ES2333945T3 - Nucleosidos de 3-beta-d-ribofurano-siltiazolo(4,5-delta)pirimidina y usos de los mismos. - Google Patents
Nucleosidos de 3-beta-d-ribofurano-siltiazolo(4,5-delta)pirimidina y usos de los mismos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado por la Fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: R1 es independientemente H, -C(O)R3, o un grupo L- ó D-aminoácido, racémico, -C(O)CHNH2R4, en la que R3 es un alquilo substituido o no substituido, y R4 es H, o un alquilo substituido o no substituido; R2 es H; o una sal aceptable farmacéuticamente, en la que el alquilo está seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo.
Description
Nucleósidos de
3-\beta-D-ribofuranosiltiazolo(4,5-delta)pirimidina
y usos de los mismos.
La invención está dirigida a nucleósidos
3-\beta-D-ribofuranosiltiazolo[4,5-d]pirimidina
y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos que
tienen actividad inmunomoduladora. La invención está igualmente
dirigida al uso terapéutico o profiláctico de dichos compuestos y
composiciones, y a procedimientos de tratamientos de enfermedades y
trastornos aquí descritos, mediante la administración de cantidades
eficaces de dichos compues-
tos.
tos.
Las últimas recientes décadas han mostrado
esfuerzos significativos invertidos en la exploración de usos
terapéuticos posibles de análogos de nucleósidos D- y
L-purina. Un cierto número de análogos de
nucleósidos están siendo actualmente comercializados como fármacos
antivíricos, incluyendo los inhibidores de transcriptasa inversa de
VIH (AZT, ddI, ddC, d4T, y 3TC).
Igualmente, se han explorado una diversidad de
análogos de nucleósidos D- y L-purina en la
investigación de inmunomoduladores. Los análogos guanosina que
tienen substituyentes en las posiciones 7 y/o 8, por ejemplo, han
mostrado que estimulan el sistema inmune. Véanse Reitz y otros,
J. Med. Chem., vol. 37, págs. 3561-78,
(1994); Michael y otros, J. Med. Chem., vol. 36, págs.
3431-36, (1993). En otra investigación, la Patente
de EE.UU. No. 5.821.236 de Krenitsky y otros, divulga derivados
6-alcoxi de arabinofuranosil purina que son útiles
para la terapia de tumor. Igualmente, en la Patente de EE.UU. No.
5.539.098 de Krenitsky y otros, se divulgan inhibidores del virus
varicella zoster, que incluyen ésteres
5'-O-propionilo y
5'-O-butirilo de
2-amino-6-metoxi-9-(\beta-D-arabinofuranosil)-9H-purina.
La 7-desazaguanosina y análogos han mostrado que
muestran actividad antivírica en ratones contra una diversidad de
virus ARN, incluso aunque el compuesto carece de propiedades
antivíricas en cultivos de células. Los nucleósidos y nucleótidos
3-desazaguanina han demostrado igualmente actividad
antivírica de amplio espectro significativa contra ciertos virus
ADN y ARN. Revankar y otros, J. Med. Chem., vol. 27, págs.
1489-96, (1984). Ciertos
C-nucleósidos de 7- y
9-desazaguanina muestran la capacidad para proteger
contra una exposición letal del virus Semliki Forest. Girgis y
otros, J. Med. Chem., vol. 33, págs. 2750-55,
(1990). En la Patente de EE.UU. No. 4.328.336 de Robins y otros, se
divulgan nucleósidos 6-sulfenamida y
6-sulfinamida purina seleccionados, como que tienen
actividad antitumor significativa demostrada.
En la Patente de EE.UU. No. 5.041.542 de Robins
y otros, se divulgan ciertos nucleósidos
pirimidino[4,5-d]pirimidina como que
son eficaces en el tratamiento contra L1210 en ratones BDF1. Estos
nucleósidos particulares fueron sugeridos como un resultado de su
papel como inmunomoduladores. Véase Bonnet y otros, J. Med.
Chem., vol. 36, págs. 635-53, (1993).
Igualmente, Wang y otros (WIPO International Publication No WO
98/16184), informan que los compuestos
L-nucleósidos purina y sus análogos se usaron para
tratar una infección, infestación, un neoplasma, una enfermedad
autoinmune, o para modular aspectos del sistema inmune. Además, la
3-\beta-D-ribofuranosiltiazolo[4,5-d]pirimidina
que demuestra inmunoactividad significativa, incluyendo la
proliferación de células de bazo de múridos y actividad in
vivo contra el virus Semliki Forest, se divulga en las Patentes
de EE.UU. No. 5.041.426 y 4,880.784 de Robins y otros.
Otros posibles objetivos de la inmunomodulación
implican la estimulación o supresión de linfoquinas Th1 y Th2. Las
células Tipo I (Th1) producen interleuquina 2
(IL-2), factor de necrosis de tumor (TNF\alpha) e
interferón gamma (IFN\gamma) y son responsables principalmente de
la inmunidad mediada por célula tal como hipersensibilidad de tipo
retardada e inmunidad antivírica. Las células Tipo 2 (Th2) producen
interleuquinas, IL-4, IL-5,
IL-6, IL-9, IL-10, e
IL-13 y están principalmente implicadas en ayudar en
respuestas inmunes humorales tales como las observadas en respuesta
a alérgenos. Véase, por ejemplo, Mosmann, Annu. Rev.
Immunol., vol. 7, págs. 145-73, (1989). Los
análogos de D-guanosina se ha mostrado que provocan
diversos efectos sobre las linfoquinas IL-1,
IL-6, INF\alpha y TNF\alpha (indirectamente)
in vitro (Goodman, Int. J. Immunopharmacol., vol. 10,
págs. 579-88, (1988); Patente de EE.UU. No.
4.746.651 de Goodman) e in vivo (Smee y otros, Antiviral
Res., vol. 15, pág. 229, (1991); Smee y otros, Antimicrobial
Agents and Chemotherapy, vol. 33, págs. 1487-92,
(1989)). Sin embargo, la capacidad de los análogos
D-guanosina tales como
7-tio-8-oxoguanosina
para modular citocinas Tipo 1 o Tipo 2 directamente en células T
fue ineficaz o no ha sido descrito.
Más aún, es sabido que la administración oral de
muchos análogos de nucleósidos purina está sometida a dificultades
surgidas de la pobre absorción, pobre solubilidad, o degradación en
el tracto digestivo como un resultado de condiciones ácidas o
alcalinas o de la acción de enzimas y/o combinaciones de estos
fenómenos.
Por ejemplo, la Patente de EE.UU. 5.041.426
describe el uso el uso de nucleósidos y nucleótidos
3-\beta-D-ribofuranosiltiazolo[4,5-D]pirimidina
como potenciadores del sistema inmune. Los compuestos descritos se
suministran preferiblemente como inyectables adecuados para
inyección intravenosa o de otro tipo dentro del animal huésped.
Estos compuestos son menos adecuados para administración oral
debido a su pobre solubilidad o degradación en el tracto
digestivo.
De acuerdo con ello, existe aún una necesidad de
análogos de nucleósidos purina con disponibilidad, tolerabilidad, y
administración oral mejorada que los usados para modular aspectos
del sistema inmune.
La presente invención se ha enfrentado a esta
necesidad mediante el descubrimiento de nucleósidos
3-\beta-D-D-ribofuranosiltiazolo[4,5-d]pirimidina,
profármacos aceptables farmacéuticamente, metabolitos activos
farmacéuticamente, y sales aceptables farmacéuticamente de los
mismos (dichos compuestos, profármacos, metabolitos y sales
referidos de manera colectiva como "agentes") descritos más
adelante, los cuales son útiles como inmunomoduladores.
En un aspecto general, la invención se refiere a
compuestos de la Fórmula I:
en la
que:
R^{1} es independientemente H,
-C(O)R^{3}, o un grupo L- ó
D-aminoácido, racémico,
-C(O)CHNH_{2}R^{4}, en la que R^{3} es un
alquilo substituido o no substituido, y R^{4} es H, o un alquilo
substituido o no substituido;
R^{2} es H.
En una realización preferida, la invención se
refiere a compuestos que tienen la Fórmula I, en la que al menos
uno de los grupos R^{1} es un grupo L-,
D-aminoácido, o racémico,
-C(O)CHNH_{2}R^{4}, en la que R^{4} es un
alquilo substituido o no substituido, y en la que los grupos R^{1}
restantes son H.
En otra realización preferida, la invención se
refiere a compuestos que tienen la Fórmula I, en la que al menos
uno de los grupos R^{1} es un grupo L-aminoácido,
-C(O)CHNH_{2}R^{4}, en la que R^{4} es un
alquilo substituido o no substituido, y en la que los grupos R^{1}
restantes son H.
En otra realización aún preferida, la invención
se refiere a compuestos que tienen la Fórmula I, en la que al menos
uno de los grupos R^{1} es un grupo L-aminoácido,
-C(O)CHNH_{2}R^{4}, en la que R^{4} es
-CH(CH_{3})_{2}, y en la que los grupos R^{1}
restantes son H.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
de la invención están seleccionados entre:
La invención está igualmente dirigida a
profármacos aceptables farmacéuticamente, metabolitos activos
farmacéuticamente, y sales aceptables farmacéuticamente de los
compuestos, profármacos, o metabolitos de Fórmula I. Igualmente, se
describen procedimientos ventajosos de obtención de los compuestos
de Fórmula I.
Los compuestos de Fórmula I son útiles como
potenciadores del sistema inmune y tienen ciertas propiedades del
sistema inmune que incluyen la modulación, mitogenicidad, aumento,
y/o potenciación o son productos intermedios para compuestos que
tienen estas propiedades. Los compuestos se espera que expresen
efectos sobre al menos las células asesinas, macrófagas, y
linfocitas naturales del sistema inmune de un huésped. Debido a
estas propiedades, son útiles como agentes antivíricos y
antitumores o como productos intermedios para agentes antivíricos y
antitumores. Pueden usarse para tratar un huésped afectado sirviendo
como los ingredientes activos de composiciones farmacéuticas
adecuadas.
En un aspecto de la invención, los compuestos de
Fórmula I se usan para la fabricación de un medicamento para tratar
la gama completa de enfermedades víricas en mamíferos. Las
enfermedades víricas contempladas para ser tratadas con los
compuestos de Fórmula I incluyen infecciones agudas y crónicas
causadas tanto por virus ARN como ADN. Sin limitar de ninguna
manera la gama de infecciones víricas que pueden ser tratadas, los
compuestos de Fórmula I son particularmente útiles en el
tratamiento de infecciones causadas por adenovirus, citomegalovirus,
virus de la hepatitis A (HAV), virus de la hepatitis B (HBV),
flavivirus incluyendo virus de la fiebre amarilla y virus de la
hepatitis C (HCV), herpes simple tipo 1 y 2, herpes zoster,
herpesvirus humano 6, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
virus del papiloma humano (HPV), virus de influenza A, virus de
influenza B, sarampión, virus parainfluenza, poliovirus, poxvirus
(incluyendo virus pox pequeño y pox del mono), rinovirus, virus
sincitial respiratorio (RSV), familias múltiples de virus que causan
fiebres hemorrágicas, incluyendo los arenavirus (LCM, virus de
Junin, virus Machup, virus de Gaunarito, y fiebre de Lassa), los
bunyavirus (virus Hanta y fiebre del Valle del Rift) y filovirus
(virus Ebola y Marburg), una gama de encefalítidos víricos
incluyendo virus del Nilo Occidental, virus de LaCrosse, virus de la
encefalitis de California, virus de la encefalitis equina de
Venezuela, virus de la encefalitis equina Oriental, virus de la
encefalitis equina Occidental, virus de la encefalitis del Japón,
virus de Kysanur Forest, y virus de la garrapata tal como virus de
fiebre hemorrágica de Crimea-Congo.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
de Fórmula I se usan para la fabricación de un medicamento para
tratar infecciones bacterianas, fúngicas y protozóicas en mamíferos.
