JPH09249689A - ３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド誘導体 - Google Patents
３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド誘導体Info
- Publication number
- JPH09249689A JPH09249689A JP5478696A JP5478696A JPH09249689A JP H09249689 A JPH09249689 A JP H09249689A JP 5478696 A JP5478696 A JP 5478696A JP 5478696 A JP5478696 A JP 5478696A JP H09249689 A JPH09249689 A JP H09249689A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- carbamoylalkyl
- acceptable salt
- nucleoside derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 式（１）
【化１】
〔Ｂは置換基を有してもよい核酸塩基を示し、Ｚは−Ｃ
Ｈ2ＣＯＮＲ4Ｒ5（Ｒ4及びＲ5 はＨ、低級アルキル基又
は置換基を有してもよいベンジル基を示す）で表される
基又は−ＣＨ2ＣＮを示し、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はＨ、
置換シリル基又は生体内で容易に脱離しうるエステル形
成残基を示す。尚、糖はリボースを示す。〕で表わされ
る３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド誘導体又は
その薬学的に許容される塩。 【効果】 本発明化合物は優れた抗腫瘍作用を有し、種
々の腫瘍の治療剤等の医薬として有用である。
Ｈ2ＣＯＮＲ4Ｒ5（Ｒ4及びＲ5 はＨ、低級アルキル基又
は置換基を有してもよいベンジル基を示す）で表される
基又は−ＣＨ2ＣＮを示し、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はＨ、
置換シリル基又は生体内で容易に脱離しうるエステル形
成残基を示す。尚、糖はリボースを示す。〕で表わされ
る３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド誘導体又は
その薬学的に許容される塩。 【効果】 本発明化合物は優れた抗腫瘍作用を有し、種
々の腫瘍の治療剤等の医薬として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規な核酸誘導体に
関し、更に詳細には、優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍
剤等の医薬として有用な３′−カルバモイルアルキルヌ
クレオシド誘導体に関する。
関し、更に詳細には、優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍
剤等の医薬として有用な３′−カルバモイルアルキルヌ
クレオシド誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、核酸系の代謝拮抗剤である抗腫瘍
剤としては、５−フルオロウラシル、テガフール、ユー
エフテイ（ＵＦＴ）、ドキシフルリジン、カルモフー
ル、シタラビン、エノシタビン等のピリミジン系化合物
が知られている。一方、糖部分の３位にアルキル基を有
するピリミジンもしくはプリンヌクレオシドは、特公昭
４５−１１９０８号及び特公昭４６−４３７６号公報に
記載されているが、その抗腫瘍効果は極めて弱く、制癌
剤としての利用価値はないのが現状である。
剤としては、５−フルオロウラシル、テガフール、ユー
エフテイ（ＵＦＴ）、ドキシフルリジン、カルモフー
ル、シタラビン、エノシタビン等のピリミジン系化合物
が知られている。一方、糖部分の３位にアルキル基を有
するピリミジンもしくはプリンヌクレオシドは、特公昭
４５−１１９０８号及び特公昭４６−４３７６号公報に
記載されているが、その抗腫瘍効果は極めて弱く、制癌
剤としての利用価値はないのが現状である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤等の医薬として
有用な新規な核酸誘導体を提供することにある。
は、優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤等の医薬として
有用な新規な核酸誘導体を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者は鋭意研究を重ねた結果、糖の３位に置換基を導
入した特定の核酸誘導体が優れた抗腫瘍活性を示し、抗
腫瘍剤として有用なものであることを見出し、本発明を
完成した。
発明者は鋭意研究を重ねた結果、糖の３位に置換基を導
入した特定の核酸誘導体が優れた抗腫瘍活性を示し、抗
腫瘍剤として有用なものであることを見出し、本発明を
完成した。
【０００５】すなわち、本発明は、下記一般式（１）
【０００６】
【化３】
【０００７】〔式中、Ｂは置換基を有してもよい核酸塩
基を示し、Ｚは一般式−ＣＨ2ＣＯＮＲ4Ｒ5 （Ｒ4 及び
Ｒ5 は同一又は相異なって、水素原子、低級アルキル基
又は置換基を有してもよいベンジル基を示す）で表され
る基又は−ＣＨ2ＣＮを示し、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は同
一又は相異なって、水素原子、置換シリル基又は生体内
で容易に脱離しうるエステル形成残基を示す。尚、糖は
リボースを示す。〕で表される３′−カルバモイルアル
キルヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容される塩
を提供するものである。
基を示し、Ｚは一般式−ＣＨ2ＣＯＮＲ4Ｒ5 （Ｒ4 及び
Ｒ5 は同一又は相異なって、水素原子、低級アルキル基
又は置換基を有してもよいベンジル基を示す）で表され
る基又は−ＣＨ2ＣＮを示し、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は同
一又は相異なって、水素原子、置換シリル基又は生体内
で容易に脱離しうるエステル形成残基を示す。尚、糖は
リボースを示す。〕で表される３′−カルバモイルアル
キルヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容される塩
を提供するものである。
【０００８】上記一般式（１）で表わされる本発明化合
物は、優れた抗腫瘍活性を有し、種々の腫瘍の治療剤等
の医薬として有効である。従って、また、本発明は、上
記一般式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩
と、薬学的担体とを含有する医薬組成物を提供するもの
である。更に、本発明は、上記一般式（１）の化合物又
はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬、特
に抗腫瘍剤を提供するものである。
物は、優れた抗腫瘍活性を有し、種々の腫瘍の治療剤等
の医薬として有効である。従って、また、本発明は、上
記一般式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩
と、薬学的担体とを含有する医薬組成物を提供するもの
である。更に、本発明は、上記一般式（１）の化合物又
はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬、特
に抗腫瘍剤を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】上記一般式（１）中、Ｂで示され
る核酸残基としては、例えばシトシン、チミン、ウラシ
ル等のピリミジン塩基、アデニン、グアニン等のプリン
塩基が挙げられる。これらの核酸塩基が有していてもよ
い置換基としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル
基、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基等のアシル基、
低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカ
ルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基等の置換
オキシカルボニル基などが挙げられる。
る核酸残基としては、例えばシトシン、チミン、ウラシ
ル等のピリミジン塩基、アデニン、グアニン等のプリン
塩基が挙げられる。これらの核酸塩基が有していてもよ
い置換基としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル
基、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基等のアシル基、
低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカ
ルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基等の置換
オキシカルボニル基などが挙げられる。
【００１０】ハロゲン原子としては、例えばフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が
挙げられる。
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が
挙げられる。
【００１１】脂肪族アシル基としては、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の
直鎖状又は分枝状のアシル基が、芳香族アシル基として
は、ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル基等
が挙げられる。また、これらは置換基として、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等
を有してもよい。
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の
直鎖状又は分枝状のアシル基が、芳香族アシル基として
は、ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル基等
が挙げられる。また、これらは置換基として、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等
を有してもよい。
【００１２】低級アルキル基、ハロゲン原子としては、
前記と同様のものが挙げられる。低級アルコキシ基とし
ては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のア
ルコキシ基が挙げられる。
前記と同様のものが挙げられる。低級アルコキシ基とし
ては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のア
ルコキシ基が挙げられる。
【００１３】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−
ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ
−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル基等の炭素数２〜７の直鎖状又は分枝状のアルコキ
シカルボニル基が挙げられる。低級アルケニルオキシカ
ルボニル基としては、例えばビニルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、イソプロペニルオキシカルボ
ニル、１−ブテニルオキシカルボニル、２−ブテニルオ
キシカルボニル基等の炭素数３〜７の直鎖状又は分枝状
のアルケニルオキシカルボニル基が挙げられる。アラル
キルオキシカルボニル基としては、例えばベンジルオキ
シカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、α−ナフ
チルメチルオキシカルボニル、β−ナフチルメチルオキ
シカルボニル基等の炭素数８〜１２のアラルキルオキシ
カルボニル基が挙げられ、これらは置換基として、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基等を有してもよい。
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−
ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ
−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル基等の炭素数２〜７の直鎖状又は分枝状のアルコキ
シカルボニル基が挙げられる。低級アルケニルオキシカ
ルボニル基としては、例えばビニルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、イソプロペニルオキシカルボ
ニル、１−ブテニルオキシカルボニル、２−ブテニルオ
キシカルボニル基等の炭素数３〜７の直鎖状又は分枝状
のアルケニルオキシカルボニル基が挙げられる。アラル
キルオキシカルボニル基としては、例えばベンジルオキ
シカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、α−ナフ
チルメチルオキシカルボニル、β−ナフチルメチルオキ
シカルボニル基等の炭素数８〜１２のアラルキルオキシ
カルボニル基が挙げられ、これらは置換基として、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基等を有してもよい。
【００１４】Ｒ4 及びＲ5 で示されるベンジル基が有し
ていてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基等が挙げら
れる。
ていてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基等が挙げら
れる。
【００１５】また、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 で示される置換
シリル基としては下記一般式（２）
シリル基としては下記一般式（２）
【００１６】
【化４】
【００１７】（式中、Ｒa 、Ｒb 及びＲc は同一又は相
異なって、低級アルキル基又はフェニル基を示す）で表
される基が好ましく、具体的には、例えばトリメチルシ
リル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイ
ソプロピルシリル、トリｔｅｒｔ−ブチルシリル、トリ
ヘキシルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメチルイソ
プロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジイソ
プロピルメチルシリル、ジｔｅｒｔ−ブチルメチルシリ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の炭素数１〜
６の直鎖状又は分枝状のアルキル基でトリ置換されたシ
リル基、ジフェニルメチルシリル、ジメチルフェニルシ
リル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニ
ルシリル基等が挙げられる。
異なって、低級アルキル基又はフェニル基を示す）で表
される基が好ましく、具体的には、例えばトリメチルシ
リル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイ
ソプロピルシリル、トリｔｅｒｔ−ブチルシリル、トリ
ヘキシルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメチルイソ
プロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジイソ
プロピルメチルシリル、ジｔｅｒｔ−ブチルメチルシリ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の炭素数１〜
６の直鎖状又は分枝状のアルキル基でトリ置換されたシ
リル基、ジフェニルメチルシリル、ジメチルフェニルシ
リル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニ
ルシリル基等が挙げられる。
【００１８】Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 で示される生体内で容
易に脱離しうるエステル形成残基とは、ヒトを含む哺乳
動物の血液及び組織内で容易に開裂して対応する水酸基
化合物（すなわち、Ｒ1 、Ｒ2 及び／又はＲ3 が水素原
子となる化合物）を放出する無毒のエステル残基を意味
し、該エステル形成残基としては、通常よく知られるヌ
クレオシドの水酸基を保護しエステルを形成するもので
あればよく、例えば置換基を有してもよい脂肪族アシル
基又は置換基を有してもよい芳香族アシル基等のアシル
基、低級アルキルカルバモイル基、アミノ酸残基等が挙
げられる。
易に脱離しうるエステル形成残基とは、ヒトを含む哺乳
動物の血液及び組織内で容易に開裂して対応する水酸基
化合物（すなわち、Ｒ1 、Ｒ2 及び／又はＲ3 が水素原
子となる化合物）を放出する無毒のエステル残基を意味
し、該エステル形成残基としては、通常よく知られるヌ
クレオシドの水酸基を保護しエステルを形成するもので
あればよく、例えば置換基を有してもよい脂肪族アシル
基又は置換基を有してもよい芳香族アシル基等のアシル
基、低級アルキルカルバモイル基、アミノ酸残基等が挙
げられる。
【００１９】置換基を有していてもよい脂肪族又は芳香
族のアシル基としては、例えば低級アルカノイル基、ア
リールカルボニル基、ヘテロ環カルボニル基、アリール
オキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
シルオキシアシル基等が挙げられる。低級アルカノイル
基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノ
イル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、
エトキシアセチル基等の置換基としてハロゲン原子、低
級アルコキシ基等を有することのある炭素数１〜６のア
ルカノイル基が挙げられる。
族のアシル基としては、例えば低級アルカノイル基、ア
リールカルボニル基、ヘテロ環カルボニル基、アリール
オキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
シルオキシアシル基等が挙げられる。低級アルカノイル
基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノ
イル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、
エトキシアセチル基等の置換基としてハロゲン原子、低
級アルコキシ基等を有することのある炭素数１〜６のア
ルカノイル基が挙げられる。
【００２０】アリールカルボニル基としては、例えばベ
ンゾイル、α−ナフチルカルボニル、β−ナフチルカル
ボニル、２−メチルベンゾイル、３−メチルベンゾイ
ル、４−メチルベンゾイル、２，４−ジメチルベンゾイ
ル、４−エチルベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、
３−メトキシベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、
２，４−ジメトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾイ
ル、２−メトキシ−４−エトキシベンゾイル、４−プロ
ポキシベンゾイル、２−クロロベンゾイル、３−クロロ
ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２，３−ジクロロ
ベンゾイル、２−ブロモベンゾイル、４−フルオロベン
ゾイル、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベ
ンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、２−シアノベン
ゾイル、４−シアノベンゾイル、２−ニトロベンゾイ
ル、４−ニトロベンゾイル又は２，４−ジニトロベンゾ
イル基等の置換基として低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基及びシ
アノ基等を有することのあるベンゾイル又はナフチルカ
ルボニル基が挙げられる。
ンゾイル、α−ナフチルカルボニル、β−ナフチルカル
ボニル、２−メチルベンゾイル、３−メチルベンゾイ
ル、４−メチルベンゾイル、２，４−ジメチルベンゾイ
ル、４−エチルベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、
３−メトキシベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、
２，４−ジメトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾイ
ル、２−メトキシ−４−エトキシベンゾイル、４−プロ
ポキシベンゾイル、２−クロロベンゾイル、３−クロロ
ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２，３−ジクロロ
ベンゾイル、２−ブロモベンゾイル、４−フルオロベン
ゾイル、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベ
ンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、２−シアノベン
ゾイル、４−シアノベンゾイル、２−ニトロベンゾイ
ル、４−ニトロベンゾイル又は２，４−ジニトロベンゾ
イル基等の置換基として低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基及びシ
アノ基等を有することのあるベンゾイル又はナフチルカ
ルボニル基が挙げられる。
【００２１】ヘテロ環カルボニル基としては、例えば２
−フラニルカルボニル、４−チアゾリルカルボニル、２
−キノリルカルボニル、２−ピラジニルカルボニル、２
−ピリジルカルボニル、３−ピリジルカルボニル、４−
ピリジルカルボニル基等が挙げられる。アリールオキシ
カルボニル基としては、例えばフェノキシカルボニル、
α−ナフチルオキシカルボニル、β−ナフチルオキシカ
ルボニル、２−メチルフェノキシカルボニル、３−メチ
ルフェノキシカルボニル、４−メチルフェノキシカルボ
ニル、２，４−ジメチルフェノキシカルボニル、４−エ
チルフェノキシカルボニル、２−メトキシフェノキシカ
ルボニル、３−メトキシフェノキシカルボニル、４−メ
トキシフェノキシカルボニル、２，４−ジメトキシフェ
ノキシカルボニル、４−エトキシフェノキシカルボニ
ル、２−メトキシ−４−エトキシフェノキシカルボニ
ル、２−クロロフェノキシカルボニル、３−クロロフェ
ノキシカルボニル、４−クロロフェノキシカルボニル、
２，３−ジクロロフェノキシカルボニル、２−ブロモフ
ェノキシカルボニル、４−フルオロフェノキシカルボニ
ル、β−メチル−α−ナフチルオキシカルボニル、β−
クロロ−α−ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられ
る。
−フラニルカルボニル、４−チアゾリルカルボニル、２
−キノリルカルボニル、２−ピラジニルカルボニル、２
−ピリジルカルボニル、３−ピリジルカルボニル、４−
ピリジルカルボニル基等が挙げられる。アリールオキシ
カルボニル基としては、例えばフェノキシカルボニル、
α−ナフチルオキシカルボニル、β−ナフチルオキシカ
ルボニル、２−メチルフェノキシカルボニル、３−メチ
ルフェノキシカルボニル、４−メチルフェノキシカルボ
ニル、２，４−ジメチルフェノキシカルボニル、４−エ
チルフェノキシカルボニル、２−メトキシフェノキシカ
ルボニル、３−メトキシフェノキシカルボニル、４−メ
トキシフェノキシカルボニル、２，４−ジメトキシフェ
ノキシカルボニル、４−エトキシフェノキシカルボニ
ル、２−メトキシ−４−エトキシフェノキシカルボニ
ル、２−クロロフェノキシカルボニル、３−クロロフェ
ノキシカルボニル、４−クロロフェノキシカルボニル、
２，３−ジクロロフェノキシカルボニル、２−ブロモフ
ェノキシカルボニル、４−フルオロフェノキシカルボニ
ル、β−メチル−α−ナフチルオキシカルボニル、β−
クロロ−α−ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられ
る。
【００２２】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−
ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ
−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル基等の炭素数２〜７の直鎖状又は分枝状のアルコキ
シカルボニル基が挙げられる。アシルオキシアシル基と
しては、例えばアセチルオキシアセチル、プロピオニル
オキシアセチル、α−（アセチルオキシ）プロピオニ
ル、β−（プロピオニルオキシ）プロピオニル基等が挙
げられる。
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−
ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ
−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル基等の炭素数２〜７の直鎖状又は分枝状のアルコキ
シカルボニル基が挙げられる。アシルオキシアシル基と
しては、例えばアセチルオキシアセチル、プロピオニル
オキシアセチル、α−（アセチルオキシ）プロピオニ
ル、β−（プロピオニルオキシ）プロピオニル基等が挙
げられる。
【００２３】低級アルキルカルバモイル基としては、例
えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピ
ルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ペンチルカルバ
モイル、ヘキシルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル基等の炭素数１〜６の直鎖状
又は分枝状のアルキル基でモノ又はジ置換されたカルバ
モイル基が挙げられる。アミノ酸残基としては、アミノ
酸のカルボキシル基から水酸基を除いて形成される基を
示し、天然又は合成のアミノ酸のいずれの由来のもので
もよく、該アミノ酸としては、例えばグリシン、アラニ
ン、β−アラニン、バリン、イソロイシン等が挙げられ
るが、特開平１−１０４０９３号記載のアミノ酸残基で
あればいずれであってもよい。
えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピ
ルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ペンチルカルバ
モイル、ヘキシルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル基等の炭素数１〜６の直鎖状
