йод. Термін "гало" представляє хлоро, фторо, бромо або йодо.
Термін "циклоалкіл" позначає насичений або частково насичений, моноциклічний або сконденсований, або спірополіциклічний вуглецевий цикл, що має від З до 12 атомів у кільці. Ілюстративні приклади циклоалкільних груп включають наступні складові: р ; ' ' ' СТ Ж о, й , ». 0, С. ФО, (у СО і: з 7 1 з Га о ср 1 х ' Ф , ЩІ 7 і . Деу ЧА, Ж - «со - - ли жк Ге) ч ' н л т 35 . і тому подібні. м
Термін "гетероциклоалкіл" позначає моноциклічну, або сконденсовану, або спірополіциклічну кільцеву структуру, яка є насиченою або частково насиченою, та яка мають у кільці від З до 12 атомів на кільце, які вибрані з атомів С та гетероатомів М, О та 5. Ілюстративні приклади гетероциклоалкільних груп включають « о о о о о о о - с р: ре р М . ї» 5 ( і М'см М оо о0г7 ' ' | / . . ь щі 1 5 ' -І
М М 8; о М
ШО й М ' з М ' ' : М-М 1 б 50 й о 5 Х
Ф) х п М шт " "М, СА ; , іме) бо М. А о ' м. ' й Що, ше о. щи і тому подібні. б5
Термін "арил" (Аг) позначає моноциклічний, або сконденсований, або спірополіциклічний ароматичний вуглецевий цикл (кільцеву структуру, що має атоми у кільці, які усі являють собою вуглець), який має у кільці від З до 12 атомів на кільце. Ілюстративні приклади арильних груп включають наступні складові: фі т й ї» 7 і ' в ' СЯ Е 1 су
ЗЕ Ше
І я. «ен ії тому ПОДІЮНІ.
Термін "заміщений" позначає, що визначена група або складова несе один або більше замісників. Термін "незаміщений" позначає, що визначена група не несе жодного замісника.
Заміщений алкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл є заміщеним одним або більше замісниками, включаючи галоген (Р, СІ, Вг або І), нижчий (С. .в) алкіл, -ОН, -МО», -СМ, -СО2Н, -О-нижчий алкіл, -арил, -арил-нижчий алкіл, -б025СНз, -СОМНо, -ОСНОСОМН»о, -МНо, -502МН», галоалкіл(інаприклад, -СЕз, -СНоСЕз), -О-галоалкіл.ї СІ (наприклад, -ОСЕ»з, -ОСНЕ») і тому подібні. о
Термін "імуномодулятор" позначає природний або синтетичний продукт, спроможній модифікувати нормальну або порушену імунну систему шляхом стимуляції або супресії.
Термін "запобігання" позначає спроможність сполуки або композиції винаходу запобігати хворобі, визначеній тут, у пацієнтів, яким поставили діагноз цієї хвороби або які мають ризик розвитку такої хвороби. Термін Й також охоплює запобігання наступному розвитку хвороби у пацієнтів, які вже страждають від цієї хвороби або які вже мають симптоми такої хвороби. ї-о
Термін "лікування" позначає: -
І) запобігання виникненню хвороби, розладу або стану у тварини, яка може бути схильною до хвороби, розладу та/або стану, проте у неї іще не діагностували наявність цієї хвороби; Ф
І) інгібування хвороби, розладу або стану, тобто припинення її розвитку, та ї-
І) ослаблення хвороби, розладу або стану, тобто спричинення регресіїї хвороби, розладу та/або стану.
Терміни "0" та "д" вказують на специфічну стереохімічну конфігурацію замісника на асиметричному атомі вуглецю у хімічній структурі, як проілюстровано. Сполуки, описані тут, усі знаходяться у конфігурації «
О-фуранозилу.
Сполуки винаходу можуть демонструвати явище таутомерії. Незважаючи на те, що Формула | не може - с виразно описати усі можливі таутомеричні форми, слід розуміти, що Формула | призначена для того, щоб в представити будь-яку таутомеричну форму зображеної сполуки, та також не слід обмежуватися лише -» специфічною формою сполуки, зображеної на структурній формулі. Наприклад, стосовно Формули І, зрозуміло, що незважаючи на те, чи зображено або не зображено замісників у їхній енольній формі або їхній кетоформі, вони представляють одну сполуку (як показано на прикладі нижче). -І
Ге! (ну
З 4. з. Анд ву й я н шк ї» -к 5 - Ж й я з ще і ле ня яти о Деякі сполуки винаходу можуть існувати як єдині стереоізомери (тобто, суттєво вільні від інших ко стереоізомерів), рацемати та/або суміші енантіомерів та/або діастереомерів. Ми наполягаємо, що усі такі єдині стереоізомери, рацемати та їхні суміші входять до обсягу цього винаходу. Переважно, щоб сполуки винаходу, які бо є оптично активними, застосовувалися в оптично чистій формі.
Як взагалі зрозуміло для фахівців у галузі, оптично чиста сполука, що має один хіральний центр (тобто, один асиметричний атом вуглецю) є такою, що складається суттєво з одного з двох можливих енантіомерів (тобто, є енантіомерно чистою), та оптично чиста сполука, що має більш ніж один хіральний центр, є такою, що вона є як діастереомерно чистою, так і енантіомерно чистою. Переважно, сполуки цього винаходу б5 застосовуються у формі, яка є принаймні на 9095 оптично чистою, тобто формою, що містить принаймні 9090 єдиного ізомеру (8095 надлишку енантіомеру ("ее") або надлишку діастереомеру ("а.е")), більш переважно принаймні 9595 (90956 надлишку енантіомеру або надлишку діастереомеру), навіть більш переважно принаймні 97,596 (9595 надлишку енантіомеру або надлишку діастереомеру) та найбільш переважно принаймні 99905 (9895 надлишку енантіомеру або надлишку діастереомеру).
Крім того, Формула | призначена охоплювати сольватовані, а також несольватовані форми ідентифікованих структур. Наприклад, Формула | включає сполуки вказаної структури як у гідратній, так і у негідратній формах.
Інші приклади сольватів включають структури у комбінації з ізопропанолом, етанолом, метанолом, ДМСО (ОМ50), етилацетатом, оцтовою кислотою або етаноламіном.
Окрім сполук за Формулою | винахід включає фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активні 70 метаболіти та фармацевтично прийнятні солі таких сполук та метаболітів. "Фармацевтично прийнятні проліки" являють собою сполуку, яка може перетворюватися за певними фізіологічними умовами або через сольволіз у визначену сполуку або у фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки до того, як вона буде демонструвати свої фармакологічні властивості. Звичайно проліки мають такий склад, щоб досягти поліпшеної хімічної стійкості, поліпшеної прийнятності та сприятливості, поліпшеної біологічної придатності, подовження тривалості дії, поліпшеної селективності щодо органів, удосконаленої технології виготовлення ліків (наприклад, підвищеної розчинності у воді) та/або зниження побічних ефектів (наприклад, токсичності). Проліки можна легко одержати зі сполук за Формулою І, застосовуючи способи, відомі у галузі, такі як описані у |Вигдегз Меадісіпаї Спетівігу апа Огид СПептівігу, 1, 172-178, 949-982 (1995).
Дивись також Вегіоїїпі еї аЇ.,, 9У. Мей. Спет., 40, 2011-2016 (1997); нап, еї аїЇ., 9У. РІагт. зЗсі., 86 (7), 765-767; Вадзпамжше, ЮОгодОем. Кев., 34, 220-230 (1995); Водог, Адмапсез іп ЮОгид Кев., 13, 224-331 (1984);
Випаддаага, Оевідп оїРгодгидз (ЕІвеміег Ргезз 1985); Іагвгеп, ЮОезідп апа Арріїсайоп оїРгодгидз, Огид Оевідп апа Оемеортепі (Кгодздаага-Їагвеп еї аї., ев. Напмлмоод Асадетіс Рибіїзпеге, 1991); ЮОеаг еї аї., 3.
Спготаїйоаг. В, 748,281-293 (2000); Зргаці еї аї.,, У. Рпаптасецшііса! 5 Віотеадіса! Апаїувзів, 10,601-605 (1992); та
Ргох еї аї., Хепобіої, 3,103-112(1992)|. сч
Вираз "Фармацевтично активний метаболіт" призначений позначати фармакологічно активний продукт визначеної сполуки або її солі, який виробляється як наслідок метаболізму у тілі. Після потрапляння у тіло і) більшість ліків являють собою субстрати для хімічних реакцій, які можуть змінювати їхні фізіологічні властивості та біологічні ефекти. Ці метаболічні конверсії, які звичайно впливають на полярність сполук за
Формулою І, змінюють спосіб, за яким ліки розповсюджуються у тілі та виводяться з нього. Однак, у деяких «г зо випадках метаболізм ліків є необхідним для терапевтичного ефекту. Наприклад, протиракові ліки класу анти-метаболітів повинні перетворюватися на їхні активні форми, після того, як вони потраплять у ракову ісе) клітину. М
Оскільки більшість ліків зазнають метаболічної трансформації певного типу, біохімічні реакції, які відіграють роль у метаболізмі ліків, можуть бути численними та різноманітними. Головне місце метаболізму ме) ліків - це печінка, проте інші тканини можуть також брати участь. ї-
Характерною ознакою багатьох цих трансформацій є те, що продукти метаболізму або "метаболіти" є більш полярними, ніж первинні ліки, хоча і полярні ліки іноді утворюють менш полярний продукт. Речовини з високими коефіцієнтами розподілення ліпід/вода, які легко проходять крізь мембрани, також легко дифундують назад з сечі ниркового канальця крізь клітини епітелію ниркового канальця у плазму. Отже, такі речовини звичайно « мають низький нирковий кліренс та тривалу стійкість у тілі. Якщо ліки перетворюються у ході метаболізму У пть) с більш полярну сполуку, сполуку з більш низьким коефіцієнтом розподілення, їхня реабсорбція з канальця значно знизиться. Крім того, специфічні секреторні механізми для аніонів та катіонів у проксимальних ниркових ;» канальцях та у паренхіматозних печінкових клітинах діють на високополярні речовини.
Як специфічний приклад, фенацетин (ацетофенетидин) та ацетанілід обидва являють собою м'які болезаспокійливі та жарознижувальні агенти, проте вони трансформуються у тілі у більш полярний та більш -І ефективний метаболіт, р-гідроксиацетанілід (ацетамінофен), який широко застосовується сьогодні. Коли дозу ацетаніліду дають пацієнтові, наступні метаболіти досягають максимуму та розкладаються у плазмі послідовно. ік Протягом першої години ацетанілід являє собою головний компонент плазми. Протягом другої години, коли рівні -І ацетаніліду падають, концентрація ацетамінофену метаболіту досягає максимуму. Зрештою, Через декілька
Годин головним компонентом плазми стає наступний метаболіт, який є інертним та може виводитися з тіла.
Ме, Отже, концентрація одного або більше метаболітів у плазмі, а також самих ліків, може бути важливою з ї» фармакологічної точки зору. "Фармацевтично прийнятна сіль" призначена позначати сіль, що зберігає біологічну ефективність вільних кислот та лугів визначеної сполуки та яка не є небажаною з біологічної точки зору або з будь-якої іншої точки ов Зору. Сполука винаходу може мати достатньо кислотну, достатньо лужну або обидві функціональні групи та внаслідок цього може реагувати з будь-якими з ряду неорганічних або органічних лугів та неорганічних або (Ф, органічних кислот, утворюючи фармацевтично прийнятну сіль. Приклади фармацевтично прийнятних солей ка включають ті солі, які одержуються шляхом реакції сполук цього винаходу з мінеральною або органічною кислотою або неорганічним лугом, такі як сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, во моногідрофосфати, дигідрофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, форміати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себакати, фумарати, малеати, бутен-1,4-діоати, гексин-1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, ксиленсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, б5 лактати, у-гідроксибутирати, гліколати, тартрати, метан-сульфонати, пропансульфонати, нафтален-1-сульфонати, нафтален-2-сульфонати та манделати.
Якщо сполука винаходу є лугом, бажану фармацевтично прийнятну сіль можна одержати за будь-яким придатним способом, доступним у галузі, наприклад, шляхом обробки вільного лугу неорганічною кислотою, такою як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна
Кислота тощо, або органічною кислотою, такою як оцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, мигдальна кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, піранозидилова кислота, така як глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа-оксокислота, така як лимонна кислота або винна кислота, амінокислота, така як аспарагінова кислота або глютамінова кислота, ароматична кислота, така як бензойна кислота або корична кислота, сульфонова кислота, 7/о така як р-толуолсульфокислота або етансульфонова кислота тощо.
Якщо сполука винаходу є кислотою, бажану фармацевтично прийнятну сіль можна одержати за будь-яким придатним способом, наприклад, шляхом обробки вільної кислоти неорганічним або органічним лугом, таким як амін (первинний, вторинний або третинний), гідроксид лужного металу або гідроксид лужноземельного металу тощо. Ілюстративні приклади придатних солей включають органічні солі, що походять з амінокислот, таких як /5 Гліцин та аргінін, аміаку, первинних, вторинних та третинних амінів, циклічних амінів, таких як піперидин, морфолін та піперазин, та неорганічні солі, що походять з натрію, кальцію, калію, магнію, марганцю, заліза, міді, цинку, алюмінію та літію.
У випадку, коли агенти являють собою тверді речовини, фахівці у галузі зрозуміють, що сполуки та солі винаходу можуть існувати у різних кристалічних або поліморфних формах, усі з яких, як передбачається, 2о знаходяться в об'ємі цього винаходу та визначених формул.
Наступний аспект цього винаходу спрямований на фармацевтичну композицію, що включає фармацевтично прийнятний носій або розріджувач та терапевтично ефективну кількість сполуки за Формулою І, фармацевтично прийнятної сілі, гідрату, естеру, сольвату, проліків, метаболіту або стереоізомеру.
Сполуки за Формулою | є корисними у виробництві фармацевтичних складів, що включають їх ефективну сч кількість у поєднанні з або як домішка до наповнювачів або носіїв, придатних як для ентерального, так і для парентерального застосування. По суті, склади цього винаходу, придатні для перорального введення, можуть і) бути у формі окремих одиниць, таких як капсули, крохмальні капсули, таблетки, пастилки, при цьому кожна містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, у формі порошку або гранул, у формі розчину або суспензії у водній рідині або неводній рідині, або у формі емульсії масла у воді або емульсії води у маслі. «г зо Активний інгредієнт може також бути у формі болюсу, електуарію (кашки) або пасти.