Se contempla que la gama completa de microorganismos patógenos es
tratable mediante los compuestos de la presente invención,
incluyendo sin limitación aquellos organismos que son resistentes a
antibióticos. La capacidad de los compuestos de Fórmula I para
activar los múltiples componentes del sistema inmune, evita los
mecanismos de resistencia comúnmente encontrados para reducir la
susceptibilidad a los antibióticos y, de esta forma, el tratamiento
de infecciones en un mamífero causada por dichos microorganismos
resistentes por los compuestos de Fórmula I es una utilidad
particular de la presente
invención.
invención.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
de Fórmula I se usan para la fabricación de un medicamento para
tratar tumores en mamíferos. Los tumores o cánceres contemplados
para ser tratados incluyen los causados por virus, y el efecto
puede implicar la inhibición de la transformación de las células
infectadas por el virus a un estado neoplásico, la inhibición de la
difusión de virus procedentes de células transformadas a otras
células normales, y/o la detención del crecimiento de células
transformadas por virus. Los compuestos de Fórmula I se espera que
sean útiles contra un amplio espectro de tumores incluyendo, pero
sin limitarse a ellos, carcinomas, sarcomas, y leucemias. Incluidos
en una clase de este tipo se encuentran los carcinomas de mama,
colon, vejiga, pulmón, próstata, estómago y páncreas, y leucemias
linfoblásticas y mieloides.
En otro aspecto de la invención, el uso anterior
puede relacionarse con la modulación de alguna parte del sistema
inmune del mamífero, especialmente la modulación de actividades
citocinas de Th1 y Th2, incluyendo, pero sin limitarse a ella, la
familia interleuquina, por ejemplo, IL-1 a
IL-12, y otras citocinas tal como TNF alfa, e
interferones incluyendo interferón alfa, interferón teta, e
interferón gamma, y sus efectores más abajo. En los casos en que
ocurre la modulación de las citocinas Th1 y Th2, se contempla que la
modulación puede incluir la estimulación tanto de Th1 como de Th2,
la supresión tanto de Th1 como de Th2, la estimulación o bien de
Th1 o bien de Th2, y la supresión de la otra, o una modulación
bimodal en la cual ocurre un efecto sobre los niveles Th1/Th2 (tal
como supresión generalizada) a una alta concentración, mientras que
ocurre otro efecto (tal como estimulación o bien de Th1 o bien de
Th2 y la supresión de la otra) a una concentración más baja.
En otro aspecto de la invención, las
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula I
se administran en una dosis eficaz terapéuticamente a un mamífero
que está recibiendo fármacos anti-infecciosos no
incluidos en la Fórmula I. En un aspecto preferido de esta
invención, las composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de Fórmula I se administran en una dosis eficaz
terapéuticamente con fármaco(s)
anti-infecciosos que actúan directamente sobre el
agente infeccioso para inhibir el desarrollo o para matar el agente
infeccioso.
En un aspecto preferido de la invención, una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz
terapéuticamente de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I,
proporciona una disponibilidad y administración oral mejorada como
un inmunomodulador. En otro aspecto preferido de la invención, una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz
terapéuticamente de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I,
proporciona el enmascaramiento de la estructura activa conforme el
agente pasa a través del tejido linfoide que recubre el estómago,
minimizando, de esta forma, la activación de este tejido y
permitiendo una tolerabilidad oral mejorada.
La Figura 1 es una representación gráfica de los
niveles en plasma de isatoribina e interferón alfa en ratones.
En los casos en que se usan los términos
siguientes en esta memoria descriptiva, estos se usan tal como se
definen a continuación:
Los términos "comprenden" e "incluyen"
se usan en la presente memoria en su sentido abierto, no
limitante.
El término "nucleósido" se refiere a un
compuesto formado por cualquier resto pentosa o pentosa modificada
unido a una posición específica de un heterociclo o a la posición
natural de una purina (posición 9) o pirimidina (posición 1) o a la
posición equivalente en un análogo.
El término "purina" se refiere a
heterociclos bicíclicos nitrogenados.
El término "pirimidina" se refiere a
heterociclos monocíclicos nitrogenados.
El término "D-nucleósidos"
se refiere a los compuestos nucleósidos que tienen un resto azúcar
D-ribosa (por ejemplo, adenosina).
El término "L-nucleósidos"
se refiere a los compuestos nucleósidos que tienen un resto azúcar
L-ribosa.
El término "alquilo" tal como se usa en la
presente memoria, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o
ramificada que tiene uno a doce átomos de carbono. Los ejemplos de
grupos alquilo incluyen metilo (Me, el cual puede representarse
estructuralmente también mediante "/"), etilo (Et),
n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo (tBu),
pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo,
isohexilo, y similares.
El término "alcoxi" se refiere a
-O-alquilo. Los ejemplos ilustrativos incluyen
metoxi, etoxi, propoxi, y similares.
El término "halógeno" representa cloro,
flúor, bromo o yodo. El 'término "halo" representa cloro,
flúor, bromo o yodo.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "cicloalquilo" se refiere a un
carbociclo, monocíclico o fusionado o espiro policíclico, saturado
o parcialmente saturado, que tiene desde tres hasta doce átomos de
anillo por anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo
incluyen los restos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Un "heterocicloalquilo" se refiere a una
estructura en anillo, monocíclico, o fusionado o espiro policíclico,
que está saturada o parcialmente saturada y que tiene desde tres
hasta doce átomos de anillo por anillo, seleccionados entre átomos
de C y heteroátomos de N, O, y S. Los ejemplos ilustrativos de
grupos herocicloalquilo incluyen:
El término "arilo" (Ar) se refiere a
carbociclo aromático, monocíclico, o fusionado o espiro policíclico
(estructura en anillo conteniendo átomos de anillo que son todos
ellos carbono) que tiene desde tres hasta doce átomos de anillo por
anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los
restos siguientes:
El término "substituido" significa que el
grupo o resto especificado porta uno o más substituyentes. El
término "no substituido" significa que el grupo o resto
especificado no porta substituyentes.
Un alquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo
substituido está substituido por uno o más substituyentes incluyendo
halógeno (F, Cl, Br, o I), alquilo inferior
(C_{1-6}), -OH, -NO_{2}, -CN, -CO_{2}H,
-O-alquilo inferior, arilo,
aril-alquilo inferior, -CO_{2}CH_{3},
-CONH_{2}, -OCH_{2}CONH_{2}. -NH_{2}, -SO_{2}NH_{2},
haloalquilo (por ejemplo, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}),
-O-haloalquilo (por ejemplo, -OCF_{3},
-OCHF_{2}), y similares.
El término "inmunomodulador" se refiere a
productos naturales o sintéticos capaces de modificar el sistema
inmune normal o aberrante mediante estimulación o supresión.
El término "prevención" se refiere a la
capacidad de un compuesto o composición de la invención, para
prevenir una enfermedad aquí identificada en pacientes
diagnosticados como poseedores de la enfermedad o que están en
riesgo de desarrollar dicha enfermedad. El término abarca igualmente
la prevención de la progresión posterior de la enfermedad en
pacientes que previamente estaban sufriendo o que tenían síntomas de
dicha enfermedad.
El término "tratamiento" se refiere a:
(i) prevención de una enfermedad, trastorno, o
estado a partir de que ocurra en un animal que puede estar
predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o estado, pero que no ha
sido todavía diagnosticado de tenerla;
(ii) inhibición de la enfermedad, trastorno, o
estado, es decir, interrupción de su desarrollo; y
(iii) alivio de la enfermedad, trastorno, o
estado, es decir, que causa la regresión de la enfermedad,
trastorno, y/o estado.
Los términos "\alpha" y "\beta"
indican la configuración estereoquímica específica de un
substituyente junto a un átomo de carbono asimétrico en una
estructura química tal como se dibuja. Los compuestos aquí descritos
están todos ellos en la configuración
D-furanosilo.
Los compuestos de la invención pueden mostrar el
fenómeno de tautomerismo. Aunque la Fórmula I no puede representar
expresamente todas las formas tautómeras posibles, se da por
entendido que la Fórmula I está destinada a representar cualquier
forma tautómera del compuesto representado y que no está limitada
solamente a una forma de compuesto específico representado por los
dibujos de la fórmula. Por ejemplo, se da por entendido para la
Fórmula I, que independientemente de si los substituyentes se
muestran o no en su forma ceto o su forma enol, representan el
mismo compuesto (tal como se muestra en el ejemplo a
continuación).
Algunos de los compuestos de la invención pueden
existir como estereoisómeros individuales (es decir, esencialmente
libres de otros estereoisómeros), racematos, y/o mezclas de
enantiómeros y/o diastereómeros. Todos dichos estereoisómeros
individuales, racematos y mezclas de los mismos entran dentro del
ámbito de la presente invención. Preferiblemente, los compuestos de
la invención que son ópticamente activos se usan en forma
ópticamente pura.
Tal como generalmente se da por sobreentendido
para los expertos en la técnica, un compuesto ópticamente puro que
tiene un centro quiral (es decir, un átomo de carbono asimétrico) es
uno que esencialmente está constituido por uno de los enantiómeros
posibles (es decir, es enantioméricamente puro), y un compuesto
ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es uno que es
tanto diastereómericamente puro como enantioméricamente puro.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se usan en
una forma que es al menos 90% ópticamente pura, es decir, una forma
que contiene al menos 90% de un isómero individual (80% de exceso
enantiómerico ("e.e") o exceso diastereomérico ("d.e")),
más preferiblemente al menos 95% (90% e.e. o d.e), incluso más
preferiblemente al menos 97,5% (95% e.e. o d.e.), y lo más
preferiblemente al menos 99% (98% e.e. o d.e.).
Adicionalmente, la Fórmula I está destinada a
cubrir formas solvatadas así como no solvatadas de las estructuras
identificadas. Por ejemplo, la Fórmula I incluye compuestos de la
estructura indicada tanto en la forma hidratada como no hidratada.
Otros ejemplos de solvatos incluyen las estructuras en combinación
con isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido
acético, o etanolamina.
Además de los compuestos de Fórmula I, la
invención incluye profármacos aceptables farmacéuticamente,
metabolitos activos farmacéuticamente, y sales aceptables
farmacéuticamente de dichos compuestos y metabolitos.
Un "profármaco aceptable farmacéuticamente"
es un compuesto que puede convertirse bajo condiciones fisiológicas
o mediante solvolisis al compuesto especificado o a una sal
aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto antes de mostrar su
efecto(s) farmacológico. Típicamente, el profármaco se
formula con el objetivo(s) de estabilidad química mejorada,
aceptación y adaptabilidad por parte del paciente mejorada,
biodisponibilidad mejorada, duración prolongada de acción,
selectividad del órgano mejorada, formulación mejorada (por ejemplo,
hidrosolubilidad incrementada), y/o efectos secundarios disminuidos
(por ejemplo, toxicidad). El profármaco puede prepararse fácilmente
a partir de los compuestos de Fórmula I usando procedimientos
conocidos en la técnica, tales como los descritos por Burger's
Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, vol. 1, págs.
172-178, 949-982, (1995). Véanse
igualmente, Bertolini y otros, J. Med. Chem., vol. 40, págs.
2011-2016, (1977); Shan y otros, J. Pharm.
Sci., vol. 86, (No. 7), págs. 765-767; Bagshawe,
Drug Dev. Res., vol. 34, págs. 220-230,
(1995); Bodor, Advances in Drug Res., vol. 13, págs.
224-331, (1984); Bundgaard, Desing of
Prodrugs, (Elsevier Press, 1985); Larsen, Design and
Application of Prodrugs, Drug Design and Development
(Krosgaard-Larsen y otros, eds. Harwood Academic
Publishers, 1991); Dear y otros, J. Chromatogr. B, vol. 748,
págs. 281-293, (2000); Spraul y otros, J.
Pharmaceutical & Biomedical Analysis, vol. 10, págs.
601-605, (1992); y Prox y otros, Xenobiol.,
vol. 3, págs. 103-112, (1992).