又は分枝状のアルキル基でモノ又はジ置換されたカルバ
モイル基が挙げられる。アミノ酸残基としては、アミノ
酸のカルボキシル基から水酸基を除いて形成される基を
示し、天然又は合成のアミノ酸のいずれの由来のもので
もよく、該アミノ酸としては、例えばグリシン、アラニ
ン、β−アラニン、バリン、イソロイシン等が挙げられ
るが、特開平１−１０４０９３号記載のアミノ酸残基で
あればいずれであってもよい。
【００２４】その他エステル形成残基としては、例えば
ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ，”ＰＲＯＴＥＣ
ＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹ
ＮＴＨＥＳＩＳ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊ
ＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．（１９９
１）、日本化学会編＜新実験化学講座４＞「有機化合物
の合成と反応（Ｖ）」１１章 ｐ２４９５ 丸善（１９
８３）、特開昭６１−１０６５９３号、特開昭６２−１
４９６９６号、特開平１−１５３６９６号に記載の通常
のエステル形成残基として慣用されるもののいずれであ
ってもよい。
ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ，”ＰＲＯＴＥＣ
ＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹ
ＮＴＨＥＳＩＳ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊ
ＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．（１９９
１）、日本化学会編＜新実験化学講座４＞「有機化合物
の合成と反応（Ｖ）」１１章 ｐ２４９５ 丸善（１９
８３）、特開昭６１−１０６５９３号、特開昭６２−１
４９６９６号、特開平１−１５３６９６号に記載の通常
のエステル形成残基として慣用されるもののいずれであ
ってもよい。
【００２５】Ｂとしては、好適にはシトシン、チミン、
ウラシル、アデニン、グアニン、５−フルオロシトシ
ン、５−フルオロウラシル、５−ブロモシトシン、５−
ブロモウラシル、４−Ｎ−メチルシトシン又は４−Ｎ，
Ｎ−ジメチルシトシンが挙げられ、更に好適にはシトシ
ン、ウラシル、４−Ｎ−メチルシトシン又は４−Ｎ，Ｎ
−ジメチルシトシンが挙げられる。
ウラシル、アデニン、グアニン、５−フルオロシトシ
ン、５−フルオロウラシル、５−ブロモシトシン、５−
ブロモウラシル、４−Ｎ−メチルシトシン又は４−Ｎ，
Ｎ−ジメチルシトシンが挙げられ、更に好適にはシトシ
ン、ウラシル、４−Ｎ−メチルシトシン又は４−Ｎ，Ｎ
−ジメチルシトシンが挙げられる。
【００２６】Ｚとしては、好適にはカルバモイルメチ
ル、メチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルメ
チル、ベンジルカルバモイルメチル又はジメチルカルバ
モイルメチル基が挙げられ、更に好適にはカルバモイル
メチル基が挙げられる。Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 で示される
生体内で容易に脱離しうるエステル形成残基としては、
好適にはアシル基が挙げられ、更に好適にはアセチル
基、ベンゾイル基が挙げられる。Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 と
しては、好適には水素原子が挙げられる。
ル、メチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルメ
チル、ベンジルカルバモイルメチル又はジメチルカルバ
モイルメチル基が挙げられ、更に好適にはカルバモイル
メチル基が挙げられる。Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 で示される
生体内で容易に脱離しうるエステル形成残基としては、
好適にはアシル基が挙げられ、更に好適にはアセチル
基、ベンゾイル基が挙げられる。Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 と
しては、好適には水素原子が挙げられる。
【００２７】本発明の好ましい化合物は、一般式（１）
において、Ｂがシトシン、チミン、ウラシル、アデニ
ン、グアニン、５−フルオロシトシン、５−フルオロウ
ラシル、５−ブロモシトシン、５−ブロモウラシル、４
−Ｎ−メチルシトシン又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルシトシ
ンであり、Ｚがカルバモイルメチル、メチルカルバモイ
ルメチル、エチルカルバモイルメチル、ベンジルカルバ
モイルメチル又はジメチルカルバモイルメチル基であ
り、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が水素原子である３′−カルバ
モイルアルキルヌクレオシド誘導体である。
において、Ｂがシトシン、チミン、ウラシル、アデニ
ン、グアニン、５−フルオロシトシン、５−フルオロウ
ラシル、５−ブロモシトシン、５−ブロモウラシル、４
−Ｎ−メチルシトシン又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルシトシ
ンであり、Ｚがカルバモイルメチル、メチルカルバモイ
ルメチル、エチルカルバモイルメチル、ベンジルカルバ
モイルメチル又はジメチルカルバモイルメチル基であ
り、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が水素原子である３′−カルバ
モイルアルキルヌクレオシド誘導体である。
【００２８】また更に好ましい化合物は、一般式（１）
において、Ｂがシトシン、ウラシル、４−Ｎ−メチルシ
トシン又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルシトシンであり、Ｚが
カルバモイルメチル基であり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が水
素原子である３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド
誘導体である。
において、Ｂがシトシン、ウラシル、４−Ｎ−メチルシ
トシン又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルシトシンであり、Ｚが
カルバモイルメチル基であり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が水
素原子である３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド
誘導体である。
【００２９】本発明化合物は塩の形態をも包含するもの
であり、かかる塩としては薬学的に許容される塩であれ
ば特に制限はなく、例えばＲ3 が水素原子であるものの
場合には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機ス
ルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢
酸塩等の脂肪族カルボン酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩
が例示される。また、本発明化合物はその水和物をも包
含するものである。
であり、かかる塩としては薬学的に許容される塩であれ
ば特に制限はなく、例えばＲ3 が水素原子であるものの
場合には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機ス
ルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢
酸塩等の脂肪族カルボン酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩
が例示される。また、本発明化合物はその水和物をも包
含するものである。
【００３０】一般式（１）で表される本発明化合物は、
例えば下記反応工程式１〜３に従い製造することができ
る。
例えば下記反応工程式１〜３に従い製造することができ
る。
【００３１】
【化５】
【００３２】（式中、Ｂ、Ｒ4 及びＲ5 は前記に同じ。
Ｒ1′は置換シリル基を示す。） 置換シリル基としては、前記の一般式（２）で表される
基及びテトライソプロピルジシロキシル（ＴＩＰＤＳ）
基等が挙げられる。好ましくはトリメチルシリル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシ
リル及びトリイソプロピルシリル基挙げられる。
Ｒ1′は置換シリル基を示す。） 置換シリル基としては、前記の一般式（２）で表される
基及びテトライソプロピルジシロキシル（ＴＩＰＤＳ）
基等が挙げられる。好ましくはトリメチルシリル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシ
リル及びトリイソプロピルシリル基挙げられる。
【００３３】（Ａ工程）一般式（３）で表される化合物
をテトラヒドロフラン中、ヨウ化サマリウムと反応させ
ることにより一般式（４）で表されるラクトン体化合物
を得る。一般式（３）で表される化合物は、公知の化合
物であるかもしくは公知の方法により得られるが、具体
的には後記反応工程式４に従い製造することができる。
反応の割合は一般式（３）の化合物に対し、ヨウ化サマ
リウムを１〜１０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量
使用するのがよい。反応温度は最初−７８℃で混合し、
次に０〜５０℃、好ましくは室温付近で行われ、反応時
間は０．１〜５０時間、好ましくは１〜２４時間で反応
は有利に進行する。
をテトラヒドロフラン中、ヨウ化サマリウムと反応させ
ることにより一般式（４）で表されるラクトン体化合物
を得る。一般式（３）で表される化合物は、公知の化合
物であるかもしくは公知の方法により得られるが、具体
的には後記反応工程式４に従い製造することができる。
反応の割合は一般式（３）の化合物に対し、ヨウ化サマ
リウムを１〜１０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量
使用するのがよい。反応温度は最初−７８℃で混合し、
次に０〜５０℃、好ましくは室温付近で行われ、反応時
間は０．１〜５０時間、好ましくは１〜２４時間で反応
は有利に進行する。
【００３４】（Ｂ工程）Ａ工程で得られた一般式（４）
で表される化合物を、適当な溶媒中、Ｒ4Ｒ5ＮＨで表さ
れるアミン化合物と反応させることにより、一般式（１
−ａ）で表される本発明化合物を得る。溶媒としては反
応に関与しないものであれば特に限定されず、いずれの
ものでもよく、例えばメタノール、エタノール等の低級
アルコール類、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
またこの反応の際、更にジメチルアミノピリジン、トリ
エチルアミン等のアミン類を触媒として添加してもよ
い。
で表される化合物を、適当な溶媒中、Ｒ4Ｒ5ＮＨで表さ
れるアミン化合物と反応させることにより、一般式（１
−ａ）で表される本発明化合物を得る。溶媒としては反
応に関与しないものであれば特に限定されず、いずれの
ものでもよく、例えばメタノール、エタノール等の低級
アルコール類、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
またこの反応の際、更にジメチルアミノピリジン、トリ
エチルアミン等のアミン類を触媒として添加してもよ
い。
【００３５】反応の割合は一般式（４）で表される化合
物に対し、アミン化合物を１〜１０倍モル量、触媒を使
用する時は触媒量を使用するのが好ましい。反応温度は
メタノール性アンモニアを使用した場合、−７０℃付近
であり、置換アミン化合物を使用した場合は室温付近で
ある。反応時間は０．１〜５０時間、好ましくは１〜２
４時間で反応は有利に進行する。
物に対し、アミン化合物を１〜１０倍モル量、触媒を使
用する時は触媒量を使用するのが好ましい。反応温度は
メタノール性アンモニアを使用した場合、−７０℃付近
であり、置換アミン化合物を使用した場合は室温付近で
ある。反応時間は０．１〜５０時間、好ましくは１〜２
４時間で反応は有利に進行する。
【００３６】（Ｃ工程）一般式（１−ａ）で表される化
合物を、低級アルコール中、アンモニウムフルオリドと
反応させることにより、一般式（１−ｂ）で表される本
発明化合物を得る。反応の割合は一般式（１−ａ）で表
される化合物に対し、アンモニウムフルオリドを５〜５
０倍モル量、好ましくは１０〜３０倍モル量使用するの
がよい。反応は加熱還流で行い、反応時間は０．１〜２
０時間、好ましくは１〜１０時間で反応は有利に進行す
る。
合物を、低級アルコール中、アンモニウムフルオリドと
反応させることにより、一般式（１−ｂ）で表される本
発明化合物を得る。反応の割合は一般式（１−ａ）で表
される化合物に対し、アンモニウムフルオリドを５〜５
０倍モル量、好ましくは１０〜３０倍モル量使用するの
がよい。反応は加熱還流で行い、反応時間は０．１〜２
０時間、好ましくは１〜１０時間で反応は有利に進行す
る。
【００３７】
【化６】
【００３８】（式中、Ｂ及びＲ1′は前記に同じ。Ｒ2′
及びＲ3′は置換シリル基を示す。） Ｒ2′及びＲ3′で示されるシリル基としては、前記のＲ
1′と同様のものが挙げられる。
及びＲ3′は置換シリル基を示す。） Ｒ2′及びＲ3′で示されるシリル基としては、前記のＲ
1′と同様のものが挙げられる。
【００３９】（Ｄ工程）反応工程式１のＢ工程で得られ
た一般式（１−ａ）で表される化合物中、Ｒ4及びＲ5
が水素原子である化合物（１−ａ′）を、ジメチルホル
ムアミド中、イミダゾールの存在下、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリドと反応させることにより、一般
式（１−ｃ）で表される本発明化合物を得る。反応の割
合は一般式（１−ａ′）で表される化合物に対し、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを１〜１０倍モル
量、好ましくは１〜５倍モル量、イミダゾールを１〜１
０倍モル量、好ましくは２〜７倍モル量使用するのがよ
い。反応温度は０〜１００℃、好ましくは室温付近であ
り、反応時間は０．１〜５０時間、好ましくは０．５〜
２４時間で反応は有利に進行する。
た一般式（１−ａ）で表される化合物中、Ｒ4及びＲ5
が水素原子である化合物（１−ａ′）を、ジメチルホル
ムアミド中、イミダゾールの存在下、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリドと反応させることにより、一般
式（１−ｃ）で表される本発明化合物を得る。反応の割
合は一般式（１−ａ′）で表される化合物に対し、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを１〜１０倍モル
量、好ましくは１〜５倍モル量、イミダゾールを１〜１
０倍モル量、好ましくは２〜７倍モル量使用するのがよ
い。反応温度は０〜１００℃、好ましくは室温付近であ
り、反応時間は０．１〜５０時間、好ましくは０．５〜
２４時間で反応は有利に進行する。
【００４０】（Ｅ工程）Ｄ工程で得られた一般式（１−
ｃ）で表される化合物を、ピリジン中、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリドと反応させることにより、一般式（１
−ｄ）で表される本発明化合物を得る。反応の割合は一
般式（１−ｃ）で表される化合物に対し、ｐ−トルエン
スルホニルクロリドを１〜１０倍モル量、好ましくは１
〜５倍モル量使用するのがよい。反応は加熱還流で行
い、反応時間は０．１〜５０時間、好ましくは０．５〜
２４時間で反応は有利に進行する。
ｃ）で表される化合物を、ピリジン中、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリドと反応させることにより、一般式（１
−ｄ）で表される本発明化合物を得る。反応の割合は一
般式（１−ｃ）で表される化合物に対し、ｐ−トルエン
スルホニルクロリドを１〜１０倍モル量、好ましくは１
〜５倍モル量使用するのがよい。反応は加熱還流で行
い、反応時間は０．１〜５０時間、好ましくは０．５〜
２４時間で反応は有利に進行する。
【００４１】（Ｆ工程）反応工程式１のＣ工程と同様に
反応させることにより、一般式（１−ｅ）で表される本
発明化合物を得る。
反応させることにより、一般式（１−ｅ）で表される本
発明化合物を得る。
【００４２】
【化７】
【００４３】（式中、Ｚ、Ｒ1′及びＲ3′は前記に同
じ。Ｒ6 及びＲ7 は同一又は相異なって、水素原子、低
級アルキル基又は置換基を有してもよいベンジル基を示
す。）
じ。Ｒ6 及びＲ7 は同一又は相異なって、水素原子、低
級アルキル基又は置換基を有してもよいベンジル基を示
す。）
【００４４】（Ｇ工程）反応工程式２で得られた一般式
（１−ｃ）及び（１−ｄ）で表される化合物中、Ｂがウ
ラシルである化合物（１−ｆ）を、アセトニトリル中、
２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル、ジ
メチルアミノピリジン及びトリエチルアミンの存在下、
Ｒ6Ｒ7ＮＨで表されるアミン水溶液と反応させることに
より、一般式（１−ｇ）で表されるシトシン誘導体であ
る本発明化合物に変換することができる。
（１−ｃ）及び（１−ｄ）で表される化合物中、Ｂがウ
ラシルである化合物（１−ｆ）を、アセトニトリル中、
２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル、ジ
メチルアミノピリジン及びトリエチルアミンの存在下、
Ｒ6Ｒ7ＮＨで表されるアミン水溶液と反応させることに
より、一般式（１−ｇ）で表されるシトシン誘導体であ
る本発明化合物に変換することができる。
【００４５】反応の割合は一般式（１−ｆ）で表される
化合物に対し、アミン化合物を１〜１０倍モル量、好ま
しくは１〜５倍モル量、２，４，６−トリイソプロピル
ベンゼンスルホニル、ジメチルアミノピリジン及びトリ
エチルアミンをそれぞれ１〜１０倍モル量、好ましくは
１〜５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜１０
０℃、好ましくは室温付近であり、反応時間は０．１〜
１００時間、好ましくは１〜５０時間で反応は有利に進
行する。
化合物に対し、アミン化合物を１〜１０倍モル量、好ま
しくは１〜５倍モル量、２，４，６−トリイソプロピル
ベンゼンスルホニル、ジメチルアミノピリジン及びトリ
エチルアミンをそれぞれ１〜１０倍モル量、好ましくは
１〜５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜１０
０℃、好ましくは室温付近であり、反応時間は０．１〜
１００時間、好ましくは１〜５０時間で反応は有利に進
行する。
【００４６】反応工程式１〜３で得られた一般式（１−
ｂ）及び（１−ｅ）の化合物の２′位、３′位及び５′
位水酸基へのエステル形成残基の導入を、従来公知の方
法、例えば上記で挙げた”ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲ
ＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ
Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”や日本化学会編＜新
実験化学講座４＞「有機化合物の合成と反応（Ｖ）」に
従うか、又は特開昭５８−１５２８９８号、特開昭６０
−５６９９６号、特開昭６１−１０６５９３号、特開昭
６２−１４９６９６号、特開平１−１５３６９６号等に
記載の方法に従い行うことにより、他の本発明化合物へ
と導くことができる。
ｂ）及び（１−ｅ）の化合物の２′位、３′位及び５′
位水酸基へのエステル形成残基の導入を、従来公知の方
法、例えば上記で挙げた”ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲ
ＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ
Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”や日本化学会編＜新
実験化学講座４＞「有機化合物の合成と反応（Ｖ）」に
従うか、又は特開昭５８−１５２８９８号、特開昭６０
−５６９９６号、特開昭６１−１０６５９３号、特開昭
６２−１４９６９６号、特開平１−１５３６９６号等に
記載の方法に従い行うことにより、他の本発明化合物へ
と導くことができる。
【００４７】また、上記反応により得られた本発明化合
物は、これを適当な溶媒中、前記無機酸又は有機酸と反
応させる等の従来公知の方法により、塩の形態とするこ
とができる。溶媒としては、例えば水、メタノール、エ
タノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、ヘキサン等が例示できる。反応温度は０〜５０
℃で行われるのが好ましい。また、前記反応工程式１で
用いる原料化合物（３）は、例えば下記の反応工程式４
に従って製造される。
物は、これを適当な溶媒中、前記無機酸又は有機酸と反
応させる等の従来公知の方法により、塩の形態とするこ
とができる。溶媒としては、例えば水、メタノール、エ
タノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、ヘキサン等が例示できる。反応温度は０〜５０
℃で行われるのが好ましい。また、前記反応工程式１で
用いる原料化合物（３）は、例えば下記の反応工程式４
に従って製造される。
【００４８】
【化８】
【００４９】（式中、Ｂ、Ｒ1′及びＲ3′は前記に同
じ。）
じ。）
【００５０】（Ｈ工程）一般式（５）で表される化合物
を部分加水分解、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５
５、４１０−４１２（１９９０）に記載の方法、すなわ
ちトリフルオロ酢酸−水混合液中、０℃で反応させるこ
とにより、５′位の選択的な脱シリル化反応を行ない一
般式（６）で表される化合物を得る。一般式（５）で表
される化合物は、公知の化合物であるかもしくは公知の
方法、例えば上記のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ＳＹＮＴ
ＨＥＳＩＳ、２８３−２８８（１９９１）、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ ４７、１７２７−１７３６（１９９１）
に記載の方法により得られる。
を部分加水分解、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５
５、４１０−４１２（１９９０）に記載の方法、すなわ
ちトリフルオロ酢酸−水混合液中、０℃で反応させるこ
とにより、５′位の選択的な脱シリル化反応を行ない一
般式（６）で表される化合物を得る。一般式（５）で表
される化合物は、公知の化合物であるかもしくは公知の
方法、例えば上記のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ＳＹＮＴ
ＨＥＳＩＳ、２８３−２８８（１９９１）、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ ４７、１７２７−１７３６（１９９１）
に記載の方法により得られる。
【００５１】（Ｉ工程）Ｈ工程で得られた一般式（６）
で表される化合物を適当な溶媒中、ブロモアセチルブロ
ミドと反応させることにより、一般式（３）で表される
化合物を得る。溶媒としては反応に関与しないものであ
れば特に限定されず、いずれのものでもよく、例えばク
ロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素
類、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。またこの反
応の際、更にジメチルアミノピリジン、トリエチルアミ
ン、２，６−ルチジン等のアミン類を触媒として添加し
てもよい。
で表される化合物を適当な溶媒中、ブロモアセチルブロ
ミドと反応させることにより、一般式（３）で表される
化合物を得る。溶媒としては反応に関与しないものであ
れば特に限定されず、いずれのものでもよく、例えばク
ロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素
類、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。またこの反
応の際、更にジメチルアミノピリジン、トリエチルアミ
ン、２，６−ルチジン等のアミン類を触媒として添加し
てもよい。
【００５２】反応の割合は一般式（６）で表される化合
物に対し、ブロモアセチルブロミドを１〜１０倍モル
量、好ましくは１〜５倍モル量、触媒を使用する時は触
媒量を使用するのが好ましい。反応温度は−７８℃付近
がよい。反応時間は１分〜２４時間、好ましくは１分〜
１時間で反応は有利に進行する。
物に対し、ブロモアセチルブロミドを１〜１０倍モル
量、好ましくは１〜５倍モル量、触媒を使用する時は触
媒量を使用するのが好ましい。反応温度は−７８℃付近
がよい。反応時間は１分〜２４時間、好ましくは１分〜
１時間で反応は有利に進行する。
【００５３】上記方法により得られる本発明化合物及び
各化合物は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶
媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用
いることにより単離精製することができる。
各化合物は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶
媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用
いることにより単離精製することができる。
【００５４】本発明の化合物は、適当な薬学的担体を用
いて通常の方法に従い、医薬組成物とすることができ
る。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用
される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を使用す
ることができる。
いて通常の方法に従い、医薬組成物とすることができ
る。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用
される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を使用す
ることができる。
【００５５】本発明医薬又は医薬組成物をヒトを含む哺
乳動物の腫瘍の治療剤として使用する際の投与単位形態
は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具
体的には注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤等）、
エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆
粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤（懸濁剤、乳剤等）等の