Композиція може бути звичайно приготована у виді стандартної дозованої форми, такої як таблетка, капсула, ісе) водна суспензія або розчин. Такі склади звичайно включають тверді, напівтверді або рідкі носії. Приклади М носіїв включають лактозу, декстрозу, цукрозу, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійську камедь, фосфат кальцію, мінеральне масло, масло какао, олія какаового дерева, кокосове масло, альгінати, трагакант, желатин, сироп, Ме
Зз5 Метилцелюлозу, сорбітан-полікосіегилен-монолаурат, метил-гідрокси-бензоат, пропіл-гідрокси-бензоат, тальк, ча стеарат магнію тощо.
Особливо переважні варіанти технології виготовлення лікарських засобів включають таблетки та желатинові капсули, які включають активний інгредієнт разом з (а) розріджувачами, таким як лактоза, декстроза, цукроза, маніт, сорбіт, целюлоза, висушений крохмаль зернових та гліцин, та/"або мастильними речовинами, такими як « діоксид кремнію, тальк, стеаринова кислота, її магнієва або кальцієва сіль та поліетиленгліколь. з с Таблетки можуть також містити зв'язувальні речовини, такі як алюмосилікат магнію, крохмальна паста, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрієва карбозиметилцелюлоза та полівінілпіролідон, носії, такі як ;» лактоза та крохмаль зернових, дезінтегратори, такі як крохмалі, агар, альгінова кислота або її натрієва сіль, та спінювальні суміші, та/або абсорбенти, барвники, ароматизатори та підсолоджувані. Композиції винаходу
Можуть бути стерилізованими та/або містити ад'юванти, такі як консерванти, стабілізатори, речовини, що -І сприяють набуханню, або емульгатори, стимулятори розчину, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буфери. Крім того, композиція може також містити інші терапевтично цінні речовини. Водні суспензії можуть ік містити емульгатори та суспендувальні речовини, поєднані з активним інгредієнтом. Усі пероральні форми дози -І можуть, крім того, містити підсолоджувачі, та/або ароматизатори, та/або барвники.
Ці композиції готують за звичайними способами змішування, гранулювання або нанесення покриття, ме) відповідно, та вони містять приблизно від 0,1 до 7595 активного початку, переважно приблизно від 1 до 5095 ї» активного початку. Таблетку можна виготовляти шляхом стискання або пресування активного початку необов'язково разом з одним або більше додатковими інгредієнтами. Стиснені таблетки можна приготувати шляхом стискання у придатному пристрої активного початку у вільній плинній формі, такій як порошок або ов гранули, необов'язково змішаного із зв'язувальним агентом, мастильним агентом, інертним розріджувачем, поверхнево-активним агентом або диспергатором. Пресовані таблетки можна виготовити шляхом пресування у
Ф) придатному пристрої суміші активного початку у вигляді порошку та придатного носія, зволоженого інертним ка рідким розріджувачем.
При парентеральному введенні композиція буде звичайно у стандартній дозованій стерильній формі для во ін'єкцій (водний ізотонічний розчин, суспензія або емульсія) з фармацевтично прийнятним носієм. Такі носії переважно є нетоксичними, прийнятними для парентерального введення та містять нетерапевтичні розріджувачі або розчинники. Приклади таких носіїв включають воду, водні розчини, такі як фізіологічний розчин (ізотонічний розчин хлориду натрію), розчин Рингера, розчин декстрози та розчин Хенкса, та неводні носії, такі як 1,3-бутандіол, нелеткі олії (наприклад, кукурудзяну олію, бавовняну олію, арахісову олію, кунжутну 65 олію та синтетичний моно- або ди-гліцерид), етилолеат та ізопропілмеристат.
Олеагінові суспензії можна приготувати за способами, відомими у галузі, застосовуючи придатні диспергатори або зволожувачі та суспендувальні агенти. Серед прийнятних розчинників або суспендувальних середовищ є стерильні нелеткі олії. З цією метою можна застосовувати будь-яку змішану нелетку олію. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота та її гліцеридні похідні включаючи оливкову олію та рицинову олію, особливо у їхніх поліоксиетилованих формах, є також корисними у приготуванні ліків, які можна вводити шляхом ін'єкцій. Такі масляні розчини або суспензії можуть також містити довголанцюгові спиртові розріджувачі або диспергатори.
Стерильний фізіологічний розчин являє собою переважний носій, та сполуки часто є суттєво водорозчинними, щоб їх можна було виготовити як розчини для усіх передбачених випадків. Носій може містити /о Невелику кількість домішок, таких як речовини, які підвищують розчинність, ізотонічність та хімічну стійкість, наприклад, антиоксиданти, буфери та консерванти.
При ректальному введенні композиція буде звичайно виготовлятися у стандартній дозованій формі, такій як супозиторії або крохмальні капсули. Ці композиції можна приготувати шляхом змішування сполуки з придатними неподразнювальними наповнювачами, які є твердими при кімнатній температурі, але стають рідкими при ректальній температурі, так що вони розтануть у прямій кишці, виділяючи при цьому сполуку. Звичайні наповнювачі включають кокосову олію, бджолиний віск та поліетиленгліколі або інші жирні емульсії або суспензії.
Склади, придатні для нозального або трансбукального введення (такі як саморухомі порошкорозподілювальні склади) можуть включати приблизно від 0,195 до приблизно 595 (мас.9о) активного початку або, наприклад, приблизно 195 (мас.9о) активного початку. Крім того, деякі склади можна сформувати у під'язикову пастилку або го таблетку.
Крім того, сполуки можна вводити місцево, особливо коли стани, які слід лікувати, охоплюють ділянки або органи, які є легко доступними для місцевого застосування, включаючи розлади очей, шкіри або нижнього кишкового тракту.
Для місцевого застосування до ока або офтальмологічного застосування сполуки можуть входити до складу с ов Мікронізованих суспензій в ізотонічному стерильному фізіологічному розчині з відрегульованим рН або, переважно, до складу розчину в ізотонічному стерильному фізіологічному розчині з відрегульованим рН з або і) без консерванту, такого як бензилалконійхлорид. Альтернативно, сполуки можуть входити до складу мазей, наприклад вазелінових.
Для місцевого застосування до шкіри, сполуки можуть входити до складу придатних мазей, що містять «Е зо сполуки, суспендовані або розчинені, наприклад, у сумішах з одним або більше з наступних інгредієнтів: мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, поліоксиетилен сполука, поліоксипропіленова со сполука, емульгувальний віск та вода. Альтернативно, сполуки можуть входити до складу придатних лосьйонів М або кремів, що містять активну сполуку, суспендовану або розчинену у, наприклад, сумішах з одним або більше з наступних інгредієнтів: мінеральне масло, сорбітан-моностеарат, полісорбат 60, цетилестерний віск, ме) цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт та вода. ча
Місцеве застосування у нижньому кишковому тракті можна здійснювати у складах ректальних супозиторіїв (дивись вище) або у складах, придатних для клізми.
Склади можна звичайно представити у стандартній дозованій формі та можна приготувати за будь-якими способами, відомими у галузі фармації. Усі способи включають етап поєднання активного початку з носієм, який « складається з одного або більше додаткових інгредієнтів. Взагалі, склади готують шляхом однорідного та з с ретельного приведення активного початку у сполучання з рідким носієм або тонко подрібненим твердим носієм
Й або з обома, а потім, якщо необхідно, формування продукту у бажаний склад. а Фармацевтична композиція цього винаходу застосовується у кількості, що є терапевтично ефективною, та кількості, що застосовуються, можуть залежати від бажаного профілю виділення, концентрації фармацевтичної
Композиції, необхідної для сенсибілізації ефекту, та тривалості терміну, протягом якого фармацевтична -І композиція повинна виділятися для лікування.
Сполуки за Формулою | цього винаходу переважно вводяться у вигляді капсули або таблетки, що містить ік єдину або розділену дозу сполуки, або у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії для -І парентерального введення у єдиній або розділеній дозі.
Сполуки винаходу застосовуються у композиції у кількостях, що є терапевтично ефективними. Незважаючи
Ме, на те, що ефективна кількість сполук за Формулою | буде залежати від певної сполуки, що застосовується, ї» кількості цих сполук, що змінюються від приблизно 195 до приблизно 6595, легко залучалися до системи доставки рідкого або твердого носія.
Для медичного застосування кількість, яка необхідна для того, щоб сполука за Формулою І! досягла терапевтичного ефекту, буде різнитися залежно від певної сполуки, яка вводиться, шляху введення, ссавця, який зазнає лікування, та певного розладу відносно хвороби, з якою мають справу. Придатна системна доза (Ф, сполуки за Формулою І для ссавця, що страждає від, або імовірно страждає від будь-якого стану, описаного тут, ка звичайно становить діапазон від приблизно 0,1 до приблизно 10Омг основи на кілограм ваги тіла. Зрозуміло, що звичайний лікар-фахівець або ветеринар-фахівець легко зможе визначити та призначити кількість сполуки, бо ефективну для бажаного профілактичного або терапевтичного лікування.
При цьому лікар або ветеринар може застосовувати внутрішньовенну кульку з наступною інфузією та з повторними введеннями, якщо це вважається необхідним. У способах цього винаходу сполуки можна вводити, наприклад, перорально, парентерально, шляхом інгаляції, місцево, через задній прохід, назально, трансбукально, під язик, вагінально, крізь шлунок або через імплантований резервуар у дозованих складах, які 65 містять традиційні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти та наповнювачі.
Парентеральне введення включає, проте не обмежується лише ними, наступні приклади: способи внутрішньовенної, підшкірної, внутрішньом'язової, інтраспинальної, внутрішньокісткової, інтраперитоніальної, внутрішньооболонкової, внутрішньошлункової, внутрішньогрудної або внутрішньочерепної ін'єкції та інфузії, такої як за допомогою сабдуральної помпи. Переважними є інвазивні способи, зокрема пряме введення у
Зруйновану нервову тканину. Незважаючи на те, що сполуки за Формулою | можна вводити самостійно, бажано вводити їх як частину фармацевтичного складу.
Для того, щоб бути терапевтично ефективними у мішенях центральної нервової системи, сполуки, що застосовуються у способах цього винаходу, повинні легко проникати крізь гематоенцефалічний бар'єр, коли їх водять периферійно. Сполуки, які не можуть проникати крізь гематоенцефалічний бар'єр, проте, можуть іще бути /о ефективними, коли їх вводять внутрішньошлунковим способом.
Сполуки, що застосовуються у способах цього винаходу, можна вводити шляхом єдиної дози, численних розділених доз або шляхом тривалої інфузії. Оскільки сполуки є дрібними, легко дифундують та є відносно стійкими, вони добре відповідають тривалій інфузії. Помпа, зокрема, підшкірна або сабдуральна помпа, є переважною для тривалої інфузії.
Для способів цього винаходу можна застосовувати будь-який ефективний режим введення, який регулює хронометраж та послідовність дози. Дози сполук переважно включають фармацевтичні стандартні дозовані форми, які включають ефективну кількість активної сполуки. Під ефективною кількістю розуміється кількість, що є достатньою для забезпечення підсиленої імунної реакції та/або отримання бажаних корисних ефектів завдяки введенню однієї або більше стандартної дозованої форми.
Приклад щоденної одиничної дози для хазяїна-хребетного включає кількість від приблизно 0,001мг/кг до приблизно 5Омг/кг. Звичайно, рівні дози від приблизно 0,1мг до приблизно 1000Омг сполуки активного початку є корисними для лікування вищезазначених станів, при цьому переважні рівні становлять від приблизно 0О,5мг до приблизно 2000мг. Специфічний рівень дози для будь-якого певного пацієнта буде варіюватися залежно від різноманітних факторів, включаючи активність специфічної сполуки, що застосовується, вік, вагу тіла, сч ов Загальний стан здоров'я, стать та харчування пацієнта, час введення, швидкість виведення, будь-яку комбінацію сполуки з іншими ліками, суворість певної хвороби, яку лікують, та форму та шлях введення. Звичайно, і) результати експериментів іп міго стосовно визначення ефективності доз дають корисну рекомендацію щодо належних доз для введення пацієнтові. Досліди на тваринних моделях також можуть допомогти. Питання визначення належних рівнів доз є також добре відомими у науці. «г зо Сполуки та композиції можна вводити разом з одним або більше терапевтичних агентів або (і) разом у єдиній структурі, або (її) окремо в індивідуальних складах, розроблених для отримання оптимальних швидкостей ісе) виділення їхнього відповідного активного агента. Кожен склад може містити від приблизно 0,0195 до приблизно ч- 99,9995 (мас.95), переважно від приблизно 3,595 до приблизно 6095 (масоб), сполуки винаходу, а також один або більше фармацевтичних наповнювачів, таких як зволожувачі, емульгатори та буфери рН. Коли сполуки, що ме) з5 Застосовуються у способах винаходу, вводяться у комбінації з одним або декількома іншими терапевтичними ча агентами, специфічні рівні дози для таких агентів будуть залежати від міркувань, таких, на які вказано вище для композицій та способів винаходу взагалі.
Для способів цього винаходу будь-який режим введення, який регулює хронометраж та послідовність доставки сполуки, можна застосовувати та повторювати, якщо необхідно, щоб здійснити лікування. Такий режим «
Може включати попереднє лікування та/або спільне введення з додатковими терапевтичними агентами. в с Агенти винаходу можна одержати, застосовуючи шляхи реакції та схеми синтезу, які описано нижче, . застосовуючи загальні процедури, відомі у галузі, застосовуючи початкові матеріали, які є легко доступними. а Синтез сполук, які не наведено як приклади, згідно з цим винаходом можна успішно виконати шляхом модифікацій, відомих фахівцям у галузі, наприклад, шляхом відповідного захисту груп, що уводяться, шляхом
Заміни на інші придатні реагенти, відомі у науці, або шляхом виконання звичайних модифікацій умов реакції. -І Альтернативно, зрозуміло, що інші реакції, відмінні від описаних тут та які є загально відомими у галузі, можна буде застосовувати для одержання інших сполук винаходу. і, Одержання сполук -І У схемах синтезу, описаних нижче, якщо не вказано інше, температури позначаються у градусах Цельсію, а 5ор усі частини та відсотки вказано за масою. Реагенти купували у комерційних постачальників, таких як Аїагісп
Ме, Спетіса| Сотрапу або І апсавзіег Зупіпезіз Ца., та їх застосовували без подальшого очищення, якщо не вказано ї» інше. Тетрагідрофуран (ТНЕ) та М,М-диметилфорамід (ОМЕ) купували у АїЇдгісй у пляшках Зиге 5беа! та застосовували у тому вигляді, в якому їх отримали. Якщо інше не вказано, наступні розчинники та реагенти дистилювали в атмосфері сухого азоту. ТНЕ та ЕЮ2 очищали дистиляцією від Ма-бензофенонкетилу; СН Сі», діізопропіламін, піридин та ЕБМ очищали дистиляцією від СаН»; МеомМ очищали дистиляцією від, по-перше,
Р»Срв, а потім від Сан»; МеонН очищали дистиляцією від Мо; РиМе, ЕІОАс та І-РгОАс очищали дистиляцією від
Ф) Сан»; ТЕАА очищали шляхом простої перегонки в атмосфері сухого аргону. ка Реакції, описані нижче, виконували взагалі в умовах позитивного тиску аргону при кімнатній температурі (якщо не зазначається інше) у безводних розчинах, а до реакційних колб пристосували гумові перегородки для бо введення субстратів та реагентів крізь шприць. Скляний посуд висушили у печі та/л'або висушили шляхом нагрівання. Реакції проаналізували шляхом тонкошарової хроматографії та їх припиняли, звертаючи увагу на витрату початкового матеріалу. Аналітичну тонкошарову хроматографію (ТШХ) виконували на силікагелевих пластинках з алюмінієвою основою 60 Рові (ЕМ Зсіепсе) розміром О,2мм та за нею спостерігали за допомогою ультрафіолетового випромінювання (254нм) з наступним нагріванням з комерційною етаноловою 65 фосфомолібденовою кислотою. Препаративну тонкошарову хроматографію (ТШХ) виконували на силікагелевих пластинках з алюмінієвою основою 60 Рові (ЕМ Зсіепсе) розміром О,їмм та за нею спостерігали за допомогою ультрафіолетового випромінювання (254нм).