Un "metabolito activo biológicamente" se
entiende que significa un producto activo farmacológicamente
producido a través de metabolismo en el cuerpo de un compuesto
especificado o sal del mismo. Después de entrar en el cuerpo, la
mayoría de los fármacos son substratos para reacciones químicas que
pueden cambiar sus propiedades físicas y efectos biológicos. Estas
conversiones metabólicas, las cuales usualmente afectan la polaridad
de los compuestos de Fórmula I, alteran la vía en la cual los
fármacos son distribuidos y excretados del cuerpo. Sin embargo, en
algunos casos, se requiere el metabolismo de un fármaco para el
efecto terapéutico. Por ejemplo, los fármacos
anti-cáncer de la clase
anti-metabolito deben convertirse a sus formas
activas después de haber sido transportados dentro de una célula de
cáncer.
Puesto que la mayoría de los fármacos producen
una transformación metabólica de algún tipo, las reacciones
bioquímicas que juegan un papel en el metabolismo del fármaco pueden
ser numerosas y diversas. El sitio principal de metabolismo del
fármaco es el hígado, aunque pueden igualmente participar otros
tejidos.
Un aspecto característico de muchas de estas
transformaciones es que los productos metabólicos, o
"metabolitos", son más polares que los profármacos
progenitores, aunque un fármaco polar proporciona a veces un
producto menos polar. Las substancias con altos coeficientes de
reparto lípido/agua, las cuales atraviesan fácilmente las
membranas, retornan a difundirse también fácilmente desde la orina
tubular a través de las células tubulares renales dentro del
plasma. En consecuencia, dichas substancias tienden a tener un bajo
aclaramiento renal y una larga persistencia en el cuerpo. Si un
fármaco es metabolizado a un compuesto más polar, uno con un
coeficiente de reparto más pequeño, su reabsorción tubular se
reducirá en gran medida. Más aún, los mecanismos secretores
específicos para aniones y cationes en los túbulos renales próximos
y en las células del hígado parenquimales operan con substancias
altamente polares.
Como un ejemplo específico, la fenacetina
(acetofenetidina) y la acetanilida son ambos agentes analgésicos y
antipiréticos suaves, pero son transformados dentro del cuerpo a un
metabolito más polar y más eficaz, la
p-hidroxiacetanilida (acetaminofeno), la cual se usa
ampliamente en la actualidad. Cuando se administra una dosis de
acetanilida a una persona, los metabolitos sucesivos forman picos y
valles secuencialmente en el plasma. Durante la primera hora, la
acetanilida es el principal componente del plasma. En la segunda
hora, conforme cae el nivel de acetanilida, la concentración del
metabolito acetaminofeno alcanza un pico. Finalmente, después de
unas pocas horas, el componente principal del plasma es un
metabolito posterior que es inerte y que puede ser excretado del
cuerpo. En consecuencia, las concentraciones en plasma de uno o más
metabolitos, así como del propio fármaco, pueden ser importantes
farmacológicamente.
Una "sal aceptable farmacéuticamente" se
entiende que significa una sal que retiene las eficacias biológicas
de los ácidos y bases libres del compuesto especificado y que no es
biológicamente o de cualquier otro modo no deseable. Un compuesto
de la invención puede poseer unos grupos funcionales suficientemente
ácidos, suficientemente básicos, o ambos, y, de acuerdo con ello,
reaccionar con cualquiera de entre un cierto número de bases
inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos u orgánicos, para
formar una sal aceptable farmacéuticamente. Los ejemplos de sales
aceptables farmacéuticamente incluyen las sales preparadas mediante
la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido
mineral u orgánico o una base inorgánica, tales como las sales que
incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos,
fosfatos, monohidrógenofosfatos, dihidrógenofosfatos, metafosfatos,
pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos,
decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos,
caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos,
succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos,
butino-1,4-dioatos,
hexino-1,6-dioatos, benzoatos,
clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos,
metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos,
fenilacetatos, fenilpropionatos, citratos, lactatos,
\gamma-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos,
metano-sulfonatos,
propano-sulfonatos,
naftaleno-1-sulfonatos,
naftaleno-2-sulfonatos, y
mandelatos.
Si el compuesto de la invención es una base, la
sal aceptable farmacéuticamente deseada puede prepararse mediante
cualquier procedimiento adecuado disponible en la técnica, por
ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal
como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal
como ácido acético, ácido maléico, ácido succínico, ácido mandélico,
ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico,
ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidilo, tal como
ácido glucurónico o ácido galacturónico, un
alfa-hidroxi ácido, tal como ácido cítrico o ácido
tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido
glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido
cinnámico, un ácido sulfónico, tal como ácido
p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, y
similares.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la
sal aceptable farmacéuticamente deseada puede prepararse mediante
cualquier procedimiento adecuado disponible en la técnica, por
ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánico u
orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un
hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o
similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen
sales orgánicas obtenidas de aminoácidos, tales como glicina y
arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias, y terciarias, y
aminas cíclicas, tal como piperidina, morfolina y piperacina, y
sales inorgánicas obtenidas de sodio, calcio, potasio, magnesio,
manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
En el caso de agentes que son sólidos, se da por
entendido por los expertos en la técnica que los compuestos y sales
de la invención pueden existir en diferentes formas cristalinas o
polimórficas, todas las cuales están destinadas a ser incluidas
dentro del ámbito de la presente invención y de fórmulas
especificas.
Un aspecto adicional de la presente invención
está dirigido a una composición farmacéutica que comprende un
vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente y una cantidad
eficaz terapéuticamente de un compuesto de Fórmula I, una sal,
hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, o estereoisómero
aceptable farmacéuticamente.
Los compuestos de Fórmula I son útiles en la
fabricación de formulaciones farmacéuticas que comprenden una
cantidad eficaz de los mismos conjuntamente con, o mezclados, con
excipientes o vehículos adecuados o bien para aplicación enteral o
bien parenteral. Como tales, las formulaciones de la presente
invención adecuadas para administración oral pueden presentarse en
la forma de unidades discretas tales como cápsulas, sellos,
comprimidos, trociscos o pastillas, conteniendo cada una cantidad
predeterminada del ingrediente activo; en la forma de un polvo o
gránulos; en la forma de una solución o una suspensión en un líquido
acuoso o un líquido no acuoso; o en la forma de una emulsión de
aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. Igualmente, el
ingrediente activo puede presentarse en la forma de un bolo,
electuario, o pasta.
Usualmente, la composición se formulará dentro
de una forma de dosificación unitaria, tal como un comprimido,
cápsula, suspensión o solución acuosa. Típicamente, dichas
formulaciones incluyen un vehículo sólido, semisólido, o líquido.
Los ejemplos de vehículos incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa,
sorbitol, mannitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico,
aceite mineral, manteca de cacao, aceite de teobroma, alginatos,
tragacanto, gelatina, jarabe, metil celulosa, monolaurato de
polioxietileno sorbitano, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato
de propilo, talco, estearato magnésico, y similares.
Las formulaciones particularmente preferidas
incluyen comprimidos y cápsulas de gelatina que comprenden el
ingrediente activo conjuntamente con (a) diluyentes, tal como
lactosa, dextrosa, sacarosa, mannitol, sorbitol, celulosa, almidón
de maíz seco, y glicina; y/o (b) lubricantes, tales como sílice,
talco, ácido esteárico, sus sales de magnesio o calcio, y
polietileno glicol.
Los comprimidos pueden contener igualmente
ligantes, tales como silicato de aluminio y magnesio, pasta de
almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica y polivinilpirrolidona; vehículos, tales como lactosa y
almidón de maíz; desintegrantes, tales como almidones, agar, ácido
algínico o su sal sódica, y mezclas efervescentes; y/o absorbentes,
colorantes, aromatizantes, y edulcorantes. Las composiciones de la
invención pueden estar esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales
como conservantes, estabilizantes, agentes hinchantes o
emulsificantes, promotores de disolución, sales para regulación de
la presión osmótica, y/o tampones. Además, la composición puede
contener igualmente otras substancias valiosas terapéuticamente.
Las suspensiones acuosas pueden contener agentes emulsificantes y de
suspensión combinados con el ingrediente activo. Todas las formas
de dosificación oral pueden contener además agentes edulcorantes y/o
aromatizantes y/o colorantes.
Estas composiciones se preparan de acuerdo con
la invención mediante procedimientos convencionales de mezclado,
granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen
aproximadamente 0,1 hasta 75% del ingrediente activo,
preferiblemente aproximadamente 1 hasta 50% del mismo. Un comprimido
puede fabricarse comprimiendo o moldeando el ingrediente activo,
opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos
obtenidos por compresión pueden prepararse mediante compresión, en
una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma de libre
fluidez tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un
agente ligante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo, o
dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse mediante
moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del ingrediente
activo en polvo y un vehículo adecuado humedecido con un diluyente
líquido inerte.
Cuando se administra parenteralmente, la
composición se presentará normalmente en una forma inyectable
estéril (solución, suspensión, o emulsión isotónica acuosa), de
dosificación unitaria, con un vehículo aceptable farmacéuticamente.
Dichos vehículos son preferiblemente no tóxicos, parenteralmente
aceptables y conteniendo diluyentes o disolventes no terapéuticos.
Los ejemplos de dichos vehículos incluyen agua; soluciones acuosas,
tales como solución salina (solución de cloruro sódico isotónica),
solución de Ringer, solución de dextrosa, y solución de Hanks; y
vehículos no acuosos, tales como 1,3-butanodiol,
aceites fijos (por ejemplo, aceite de maíz, semilla de algodón,
cacahuete, sésamo, y mono- o di-glicérido
sintético), oleato de etilo, y miristato de isopropilo.
Las suspensiones oleaginosas pueden formularse
de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes de
dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. Entre
los medios disolventes o de suspensión aceptables están los aceites
fijos estériles. Para este fin, puede usarse cualquier aceite fijo
blando. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados
glicéridos, incluyendo aceite de oliva y aceite de ricino,
especialmente en sus formas polioxietiladas, son igualmente útiles
en la preparación de inyectables. Estas soluciones o suspensiones
de aceite pueden contener igualmente diluyentes o dispersantes de
alcohol de cadena larga.
La solución salina estéril es un vehículo
preferido, y los compuestos son con frecuencia lo suficientemente
solubles en agua como para estar constituidos como una solución para
todas las necesidades previsibles. El vehículo puede contener
cantidades menores de aditivos, tales como substancias que potencian
la solubilidad, isotonicidad, y estabilidad química, por ejemplo,
antioxidantes, tampones y conservantes.
Cuando se administran por vía rectal, la
composición se formulará usualmente en una forma de dosificación
unitaria, tal como un supositorio o un sello. Estas composiciones
pueden prepararse mezclando el compuesto con excipientes no
irritantes adecuados que son sólidos a temperatura ambiente, pero
líquidos a la temperatura rectal, de manera que se fundirán en el
recto para liberar el compuesto. Los excipientes comunes incluyen
manteca de cacao, cera de abejas y polietileno glicoles u otras
emulsiones o suspensiones grasas.
Las formulaciones adecuadas para administración
nasal o bucal (tales como formulaciones de dispensación en polvo
aunto-propulsadas), pueden comprender
aproximadamente 0,1% hasta aproximadamente 5%, p/p, del ingrediente
activo, por ejemplo, aproximadamente 1%, p/p, del mismo. Además,
algunas formulaciones pueden componerse en forma de un sello o
pastilla sublingual.
Más aún, los compuestos pueden administrarse
tópicamente, especialmente cuando los estados a los que se enfrenta
el tratamiento implican áreas u órganos fácilmente accesibles
mediante aplicación tópica, incluyendo trastornos del ojo, la piel
o el tracto intestinal inferior.
\newpage
Para aplicación tópica al ojo, o uso oftálmico,
los compuestos pueden formularse como suspensiones micronizadas en
solución salina estéril de pH ajustado, isotónica, o,
preferiblemente, como una solución en solución salina estéril de pH
ajustado, isotónica, conjuntamente con o sin un conservante tal como
cloruro de benzalconio. Como alternativa, los compuestos pueden
formularse en ungüentos, tal como petrolato.