経口剤が挙げられる。上記各種組成物は、この分野で通
常知られた製剤化方法により製剤化される。
乳動物の腫瘍の治療剤として使用する際の投与単位形態
は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具
体的には注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤等）、
エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆
粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤（懸濁剤、乳剤等）等の
経口剤が挙げられる。上記各種組成物は、この分野で通
常知られた製剤化方法により製剤化される。
【００５６】注射剤の形態にするに際しては、担体とし
て、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、ク
エン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム
等のｐＨ調整剤及び緩衝剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、エ
チレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸等
の安定化剤などを使用できる。尚、この場合、等張性の
溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリ
セリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の
溶解補助剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加してもよ
い。これらの担体を添加して、常法により、皮下、筋肉
内、静脈内用注射剤を製造することができる。
て、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、ク
エン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム
等のｐＨ調整剤及び緩衝剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、エ
チレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸等
の安定化剤などを使用できる。尚、この場合、等張性の
溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリ
セリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の
溶解補助剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加してもよ
い。これらの担体を添加して、常法により、皮下、筋肉
内、静脈内用注射剤を製造することができる。
【００５７】坐剤の形態にするに際しては、担体とし
て、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリ
ン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼ
ラチン、半合成グリセライド、ウィテップゾール（登録
商標：ダイナマイトノーベル社）等に適当な吸収促進剤
を添加して使用できる。
て、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリ
ン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼ
ラチン、半合成グリセライド、ウィテップゾール（登録
商標：ダイナマイトノーベル社）等に適当な吸収促進剤
を添加して使用できる。
【００５８】軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲ
ルの形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定
剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法に
より混合、製剤化される。基剤としては、例えば白色ワ
セリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、
ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を
使用できる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル等を使用できる。
ルの形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定
剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法に
より混合、製剤化される。基剤としては、例えば白色ワ
セリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、
ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を
使用できる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル等を使用できる。
【００５９】貼付剤を製造する場合には、通常の支持体
に上記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により
塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維
からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレ
ン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが
適当である。
に上記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により
塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維
からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレ
ン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが
適当である。
【００６０】錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の
形態にするに際しては、担体として、例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチ
ルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、ア
ラビアゴム等の賦形剤、単シロップ、ブドウ糖液、デン
プン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチ
ルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセ
ルロース、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤
は、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング
錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
形態にするに際しては、担体として、例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチ
ルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、ア
ラビアゴム等の賦形剤、単シロップ、ブドウ糖液、デン
プン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチ
ルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセ
ルロース、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤
は、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング
錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
【００６１】カプセル剤は上記で例示した各種の担体と
混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填
して調製される。丸剤の形態にするに際しては、担体と
して、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬
化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤などを使用できる。液
体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリ
キシル剤であってもよく、これらは通常の添加剤を用い
て常法に従い、調製される。
混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填
して調製される。丸剤の形態にするに際しては、担体と
して、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬
化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤などを使用できる。液
体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリ
キシル剤であってもよく、これらは通常の添加剤を用い
て常法に従い、調製される。
【００６２】上記製剤中に含有されるべき本発明化合物
の量は、剤型、投与経路、投与計画等により異なり一概
には言えず、広い範囲から適宜選択されるが、通常製剤
中に１〜７０重量％程度とするのが好ましい。
の量は、剤型、投与経路、投与計画等により異なり一概
には言えず、広い範囲から適宜選択されるが、通常製剤
中に１〜７０重量％程度とするのが好ましい。
【００６３】上記製剤の投与方法は特に限定されず、製
剤の形態、患者等の投与対象の年齢、性別その他の条
件、症状の程度等に応じて、例えば経腸投与、経口投
与、直腸投与、口腔内投与、経皮投与等が適宜決定され
る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及
びカプセル剤の場合には経口投与され、坐剤の場合には
直腸内投与される。注射剤の場合には単独で又はブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮
下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内
粘膜等に塗布される。
剤の形態、患者等の投与対象の年齢、性別その他の条
件、症状の程度等に応じて、例えば経腸投与、経口投
与、直腸投与、口腔内投与、経皮投与等が適宜決定され
る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及
びカプセル剤の場合には経口投与され、坐剤の場合には
直腸内投与される。注射剤の場合には単独で又はブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮
下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内
粘膜等に塗布される。
【００６４】本発明の化合物の投与量は、用法、患者等
の投与対象の年齢、性別、状態、腫瘍の種類、投与され
る本発明化合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選
択されるが、一般に投与単位形態当たり経口剤では約１
〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．１〜５００ｍｇ、坐
剤では約５〜１０００ｍｇとするのが望ましい。また、
上記投与形態を有する薬剤の１日当たりの投与量は、通
常０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日程度、好ましくは
０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日程度の範囲となる量
を目安とするのがよい。これら本発明製剤は１日に１回
又は２〜４回程度に分けて投与することができる。
の投与対象の年齢、性別、状態、腫瘍の種類、投与され
る本発明化合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選
択されるが、一般に投与単位形態当たり経口剤では約１
〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．１〜５００ｍｇ、坐
剤では約５〜１０００ｍｇとするのが望ましい。また、
上記投与形態を有する薬剤の１日当たりの投与量は、通
常０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日程度、好ましくは
０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日程度の範囲となる量
を目安とするのがよい。これら本発明製剤は１日に１回
又は２〜４回程度に分けて投与することができる。
【００６５】本発明化合物を含有する製剤を投与するこ
とにより治療できる悪性腫瘍としては、特に制限はな
く、例えば頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、
肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣
癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、骨・軟部肉腫、悪性
リンパ腫、白血病、子宮頚癌、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げ
られる。
とにより治療できる悪性腫瘍としては、特に制限はな
く、例えば頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、
肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣
癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、骨・軟部肉腫、悪性
リンパ腫、白血病、子宮頚癌、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げ
られる。
【００６６】
【発明の効果】本発明の３′−カルバモイルアルキルヌ
クレオシド誘導体は優れた抗腫瘍作用を有し、種々の腫
瘍の治療剤等の医薬として有用である。
クレオシド誘導体は優れた抗腫瘍作用を有し、種々の腫
瘍の治療剤等の医薬として有用である。
【００６７】
【実施例】以下に参考例、実施例及び薬理試験例を示
し、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は何らこれ
らによって限定されるものではない。
し、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は何らこれ
らによって限定されるものではない。
【００６８】参考例１ 1-(5-O-ブロモアセチル-2-O-tert-ブチルジメチルシリ
ル-β-D-エリスロ-ペントフラン-3-ウロシル)ウラシル
の合成：1-(2-O-tert-ブチルジメチルシリル-β-D-エリ
スロ-ペントフラン-3-ウロシル)ウラシル 4.48 g (12.6
mmol) をジクロロメタン 30 mlに溶解し、アルゴン雰
囲気下、-78℃に冷却後、2,6-ルチジン 2.20ml(17.6 mm
ol)及び臭化ブロモアセチル1.41ml(15.1mmol)を滴下
し、５分間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液10mlを加え、ジクロロメタン層を抽出し、水
(３×30ml）、飽和食塩水（30ml）で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下留去し、
残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、シリカゲルに吸着さ
せ溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (４×20cm，30％酢酸エチル/ヘキサン) により精
製し、標記化合物4.12g （収率70％）を黄色泡状物質と
して得た。
ル-β-D-エリスロ-ペントフラン-3-ウロシル)ウラシル
の合成：1-(2-O-tert-ブチルジメチルシリル-β-D-エリ
スロ-ペントフラン-3-ウロシル)ウラシル 4.48 g (12.6
mmol) をジクロロメタン 30 mlに溶解し、アルゴン雰
囲気下、-78℃に冷却後、2,6-ルチジン 2.20ml(17.6 mm
ol)及び臭化ブロモアセチル1.41ml(15.1mmol)を滴下
し、５分間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液10mlを加え、ジクロロメタン層を抽出し、水
(３×30ml）、飽和食塩水（30ml）で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下留去し、
残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、シリカゲルに吸着さ
せ溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (４×20cm，30％酢酸エチル/ヘキサン) により精
製し、標記化合物4.12g （収率70％）を黄色泡状物質と
して得た。
【００６９】FAB-MS : m/z 478 (MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 9.67 (br s, 1H, NH-3, exchange
d with D2O),7.49(d, 1H, H-6, J6,5 = 8.2Hz), 5.97
(d,1H, H-1', J1',2'= 7.1Hz),5.84 (d, 1H, H-5, J5,6
= 8.2Hz),4.51 (d, 1H, H-5'a, J5'a,5'b = 11.9Hz),
4.47 (d, 1H, H-2', J2', 1' = 7.1Hz),4.44 (dd, 1H,
H-4', J4',5'a = 2.0, J4' ,5'b = 3.5Hz),4.41 (dd, 1
H, H-5b', J5'b,4' = 3.5, J5'b,5'a = 11.9Hz),0.83
(s, 9H, t-Bu), 0.09, 0.02 (各 s, 各 3H, Me) .13 C-NMR (CDCl3) δ： 206.2, 166.4, 163.2, 150.6, 1
40.3, 104.1,87.93, 78.77, 75.35, 64.54, 25.81, 25.
64,25.54, 18.33, -4.4, -5.01.
d with D2O),7.49(d, 1H, H-6, J6,5 = 8.2Hz), 5.97
(d,1H, H-1', J1',2'= 7.1Hz),5.84 (d, 1H, H-5, J5,6
= 8.2Hz),4.51 (d, 1H, H-5'a, J5'a,5'b = 11.9Hz),
4.47 (d, 1H, H-2', J2', 1' = 7.1Hz),4.44 (dd, 1H,
H-4', J4',5'a = 2.0, J4' ,5'b = 3.5Hz),4.41 (dd, 1
H, H-5b', J5'b,4' = 3.5, J5'b,5'a = 11.9Hz),0.83
(s, 9H, t-Bu), 0.09, 0.02 (各 s, 各 3H, Me) .13 C-NMR (CDCl3) δ： 206.2, 166.4, 163.2, 150.6, 1
40.3, 104.1,87.93, 78.77, 75.35, 64.54, 25.81, 25.
64,25.54, 18.33, -4.4, -5.01.
【００７０】参考例２ 一般式（４）で表されるラクトン体（Ｂはウラシル、Ｒ
1′はtert-ブチルジメチルシリル）の合成：0.1Nヨウ化
サマリウム-テトラヒドロフラン溶液14.2ml(1.24mmol)
をアルゴン雰囲気下、-78℃に冷却後、参考例１で得た
化合物338mg(0.567mmol)をテトラヒドロフラン6mlに溶
解したものを、ゆっくり滴下した。反応混合液を室温に
戻し、1N塩酸4mlを加えて撹拌した後、酢酸エチル50ml
で抽出し、水 (２×20ml) 、飽和食塩水 (20ml) で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減
圧下留去し、残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、シリカ
ゲルに吸着させ溶媒を留去した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (２×11cm, 30％酢酸エチル/ヘキサ
ン) により精製し、標記のラクトン体219mg(収率75％)
を黄白色グラス状物質として得た。分析用試料として酢
酸エチル-ヘキサンより結晶化し淡黄色結晶を得た。
1′はtert-ブチルジメチルシリル）の合成：0.1Nヨウ化
サマリウム-テトラヒドロフラン溶液14.2ml(1.24mmol)
をアルゴン雰囲気下、-78℃に冷却後、参考例１で得た
化合物338mg(0.567mmol)をテトラヒドロフラン6mlに溶
解したものを、ゆっくり滴下した。反応混合液を室温に
戻し、1N塩酸4mlを加えて撹拌した後、酢酸エチル50ml
で抽出し、水 (２×20ml) 、飽和食塩水 (20ml) で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減
圧下留去し、残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、シリカ
ゲルに吸着させ溶媒を留去した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (２×11cm, 30％酢酸エチル/ヘキサ
ン) により精製し、標記のラクトン体219mg(収率75％)
を黄白色グラス状物質として得た。分析用試料として酢
酸エチル-ヘキサンより結晶化し淡黄色結晶を得た。
【００７１】FAB-MS : m/z 399 (MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 8.19 (br s, 1H, NH-3, exchange
d with D2O),7.16 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.1Hz),5.98
(d,1H, H-1', J1',2' = 7.5Hz),5.84 (d, 1H, H-5, J
5,6 = 8.1Hz),4.46 (d, 1H, H-5'a, J5'a,5'b = 13.1H
z), 4.41 (br s, 1H, H-4'),4.37 (dd, 1H, H-5'b, J
5'b, 4' = 2.4, J5'b,5'a = 13.1Hz),3.66 (d, 1H, H-
2', J2',1' = 7.5Hz),3.49 (s, 1H, 3'-OH, exchanged
with D2O),2.78, 2.71( 各 d, 各 1H, H-3''a, H-3''b,
J = 15.3Hz),0.91 (s, 9H, t-Bu), 0.11, -0.02 (各
s, 各 3H, Me).13 C-NMR (CDCl3) δ： 169.6, 162.4, 150.3, 131.6, 1
04.4, 85.02,81.39, 74.08, 68.36, 40.63, 25.68, 17.
97, 11.68, -4.52, -4.64.
d with D2O),7.16 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.1Hz),5.98
(d,1H, H-1', J1',2' = 7.5Hz),5.84 (d, 1H, H-5, J
5,6 = 8.1Hz),4.46 (d, 1H, H-5'a, J5'a,5'b = 13.1H
z), 4.41 (br s, 1H, H-4'),4.37 (dd, 1H, H-5'b, J
5'b, 4' = 2.4, J5'b,5'a = 13.1Hz),3.66 (d, 1H, H-
2', J2',1' = 7.5Hz),3.49 (s, 1H, 3'-OH, exchanged
with D2O),2.78, 2.71( 各 d, 各 1H, H-3''a, H-3''b,
J = 15.3Hz),0.91 (s, 9H, t-Bu), 0.11, -0.02 (各
s, 各 3H, Me).13 C-NMR (CDCl3) δ： 169.6, 162.4, 150.3, 131.6, 1
04.4, 85.02,81.39, 74.08, 68.36, 40.63, 25.68, 17.
97, 11.68, -4.52, -4.64.
【００７２】実施例１ 1-(2-O-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-カルバモイル
メチル-β-D-リボフラノシル)ウラシル（化合物１）の
合成：参考例２で得たラクトン化合物808mg(2.03mmol)
をメタノール5mlに溶解し、-7０℃に冷却したアンモニ
ア飽和メタノール溶液20mlを加え、-70℃で3時間放置し
た。反応混合液を減圧下留去し、残渣を少量のメタノー
ルに溶解し、シリカゲルに吸着させ溶媒を留去した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (４×10cm)によ
り精製し、標記化合物１を825mg(収率98％)を白色粉状
物質として得た。分析用試料としてメタノール/クロロ
ホルムより結晶化し淡黄色針状結晶を得た。
メチル-β-D-リボフラノシル)ウラシル（化合物１）の
合成：参考例２で得たラクトン化合物808mg(2.03mmol)
をメタノール5mlに溶解し、-7０℃に冷却したアンモニ
ア飽和メタノール溶液20mlを加え、-70℃で3時間放置し
た。反応混合液を減圧下留去し、残渣を少量のメタノー
ルに溶解し、シリカゲルに吸着させ溶媒を留去した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (４×10cm)によ
り精製し、標記化合物１を825mg(収率98％)を白色粉状
物質として得た。分析用試料としてメタノール/クロロ
ホルムより結晶化し淡黄色針状結晶を得た。
【００７３】FAB-MS : m/z 415 (MH+) 元素分析： 計算値（C17H29N3O7Siとして）：C, 49.26; H, 6.81;
N, 10.14. 実測値：C, 49.10; H, 7.02; N, 10.13.
N, 10.14. 実測値：C, 49.10; H, 7.02; N, 10.13.