Змішування звичайно виконували шляхом збільшення об'єму реакційної суміші удвічі розчинником, що застосовується у реакції, або екстракційним розчинником з наступним промиванням вказаними водними розчинами, застосовуючи 2590 від об'єму, використаному при екстракції, якщо не вказано інше. Розчини продукту висушували над безводним Ма»5О) та/або Ма250, до фільтрування та випаровування розчинників в умовах зниженого тиску на роторному випарнику та спостерігали як розчинники видалялися в умовах вакууму.
Колоночну хроматографію здійснювали з позитивним тиском, застосовуючи силікагель з пористістю у 230-400 меш або нейтральний оксид алюмінію з пористістю у 50-200 меш. Гідрогеноліз виконували в умовах тиску, 7/о вказаного у прикладах, або при атмосферному тиску.
Спектри "Н-ЯМР реєстрували на апараті Магіап Мегсигу-УХ400 при 400МГЦц, а спектри С-ЯМР реєстрували при 75МГц. Спектри ЯМР отримали стосовно розчинів СОСІз (надані у млн/'1), застосовуючи хлороформ як контрольний стандарт (7,27млн1 та 77, 00млн7), СО30О0 (34 та 4,вмли1ї та 49,Змлн1), ДМСО-дь або внутрішньо тетраметилсилан (0,0Омлн/1), коли він був доречним. Інші розчинники для ЯМР застосовувалися за 72 необхідністю. Для позначення максимальної мультиплетності застосовуються наступні абревіатури: с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квартет), м (мультиплет), шир. (розширений), дд (дублет дублетів), дт (дублет триплетів). Константи взаємодії, якщо наводяться, визначаються у Герцах (Гц).
Інфрачервоні (ІК) спектри реєструвалися на спектрометрі ЕТ-ІК Зресіготег(ег як чисті олії, як гранули КВг або як розчини СОСІ», та коли їх наведено, вони визначаються у хвильових числах (см 1). Мас-спектри, які наведено, являють собою (ї4)-ЕЗ | С/М5 (рідкісна хроматографія/мас-спектроскопія), яку проводив відділ аналітичної хімії фірми Ападуз РВІагптасеціїсаіз, пс. Елементний аналіз був проведений АЙапіїс Місгоїаб,
Іпс., з м. Норкросс, штат Джорджія. Точки плавлення (Т. пл.) визначали на відкритому капілярному апараті, та вони не корегувалися.
В наданих схемах синтезу та в описаних експериментальних процедурах застосовано багато звичайних с 29 хімічних абревіатур, ТНЕ |(тетрагідрофуран), ОМЕ (М,М-диметилформамід), ЕТОАс (етилацетат) ОМ5О (9 (ди-метилсульфоксид, ДМСО), ОМАР (4-диметиламінопіридин), ОВО (1,8-діазацикло(/5.4.0Лундек-7-ен), ОСМ (4-(диціанометилен)-2-метил-6-(4-диметиламіно-стирил)-4Н-піран), МОСРВА(З-хлорпероксибензойна кислота),
ЕОС ((З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлорид), НАТО (0-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат), НОВТ /(1-гідроксибензотриазолу З гідрат), ТЕАА (трифтороцтовий ангідрид), рУВОР (бензотриазол-і-ілокси)трипіролідинфосфонію «о гексафторфосфат), ОІЕА (дізопропілетиламін) тощо.
Схема 1 зображує загальну процедуру одержання 5-амінокислотних естерів - 5-аміно-3-Д-О-рибофуранозилтіазоло|4,5-4|піримідин-2,7-діону. Ге) і - - с ;» -І се) -І б 50 с»
Ф) іме) 60 б5
Схема
Он чи
І щ ї- М? КЗ
Ся Кн»
Неми см нини М -В 70 о зі но о 2 х Ше те р 1 1 о он
Мн 5 М - й Орос. ду ох М - Кі нм М зна зв н й | С
Е во. М. о н мА о зв м й у 2 т З с о в - ве і і) б б он
Ка и З «со а) 22 днметоксипрогоан, ацетон, МО, Ме5ОаН, пс М. вуУвОос-мненА с сн, ОС. ОМАе, РІМе, пс - кімнатна температура Ф т) вні СІ, РгбАс, Як М
У звичайній схемі синтезу, 2,3-гідроксильні групи В-О-рибозної складової 5-аміно-3-Д-О-рибофуранозилтіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2,7-діону, по-перше, захищають, переважно ацетонідом, як « зображено у 2. Вільний 5-гідроксил можна потім піддавати різним способам естерифікації з М-захищеною амінокислотою, щоб утворити Па. Азот амінокислотного естеру та 2",3-гідроксили рибозної одиниці потім т с наражають на вплив різних умов депротекції, переважно одночасно, з наступним утворенням солі вільного аміну "» амінокислотного естеру, як зображено для ЇЇ. " Приклад 1: Дигідрохлорид 5-аміно-3-(5-О-І -валініл-8-О-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|піримідин-2,7-діону (3) н 2
Ф ГУ» ее, нам А М - о бу 000 на, їз» ра кол, на ан 5Б Етап 1: Одержання 5-аміно-3-(2,3'-О-ізопропіліден-Д-ЮО-рибофуранозил)тіазоло|4,5-а|піримідин-2,7-діону
У гетерогенну суміш сполуки 1 (5,37г, 17,0ммоль, одержаної за способом, запропонованим у патенті США іФ) Мо5041426 (приклад 2), який у його повному обсязі включено сюди шляхом посилання) в ацетоні (40мл), яка ко містилася у скляній колбі Могоп об'ємом 250мл, додавали послідовно 2,2-ЮОМР (6,2бмл, 50,9ммоль), ДМСО (б,бмл) та МезОЗН (22Омкл, 3,39ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш сильно перемішували, доки бо Вона не стала гомогенною та золотисто-жовтою, коли витратився діол. Аналіз шляхом тонкошарової хроматографії (505, 109060 Меон-СНеСІз) вказав, що реакція завершилася за б годин. Нерозчинені тверді речовини видалили шляхом гравітаційного фільтрування, застосовуючи гофрований фільтрувальний папір
УУпаїтап типу 1. Після цього фільтрат вилили у 10-кратний об'єм льодяної води (приблизно 40Омл), внаслідок чого одразу відбулося осадження білої твердої речовини. Після нетривалого періоду змішування, Мансо з бБ (285мг, З,39ммоль), розчинений у воді (1Омл), додавали, щоб нейтралізувати МезОзН. Сильне перемішування у реакторі Могіоп тривало 15 хвилин, після чого суміш профільтрували крізь лійку зі скла з крупними отворами.
Твердий матеріал промили льодяною водою (100мл), висушили на повітрі, потім сушили далі в умовах високого вакууму при 652С, внаслідок чого отримали 5,36бг (8895) ацетоніду 2 у вигляді білої твердої речовини: Т. пл. 280-812; "Н (0М5О-йв) 5 1,28 (с, ЗН), 1,47 (с, ЗН), 3,43-3,55 (м, 2Н), 3,95-3,99 (м, 1Н), 4,77-4,80 (м, 1Н), 4,88-4,91 (м, 1Н), 5,24-5,26 (м, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 6,97 (шир. с, 2Н), 11,25 (с, 1Н).
Етап 2: Одержання 5-аміно-3-(2,3 -О-ізопропіліден-5'-М-трет-бутоксикарбоніл-І! -валініл)- Д-О-рибофуранозил)тіазоло|4,5-а|піримідин-2,7-діону (4)
У розчин М-бутоксикарбоніл-(І )-валіну (671мг, 2,81ммоль) у тетрагідрофурані (Чумл) при 09С додали ЕОС (588мг, З,07ммоль). Одержану гомогенну суміш перемішували протягом 45 хвилин при 09С, і вона стала гетерогенною, та додали однією порцією ацетонід 2 з Етапу 1, описаного вище (1,00г, 2,81ммоль). Потім додали твердий ОМАР (522мг, 4,27ммоль). Реакційну суміш залишили, доки вона не досягла кімнатної температури, та змішували протягом додаткових 5 годин, після чого концентрували при 252С, застосовуючи роторний випарник, доки не отримали жовтий сироп. Залишок розчинили у ЕТАс (5Омл), розділили 1М НС (1Омл), потім нейтралізували кислоту насиченим водним МансСоОз (1О0мл). Кислотну водну фазу потім екстрагували ЕЮюдс т (2х5Омл), а потім розділили лужною водною фазою. Комбіновані органічні фази висушили над Ма»зо,, профільтрували крізь невеликий шар 5іОо та концентрували, внаслідок чого отримали 1,480г (9695) складного ефіру 4 Вос-захищеної амінокислоти у вигляді піни: Т. пл. 1582 (розклад); "Н (СОСІз) 5 0,86 (д, 9-7,0, ЗН), 0,95 (д, 9У-7,0, ЗН), 1,35 (с, ЗН), 1,44 (с, 9Н), 1,56 (с, ЗН), 1,75 (шир. с, 71Н), 2,08-2,19 (м, 1Н), 2о 8.20-4,24 (м, 2Н), 4,30-4,37 (м, 1Н), 4,56 (дц, 9-11,0, 5,9, 1Н), 4,96 (дд, 9У-6,2, З,7,1Н), 5,11 (шир. д, )- 8,8,1Н), 5,29 (шир. д, У- 6,6,1Н), 5,88 (шир. с, 2Н), 6,23 (с, 1Н).
Етап З: Одержання дигідрохлориду 5-аміно-3-(5'-О-І -валініл- Д-Ю-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|піримідин-2,7-діону (3)
Потік газовидного НСІ проходив крізь барботер з концентрованою НьЗО,) та далі спрямовувався (крізь Га фритовану дисперсійну трубку) у З-горлову колбу Могпоп об'ємом 250мл, яка містила сухий ізопропілацетат (8Омл) при 09С, доки не отримали насичений розчин. До нього додали розчин естеру Вос-захищеної і) амінокислоти з вищезгаданого Етапу 2 (5,53г, 9,95ммоль) в ізопропілацетаті (ЗОмл), внаслідок чого за 5 хвилин утворився осад у вигляді білої твердої речовини. Туди додали 1095 (об'ємн.9о) ІРА (11мл). Реакційну суміш нагріли до кімнатної температури, потім перемішували протягом 12 годин. Гетерогенну реакційну суміш розвели «І сухим толуолом (100мл). Внаслідок фільтрування із застосуванням лійки, виготовленої зі скла з порами середнього розміру, в атмосфері Мо отримали не зовсім білу аморфну тверду речовину. Після перетирання ї-о твердої речовини у сухому тетрагідрофурані здійснили фільтрування та сушіння у вакуумі при 659С, внаслідок / че чого отримали 3,677г (8195) сполуки З із заголовку у вигляді білої твердої речовини: Т. пл. 166-682 (розклад); Ф 1я (0М5О-ав) 5 0,90 (д, 9У-7,0, ЗН), 0,94 (д, 9У-7,0, ЗН), 2,14-2,18 (м, 1Н), 3,83-3,85 (м, 1Н), 3,96-4,00 (м, 1Н), 423-428 (м, 2Н), 4,42 (дц, 9У-11,7, ЗАМН), 4,75 (дд, У- 10,3, 5,5, 1Н), 5,81 (д, У-44 ин), 646 ї- (шир. с, ЗН), 7,23 (шир. с, 2Н), 8,47 (с, ЗН), 11,5 (шир. с, 1Н).
Елементний аналіз для С 415Н2М5О75.2НСІ: Розраховано С, 36,89; Н, 4,75; СІ, 14,52; М, 14,34; 5, 6,57; знайдено: С, 37,03: Н, 4,74; СІ, 14,26; М, 14,24; 5, 6,42. «
Приклад 2: 3/2 Гідрохлорид 5-аміно-3-(5-О-І -золейцил-р-О-рибофуранозил)тіазоло|4,5-а) 70 піримідин-2,7-діону (5) 8 с он
А До
Нам М -І (се) нн, і тин, я бу 50 но ан
ГТ» Етап 1: Одержання 5-аміно-3-(2,3-О-ізопропіліден-5'-М-трет-бутоксикарбоніл-і -ізолещж)- Д-О-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|Іпіримідин -2,7-діону (6)
Способом, подібним до способу Етапу 2 Прикладу 1, одержали о 5-аміно-3-(2',3-О-ізопропіліден-5'-М-трет-бутоксикарбоніл-і -ізолейцил)- д -В-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|піримідин-2,7-діон б Кк) виходом 9390 Кк) ю 5-аміно-3-(2,3-О-ізопропіліден- Д-О-рибофуранозил)-тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2,7-діону 2 та
М-трет-бутокси-іІ -ізолейцину 7 у вигляді не зовсім білої піни: "Н ЯМР (400МГЦц, а5-ОМ50О) 5 11,29 (с, 1Н), 7,09 60 (д, 9У-8,0, 1Н), 7,02 (шир. с, 1Н), 6,02 (с, 1), 5,28 (д, 9У-6,2,1Н), 5,06 (шир. с, 1Н), 4,16-4,22 (м, 2Н), 3,85 (дд, У- 8,0,6,6,1Н), 1,68 (шир. с, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,34 (с, 9Н), 1,29 (с, ЗН), 0,71-0,89 (м, 5Н).
Етап 2: Одержання дигідрохлориду 5-аміно-3-(5-О-І -ізолейцил- Д-О-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|піримідин-2,7-діону (5) в5 Способом, подібним до способу Етапу З Прикладу 1, одержали сполуку з заголовку у вигляді білої твердої речовини з вищезгаданого проміжного продукту, вихід якої становив 8095: Т. пл. 173-1742С (розклад); "НЯМР
(400МГуц, а-О0мМ50) 5 11,41 (шир. с, 1Н), 8,41 (шир. с, ЗН), 7,15 (шир. с, 2Н), 5,82 (д, 9У-4,8,1Н), 4,50-5,00 (м, 2Н), 4,40 (дд, 9У-11,7, 3,3, 1Н), 4,21-4,30 (м, 2Н), 3,91-4,0 (м, 2Н), 1,84-1,91 (м, 1Н), 1,37-1,44 (м, 1Н), 1,19-1,27 (м, 1Н), 0,80-0,87 (м, 6Н). Елементний аналіз для С 16НозМ5О75.3/2НСЇІ: розраховано: С, 39,69; Н, 5510; М, 14,47; СІ, 10,98; 5, 6,62; знайдено: С, 39,05; Н, 5,13; М, 13,73; СІ, 11,08; 5, 6,02.
Приклад З: Гідрохлорид 5-аміно-3-(5-О-(о-І -трет-бутилгліциніл|-Д-О-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2,7-діону (8) он сей 5 бо сь, ном св м «Ал
Е
Ло но Он
Етап 1: Одержання 5-аміно-3-(2',3-О-ізопропіліден-5'-М-трет-бутоксикарбоніл-| о-І-трет-бутилгліцил|-Д-О-рибофуранозил)-тіазоло|4,5 -Я|піримідин-2, 7-діону (9)
Способом, подібним до Етапу 2 Прикладу 1,5-аміно-3-(2',3-О-ізопропіліден-5'-М-трет-бутоксикарбоніл-| о-І -трет-бутилгліциніл|-Д -В-рибофуранозил)-тіазоло|4,5-4|піримідин-2,7-діон (10) одержали Кк) виходом 6ббо Кк) сч 5-аміно-3-(2,3-О-ізопропіліден- Д-О-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|піримідинон-2,7-діону 2 та
М-о-І-трет-бутоксигліцину у вигляді не зовсім білої піни: "Н ЯМР (400МГц, ас-ОМ50) 5 11,28 (шир. с, 1Н), о 6,70-7,40 (м, ЗН), 6,02 (с, 1Н), 5,30 (д, 9У- 6,2, 1Н), 5,05 (шир. с, 1Н), 4,17-4,24 (м, ЗН), 3,77 (д, 9-84, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,33 (с, 9Н), 1,29 (с, ЗН), 0,85 (с, 9Н).
Етап 2: Одержання «І зо 5-аміно-3-(5-О-(о-І -трет-бутилгліцил|-В)Д-Ю-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|піримідин-2,7-діону (8) со
Способом, подібним до Етапу З Прикладу 1, одержали сполуку 8 з заголовку у вигляді білої твердої речовини з вищезазначеного проміжного продукту з виходом 80965: Т. пл. 202-2032С (розклад); "НЯМР (400МГц,а6-0М80)5 11,35 (шир. с, 1Н), 8,31 (шир. с, ЗН), 7,08 (шир. с, 2Н), 5,83 (д, 9У-4,0,1Н), 5,45 (шир. с, 1Н), 5,21 (шир. Ф с, 1), 4,77-4,82 (м, 71), 4,42 (дд, 9-11,4,2,6, 1Н), 4,23-4,28 (м,1Н), 3,96-4,04 (м, 1Н), 3,74 (с, 1Н),
Зо 0,97 (с, 9Н). Елементний аналіз для С 16МозМ5О75.НСЇІ: розраховано: С, 41,25; Н, 5,19; М, 15,03; СІ, 7,61; 5, в. 6,88; знайдено: С, 40,41; Н, 5,41; М, 14,16; СІ, 7,01; 5, 6,23.
Приклад А: Гідрохлорид 5-аміно-3-(5'-О-|(о-І -М-метилвалініл|І-Д-О-рибофуранозил)тіазоло!|4,5-4|піримідин-2,7-діону (11) « н - с нн 5 2» А. то
Нам н - і ль о щі ря ять -І но Он
Ге») 20 Етап 1: Одержання
ГТ» 5-аміно-3-(2,3-О-ізопропіліден-5'-М-трет-бутоксикарбоніл-| о-І -М-метилвалінілІ-ВЯ-О-рибофуранозил)-тіазоло|4,5-а
Іпіримідин-2,7-діону (12)
Способом, подібним до Етапу 2 Прикладу, 1, 5-аміно-3-(2,3-О-ізопропіліден-5'-М-трет-бутоксикарбоніл-| о-Ї -М-метилвалініл|-В -В-рибофуранозил)-тіазоло|4,5-4|піримідин-2,7-діон (12) одержали Кк) виходом 6390 Кк)
Ф) 5-аміно-3-(2',3-О-ізопропіліден- Д-Ю-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|піримідин-2,7-діону 2 та ко М-трет-бутокси-І -М-метилваліну 13 у вигляді не зовсім білої піни: "Н ЯМР (400МГЦц, а--ОМ5О) ротаметричний карбамат 5 11,28 (шир. с, 71Н), 7,00 (шир. с, 2Н), 6,02 (с, 1Н), 5,27 (д, 9У-6,6, 1), 5,04 (шир. с, 1Н), 6о 4,14-428 (м, ЗН), 3,91 (д, 9У-9,5,1Н), 2,79 (шир. с, ЗН), 2,09 (шир. с, 1Н), 1,46 (с, ЗН), 1,36 (с, 4,5Н), 1,32 (с, 4,5Н), 1,28 (с, ЗН), 0,78-0,89 (м, 6Н).
Етап 2: Одержання гідрохлориду 5-аміно-3-(5-О-|(о-І-М-метилвалінілІ-Д-О-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|піримідин-2,7-діону (11)
Способом, подібним до Етапу З Прикладу 71, одержали сполуку 11 з заголовку у вигляді білої твердої бо речовини з невеликою кількістю домішок з вищезазначеного проміжного продукту з виходом 6090: Т. пл. 218090
(розклад); "Н ЯМР (400МГЦц, ас-ОМ50) 5 11,31 (шир. с, 1Н), 9,05 (шир. с, 2Н), 7,05 (шир. с, 2Н), 5,83 (д,
У-4,4,1Н), 5,46 (шир. с, 1Н), 5,21 (шир. с, 1Н), 4,76-4,82 (м, 1Н), 4,42-4,48 (м, 1Н), 4,28-4,38 (м, 1Н), 4,22-4,28 (м, 1Н), 3,94-4,04 (м, 2Н), 2,54 (шир. с, ЗН), 2,23 (шир. с, 1Н), 0,98 (д, 9У-7,0, ЗН), 0,88 (д,
У7,0, ЗН). Елементний аналіз для С 46НозМ5О,5.НСЇІ: розраховано: С, 41,25; Н, 5,02; М, 15,03; 5, 6,88; СІ, 7,61; знайдено: С, 40,57; Н, 5,37; М, 13,57; 5, 6,16; СІ, 7,29.
Схема 2
Схема 2 показує загальну процедуру одержання 5-аміно-7-метокси-3- Д-Ю-рибофуранозилтіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2-онів та 70. 5,7-діаміно-3- дД-Ю-рибофуранозилтіазоло|4,5-4|піримідин-2-онів. сома о кн ча но 1. Ру, ТЕАА, 9090, нео 1. Ру, ТЕдА, ОРОС, бр о нин М -Бтодини нам мМ Тбтодини ним ся ноту, 8, 2. паомМатюН Н ог) 2учнумесН, о! 2 дні, кт, 30 хвилин, кт, (47 Шо, 7 В; Ех й но он НО он но он і4 І 15
Приклад 5: 5-Аміно-3-4Д-О-рибофуранозил-7-метокси-тіазоло|4,5-4|піримідин-2-он (14) сч
Безводну сполуку 1 (2,0г, б,Зммоль) розчинили у сухому піридині в атмосфері аргону. Розчин охолодили до 02С, після чого до суміші краплями додавали ТЕАА (13,3г, бЗммоль). Через 5 хвилин реакційну суміш (о) розташували на масляній бані, яка мала температуру 60 2С, на 1,5 години та здійснювали моніторинг шляхом тонкошарової хроматографії (5і05,20965 Меон-СНеЇїз) з метою визначення утворення катіону піридинію. 0,2 КК; початкового матеріалу перетворили на пляму базового матеріалу, що зазнав блакитної флюоресценції під «г зо Впливом ультрафіолетового випромінювання з довжиною хвилі 254нм. Після перетворення на активований проміжний продукт щойно приготовлений розчин метоксиду натрію (1,8г Ма, 7"Вммоль, ЗООмл метанолу) додали ісе) до реакційної суміші при 02С. Реакційну суміш залишили нагріватися до кімнатної температури, та реакція М тривала іще протягом 2 днів. Суміш потім загасили 1М МНАСІ (100мл) та екстрагували 25965 ІРА-СНСЇ» (5х 100мл).
Сирий матеріал профільтрували крізь пробку з силікагелю, а потім концентрували, внаслідок чого отримали 1,6бг б (75965) сполуки 14 з заголовку. Аналітичний зразок отримали шляхом препаративної тонкошарової хроматографії за (505, вода, метанол, етилацетат, 5:10:85) у вигляді білої твердої речовини: Т. пл. 21609 (розклад); (МАНІ 330,9, (2МяНІ" 661,1, ІЗМАНІ" 991,0; В0,6 (20950 МеОН-СНСЇІ5); Т. пл. 200,49 - 200,99С; "Н ЯМР (400МГЦц, а ОМ5О) 5 6,92 (с, 2Н), 5,86 (д, 9-52, 1Н), 5,28 (д, У-5,6, 1Н), 4,96 (д, 9-52, 1Н), 4,78 (дц, 9У-10,8, « 5,6,1Н), 4,67 (т, 9У-6,0, 1Н), 4,07-4,10 (м, 7Н), 3,91 (с, ЗН), 3,70-3,80 (м, 7Н), 3,55-3,60 (м, ІН), 3,40-3,45 (м, 1Н). Елементний аналіз для С 44Н44МАО65: розраховано: С, 40,00; Н, 4,27; М, 16,96; 5, 9,71; З с знайдено: С, 40,07; Н, 4,43; М, 16,71; 5, 9,53. з» Приклад 6: 5,7-Діаміно-3-рД-О-рибофуранозилтіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2-он (15) Безводну сполуку 1 (0,Зг,
О,9ммоль) розчинили у сухому піридині в атмосфері аргону. Розчин охолодили до 09С, після чого до суміші краплями додавали ТЕАА (1,2мл, 9,5ммоль). Через 5 хвилин реакційну суміш розташували на масляній бані, яка -1 79 мала температуру 602С, на 1,5 години та здійснювали моніторинг шляхом тонкошарової хроматографії (2090
Меон-сСнНеЇї») з метою визначення утворення катіону піридинію. 0,2 К ; початкового матеріалу перетворили на (Се) пляму базового матеріалу, що зазнав блакитної флюоресценції під впливом ультрафіолетового випромінювання - з довжиною хвилі 254нм. Після перетворення на активований проміжний продукт реакційну колбу розташували на льодяній бані. Після того, як температура урівноважилася, 3095 водний МН з (25мл) додавали краплями, доки (22) 50 не припинилося утворення тепла, а потім додали залишок. Протягом 5 хвилин утворювався продукт, на що
І» вказувала аналітична тонкошарова хроматографія К, 0,25 (5105, 2095 Меон-СНеїз). Колбу нагрівали до кімнатної температури протягом понад 30 хвилин, потім здійснили дегазацію водного розчину в умовах вакууму від роторного насоса та екстрагували 2595 ІРА-СНСЇІз (5х100мл). Продукт зазнав флеш-хроматографії (5і02, 1090
Меон-сСНеї»з), внаслідок чого отримали 55мг (1790) сполуки 15 з заголовку, яка мала невелику кількість домішок. Аналітичний зразок отримали шляхом препаративної тонкошарової хроматографії (5іО 5, вода, (Ф) метанол, етилацетат, 5:10:85) у вигляді білої твердої речовини: Т. пл. 21559 (розклад); МН)" 316,0; Ке0,25 ко (8і05,2095 МеонН-СНСІз); "Н ЯМР (400МГЦ, 4д6-0М50) 5 6,76 (с, 2Н), 6,14 (с, 2Н), 5,85 (д, 9-5,2, 1Н), 5,22 (д, 4-4,8, 1), 4,92 (д, 9У-2,8, 1Н), 4,70-4,83 (м, 2Н), 4,05-4,10 (м, 1Н), 3,65-3,80 (м, 1Н), 3,52-3,62 (м, 60 Л1Н) 3,40-3,50 (м, 1Н). Елементний аналіз для С 40Н413М5О55.1/2Н20: розраховано: С, 37,03; Н, 4,35; М, 21,59; 5, 9,89; знайдено: С, 37,27; Н, 4,32; М, 20,43; 5, 10,11. б5
Схема З
Ї -. юки . а - Є о о о: нм: З 2,4,в-трмі і флні пе
Р пе "4, Б-триїзо пропіпсульфлніле 70 І. М О асзй. Ру. ОМАР, й - (1 кпорид, ЕБМ, ОМАР. мо7-8
НА м хо 2 години, б ню юр М ОСМ, 1 година, к.т,, 82 41 - о нау ві де ХМ ої стен денмо МОМ до", ОЇ но он я ми
І І 17 є вк коза с
В. В. Кк ве
М м нем гот В - 5
М т Гу ч М й - І | -а » а - п с 29 пк дан кл вен м " нн (одн нн М на ЕМ Що М о
Діани дом о - 5 -- но х о - - ж но х о в'я (меми; ше о.
АеО ОА на он ва оон «
Ша ть НІ с
Приклад 7: 5-Аміно-7-метиламіно-3-4-ЮО-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|піримідин-2-он (18) рч- «2 в і -
АЖ то нам ТММ « но ші с о
НО он ;» " Етап 1: Одержання 5-ацетиламіно-3-(2',3",5'-три-О-ацетил- р-О-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2,7(6Н)-діону (16)
Безводну сполуку 1 (8,0г, 39,бммоль) розчинили у сухому піридині (боОмл). ОМАР (3,1г, 25,3ммоль) та це. ацетангідрид (19,Тмл, 202, 4ммоль) додавали послідовно. Реакції дозволили продовжуватися протягом 2 годин (се) при кімнатній температурі, після чого її загасили насиченим Мансо»з (100мл) та екстрагували ОСМ (Зх20Омл). -І Органічну фазу концентрували, а потім розтерли в порошок разом з простим ефіром. Внаслідок цього отримали 12,5г (10395) 5-ацетиламіно-3-(2,3,5-три-О-ацетил-Др-О-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2,7(6Н)-діону (16)
Ге) 50 у вигляді білої твердої речовини з невеликою кількістю домішок: Т. пл. 246,7-248,19С; Ке0,20 (5105, 5090
Їх» ЕЮАс-СНСІя); Но ЯМР (400МГЦц, а6-0ОМ50) 5 12,23 (с, 1Н), 11,85 (с, 1Н), 5,97 (м, 2Н), 548 (Т, 9-61Н), 4,35-4,40 (м, 1Н), 4,25-4,31 (м, 1Н), 4,08-4,18 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 2,00 (с,ЗН).
Етап 2: Одержання 5в о-ацетиламто-7-(2,4,6-триїізопропіл-бензолсульфонілокси)-3-(2,3,5-три-О-ацетил- Д-О-рибофуранозил)тіазоло|4,5- 4|Іпіримідин-2-ону (17) і) Проміжний продукт з вищезазначеного Етапу 1 (500мг, 0,98ммоль) розчинили у ОСМ (15мл) при кімнатній ко температурі У розчин додали ОМАР (7,3 мг, 0,06 ммоль) та ТЕА (1бмл, 11ммоль), а потім 2,4,6-триїізопропілбензолсульфонілхлорид (454мг, 1,5ммоль). Через 1 годину, після завершення реакції, сиру 60 суміш концентрували, а потім очищували шляхом флеш-хроматографії (5іО 5,1090 ЕТАс-СНСЇ5), внаслідок чого отримали боОмг (9290) 5-ацетиламіно-7-(2,4,6-триізопропіл-бензолсульфонілокси)-3-(2',3,5'-три-О-ацетил- Д-О-рибофуранозил)тіазолої!4, 5-4|Іпіримідин-2-ону 17 у вигляді спінювальної білої твердої речовини: 74,5-76,3 С; КО, (5105, 2090
ЕЮАс-СНСЇІв); Н (400МГц, ам) 5 10,83 (с, 1Н), 7,39 (с, 2Н), 6,03 (д, 9- 4,0, 1Н), 5,91-5,96 (м, 1Н), бо 59 (Т, 9У- 6,4, 1Н), 4,30-4,70 (м, 1Н), 4,22-4,26 (м, 1Н), 4,16-4,20 (м, 71Н), 3,90-4,00 (м, 2Н), 2,97-3,01
(м, ІН), 2,07 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,88 (с, ЗН), 1,17-1,25 (м, 18Н).
Етап З: Одержання 5-ацетиламіно-7-метиламіно-3-(2',3',5'-три-О-ацетил- Д-ЮО-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2-ону (19)
Проміжний продукт з вищезазначеного Етапу 2 (1,7г, 2,27ммоль) розчинили у діоксані (2Омл) при кімнатній температурі. До нього додали 2,0 М розчин метиламіну (3,4мл, б,8ммоль) у метанолі. За 2 години початковий матеріал витратився. Реакційну суміш концентрували, а потім очищували шляхом флеш-хроматографії (510 »5, градієнтне елюювання, 20-8095 ЕЮДАс-СНеСЇІ»з), внаслідок чого отримали 945мг (83905) чистої сполуки з заголовку у вигляді жовтої олії: МАНІ" 498,2, (МАНІ 995,4; В, 0,55 (1096 СНУОН-СНСЇІя); ЯМР (400МГЦ, а6-ОМ50О) 5 70 10,13 (с, 1), 7,70 (д, 9-4,41, 1Н), 5,95-6,02 (м, 2Н), 5,69 (с, 1Н), 4,35-4,39 (м, 1Н), 4,16-423 (м, 2Н), 2,90 (д, У-4,8, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН).
Етап 4: Одержання 5-аміно-7-метиламіно-3-8-О-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|Іпірамидин-2-ону (18)
Проміжний продукт з вищезазначеного Етапу З (42Омг, 0,85ммоль) розчинили у діоксані (4 мл) та до розчину додали 1М ГіІОН (8,5мл, 8,5ммоль). О-ацетильні групи вилучили протягом 40 хвилин, внаслідок чого отримали 75 проміжний продукт при К-15 (505, 595 МеонН-ЕЮАс). За 2 години вилучили М-ацетил, на що вказували тонкошарова хроматографія К,-0,20 (505, 59060 МеонН-ЕЮАс). Реакційну суміш нейтралізували стехіометричною кількістю оцтової кислоти, екстрагували 2595 ІРА-СНСЇз, а потім концентрували, внаслідок чого отримали 195мМг (7095) сполуки 18. Аналітичний зразок сполуки 18 з заголовку отримали шляхом препаративної тонкошарової хроматографії (5іО», вода-МеоН-ЕЮдАс, 10:20:70) у вигляді білої твердої речовини: МАН)" 330,0; Б0,20 (595 20 Меон-ЕюАс); Т. пл. »1082С; "Н ЯМР (400МГЦц, 4д6-0М50) 5 7,06 (д, 9-36, 1Н), 6,24 (с, 2Н), 5,85 (д, 9-52, 1Н), 5,22 (д, 9У-4,8, 1Н), 4,93 (д, 9У-5,2, 1Н), 4,70-4,80 (м, 2Н), 4,07 (д, 9У-4,8, 1Н), 3,75 (д, 9У- 4,4, 1Н), 3,5-3,6 (м, 1Н), 3,40-3,50 (м, 1Н), 2,82 (д, 9-44, ЗН).
Приклад 8: 5-Аміно-7-диметиламіно-3-р4-О-рибофуранозилтіазоло (4,5-4|піримідин-2-он (20) сч 25 Ну -н -СНа о
З кр нм мо « 30 «со но - я Ф но он 35 Етап 1: Одержання ї- 5-ацетиламіно-7-диметиламіно-3-(2',3',5'-три-О-ацетил- Д-О-рибофуранозил)тіазолої|4,5-4|піримідин-2-ону
Способом, подібним до Етапу 2 Кк! Прикладу 7, отримали 5-ацетиламіно-7-диметиламіно-3-(2',3',5'-три-О-ацетил- Д-ЮО-рибофуранозил)тіазоло|4,5-с/|піримідин-2-онз « виходом 8095 у вигляді жовтої олії: М" 511,14; к-0,70 (5іО5,1096 МеОН-СНОС»); ІН ЯМР (40омМгГц, аб-ЮМ5О) 5 7 то 10,15 (с, 1Н), 6,10-6,15 (м, 1Н), 5,98-6,09 (м, 71Н), 5,566-5,70 (м, 1Н), 4,35-4,40 (м, 1), 4,22-4,27 (м, с 1Н), 4,14-4,08 (м, 1Н), 3,18 (с, 6Н), 2,19 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН). :з» Етап 2: Одержання 5-аміно-7-диметиламіно-р-О-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2-ону (20)
Способом, подібним до Етапу З з Прикладу 7, отримали сполуку 20 з виходом 8295. Аналітичний зразок отримали шляхом препаративної тонкошарової хроматографії (5102, вода-МеоН-Е(Ас, 10:20:70) у вигляді -І білої твердої речовини: МАНІ" 344,0; (2М-НІ" 687,4; Т. пл. »1129С; В-0,20 (596 МеОнН-ЕЮАс); "Н ЯМР (400МГЦ, а6-ОмМ5О) 5 6,27 (с, 2Н), 5,91 (д, 9-4,8,1Н), 5,22 (д, 9У-6,0, 1Н), 4,93 (д, 9-5,2, 1Н), 4,71-4,76 (м, 2Н), ее, 4,07-4,09 (м, 7), 3,7-3,8 (м, 1Н), 3,5-3,6 (м, 7Н), 3,5-3,6 (м, 1Н), 3,09 (с, 6Н). Елементний аналіз для -і С412Н47М5О55: розраховано: С, 41,98; Н, 4,99; М, 20,40; знайдено: С, 41,32; Н, 5,14; М, 18,59.
Приклад 9: Моногідрохлоридна сіль
Ф 5-аміно-7-циклопропіламіно-3- дД-Ю-рибофуранозилтіазоло|4,5-4|піримідин-2-ону (21) с» ща 5
І! 800 ДС т наб Я ше но но бн
Етап 1: Одержання бо 5-ацетиламіно-7-циклопропіламіно-3-(2',3',5'-три-О-ацетил- Д-О-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2-ону
Способом, подібним до Етапу 2 Прикладу З, отримали 5-ацетиламіно-7-циклопропіламіно-3-(2',3",5'-три-О-ацетил- Д-ЮО-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|піримідин-2-он з виходом 8095 у вигляді жовтої олії: К.-0,45 (5іО», 7596 ЕЮАс-СНОЇ»); ІН ЯМР (400МГц, а-омМ509) 5 10,11 (с, 1Н), 7,87 (д, 9У-2,8,1Н), 5,98-6,01 (м, 1Н), 5,70-5,76 (с, 1Н), 4,32-4,39 (м, 71Н), 4,16-4,30 (м, 2Н), 3,85 (с, 1Н), 2,87 (с, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,98 (с, ЗН), 0,73-0,76 (м, 2Н), 0,57-0,60 (м, 2Н).
Етап 2: Одержання 5-аміно-7-циклопропіламіно-3-Д-О-рибофуранозилтіазоло|4,5-4|пірамідин-2-ону
Способом, подібним до Етапу З Прикладу 7, отримали 5-аміно-7-циклопропіламіно-3- Д-О-рибофуранозилтіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2-он з виходом 7995. Аналітичний 70 зразок отримали шляхом препаративної тонкошарової хроматографії (510 5, вода-МеоН-ЕЮАс, 10:20:70) у вигляді білої твердої речовини: К.-0,20 (596 МеОН-ЕЮАсС); Т. пл. »1002С; ІМАНІ" 356,0; "Н (400МГЦц, ас-ОМ50О) 5 7,24 (с, 1н), 628 (с, 2Н), 5,86 (д, 9-56, 1), 5,22 (д, 9-6, 1Н), 4,92 (д, 9У-5,2,1Н), 4,70-4,80 (м, 2Н), 4,05-4,10 (м, 1Н), 3,7-3,8 (м, 1Н), 3,5-3,6 (м, 1Н), 3,45-3,50 (м, 1Н), 2,8 (с, 1Н), 0,68-0,70 (м, 2Н), 0,54-0,57 (м, 2Н).
Етап З: Одержання гідрохлоридної солі т 5-аміно-7-циклопропіламіно-32-0О-рибофуранозилтіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2-ону..- (21)
Сполуку із заголовку одержали шляхом додавання твердого матеріалу, приготовленого на вищезазначеному етапі 2, до сильно перемішуваного 4М розчину НСЇІ у діоксані, внаслідок чого отримали сполуку із заголовку у вигляді білої твердої речовини Т. пл. 29990; ІН ЯМР (400МГц, а6-0М5О) 5 7,25 (д, 1Н, 9У-2,8,1Н), 6,23 (с, 2Н), 5,7 (д, 9У-5,, 1Н), 5,21 (шир. с, 71Н), 4,98 (шир. с, 1Н), 4,73-4,79 (м, 2Н), 4,09 (т, 9-56, 1Н), 3,72-3,79 (м, 1Н), 3,55-3,60 (м, 71Н), 3,45-3,37 (м, 1Н), 2,75-2,82 (м, 1Н), 0,72-0,79 (м, 2Н), 0,55-0,63 (м, 2Н). Елементний аналіз для С 453Н47М5О55.-НСЇІ: розраховано: С, 39,85; Н, 4,63; М, 17,87; СІ, 9,05; знайдено:
С, 39,66; Н, 4,85; М, 16,57; СІ, 8,13.
Приклад 10: 5-Аміно-7-циклопентиламіно-3-р-О-рибофуранозилтіазоло|4,5-4|піримідин-2-он (22) с о
Нн м «
І | кто (Те;
Р М Ме ча 0 (с) но - і - ну он
Етап 1: Одержання « 5-ацетиламіно-7-піролідино-3-(2,3",5'-три-О-ацетип- Д-ЮО-рибофуранозип)тіазоло|4,5-4|піримідин-2-ону - с Способом, подібним до Етапу 2 Прикладу 7, отримали "з 5-ацетиламіно-7-піролідино-3-(2,3,5'-три-О-ацетил- рД-ЮО-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|піримідин-2-он з виходом " 7096. Аналітичний зразок отримали шляхом препаративної тонкошарової хроматографії (510 »5, вода-МеоН-ЕЮАс, 10:20:70) у вигляді білої твердої речовини: Т. пл. 21089 (розклад); К0,80 (1095 вода та 2090 метанол у етилацетаті); ІМАНІ" 384,0; "Н ЯМР (400МГЦ, ає-ОМ5О) 5 7,00 (д, 9У-7,2, 1Н), 6,17 (с, 2Н), 5,18 (д, 9-5,2,1Н), 5,21 (д, 9-56, 1Н), 4,92 (д, 9У-5,6, 1Н), 4,74-4,80 (м, 2Н), 4,30-4,35 (м, 1Н), 4,05-4,10 (м, (Се) 1Н), 3,70-3,80 (м,1Н), 3,55-3,60 (м, 1Н), 3,30-3,45 (м, 1Н), 1,40-2,0 (м, 8Н). - Етап 2: Одержання 5-аміно-7-циклопентиламіно-3-3-ЮО-рибофуранозилтіазоло|4,5-4|піримідин-2-ону
Способом, подібним до Етапу З Прикладу 7, отримали сполуку 22 із заголовку з виходом 7095. Аналітичний (є) 50 зразок отримали шляхом препаративної тонкошарової хроматографії (5іО 5, вода-МеоН-ЕАс, 10:20:70) у
Т» вигляді білої твердої речовини: Т. пл. »10892С (розклад); К.-0,80 (1095 вода та 2095 метанол у етилацетаті);
ІМ'АНІ" 384,0; "Н ЯМР (400МГЦц, 4д5-0ОМ80) 5 7,00 (д, 9У-7,2, 1Н), 6,17 (с, 2Н), 5,18 (д, 9-5,2, 1Н), 5,21 (д,
У-5,6,1Н), 4,92 (д, 9-5,61Н), 4,74-4,80 (м, 2Н), 4,30-4,35 (м, 1Н), 4,05-4,10 (м, 71), 3,70-3,80 (м, 1Н), дво З,20-3,60 (м, 1Н), 3,30-3,45 (м, 1Н), 1,40-2,0 (м, 8Н). о Приклад 11: 5-аміно-7-піролідино-3-Д4-О-рибофуранозилтіазоло|4,5-4|піримідин-2-он (23) іме) 60 б5
М п- З ч у Фе уко ну М но о о он
Етап 1: Одержання 5-ацетиламіно-7-піролідино-3-(2',3",5'-три-О-ацетил- Д-О-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2-ону
Способом, подібним до Етапу 2 Прикладу 7, отримали 5-ацетиламіно-7-піролідино-3-(2,3,5-три-О-ацетил- р-ЮО-рибофуранозил)-тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2-он з виходом 7995 у вигляді жовтої олії: МАНІ" 538,1; КЕ, 0,80 (ЗІО», вода-МеонН-ЕЮАс, 10:20:70); "Н ЯМР (400МГЦц, 45-0ОМ50О) 5 2о 10,04 (с, 1Н), 5,97-6,02 (м, 2Н), 5,68 (с, 1Н), 4,38 (дд, 9У-11,6, 3,61Н), 4,15-4,23 (м, 2Н), 3,58 (с, 4Н), 2,23 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 1,98 (с, ЗН), 1,89 (с, 4Н).
Етап 2: Одержання 5-аміно-7-піролідино-3-р-О-рибофуранозилтіазоло!|4,5-4|піримідин-2-ону
Способом, подібним до Етапу З Прикладу 7, отримали сполуку 23 із заголовку з виходом 8195. Аналітичний зразок отримали шляхом препаративної тонкошарової хроматографії (5ІО 5», вода-МеоН-ЕЮАс, 102070) У с вигляді білої твердої речовини: Т. пл. »112,42С (розклад); (МАНІ 370,3; ІН ЯМР (400МГц, а6-ОМ5О) 5 6,22 (с, о 2Н), 5,90 (д, 9-48, 1), 5,23 (д, 9У-5,21Н), 4,94 (д, 2.-4,4,1Н), 4,68-4,75 (м, 2Н), 4,08 (д, У-4,81Н), 3,71-3,76 (м,1Н), 3,55 (шир.с, 5Н), 3,38-3,54 (м, 1Н), 1,87 (с, 4Н). « «со ча (22) м. « ші с з -І се) -І б 50 с»
Ф) іме) 60 б5
Схема 4: 9 -х ни т і им м .-5 -о
Ін З а - 10 -о -- - НЯ М М В.
Нм М М о на 7 - а но зе ши о о нб он Гак 72 те зії
МС. за, 006-301 (1981
А
ПТх Но
І з Ще І то а (8) й -9 нс мо -5 мно м М | а о и НМ мо М в и | с ше о «
М а ц ї а о - т ш - оо і Ф и но он м.
В 14 а) 22-диметоксипропан, ацетон, ОМ5О, Мевозн, 0 ес о) с ЬІ ВОС.І валін, ЕОС, ОМАР, РаМе 0 с - кімнатна температура ;» су ан ПС в гОдс, с
Приклад 12: Гідрохлорид 5-аміно-7-циклопентиламіно-3-(5-О-І -валініл-Д-О-рибофуранозил)тіазоло |4,5-сЇ -і піримідин-2-ону (24)
Шляхом сильного перемішування проміжний продукт В розчинили у розчині безводного хлориду водню в о ізопропілацетаті при 09 та залишили нагріватися до кімнатної температури. У гетерогенну суміш додали -І додатковий ізопропілацетат. Реакційна суміш перемішували протягом додаткових 12 годин. Додали толуол та продукт профільтрували та висушили в умовах вакууму, внаслідок чого отримали бажану сіль 24 ди-НСЇ. б Проміжні продукти одержують наступним чином: «з» 5-аміно-7-циклопентиламіно-3-(2',3'-О-ізопропіяїден- Д-О-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4Ігримідин-2-он (А)
Сполуку А одержують згідно з процедурою Кіпі е( а, шляхом перемішування суміші 5-аміно-7-циклопентиламіно-3- Д-Ю-рибофуранозилтіазоло|4,5-4|)піримідин-2-ону 22 з ацетоном, ДМСО, метансульфоновою кислотою та надлишком диметоксипропану при 09С, доки не витратиться початковий матеріал. Реакційну суміш додають у льодяну воду та нейтралізують до р насиченим Ма з та о і Р їй і Й і Н 7 мансо екстрагують ЕЇАс. Органічний шар концентрують та піддають колоночній хроматографії на діоксиді кремнію, де внаслідок чого отримують 2",3'--захищений діоловий продукт. 5-аміно-7-циклопентиламіно-3-(5-0-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-і-валініл)-2',3-О-ізопропіліден- Д 60 0 -О-рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2-он (В)
У розчин 1,0 еквіваленту М-(трет-бутоксикарбоніл)-| -валіну у тетрагідрофурані при 09С додають 1,1 еквівалента ЕС. Після перемішування протягом 30 хвилин додають 1,0 еквівалент 5-аміно-7-циклопентил-3-(2',3-О-ізопропіліден- Д-О-рибофуранозил)тіазоло-|4,5-4|Іпіримідин-2-ону (А) та 1,5 еквівалента ОМАР. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури та залишають перемішуватися бо протягом 5 годин, потім концентрують. Залишок розчиняють у ЕЮАс, розділяють 1М НСЇ та нейтралізують насиченим водним Мансо» (1Омл). Водну фазу потім екстрагують ЕЮЮАс. Комбіновані органічні фази висушують над Ма»зО,, фільтрують та випаровують в умовах вакууму, внаслідок чого отримують проміжний продукт В, який очищують шляхом колоночної хроматографії на діоксиді кремнію.
Біологічні випробування
Спроможність сполук за Формулою | демонструвати переважні характеристики для перорального введення та індукувати імунні реакції, коли їх водять обраним способом, легко продемонстрували в експериментах з мишами та гончаками. Результати таких вимірювань для сполук за Формулою | можна порівняти з результатами подібних експериментів зі сполуками, описаними у літературі, на яку посилаються у цьому описі Інаприклад, /о патенти США Мо5041426 та 4880784), для того, щоб побачити переваги сполук за Формулою | стосовно фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостей.
Концентрації інтерферону-альфа (Ми-ІЕМ-о) у мишей
Звичайна миша являє собою корисну систему для оцінювання ступеню, до якого винахід, описаний тут, забезпечує суттєве удосконалення при пероральному введенні сполуки 1 (ізаторибін). Не тільки можна було 7/5 визначити концентрації ізаторибіну у плазмі, які є наслідком перорального введення згаданих проліків, але й також завдяки розширеному імунологічному дослідженню, що проводилося на мишах, були запропоновані реагенти, придатні для вимірювання рівнів інтерферону-альфа - цитокіну, який представляє інтерес, оскільки він відображує одну з бажаних біологічних активностей ізаторибіну.
Ми застосовували мишачу систему у серії експериментів, які демонструють, що сполука 3-5'-валіновий естер сполуки 1 (вал-ізаторибін) - викликає інтерферонну реакцію, суттєво поліпшену порівняно з реакцією внаслідок введення самого ізаторибіну.
У таблиці 1 наведено результати аналізу для мишачого інтерферону-альфа у плазмі мишей, яким двічі вводили дозу ізаторибіну, змішаного з бікарбонатом натрію, на рівні 50 мг/кг шляхом перорального введення.
Очевидно, що ніякого інтерферону не можна було визначити навіть тоді, коли дозу повторювали з інтервалом у 4 с
ГОДИНИ. о (Ми-ІЕМ-о) у мишей після двох пероральних доз ізаторибіну у 5Омг/кг з інтервалом 4 години
Час, Індивідуальне значення Серед-нє Серед-нє З відхи-лення м ою | вах | вал» | ваю | ою | ою Ф обоз 0вошеє 0оворжю | овоб /о0о01110 й обов 0вошеє 0вошє о /овоб ооо т бавовною /оворж ово 0017110 ово во 0вошє / ово 00001110 лю 0вошє 0вошє ово бо ч з ю0валю ваше ва» ою ою з с ово 0овошеє 0вош 0/0 овоб 0001110 хз ово 0вошеє 0вошє о /овоб ооо йо ово ово | во | о 1110 що абз | овоше ово ово 01110 ав валє 0 воле 0 ва» /ою ою що ово ваше 0вошє ово ооо - оо 0овощю во | вою ооо бу 0 ово 0оворю варю вою ооо ово вол 0 всмє вол 00001700 те в 0оваю / ваше вах ою0ою лю 0овошю вою вою 0001110 ово | овосю ово | вою | 001110 о ді У таблиці 2 наведено результати аналізів для мишачого інтерферону-альфа у плазмі мишей, яким, по-перше, вводили дозу бікарбонату, а потім через 4 години пероральну дозу ізаторибіну, змішаного з бікарбонатом, на 60 рівні БОмг/кг. Інтерферон визначили у плазмі 4 мишей, включаючи 2 миші, які отримали дозу бікарбонатного наповнювача. Усі значення, зареєстровані у цьому експерименті, були низькими, та зареєстровані рівні інтерферону не були послідовно зареєстровані для усіх трьох мишей, яких аналізували у кожній точці часу, припускаючи, що ці сигнали можуть бути артефактами, які є наслідком вимірювання біля більш низьких порогів аналізу. б5
Таблиця 2
(Ми-ІЕМ-о) у мишей після однієї дози наповнювача та однієї дози 50 мг/кг ізаторибіну з інтервалом 4 години години зна-ч-ення квадра-тичне відхи-лення ою | вах | ва» | вах / ою | ою ою 1овою вою ово 01111110 обов 0оваю вою ово 01111110 й обво1вашю 0/0 овобає вою 07771110 ою 1оваю вою ово 07771110 ою р0ооваю вою вою 01111110 лю рова ваш ва 01711110 ів вв 1овашє ово /овоб 01111110 яв 1ооваж ово /овоб 01111110 7 яв 1овашж ово /овоб 01111110 ява ово /овоб 01111110 сч ово вою ово ово 01711110 о в 0 важ 0оват во 00000010 лю ва вою ово 01171110 вв |ооває ово /оваю 01111110 «
МАК - не може бути повідомлений. ча
У таблиці З наведені результати аналізів для мишачого інтерферону-альфа у плазмі мишей, яким ФУ перорально вводили дозу вал-ізаторибіну, розчиненого у бікарбонаті, у дозі, що є еквівалентною 5Омг/кг ізаторибіну у молярному співвідношенні. Очевидно, що інтерферон легко вимірюється через 1,0 годину, 1,5 - години та через 2,0 години після введення дози. Інтерферон помітили у усіх мишей, яких аналізували у даній точці часу, ще вказує на надійність ефекту після введення вал-ізаторибіну. Отже, одне введення вал-ізаторибіну було ефективнішим, ніж єдина доза або повторна доза ізаторибіну. « 4 2 с . щ вва вот ва 00971111 вав |в ва / в оо щі ох ваш) важ о/овао/011111111111ою
В. вив ва воваж 01111111
Ф т
ФО вва /омом101111111111о
І» ов 1овоо | важ важ 00711711 з о іме)
Дані, наведені у Таблицях 1, 2 та 3, можна також розглядати з точки зору розповсюдження вимірних рівнів во інтерферону. Інтерферон виявили у плазмі лише у 4 з 114 мишей, яких використали у дослідах з ізаторибіном, у той час як 10 з ЗО мишей, яким вводили дозу вал-ізаторибіну, мали детектовну кількість інтерферону у їхній плазмі. Отже, проліки підвищили пропорційне відношення мишей, що демонструють інтерферонну реакцію, з 4905 до 30905, а значення як середньої, так і максимальної реакції збільшилося удвічі.
В інших експериментах рівні ізаторибіну та інтерферону-альфа у плазмі вимірювали у мишей, яким вводили в5 дозу ізаторибіну внутрішньовенно, та ці рівні порівнювали з рівнями ізаторибіну та інтерферону-альфа, які були наслідком перорального введення вал-ізаторибіну. Ці дані наведено на Фіг.1. З цієї фігури стає очевидним, що рівні інтерферону-альфа, індуковані пероральним введенням вал-ізаторибіну (на фігурі позначений як "вал-ізатор") (при молярному еквіваленті БОмг/кг стосовно ізаторибіну), були подібними до рівнів, які були наслідком внутрішньовенного введення ізаторибіну (на фігурі позначений як "ізатор.") при 25мг/кг. Отже, пероральне введення вал-ізаторибіну забезпечує досягнення рівнів ізаторибіну та інтерферону, які становлять приблизно 5095 від рівнів, які спостерігають після внутрішньовенного введення самого ізаторибіну.
Гончаки
Досліджували ефект проліків (вал-ізаторибіну, сполука 3) при системному впливі ізаторибіну (1) після перорального введення гончакам. Ізаторибін приготували у розчині бікарбонату натрію. Вал-ізаторибін та 7/о ізаторибін приготували як наступні склади, які обрали для забезпечення розчинності:
Склад 1: Ізаторибін у розчині бікарбонату натрію, 1 та 4мг/мл.
Склад 2: Вал-ізаторибін у фізіологічному розчині з фосфатним буфером, 1,62 та 6,48мг/мл, що еквівалентно 1 та 4мг/мл ізаторибіну у молярному співвідношенні.
На початку досліду використовували чотирьох самців та чотирьох самок дорослих гончаків, вага яких /5 становила від 15 до 27кг, а вік приблизно 1-2 роки. Тварин розділили на дві групи по 2 самці та 2 самки у кожній. Тестовий матеріал вводили крізь зонд на 1 день та на 8 день з 7-денним періодом вимивання між введеннями. Зразки крові (2мл) узяли від кожної тварини до введення дози та через 15 хвилин, ЗО хвилин, через 1,2, 3,4, 6, 8 та 10 годин після кожного введення дози та помістили пробірки з літієвою сіллю гепарину.
Плазму заморозили до -702С до проведення аналізу. Плазму аналізували стосовно ізаторибіну шляхом
НРІ.О-М5/М5 (високоефективної рідинної хроматографії - мас-спектроскопії).
Параметри фармакокінетики ізаторибіну після введення ізаторибіну або вал-ізаторибіну кожному собаці наведено у Таблицях 4 та 5. Коефіцієнти для ключових параметрів фармакокінетики, які визначають максимальну концентрацію (Срах) та загальний вплив, що визначається площею під кривою час-концентрація (АС) для проліків та розчину бікарбонату при дозі 50 мг/кг, наведено у Таблиці 6. Для проліків З коефіцієнт с максимальної концентрації становив 2,98-0,695 та коефіцієнт ЛОС становив 2,38-0,485. Ці результати вказують на те, що при дозі 5Омг/кг проліки вал-ізаторибіну демонструють суттєво більш високу Стах та більшу і) біологічну доступність порівняно з ізаторибіном у розчині бікарбонату.
Коефіцієнти для С дах та АОС для проліків у розчині бікарбонату для дози 1Омг/кг наведено у Таблиці 7.
Для проліків коефіцієнт С дах становив 2,24-40,249 та коефіцієнт АОС становив 1,82-0,529. Ці результати «ч«Щ вказують на те, що при дозі 1Омг/кг проліки вал-ізаторибін демонстрували більш високу максимальну концентрацію та більшу біологічну доступність порівняно з ізаторибіном у розчині бікарбонату. ї-о
Отже, максимальні концентрації ізаторибіну, яких досягли після перорального введення дози, є принаймні ї- удвічі більшими, а системний вплив ізаторибіну підсилюється приблизно удвічі після перорального введення проліків вал-ізаторибін, порівняно з самим ізаторибіном, як при дозі 1Омг/кг, так і при дозі 5Омг/кг. Ф - ізаторибіну у собак, яким вводили дозу 5Омг/кг
Номер тварини « з з с і» в: соя ря г о з 60 ізаторибіну у собак, яким вводили дозу 1Омг/кг
Доза, мг/кг молярного еквіваленту ізаторибіну 10 10 глин по о й
Ів р. ізаторибіну у собак, яким вводили дозу 5Омг/кг сем о ет жин Нови ан ванни 77777777 лю ра з к ан ан 77777777 лю ра Ф з « - с :з» ізаторибіну у собак, яким вводили дозу 1Омг/кг
В ве лю щ зв о іме)
Проліки є переважними за декількома причинами. По-перше, проліки легко змішувати у фармацевтичні бо склади, щоб забезпечити великий відносний вміст активного початку. Наслідком цього є невеликий розмір капсул для певної дози, що є переважним для продукту для перорального введення. По-друге, проліки пропонують перспективу приховування активної структури, коли агент проходить крізь лімфоїдну тканину, що вистилає кишку, що мінімізує активацію цієї тканини, тим самим поліпшуючи переносність при пероральному прийомі.
Нарешті, при дозах, які тестують, вал-ізаторибін зумовлює такі рівні ізаторибіну у плазмі, які знаходяться 65 саме у діапазоні, бажаному для досягнення біологічного ефекту після перорального введення, чого не відбувається у випадку застосування самого ізаторибіну.
Зі сполуками, приклади яких описано вище, можна приготувати фармацевтичні композиції згідно з наступними загальними прикладами.
Приклад 1: Композиція для парентерального введення
Для того, щоб приготувати фармацевтичну композицію, придатну для введення шляхом ін'єкції, 10Омг водорозчинної солі сполуки за Формулою | розчиняють у ДМСО, а потім змішують з ТОмл 0,995 стерильного фізіологічного розчину. Суміш поміщають у стандартну дозовану форму, придатну для введення шляхом ін'єкції.
Приклад 2: Композиція для перорального введення
Для того, щоб приготувати фармацевтичну композицію для перорального введення, 10О0мг сполуки за 7/0 Формулою | змішують з 7/50мг лактози. Суміш поміщають у стандартну дозовану форму для перорального введення, таку як капсула з твердого желатину, яка є придатною для перорального введення.
Слід розуміти, що наданий вище опис винаходу, по-суті, наведено як приклад та пояснення, та він призначений для того, щоб проілюструвати винахід та його переважні варіанти здійснення. Завдяки звичайним експериментам фахівець розпізнає очевидні модифікації та варіанти, які можна здійснити, не відхиляючись від /5 духу винаходу. Отже, вищезазначений опис не призначений визначати цей винахід, а з цією метою наведено наступну формулу винаходу та її еквіваленти.

Claims (11)

Формула винаходу (21) 20040604959 (57)
1. Сполуки, представлені Формулою |: 2 ЩО) с о М А Дут ще БМ МУ м « і - г т, б ко ОР і - де: В" являє собою незалежно Н, -С(О)К З або рацемічну, І- або ЮО-амінокислотну групу -С(О)СНМН»оВ, де 3 являє собою заміщений або незаміщений алкіл, а КЕ" являє собою Н або заміщений або незаміщений алкіл; « В? являє собою Н, ОК? або М(К9У)», де ЕВ? являє собою незалежно Н або алкіл та ВЕ 5 являє собою незалежно - т0 Н, заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, або разом з азотом утворює заміщене або незаміщене с гетероциклоалкільне кільце; та :з» якщо КВ? являє собою -ОН, тоді принаймні одна з Б "-груп являє собою рацемічну, І- або О-амінокислотну групу -УЧЧО)СНМНЬВ; або фармацевтично прийнятні солі. -і
2. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де принаймні одна з КЕ -груп являє собою рацемічну, со І- або О-амінокислотну групу -«С(О)СНМНОВ", де ВК? являє собою заміщений або незаміщений алкіл, та де В групи, що залишилися, являють собою Н; К 2? являє собою ОБ? або М(К59)», де КЕ? є незалежно вибраним з Н - або алкілу та Е? являє собою незалежно Н, заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, або разом з азотом ФО 20 утворює заміщене або незаміщене гетероциклоалкільне кільце.
3. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 2, де принаймні одна з Б "-груп являє собою Т» І -амінокислотну групу -С(ООСНМН»ОВ, де В" являє собою заміщений або незаміщений алкіл, та де К-групи, що залишилися, являють собою Н; К ? являє собою ОК З або М(КЗУ)», де КЕ? являє собою заміщений алкіл та В б являє собою незалежно Н або заміщений або незаміщений алкіл.
4. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 3, де принаймні одна з Б "-груп являє собою (Ф, І -амінокислотну групу -С(О)СНМН»оВ, де В" являє собою -СН(СН 3)», та де К-групи, що залишилися, являють ко собою Н; а 2? являє собою ОН.
5. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, вибрана з групи, яка во складається з: б5 осн. еВ , о Же 0 С- ї о шо М о Б: М но мм ная - б шо но он но он он мн, щ- - м - - о - о
ЖК. Ж. ном м ном м о о же ще й тної он тної сон сч нос. н.с. о МН МН ср Я-о се -о (Се) мом НМ т є Ї й їй щі нм а їм но ОН : ре - -, но он «
Осн. , Нас. усНнь , - с Фе м . 5 х» М 5 -е м ни м где /- - я нами м о ня. А З 9 - го НЬМ о ФО зе Т» но Й тан шт тя, но он (Ф, ю 60 б5
М НМ в М 5 М ів 7 Фе ЯЗ нм м К те М 2 нм м о 2 но ОН неї тон Нас уи сн» 2 - НМ 7 А | 0-0 м З нами м не | б-о А; НИ МИХ но 9 с 2 вно о Ф) 2 но он но ОН « І мини | к ч- ! І, ФІ і і ч- З їм- д-О0 м З ном я где 7- Бе «
о Н.М М 7 на ТВ тт що - : 9 Н пф я с І т з ре - го но он ра а- х 7 -1 но ОН (се) Нас, «Сн; ! В ! М т НМ бу ч- | щ Я- 5 т Н н-» 1 2 М А | і-о о вом 2 о нм. в о : но Ж о з р ко по й но ОН ту - НО ОН б5
Он , ОН З що що ММ мм (8) С
Н м. Ж о ном Ж в) 2 - о : а тля наї тон То он та Он ' мя и по- мм но о ие щи се І : о дит - ч; но Он
6. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та сполуку, представлену «г зо формулою І: 2 Ф) ї-о ї- ме я Ф о я ДМ й М МОм (8) що « х ок - с то ОР . "» де В" являє собою незалежно Н, -С(О)К З або рацемічну, І- або О-амінокислотну групу -С(О)СНМН»оВ, де ВЗ - 45 являє собою заміщений або незаміщений алкіл, а ЕК" являє собою Н або заміщений або незаміщений алкіл; В? являє собою Н, ОК? або М(К9)», де КЕ? являє собою незалежно Н або алкіл, де Р являє собою незалежно (Се) Н, заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, або разом з азотом утворює заміщене або незаміщене - гетероциклоалкільне кільце; та якщо К2 являє собою -ОН, тоді принаймні одна з ВК "-груп являє собою рацемічну, І- або О-амінокислотну Ме групу -С(О)СНМНЬВУ, ї» або фармацевтично прийнятну сіль.
7. Фармацевтична композиція за п. б, де принаймні одна з Б !"-груп являє собою рацемічну, І- або О-амінокислотну групу -С(О)СНМН»оВ, де В" являє собою заміщений або незаміщений алкіл, та де ВК -групи, що залишилися, являють собою Н; ВК? являє собою ОБ? або м(В9), де В? є незалежно вибраним з Н або алкілу та В Ф! б являє собою незалежно Н, заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, або разом з азотом утворює заміщене або незаміщене гетероциклоалкільне кільце.
о 8. Фармацевтична композиція за п. 7, де принаймні одна з КЕ "-груп являє собою І-амінокислотну групу во -С(О)СНМН».В, де КЕ" являє собою заміщений або незаміщений алкіл, та де К -групи, що залишилися, являють собою Н; В? являє собою ОБ? або М(ЕЗ)», де Е? являє собою заміщений алкіл та БУ являє собою незалежно Н або заміщений або незаміщений алкіл.
9. Фармацевтична композиція за п. 8, де принаймні одна з КЕ "-груп являє собою І-амінокислотну групу -СК(О)СНМН.В, де КВ" являє собою -СН(СНЗ)», 65 та де групи, що залишилися, являють собою Н; а 2 являє собою ОН.
10. Фармацевтична композиція за п. 6, де сполука вибрана з групи, що складається з:
осн. еВ , о Же 0 С- ї о шо М о Б: М но мм ная - б шо но он но он он мн, щ- - м - - о - о
ЖК. Ж. ном м ном м о о же ще й тної он тної сон сч нос. н.с. о МН МН ср Я-о се -о (Се) мом НМ т є Ї й їй щі нм а їм но ОН : ре - -, но он «
Осн. , Нас. усНнь , - с Фе м . 5 х» М 5 -е м ни м где /- - я нами м о ня. А З 9 - го НЬМ о ФО зе Т» но Й тан шт тя, но он (Ф, ю 60 б5 м ш! в М щ 5 М ів 7 Фе у-о нм м К те М 2 НОМ М о 2 но що но он Нас уи сн»
о. с Нм До | -о м а нами м С | -о нм м їм но 9 с 2 вно о Ф) и но он но ОН « І мини | к ч- ! І, ФІ і і ч- 9 ї- д-О0 м З п где -о Бе « о НОМ М 7 на с т що - : 9 Н пф я с І т г» шт с то но он ра а- х и -1 но ОН (се) Нас, «Сн; ! В ! М т НМ бу ч- | щ Я- 5 т Н н-» 1 2 М А | і-о о вом 2 о нм. в о : но Ж о йо р с / же й но ОН ту - НО ОН б5
Он , Он ' Амдут Ам у що по ММ мм (8) С 70 2 а 2 : а ля ної Тон ГТ ної Сон та ОН мя и КОЛИ по- мм но о ОК с : (о) Ша - ч но Он
11. Спосіб модулювання імуноцитокінної активності у пацієнта, який включає введення сполуки або «г зо фармацевтично прийнятної солі за формулою | згідно з п. 1, пацієнту, який цього потребує. с Начальник відділу Л.С. Плюто їм- Виконавець С.М. Томачинський (22) і - « ші с з -І се) -І б 50 «з» Ф) іме) 60 б5
UA20040604959A 2001-11-27 2002-11-27 3-?-D-RIBOFURANOSYLTHIAZOLO[4,5-d]PYRIDIMINE NUCLEOSIDES AND USES THEREOF UA79764C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33346001P 2001-11-27 2001-11-27
PCT/US2002/038001 WO2003045968A1 (en) 2001-11-27 2002-11-27 3-β-D-RIBOFURANOSYLTHIAZOLO[4,5-d]PYRIDIMINE NUCLEOSIDES AND USES THEREOF

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79764C2 true UA79764C2 (en) 2007-07-25

Family

ID=23302891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040604959A UA79764C2 (en) 2001-11-27 2002-11-27 3-?-D-RIBOFURANOSYLTHIAZOLO[4,5-d]PYRIDIMINE NUCLEOSIDES AND USES THEREOF

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6924271B2 (uk)
EP (1) EP1451203B1 (uk)
JP (1) JP4493337B2 (uk)
KR (1) KR100718371B1 (uk)
CN (2) CN101033242A (uk)
AP (1) AP2004003069A0 (uk)
AT (1) ATE448238T1 (uk)
AU (1) AU2002365412B2 (uk)
BR (1) BR0214407A (uk)
CA (1) CA2468552C (uk)
CO (1) CO5590931A2 (uk)
DE (1) DE60234376D1 (uk)
EA (1) EA008380B1 (uk)
EC (1) ECSP045167A (uk)
ES (1) ES2333945T3 (uk)
GE (1) GEP20074099B (uk)
HR (1) HRP20040541A2 (uk)
IL (1) IL162137A0 (uk)
IS (1) IS7283A (uk)
MA (1) MA27156A1 (uk)
MX (1) MXPA04004966A (uk)
NO (1) NO20042676L (uk)
NZ (1) NZ533628A (uk)
OA (1) OA12729A (uk)
TN (1) TNSN04113A1 (uk)
UA (1) UA79764C2 (uk)
WO (1) WO2003045968A1 (uk)
YU (1) YU45204A (uk)

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060142202A1 (en) * 2000-12-08 2006-06-29 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US7321033B2 (en) 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
SI1478327T1 (sl) * 2002-02-22 2015-08-31 Meda Ab Metoda za zmanjšanje in zdravljenje imunosupresije, inducirane z UV-B
EP2572714A1 (en) * 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
EP1592302A4 (en) * 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
EP1599726A4 (en) * 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
CA2517528A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
JP2006520245A (ja) 2003-03-13 2006-09-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 入れ墨の除去方法
JP4891066B2 (ja) * 2003-03-13 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚の質を改善する方法
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
AU2004244962A1 (en) 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
CA2533128A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Bioactive compositions comprising triazines
EP1653914A4 (en) 2003-08-12 2008-10-29 3M Innovative Properties Co COMPOUNDS CONTAINING OXIME SUBSTITUTED IMIDAZO STRUCTURE
EP1660122A4 (en) * 2003-08-25 2007-10-24 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATORY COMBINATIONS AND TREATMENTS
MXPA06002199A (es) 2003-08-27 2006-05-22 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas sustituidas con grupos ariloxi o arilalquilenoxi.
KR20060096415A (ko) 2003-09-05 2006-09-11 애나디스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스에 의한 감염증을 치료하기 위해투여하는 ｔｌｒ７ 리간드 및 이의 전구약물
JP2007504269A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｃｄ５＋ｂ細胞リンパ腫の治療方法
JP2007505629A (ja) * 2003-09-17 2007-03-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ遺伝子発現の選択的調節
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
AU2004278014B2 (en) 2003-10-03 2011-04-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
AU2004285575A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
EP1685129A4 (en) 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
CN1906192A (zh) 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 羟胺取代的咪唑环化合物
MXPA06005910A (es) 2003-11-25 2006-08-23 3M Innovative Properties Co Sistemas de anillo imidazo sustituido y metodos.
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
US8940755B2 (en) * 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
US8802853B2 (en) 2003-12-29 2014-08-12 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005066169A2 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
EP1699398A4 (en) * 2003-12-30 2007-10-17 3M Innovative Properties Co IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE
US8697873B2 (en) 2004-03-24 2014-04-15 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
EP1735010A4 (en) * 2004-04-09 2008-08-27 3M Innovative Properties Co METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI)
CA2564855A1 (en) * 2004-04-28 2005-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for mucosal vaccination
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
ES2560449T3 (es) 2004-05-28 2016-02-19 Oryxe Una mezcla para administración transdérmica de compuestos de peso molecular bajo y alto
EP1758916B1 (en) * 2004-06-07 2012-11-21 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-BETA-D-RIBOFURANOSYLTHIAZOLO[4,5-d]PYRIDIMINE NUCLEOSIDES AND USES THEREOF
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US20060045886A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M HIV immunostimulatory compositions
JP2008515928A (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｄｎａワクチンのためのアジュバント
WO2006066080A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3, 5-DISUBSTITUTED AND 3,5,7-TRISUBSTITUTED-3H-OXAZOLO AND 3H-THIAZOLO [4,5-d]PYRIMIDIN-2-ONE COMPOUNDS AND PRODRUGS THEREOF
CA2594674C (en) 2004-12-30 2016-05-17 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
JP2008526765A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚転移の処置
JP5543068B2 (ja) 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
CA2597092A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
WO2006086634A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006089264A2 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
CN101203529A (zh) 2005-02-18 2008-06-18 诺华疫苗和诊断公司 来自脑膜炎/脓毒症相关性大肠杆菌的蛋白质和核酸
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
CN101189249B (zh) 2005-04-01 2013-04-17 加利福尼亚大学董事会 膦酰基-戊-2-烯-1-基核苷和类似物
AU2006232377A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
WO2006130217A2 (en) * 2005-04-01 2006-12-07 The Regents Of The University Of California Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates
CA2615626A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
CA2623865A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Scynexis, Inc. Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hepatitis c infection
WO2007041631A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Scynexis, Inc. ARYIiALKYL AND HETEROARYLALKYL DERIVATIVES OF CYCLOSPORINE A FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF VIRAL INFECTION
EP1951302A2 (en) 2005-11-04 2008-08-06 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
EP1951299B1 (en) 2005-11-04 2012-01-04 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
PL1945252T3 (pl) 2005-11-04 2013-11-29 Seqirus Uk Ltd Szczepionki zawierające oczyszczone antygeny powierzchniowe otrzymane z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórkowej i skwalen jako adiuwant
CN102755645A (zh) 2005-11-04 2012-10-31 诺华疫苗和诊断有限公司 佐剂配制的包含细胞因子诱导剂的流感疫苗
DE602006015700D1 (de) 2005-11-21 2010-09-02 Anadys Pharmaceuticals Inc Neues verfahren zur herstellung von 5-amino-3h-thiazoloä4,5-düpyrimidin-2-on
EP3753574A1 (en) 2006-01-27 2020-12-23 Seqirus UK Limited Influenza vaccines containing hemagglutinin and matrix proteins
EP3085373A1 (en) 2006-02-22 2016-10-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
ES2388556T3 (es) * 2006-03-23 2012-10-16 Novartis Ag Compuestos inmunopotenciadores
EP2010530A2 (en) * 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
ATE539079T1 (de) 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
US20100068223A1 (en) 2006-03-24 2010-03-18 Hanno Scheffczik Storage of Influenza Vaccines Without Refrigeration
EP2382988A1 (en) 2006-03-31 2011-11-02 Novartis AG Combined mucosal and parenteral immunization against HIV
NZ571826A (en) 2006-04-11 2012-01-12 Novartis Ag HCV/HIV inhibitors and their uses
CL2007001427A1 (es) * 2006-05-22 2008-05-16 Novartis Ag Sal de maleato de 5-amino-3-(2',3'-di-o-acetil-beta-d-ribofuranosil)-3h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de una infeccion po
PL2054431T3 (pl) 2006-06-09 2012-07-31 Novartis Ag Konformery adhezyn bakteryjnych
WO2007150002A2 (en) * 2006-06-22 2007-12-27 Anadys Pharmaceuticals, Inc. PRODRUGS OF 5-AMINO-3-(3'-DEOXY-β-D-RIBOFURANOSYL)-THIAZOLO[4,5-d] PYRIMIDIN-2,7-DIONE
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
US7528115B2 (en) 2006-07-18 2009-05-05 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Carbonate and carbamate prodrugs of thiazolo[4,5-d]pyrimidines
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2064230A2 (en) 2006-08-16 2009-06-03 Novartis AG Immunogens from uropathogenic escherichia coli
KR20090057015A (ko) 2006-09-11 2009-06-03 노파르티스 아게 난을 사용하지 않는 인플루엔자 바이러스 백신의 제조
BRPI0717741A2 (pt) * 2006-10-17 2014-04-08 Anadys Pharmaceuticals Inc Compostos e respectivos método de preparação, método de redução de composto de sulfonil substituído, composição farmacêutica método de tratamento ou prevenção de doença
US7576057B2 (en) 2006-11-20 2009-08-18 Scynexis, Inc. Cyclic peptides
KR100880298B1 (ko) * 2006-12-06 2009-01-28 애나디스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 ３-β-Ｄ-리보푸라노실티아졸로[４,５-ｄ]피리미딘뉴클레오시드 및 이의 용도
CN101553252A (zh) 2006-12-06 2009-10-07 诺华有限公司 包含来自于四株流感病毒的抗原的疫苗
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
WO2008127613A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Scynexis, Inc. New pharmaceutical compositions
EP2484377A1 (en) 2007-06-27 2012-08-08 Novartis AG Low-additive influenza vaccines
GB0713880D0 (en) * 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
WO2009026292A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Dosing methods for treating disease
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
EA201071086A1 (ru) 2008-03-18 2011-04-29 Новартис Аг Усовершенствованный способ получения вакцинных антигенов вируса гриппа
WO2009148615A1 (en) * 2008-06-06 2009-12-10 Scynexis, Inc. Cyclosporin analogs and their use in the treatment of hcv infections
CA2724523A1 (en) * 2008-06-06 2010-01-07 Scynexis, Inc. Novel macrocyclic peptides
US8585505B2 (en) 2008-12-15 2013-11-19 Tetris Online, Inc. Inter-game interactive hybrid asynchronous computer game infrastructure
CN102307892A (zh) 2008-12-31 2012-01-04 西尼克斯公司 环孢菌素a的衍生物
EP2403526B1 (en) 2009-03-06 2019-05-15 GlaxoSmithKline Biologicals SA Chlamydia antigens
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
BRPI1013780B8 (pt) 2009-04-14 2022-10-04 Novartis Ag Composição imunogênica útil para imunização contra staphylococcus aureus, seu método de preparação e composição farmacêutica
KR20120027276A (ko) 2009-04-27 2012-03-21 노파르티스 아게 인플루엔자를 예방하기 위한 면역증강된 백신
MX2012000395A (es) 2009-07-07 2012-02-28 Novartis Ag Inmunogenos conservados de escherichia coli.
BR112012001666A2 (pt) 2009-07-15 2019-09-24 Novartis Ag composições de proteína rsv f e métodos para fazer as mesmas
WO2011007257A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
CA2782898A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Scynexis, Inc. Novel cyclic peptides
ES2707778T3 (es) 2009-12-30 2019-04-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Inmunógenos polisacáridos conjugados con proteínas portadoras de E. coli
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
CN103179966B (zh) 2010-10-08 2017-03-15 诺瓦提斯公司 磺酰胺ns3抑制剂的维生素e制剂
ES2727836T3 (es) 2011-01-26 2019-10-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Régimen de inmunización del VRS
CN102153548B (zh) * 2011-02-24 2012-11-28 河北大学 一种含有噻唑（嗪）烷酮环的类核苷衍生物及其制备方法和其在药物制剂中的应用
ES2782119T3 (es) 2011-05-13 2020-09-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antígenos de F de prefusión del VRS
MX347240B (es) 2011-06-03 2017-04-20 3M Innovative Properties Co Ligadores heterobifuncionales con segmentos polietilenglicol y conjugados modificadores de la respuesta inmunitaria elaborados a partir de los mismos.
JP6415979B2 (ja) 2011-06-03 2018-10-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドラジノ１ｈ−イミダゾキノリン−４−アミン及びこれから調製された複合体
EP2729178A1 (en) 2011-07-08 2014-05-14 Novartis AG Tyrosine ligation process
JP6170932B2 (ja) 2011-11-07 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ｓｐｒ００９６抗原およびｓｐｒ２０２１抗原を含むキャリア分子
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
BR112015007126A2 (pt) 2012-10-02 2017-08-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa composição, método para induzir uma resposta imune, e, uso de uma composição
ES2656510T3 (es) 2012-11-30 2018-02-27 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Antígenos de Pseudomonas y combinación de antigenos
JP6457401B2 (ja) 2013-01-07 2019-01-23 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 皮膚ｔ細胞リンパ腫を処置するための組成物および方法
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
EP3092255A4 (en) 2014-01-10 2017-09-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for treating egfr expressing tumors
CN112546230A (zh) 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
JP6760919B2 (ja) 2014-07-09 2020-09-23 バーディー バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 腫瘍を治療するための抗ｐｄ−ｌ１組み合わせ
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
CN108024914A (zh) 2015-09-17 2018-05-11 Jrx生物技术有限公司 改善皮肤的水合作用或润湿作用的方法
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
WO2018232725A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
MX2020008455A (es) 2018-02-28 2021-10-26 Pfizer Variantes de il-15 y usos de las mismas.
KR20230146098A (ko) 2018-05-23 2023-10-18 화이자 인코포레이티드 GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도
CA3100828A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Pfizer Inc. Antibodies specific for cd3 and uses thereof
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
IL293926A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Pfizer Antibodies unique to d47, pd-l1 and their uses
AU2021308586A1 (en) 2020-07-17 2023-03-02 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses
WO2023196458A1 (en) * 2022-04-06 2023-10-12 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Orally-bioavailable nucleoside analogs

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4746651A (en) 1983-11-01 1988-05-24 Scripps Clinic And Research Foundation Antimicrobial chemotherapeutic potentiation using substituted nucleoside derivatives
GB8712745D0 (en) 1987-05-30 1987-07-01 Wellcome Found Antiviral compounds
US5041426A (en) * 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
GB9015914D0 (en) 1990-07-19 1990-09-05 Wellcome Found Heterocyclic compounds
US5248672A (en) 1990-11-01 1993-09-28 The Regents Of The University Of Michigan Polysubstituted benzimidazole nucleosides as antiviral agents
GB9105899D0 (en) 1991-03-20 1991-05-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6509320B1 (en) 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
SK48199A3 (en) 1996-10-16 2000-01-18 Icn Pharmaceuticals Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B

Also Published As

Publication number Publication date
YU45204A (sh) 2006-08-17
CN101033242A (zh) 2007-09-12
MA27156A1 (fr) 2005-01-03
ES2333945T3 (es) 2010-03-03
IL162137A0 (en) 2005-11-20
EA200400735A1 (ru) 2004-12-30
AU2002365412A1 (en) 2003-06-10
DE60234376D1 (de) 2009-12-24
WO2003045968A1 (en) 2003-06-05
JP4493337B2 (ja) 2010-06-30
BR0214407A (pt) 2004-10-19
EP1451203B1 (en) 2009-11-11
KR20040065230A (ko) 2004-07-21
EP1451203A1 (en) 2004-09-01
ECSP045167A (es) 2004-10-26
CN1612889A (zh) 2005-05-04
ATE448238T1 (de) 2009-11-15
KR100718371B1 (ko) 2007-05-14
US6924271B2 (en) 2005-08-02
NZ533628A (en) 2006-07-28
OA12729A (en) 2006-06-28
HRP20040541A2 (en) 2004-10-31
EA008380B1 (ru) 2007-04-27
JP2005515196A (ja) 2005-05-26
GEP20074099B (en) 2007-05-10
MXPA04004966A (es) 2006-03-21
IS7283A (is) 2004-05-21
US20050182001A1 (en) 2005-08-18
CA2468552C (en) 2011-09-20
AU2002365412B2 (en) 2008-10-09
CA2468552A1 (en) 2003-06-05
CN1300165C (zh) 2007-02-14
AP2004003069A0 (en) 2004-06-30
US20080090844A1 (en) 2008-04-17
CO5590931A2 (es) 2005-12-30
TNSN04113A1 (en) 2006-06-01
US20030199461A1 (en) 2003-10-23
NO20042676L (no) 2004-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA79764C2 (en) 3-?-D-RIBOFURANOSYLTHIAZOLO[4,5-d]PYRIDIMINE NUCLEOSIDES AND USES THEREOF
JP2501297B2 (ja) Ｎ４−（置換−オキシカルボニル）−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体
CN104884434B (zh) 用于治疗病毒感染和另外的疾病的酰氨基嘧啶衍生物
WO2021027911A1 (zh) 新型螺环类K-Ras G12C抑制剂
JP2020528062A (ja) ピペラジンヘテロアリール誘導体、その製造方法、およびその医薬での使用
JPH0133477B2 (uk)
HU219476B (hu) Eljárás valamely 2'-halo-metilidén-származékot és S-fázisú vagy M-fázisú specifikus daganatellenes szert tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
WO2015101183A1 (zh) 尿嘧啶核苷酸类似物及其制备方法和应用
TWI638825B (zh) 抑制癌症及病毒之化合物
JPH0432837B2 (uk)
WO2020057546A1 (zh) 环状二核苷酸类似物、其药物组合物及应用
WO2020114495A1 (zh) 二核苷酸化合物及其前体药物
JPWO2007046456A1 (ja) 新規水溶性プロドラッグを含有する、膵臓癌、卵巣癌または肝臓癌の予防または治療剤
EP2070938A1 (en) Clofarabine dietherphospholipid derivatives
RU2418795C2 (ru) Производные диоксолана для лечения рака
EP3543238B1 (en) Nucleoside derivatives having anti-viral activity
CN111484541A (zh) 双核苷酸前体药物及其制备方法
JP7125714B2 (ja) 抗ウイルス活性を有する２’－デオキシ－７－デアザプリンヌクレオシド誘導体
NZ544582A (en) 3-Beta-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and uses thereof
EP3613753A1 (en) Liver-specific delivery-based anti-hepatitis c precursor drug nucleoside cyclophosphate compound and use
CN102459269B (zh) 嘌呤衍生物以及使用所述嘌呤衍生物的抗肿瘤剂
KR20070015642A (ko) ３-β-Ｄ-리보푸라노실티아졸로[４,５-ｄ]피리디민누클레오시드 및 이의 용도