Para aplicación tópica a la piel, los compuestos
pueden formularse en ungüentos adecuados conteniendo el compuesto
suspendido o disuelto, por ejemplo, mezclas con uno o más de los
siguientes: aceite mineral, petrolato líquido, vaselina, propileno
glicol, compuesto de polioxietileno, compuesto de polioxipropileno,
cera emulsificante y agua. Como alternativa, los compuestos pueden
formularse en lociones o cremas adecuadas conteniendo el compuesto
activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla de uno o
más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitano,
polisorbato 60, cera de éster cetílico, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
La aplicación tópica al tracto intestinal
inferior puede efectuarse en formulaciones de supositorios rectales
(véase anteriormente) o en formulaciones de enemas adecuadas.
Las formulaciones pueden presentarse de manera
conveniente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse
por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de
farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el
ingrediente activo con el vehículo, el cual constituye uno o más
ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan
mediante asociación uniforme e íntima del ingrediente activo con un
vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y,
a continuación, si es necesario, conformando el producto en la
formulación deseada.
La composición farmacéutica de la presente
invención se usa en cantidad que es eficaz terapéuticamente y las
cantidades usadas pueden depender del perfil de liberación deseado,
la concentración de la composición farmacéutica requerida para el
efecto sensibilizador, y la longitud de tiempo que la composición
farmacéutica ha de ser liberada por el tratamiento.
Los compuestos de Fórmula I de la invención, se
administran preferiblemente en forma de una cápsula o comprimido
conteniendo una dosis única o dividida del compuesto, o como una
solución, solución, o emulsión estéril, para administración
parenteral en una dosis única o dividida.
Los compuestos de la invención se usan en las
composiciones en cantidades que son eficaces terapéuticamente.
Aunque la cantidad eficaz de los compuestos de Fórmula I dependerá
del compuesto particular a usar, las cantidades de estos compuestos
que varían desde aproximadamente 1% hasta 65% han sido incorporadas
fácilmente en sistemas de suministro de vehículo líquido o
sólido.
Para uso médico, la cantidad requerida de un
compuesto de Fórmula I para lograr un efecto terapéutico, variará
de acuerdo con el compuesto particular administrado, la vía de
administración, el mamífero bajo tratamiento, y el trastorno
particular en la enfermedad concernida. Una dosis sistémica adecuada
de un compuesto de Fórmula I para un mamífero que sufre, o que
probablemente sufre, de cualquier estado aquí descrito, está
típicamente dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 hasta 100
mg de base por kilogramo de peso corporal. Se sobreentiende que el
médico o veterinario normalmente experto será fácilmente capaz de
determinar y prescribir la cantidad del compuesto eficaz para el
tratamiento profiláctico o terapéutico deseado.
Procediendo de esta forma, el médico o
veterinario puede usar un bolo intravenoso seguido de una infusión
intravenosa y administraciones repetidas, según lo considere
apropiado. En los procedimientos de la presente invención, los
compuestos pueden administrarse, por ejemplo, oralmente,
parenteralmente, en pulverización para inhalación, tópicamente,
rectalmente, nasalmente, bucalmente, sublingualmente, vaginalmente,
intraventricularmente, o por medio de un depósito implantado en
formulaciones de dosificación que contienen portadores, adyuvantes
y vehículos aceptables farmacéuticamente no tóxicos
convencionales.
La administración parenteral incluye, pero sin
limitarse a ellos, los ejemplos siguientes de administración:
inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraespinal,
intraósea, intraperitoneal, intratecal, intraventricular,
intraesternal o intracraneal y técnicas de infusión, tal como
mediante bomba subdural. Las técnicas invasivas son las preferidas,
particularmente la administración directa al tejido neuronal dañado.
En los casos que es posible para el compuesto(s) de la
Fórmula I administrarlo solo, es preferible suministrarlo como parte
de una formulación farmacéutica.
Para ser eficaz terapéuticamente como dianas
para el sistema nervioso central, los compuestos usados en los
procedimientos de la presente invención deberían penetrar fácilmente
la barrera hematoencefálica cuando se administran periféricamente.
Sin embargo, los compuestos que no pueden penetrar la barrera
hematoencefálica pueden aún administrarse de manera eficaz mediante
una vía intraventricular.
Los compuestos usados en los procedimientos de
la presente invención pueden administrarse mediante una dosis
única, dosis discretas múltiples o infusión continua. Puesto que los
compuestos son pequeños, fácilmente difundibles y relativamente
estables, son bien adecuados para infusión continua. Los medios a
base de bomba, particularmente los medios a base de bomba
subcutánea o subdural, son los preferidos para infusión
continua.
Para los procedimientos de la presente
invención, puede usarse cualquier régimen de administración eficaz
que regule los tiempos y secuencias de las dosis. Preferiblemente,
las dosis de los compuestos incluyen unidades de dosificación
farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de compuesto
activo. Por una cantidad eficaz se entiende una cantidad suficiente
para proporcionar respuesta potenciadora inmune y/o obtener los
efectos beneficiosos deseados mediante la administración de una o
más de las unidades de dosificación farmacéuticas.
Un ejemplo de unidad de dosificación diaria para
un huésped vertebrado, comprende una cantidad de desde
aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg.
Típicamente, los niveles de dosificación del orden de
aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 10.000 mg del
compuesto del ingrediente activo son útiles en el tratamiento de
los anteriores estados, siendo los niveles preferidos de
aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 2.000 mg. El nivel de
dosis específico para cualquier paciente particular variará
dependiendo de una diversidad de factores, incluyendo la actividad
del compuesto específico usado; la edad, peso corporal, salud
general, sexo, y dieta del paciente; el tiempo de administración;
la velocidad de excreción, cualquier combinación del compuesto con
otros fármacos; la severidad de la enfermedad particular a ser
tratada; y la forma y vía de administración. Típicamente, los
resultados del efecto de la dosificación in vitro
proporcionan una guía útil sobre las dosis apropiadas para
administración al paciente. Los estudios en modelos animales pueden
ser igualmente útiles. Las consideraciones para la determinación de
los niveles de dosificación apropiados son bien conocidas en la
técnica.
Los compuestos y composiciones pueden
co-administrarse con uno o más agentes terapéuticos
o bien (i) conjuntamente en una única formulación, o bien (ii)
separadamente en formulaciones individuales diseñadas para obtener
velocidades de liberación óptimas de su agente activo respectivo.
Cada formulación puede contener desde aproximadamente 0,01% hasta
aproximadamente 99,99% en peso, preferiblemente desde
aproximadamente 3,5% hasta aproximadamente 60% en peso, del
compuesto de la invención, así como uno o más excipientes
farmacéuticos, tales como agentes humectantes, emulsificantes y
tamponantes del pH. Cuando los compuestos usados en los
procedimientos de la invención se administran en combinación con
uno o más agentes terapéuticos, los niveles de dosis específicos
para dichos agentes dependerán de consideraciones tales como las
identificadas anteriormente para composiciones y procedimientos de
la invención en general.
Para los procedimientos de la presente
invención, puede usarse cualquier régimen de administración que
regule los tiempos y secuencias de suministro del compuesto y
repetirse según sea necesario para efectuar el tratamiento. Dicho
régimen puede incluir el pre-tratamiento y/o la
co-administración con agentes terapéuticos
adicionales.
Los agentes de la invención pueden prepararse
usando las vías de reacción y esquemas de síntesis tal como se
describen más adelante, usando las técnicas generales conocidas en
la técnica que usan materiales de partida que se encuentran
fácilmente disponibles. Las síntesis de compuestos no ejemplificados
de acuerdo con la invención pueden llevarse a cabo de manera
satisfactoria mediante modificaciones obvias para los expertos en la
técnica, por ejemplo, mediante la protección apropiada de grupos
interferentes, mediante el cambio a otros reactivos adecuados
conocidos en la técnica, o llevando a cabo modificaciones de rutina
de las condiciones de reacción. Como alternativa, se admitirán
otras reacciones descritas aquí o conocidas de manera general en la
técnica, como que tienen aplicabilidad para la preparación de otros
compuestos de la invención.
En los esquemas de síntesis descritos más
adelante, salvo que se indique lo contrario, todas las temperaturas
están establecidas en grados Celsius y todas las partes y
porcentajes son en peso. Los reactivos se adquirieron a
suministradores comerciales tal como Aldrich Chemical Company o
Lancaster Synthesis Ltd., y se usaron sin purificación adicional,
salvo que se indique lo contrario. El tetrahidrofurano (THF) y la
N,N-dimetilformamida (DMF) se adquirieron de
Aldrich en botellas de cierre seguro y se usaron tal como se
recibieron. Salvo que se indique lo contrario, los disolventes y
reactivos siguientes se destilaron bajo una atmósfera de nitrógeno
seco. El THF, y Et_{2}O se destilaron a partir de cetil
benzofenona sódica; el CH_{2}Cl_{2}, diisopropilamina, piridina
y Et_{3}N se destilaron a partir de CaH_{2}; el MeCN se destiló
a partir de P_{2}O_{5} y, a continuación, a partir de
CaH_{2}; el MeOH se destiló a partir de Mg; el PhMe, EtOAc e
i-PrOAc se destilaron a partir de CaH_{2}; el
TFAA se purificó mediante destilación atmosférica simple bajo argón
seco.
Las reacciones establecidas más adelante se
realizaron generalmente bajo una presión positiva de argón a una
temperatura ambiente (salvo que se establezca lo contrario) en
disolventes inertes, y los matraces de reacción estaban provistos
con membrana de caucho para la introducción de substratos y
reactivos mediante jeringa. Los objetos de vidrio se secaron en
estufa y/o se secaron con calor. Las reacciones se ensayaron
mediante TLC y se terminaron tal como se juzgó por el consumo del
material de partida. La cromatografía de capa fina (TLC) analítica
se llevó a cabo sobre placas de 0,2 mm de gel de sílice sobre
soporte de aluminio 60 F_{254} (EM Science), y se visualizó con
luz UV (254 nm), seguido de calentamiento con ácido fosfomolíbdico
etanólico comercial. La cromatografía de capa fina (TLC)
preparativa se llevó a cabo sobre placas de 1,0 mm de gel de sílice
sobre soporte de aluminio 60 F_{254} (EM Science), y se visualizó
con luz UV (254 nm).
Los tratamientos se llevaron a cabo típicamente
doblando el volumen de reacción con el disolvente de reacción o el
disolvente de extracción y, a continuación, lavando con las
soluciones acuosas indicadas usando el 25% en volumen del volumen
de extracción, salvo que se indique lo contrario. Las soluciones del
producto se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y/o Mg_{2}SO_{4}
anhidro antes de filtración y evaporación de los disolventes bajo
presión reducida sobre un evaporador rotatorio y se anotó como
disolventes eliminados en vacío. La cromatografía de columna se
completó bajo presión positiva usando gel de sílice de malla
230-400 o alúmina neutra de malla
50-200. La hidrogenolisis se llevó a cabo a la
presión indicada en los ejemplos a presión ambiente.
Los espectros de RMN-^{1}H se
registraron sobre un instrumento Varian
Mercury-VX400 que operaba a 400 MHz y los espectros
de RMN-^{13}C se registraron operando a 75 MHz.
Los espectros de RMN se obtuvieron como soluciones en CDCl_{3}
(registrados en ppm), usando cloroformo como el patrón de referencia
(7,27 ppm y 77,0 ppm), CD_{3}OD (3,4 y 4,8 ppm y 49,3 ppm),
DMSO-d_{6}, o tetrametilsilano internamente (0,00
ppm) cuando se consideró apropiado. Se usaron otros disolventes
para RMN cuando fue necesario. Cuando se registraron
multiplicidades de picos, se usaron las abreviaturas siguientes: s
(singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m
(multiplete), br (ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de
tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se
registran en Hertzios (Hz).