【００７４】実施例２ 1-(2,5-O-ジ-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-カルバモ
イルメチル-β-D-リボフラノシル)ウラシル（化合物
２）の合成：実施例１で得た化合物１の1.50g(3.62mmo
l)をジメチルホルムアミド50mlに溶解し、イミダゾール
738mg(10.7mmol)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリ
ド819mg(5.43mmol)を加え、室温で１２時間撹拌した。
反応混合液にエタノール5mlを加えて15分間撹拌し、溶
媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル100ml及び水100
mlを加えて分配し、さらに酢酸エチル層を水(３×50m
l)、飽和食塩水(50ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。濾過後、濾液を減圧下留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (４×8.5cm,４％メタノ
ール/クロロホルム)により精製し、標記化合物２を1.9g
(収率99％)黄色泡状物質として得た。
イルメチル-β-D-リボフラノシル)ウラシル（化合物
２）の合成：実施例１で得た化合物１の1.50g(3.62mmo
l)をジメチルホルムアミド50mlに溶解し、イミダゾール
738mg(10.7mmol)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリ
ド819mg(5.43mmol)を加え、室温で１２時間撹拌した。
反応混合液にエタノール5mlを加えて15分間撹拌し、溶
媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル100ml及び水100
mlを加えて分配し、さらに酢酸エチル層を水(３×50m
l)、飽和食塩水(50ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。濾過後、濾液を減圧下留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (４×8.5cm,４％メタノ
ール/クロロホルム)により精製し、標記化合物２を1.9g
(収率99％)黄色泡状物質として得た。
【００７５】FAB-MS : m/z 529 (MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 8.14 (br s, 1H, NH-3, exchange
d with D2O),8.00 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.2Hz),6.88
(br s, 1H, アミド, exchanged with D2O),6.17 (d, 1
H, H-1', J1',2' = 7.2Hz),5.74 (dd, 1H, H-5, J5,6 =
8.2Hz, J5,NH-3 = 2.0Hz),5.42 (br s, 1H, アミド, e
xchanged with D2O),4.27 (br s, 1H, H-4'), 4.07 (d,
1H, H-2', J2',1' = 7.2Hz),3.91 (dd, 1H, H-5'a, J
5'a,4' = 2.1, J5'a,5'b = 12.1Hz),3.87 (dd, 1H, H-
5'b, J5'b,4' = 2.2, J5'b,5'a = 12.1Hz),3.47 (s, 1
H, 3'-OH, exchanged with D2O),2.64, 2.56 (各 d, 各
1H, H-3''a, H-3''b, J = 15.9Hz),0.97, 0.91 (各 s,
各 9H, t-Bu),0.23, 0.22, 0.06, -0.05 (各 s, 各 3
H, Me).13 C-NMR (CDCl3) δ： 172.3, 163.19, 151.0, 140.54,
103.49, 86.12,85.10, 78.84, 78.31, 63.31, 40.68,
26.24, 25.80, 18.54, 18.00,11.69, -4.35, -4.50, -
5.10, -5.52.
d with D2O),8.00 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.2Hz),6.88
(br s, 1H, アミド, exchanged with D2O),6.17 (d, 1
H, H-1', J1',2' = 7.2Hz),5.74 (dd, 1H, H-5, J5,6 =
8.2Hz, J5,NH-3 = 2.0Hz),5.42 (br s, 1H, アミド, e
xchanged with D2O),4.27 (br s, 1H, H-4'), 4.07 (d,
1H, H-2', J2',1' = 7.2Hz),3.91 (dd, 1H, H-5'a, J
5'a,4' = 2.1, J5'a,5'b = 12.1Hz),3.87 (dd, 1H, H-
5'b, J5'b,4' = 2.2, J5'b,5'a = 12.1Hz),3.47 (s, 1
H, 3'-OH, exchanged with D2O),2.64, 2.56 (各 d, 各
1H, H-3''a, H-3''b, J = 15.9Hz),0.97, 0.91 (各 s,
各 9H, t-Bu),0.23, 0.22, 0.06, -0.05 (各 s, 各 3
H, Me).13 C-NMR (CDCl3) δ： 172.3, 163.19, 151.0, 140.54,
103.49, 86.12,85.10, 78.84, 78.31, 63.31, 40.68,
26.24, 25.80, 18.54, 18.00,11.69, -4.35, -4.50, -
5.10, -5.52.
【００７６】実施例３ 1-(2,5-O-ジ-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-カルバモ
イルメチル-β-D-リボフラノシル)シトシン（化合物
３）の合成：実施例２で得た化合物２の1.05g(2mmol)を
アルゴン雰囲気下、アセトニトリル50mlに溶解し、塩化
2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニル1.21g(4.00
mmol)、ジメチルアミノピリジン487mg(4.00mmol)及びト
リエチルアミン0.28ml(4.00mmol)を加え室温で24時間撹
拌後、濃アンモニア水 (28％,20ml)を加えて更に室温で
2 時間撹拌した。反応混合液を減圧下溶媒留去し、残渣
を少量のメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ溶
媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(２×18cm, 20％メタノール/クロロホルム) により精
製し、標記化合物３を830mg(収率76％)白色結晶として
得た。分析用試料としてメタノール/クロロホルムより
再結晶し、白色平板状結晶を得た。
イルメチル-β-D-リボフラノシル)シトシン（化合物
３）の合成：実施例２で得た化合物２の1.05g(2mmol)を
アルゴン雰囲気下、アセトニトリル50mlに溶解し、塩化
2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニル1.21g(4.00
mmol)、ジメチルアミノピリジン487mg(4.00mmol)及びト
リエチルアミン0.28ml(4.00mmol)を加え室温で24時間撹
拌後、濃アンモニア水 (28％,20ml)を加えて更に室温で
2 時間撹拌した。反応混合液を減圧下溶媒留去し、残渣
を少量のメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ溶
媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(２×18cm, 20％メタノール/クロロホルム) により精
製し、標記化合物３を830mg(収率76％)白色結晶として
得た。分析用試料としてメタノール/クロロホルムより
再結晶し、白色平板状結晶を得た。
【００７７】FAB-MS : m/z 530 (MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 8.04 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.2H
z),7.23 (br s, 1H, アミド a, exchanged with D2O),
6.31 (d, 1H, H-1', J1',2' =7.2Hz), 5.95 (br s, 1H,
H-5),5.49 (br s, 1H, アミド b, exchanged with D
2O),4.24 (br s, 1H, H-4'), 4.06 (d, 1H, H-2', J
2',1' = 7.2Hz),4.01 (d, 1H, H-5'a, J5'a,5'b = 11.8
Hz),3.89 (dd, 1H, H-5'b, J5'b,4' = 2.0, J5'b,5'a =
12.2Hz),2.59 (t, 2H, H-3''a, H-3''b, J = 15.1Hz),
0.96, 0.85 ( 各 s, 各 9H, t-Bu),0.17, -0.01, -0.1
0 (各 s, 各 3H, Me).
z),7.23 (br s, 1H, アミド a, exchanged with D2O),
6.31 (d, 1H, H-1', J1',2' =7.2Hz), 5.95 (br s, 1H,
H-5),5.49 (br s, 1H, アミド b, exchanged with D
2O),4.24 (br s, 1H, H-4'), 4.06 (d, 1H, H-2', J
2',1' = 7.2Hz),4.01 (d, 1H, H-5'a, J5'a,5'b = 11.8
Hz),3.89 (dd, 1H, H-5'b, J5'b,4' = 2.0, J5'b,5'a =
12.2Hz),2.59 (t, 2H, H-3''a, H-3''b, J = 15.1Hz),
0.96, 0.85 ( 各 s, 各 9H, t-Bu),0.17, -0.01, -0.1
0 (各 s, 各 3H, Me).
【００７８】実施例４ 1-(2,5-O-ジ-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-シアノメ
チル-β-D-リボフラノシル)ウラシル（化合物４）の合
成：実施例２で得た化合物２の1.05g(2mmol)をアルゴン
雰囲気下、ピリジン20mlに溶解し、塩化パラトルエンス
ルホニル763mg(4mmol)を加え2時間加熱還流させた。反
応混合液を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液3mlを加え30分間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残
渣に酢酸エチル100ml及び水100mlを加えて分配し、さら
に酢酸エチル層を水 (２×50ml)、飽和食塩水(50ml)で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液
を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (２×15cm, 20％酢酸エチル/ヘキサン) により
精製し、標記化合物４を825mg(収率81％)黄白色泡状物
質として得た。
チル-β-D-リボフラノシル)ウラシル（化合物４）の合
成：実施例２で得た化合物２の1.05g(2mmol)をアルゴン
雰囲気下、ピリジン20mlに溶解し、塩化パラトルエンス
ルホニル763mg(4mmol)を加え2時間加熱還流させた。反
応混合液を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液3mlを加え30分間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残
渣に酢酸エチル100ml及び水100mlを加えて分配し、さら
に酢酸エチル層を水 (２×50ml)、飽和食塩水(50ml)で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液
を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (２×15cm, 20％酢酸エチル/ヘキサン) により
精製し、標記化合物４を825mg(収率81％)黄白色泡状物
質として得た。
【００７９】FAB-MS : m/z 512 (MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 8.94 (br s, 1H, NH-3, exchange
d with D2O),7.79 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.1Hz),6.14
(d, 1H, H-1', J1',2' = 7.2Hz),5.75 (dd, 1H, H-5, J
5,6 = 8.1, J5,NH-3 = 2.0Hz),4.25 (br s, 1H, H-4'),
4.02 (d, 1H, H-2', J2',1' = 7.2Hz),3.96 (dd, 1H,
H-5'a, J5'a,4' = 2.2, J5'a,5'b = 12.6Hz),3.93 (dd,
1H, H-5'b, J5'b,4' = 1.0, J5'b,5'a = 12.6Hz),3.27
(s, 1H, 3'-OH, exchanged with D2O),2.83, 2.61 (各
d, 各 1H, H-3''a, H-3''b, J = 16.5Hz),0.95, 0.89
(各 s, 各 9H, t-Bu),0.17, 0.16, 0.03, -0.07 (各 s,
各 3H, Me).13 C-NMR (CDCl3) δ： 162.8, 150.6, 140.0, 116.3, 1
03.6, 86.21,84.64, 78.06, 62.88, 26.16, 25.79, 24.
39, 18.39, 17.97,-4.44, -4.47, -5.40.
d with D2O),7.79 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.1Hz),6.14
(d, 1H, H-1', J1',2' = 7.2Hz),5.75 (dd, 1H, H-5, J
5,6 = 8.1, J5,NH-3 = 2.0Hz),4.25 (br s, 1H, H-4'),
4.02 (d, 1H, H-2', J2',1' = 7.2Hz),3.96 (dd, 1H,
H-5'a, J5'a,4' = 2.2, J5'a,5'b = 12.6Hz),3.93 (dd,
1H, H-5'b, J5'b,4' = 1.0, J5'b,5'a = 12.6Hz),3.27
(s, 1H, 3'-OH, exchanged with D2O),2.83, 2.61 (各
d, 各 1H, H-3''a, H-3''b, J = 16.5Hz),0.95, 0.89
(各 s, 各 9H, t-Bu),0.17, 0.16, 0.03, -0.07 (各 s,
各 3H, Me).13 C-NMR (CDCl3) δ： 162.8, 150.6, 140.0, 116.3, 1
03.6, 86.21,84.64, 78.06, 62.88, 26.16, 25.79, 24.
39, 18.39, 17.97,-4.44, -4.47, -5.40.
【００８０】実施例５ 1-(2,5-O-ジ-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-シアノメ
チル-β-D-リボフラノシル)シトシン (化合物５）の合
成：実施例４で得た化合物４の102mg(0.20mmol)をアル
ゴン雰囲気下、アセトニトリル10mlに溶解し、塩化2,4,
6-トリイソプロピルベンゼンスルホニル121mg(0.40mmo
l)、ジメチルアミノピリジン49mg(0.40mmol)及びトリエ
チルアミン28μl (0.40mmol)を加え、室温で24時間撹拌
後、濃アンモニア水 (28％，10ml)を加えて更に室温で1
時間撹拌した。反応混合液を減圧下溶媒留去し、残渣を
少量のメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ溶媒
を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(２×14cm, ５％メタノール/クロロホルム) により精製
し、標記化合物５を110mg(収率99％)白色結晶として得
た。分析用試料としてメタノール/クロロホルムより再
結晶し、白色平板状結晶を得た。
チル-β-D-リボフラノシル)シトシン (化合物５）の合
成：実施例４で得た化合物４の102mg(0.20mmol)をアル
ゴン雰囲気下、アセトニトリル10mlに溶解し、塩化2,4,
6-トリイソプロピルベンゼンスルホニル121mg(0.40mmo
l)、ジメチルアミノピリジン49mg(0.40mmol)及びトリエ
チルアミン28μl (0.40mmol)を加え、室温で24時間撹拌
後、濃アンモニア水 (28％，10ml)を加えて更に室温で1
時間撹拌した。反応混合液を減圧下溶媒留去し、残渣を
少量のメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ溶媒
を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(２×14cm, ５％メタノール/クロロホルム) により精製
し、標記化合物５を110mg(収率99％)白色結晶として得
た。分析用試料としてメタノール/クロロホルムより再
結晶し、白色平板状結晶を得た。
【００８１】FAB-MS : m/z 511 (MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 7.75 (d, 1H, H-6, J6,5 = 7.4H
z),6.19 (d, 1H, H-1', J1',2' = 6.8Hz),5.83 (d, 1H,
H-5, J5,6 = 7.4Hz), 4.18 (br s, 1H, H-4'),4.08
(d, 1H, H-2', J2',1' = 6.8Hz),3.97 (dd, 1H, H-5'a,
J5'a,4' = 2.7, J5'a,5'b = 12.4Hz),3.93 (dd, 1H, H
-5'b, J5'b,4' = 1.9, J5'b,5'a = 12.4Hz),3.58 (s, 1
H, 3'-OH, exchanged with D2O),2.84, 2.67 (各 d, 各
1H, H-3''a, H-3''b, J = 16.5Hz),0.96, 0.89 (各 s,
各 9H, t-Bu),0.16, 0.15, 0.02, -0.06 (各 s, 各 3
H, Me).
z),6.19 (d, 1H, H-1', J1',2' = 6.8Hz),5.83 (d, 1H,
H-5, J5,6 = 7.4Hz), 4.18 (br s, 1H, H-4'),4.08
(d, 1H, H-2', J2',1' = 6.8Hz),3.97 (dd, 1H, H-5'a,
J5'a,4' = 2.7, J5'a,5'b = 12.4Hz),3.93 (dd, 1H, H
-5'b, J5'b,4' = 1.9, J5'b,5'a = 12.4Hz),3.58 (s, 1
H, 3'-OH, exchanged with D2O),2.84, 2.67 (各 d, 各
1H, H-3''a, H-3''b, J = 16.5Hz),0.96, 0.89 (各 s,
各 9H, t-Bu),0.16, 0.15, 0.02, -0.06 (各 s, 各 3
H, Me).
【００８２】実施例６ 1-(3-C-カルバモイルメチル-β-D-リボフラノシル)ウラ
シル（化合物６）の合成：実施例１で得た化合物１の28
1mg(0.678mmol)をメタノール20mlに溶解し、アンモニウ
ムフロリド502mg(13.6mmol)を加え、2時間加熱還流し
た。反応混合液を減圧下溶媒留去し、残渣に水50ml及び
クロロホルム50mlを加えて分配し、さらに水層をクロロ
ホルム (２×30ml)で洗浄後、減圧下20mlまで濃縮し、
上清にUV吸収がなくなるまで活性炭を加え、カラムにつ
めて水100mlで洗浄し、50％メタノール水溶液で溶出し
た。溶出液を減圧下濃縮し、標記化合物６を205mg(収率
99％)白色粉状物質として得た。分析用試料として水/メ
タノールより結晶化し、白色針状結晶を得た。
シル（化合物６）の合成：実施例１で得た化合物１の28
1mg(0.678mmol)をメタノール20mlに溶解し、アンモニウ
ムフロリド502mg(13.6mmol)を加え、2時間加熱還流し
た。反応混合液を減圧下溶媒留去し、残渣に水50ml及び
クロロホルム50mlを加えて分配し、さらに水層をクロロ
ホルム (２×30ml)で洗浄後、減圧下20mlまで濃縮し、
上清にUV吸収がなくなるまで活性炭を加え、カラムにつ
めて水100mlで洗浄し、50％メタノール水溶液で溶出し
た。溶出液を減圧下濃縮し、標記化合物６を205mg(収率
99％)白色粉状物質として得た。分析用試料として水/メ
タノールより結晶化し、白色針状結晶を得た。
【００８３】FAB-MS : m/z 302 (MH+)1 H-NMR (DMSO-d6) δ： 9.45 (br s, 1H, NH-3, exchan
ged with D2O),8.05 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.0Hz),7.4
7, 7.06 (各 br s, 各 1H, アミド, exchanged with D2
O),5.91 (d, 1H, H-1', J1', 2' = 7.9Hz),5.67 (d, 1
H, H-5, J5,6 = 8.1Hz),5.56 (d, 1H, 2'-OH, J
2'-OH,2' = 6.1Hz, exchanged with D2O),5.23 (t, 1H,
5'-OH, J 5'-OH,5' = 3.9Hz, exchanged with D2O),5.
19 (s, 1H, 3'-OH, exchanged with D2O), 3.96 (br s,
1H, H-4'),3.94 (dd, 1H, H-2', J2',2'-OH = 6.3, J
2',1' = 7.8Hz),3.71 (ddd, 1H, H-5'a, J5'a,4' = 1.
5,J5'a,5'b = 12.0, J 5'a,5'-OH = 3.4Hz),3.59 (ddd,
1H, H-5'b, J5'b,4' = 3.0,J5'b,5'a = 12.0, J
5'b,5'-OH = 3.4Hz),2.57, 2.50 (各 d, 各 1H, H-3''
a, 3''b, J = 15.3Hz).
ged with D2O),8.05 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.0Hz),7.4
7, 7.06 (各 br s, 各 1H, アミド, exchanged with D2
O),5.91 (d, 1H, H-1', J1', 2' = 7.9Hz),5.67 (d, 1
H, H-5, J5,6 = 8.1Hz),5.56 (d, 1H, 2'-OH, J
2'-OH,2' = 6.1Hz, exchanged with D2O),5.23 (t, 1H,
5'-OH, J 5'-OH,5' = 3.9Hz, exchanged with D2O),5.
19 (s, 1H, 3'-OH, exchanged with D2O), 3.96 (br s,
1H, H-4'),3.94 (dd, 1H, H-2', J2',2'-OH = 6.3, J
2',1' = 7.8Hz),3.71 (ddd, 1H, H-5'a, J5'a,4' = 1.
5,J5'a,5'b = 12.0, J 5'a,5'-OH = 3.4Hz),3.59 (ddd,
1H, H-5'b, J5'b,4' = 3.0,J5'b,5'a = 12.0, J
5'b,5'-OH = 3.4Hz),2.57, 2.50 (各 d, 各 1H, H-3''
a, 3''b, J = 15.3Hz).
【００８４】実施例７ 1-(3-C-カルバモイルメチル-β-D-リボフラノシル)シト
シン (化合物７) の合成：実施例３で得た化合物３の10
5mg(0.2mmol)をメタノール5mlに溶解し、アンモニウム
フロリド148mg(4.00mmol)を加え、2時間加熱還流した。
反応混合液を減圧下溶媒留去し、残渣に水10ml及びクロ
ロホルム10mlを加えて分配し、さらに水層をクロロホル
ム (２×10ml)で洗浄後、減圧下5mlまで濃縮し、上清に
UV吸収がなくなるまで活性炭を加え、カラムにつめて水
50mlで洗浄し、50％メタノール水溶液で溶出した。溶出
液を減圧下濃縮し、標記化合物７を47.5mg(収率79％)白
色粉状物質として得た。分析用試料として水/メタノー
ルより結晶化し白色粉末を得た。
シン (化合物７) の合成：実施例３で得た化合物３の10
5mg(0.2mmol)をメタノール5mlに溶解し、アンモニウム
フロリド148mg(4.00mmol)を加え、2時間加熱還流した。
反応混合液を減圧下溶媒留去し、残渣に水10ml及びクロ
ロホルム10mlを加えて分配し、さらに水層をクロロホル
ム (２×10ml)で洗浄後、減圧下5mlまで濃縮し、上清に
UV吸収がなくなるまで活性炭を加え、カラムにつめて水
50mlで洗浄し、50％メタノール水溶液で溶出した。溶出
液を減圧下濃縮し、標記化合物７を47.5mg(収率79％)白
色粉状物質として得た。分析用試料として水/メタノー
ルより結晶化し白色粉末を得た。
【００８５】FAB-MS : m/z 301 (MH+)1 H-NMR (DMSO-d6) δ： 7.90 (d, 1H, H-6, J6,5 = 7.4
Hz),7.47 (br s, 1H, アミド a, exchanged with D2O),
7.17 (br s, 2H, NH2, exchanged with D2O),7.05 (br
s, 1H, アミド b, exchanged with D2O),5.88 (d, 1H,
H-1', J1',2' = 7.9Hz), 5.75 (br s, 1H, H-5) ,5.41
(d, 1H, 2'-OH, J2'-OH,2' = 6.2Hz, exchanged with
D2O),5.22 (t, 1H, 5'-OH, J5'-OH,5' = 4.5Hz, exchan
ged with D2O),5.13 (s, 1H, 3'-OH, exchanged with D
2O),3.98 (dd, 1H, H-2', J2',2'-OH = 7.1, J2',1' =
7.1Hz),3.93 (br s, 1H, H-4'),3.66 (ddd, 1H, H-5'a,
J5'a,4' = 2.9, J 5'a,5'b = 9.8, J5'a,5'-OH = 4.5H
z),3.57 (ddd, 1H, H-5'b, J5'b,4' = 2.4,J5'b,5'a =
9.7, J5'b,5'-OH = 4.5Hz),2.55, 2.49 (各 d, 各 1H,
H-3''a, 3''b, J = 16.3Hz).
Hz),7.47 (br s, 1H, アミド a, exchanged with D2O),
7.17 (br s, 2H, NH2, exchanged with D2O),7.05 (br
s, 1H, アミド b, exchanged with D2O),5.88 (d, 1H,
H-1', J1',2' = 7.9Hz), 5.75 (br s, 1H, H-5) ,5.41
(d, 1H, 2'-OH, J2'-OH,2' = 6.2Hz, exchanged with
D2O),5.22 (t, 1H, 5'-OH, J5'-OH,5' = 4.5Hz, exchan
ged with D2O),5.13 (s, 1H, 3'-OH, exchanged with D
2O),3.98 (dd, 1H, H-2', J2',2'-OH = 7.1, J2',1' =
7.1Hz),3.93 (br s, 1H, H-4'),3.66 (ddd, 1H, H-5'a,
J5'a,4' = 2.9, J 5'a,5'b = 9.8, J5'a,5'-OH = 4.5H
z),3.57 (ddd, 1H, H-5'b, J5'b,4' = 2.4,J5'b,5'a =
9.7, J5'b,5'-OH = 4.5Hz),2.55, 2.49 (各 d, 各 1H,
H-3''a, 3''b, J = 16.3Hz).
【００８６】実施例８ 1-(3-C-シアノメチル-β-D-リボフラノシル)ウラシル
（化合物８）の合成：実施例４で得た化合物４の51mg
(0.1 mmol)をメタノール3mlに溶解し、アンモニウムフ
ロリド74mg(2mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応混
合液を減圧下溶媒留去し、残渣に水25ml及びクロロホル
ム25mlを加えて分配し、さらに水層をクロロホルム (２
×20ml)で洗浄後、減圧下5mlまで濃縮し、上清にUV吸収
がなくなるまで活性炭を加え、カラムにつめて水50mlで
洗浄し、50％メタノール水溶液で溶出した。溶出液を減
圧下濃縮し、標記化合物８を25mg(収率99％)白色粉状物
質として得た。分析用試料として水/メタノールより結
晶化し、白色針状結晶を得た。
（化合物８）の合成：実施例４で得た化合物４の51mg
(0.1 mmol)をメタノール3mlに溶解し、アンモニウムフ
ロリド74mg(2mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応混
合液を減圧下溶媒留去し、残渣に水25ml及びクロロホル
ム25mlを加えて分配し、さらに水層をクロロホルム (２
×20ml)で洗浄後、減圧下5mlまで濃縮し、上清にUV吸収
がなくなるまで活性炭を加え、カラムにつめて水50mlで
洗浄し、50％メタノール水溶液で溶出した。溶出液を減
圧下濃縮し、標記化合物８を25mg(収率99％)白色粉状物
質として得た。分析用試料として水/メタノールより結
晶化し、白色針状結晶を得た。
【００８７】FAB-MS : m/z 284 (MH+)1 H-NMR (DMSO-d6) δ： 11.33 (br s, 1H, NH-3, excha
nged with D2O),7.96 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.1Hz),5.9
0 (d, 1H, H-1', J1',2' = 7.9Hz),5.74 (d, 1H, H-5,
J5,6 = 8.1Hz),5.70 (d, 1H, 2'-OH, J2'-OH,2' = 8.2H
z, exchanged with D2O),5.61 (s, 1H, 3'-OH, exchang
ed with D2O),5.43 (t, 1H, 5'-OH, J5'-OH,5' = 4.0H
z, exchanged with D2O),3.93 (dd, 1H, H-2', J
2',2'-OH = 8.2, J2',1' = 8.0Hz),3.92 (m, 1H, H-
4'),3.68 (ddd, 1H, H-5'a, J5'a,5'b = 12.7, J
5'a,5'-OH = 4.0Hz),3.62 (ddd, 1H, H-5'b, J
5'b,5'a = 12.7, J 5'b,5'-OH = 4.0Hz),2.85, 2.81 (
各 d, 各 1H, H-3''a, 3''b, J = 17.1Hz).
nged with D2O),7.96 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.1Hz),5.9
0 (d, 1H, H-1', J1',2' = 7.9Hz),5.74 (d, 1H, H-5,
J5,6 = 8.1Hz),5.70 (d, 1H, 2'-OH, J2'-OH,2' = 8.2H
z, exchanged with D2O),5.61 (s, 1H, 3'-OH, exchang
ed with D2O),5.43 (t, 1H, 5'-OH, J5'-OH,5' = 4.0H
z, exchanged with D2O),3.93 (dd, 1H, H-2', J
2',2'-OH = 8.2, J2',1' = 8.0Hz),3.92 (m, 1H, H-
4'),3.68 (ddd, 1H, H-5'a, J5'a,5'b = 12.7, J
5'a,5'-OH = 4.0Hz),3.62 (ddd, 1H, H-5'b, J
5'b,5'a = 12.7, J 5'b,5'-OH = 4.0Hz),2.85, 2.81 (
各 d, 各 1H, H-3''a, 3''b, J = 17.1Hz).
【００８８】実施例９ 1-(3-C-シアノメチル-β-D-リボフラノシル)シトシン
（化合物９）の合成：実施例５で得た化合物５の281mg
(0.68mmol)をメタノール20mlに溶解し、アンモニウムフ
ロリド502mg(13.6mmol)を加え、2時間加熱還流した。反
応混合液を減圧下溶媒留去し、残渣に水50ml及びクロロ
ホルム50mlを加えて分配し、さらに水層をクロロホルム
(２×30ml)で洗浄後、減圧下20mlまで濃縮し、上清にU
V吸収がなくなるまで活性炭を加え、カラムにつめて水1
00mlで洗浄し、50％メタノール水溶液で溶出した。溶出
液を減圧下濃縮し、標記化合物９を205mg(収率99％)白
色粉状物質として得た。分析用試料として水/メタノー
ルより結晶化し、白色針状結晶を得た。
（化合物９）の合成：実施例５で得た化合物５の281mg
(0.68mmol)をメタノール20mlに溶解し、アンモニウムフ
ロリド502mg(13.6mmol)を加え、2時間加熱還流した。反
応混合液を減圧下溶媒留去し、残渣に水50ml及びクロロ
ホルム50mlを加えて分配し、さらに水層をクロロホルム
(２×30ml)で洗浄後、減圧下20mlまで濃縮し、上清にU
V吸収がなくなるまで活性炭を加え、カラムにつめて水1
00mlで洗浄し、50％メタノール水溶液で溶出した。溶出
液を減圧下濃縮し、標記化合物９を205mg(収率99％)白
色粉状物質として得た。分析用試料として水/メタノー
ルより結晶化し、白色針状結晶を得た。
【００８９】FAB-MS : m/z 283 (MH+)
【００９０】実施例１０ 1-[2-O-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-(N-メチルカル
バモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]ウラシル（化合
物１０）の合成：参考例２で得たラクトン化合物398mg
(1mmol)をジメチルホルムアミド5mlに溶解し、メチルア
ミン塩酸塩333mg(5mmol)及びトリエチルアミン700 μl
(5.00mmol)を加え室温で7時間撹拌した。反応混合液を
減圧下留去し、残渣を酢酸エチル100ml及び水50mlで分
配し、さらに酢酸エチル層を水 (３×50ml)、飽和食塩
水(50ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾
過後、濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (２×６cm,４％メタノール/クロロホ
ルム) により精製し、標記化合物１０を456mg(収率99
％)黄色グラス状物質として得た。
バモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]ウラシル（化合
物１０）の合成：参考例２で得たラクトン化合物398mg
(1mmol)をジメチルホルムアミド5mlに溶解し、メチルア
ミン塩酸塩333mg(5mmol)及びトリエチルアミン700 μl
(5.00mmol)を加え室温で7時間撹拌した。反応混合液を
減圧下留去し、残渣を酢酸エチル100ml及び水50mlで分
配し、さらに酢酸エチル層を水 (３×50ml)、飽和食塩
水(50ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾
過後、濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (２×６cm,４％メタノール/クロロホ
ルム) により精製し、標記化合物１０を456mg(収率99
％)黄色グラス状物質として得た。
【００９１】FAB-MS : m/z 430 (MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 8.15 (br s, 1H, NH-3, exchange
d with D2O),7.70 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.2Hz),6.60
(d, 1H,アミド, J NH,Me = 4.7Hz, exchanged with D
2O),5.79 (dd, 1H, H-5, J5,6 = 8.2, J5,NH-3 = 2.2H
z),6.17 (d, 1H, H-1', J1',2' = 7.3Hz),4.07 (d, 1H,
H-2', J2',1' = 7.3Hz),4.27 (br s, 1H, H-4'),3.88
(dd, 1H, H-5'a, J5'a,4' = 2.4, J5'a,5'b = 12.6H
z),3.76 (dd, 1H, H-5'b, J5'b,4' = 1.2, J5'b,5'a =
12.6Hz),3.54 (s, 1H, 3'-OH, exchanged with D2O),2.
83 (d, 3H, Me, JMe,NH = 4.7Hz),2.80, 2.56 (各 d,
各 1H, H-3''a, H-3''b, J = 15.7Hz),0.89 (s, 9H, t-
Bu), 0.63, -0.01 (各 s, 各 3H, Me).
d with D2O),7.70 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.2Hz),6.60
(d, 1H,アミド, J NH,Me = 4.7Hz, exchanged with D
2O),5.79 (dd, 1H, H-5, J5,6 = 8.2, J5,NH-3 = 2.2H
z),6.17 (d, 1H, H-1', J1',2' = 7.3Hz),4.07 (d, 1H,
H-2', J2',1' = 7.3Hz),4.27 (br s, 1H, H-4'),3.88
(dd, 1H, H-5'a, J5'a,4' = 2.4, J5'a,5'b = 12.6H
z),3.76 (dd, 1H, H-5'b, J5'b,4' = 1.2, J5'b,5'a =
12.6Hz),3.54 (s, 1H, 3'-OH, exchanged with D2O),2.
83 (d, 3H, Me, JMe,NH = 4.7Hz),2.80, 2.56 (各 d,
各 1H, H-3''a, H-3''b, J = 15.7Hz),0.89 (s, 9H, t-
Bu), 0.63, -0.01 (各 s, 各 3H, Me).
【００９２】実施例１１ 1-[2-O-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-(N,N-ジメチル
カルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]ウラシル
（化合物１１）の合成：参考例２で得たラクトン化合物
398mg(1mmol)から実施例１０と同様にして、黄色グラス
状物質として標記化合物１１を収率99％で得た。
カルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]ウラシル
（化合物１１）の合成：参考例２で得たラクトン化合物
398mg(1mmol)から実施例１０と同様にして、黄色グラス
状物質として標記化合物１１を収率99％で得た。
【００９３】FAB-MS : m/z 444 (MH+)1 H-NMR (CDCl3)δ： 8.19 (br s, 1H, NH-3, exchanged
with D2O),7.32 (d 1H, H-6, J6,5 = 8.0Hz),5.77 (d
d, 1H, H-5, J5,6 = 8.0, J5,NH-3 = 2.2Hz),5.41 (d,
1H, H-1', J1',2' = 7.7Hz),4.75 (d, 1H, H-2', J
2',1' = 7.7Hz),4.39 (br s, 1H, H-4'),3.83 (dd, 1H,
H-5'a, J5'a,4' = 2.3, J5'a,5'b = 13.1Hz),3.57 (d
d, 1H, H-5'b, J5'b,4' = 1.0, J5'b,5'a = 1.3Hz),3.0
3, 2.97 (各 s, 各 3H, Me),2.99, 2.75 (各 d, 各 1H,
H-3''a, H-3''b, J = 16.5Hz),0.89 (s, 9H, t-Bu),
0.86, -0.06 (各 s, 各 3H, Me) .
with D2O),7.32 (d 1H, H-6, J6,5 = 8.0Hz),5.77 (d
d, 1H, H-5, J5,6 = 8.0, J5,NH-3 = 2.2Hz),5.41 (d,
1H, H-1', J1',2' = 7.7Hz),4.75 (d, 1H, H-2', J
2',1' = 7.7Hz),4.39 (br s, 1H, H-4'),3.83 (dd, 1H,
H-5'a, J5'a,4' = 2.3, J5'a,5'b = 13.1Hz),3.57 (d
d, 1H, H-5'b, J5'b,4' = 1.0, J5'b,5'a = 1.3Hz),3.0
3, 2.97 (各 s, 各 3H, Me),2.99, 2.75 (各 d, 各 1H,
H-3''a, H-3''b, J = 16.5Hz),0.89 (s, 9H, t-Bu),
0.86, -0.06 (各 s, 各 3H, Me) .
【００９４】実施例１２ 1-[2-O-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-(N-エチルカル
バモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]ウラシル（化合
物１２）の合成：参考例２で得たラクトン化合物398mg
(1mmol)から実施例１０と同様にして、黄色グラス状物
質として標記化合物１２を収率99％で得た。
バモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]ウラシル（化合
物１２）の合成：参考例２で得たラクトン化合物398mg
(1mmol)から実施例１０と同様にして、黄色グラス状物
質として標記化合物１２を収率99％で得た。
【００９５】FAB-MS : m/z 444 (MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 9.28 (br s, 1H, NH-3, exchange
d with D2O),7.78 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.1Hz),6.80
(d, 1H,アミド, JNH,CH2 = 5.3Hz, exchanged with D
2O),5.79 (d, 1H, H-1', J1',2' = 7.3Hz),5.71 (dd, 1
H, H-5, J5,6 = 8.1, J5,NH-3 = 2.2Hz),4.40 (d, 1H,
H-2', J2',1' = 7.3Hz),4.20 (br s, 1H, 5'-OH, excha
nged with D2O),4.17 (s, 1H, 3'-OH, exchanged with
D2O),4.01 (br s, 1H, H-4'),3.80 (br d, 1H, H-5'a,
J5'a,4' = 1.0, J5'a,5'b = 12.1Hz),3.73 (dd, 1H, H
-5'b, J5'b,4' = 5.0, J5'b,5'a = 12.1Hz),3.26 (dq,
2H, CH2CH3, JCH2,NH = 5.3, J = 7.1Hz),2.73, 2.51
(各 d, 各 1H, H-3''a, H-3''b, J = 15.7Hz),1.12 (t,
1H, Me, J = 7.1Hz), 0.89 (s, 9H, t-Bu),0.63, -0.0
1 (各 s, 各 3H, Me).
d with D2O),7.78 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.1Hz),6.80
(d, 1H,アミド, JNH,CH2 = 5.3Hz, exchanged with D
2O),5.79 (d, 1H, H-1', J1',2' = 7.3Hz),5.71 (dd, 1
H, H-5, J5,6 = 8.1, J5,NH-3 = 2.2Hz),4.40 (d, 1H,
H-2', J2',1' = 7.3Hz),4.20 (br s, 1H, 5'-OH, excha
nged with D2O),4.17 (s, 1H, 3'-OH, exchanged with
D2O),4.01 (br s, 1H, H-4'),3.80 (br d, 1H, H-5'a,
J5'a,4' = 1.0, J5'a,5'b = 12.1Hz),3.73 (dd, 1H, H
-5'b, J5'b,4' = 5.0, J5'b,5'a = 12.1Hz),3.26 (dq,
2H, CH2CH3, JCH2,NH = 5.3, J = 7.1Hz),2.73, 2.51
(各 d, 各 1H, H-3''a, H-3''b, J = 15.7Hz),1.12 (t,
1H, Me, J = 7.1Hz), 0.89 (s, 9H, t-Bu),0.63, -0.0
1 (各 s, 各 3H, Me).
【００９６】実施例１３ 1-[2-O-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-(N-ベンジルカ
ルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]ウラシル（化
合物１３）の合成：参考例２で得たラクトン化合物398m
g(1mmol)から実施例１０と同様にして、無色グラス状物
質として標記化合物１３を収率80％で得た。
ルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]ウラシル（化
合物１３）の合成：参考例２で得たラクトン化合物398m
g(1mmol)から実施例１０と同様にして、無色グラス状物
質として標記化合物１３を収率80％で得た。
【００９７】FAB-MS : m/z 506 (MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 8.10 (br s, 1H, NH-3, exchange
d with D2O),8.05 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.3Hz), 7.37-
7.33 (m, 5H, aromatic),7.15 (t, 1H,アミド, JNH,CH
= 5.6Hz, exchanged with D2O),6.15 (d, 1H, H-1', J
1',2' = 7.3Hz),5.72 (dd, 1H, H-5, J5,6 = 8.1, J
5,NH-3 = 2.3Hz),4.56 (d, 2H, PhCH2, J = 5.6Hz), 4.
19 (br s, 1H, H-4'),4.07 (d, 1H, H-2', J2',1' = 7.
3Hz),3.87 (dd, 1H, H-5'a, J5'a,4' = 1.2, J
5'a,5'b = 12.5Hz),3.82 (dd, 1H, H-5'b, J5'b,4' =
2.1, J5'b,5'a = 12.5Hz),3.40 (s, 1H, 3'-OH, exchan
ged with D2O),2.68, 2.44 (各 d, 各 1H, H-3''a, H-
3''b, J = 15.5Hz),0.96, 0.89 (各 s, 各 9H, t-Bu),
0.18, 0.17, 0.03, -0.07 (各 s, 各 3H, Me).
d with D2O),8.05 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.3Hz), 7.37-
7.33 (m, 5H, aromatic),7.15 (t, 1H,アミド, JNH,CH
= 5.6Hz, exchanged with D2O),6.15 (d, 1H, H-1', J
1',2' = 7.3Hz),5.72 (dd, 1H, H-5, J5,6 = 8.1, J
5,NH-3 = 2.3Hz),4.56 (d, 2H, PhCH2, J = 5.6Hz), 4.