Los espectros de infrarrojos (IR) se registraron
sobre un espectrómetro FT-IR como aceites puros,
como gránulos de KBr, o como soluciones en CDCl_{3}, y cuando se
dan se registran en número de ondas (cm^{-1}). Los espectros de
masa registrados son (+)-ES LC/MS realizados por el
Analytical Chemistry Department of Anadys Pharmaceutical, Inc. Los
análisis elementales fueron realizados por el Atlantic Microlab,
Inc. en Norcross, GA. Los puntos de fusión (p.fus.) se determinaron
sobre un aparato capilar abierto, y están sin corregir.
Las vías de síntesis y procedimientos
experimentales descritos usan muchas abreviaturas químicas comunes,
THF (tetrahidrofurano), DMF
(N,N-dimetil-formamida), EtOAc
(acetato de etilo), DMSO (dimetil sulfóxido), DMAP
(4-dimetil-aminopiridina), DBU
(1,8-diazaciclo[5.4.0]undec-7-eno),
DCM
(4-dicianometileno)-2-metil-6-(4-dimetilamino-estiril)-4H-pirano),
MCPBA (ácido 3-cloroperoxibenzóico), EDC
(hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida),
HATU (hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio),
HOBT (1-hidroxibenzotriazol hidrato), TFAA
(anhídrido trifluoroacético), pyBOP (hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio),
DIEA (diisopropiletilamina), y similares.
El Esquema 1 muestra un procedimiento general
para preparar los ésteres 5'-aminoácidos de
5-amino-3-\beta-D-ribofuranosiltiazolo[4,5-d]pirimidino-2,7-diona.
Esquema
1
En una vía de síntesis típica, los grupos
2',3'-hidroxilo del resto
\beta-D-ribosa de
5-amino-3-\beta-D-ribofuranosiltiazolo[4,5-d]pirimidino-2,7-diona
se protegieron en primer lugar, preferiblemente con una acetonida
tal como se muestra en 2. A continuación, el
5-hidroxilo libre puede someterse a una diversidad
de procedimientos de esterificación con un aminoácido
N-protegido para formar IIa. A continuación, el
nitrógeno del éster de aminácido y los
2',3'-hidroxilos de la unidad de ribosa se someten
a diversas condiciones de desprotección, preferiblemente de modo
simultáneo, seguido de la formación de sal de la amina libre del
éster de aminoácido tal como se ilustra para II.
Los ejemplos siguientes no forman parte de la
invención.
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Ejemplo
1
Etapa
1
A una mezcla heterogénea de 1 (5,37 g, 17,0
mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento dado en la Patente
de EE.UU. No. 5.041.426 (Ejemplo 2), el cual se incorpora aquí por
referencia en su totalidad) en acetona (40 ml) contenida en un
matraz Morton de 250 ml, se agregó sucesivamente
2,2-DMP (6,26 ml, 50,9 mmol), DMSO (6,6 ml,), y
MeSO_{3}H (220 \mul, 3,39 mmol) a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se agitó vigorosamente, transformándose en
homogénea y de color amarillo oro conforme se consumió el diol. El
análisis mediante TLC (SiO_{2}, MeOH al 10%-CHCl_{3}) indicó
que la reacción había sido completa después de 6 horas. Los sólidos
no disueltos se separaron mediante filtración por gravedad, usando
papel de filtro Whatman tipo 1 en forma de flauta. A continuación,
se vertió el filtrado dentro de 10 volúmenes de agua hielo (~400
ml), dando como resultado la inmediata precipitación de un sólido
de color blanco. Después de un breve período de agitación, se
agregó NaHCO_{3} (285 mg, 3,39 mmol) disuelto en agua (10 ml) para
neutralizar el MeSO_{3}H. La agitación vigorosa en el reactor
Morton se continuó durante 15 minutos, después de lo cual la mezcla
se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso. El
material sólido se lavó con agua hielo (100 ml), se secó al aire y,
a continuación, se secó adicionalmente bajo alto vacío a 65ºC,
proporcionando 5,36 g (88%) de la acetonida 2, en forma de un
sólido de color blanco: p.fus. 280-1ºC; ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,28(s, 3H), 1,47(s,
3H), 3,43-3,55(m, 2H),
3,95-3,99(m, 1H),
4,77-4,80(m, 1H),
4,88-4,91(m, 1H),
5,24-5,26(m, 1H), 5,99(s, 1H),
6,97(s ancho, 2H), 11,25(s, 1H).
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Etapa
2
A una solución de
N-butoxicarbonil-(L)-valina (671 mg,
2,81 mmol) en THF (9 ml) a 0ºC, se agregó EDC (588 mg, 3,07 mmol).
La mezcla homogénea resultante se agitó durante 45 minutos a 0ºC, en
cuyo momento se volvió heterogénea, y se agregó acetonida sólida 2
en una sola porción procedente de la Etapa 1 anterior (1,00 g, 2,81
mmol). Posteriormente, se agregó DMAP sólido (522 mg, 4,27 mmol). Se
permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura
ambiente, y se agitó durante un tiempo adicional de 5 horas, después
de lo cual, se concentró a 25ºC mediante evaporación rotatoria
hasta un jarabe de color amarillo. El residuo se disolvió en EtOAc
(50 ml), se repartió con HCl 1 N (10 ml) seguido de neutralización
del ácido con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). La fase acuosa
ácida se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 50 ml) y, a
continuación, se repartió con la fase acuosa básica. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron a través de un lecho corto de SiO_{2}, y se
concentraron, proporcionando 1,480 g (96%) del éster de aminoácido
Boc-protegido 4 en forma de una espuma: p.fus. 158ºC
(descomp.); ^{1}H (CDCl) \delta 0,86 (d, J = 7,0, 3H), 0,95
(d, J = 7,0, 3H), 1,35(s, 3H), 1,44(s, 9H),
1,56(s, 3H), 1,75(s ancho, 1H),
2,08-2,19(m, 1H),
4,20-4,24(m, 2H),
4,30-4,37(m, 1H), 4,56(dd, J =11,0,
5,9, 1H), 4,96(dd, J = 6,2, 3,7, 1H), 5,11(d ancho, J
= 8,8, 1H), 5,29(d ancho, J = 6,6, 1H), 5,88(s ancho,
2H), 6,23(s, 1H).
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Etapa
3
A través de un borboteador de H_{2}SO_{4} se
pasó una corriente de HCl gas y, posteriormente, se dirigió (a
través de un tubo de dispersión sinterizado) dentro de un matraz
Morton de 3 bocas de 250 ml que contenía acetato de isopropilo seco
(80 ml) a 0ºC hasta que se obtuvo una solución saturada. A esta se
agregó una solución del éster de aminoácido
Boc-protegido procedente de la Etapa 2 anterior
(5,53 g, 9,95 mmol) en acetato de isopropilo (30 ml), dando como
resultado la formación de un precipitado sólido de color blanco
dentro de los 5 minutos. A este, se agregó IPA al 10% (v/v) (11
ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y, a
continuación, se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción
heterogénea se diluyó con tolueno seco (100 ml). La filtración
usando un embudo de vidrio sinterizado de poro medio bajo N_{2}
proporcionó un sólido amorfo, de color blanquecino. La trituración
del sólido en THF seco, seguido de filtración y secado en vacío a
65ºC, proporcionó 3,677 g (81%) del compuesto del epígrafe 3 en
forma de un sólido de color blanco: p.fus. 166-68ºC
(descomp.); ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,90(d, J
= 7,0, 3H), 0,94(d, J = 7,0, 3H),
2,14-2,18(m, 1H),
3,83-3,85(m, 1H),
3,96-4,00(m, 1H),
4,23-4,28(m, 2H), 4,42(dd, J = 11,7,
3,4, 1H), 4,75(dd, J= 10,3, 5,5, 1H), 5,81(d, J =
4,4, 1H), 6,46(s ancho, 3H), 7,23(s ancho, 2H),
8,47(s, 3H), 11,5(s ancho, 1H).
Análisis elemental para
C_{15}H_{21}N_{5}O_{7}S: calculado: C, 36,89; H, 4,75; Cl,
14,52; N, 14,34; S, 6,57; encontrado: C, 37,03; H, 4,74; Cl, 14,26;
N, 14,24; S, 6,42.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Etapa
1
De una manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo
1, se preparó
5-amino-3-(2',3'-O-isopropilideno-5'-N-terc-butoxicarbonil-L-isoleucil-\beta-D-ribofuranosil)tiazolo-[4,5-d]pirimidino-2,7-diona
6 con un rendimiento del 93% a partir de
5-amino-3-(2',3'-O-isopropilideno-\beta-D-ribofuranosil)tiazolo-[4,5-d]pirimidino-2,7-diona
2 y
N-terc-butoxi-L-isoleucina
7, en forma de una espuma de color blanquecino:
RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 11,29(s, 1H),
7,09(d, J = 8,0, 1H), 7,02(s ancho, 1H),
6,02(s, 1H), 5,28(d, J = 6,2, 1H), 5,06(s
ancho, 1H), 4,16-4,22(m, 2H), 3,85(dd,
J = 8,0, 6,6, 1H), 1,68(s ancho, 1H), 1,47(s, 3H),
1,34(s, 9H), 1,29(s, 3H),
0,71-0,89(m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
De una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo
2, se preparó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de
color blanco, a partir del compuesto intermedio anterior, con un
rendimiento del 80%: p.fus. 173-174ºC (descomp.):
RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 11,41(s ancho,
1H), 8,41(s ancho, 3H), 7,15(s ancho,2H),
5,82(d, J = 4,8, 1H), 4,50-5,00(m,
2H), 4,40(dd, J = 11,7, 3,3, 1H),
4,21-4,30(m, 2H),
3,91-4,0(m, 2H),
1,84-1,91(m, 1H),
1,37-1,44(m, 1H),
1,19-1,27(m, 1H),
0,80-0,87(m, 6H).
Análisis elemental para
C_{16}H_{23}N_{5}O_{7}S\cdot3/2HCl: calculado: C, 39,69;
H, 5,10; N, 14,47; Cl, 10,98; S, 6,62; encontrado: C, 39,05; H,
5,13; N, 13,73; Cl, 11,08; S, 6,02.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Etapa
1
De una manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo
1, se preparó
5-amino-3-(2',3'-O-isopropilideno-5'-N-terc-butoxicarbonil-[\alpha-L-butilglicinil]-\beta-D-ribofuranosil)-tiazolo-[4,5-d]pirimidino-2,7-diona
10 con un rendimiento del 66% a partir de
5-amino-3-(2',3'-O-isopropilideno-\beta-D-ribofuranosil)tiazolo-[4,5-d]pirimidina-2,7-diona
2 y
N-\alpha-terc-butoxi-L-terc-butoxiglicina,
en forma de una espuma de color blanquecino:
RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 11,28(s ancho,
1H), 6,70-7,40(m, 3H), 6,02(s, 1H),
5,30(d, J = 6,2, 1H), 5,05(s ancho, 1H),
4,17-4,24(m, 3H), 3,77(d, J = 8,4,
1H), 1,47(s, 3H), 1,33(s, 9H), 1,29(s, 3H),
0,85(s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
De una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo
1, se preparó el compuesto del epígrafe 8 en forma de un sólido de
color blanco a partir del compuesto intermedio anterior con un
rendimiento del 80%: p.fus. 202-203ºC (descomp.);
RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 11,35(s ancho,
1H), 8,31(s ancho, 3H), 7,08(s ancho, 2H),
5,83(d, J = 4,0, 1H), 5,45(s ancho, 1H), 5,21(s
ancho, 1H), 4,77-4,82(m, 1H), 4,42(dd,
J = 11,4, 2,6, 1H), 4,23-4,28(m, 1H),
3,96-4,04(m, 1H), 3,74(s, 1H),
0,97(s, 9H).