19 (br s, 1H, H-4'),4.07 (d, 1H, H-2', J2',1' = 7.
3Hz),3.87 (dd, 1H, H-5'a, J5'a,4' = 1.2, J
5'a,5'b = 12.5Hz),3.82 (dd, 1H, H-5'b, J5'b,4' =
2.1, J5'b,5'a = 12.5Hz),3.40 (s, 1H, 3'-OH, exchan
ged with D2O),2.68, 2.44 (各 d, 各 1H, H-3''a, H-
3''b, J = 15.5Hz),0.96, 0.89 (各 s, 各 9H, t-Bu),
0.18, 0.17, 0.03, -0.07 (各 s, 各 3H, Me).
【００９８】実施例１４ 1-[2,5-O-ジ-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-(N-メチ
ルカルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]ウラシル
（化合物１４）の合成：実施例１０で得た化合物１０の
300mg(0.7mmol)をジメチルホルムアミド20mlに溶解し、
イミダゾール190mg(2.8mmol)及びtert-ブチルジメチル
シリルクロリド211mg(1.4mmol)を加え室温で１時間撹拌
した。反応混合液にエタノール 2mlを加えて15分間撹拌
し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル50ml及び
水20mlを加えて分配し、さらに酢酸エチル層を水 (３×
20ml)、飽和食塩水(20ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (２×6cm,40％酢酸
エチル/ヘキサン) により精製し、標記化合物１４を398
mg(収率100％) 白色泡状物質として得た。
ルカルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]ウラシル
（化合物１４）の合成：実施例１０で得た化合物１０の
300mg(0.7mmol)をジメチルホルムアミド20mlに溶解し、
イミダゾール190mg(2.8mmol)及びtert-ブチルジメチル
シリルクロリド211mg(1.4mmol)を加え室温で１時間撹拌
した。反応混合液にエタノール 2mlを加えて15分間撹拌
し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル50ml及び
水20mlを加えて分配し、さらに酢酸エチル層を水 (３×
20ml)、飽和食塩水(20ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (２×6cm,40％酢酸
エチル/ヘキサン) により精製し、標記化合物１４を398
mg(収率100％) 白色泡状物質として得た。
【００９９】FAB-MS : m/z 544 (MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 8.06 (br s, 1H, NH-3, exchange
d with D2O),8.03 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.2Hz),6.79
(d, 1H, アミド, JNH,Me = 4.7Hz, exchanged with D
2O),6.16 (d , 1H, H-1', J1',2' = 7.2Hz),5.73 (dd,
1H, H-5, J5,6 = 8.1, J5,NH-3 = 2.2Hz),4.22 (br s,
1H, H-4'), 4.06 (d, 1H, H-2', J2',1' = 7.2Hz),3.88
(br s, 2H, H-5'a,b),3.52 (s, 1H, 3'-OH, exchanged
with D2O),2.81 (d, 3H, Me, JMe,NH = 4.7Hz),2.63,
2.51 (各 d, 各 1H, H-3''a, H-3''b, J = 15.5Hz),0.9
6, 0.89 (各 s, 各 9H, t-Bu),0.18, 0.10, 0.03, -0.0
6 (各 s, 各 3H, Me).
d with D2O),8.03 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.2Hz),6.79
(d, 1H, アミド, JNH,Me = 4.7Hz, exchanged with D
2O),6.16 (d , 1H, H-1', J1',2' = 7.2Hz),5.73 (dd,
1H, H-5, J5,6 = 8.1, J5,NH-3 = 2.2Hz),4.22 (br s,
1H, H-4'), 4.06 (d, 1H, H-2', J2',1' = 7.2Hz),3.88
(br s, 2H, H-5'a,b),3.52 (s, 1H, 3'-OH, exchanged
with D2O),2.81 (d, 3H, Me, JMe,NH = 4.7Hz),2.63,
2.51 (各 d, 各 1H, H-3''a, H-3''b, J = 15.5Hz),0.9
6, 0.89 (各 s, 各 9H, t-Bu),0.18, 0.10, 0.03, -0.0
6 (各 s, 各 3H, Me).
【０１００】実施例１５ 1-[2,5-O-ジ-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-(N,N-ジ
メチルカルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]ウラ
シル（化合物１５）の合成：実施例１１で得た化合物１
１の192mg(0.44mmol)から実施例１４と同様にして、白
色泡状物質として標記化合物１５を収率85％で得た。
メチルカルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]ウラ
シル（化合物１５）の合成：実施例１１で得た化合物１
１の192mg(0.44mmol)から実施例１４と同様にして、白
色泡状物質として標記化合物１５を収率85％で得た。
【０１０１】FAB-MS : m/z 558 (MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 7.97 (br s, 1H, NH-3, exchange
d with D2O),7 .88 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.1Hz),6.23
(d, 1H, H-1', J1',2' = 7.5Hz),5.71 (dd, 1H, H-5, J
5,6 = 8.1, J5,NH-3 = 2.3Hz),4.46 (br s, 1H, H-4'),
4.04 (d, 1H, H-2', J2',1' = 7.4Hz),3.88 (dd, 1H,
H-5'a, J5'a,4' = 1.2, J5'a,5'b = 12.0Hz),3.86 (dd,
1H, H-5'b, J5'b,4' = 2.4, J5'b,5'a = 12.0Hz),3.51
(s, 1H, 3'-OH, exchanged with D2O),3.00, 2.98 (各
s, 各 3H, Me),2.80, 2.71 (各 d, 各 1H, H-3''a, H-
3''b, J = 16.3Hz),0.95, 0.90 (各 s, 各 9H, t-Bu),
0.12, 0.11, 0.04, -0.07 (各 s, 各 3H, Me).
d with D2O),7 .88 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.1Hz),6.23
(d, 1H, H-1', J1',2' = 7.5Hz),5.71 (dd, 1H, H-5, J
5,6 = 8.1, J5,NH-3 = 2.3Hz),4.46 (br s, 1H, H-4'),
4.04 (d, 1H, H-2', J2',1' = 7.4Hz),3.88 (dd, 1H,
H-5'a, J5'a,4' = 1.2, J5'a,5'b = 12.0Hz),3.86 (dd,
1H, H-5'b, J5'b,4' = 2.4, J5'b,5'a = 12.0Hz),3.51
(s, 1H, 3'-OH, exchanged with D2O),3.00, 2.98 (各
s, 各 3H, Me),2.80, 2.71 (各 d, 各 1H, H-3''a, H-
3''b, J = 16.3Hz),0.95, 0.90 (各 s, 各 9H, t-Bu),
0.12, 0.11, 0.04, -0.07 (各 s, 各 3H, Me).
【０１０２】実施例１６ 1-[2,5-O-ジ-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-(N-エチ
ルカルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]ウラシル
（化合物１６）の合成：実施例１２で得た化合物１２の
222mg(0.5mmol)から実施例１４と同様にして、白色泡状
物質として標記化合物１６を257mg(収率92％)得た。
ルカルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]ウラシル
（化合物１６）の合成：実施例１２で得た化合物１２の
222mg(0.5mmol)から実施例１４と同様にして、白色泡状
物質として標記化合物１６を257mg(収率92％)得た。
【０１０３】FAB-MS : m/z 558 (MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 7.97 (br s, 1H, NH-3, exchange
d with D2O),7.88 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.1Hz),6.23
(d, 1H, H-1', J1',2' = 7.5Hz),5.71 (dd, 1H, H-5, J
5,6 = 8.1, J5,NH-3 = 2.3Hz),4.46 (br s, 1H, H-4'),
4.04 (d, 1H, H-2', J2',1' = 7.4Hz),3.88 (dd, 1H,
H-5'a, J5'a,4' = 1.2, J5'a,5'b = 12.0Hz),3.86 (d
d, 1H, H-5'b, J5'b,4' = 2.4, J5'b,5'a = 12.0Hz),3.
51 (s, 1H, 3'-OH, exchanged with D2O),3.00, 2.98
(各 s, 各 3H, Me),2.80, 2.71 (各 d, 各 1H, H-3''a,
H-3''b, J = 16.3Hz),0.95, 0.90 (各 s, 各 9H, t-B
u),0.12, 0.11, 0.04, -0.07 (各 s, 各 3H, Me).
d with D2O),7.88 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.1Hz),6.23
(d, 1H, H-1', J1',2' = 7.5Hz),5.71 (dd, 1H, H-5, J
5,6 = 8.1, J5,NH-3 = 2.3Hz),4.46 (br s, 1H, H-4'),
4.04 (d, 1H, H-2', J2',1' = 7.4Hz),3.88 (dd, 1H,
H-5'a, J5'a,4' = 1.2, J5'a,5'b = 12.0Hz),3.86 (d
d, 1H, H-5'b, J5'b,4' = 2.4, J5'b,5'a = 12.0Hz),3.
51 (s, 1H, 3'-OH, exchanged with D2O),3.00, 2.98
(各 s, 各 3H, Me),2.80, 2.71 (各 d, 各 1H, H-3''a,
H-3''b, J = 16.3Hz),0.95, 0.90 (各 s, 各 9H, t-B
u),0.12, 0.11, 0.04, -0.07 (各 s, 各 3H, Me).
【０１０４】実施例１７ 1-[2,5-O-ジ-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-(N-ベン
ジルカルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]ウラシ
ル（化合物１７）の合成：実施例１３で得た化合物１３
の404mg(0.8mmol)から実施例１４と同様にして、白色泡
状物質として標記化合物１７を460mg(収率93％) 得た。
ジルカルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]ウラシ
ル（化合物１７）の合成：実施例１３で得た化合物１３
の404mg(0.8mmol)から実施例１４と同様にして、白色泡
状物質として標記化合物１７を460mg(収率93％) 得た。
【０１０５】FAB-MS : m/z 620(MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 8.06 (br s, 1H, NH-3, exchange
d with D2O),8.01 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.3Hz), 7.37-
7.26 (m, 5H, aromatic),7.13 (t, 1H,アミド, JNH,CH
= 5.7Hz, exchanged with D2O),6.15 (d, 1H, H-1', J
1',2' = 7.3Hz),5.72 (dd, 1H, H-5, J5,6 = 8.1, J
5,NH-3 = 2.3Hz),4.46-4.45 (各 d, 各 1H, PhCH 2, J
= 5.8Hz),4.19 (br s, 1H, H-4'), 4.07 (d, 1H, H-2',
J2',1' = 7.3Hz),3.87 (dd, 1H, H-5'a, J5'a,4' =
1.2, J5'a,5'b = 12.5Hz),3.82 (dd, 1H, H-5'b, J
5'b,4' = 2.1, J 5'b,5'a = 12.5Hz),3.40 (s, 1H, 3'-
OH, exchanged with D2O),2.68, 2.44 (各 d, 各 1H, H
-3''a, H-3''b, J = 15.5Hz),0.96, 0.89 (各 s, 各 9
H, t-Bu),0.18, 0.17, 0.03, -0.07 (各 s, 各 3H, M
e).
d with D2O),8.01 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.3Hz), 7.37-
7.26 (m, 5H, aromatic),7.13 (t, 1H,アミド, JNH,CH
= 5.7Hz, exchanged with D2O),6.15 (d, 1H, H-1', J
1',2' = 7.3Hz),5.72 (dd, 1H, H-5, J5,6 = 8.1, J
5,NH-3 = 2.3Hz),4.46-4.45 (各 d, 各 1H, PhCH 2, J
= 5.8Hz),4.19 (br s, 1H, H-4'), 4.07 (d, 1H, H-2',
J2',1' = 7.3Hz),3.87 (dd, 1H, H-5'a, J5'a,4' =
1.2, J5'a,5'b = 12.5Hz),3.82 (dd, 1H, H-5'b, J
5'b,4' = 2.1, J 5'b,5'a = 12.5Hz),3.40 (s, 1H, 3'-
OH, exchanged with D2O),2.68, 2.44 (各 d, 各 1H, H
-3''a, H-3''b, J = 15.5Hz),0.96, 0.89 (各 s, 各 9
H, t-Bu),0.18, 0.17, 0.03, -0.07 (各 s, 各 3H, M
e).
【０１０６】実施例１８ 1-[2,5-O-ジ-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-(N-メチ
ルカルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]シトシン
（化合物１８）の合成：実施例１４で得た化合物１４の
217mg(0.4mmol)をアルゴン雰囲気下、アセトニトリル10
mlに溶解し、塩化2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスル
ホニル242mg(0.8mmol)、ジメチルアミノピリジン97mg
(0.8mmol)及びトリエチルアミン0.056ml(0.8mmol)を加
え室温で24時間撹拌後、濃アンモニア水 (28％, 10ml)
を加えて更に室温で２時間撹拌した。反応混合液を減圧
下溶媒留去し、残渣を少量のメタノールに溶解し、シリ
カゲルに吸着させ溶媒を留去した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー (２×8cm, 10％メタノール/クロロ
ホルム) により精製し、標記化合物１８を157mg(収率73
％)白色結晶として得た。分析用試料としてメタノール/
クロロホルムより再結晶し、白色平板状結晶を得た。
ルカルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]シトシン
（化合物１８）の合成：実施例１４で得た化合物１４の
217mg(0.4mmol)をアルゴン雰囲気下、アセトニトリル10
mlに溶解し、塩化2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスル
ホニル242mg(0.8mmol)、ジメチルアミノピリジン97mg
(0.8mmol)及びトリエチルアミン0.056ml(0.8mmol)を加
え室温で24時間撹拌後、濃アンモニア水 (28％, 10ml)
を加えて更に室温で２時間撹拌した。反応混合液を減圧
下溶媒留去し、残渣を少量のメタノールに溶解し、シリ
カゲルに吸着させ溶媒を留去した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー (２×8cm, 10％メタノール/クロロ
ホルム) により精製し、標記化合物１８を157mg(収率73
％)白色結晶として得た。分析用試料としてメタノール/
クロロホルムより再結晶し、白色平板状結晶を得た。
【０１０７】FAB-MS : m/z 543 (MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 8.06 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.2H
z),7.05 (d, 1H,アミド, J NH,Me = 4.5Hz, exchanged
with D2O),6.23 (d, 1H, H-1', J1',2' = 6.7Hz), 6.15
(br s, 1H, H-5),4.19 (br s, 1H, H-4'), 4.05 (d, 1
H, H-2', J2',1' = 6.7Hz),3.99 (d, 1H, H-5'a, J
5'a,5'b = 11.5Hz),3.87 (d, 1H, H-5'b, J5'b,5'a = 1
1.5Hz),2.80 (d, 3H, Me, JMe,NH = 4.5Hz),2.60, 2.53
(各 d, 各 1H, H-3''a, H-3''b, J = 15.1Hz),0.95,
0.84 (各 s, 各 9H, t-Bu),0.17, 0.16, -0.01, -0.03
(各 s, 各 3H, Me).
z),7.05 (d, 1H,アミド, J NH,Me = 4.5Hz, exchanged
with D2O),6.23 (d, 1H, H-1', J1',2' = 6.7Hz), 6.15
(br s, 1H, H-5),4.19 (br s, 1H, H-4'), 4.05 (d, 1
H, H-2', J2',1' = 6.7Hz),3.99 (d, 1H, H-5'a, J
5'a,5'b = 11.5Hz),3.87 (d, 1H, H-5'b, J5'b,5'a = 1
1.5Hz),2.80 (d, 3H, Me, JMe,NH = 4.5Hz),2.60, 2.53
(各 d, 各 1H, H-3''a, H-3''b, J = 15.1Hz),0.95,
0.84 (各 s, 各 9H, t-Bu),0.17, 0.16, -0.01, -0.03
(各 s, 各 3H, Me).
【０１０８】実施例１９ 1-[2,5-O-ジ-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-(N,N-ジ
メチルカルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]シト
シン（化合物１９）の合成：実施例１５で得た化合物１
５の167mg(0.3mmol)から実施例１８と同様にして、白色
粉状物質として標記化合物１９を115mg(収率69％) 得
た。
メチルカルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]シト
シン（化合物１９）の合成：実施例１５で得た化合物１
５の167mg(0.3mmol)から実施例１８と同様にして、白色
粉状物質として標記化合物１９を115mg(収率69％) 得
た。
【０１０９】FAB-MS : m/z 557(MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 8.15 (d, 1H, H-6, J6,5 = 6.5H
z),6.30 (br s, 1H, H-5), 6.23 (d, 1H, H-1', J
1',2' = 7.3Hz),4.43 (br s, 1H, H-4'), 4.03 (d, 1H,
H-2', J2',1' = 7.3Hz),3.87 (br s, 2H, H-5'a, b),
2.98, 2.96 (各 s, 各 3H, Me),2.76, 2.74 (各 d, 各
1H, H-3''a, H-3''b, J = 16.8Hz),0.93, 0.88 (各 s,
各 9H, t-Bu),0.12, 0.10, 0.02, -0.01 ( 各 s, 各 3
H, Me).
z),6.30 (br s, 1H, H-5), 6.23 (d, 1H, H-1', J
1',2' = 7.3Hz),4.43 (br s, 1H, H-4'), 4.03 (d, 1H,
H-2', J2',1' = 7.3Hz),3.87 (br s, 2H, H-5'a, b),
2.98, 2.96 (各 s, 各 3H, Me),2.76, 2.74 (各 d, 各
1H, H-3''a, H-3''b, J = 16.8Hz),0.93, 0.88 (各 s,
各 9H, t-Bu),0.12, 0.10, 0.02, -0.01 ( 各 s, 各 3
H, Me).
【０１１０】実施例２０ 1-[2,5-O-ジ-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-(N-エチ
ルカルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]シトシン
（化合物２０）の合成：実施例１６で得た化合物１６の
280mg(0.5mmol)から実施例１８と同様にして、無色グラ
ス状物質として標記化合物２０を280mg(収率100％)得
た。
ルカルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]シトシン
（化合物２０）の合成：実施例１６で得た化合物１６の
280mg(0.5mmol)から実施例１８と同様にして、無色グラ
ス状物質として標記化合物２０を280mg(収率100％)得
た。
【０１１１】FAB-MS : m/z 557(MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 8.02 (d, 1H, H-6, J6,5 = 7.5H
z),7.10 (br s, 1H, アミド, exchanged with D2O),6.3
1 (d, 1H, H-5, J5,6 = 7.5Hz),6.31 (d, 1H, H-1', J
1',2' = 7.1Hz),4.15 (br s, 1H, H-4'), 4.05 (d, 1H,
H-2', J2',1' = 7.1Hz),3.95 (d, 1H, H-5'a, J
5'a,5'b = 11.8Hz),3.85 (dd, 1H, H-5'b, J5'b,4' = 1
1.8Hz),3.27 (dq, 2H, NCH2 , J = 7.2Hz),2.59, 2.52
(各 d, 各 1H, H-3''a, H-3''b, J = 16.8Hz),1.13 (t,
3H, NCH2CH3, J = 7.2Hz),0.95, 0.86 (各 s, 各 9H,
t-Bu),0.16, 0.15, -0.04, -0.10 (各 s, 各 3H, Me).
z),7.10 (br s, 1H, アミド, exchanged with D2O),6.3
1 (d, 1H, H-5, J5,6 = 7.5Hz),6.31 (d, 1H, H-1', J
1',2' = 7.1Hz),4.15 (br s, 1H, H-4'), 4.05 (d, 1H,
H-2', J2',1' = 7.1Hz),3.95 (d, 1H, H-5'a, J
5'a,5'b = 11.8Hz),3.85 (dd, 1H, H-5'b, J5'b,4' = 1
1.8Hz),3.27 (dq, 2H, NCH2 , J = 7.2Hz),2.59, 2.52
(各 d, 各 1H, H-3''a, H-3''b, J = 16.8Hz),1.13 (t,
3H, NCH2CH3, J = 7.2Hz),0.95, 0.86 (各 s, 各 9H,
t-Bu),0.16, 0.15, -0.04, -0.10 (各 s, 各 3H, Me).
【０１１２】実施例２１ 1-[2,5-O-ジ-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-(N-ベン
ジルカルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]シトシ
ン（化合物２１）の合成：実施例１７で得た化合物１７
の402mg(0.640mmol)から実施例１８と同様にして、白色
粉状物質として標記化合物２１を352mg(収率89.0％)得
た。
ジルカルバモイルメチル)-β-D-リボフラノシル]シトシ
ン（化合物２１）の合成：実施例１７で得た化合物１７
の402mg(0.640mmol)から実施例１８と同様にして、白色
粉状物質として標記化合物２１を352mg(収率89.0％)得
た。
【０１１３】FAB-MS : m/z 619 (MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 8.03 (d, 1H, H-6, J6,5 = 7.4H
z),7.56 (br s, 1H, アミド, exchanged with D2O),7.3
4-7.24 (m, 5H, aromatic),6.31 (d, 1H, H-1', J
1',2' = 7.3Hz),5.88 (br s, 1H, H-5), 4.44 (s, 2H,
PhCH2),4.15 (br s, 1H, H-4'), 4.06 (d, 1H, H-2', J
2',1' = 7.3Hz),3.97 (d, 1H, H-5'a, J5'a,5'b = 11.8
Hz),3.82 (dd, 1H, H-5'b, J5'b,4' = 1.9, J 5'b,5'a
= 11.8Hz),2.65, 2.59 (各 d, 各 1H, H-3''a, H-3''b,
J = 15.1Hz),0.95, 0.82 (各 s, 各 9H, t-Bu),0.16,
0.15, -0.04, -0.06 (各 s, 各 3H, Me)
z),7.56 (br s, 1H, アミド, exchanged with D2O),7.3
4-7.24 (m, 5H, aromatic),6.31 (d, 1H, H-1', J
1',2' = 7.3Hz),5.88 (br s, 1H, H-5), 4.44 (s, 2H,
PhCH2),4.15 (br s, 1H, H-4'), 4.06 (d, 1H, H-2', J
2',1' = 7.3Hz),3.97 (d, 1H, H-5'a, J5'a,5'b = 11.8
Hz),3.82 (dd, 1H, H-5'b, J5'b,4' = 1.9, J 5'b,5'a
= 11.8Hz),2.65, 2.59 (各 d, 各 1H, H-3''a, H-3''b,
J = 15.1Hz),0.95, 0.82 (各 s, 各 9H, t-Bu),0.16,
0.15, -0.04, -0.06 (各 s, 各 3H, Me)
【０１１４】実施例２２ 1-[3-C-(N-メチルカルバモイルメチル)-β-D-リボフラ
ノシル]シトシン（化合物２２）の合成：実施例１８で
得た化合物１８の108mg(0.2mmol)をメタノール5mlに溶
解し、アンモニウムフルオリド74mg(4mmol)を加え、２
時間加熱還流した。反応混合液を減圧下溶媒留去し、残
渣に水10ml及びクロロホルム10mlを加えて分配し、さら
に水層をクロロホルム (２×10ml)で洗浄後、減圧下10m
lまで濃縮し、上清にUV吸収がなくなるまで活性炭を加
え、カラムにつめて水50mlで洗浄し、50％メタノール水
溶液で溶出した。溶出液を減圧下濃縮し、標記化合物２
２を54mg(収率86％)白色粉状物質として得た。分析用試
料として水/メタノールより結晶化し白色粉状結晶を得
た。
ノシル]シトシン（化合物２２）の合成：実施例１８で
得た化合物１８の108mg(0.2mmol)をメタノール5mlに溶
解し、アンモニウムフルオリド74mg(4mmol)を加え、２
時間加熱還流した。反応混合液を減圧下溶媒留去し、残
渣に水10ml及びクロロホルム10mlを加えて分配し、さら
に水層をクロロホルム (２×10ml)で洗浄後、減圧下10m
lまで濃縮し、上清にUV吸収がなくなるまで活性炭を加
え、カラムにつめて水50mlで洗浄し、50％メタノール水
溶液で溶出した。溶出液を減圧下濃縮し、標記化合物２
２を54mg(収率86％)白色粉状物質として得た。分析用試
料として水/メタノールより結晶化し白色粉状結晶を得
た。
【０１１５】FAB-MS : m/z 315 (MH+)1 H-NMR (DMSO-d6) δ： 8.05 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.1
Hz),7.90 (q, 1H,アミド, J = 4.5Hz, exchanged with
D2O),7.28 (d, 2H, 4-NH2, exchanged with D2O),5.91
(d, 1H, H-1', J1',2' = 8.0Hz),5.68 (d, 1H, H-5, J
5,6 = 8.1Hz),5.58 (d, 1H, 2'-OH, J2'-OH,2' = 6.0H
z, exchanged with D2O),5.25 (t, 1H, 5'-OH, J
5'-OH,5' = 3.9Hz, exchanged with D2O),5.10 (s, 1H,
3'-OH, exchanged with D2O),3.96-3.93 (m, 2H, H-
2',4'),3.75 (ddd, 1H, H-5'a, J5'a,4' = 1.5, J
5,a,5'b = 12.1, J5'a,5'-OH= 3.9Hz),3.59 (ddd, 1H,
H-5'b, J5'b,4' = 3.5, J5'b,5'a=12.1, J 5'b,5'-OH =
3.9Hz),2.55, 2.54 (各 d, 各 1H, H-3''a, 3''b, J =
16.2Hz).
Hz),7.90 (q, 1H,アミド, J = 4.5Hz, exchanged with
D2O),7.28 (d, 2H, 4-NH2, exchanged with D2O),5.91
(d, 1H, H-1', J1',2' = 8.0Hz),5.68 (d, 1H, H-5, J
5,6 = 8.1Hz),5.58 (d, 1H, 2'-OH, J2'-OH,2' = 6.0H
z, exchanged with D2O),5.25 (t, 1H, 5'-OH, J
5'-OH,5' = 3.9Hz, exchanged with D2O),5.10 (s, 1H,
3'-OH, exchanged with D2O),3.96-3.93 (m, 2H, H-
2',4'),3.75 (ddd, 1H, H-5'a, J5'a,4' = 1.5, J
5,a,5'b = 12.1, J5'a,5'-OH= 3.9Hz),3.59 (ddd, 1H,
H-5'b, J5'b,4' = 3.5, J5'b,5'a=12.1, J 5'b,5'-OH =
3.9Hz),2.55, 2.54 (各 d, 各 1H, H-3''a, 3''b, J =
16.2Hz).
【０１１６】実施例２３ 1-[3-C-(N, N-ジメチルカルバモイルメチル)-β-D-リボ
フラノシル]シトシン（化合物２３）の合成：実施例１
９で得た化合物１９の111mg(0.2mmol)から実施例２２と
同様にして、白色粉状物質として標記化合物２３を60.5
mg(収率92％)得た。
フラノシル]シトシン（化合物２３）の合成：実施例１
９で得た化合物１９の111mg(0.2mmol)から実施例２２と
同様にして、白色粉状物質として標記化合物２３を60.5
mg(収率92％)得た。
【０１１７】FAB-MS : m/z 329 (MH+)1 H-NMR (DMSO-d6) δ：7.96 (d, 1H, H-6, J6,5 = 7.3H
z),7.26 (br d, 2H, 4-NH2, exchanged with D2O),5.91
(d, 1H, H-1', J1',2' = 8.1Hz),5.75 (d, 1H, H-5, J
5,6 = 7.3Hz),5.27 (t, 1H, 5'-OH, J5'-OH,5' = 3.9H
z, exchanged with D2O),5.26 (d, 1H, 2'-OH, J
2'-OH,2' = 5.4Hz, exchanged with D2O),5.17 (s, 1H,
3'-OH, exchanged with D2O),4.03 (br s, 1H, H-4'),
3.97 (dd, 1H, H-2', J2',2'-OH = 5.4, J2',1' = 7.3H
z),3.58 (br s, 2H, H-5'a,b), 2.99, 2.85 (各 d, 各
3H, Me),2.80, 2.70 (各 d, 各 1H, H-3''a, 3''b, J =
15.3Hz)
z),7.26 (br d, 2H, 4-NH2, exchanged with D2O),5.91
(d, 1H, H-1', J1',2' = 8.1Hz),5.75 (d, 1H, H-5, J
5,6 = 7.3Hz),5.27 (t, 1H, 5'-OH, J5'-OH,5' = 3.9H
z, exchanged with D2O),5.26 (d, 1H, 2'-OH, J
2'-OH,2' = 5.4Hz, exchanged with D2O),5.17 (s, 1H,
3'-OH, exchanged with D2O),4.03 (br s, 1H, H-4'),
3.97 (dd, 1H, H-2', J2',2'-OH = 5.4, J2',1' = 7.3H
z),3.58 (br s, 2H, H-5'a,b), 2.99, 2.85 (各 d, 各
3H, Me),2.80, 2.70 (各 d, 各 1H, H-3''a, 3''b, J =
15.3Hz)
【０１１８】実施例２４ 1-[3-C-(N-エチルカルバモイルメチル)-β-D-リボフラ
ノシル]シトシン（化合物２４）の合成：実施例２０で
得た化合物２０の111mg(0.2mmol)から実施例２２と同様
にして、白色粉状物質として標記化合物２４を56.9mg
(収率86％)得た。
ノシル]シトシン（化合物２４）の合成：実施例２０で
得た化合物２０の111mg(0.2mmol)から実施例２２と同様
にして、白色粉状物質として標記化合物２４を56.9mg
(収率86％)得た。
【０１１９】FAB-MS : m/z 329 (MH+)1 H-NMR (DMSO-d6) δ： 8.32 (d, 1H, H-6, J6,5 = 7.8
Hz),8.03 (t, 1H,アミド, JNH,CH2 = 5.4Hz, exchanged
with D2O),6.95 (br s, 2H, 4-NH2, exchanged with D
2O),6.08 (d, 1H, H-1', J1',2' = 7.8Hz),5.93 (d, 1
H, H-5, J5,6 = 7.8Hz),5.76 (d, 1H, 2'-OH, J
2'-OH,2' = 6.5Hz, exchanged with D2O),5.33 (t, 1H,
5'-OH, J5'-OH,5' = 3.2Hz, exchanged with D2O),5.2
1 (s, 1H, 3'-OH, exchanged with D2O),4.56 (dq, 2H,
CH2CH3 , JCH2,NH = 5.4, J = 7.3Hz),4.02 (br s, 1
H, H-4'),3.96 (dd, 1H, H-2', J2',2'-OH = 6.5, J
2',1' = 7.8Hz),3.77 (ddd, 1H, H-5'a, J5'a,4' = 1.
3, J5'a,5'b =12.5, J5'a,5'-OH = 3.2Hz),3.61 (ddd,
1H, H-5'b, J5'b,4' = 3.2, J 5'b,5'a =12.5, J
5'b,5'-OH = 3.2Hz),2.55, 2.54 (各 d, 各 1H, H-3''
a, 3''b, J = 15.3Hz),1.01 (t, 3H, CH3 , J = 7.3H
z).
Hz),8.03 (t, 1H,アミド, JNH,CH2 = 5.4Hz, exchanged
with D2O),6.95 (br s, 2H, 4-NH2, exchanged with D
2O),6.08 (d, 1H, H-1', J1',2' = 7.8Hz),5.93 (d, 1
H, H-5, J5,6 = 7.8Hz),5.76 (d, 1H, 2'-OH, J
2'-OH,2' = 6.5Hz, exchanged with D2O),5.33 (t, 1H,
5'-OH, J5'-OH,5' = 3.2Hz, exchanged with D2O),5.2
1 (s, 1H, 3'-OH, exchanged with D2O),4.56 (dq, 2H,
CH2CH3 , JCH2,NH = 5.4, J = 7.3Hz),4.02 (br s, 1
H, H-4'),3.96 (dd, 1H, H-2', J2',2'-OH = 6.5, J
2',1' = 7.8Hz),3.77 (ddd, 1H, H-5'a, J5'a,4' = 1.
3, J5'a,5'b =12.5, J5'a,5'-OH = 3.2Hz),3.61 (ddd,
1H, H-5'b, J5'b,4' = 3.2, J 5'b,5'a =12.5, J
5'b,5'-OH = 3.2Hz),2.55, 2.54 (各 d, 各 1H, H-3''
a, 3''b, J = 15.3Hz),1.01 (t, 3H, CH3 , J = 7.3H
z).
【０１２０】実施例２５ 1-[3-C-(N-ベンジルカルバモイルメチル)-β-D-リボフ
ラノシル]シトシン（化合物２５）の合成：実施例２１
で得た化合物２１の124mg(0.2mmol)から実施例２２と同
様にして、白色粉状物質として標記化合物２５を55.4mg
(収率71％)得た。
ラノシル]シトシン（化合物２５）の合成：実施例２１
で得た化合物２１の124mg(0.2mmol)から実施例２２と同
様にして、白色粉状物質として標記化合物２５を55.4mg
(収率71％)得た。
【０１２１】FAB-MS : m/z 391 (MH+)1 H-NMR (DMSO-d6) δ： 8.45 (br t, 1H,アミド, J
NH,CH2 = 5.8Hz,exchanged with D2O), 7.91 (d, 1H, H
-6, J6,5 = 7.4Hz),7.33-7.22 (m, 5H, aromatic),7.16
(br s, 2H, 4-NH2 , exchanged with D2O),5.99 (d, 1
H, H-1', J1',2' = 7.9Hz),5.78 (br s, 1H, H-5),5.42
(d, 1H, 2'-OH, J2'-OH,2'= 6.1Hz, exchanged with D
2O),5.20 (t, 1H, 5'-OH, J5'-OH,5' = 4.4Hz, exchang
ed with D2O),5.02 (s, 1H, 3'-OH, exchanged with D2
O),4.30 (d, 2H, PhCH2 , JCH2,NH = 5.8Hz),4.02 (dd,
1H, H-2', J2',2'-OH = 6.1, J2',1' = 7.9Hz),3.96
(br s, 1H, H-4'),3.70 (ddd, 1H, H-5'a, J5'a,4' =
1.2, J5'a,5'b =11.9, J5'a,5'-OH = 4.4Hz),3.58 (dd
d, 1H, H-5'b, J5'b,4' = 3.1, J5'b,5'a =11.9, J
5'a,5'-OH = 4.4Hz),2.65, 2.61 (各 d, 各 1H, H-3''
a, 3''b, J = 15.1Hz)
NH,CH2 = 5.8Hz,exchanged with D2O), 7.91 (d, 1H, H
-6, J6,5 = 7.4Hz),7.33-7.22 (m, 5H, aromatic),7.16
(br s, 2H, 4-NH2 , exchanged with D2O),5.99 (d, 1
H, H-1', J1',2' = 7.9Hz),5.78 (br s, 1H, H-5),5.42
(d, 1H, 2'-OH, J2'-OH,2'= 6.1Hz, exchanged with D
2O),5.20 (t, 1H, 5'-OH, J5'-OH,5' = 4.4Hz, exchang
ed with D2O),5.02 (s, 1H, 3'-OH, exchanged with D2
O),4.30 (d, 2H, PhCH2 , JCH2,NH = 5.8Hz),4.02 (dd,
1H, H-2', J2',2'-OH = 6.1, J2',1' = 7.9Hz),3.96
(br s, 1H, H-4'),3.70 (ddd, 1H, H-5'a, J5'a,4' =
1.2, J5'a,5'b =11.9, J5'a,5'-OH = 4.4Hz),3.58 (dd
d, 1H, H-5'b, J5'b,4' = 3.1, J5'b,5'a =11.9, J
5'a,5'-OH = 4.4Hz),2.65, 2.61 (各 d, 各 1H, H-3''
a, 3''b, J = 15.1Hz)
【０１２２】実施例２６ 1-(2,5-O-ジ-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-カルバモ
イルメチル-β-D-リボフラノシル)-4-N-メチルシトシン
（化合物２６）の合成：実施例２で得た化合物２の265m
g(0.5mmol)をアルゴン雰囲気下、アセトニトリル20mlに
溶解し、塩化2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニ
ル450mg(1.5mmol)、ジメチルアミノピリジン182mg(1.5m
mol)及びトリエチルアミン0.105ml(1.5mmol)を加え室温
で24時間撹拌後、50％メチルアミン水溶液5mlを加え、
更に室温で2時間撹拌した。反応混合液を減圧下溶媒留
去し、残渣をクロロホルム50ml及び水20mlで分配し、ク
ロロホルム層をさらに水 (２×20ml)、飽和食塩水(20m
l)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、
濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (２×15cm, 5％メタノール/クロロホルム)
により精製し、標記化合物２６を256mg(収率94％) 黄色
結晶として得た。分析用試料としてクロロホルムより再
結晶し、白色平板状結晶を得た。
イルメチル-β-D-リボフラノシル)-4-N-メチルシトシン
（化合物２６）の合成：実施例２で得た化合物２の265m
g(0.5mmol)をアルゴン雰囲気下、アセトニトリル20mlに
溶解し、塩化2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニ
ル450mg(1.5mmol)、ジメチルアミノピリジン182mg(1.5m
mol)及びトリエチルアミン0.105ml(1.5mmol)を加え室温
で24時間撹拌後、50％メチルアミン水溶液5mlを加え、
更に室温で2時間撹拌した。反応混合液を減圧下溶媒留
去し、残渣をクロロホルム50ml及び水20mlで分配し、ク
ロロホルム層をさらに水 (２×20ml)、飽和食塩水(20m
l)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、
濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (２×15cm, 5％メタノール/クロロホルム)
により精製し、標記化合物２６を256mg(収率94％) 黄色
結晶として得た。分析用試料としてクロロホルムより再
結晶し、白色平板状結晶を得た。
【０１２３】FAB-MS : m/z 543 (MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 8.13 (br s, 1H,アミド a, excha
nged with D2O),7.79 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.1Hz),7.0
5 (br s, 1H, 4-NH, exchanged with D2O),6.24 (d, 1
H, H-1', J1',2' = 7.2Hz), 5.71 (br s, 1H, H-5),5.4
7 (br s, 1H, アミド b, exchanged with D2O),4.21 (b
r s, 1H, H-4'), 4.10 (d, 1H, H-2', J2',1' = 7.2H
z),3.86 (br s, 2H, H-5'a,b), 2.81 (d, 3H, Me),2.60
(t, 2H, H-3''a, H-3''b, J = 15.8Hz),0.93, 0.86
(各 s, 各 9H, t-Bu),0.18, 0.17, -0.01, -0.10 (各
s, 各 3H, Me).
nged with D2O),7.79 (d, 1H, H-6, J6,5 = 8.1Hz),7.0
5 (br s, 1H, 4-NH, exchanged with D2O),6.24 (d, 1
H, H-1', J1',2' = 7.2Hz), 5.71 (br s, 1H, H-5),5.4
7 (br s, 1H, アミド b, exchanged with D2O),4.21 (b
r s, 1H, H-4'), 4.10 (d, 1H, H-2', J2',1' = 7.2H
z),3.86 (br s, 2H, H-5'a,b), 2.81 (d, 3H, Me),2.60
(t, 2H, H-3''a, H-3''b, J = 15.8Hz),0.93, 0.86
(各 s, 各 9H, t-Bu),0.18, 0.17, -0.01, -0.10 (各
s, 各 3H, Me).