Análisis elemental para
C_{16}H_{23}N_{5}O_{7}S\cdotHCl: calculado: C, 41,25; H,
5,19; N, 15,03; Cl, 7,61; S, 6,88; encontrado: C, 40,41; H, 5,41;
N, 14,16; Cl, 7,01; S, 6,23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Etapa
1
De una manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo
1, se preparó
5-amino-3-(2',3'-O-isopropilideno-5'-N-terc-butoxicarbonil-[\alpha-L-N-metilvalinil]-\beta-D-ribofuranosil)tiazolo-[4,5-d]pirimidino-2,7-diona
12 con un rendimiento del 63% a partir de
5-amino-3-(2',3'-O-isopropilideno-\beta-D-ribofuranosil)tiazolo-[4,5-d]pirimidino-2,7-diona
2 y
N-terc-butoxi-L-N-metilvalina
13, en forma de una espuma de color blanquecino:
RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) carbamato rotámero \delta
11,28(s ancho, 1H), 7,00(s ancho, 2H), 6,02(s,
1H), 5,27(d, J = 6,6, 1H), 5,04(s ancho, 1H),
4,14-4,28(m, 3H), 3,91(d, J = 9,5,
1H), 2,79(s ancho, 3H), 2,09(s ancho, 1H),
1,46(s, 3H), 1,36(s, 4,5H), 1,32(s, 4,5H),
1,28(s, 3H), 0,78-0,89(m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
De una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo
1, se preparó el compuesto del epígrafe 11 en forma de un sólido de
color blanco ligeramente impuro a partir del compuesto intermedio
anterior con un rendimiento del 60%: p.fus. >180ºC (descomp.);
RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 11,31(s ancho,
1H), 9,05(s ancho, 2H), 7,05(s ancho, 2H),
5,83(d, J = 4,4, 1H), 5,46(s ancho, 1H), 5,21(s
ancho, 1H), 4,76-4,82(m, 1H),
4,42-4,48(m, 1H),
4,28-4,38(m, 1H),
4,22-4,28(m, 1H),
3,94-4,04(m, 2H), 2,54(s ancho, 3H),
2,23(s ancho, 1H), 0,98(d, J = 7,0, 3H),
0,88(d, J = 7,0, 3H).
Análisis elemental para
C_{16}H_{23}N_{5}O_{7}S\cdotHCl: calculado: C, 41,25; H,
5,02; N, 15,03; S, 6,88; Cl, 7,61; encontrado: C, 40,57; H, 5,37;
N, 13,57; S, 6,16; Cl, 7,29.
Esquema
2
El Esquema 2 muestra un procedimiento general
para la preparación de
5-amino-7-metoxi-3-\beta-D-ribofuranosil)tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-onas
y
5,7-diamino-3-\beta-D-ribofuranosil)tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-onas.
Ejemplo
5
Se disolvió 1 anhidro (2,0 g, 6,3 mmol) en
piridina seca bajo una atmósfera de argón. La solución se enfrió a
0ºC, después de lo cual se agregó gota a gota a la mezcla TFAA (13,3
g, 63 mmol). Después de cinco minutos, la reacción se colocó en un
baño de aceite a 60ºC durante 1,5 horas, y se controló mediante TLC
(SiO_{2}, MeOH al 20%-CHCl_{3}) para la formación del catión
piridinio. El R_{f} 0,2 del material de partida se convirtió en
una mancha de línea basal que experimentó fluorescencia azul tras
exposición a luz UV de 254 nm. Tras la conversión del compuesto
intermedio activado, se agregó a la reacción a 0ºC solución de
metóxido sódico recién hecho (1,8 g de Na, 78 mmol, 300 ml de
metanol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y
progresar durante dos días. A continuación, la mezcla se interrumpió
con NH_{4}Cl 1 M (100 ml), y se extrajo con IPA al 25%-CHCl_{3}
(5 x 100 ml). El material bruto se filtró a través de un tapón de
gel de sílice y, a continuación, se concentró, proporcionando 1,6 g
(75%) del compuesto del epígrafe 14. Se obtuvo una muestra
analítica mediante TLC preparativa (SiO_{2}; agua, metanol,
acetato de etilo, 5:10:85) en forma de un sólido de color blanco:
p.fus. >160ºC (descomp.); [M+H]^{+} 330,9,
[2M+H]^{+} 661,1, [3M+H]^{+} 991,0; R_{f} = 0,6
(MeOH al 20%-CHCl_{3}); p.fus. 200,4ºC-200,9ºC;
RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 6,92(s, 2H),
5,86(d, J = 5,2, 1H), 5,28(d, J = 5,6, 1H),
4,96(d, J = 5,2,1H), 4,78(dd, J = 10,8, 5,6,1H),
4,67(t, J = 6,0,1H), 4,0,7-4,10(m,
1H), 3,91(s, 3H), 3,70-3,80(m, 1H),
3,55-3,60(m, 1H),
3,40-3,45(m, 1H).
Análisis elemental para
C_{11}H_{14}N_{4}O_{6}S: calculado: C, 40,00; H, 4,27; N,
16,96; S, 9,71; encontrado: C, 40,07; H, 4,43; N, 16,71; S,
9,53.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se disolvió 1 anhidro (0,3 g, 0,9 mmol) en
piridina seca bajo una atmósfera de argón. La solución se enfrió a
0ºC y, a continuación, se agregó gota a gota a la mezcla TFAA (1,2
ml, 9,5 mmol). Después de cinco minutos, la reacción se colocó en
un baño de aceite a 60ºC durante 1,5 horas, y se controló mediante
TLC (MeOH al 20%-CHCl_{3}) para la formación del catión
piridinio. El R_{f} 0,2 del material de partida se convirtió en
una mancha de línea basal que experimentó fluorescencia azul tras
exposición a luz UV de 254 nm. Tras la conversión del compuesto
intermedio activado, el matraz de reacción se colocó en un baño de
hielo. Después de dejar que la temperatura se equilibrara, se
agregó NH_{3} acuoso al 30% (25 ml) gota a gota hasta que cesó la
exotermia, y se agregó el resto. Dentro de un intervalo de unos
pocos minutos, se formó el producto, tal como se indicó por la
R_{f} 0,25 mediante TLC analítica (SiO_{2}, MeOH al
20%-CHCl_{3}). El matraz se calentó a temperatura ambiente a lo
largo de 30 minutos y, a continuación, la solución acuosa se
desgasificó bajo vacío rotatorio y, a continuación, se extrajo con
IPA al 25%-CHCl_{3} (5 x 100 ml). El producto se sometió a
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; MeOH al 10%-EtOAc),
proporcionando 55 mg (17%) del compuesto del epígrafe 15 ligeramente
impuro. Se obtuvo una muestra analítica mediante TLC preparativa
(SiO_{2}; agua-MeOH-EtOAc,
5:10:85) en forma de un sólido de color blanco: p.fus. >155ºC
(descomp.); [M+H]^{+} 316,0; R_{f} = 0,25 (SiO_{2},
MeOH al 20%-CHCl_{3}); RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 6,76(s, 2H),
6,14(s, 2H), 5,85(d, J = 5,2, 1H), 5,22(d, J =
4,8, 1H), 4,92(d, J = 2,8,1H),
4,70-4,83(m, 2H),
4,05-4,10(m, 1H),
3,65-3,80(m, 1H),
3,52-3,62(m, 1H),
3,40-3,50(m, 1H).
Análisis elemental para
C_{10}H_{13}N_{5}O_{5}S\cdot½H_{2}O: calculado: C,
37,03; H, 4,35; N, 21,59; S, 9,89; encontrado: C, 37,27; H, 4,32;
N, 20,43; S, 10,11.
Esquema
3
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Ejemplo
7
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Etapa
1
Se disolvió 1 anhidro (8,0 g, 39,5 mmol) en
piridina seca (65 ml). Se agregaron secuencialmente DMAP (3,1 g,
25,3 mmol) y anhídrido acético (19,1 ml, 202,4 mmol). La reacción se
dejó progresar durante 2 horas a temperatura ambiente, después de
lo cual, se interrumpió con NaHCO_{3} saturado (100 ml) y se
extrajo con DCM (3 x 200 ml). La fase orgánica se concentró y, a
continuación, se trituró con éter. Esto proporcionó 12,5 g (103%)
de
5-acetilamino-3-(2,3,5-tri-O-acetil-\beta-D-ribofuranosil)tiazolo[4,5-d]pirimidino-2,7(6H)-diona
16 ligeramente impura en forma de un sólido de color blanco: p.fus.
246,7-248,1ºC; R_{f} = 0,20 (SiO_{2}, EtOAc al
50%-CHCl_{3}); RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 12,23(s, 1H),
11,85(s, 1H), 5,97(m, 2H), 5,48(t, J = 6, 1H),
4,35-4,40(m, 1H),
4,25-4,31(m, 1H),
4,08-4,18(m, 1H), 2,49(s, 3H),
2,07(s, 3H), 2,01(s, 3H), 2,00(s, 3H).
\newpage
Etapa
2
El producto intermedio procedente de la Etapa 1
anterior (500 mg, 0,98 mmol) se disolvió en DCM (15 ml) a
temperatura ambiente. A la solución, se agregaron DMAP (7,3 mg, 0,06
mmol) y TEA (16 ml, 11 mmol), seguido de cloruro de
2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (454 mg, 1,5
mmol). Después de 1 hora, la reacción se había completado, la
mezcla bruta se concentró y, a continuación, se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 10%-CHCl_{3}),
proporcionando 690 mg (92%) de
5-acetilamino-7-(2,4,6-triisopropilbencenosulfoniloxi)-3-(2',3',5'-tri-O-acetil-\beta-D-ribofuranosil)tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona
17 en forma de un sólido de color blanco espumoso:
74,5-76,3ºC; R_{f} = 0,7 (SiO_{2}, EtOAc al
20%-CHCl_{3}); RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,83(s, 1H),
7,39(s, 2H), 6,03(d, J = 4,0, 1H),
5,91-5,96(m, 1H), 5,69(t, J = 6,4,
1H), 4,30-4,70(m, 1H),
4,22-4,26(m, 1H),
4,16-4,20(m, 1H),
3,90-4,00(m, 2H),
2,97-3,01(m, 1H), 2,07(s, 3H),
2,06(s, 3H), 2,04(s, 3H), 1,88(s, 3H),
1,17-1,25(m,
18H).
18H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El producto intermedio procedente de la Etapa 2
anterior (1,7 g, 2,27 mmol) se disolvió en dioxano (20 ml) a
temperatura ambiente. A esto se agregó una solución 2,0 M de
metilamina (3,4 ml, 6,8 mmol) en metanol. Después de 2 horas se
consumió en material de partida. La mezcla de reacción se concentró
y, a continuación, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, EtOAc al 20-80%-CHCl_{3}),
proporcionando 945 mg (83%) del compuesto del epígrafe puro en
forma de un aceite de color amarillo: [M+H]^{+} 498,2,
[2M+H]^{+} 995,4; R_{f} = 0,55 (CH_{3}OH al
10%-CHCl_{3}); RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,13(s, 1H),
7,70(d, J = 4,41, 1H), 5,95-6,02(m,
2H), 5,69(s, 1H), 4,35-4,39(m, 1H),
4,16-4,23(m, 2H), 2,90(d, J = 4,8,
3H), 2,20(s, 3H), 2,07(s, 3H), 2,02(s, 3H),
2,00(s,
3H).
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El producto intermedio procedente de la Etapa 3
anterior (420 mg, 0,85 mmol) se disolvió en dioxano (4 ml) y a la
solución se agregó LiOH 1 M (8,5 ml, 8,5 mmol). Los grupos
O-acetilo se separaron dentro de un intervalo de 40
minutos, proporcionando un producto intermedio a R_{f} = 0,15
(SiO_{2}, MeOH al 5%-EtOAc). Después de 2 horas, se separó el
N-acetilo, tal como se indicó mediante TLC, R_{f}
= 0,20 (SiO_{2}, MeOH al 5%-EtOAc). La mezcla de reacción se
neutralizó con ácido acético estequiométrico, se extrajo con IPA al
25%-CHCl_{3} y, a continuación, se concentró, proporcionando 195
mg (70%) de 18. Se obtuvo una muestra analítica del compuesto del
epígrafe 18 mediante TLC preparativa (SiO_{2};
agua-MeOH-EtOAc, 10:20:70) en forma
de un sólido de color blanco: [M+H]^{+} 330,0; R_{f} =
0,20 (MeOH al 5%-EtOAc); p.fus. >180ºC;
RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 7,06(d, J =
3,6, 1H), 6,24(s, 2H), 5,85(d, J = 5,2, 1H),
5,22(d, J = 4,8, 1H), 4,93(d, J = 5,2, 1H),
4,70-4,80(m, 2H), 4,07(d, J = 4,8,
1H), 3,75(d, J = 4,4, 1H),3,5-3,6(m,
1H), 3,40-3,50(m, 1H), 2,82(d, J =
4,4, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
De una manera similar al Ejemplo 7, Etapa 2, se
generó
5-acetilamino-7-dimetilamino-3-(2',3',5'-tri-O-acetil-\beta-D-ribofuranosil)tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona,
con un rendimiento del 80%, en forma de un aceite de color
amarillo. M^{+} 511,14; R_{f} = 0,70 (SiO_{2}, MeOH al
10%-CHCl_{3}); RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,15(s, 1H),
6,10-6,15(m, 1H),
5,98-6,09(m, 1H),
5,56-5,70(m, 1H),
4,35-4,40(m, 1H),
4,22-4,27(m, 1H),
4,14-4,08(m, 1H), 3,18(s, 6H),
2,19(s, 3H), 2,08(s, 3H), 2,06(s, 3H),
1,99(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
De una manera similar al Ejemplo 7, Etapa 3, se
generó el compuesto del epígrafe 20 con un rendimiento del 82%. Se
obtuvo una muestra analítica mediante TLC preparativa (SiO_{2};
agua-MeOH-EtOAc, 10:20:70) en forma
de un sólido de color blanco: [M+H]^{+} 344,0;
[2M+H]^{+} 687,4; p.fus. >112ºC; R_{f} = 0,20 (MeOH
al 5%-EtOAc); RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 6,27(s, 2H),
5,91(d, J = 4,8, 1H), 5,22(d, J = 6,0, 1H),
4,93(d, J = 5,2, 1H), 4,71-4,76(m,
2H), 4,07-4,09(m, 1H),
3,7-3,8(m, 1H),
3,5-3,6(m, 1H),
3,5-3,6(m, 1H), 3,09(s, 6H).
Análisis elemental para
C_{12}H_{17}N_{5}O_{5}S: calculado: C, 41,98; H, 4,99; N,
20,40; encontrado: C, 41,32; H, 5,14; N, 18,59.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
De una manera similar al Ejemplo 3, Etapa 2, se
generó
5-acetilamino-7-ciclopropilamino-3-(2',3',5'-tri-O-acetil-\beta-D-ribofuranosil)tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona,
con un rendimiento del 80%, en forma de un aceite de color
amarillo. R_{f} = 0,45 (SiO_{2}, EtOAc al 75%-CHCl_{3});
RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,11(s, 1H),
7,87(d, J = 2,8, 1H), 5,98-6,01(m,
1H), 5,70-5,76(s, 1H),
4,32-4,39(m, 1H),
4,16-4,30(m, 2H), 3,85(s, 1H),
2,87(s, 1H), 2,25(s, 3H), 2,07(s, 3H),
2,06(s, 3H), 1,98(s, 3H),
0,73-0,76(m, 2H),
0,57-0,60(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
De una manera similar al Ejemplo 7, Etapa 3, se
generó
5-amino-7-ciclopropilamino-3-\beta-D-ribofuranosil)tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona
con un rendimiento del 79%. Se obtuvo una muestra analítica
mediante TLC preparativa (SiO_{2};
agua-MeOH-EtOAc, 10:20:70) en forma
de un sólido de color blanco: R_{f} = 0,20 (MeOH al 5%-EtOAc);
p.fus. >100ºC; [M+H]^{+} 356,0;
RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 7,24(s, 1H),
6,28(s, 2H), 5,86(d, J = 5,6, 1H), 5,22(d, J =
6, 1H), 4,92(d, J = 5,2, 1H),
4,70-4,80(m, 2H),
4,05-4,10(m, 1H),
3,7-3,8(m, 1H),
3,5-3,6(m, 1H),
3,45-3,50(m, 1H), 2,8(s, 1H),
0,68-0,70(m, 2H),
0,54-0,57(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del epígrafe se preparó mediante la
adición del material sólido preparado en la Etapa 2 anterior a HCl
4 M con agitación vigorosa en dioxano, proporcionando el compuesto
del epígrafe en forma de un sólido de color blanco: p.fus.
>99ºC; RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 7,25(d, 1H, J =
2,8, 1H), 6,23(s, 2H), 5,87(d, J = 5,2, 1H), 5,21 (s
ancho, 1H), 4,98 (s ancho, 1H), 4,73-4,79(m,
2H), 4,09(t, J = 5,6, 1H),
3,72-3,79(m, 1H),
3,55-3,60(m, 1H),
3,45-3,37(m, 1H),
2,75-2,82(m, 1H),
0,72-0,79(m, 2H),
0,55-0,63(s, 2H).
Análisis elemental para
C_{13}H_{17}N_{5}O_{5}S\cdotHCl: calculado: C, 39,85; H,
4,63; N, 17,87, Cl, 9,05; encontrado: C, 39,66; H, 4,85; N, 16,57,
Cl, 8,13.
Ejemplo
10
Etapa
1
De una manera similar al Ejemplo 7, Etapa 2, se
generó
5-acetilamino-7-pirrolidino-3-(2',3',5'-tri-O-acetil-\beta-D-ribofuranosil)tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona,
con un rendimiento del 70%. Se obtuvo una muestra analítica
mediante TLC preparativa (SiO_{2};
agua-MeOH-EtOAc, 10:20:70) en forma
de un sólido de color blanco: p.fus. >108ºC (descomp.); R_{f} =
0,80 (agua al 10% y metanol al 20% en acetato de etilo);
[M+H]^{+} 384,0; RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 7,00(d, J =
7,2, 1H), 6,17(s, 2H), 5,18(d, J = 5,2, 1H),
5,21(d, J = 5,6, 1H), 4,92(d, J = 5,6, 1H),
4,74-4,80(m, 2H),
4,30-4,35(m, 1H),
4,05-4,10(m, 1H),
3,70-3,80(m, 1H),
3,55-3,60(m, 1H),
3,30-3,45(m, 1H),
1,40-2,0(m, 8H).
Etapa
2
De una manera similar al Ejemplo 7, Etapa 3, se
generó el compuesto del epígrafe 22, con un rendimiento del 70%. Se
obtuvo una muestra analítica mediante TLC preparativa (SiO_{2};
agua-MeOH-EtOAc, 10:20:70) en forma
de un sólido de color blanco: p.fus. >108ºC (descomp.); R_{f} =
0,80 (agua al 10% y metanol al 20% en acetato de etilo);
[M+H]^{+} 384,0; RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 7,00(d, J =
7,2, 1H), 6,17(s, 2H), 5,18(d, J = 5,2, 1H),
5,21(d, J = 5,6, 1H), 4,92(d, J = 5,6, 1H),
4,74-4,80(m, 2H),
4,30-4,35(m, 1H),
4,05-4,10(m, 1H),
3,70-3,80(m, 1H),
3,55-3,60(m, 1H),
3,30-3,45(m, 1H),
1,40-2,0(m, 8H).
Ejemplo
11
Etapa
1
\global\parskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al Ejemplo 7, Etapa 2, se
generó
5-acetilamino-7-pirrolidino-3-(2,3,5-tri-O-acetil-\beta-D-ribofuranosil)tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona,
con un rendimiento del 79% en forma de un aceite de color amarillo.
[M+H]^{+} 538,1; R_{f} = 0,80 (SiO_{2};
agua-MeOH-EtOAc, 10:20:70);
RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,04(s, 1H),
5,97-6,02(m, 2H), 5,68(s, 1H),
4,38(dd, J = 11,6, 3,6, 1H),
4,15-4,23(m, 2H), 3,58(s, 4H),
2,23(s, 3H), 2,08(s, 3H), 2,05(s, 3H),
1,98(s, 3H), 1,89(s, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
De una manera similar al Ejemplo 7, Etapa 3, se
generó el compuesto 23, con un rendimiento del 81%. Se obtuvo una
muestra analítica mediante TLC preparativa (SiO_{2};
agua-MeOH-EtOAc, 10:20:70) en forma
de un sólido de color blanco: p.fus. >112,4ºC (descomp.);
[M+H]^{+} 370,3; RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 6,22(s, 2H),
5,90(d, J = 4,8, 1H), 5,23(d, J = 5,2, 1H),
4,94(d, J = 4,4, 1H), 4,68-4,75(m,
2H), 4,08(d, J = 4,8, 1H),
3,71-3,76(m, 1H), 3,55(s, ancho 5H),
3,38-3,54(m, 1H), 1,87(s, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
12
Con agitación vigorosa, el producto intermedio B
se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno anhidro en
acetato de isopropilo a 0ºC y se dejó calentar a temperatura
ambiente. A la mezcla heterogénea se agregó acetato de isopropilo
adicional. La mezcla de reacción se agitó durante un período
adicional de 12 horas. Se agregó tolueno y el producto se filtró y
secó bajo vacío, proporcionando la sal de di-HCl
deseada 24.
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos intermedios se prepararon como
sigue:
El compuesto A se preparó de acuerdo con el
procedimiento de Kini y otros, agitando una mezcla de
5-amino-7-ciclopentilamino-3-\beta-D-ribofuranosiltiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona
(22) con acetona, DMSO, ácido metanosulfónico y un exceso de
dimetoxipropano a 0ºC hasta que se consumió el material de partida.
La mezcla de reacción se agregó a agua hielo y se neutralizó hasta
pH 7 con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se concentró y se sometió a cromatografía de columna sobre
sílice, proporcionando el producto diol
2',3'-protegido.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1,0 equivalentes de
N-(terc-butoxicarbonil)-L-valina
en THF a 0ºC, se agregaron 1,1 equivalentes de EDC. Después de
agitación durante 30 minutos, se agregaron 1,0 equivalentes de
5-amino-7-ciclopentilamino-3-(2',3'-O-isopropilideno-\beta-D-ribofuranosil)tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona,
A, y 1,1 equivalentes de DMAP. La mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 5 horas, y se
concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se repartió con HCl 1 N,
y se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). La fase
acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se
evaporaron bajo vacío, para proporcionar el producto intermedio B,
el cual se purificó mediante cromatografía de columna sobre
sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de los compuestos de Fórmula I para
demostrar características de suministro oral favorable y para
inducir respuestas inmunes cuando se administran mediante una vía
seleccionada, se demostró fácilmente mediante experimentos en
ratones y perros sabuesos. Los resultados de dichas mediciones para
compuestos de la Fórmula I pueden compararse con los resultados en
experimentos similares con compuestos descritos en la literatura
referenciada en la presente divulgación (por ejemplo, Patentes de
EE.UU. Nos. 5.041.426 y 4.880.784), para revelar las ventajas de
los compuestos de Fórmula I con respecto a propiedades
farmacocinéticas y farmacodinámicas.
\vskip1.000000\baselineskip
El ratón normal proporciona un sistema útil para
la evaluación del grado en el cual las invenciones aquí descritas
proporcionan material mejorado en el suministro oral de 1
(isatoribina). No solamente pueden medirse las concentraciones en
plasma de isatoribina resultantes de la administración oral de dicho
profármaco(s), sino que además la extensa investigación
inmunológica llevada a cabo en el ratón, ha proporcionado reactivos
adecuados para la medición de los niveles de interferón alfa, una
citocina de interés que refleja una de las actividades biológicas
de la isatoribina.
Los presentes autores han usado el sistema
múrido en una serie de experimentos que demuestran que 3, el éster
5'-valina de 1 (val-isatoribina),
provoca una respuesta de interferón substancialmente mejorada sobre
la que resulta de la administración de la propia isatoribina.
\newpage
La Tabla 1 registra los resultados de un ensayo
para interferón alfa múrido en el plasma de ratones que se les
administró dos veces con dosis de isatoribina, formulada en
bicarbonato, a un nivel de 50 mg/kg por la vía oral. Es evidente
que el interferón no fue medible incluso cuando la dosis se repitió
después de un intervalo de cuatro horas.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La Tabla 2 registra los resultados de ensayos
para interferón alfa múrido en el plasma de ratones que primeramente
se les administró dosis de bicarbonato y, a continuación, cuatro
horas más tarde, se les administró oralmente dosis con isatoribina,
formulada en bicarbonato, a un nivel de 50 mg/kg. Se informó de
interferón en el plasma procedente de cuatro ratones, incluyendo
dos que habían recibido la dosis de vehículo de bicarbonato. Todos
los valores informados en este experimento fueron bajos, y los
niveles de interferón informados no lo fueron de manera constante
para los tres ratones evaluados en cada punto de tiempo, lo que
sugiere que estas señales pueden ser fraudes que surgen de
mediciones que están próximas a los límites inferiores del
ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La Tabla 3 registra los resultados de ensayos
para interferón alfa múrido en el plasma de ratones que se les
administró oralmente dosis con val-isatoribina,
disuelta en bicarbonato, a una dosis que es equivalente a 50 mg/kg
de isatoribina sobre una base molar. Es evidente que el interferón
fue fácilmente medible a la 1,0 hora, 1,5 horas, y 2,0 horas
después de la administración de la dosis. El interferón se detectó
en todos los ratones ensayados en un punto de tiempo dado, la que
indica la fiabilidad del efecto después de la administración de la
val-isatoribina. De acuerdo con ello, una única
administración de val-isatoribina fue superior tanto
a una única dosis como a una dosis repetida de isatoribina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos tabulados en las Tablas 1, 2, y 3
pueden considerarse igualmente desde el punto de vista de la
incidencia de niveles de interferón elevados. El interferón se
detectó en el plasma únicamente de 4 de los 114 ratones usados en
los estudios de isabitirina, en tanto que 10 de los 30 ratones a los
que se les administró dosis con val-isatoribina
tenían interferón detectable en su plasma. De acuerdo con ello, el
profármaco incrementó la proporción de ratones que mostraban una
respuesta al interferón desde 4% hasta 30% y la magnitud tanto del
promedio como de la respuesta pico se incrementó al doble.
En otros experimentos, los niveles en plasma de
isatoribina e interferón alfa se midieron en ratones a los cuales
se había administrado dosis de isatoribina mediante la vía
intravenosa, y estos niveles se compararon con los niveles de
isatoribina e interferón alfa que aparecieron después de la
administración oral de val-isatoribina. Estos datos
se resumen en la Figura 1. En esta figura, resulta evidente que los
niveles de interferón alfa inducidos mediante
val-isatoribina oral
("val-isator") (a 50 mg/kg de isatoribina molar
equivalente) fueron similares a los de la isatoribina intravenosa
("isator") a 25 mg/kg. De acuerdo con ello, la
val-isatoribina oral proporciona niveles de
isatoribina e interferón que son aproximadamente el 50% de los
observados después de la administración intravenosa de la propia
isatoribina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se investigó el efecto de un profármaco
(val-isatoribina, 3) sobre la exposición sistémica a
isatoribina (1) después de administración oral a perros sabuesos.
La isatoribina se preparó en solución de bicarbonato sódico. La
val-isatoribina y la isatoribina se prepararon de
acuerdo con las formulaciones siguientes, las cuales se eligieron
con el fin de asegurar la solubilidad:
Formulación 1: Isatoribina en solución de
bicarbonato sódico, 1 y 4 mg/ml.
Formulación 2: Val-isatoribina
en solución salina tamponada con fosfato, 1,62 y 6,48 mg/ml,
equivalentes a 1 y 4 mg/ml de isatoribina sobre una base molar.
Al comienzo del estudio, se usaron cuatro perros
sabuesos adultos machos y cuatro hembras que pesaban entre 15 a 27
kg y de aproximadamente 1-2 años de edad. Los
animales se dividieron en 2 grupos de 2 machos y 2 hembras cada
uno. El material de ensayo se suministró mediante sobrealimentación
por sonda los días 1 y 8, dejando un día 7 como período de lavado
entre administraciones. Las muestras de sangre (2 ml) se recogieron
de cada animal en la predosis, 15, 30 minutos, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y
10 horas dentro de tubos de heparina litio después de cada
dosificación. El plasma se congeló a -70ºC hasta su análisis. El
plasma se analizó mediante un ensayo
HPLC-MS/MS.
Los parámetros farmacocinéticos para la
isatoribina provenientes de la isatoribina o la
val-isatoribina en cada perro se resumen en las
Tablas 4 y 5. Las relaciones para los parámetros farmacocinéticos
claves que definen la concentración máxima (Cmáx) y la exposición
total tal como se midieron mediante el área comprendida bajo la
curva de tiempo-concentración (AUC) para el
profármaco y la solución de bicarbonato a la dosis de 50 mg/kg, se
resumen en la Tabla 6. Para el profármaco 3, la relación Cmáx fue de
2,98\pm0,695 y la relación AUC fue de 2,38\pm0,485. Estos
resultados indican que a la dosis de 50 mg/kg, el profármaco
val-isatoribina proporciona una Cmáx
substancialmente más alta y una biodisponibilidad superior a la de
la isatoribina en solución de bicarbonato.
Las relaciones para la Cmáx y la AUC para el
profármaco a la solución de bicarbonato para la dosis de 10 mg/kg
se resumen en la Tabla 7. Para el profármaco, la relación Cmáx fue
de 2,24\pm0,249 y la relación AUC fue de 1,82\pm0,529. Estos
resultados indican que a la dosis de 10 mg/kg, el profármaco
val-isatoribina proporciona una Cmáx más alta y una
biodisponibilidad superior a la de la isatoribina en solución de
bicarbonato.
De acuerdo con ello, las concentraciones máximas
de isatoribina logradas después de dosificación oral al menos se
doblaron, y la exposición sistémica a isatoribina se potenció
aproximadamente 2 veces después de la administración oral del
profármaco val-isatoribina, en comparación con la
propia isatoribina, tanto a 10 como a 50 mg/kg.
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El profármaco es el preferido por diversas
razones. En primer lugar, el profármaco se formula fácilmente para
proporcionar una alta proporción de agente activo. Esto da como
resultado tamaños de cápsulas pequeñas para una dosis dada, lo cual
es una ventaja para un producto oral. En segundo lugar, los
profármacos ofrecen la perspectiva de enmascarar la estructura
activa dado que el agente pasa a través del tejido linfoide que
recubre el intestino, lo cual debería minimizar la activación de
este tejido y, por tanto, mejorar la tolerabilidad oral.
Finalmente, a las dosis ensayadas, la
val-isatoribina proporciona niveles en plasma de
isatoribina que entran bien dentro del intervalo deseable para el
efecto biológico después de administración oral, lo cual no es el
caso para la propia isatoribina.
Los ejemplos de compuestos descritos
anteriormente pueden formularse dentro de composiciones
farmacéuticas de acuerdo con los ejemplos generales siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Para preparar una composición farmacéutica
parenteral adecuada para administración mediante inyección, se
disolvieron 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de la
Fórmula I en DMSO y, a continuación, se mezclaron con 10 ml de
solución salina estéril al 0,9%. La mezcla se incorporó dentro de
una forma unitaria de dosificación adecuada para administración
mediante inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Para preparar una composición farmacéutica para
suministro oral, se mezclaron 100 mg de un compuesto de Fórmula I
con 750 mg de lactosa. La mezcla se incorporó dentro de una unidad
de dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina dura, la
cual es adecuada para administración oral.
Claims (15)
1. Un compuesto representado por la Fórmula
I:
en la
que:
R^{1} es independientemente H,
-C(O)R^{3}, o un grupo L- ó
D-aminoácido, racémico,
-C(O)CHNH_{2}R^{4}, en la que R^{3} es un
alquilo substituido o no substituido, y R^{4} es H, o un alquilo
substituido o no substituido;
R^{2} es H;
o una sal aceptable farmacéuticamente,
en la que el alquilo está seleccionado entre el
grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e
isohexilo.
2. El compuesto o sal aceptable
farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 1, en el que al
menos uno de los grupos R^{1} es un grupo L- ó
D-aminoácido, racémico,
-C(O)CHNH_{2}R^{4}, en el que R^{4} es un
alquilo substituido o no substituido, y en el que los grupos R^{1}
restantes son H.
3. El compuesto o sal aceptable
farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 2, en el que al
menos uno de los grupos R^{1} es un grupo
L-aminoácido -C(O)CHNH_{2}R^{4},
en el que R^{4} es un alquilo substituido o no substituido, y en
el que los grupos R^{1} restantes son H.
4. El compuesto o sal aceptable
farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 3, en el que al
menos uno de los grupos R^{1} es un grupo
L-aminoácido -C(O)CHNH_{2}R^{4},
en el que R^{4} es -CH(CH_{3})_{2}, y en el que
los grupos R^{1} restantes son H.
5. El compuesto o sal aceptable
farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 1, siendo
este:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo aceptable farmacéuticamente y un compuesto representado
por la Fórmula I:
en la
que:
R^{1} es independientemente H,
-C(O)R^{3}, o un grupo L- ó
D-aminoácido, racémico,
-C(O)CHNH_{2}R^{4}, en la que R^{3} es un
alquilo substituido o no substituido, y R^{4} es H, o un alquilo
substituido o no substituido;
R^{2} es H;
o una sal aceptable farmacéuticamente,
en la que el alquilo está seleccionado entre el
grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e
isohexilo.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que al menos uno de los grupos R^{1} es
un grupo L- ó D-aminoácido, racémico,
-C(O)CHNH_{2}R^{4}, en la que R^{4} es un
alquilo substituido o no substituido, y en la que los grupos
R^{1} restantes son H.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que al menos uno de los grupos R^{1} es
un grupo L-aminoácido
-C(O)CHNH_{2}R^{4}, en la que R^{4} es un
alquilo substituido o no substituido, y en la que los grupos
R^{1} restantes son H.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que al menos uno de los grupos R^{1} es
un grupo L-aminoácido
-C(O)CHNH_{2}R^{4}, en la que R^{4} es
-CH(CH_{3})_{2}, y en la que los grupos R^{1}
restantes son H.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 6, siendo esta:
11. Uso de un compuesto o sal aceptable
farmacéuticamente de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, para
la fabricación de un medicamento que modula las actividades citocina
inmunes en un paciente que lo necesita.
12. Uso de un compuesto o sal aceptable
farmacéuticamente de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, para
la fabricación de un medicamento que provoca una respuesta
interferón.
13. Uso de un compuesto o sal aceptable
farmacéuticamente de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
víricas o tumores.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13,
en el que la enfermedad está causada por adenovirus,
citomegalovirus, virus de la hepatitis A (HAV), virus de la
hepatitis B (HBV), virus de la fiebre amarilla, virus de la
hepatitis C (HCV), herpes simple tipo 1 y 2, herpes zoster,
herpesvirus humano 6, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
virus del papiloma humano (HPV), virus de influenza A, virus de
influenza B, sarampión, virus parainfluenza, poliovirus, poxvirus,
virus pox pequeño, virus pox del mono, rinovirus, virus sincitial
respiratorio (RSV), virus que causan fiebres hemorrágicas,
arenavirus, los bunyavirus y filovirus, virus de la encefalitis,
virus del Nilo Occidental, virus de LaCrosse, virus de la
encefalitis de California, virus de la encefalitis equina de
Venezuela, virus de la encefalitis equina Oriental, virus de la
encefalitis equina Occidental, virus de la encefalitis del Japón,
virus de Kysanur Forest, y virus de la garrapata.
15. Uso de un compuesto o sal aceptable
farmacéuticamente de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones
bacterianas, fúngicas o protozóicas.
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