【０１２４】実施例２７ 1-(2,5-O-ジ-tert-ブチルジメチルシリル-3-C-カルバモ
イルメチル-β-D-リボフラノシル)-4-N,N-ジメチルシト
シン（化合物２７）の合成：実施例２で得た化合物２の
167mg(0.3mmol)と50％ジメチルアミン水溶液5mlから実
施例２６と同様にして、黄色グラス状物質として標記化
合物２７を240mg(収率86％)得た。
イルメチル-β-D-リボフラノシル)-4-N,N-ジメチルシト
シン（化合物２７）の合成：実施例２で得た化合物２の
167mg(0.3mmol)と50％ジメチルアミン水溶液5mlから実
施例２６と同様にして、黄色グラス状物質として標記化
合物２７を240mg(収率86％)得た。
【０１２５】FAB-MS : m/z 543 (MH+)1 H-NMR (CDCl3) δ： 7.99 (d, 1H, H-6, J6,5 = 7.9H
z),7.10 (br s, 1H, アミド a, exchanged with D2O),
6.27 (d, 1H, H-1', J1',2' = 6.7Hz),5.82 (d, 1H, H-
5, J = 7.6Hz),5.39 (br s, 1H, アミド b, exchanged
with D2O),4.18 (br s, 1H, H-4'), 4.08 (d, 1H, H-
2', J2',1' = 6.7Hz),3.38 (dd, 1H, H-5'a, J5'a,4' =
2.9, J 5'a,5'b = 12.2Hz),3.28, 3.12 (各 br s, 各
3H, Me),2.62, 2.54 (各 d, 各 1H, H-3''a, H-3''b, J
= 15.7Hz),0.97, 0.86 (各 s, 各 9H, t-Bu),0.17, 0.
16, -0.00, -0.05 (各 s, 各 3H, Me).
z),7.10 (br s, 1H, アミド a, exchanged with D2O),
6.27 (d, 1H, H-1', J1',2' = 6.7Hz),5.82 (d, 1H, H-
5, J = 7.6Hz),5.39 (br s, 1H, アミド b, exchanged
with D2O),4.18 (br s, 1H, H-4'), 4.08 (d, 1H, H-
2', J2',1' = 6.7Hz),3.38 (dd, 1H, H-5'a, J5'a,4' =
2.9, J 5'a,5'b = 12.2Hz),3.28, 3.12 (各 br s, 各
3H, Me),2.62, 2.54 (各 d, 各 1H, H-3''a, H-3''b, J
= 15.7Hz),0.97, 0.86 (各 s, 各 9H, t-Bu),0.17, 0.
16, -0.00, -0.05 (各 s, 各 3H, Me).
【０１２６】実施例２８ 1-(3-C-カルバモイルメチル-β-D-リボフラノシル)-4-N
-メチルシトシン（化合物２８）の合成：実施例２６で
得た化合物２６の108mg(0.2mmol)をメタノール5mlに溶
解し、アンモニウムフルオリド74mg(4mmol)を加え、2時
間加熱還流した。反応混合液を減圧下溶媒留去し、残渣
に水10ml及びクロロホルム10mlを加えて分配し、さらに
水層をクロロホルム (２×10ml)で洗浄後、減圧下10ml
まで濃縮し、上清にUV吸収がなくなるまで活性炭を加
え、カラムにつめて水50mlで洗浄し、50％メタノール水
溶液で溶出した。溶出液を減圧下濃縮し、標記化合物２
８を50mg(収率80％)白色粉状物質として得た。分析用試
料として水/メタノールより結晶化し白色粉状結晶を得
た。
-メチルシトシン（化合物２８）の合成：実施例２６で
得た化合物２６の108mg(0.2mmol)をメタノール5mlに溶
解し、アンモニウムフルオリド74mg(4mmol)を加え、2時
間加熱還流した。反応混合液を減圧下溶媒留去し、残渣
に水10ml及びクロロホルム10mlを加えて分配し、さらに
水層をクロロホルム (２×10ml)で洗浄後、減圧下10ml
まで濃縮し、上清にUV吸収がなくなるまで活性炭を加
え、カラムにつめて水50mlで洗浄し、50％メタノール水
溶液で溶出した。溶出液を減圧下濃縮し、標記化合物２
８を50mg(収率80％)白色粉状物質として得た。分析用試
料として水/メタノールより結晶化し白色粉状結晶を得
た。
【０１２７】FAB-MS : m/z 315 (MH+)1 H-NMR (DMSO-d6) δ： 7.96 (d, 1H, H-6, J6,5 = 7.4
Hz),7.24 (br d, 1H, 4-NH, exchanged with D2O),7.28
(d, 2H, アミド, exchanged with D2O),5.93 (d, 1H,
H-5, J5,6 = 7.9Hz),5.78 (d, 1H, H-1', J1',2' = 7.4
Hz),5.50 (d, 1H, 2'-OH, J2'-OH,2' = 6.0Hz, exchang
ed with D2O),5.32 (t, 1H, 5'-OH, J 5'-OH,5' = 4.2H
z, exchanged with D2O),5.10 (s, 1H, 3'-OH, exchang
ed with D2O),4.03 (t, 2H, H-2', J2',1' = 7.4, J
2',2'-OH = 4.2Hz),3.97 (br s, 1H, H-4'),3.74 (ddd,
1H, H-5'a, J 5'a,4' = 3.0, J5'a,5'b =11.9, J
5'a,5'-OH = 4.2Hz),3.62 (ddd, 1H, H-5'b, J5'b,4' =
3.2, J5'b,5'a =11.9, J5'b,5'-OH = 4.2Hz), 2.63
(d, 3H, Me, JMe,NH = 4.5Hz),2.57 (s, 2H, H-3''a,
3''b).
Hz),7.24 (br d, 1H, 4-NH, exchanged with D2O),7.28
(d, 2H, アミド, exchanged with D2O),5.93 (d, 1H,
H-5, J5,6 = 7.9Hz),5.78 (d, 1H, H-1', J1',2' = 7.4
Hz),5.50 (d, 1H, 2'-OH, J2'-OH,2' = 6.0Hz, exchang
ed with D2O),5.32 (t, 1H, 5'-OH, J 5'-OH,5' = 4.2H
z, exchanged with D2O),5.10 (s, 1H, 3'-OH, exchang
ed with D2O),4.03 (t, 2H, H-2', J2',1' = 7.4, J
2',2'-OH = 4.2Hz),3.97 (br s, 1H, H-4'),3.74 (ddd,
1H, H-5'a, J 5'a,4' = 3.0, J5'a,5'b =11.9, J
5'a,5'-OH = 4.2Hz),3.62 (ddd, 1H, H-5'b, J5'b,4' =
3.2, J5'b,5'a =11.9, J5'b,5'-OH = 4.2Hz), 2.63
(d, 3H, Me, JMe,NH = 4.5Hz),2.57 (s, 2H, H-3''a,
3''b).
【０１２８】薬理試験例１（殺細胞作用） ヒトＫＢ細胞を１×１０5 cells/wellで９６穴プレート
に播種した。本発明化合物を精製水に溶解させた後、Ｒ
ＰＭＩ １６４０メディウムで種々の濃度に希釈し、各
wellに添加して培養した。５％ＣＯ2 インキュベーター
で３７℃、３日間の接触後、ＭＴＴ法により細胞数を計
測した。各化合物の殺細胞作用を、コントロールの細胞
数を５０％減少させる薬剤濃度（ＩＣ50)として表し
た。結果を表１に示す。
に播種した。本発明化合物を精製水に溶解させた後、Ｒ
ＰＭＩ １６４０メディウムで種々の濃度に希釈し、各
wellに添加して培養した。５％ＣＯ2 インキュベーター
で３７℃、３日間の接触後、ＭＴＴ法により細胞数を計
測した。各化合物の殺細胞作用を、コントロールの細胞
数を５０％減少させる薬剤濃度（ＩＣ50)として表し
た。結果を表１に示す。
【０１２９】
【表１】
【０１３０】この結果から明らかなように、本発明化合
物は、既知化合物である１−（３−Ｃ−エチル−β−Ｄ
−リボフラノシル）ウラシルと比較して極めて強力な殺
細胞活性を示した。
物は、既知化合物である１−（３−Ｃ−エチル−β−Ｄ
−リボフラノシル）ウラシルと比較して極めて強力な殺
細胞活性を示した。
【０１３１】薬理試験例２（殺細胞作用） 表２に示す癌細胞を使用し、薬理試験例１と同様にし
て、化合物７のＩＣ50を求めた。結果を表２に示す。
て、化合物７のＩＣ50を求めた。結果を表２に示す。
【０１３２】
【表２】
【０１３３】以下に本発明化合物を用いた製剤例を示
す。 製剤例１（カプセル剤） カプセル剤を下記配合割合で常法に従い調製した。
す。 製剤例１（カプセル剤） カプセル剤を下記配合割合で常法に従い調製した。
【表３】 化合物３ ２００mg 乳糖 ３０mg トウモロコシデンプン ５０mg 結晶セルロース １０mg ステアリン酸マグネシウム ３mg １カプセル当たり ２９３mg
【０１３４】製剤例２（錠剤） 錠剤を下記配合割合で常法に従い調製した。
【表４】 化合物７ １００mg 乳糖 ４７mg トウモロコシデンプン ５０mg 結晶セルロース ５０mg ヒドロキシプロピルセルロース １５mg タルク ２mg ステアリン酸マグネシウム ２mg エチルセルロース ３０mg 不飽和脂肪酸グリセリド ２mg 二酸化チタン ２mg １錠当たり ３００mg
【０１３５】製剤例３（顆粒剤） 顆粒剤を下記配合割合で常法に従い調製した。
【表５】 化合物２４ ２００mg マンニトール ５４０mg トウモロコシデンプン １００mg 結晶セルロース １００mg ヒドロキシプロピルセルロース ５０mg タルク １０mg １包当たり １０００mg
【０１３６】製剤例４（細粒剤） 細粒剤を下記配合割合で常法に従い調製した。
【表６】 化合物２８ ２００mg マンニトール ５２０mg トウモロコシデンプン １００mg 結晶セルロース １００mg ヒドロキシプロピルセルロース ７０mg タルク １０mg １包当たり １０００mg
【０１３７】製剤例５（注射剤） 注射剤を下記配合割合で常法に従い調製した。
【表７】 化合物７ １００mg 注射用蒸留水 適量 １管中 ２ml
【０１３８】製剤例６（坐剤） 坐剤を下記配合割合で常法に従い調製した。
【表８】 化合物６ ２００mg ウイテップゾールＳ−５５ （ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸 のモノ−、ジ−、トリ−グリセライド混合物、 ダイナマイトノーベル社製） １３００mg １個あたり １５００mg
フロントページの続き (72)発明者 松田 彰 北海道札幌市北区北24条西12丁目１−７− 501 (72)発明者 佐々木 琢磨 石川県金沢市泉野町４丁目12番５号 ライ オンズマンション金沢泉野町401号室 (72)発明者 周東 智 北海道札幌市西区平和３条10丁目２−10
Claims (13)
- 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｂは置換基を有してもよい核酸塩基を示し、Ｚ
は一般式−ＣＨ2ＣＯＮＲ4Ｒ5 （Ｒ4 及びＲ5 は同一又
は相異なって、水素原子、低級アルキル基又は置換基を
有してもよいベンジル基を示す）で表される基又は−Ｃ
Ｈ2ＣＮを示し、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は相異な
って、水素原子、置換シリル基又は生体内で容易に脱離
しうるエステル形成残基を示す。尚、糖はリボースを示
す。〕で表される３′−カルバモイルアルキルヌクレオ
シド誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】 Ｂがシトシン、チミン、ウラシル、アデ
ニン、グアニン、５−フルオロシトシン、５−フルオロ
ウラシル、５−ブロモシトシン、５−ブロモウラシル、
４−Ｎ−メチルシトシン又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルシト
シンである請求項１記載の３′−カルバモイルアルキル
ヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - 【請求項３】 Ｂがシトシン、ウラシル、４−Ｎ−メチ
ルシトシン又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルシトシンである請
求項１記載の３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド
誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - 【請求項４】 Ｚがカルバモイルメチル、メチルカルバ
モイルメチル、エチルカルバモイルメチル、ベンジルカ
ルバモイルメチル又はジメチルカルバモイルメチル基で
ある請求項１〜３の何れか１項記載の３′−カルバモイ
ルアルキルヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容さ
れる塩。 - 【請求項５】 Ｚがカルバモイルメチル基である請求項
１〜３のいずれか１項記載の３′−カルバモイルアルキ
ルヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - 【請求項６】 Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 で示される置換シリ
ル基が、下記一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒa 、Ｒb 及びＲc は同一又は相異なって、低
級アルキル基又はフェニル基を示す）で表わされるもの
である請求項１〜５の何れか１項記載の３′−カルバモ
イルアルキルヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容
される塩。 - 【請求項７】 Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 で示される生体内で
容易に脱離しうるエステル形成残基がアシル基である請
求項１〜５の何れか１項記載の３′−カルバモイルアル
キルヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容される
塩。 - 【請求項８】 Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が水素原子である請
求項１〜５の何れか１項記載の３′−カルバモイルアル
キルヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容される
塩。 - 【請求項９】 Ｂがシトシン、チミン、ウラシル、アデ
ニン、グアニン、５−フルオロシトシン、５−フルオロ
ウラシル、５−ブロモシトシン、５−ブロモウラシル、
４−Ｎ−メチルシトシン又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルシト
シンであり、Ｚがカルバモイルメチル、メチルカルバモ
イルメチル、エチルカルバモイルメチル、ベンジルカル
バモイルメチル又はジメチルカルバモイルメチル基であ
り、Ｒ 1 、Ｒ2 及びＲ3 が水素原子である請求項１項記
載の３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド誘導体又
はその薬学的に許容される塩。 - 【請求項１０】 Ｂがシトシン、ウラシル、４−Ｎ−メ
チルシトシン又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルシトシンであ
り、Ｚがカルバモイルメチル基であり、Ｒ1 、Ｒ2 及び
Ｒ3 が水素原子である請求項１項記載の３′−カルバモ
イルアルキルヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容
される塩。 - 【請求項１１】 請求項１〜１０の何れか１項記載の
３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド誘導体又はそ
の薬学的に許容される塩と、薬学的担体とを含有するこ
とを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項１２】 請求項１〜１０の何れか１項記載の
３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド誘導体又はそ
の薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。 - 【請求項１３】 抗腫瘍剤である請求項１２記載の医
薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05478696A JP3761958B2 (ja) | 1996-03-12 | 1996-03-12 | ３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05478696A JP3761958B2 (ja) | 1996-03-12 | 1996-03-12 | ３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09249689A true JPH09249689A (ja) | 1997-09-22 |
| JP3761958B2 JP3761958B2 (ja) | 2006-03-29 |
Family
ID=12980452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05478696A Expired - Fee Related JP3761958B2 (ja) | 1996-03-12 | 1996-03-12 | ３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3761958B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008533191A (ja) * | 2005-03-21 | 2008-08-21 | ユニバーシティ、カレッジ、カーディフ、コンサルタンツ、リミテッド | 癌の治療における使用のためのヌクレオシド化合物のホスホルアミデート誘導体 |
-
1996
- 1996-03-12 JP JP05478696A patent/JP3761958B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008533191A (ja) * | 2005-03-21 | 2008-08-21 | ユニバーシティ、カレッジ、カーディフ、コンサルタンツ、リミテッド | 癌の治療における使用のためのヌクレオシド化合物のホスホルアミデート誘導体 |
| US8263575B2 (en) | 2005-03-21 | 2012-09-11 | Nucana Biomed Limited | Phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for use in the treatment of cancer |
| JP2013173786A (ja) * | 2005-03-21 | 2013-09-05 | Nucana Biomed Ltd | 癌の治療における使用のためのヌクレオシド化合物のホスホルアミデート誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3761958B2 (ja) | 2006-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU671491B2 (en) | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines | |
| JP3142874B2 (ja) | ３´−置換ヌクレオシド誘導体 | |
| ES2436404T3 (es) | Inhibidores ODCasa para el tratamiento de malaria | |
| Azuma et al. | Nucleosides and nucleotides. 122. 2'-C-Cyano-2'-deoxy-1-. beta.-D-arabinofuranosylcytosine and its derivatives. A new class of nucleoside with a broad antitumor spectrum | |
| JP2005515196A (ja) | ３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリジミンヌクレオシド及びその使用 | |
| CN101111509B (zh) | 嘧啶核苷化合物或其盐 | |
| WO2011052554A1 (ja) | 新規５－フルオロウラシル誘導体 | |
| KR101426101B1 (ko) | 3＇-에티닐시티딘 유도체 | |
| JPH09249689A (ja) | ３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド誘導体 | |
| EP1968971B1 (en) | Dioxolane derivates for the treatment of cancer | |
| JP3792005B2 (ja) | ２−デオキシ−３−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル誘導体 | |
| JP3781514B2 (ja) | ヒドロキシアミノ置換ヌクレオシド誘導体 | |
| JPWO2008010571A1 (ja) | ２’−シアノピリミジンヌクレオシド化合物 | |
| Mishra et al. | An expeditious synthesis of novel DNA nucleobase mimics of (+)-anisomycin | |
| KR100730768B1 (ko) | 5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법 | |
| JPH08134093A (ja) | 制癌剤 | |
| TW201343663A (zh) | 新穎嘧啶核苷化合物 | |
| KR20070015642A (ko) | ３-β-Ｄ-리보푸라노실티아졸로[４,５-ｄ]피리디민누클레오시드 및 이의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20050913 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20051110 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20051110 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060110 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060112 |
|
| R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100120 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |