UA63984C2 - Похідні пуринового l-нуклеозиду та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents

Похідні пуринового l-нуклеозиду та фармацевтична композиція на їх основі Download PDF

Info

Publication number
UA63984C2
UA63984C2 UA2000073982A UA200073982A UA63984C2 UA 63984 C2 UA63984 C2 UA 63984C2 UA 2000073982 A UA2000073982 A UA 2000073982A UA 200073982 A UA200073982 A UA 200073982A UA 63984 C2 UA63984 C2 UA 63984C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group containing
purine
guanosine
group
compounds
Prior art date
Application number
UA2000073982A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Гуанжі Ванг
Роберт Тем
Деврон Аверетт
Original Assignee
Ай-Сі-Ен Фармасьютикалз, Інк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ай-Сі-Ен Фармасьютикалз, Інк filed Critical Ай-Сі-Ен Фармасьютикалз, Інк
Publication of UA63984C2 publication Critical patent/UA63984C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom

Abstract

Запропоновано нові сполуки пуринових L-нуклеозидів, у яких як пуринові кільця, так і цукор або модифікуються, або функціоналізуються або те й інше разом. Нові сполуки або їхні фармацевтично прийнятні ефіри або солі можна використовувати у фармацевтичних композиціях, і такі композиції можна застосовувати для лікування інфекцій, інвазій, неоплазмів або автоімунних захворювань. Нові сполуки можна також використовувати для модулювання аспектів імунної системи, включаючи модулювання Th1 та Th2.

Description

Опис винаходу
Цей винахід відноситься до І -нуклеозидів.
Протягом останніх декілька десятиріч докладалися значні зусилля щодо дослідження можливого застосування аналогів О-нуклеозидів у якості антивірусних агентів. Деякі спроби надали певних результатів, і зараз ряд нуклеозидних аналогів поступають у продаж як антивірусні ліки, до яких належать інгібітори зворотної транскриптази НІМ (А2Т, ааї, аас, ат і зт).
Різноманітні аналоги пуринових Ю-нуклеозидів також використовували для дослідження імуномодуляторів. 70 Було продемонстровано, наприклад, що аналоги гуанозину, що мають замісників у 7- та/або 8-позиціях, стимулюють імунну систему (для огляду дивись: МУеїдіе, М.О. СКС Стії. Кеу. Іттипої. 1987, 7, 285; І іп еї а).
У. Мед. Спет. 1985, 28, 1194 - 1198; Кей, еї аІ. У. Мей. Спет. 1994, 37, 3561-3578, Міснаєї! еї а. 9. Меа
Спет. 1993, 36, 3431 - 3436). Певні 3-8 -О-рибофуранозилтіазоло |4,5-4|піримідини також продемонстрували значну імунну активність, включаючи розростання клітин мишачої селезінки та іп мімо активність проти вірусу
Зетіїкі Рогеві (Мадапага, ей а. У. Мей. Спет. 1990, 33, 407 - 415; Кобріпз еї а). 5. Раїепі 5,041,426). У іншому дослідженні продемонстрували, що 7-Деазагуанозин та аналоги мають антивірусну активність проти різноманітних вірусів РНК у мишах, навіть якщо сполука не має антивірусних властивостей у клітинній культурі.
З-Деазагуанін нуклеозиди та нуклеотиди також продемонстрували дуже широкий спектр антивірусної активності проти певних вірусів ДНК та РНК (КемапКаг еї а). У. Мед. Спет. 1984, 27, 1389 - 1396). Певні 7- та 9-деазагуанін С-нуклеозиди демонструють спроможність захищати мишей проти смертельної дози вірусу Зетіїкі
Еогеві (Сігдів ей а). 9. Мей. Спет. 1990, 33, 2750 - 2755). Певні б-сульфенамід та б-сульфінамід пуринові нуклеозиди демонстрували значну протипухлинну активність (Кобіпз ей а). 0.5. Раїепі 4, 328, 336). Певні піримідо|5,4-О|Іпіримідин нуклеозиди були ефективними у мишах ВОЕ1 під час лікування проти 11210 (Кобіпз еї аІ. 0.5. Раїепі 5, 041, 542). Було запропоновано вважати антивірусну та протипухлинну активність вищезгаданих с 29 нуклеозидів результатами їхньої діяльності як імуномодуляторів (Воппеї! еї аї. ) тей. Спет. 1993, 36, 635 - 653). Ге)
Однією можливою ціллю імуномодуляції є стимуляція або супресія лімфокінів ТТ та ТН2. Клітини типу (Ти7) виробляють інтерлейкін 2 (1-2), фактор некрозу пухлини (ТМЕ о) та гамма інтерферон (ІЄМУу) та відповідають, перш за все, за клітинний імунітет, такий як гіперчутливість уповільненого типу та антивірусний імунітет. Клітини типу 2 (ТА2) виробляють інтерлейкіни, 1//-4, 1/-5, 1/-6, 1/-9, 1/-10 та 1/-13 та, перш за З 3о все, беруть участь у підтримці гуморальних імунних реакцій, таких, які спостерігають у відповідь на дію (ее) алергенів, наприклад, перемикання ізотипу антитіла ІДЕ та їд04 (Мозтапп, 1989, Алли Кем Іттипої, 7:145-173).
Було показано, що аналоги Ю-гуанозину оказують різноманітні дії на лімфокіни 1-1, 1-6, ІЕМо та ТМЕо, (не Ф безпосередньо) іп міго ((оодтап, 1988, Іпї ) Іттипорпагптасої, 10, 579-88) та іп мімо (бтее еї аї., 1991, со з Апіїмігаї Кевз 15: 229). Проте, здібність аналогів ЮО-гуанозину, таких як 7-тіо-д-оксогуанозин, модулювати с цитокіни типу 1 або типу 2 безпосередньо у Т-клітинах була неефективною, або її не було описано.
Отже, залишилася необхідність у нових аналогах І -нуклеозидів, до яких належать нові аналоги пуринових
І -нуклеозидів. Зокрема, існує необхідність у нових пуринових І -нуклеозидах, які модулюють активність ТИ1 та то. « 20 Цей винахід спрямований на нові пуринові І -нуклеозидні сполуки, їхнє терапевтичне застосування та синтез. -в с За одним з аспектів цього винаходу запропоновано пуринові І --чуклеозидні аналоги формули І: . Кк и? з ра х и
Ф 27 | ї со М, у ре) 5 2 бо ,
Б с»
К де й о 4 4 ко и каз 60 І де Кі, К», Кз і Ку являють собою Н;
ЕК», Е»з і К5 являють собою ОН; 714 являє собою М; б 7» обраний із групи, що містить М і СН; 73 обраний із групи, що містить -МК-, -С(К)»-, -5-, де К, однакові чи різні, обрані з групи, що містить Н, Вг,
МН», алкіл і алкеніл; 74 обраний із групи, що містить -С-0, -МК-, -С(К)»-, де К, однакові чи різні, обрані з групи, що містить Н і Вг; 75 являє собою М; хімічний зв'язок між 2» і 74 обраний з групи, що містить С-С, С-С, С-М, СМ і С-5; хімічний зв'язок між 24 і 75 обраний з групи, що містить С-М, СМ і М-М;
Х обраний із групи, що містить Н, ОН, ЗН, -ЗМН», -(О)МН», -9Х0)2МН»;
М обраний із групи, що містить Н і МН»;
М/ являють собою 0; і 70 коли У являє собою МН», тоді 73 не являє собою -5-.
Згідно з іншим аспектом винаходу фармацевтична композиція містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули | або її фармацевтично прийнятного ефіру або солі, що змішано з, принаймні, одним фармацевтично прийнятним носієм.
Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполуки за формулою | використовують для лікування будь-якого /5 стану, який позитивно реагує на введення сполуки, та який досягає позитивної реакції за будь-якою технологією та умовами виготовлення лікарського засобу. Крім того, передбачають, що сполуки за формулою | можна використовувати для лікування будь-якої інфекції, інвазії, раку, пухлини або іншої неоплазми або автоїмунного захворювання.
Фігури 1-6 (Схеми 1-6) зображують етапи хімічного синтезу, які можна використовувати для того, щоб бинтезувати сполуки згідно з цим винаходом. Схеми щодо синтезу певного складу розглядаються у прикладах, які наведено далі у роботі.
Фігура 7 графічне зображення прикладів дії аналогів І -гуанозину на ТА1 та Тп2.
Терміни, які використовують у цьому описі, визначаються наступним чином.
Термін "нуклеозид" позначає сполуку, що складається із будь-якої пентозної або модифікованої пентозної сч об складової, яка поєднана з специфічною позицією гетероциклу або з природною позицією пурину (9-позиція) або піримідину (1-позиція) або з еквівалентною позицією у аналогу. і)
Термін "нуклеотид" позначає ефір фосфорної кислоти, який є заміщеним на 5'-позиції нуклеозиду.
Термін "гетероцикл" позначає одновалентний насичений або ненасичений радикал вуглецевого циклу, який має, принаймні, один гетероатом, такий як М, О або 5 у межах кільця, в якому кожну існуючу позицію можна, але «г зо не обов'язково, замістити, незалежно, наприклад, гідрокси, оксо, аміно, іміно, нижчим алкілом, бромо, хлоро та/або ціано-групою. До цього класу замісників належать пурини, піримідини. со
Термін "пурин" позначає азотні біциклічні гетероцикли. Ге!
Термін "піримідин" позначає азотні моноциклічні гетероцикли.
Термін "О-нуклеозиди", який використовують у цьому винаході, позначає нуклеозидні сполуки, що мають ме)
О-рибозну цукрову складову (наприклад, Аденозин). «о
Термін "І-нуклеозиди", який використовують у цьому винаході, позначає нуклеозидні сполуки, що мають
І-рибозну цукрову складову.
Термін "І-конфігурація", який використовують у цьому винаході, позначає хімічну конфігурацію складової рибофуранозилу сполук, які хімічно зв'язуються з нуклеїновими основами. І-конфігурація цукрової складової « бполук цього винаходу відрізняється від О-конфігурації рибозних цукрових складових нуклеозидів, що природно пт) с виникають, таких як цитидин, аденозин, тимідин, гуанозин та уридин. . Термін "С-нуклеозиди", який використовують у цьому винаході, позначає тип хімічного зв'язку, який и?» формується між рибозною цукровою складовою та гетероциклічною основою. У С-нуклеозидах зв'язок починається від позиції С-1 рибозної цукрової складової та приєднує вуглець гетероциклічної основи. Зв'язок, який утворюється у С-нуклеозидах має вуглець-вуглецевий тип.
Ге» Термін "М-нуклеозиди", який використовують у цьому описі, позначає тип зв'язку, який утворюється між рибозною цукровою складовою та гетероциклічною основою. У М-нуклеозидах, зв'язок розпочинається від о позиції С-1 рибозної цукрової складової та приєднує азот гетероциклічної основи. Зв'язок, який утворюється у со М-нуклеозидах, має вуглець-азотний тип.
Термін "захисна група" позначає хімічну групу, що додається до атому кисню або азоту для захисту його від со наступної реакції під час дериватизації інших складових у молекулі, в якій знаходиться кисень або азот. Для ї» фахівців у сфері органічного синтезу відомими є різноманітні кисневі або азотні захисні групи.
Термін "нижчий алкіл" позначає метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, Їбутил, і-бутил або п-гексил.
Цей термін, крім того, відноситься до циклічного, розгалуженого або прямого ланцюга із 1 - б атомів вуглецю. 5Б Термін "арил" позначає одновалентний ненасичений ароматичний радикал вуглецевого циклу, що має єдине кільце (наприклад, феніл) або два сконденсованих кільця (наприклад, нафтил), які можуть бути, але
Ф) необов'язково, заміщеними гідроксилом, нижчим алкілом, хлоро та/або ціано-групою. ка Термін "гетероцикл" позначає одновалентний насичений або ненасичений радикал вуглецевого циклу, який має, принаймні, один гетероатом такий як М, О, 5, бе або Р, у межах кільця, в якому кожна існуюча позиція бо може бути, але необов'язково, заміщеною або незаміщеною, незалежно, гідрокси, оксо, аміно, іміно, нижчим алкілом, бромо, хлоро та/або ціано-групою.
Термін "моноциклічний" позначає одновалентний насичений радикал вуглецевого циклу, що має, принаймні, один гетероатом, такий як О, М, 5, Зе або Р, - у межах кільця, в якому кожна існуюча позиція може бути, але необов'язково, заміщеною незалежно цукровою складовою або будь-якими іншими групами, такими як бромо, б5 Ххпоро та/або ціано, так щоб система моноциклічного кільця в решті решт ароматизувалася Інаприклад, Тимідин; 1-(2і--деокси-8-О-еритро-пентофуранозил)тиміні.
Термін "імуномодулятори" позначає природні або синтетичні продукти, які є здатними модифікувати нормальну або аберантну імунну систему шляхом стимуляції або супресії.
Термін "ефективна кількість" позначає кількість сполуки за формулою (І), яка буде відновляти імунну функцію до нормальних рівнів, або посилювати імунну функцію до рівнів, що перевищують нормальні, для того, щоб ліквідувати інфекцію.
Сполуки за формулами І та від І-А до І-Е можуть мати по декілька центрів асиметрії. Отже, їх можна одержувати у будь-якій оптично активній формі або у вигляді рацемічної суміші. Об'єм цього винаходу, як він описаний та заявлений, охоплює індивідуальні і оптичні ізомери та їхні нерацемічні суміші, а також рацемічні 7/0 форми сполук за Формулою І.
Терміни "о і "ВД" вказують на специфічну стереохімічну конфігурацію замісника при асиметричному атомі вуглецю в хімічній структурі, яку зображено. Сполуки, які описані тут, всі знаходяться у І-фуранозильній конфігурації.
Термін "енантіомери" позначає пару стереоізомерів, які є не сумісними дзеркальними образами один одного. 75 Суміш пари енантіомерів у відношенні 1:1 є "рацемічною" сумішшю.
Термін "ізомери" відноситься до різних сполук, що мають одну формулу. "Стереоіїзомери" уявляють собою ізомери, які відрізняються тільки тим, як атоми розміщені у просторі. "Фармацевтично прийнятними солями" можуть бути будь-які солі, що походять від неорганічних та органічних кислот або основ.
Сполуки цього винаходу взагалі описано формулою І. Проте, існує декілька підгруп таких сполук, які викликають окрему зацікавленість. До них належать сполуки за формулами 1-А - І-Е, які описано нижче.
Сполуки за формулою 1-А уявляють собою 8-заміщені І -гуанозинові аналоги, що мають структуру згідно з формулою: о с щі 6) и а р « (ее) 2 (о)
ЖК
5 о (зе) са, (Се) ; М ші с 2 з ;» " ІА де Ко», Кз і К5 уявляють собою ОН; 7» обраний із групи, що містить М і СН;
Фо 74 обраний із групи, що містить -С-0, -МК-, -С(К)»-, де К, однакові чи різні, обрані з групи, що містить Н і Вг; г) М обраний із групи, що містить Н і МН».
Сполуки за формулою І-Б уявляють собою 7-заміщені 8-оксо-| -гуанозинові аналоги, що мають структуру о згідно з формулою: ге» ШИ с» іме) 60 б5 о а 9 | КХ 2 о | 5
І (В,
Кк, ка
І-Б де Ко», Кз і К5 уявляють собою ОН; 7» обраний із групи, що містить М і СН; 73 являє собою -МК-, де К, однакові чи різні, обрані з групи, що містить Н, Вг, МН», алкіл і алкеніл; сч 74 являє собою -С-0; хімічний зв'язок між 2» і 74 являє собою С-М; і)
ХМ обраний із групи, що містить Н і МН».
Сполуки за формулою І-В уявляють собою 7-деаза-7,8-моно- або дизаміщені І-гуанозинові аналоги, що мають структуру згідно з формулою: «Е о со ра і ій п 2 | ме) о р Ге) г 0 5 ч ші с ;» б каз (95)
І-Вв ік ; . де Ко», Кз і К5 уявляють собою ОН; (ее) 20 7» обраний із групи, що містить М і СН;
ГТ» 73 являє собою -С(К)»-, де К, однакові чи різні, обрані з групи, що містить Н, Вг, МН», алкіл і алкеніл; 74 являє собою -С(К)»-, де К, однакові чи різні, обрані з групи, що містить Н і Вг; хімічний зв'язок між 2» і 74 являє собою С-С;
М обраний із групи, що містить Н і МН». й й й
Сполуки за формулою І-ї уявляють собою 7-деаза-8-аза-7-заміщені-І --уанозинові аналоги, що мають
ГФ) структуру згідно з формулою: іме) 60 б5 о з х | А
Я о | 5 к. Е,
І-Г де Ко», Кз і К5 уявляють собою ОН; 7» обраний із групи, що містить М і СН; 73 являє собою -С(К)»-, де К, однакові чи різні, обрані з групи, що містить Н, Вг, МН», алкіл і алкеніл; і Ге!
М обраний із групи, що містить Н і МН». о
Сполуки за формулою І-Д уявляють собою тіазоло|4,5-4| піримідинові | -нуклеозиди, що мають структуру згідно з формулою: о « ра з г) їй в л со 2 (Се)
ЩІ ші с ;» ке шк
Ге) І-Д (95) Я . де Ко», Кз і К5 являють собою ОН; (Се) 7» обраний із групи, що містить М і СН; со 50 73 являє собою -5-; 74 являє собою -С-0,
Я» хімічний зв'язок між 2» і 74 являє собою С-5;
М обраний із групи, що містить Н і МН».
Сполуки за формулою 1-Е уявляють собою р-І - пуринові нуклеозиди, що мають структуру згідно з формулою:
Ф) іме) 60 б5 о ра її | Ж
Аа 5 2 | Що 0 с, ще Кз
І-Е де Ко», Кз і К5 являють собою ОН; 7» обраний із групи, що містить М і СН; 73 являє собою -С(К)»-, де К, однакові чи різні, обрані з групи, що містить Н, Вг, МН», алкіл і алкеніл; 75 являє собою М; Ге
М обраний із групи, що містить Н і МН». о
Передбачається, що сполуки за формулою І, ІА, ІБ, ІВ, ІГ, ІД ії ІЕ, сполуки цього винаходу, будуть використовуватися для лікування будь-яких станів, і, насправді, будь-якого стану, який реагує позитивно на введення однієї або більше сполук. Крім того, особливо передбачається, що сполуки винаходу можна використовувати для лікування інфекції, інвазії, раку або пухлини або автоїмунного захворювання. Й
До інфекцій, які передбачається лікувати сполуками цього винаходу, належать захворювання викликані респіраторно-синцитіальним вірусом (К5М), вірусом гепатиту В (НВУМ), вірусами гепатиту С (НСУМ), простого со герпесу типу 1 та 2, герпесу геніталій, герпетичного кератиту, герпетичного енцефаліту, герпетичного Ф) оперізувального лишаю, вірусом імунодефіциту людини (НІМ), вірусом грипу А, вірусом Ппапіапп (геморагічної горячки), вірусом бородавки людини (НРУ), вірусом корі та грибками. о
До інвазій, які передбачається лікувати сполуками цього винаходу, належать протозойні інвазії і також (Се) інвазії гельмінтів та інших паразитів.
До ракових або пухлинних захворювань, які передбачається лікувати, належать такі захворювання, що викликаються вірусом. Позитивний вплив здійснюється завдяки інгібуванню трансформації інфікованих вірусом « клітин до неопластичного стану, інгібуванню розповсюдження вірусів із трансформованих клітин до інших нормальних клітин та/або завдяки припиненню розростання трансформованих вірусом клітин. - с До автоїмунних та інших захворювань, які передбачається лікувати, належать артрит, псоріаз, захворювання а кишечнику, ювеніальний діабет, вовчак, розсіяний склероз, подагра та подагричний артрит, ревматоїдний ,» артрит, відрив трансплантата, алергія та астма.
Крім того, згідно з цим винаходом передбачається також використання сполук як напівпродуктів у хімічному синтезу інших нуклеозидних або нуклеотидних аналогів, які, в свою чергу, можна використовувати як лікувальні
Ге) агенти або для інших цілей. с Згідно з іншим аспектом, спосіб лікування ссавця включає введення терапевтично та/або профілактично ефективної кількості фармацевтичного препарату, що містить сполуку цього винаходу. У цьому аспекті ефект (се) досягається завдяки модуляції деякої частини імунної системи ссавця, особливо завдяки модуляції лімфокінних бо 50 профілів ТАТ апа Тп2. Якщо виникає модуляція лімфокінів ТИ та ТН2, передбачається, що модуляція може включати стимуляцію як ТИ, так і ТН2, супресію як ТА1 так і ТН2,стимуляцію ТИ1 або ТН2 та супресію іншого, чз» або бімодальну модуляцію, в якій один вплив на рівні ТА1/Тп2 (такий як узагальнена супресія) виникає за низькою концентрацією, а інший вплив (такий як стимуляція ТА1 або Тп2 та супресія іншого) виникає за більш високою концентрацією.
Взагалі, до найбільш переважного використання згідно з цим винаходом належить використання, при якому активні сполуки є відносно менш цитотоксичними до клітин не мішеней хазяїна та відносно більш активними для о мішені. Отже, бажано також, щоб І-нуклеозиди могли мати підвищену стабільність у порівнянні з іме) О-нуклеозидами, що може поліпшити фармакокінетику. Цього результату можна досягти через те, що ферменти можуть не розпізнати І -нуклеозиди, отже І -нуклеозиди можуть мати подовжене напівжиття. 60 Передбачається, що сполуки згідно з цим винаходом будуть вводити в будь-якій відповідній фармацевтичній формі та згідно з будь-яким відповідним способом. Отже, введення можна здійснювати перорально, парентерально (тобто шляхом підшкірної ін'єкції, внутрішньовенної ін'єкції, внутрішньом'язової ін'єкції, внутрішньогрудинної ін'єкції або шляхом вливання), шляхом інгаляції або ректально, місцево та інше, та у фармацевтичних формах, одиниці дози яких містять традиційні не токсичні фармацевтично прийнятні носії, 65 ад'юванти та наповнювачці.
Наприклад, передбачається, що сполуки згідно з цим винаходом можуть бути у формі сумішей з фармацевтично прийнятним носієм. Наприклад, сполуки цього винаходу можна вводити перорально у вигляді фармацевтично прийнятних солей. Через те, що сполуки цього винаходу здебільшого є водорозчинними, їх можна вводити шляхом внутрішньовенної ін'єкції у фізіологічному розчині (наприклад, забуферений до рН біля 7,2 - 7,5). З цією метою можна використовувати традиційні буфери, такі як фосфати, бікарбонати або цитрати.
Звичайно, середній фахівець у цій області може модифікувати фармацевтичні форми згідно та у межах інструкцій опису для того, щоб забезпечити великою кількістю фармацевтичних форм для певного способу введення, без надання нестабільності композиціям цього винаходу та не копроментуючи їхню терапевтичну активність. Зокрема, модифікацію сполук винаходу з метою поліпшення їх розчинності у воді або іншому 70 наповнювачі, наприклад, можна легко здійснити шляхом незначних модифікацій (приготуванням солі, естерифікацією та інше), які є добре відомими для звичайних фахівців. Звичайний фахівець може також легко модифікувати спосіб введення та схему прийому лікарського засобу, що містить певну сполуку з метою поліпшення фармакокінетики цієї сполуки для отримання максимального цілющого ефекту у пацієнтів.
У певних фармацевтичних лікарських формах перевага віддається формі проліків сполук, яка особливо /5 Містить ацильовані (ацетильовані або інші) похідні, піридинові ефіри та різні соляні форми цих сполук.
Звичайний фахівець зможе легко модифікувати ці сполуки до пролікарських форм з метою полегшення постачання активних сполук до ділянки-мішені у організмі хазяїна або у пацієнтові. Звичайний фахівець також скористується сприятливими фармакокінетичними параметрами пролікарських форм, якщо вони є прийнятними, для постачання цих сполук до ділянки-мішені у організмі хазяїна або у пацієнтові з метою отримання 2о максимального ефекту сполуки.
Крім того, сполуки згідно з цим винаходом можна вводити окремо або у комбінації з іншими агентами з метою лікування вищезгаданих інфекцій або станів. До комбінованої терапії згідно з цим винаходом належить введення, принаймні, однієї сполуки цього винаходу або її функціонального похідного і, принаймні, одного іншого фармацевтично активного інгредієнта. Активний(і) інгредієнт(и) та фармацевтично активні агенти можна вводити сч об окремо або разом, і під час окремого введення їх можна вводити одразу один за одним у будь-якій послідовності. Кількість активного(их) інгредієнта(ів) та фармацевтично активного(их) агента(ів) та відносне і) хронометрування введення буде визначатися з метою отримання необхідного ефекту комбінованої терапії.
Переважно, щоб комбінована терапія залучала введення однієї сполуки цього винаходу або її фізіологічно функціонального похідного та одного з агентів, про який згадують далі. До прикладів таких додаткових «г зр терапевтичних агентів належать агенти, які є ефективними під час модуляції імунної системи або пов'язаних з ними станів, такі як АТ, ЗТС, 8-заміщені гуанозинові аналоги, 2",3'-дидеоксинуклеозиди, інтерлейкін І, со інтерферони, такі як о-інтерферон, тукарезол, левамізол, ізопринозин та циклолігнани. Певні сполуки згідно з ду цим винаходом можна ефективно використовувати для посилення біологічної активності певних агентів згідно з цим винаходом шляхом зниження метаболізму або дезактивації інших сполук, і, по суті, їх додатково вводять з і,
Метою отримання такого ефекту. Ге)
Щодо дози, то звичайний фахівець зрозуміє, що терапевтично ефективна кількість буде залежати від інфекції або стану, який необхідно лікувати, скрутності захворювання, лікувальної схеми, яку застосовують, фармакокінетики агента, який використовують, а також від стану пацієнта (тварини або людини), якого лікують.
Ефективні дози можуть досягати діапазону від мг/кг ваги тіла або менше до 25мг/кг ваги тіла або більше. «
Взагалі, діапазон терапевтично ефективної кількості цієї сполуки у лікарській формі становить від незначно у с менш ніж приблизно мг/кг до приблизно 25мг/кг ваги пацієнта, залежно від того, яку сполуку використовують, й який стан або яку інфекцію лікують та від способу введення. Такий діапазон дози дозволяє досягти ефективних «» рівнів концентрації активної сполуки у крові, які становлять діапазон від приблизно 0,04 до приблизно 100 мікрограмів/см? крові пацієнта. Передбачається, однак, що відповідну схему можна отримати шляхом введення певної кількості з наступним підвищенням кількості, доки побічний ефект не стане занадто несприятливим, або
Ге») доки не отримують очікуваного ефекту.
Введення активної сполуки можна здійснювати різними способами від безперервного введення о (внутрішньовенна крапельниця) до перорального введення декілька разів на день (наприклад, О.І.О0.). До таких (Се) способів серед інших можуть належати пероральне, місцеве, парентеральне, внутрішньом'язове, со 50 внутрішньовенне, підшкірне, трансдермальне (яке може включати проникнення посилювального агента), букальне та супозиторне введення. «з» З метою приготування фармацевтичних композицій згідно з цим винаходом терапевтично ефективну кількість однієї або більше сполук згідно з цим винаходом переважно ретельно змішують з фармацевтично прийнятним носієм згідно з традиційними способами приготування фармацевтичних сполук для отримання дози. Носій може мати різноманітні форми залежно від форми лікарського препарату, необхідного для введення, наприклад, перорального або парентерального. Під час приготування фармацевтичних композицій у формі для о перорального введення можна використовувати будь-які звичайні фармацевтичні засоби. Отже, для рідинних ко пероральних препаратів, таких як суспензії, еліксири та розчини, можна використовувати придатні носії та домішки, до яких належать вода, гліколі, масло, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники та інше. Для бо твердих пероральних препаратів, таких як порошки, таблетки, капсули, та для твердих препаратів, таких як супозиторії, можна використовувати придатні носії та домішки, до яких належать крохмалі, підсолоджувачі такі як декстроза, маніт, лактоза та споріднені носії, розчинники, гранулятори, мастила, зв'язувальні речовини, розщеплювальні агенти та інше. При необхідності на таблетки або капсули можна нанести ентеросолюбільне покриття та їх можна забарвити за стандартними способами. 65 Для парентеральних фармацевтичних форм носій буде звичайно стерильною водою або стерильним водним розчином хлориду натрію, проте він також може містити інші інгредієнти, до яких належать інгредієнти, що сприяють дисперсії. Звичайно, якщо використовують стерильну воду, то складники та носії повинні також бути стерильними. Можна також приготувати суспензії для ін'єкцій У такому випадку можна використовувати відповідні рідинні носії, суспендувальні агенти та інше.
Результати тестів
Іп міго тести здійснювали на дев'яти сполуках І -гуанозину. їх результати описано нижче. Використовували наступні 9 сполук: 17316 8-меркапто-! -гуанозин; 17317 2-аміно-9-Д-І-рибофуранозилпурин-б-сульфенамід; 70 17318 2-аміно-9-Д-І-рибофуранозилпурин-6б-сульфінамід; 17319 2-аміно-9-8-І -рибофуранозилпурин-б-сульфонамід; 17320 7-деаза-8-аза-р-І-гуанозин; 17321 7-деаза-8-аза-7-аміно-р-І -гуанозин; 17322 7-деаза-8-аза-7-бромо-р-І -гуанозин; 17324 8-алілокси-р-І -гуанозин.
Мононуклеари периферійної крові (РВМС) виділили із лейкоцитної плівки після центрифугування у градієнті густини РісоїІ-Нурадцне бОмл крові здорових донорів. Т-клітини потім очистили із РВМС з використанням реагенту виділення лімфоцитів ГутрпокмікК, специфічного для Т-клітин (І К-25Т, Опе І атвраа, Сапода Рагк СА). Середню кількість Т-клітин, що становила 40 - 60 х 109, потім інкубували протягом ночі при 377С в 20 - Зомл ЕРМІ-АР5 (середовище КРМІ-1640 (ІСМ, Совіа Меза, СА), що містить 20т7М буферу НЕРЕБ5, рН 7,4, 595 автологічної плазми, 195 І -глутаміну, 195 пеніцилін/стрептоміцину і 0,0595 2-меркаптоетанолу) з метою видалення будь-яких забруднювальних прилиплих клітин. В усіх експериментах Т-клітини промивали КРМІ-АРБ, а потім розташували на мікротитраційних планшетах з 96-ямочками при концентрації клітин 1 х 10 клітин/мл.
Т-клітини активували додаванням 5ОоОнг іономіцину і їОнг форбол 12-міристат 13-ацетату (РМА) (СаІріоспет, сч
Їа доМПа, СА) і інкубували протягом 48 - 72 годин при 37"С. Т-клітини, які активували РМА/ іономіцином, Го) обробляли 0,5-50мМкМ І-гуанозину, з яким проводили тести, або 250 - 10000 одиницями/мл контрольного антивірусного інтерферону-альфа (Ассигайе, УУевіригу, МУ) одразу після активації, та потім ще раз обробляли через 24 години. Т-клітини з кожного планшета використовували для імунофлуоресцентного аналізу, « зо супернатанти використовували для вимірювання зовнішньоклітинних цитокінів. Після активації 90Омкл клітинного супернатанта з кожного мікропланшета перенесли до іншого мікропланшета для здійснювання аналізу (ее) виробництва клітинно-похідних цитокінів. Клітини потім використовували у імунофлуоресцентних аналізах б внутрішньоклітинних рівнів цитокінів та експресії цитокінних рецепторів.
Концентрації клітинно-похідних цитокінів людини визначили у клітинних супернатантах з кожного с мікропланшета. Зміни, які були індуковані внаслідок активації, в рівнях інтерлейкіну-2 (1/-2) визначили з с використанням існуючого на ринку набору ЕГІ5ЗА (набір К 5 О зувіетвз Опцапіїкіпе, Міппеароїїз, ММ) або шляхом біоаналізу з використанням ІІ-2-залежної клітинної лінії СТІ11-2 (АТСС, КосКмійМе, МО). Зміни, які були індуковані внаслідок активації, у рівнях інтерлейкіну-4 (ІІ -4), фактору некрозу пухлини (ТМЕос), інтерлейкіну-8 (1--8) (набір К 5 О зувіетв ОпцапіїКіпе, Міппеароїїв, ММ) та гамаінтерферону (ІЕМ-у) (Епдодеп Сатрбгідде, МА) « 0 Визначили з використанням набору ЕПЗА. Усі результати з використанням ЕГПЗА виразили як пг/мл та бісаналіз у с СТИ -2, як кількість відкликів у хвилину, який репрезентує ІІ -2-залежне клітинне включання ЗН-тимідину (ІСМ, й Совіа Меза, СА) клітинами СТІ І -2. «» Результати впливу кожного з дев'яти аналогів І-гуанозину на рівні 1-2, ТМЕ о, ІЕМ-у, 1-4 та 1-5 продемонстровано на фіг. 7.
Сполуки цього винаходу можна виробляти за способами синтезу, які є відомими для звичайних фахівців у
Ге») науці. Взагалі, сполуки згідно з цим винаходом синтезують шляхом конденсування відповідної нуклеозидної основи з необхідним цукровим синтоном, з метою отримання захищеного І-нуклеозиду, внаслідок наступної о маніпуляції з яким та відщеплення захисних груп гідроксилу цукру з рештою з'явиться нуклеотидний аналог, який (Се) має необхідну складову рибофуранозилу з І -конфігурацією.
Схема 1 демонструє синтез певних аналогів 7- та 8-захищених І -гуанозину. І -рибозу 1 метилювали на С-1, і со отриманий внаслідок цього продукт 2 бензоїлювали з метою отримання сполуки З, яку перетворили у 4 шляхом чз» оброблення ацетангідридом та у присутності сірчаної кислоти. Внаслідок реакції 4 та силільованого М 2-ацетил гуаніну у присутності триметилсиліл трифлату отримали сполуку 5 згідно зі стандартною процедурою (Могогйддеп еї аі. Спет. Вег., 1981, 14, 1234). 5 перетворили у б з використанням аміаку в метанолі.
Внаслідок бромування 5 отримали 8-бромо похідну сполуку 7, яку перетворили у 8-алілокси-похідну сполуку 8 шляхом оброблення аліловим спиртом та гідридом натрію. 8 підігрівали у розчині води та метанолу для того, о щоб отримати 7-аліл-8-оксо похідну сполуку 9. іме) Схема 2: З-деазагуанін 11 (СоокК еї аї. У. Мед. Спет. 1976, 27, 1389) обробляли ацетангідридом у піридині для отримання М 2-ацетил-З-деазагуанін 12, який силілували і з'єднали з 1-ацетил-2, 3, 5 60 -О-трибензоїл-І -рибозою для отримання сполуки 13.
Схема З демонструє синтез б-меркапто-і-гуанозину та похідних. М2-Ацетил-2", 3, 5 -О-трибензоїл-р-І -гуанозин 5 перетворили шляхом обробки фосфоропентасульфідом (Рох, еї аї. У. Ат. Спет.
Зос. 1958, 80, 1669) у б-меркапто похідну сполуку 15, з якої зняли захист з метою отримання дБ б-меркапто- р-І-гуанозину 16. Сульфенамідне похідне 17 приготували шляхом реакції 16 з МН 2-СІ, який генерували іп зйш. Сульфенамід 17 окиснювали МСРВА до отримання сульфінаміду 18 та сульфонаміду 19,
регулюючи кількість реагенту (Кемапкаг еї аї. 9. Мед. Спет. 1990, 33, 121).
Схема 4 демонструє синтез 1-р-І -рибофуранозилпіразоло|3,4-4|піримідин-4 (5Н)-ону та похідних. Існуючий на ринку 4-гідроксипіразоло І|З,4-4|піримідин 20 з'єднали з захищеною І -рибозою з метою отримання захищеного Ннуклеозиду 21, з якого зняли захист для отримання 1- р-І-рибофуранозилпіразоло!|3,4-а|піримідин-4(5Н)-ону 22.
Таким же чином, З3-бромо-4-гідроксипіразоло|3,4-4|Іпіримідин 23 (Сойат еї аїЇ. У. Мед. Спет.. 1984, 27, 1119) з'єднали з І-рибозою і отримали захищений нуклеозид 24, з якого зняли захист і отримали
З-бромо-1-8-І-рибофуранозилпіразоло |З,4-4д|Іпіримідин-4 (5Н)-он 25. Внаслідок обробки 24 аміаком у присутності міді та хлориду одновалентної міді при 1007С отримали З3-аміно похідне 26.
Схема 5 демонструє синтез аналогів 8-аза-7-деаза-І -гуанозину. 3,6-Дибромопіразоло|3,4-4|піримідин-4 (5Н)-он 27 (Рейіє Ш еї а). 9. Мей. Спет. 1985, 28, 1010) з'єднали з захищеною І-рибозою і отримали нуклеозид 28, який обробляли аміаком з метою отримання 8-аза-3-бромо-7-деаза- р-І-гуанозину 29. Внаслідок обробки 28 аміаком при 1207"С отримали З3-аміно похідне 30. Внаслідок гідрування 29 на Ра/С отримали 8-аза-7-деаза- р-І. -гуанозин 31.
Схема 6: 5-амінотіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2,7(З3Н, 6Н)-діон 32 (ВаКег еї а). 9. Спет. бос. С 1970, 2478) з'єднали з рибозою, що не мала захисту, і отримали нуклеозид 33. Сполуку 33 можна захистити нітрофенетильною групою, а потім обробити бутил нітритом та фторидом водню у піридині з метою отримання фторидного похідного 35. Внаслідок обробки 33 іІ-бутил нітритом (Мадапйага еї аї!. ). Мей Спет. 1990, 33, 407) у
ТНЕ можна замістити аміногрупу воднем і отримати З6.
Сполуки, які описано у схемах 1-6, є аналогами Д-І-гуанозину. Відповідні х-Ї-аналоги можна приготувати таким саме способом, але з використанням і!-рибози, що має інші захисні групи. 1-Ацетил-2, 3, 5 -О-трибензоїл-І -рибофуранозу можна замістити 1-бромо-р-Ї -рибозними похідними як реагент, який буде виробляти о-І -нуклеозиди, як головні продукти.
Приклади с 29 Наступний розділ описує експериментальні зразки, які отримали у лабораторії Заявників. Приклади є Ге) поширеними, але не вичерпаними. Робота, яку виконали, включає усі зразки, які описано нижче, але не обмежується тільки цими прикладами.
Приклад 1 1-О-Метил-І -рибофураноза 2 т
Холодний розчин сухого хлориду водню (4,4г, 0,12моль) у метанолі (10О0мл) повільно додавали у розчин со
ІЇ-(Я-рибози 1 (50г, 0,3Змоль) в метанолі (100Омл) при кімнатній температурі. Після додавання розчин перемішували протягом 2,5 годин і загасили піридином (10Омл). Суміш перемішували протягом 10 хвилин і б розчинник випарювали. Залишок розчинили у піридині (10Омл) і отриманий розчин концентрували до сухості, «З внаслідок чого отримали 1-О-метил-! -рибофуранозу 2 у вигляді блідого жовтого сиропу.
Зо Приклад 2 о 1-О-Метил-2", 3, 5'-О-трибензоїл-І -рибофураноза З
Бензоїл хлорид (154,5г, 1,їмоль) додавали краплями протягом 10 хвилин до розчину 1-О-метил-І -рибофуранози 2 (0,3Змоль) в піридині (ЗБОмл) при 0"С. Після додавання розчин залишили при « 20 кімнатній температурі протягом 14 годин, а потім загасили шляхом перемішування з водою (5Омл) при 07С з протягом 1 години. Водний шар екстрагували СН»Сі» (2 х 100мл) і концентрували комбінований органічний шар. с Залишок розчинили в СНьСі» (500мл), ретельно промили насиченим МансСоО»з (3 х 100мл), водою (200мл), :з» соляним розчином (200мл), висушили над Ма»5зО), відфільтрували та випарювали з толуолом (2 х ЗООмл).
Внаслідок наступного сушіння в умовах вакууму отримали 1-О-метил-2", 3, 5'-О-трибензоїл-І -рибофуранозу З у 15 вигляді жовтого сиропу (80г, 0,17 моль).
Фу Приклад З 1-0-Ацетил-2", 3, 5'-О-трибензоїл-І -рибофураноза 4 (95) 1-О-Метил-2", 3, 5-О-трибензоїл-І -рибофуранозу З (80г, 0,17моль) розчинили при кімнатній температурі в с суміші оцтової кислоти (З54мл) та ацетангідриду (Збмл). Отриманий розчин охолоджували до 0"С та додавали краплями сірчану кислоту (9695, 8,23г, 0,084моль). Після додавання реакційну суміш залишили при кімнатній (ее) 50 температурі на 18 годин, вилили на лід (500г) і перемішували доки лід не розтанув. Додали ЕЮАс (1,2л), а
І» потім воду (Тл). Органічний шар промили сумішшю води/соляного розчину (у відношенні 4/1), насиченим МансСоз (500мл), соляним розчином (500Омл), відфільтрували крізь шар силікагелю і концентрували до отримання сирого продукту у вигляді жовтої твердої речовини. Внаслідок перекристалізації з гексану/гЮОдАс (у відношенні ЗООмл/ 10О0мл) отримали 1-О-ацетил-2", 3, 5 -О-трибензоїл-І -рибофуранозу 4 у вигляді білих голчастих кристалів (50г, 59,695 усього продукту від І -рибози).
ГФ) Приклад 4 ко М2-Ацетил-2", 3, 5-О-трибензоїл-р-І-гуанозин 5
М2-Ацетилгуанін (4,125г, 21,35ммоль) суспендували в піридині (ХОмл) при 80С протягом 25 хвилин, а потім бо піридин випарювали в умовах високого вакууму. Таку саме процедуру повторили ще раз. Отриманий матеріал висушували в умовах вакууму протягом ночі та силілували підігрівом із надлишком НМО5 (5Омл), піридину (1Омл) і ТМ5СЇІ (150мл) у присутності аргону протягом 2,5 годин. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, розчинники випарювали в умовах вакууму. Залишки НМО5 та піридину випарювали разом із ксиленом (2 х 4Омл). Силіловану основу суспендували у дихлоретані (/Омл) і об'єднали з 65 дихлоретановим (182мл) розчином 1-ацетил-2,3,5-О-трибензоїл-І-рибози (9,71г, 19,22ммоль). Отриману суспензію перемішували в присутності аргону при температурі флегми протягом 10 хвилин, а дихлоретановий
(Збмл) розчин ТМ5-трифлату (4,50мл, 23,276 ммоль) додавали краплями (протягом 20 хвилин). Отриману реакційну суміш перемішували в умовах дефлегмації протягом 1,5 годин, охолоджували до кімнатної температури та розводили метиленхлоридом (500мл). Органічний шар промили холодним МаНсо» (595 водним, 2 х 150мл), соляним розчином (150мл) , висушили (Ма»5О)) і випарювали до сухості. Реакційну суміш очистили з використанням флеш-хроматографії (400г силікагелю, елюент: 2890 ЕЮАс, 296 ЕЮН в СН 5Сі»5, відсоткове відношення об'ємів, м/у) з метою отримання 5,60г (4696) М?-Ацетил-2", 3", 5-О-трибензоїл-р-І -гуанозин 5.
Приклад 6 8-Бромо-р -І-гуанозин 7
До суспензії І -гуанозину 6 (1,24г) у воді (7,5мл) додали порціями З5мл насиченого розчину бром-вода, який містив 0,ЗБ5мл брому. Тверду речовину відфільтрували, ретельно промили холодною водою, холодним ацетоном та висушили. Внаслідок кристалізації із води отримали чистий 8-бромо-І-гуанозин 7 у вигляді безбарвної твердої речовини.
Приклад 7 8-Алілокси-р-І -гуанозин 8
У перемішану суміш Ман (984мг) у безводному диметилсульфоксиді (МО) (ЗОмл) додали краплями аліловий спирт (1Омл), а потім додали 8-бромо-1| -гуанозин 7 (1,78г, 4,р92ммоль) в диметилсульфоксид (1Омл).
Отриману реакційну суміш перемішували при 60"С протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури та розводили етиловим ефіром (З35О0мл). Отриманий осад відфільтрували, розчинили у воді (18мл) та нейтралізували оцтовою кислотою. Отриманий осад відфільтрували та перекристалізували з води/метанолу і отримали 83Збмг 8-алілокси-| -гуанозину 8 у вигляді ледве жовтої твердої речовини.
Приклад 8 7-Аліл-8-оксо- В-І -гуанозин 9
Суміш 8-алілоксигуанозину 8 (56б0мг) в метанолі-воді (5Омл, 1:1, м/у) перемішували в умовах дефлегмації та СМ 259 чистий розчин отримали після двох годин. Розчин нагрівали у колбі зі зворотним холодильником протягом о додаткових 5 годин, а потім охолодили до кімнатної температури. Коричневий осад (побічні продукти) відфільтрували, а фільтрат концентрували для отримання сирого продукту. Внаслідок кристалізації із води-етанолу отримали 8Змг сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді ледве коричневої твердої речовини.
Фільтрат концентрували та залишок обробляли шляхом хроматографії на діоксиді кремнію з 595 ЕЄзМ та 2090 « Меон в метиленхлориді і отримали 26бОмг 7-аліл-8-оксо-р -І -гуанозину 9 у вигляді безбарвної твердої речовини. с
Приклад 10
М2-Ацетил-3-деазагуанін 12 о
До суспензії З-деазагуаніну 11 (2,0г) у безводному піридині (ЗОмл) додали ацетангідрид (бмл) і отриману «9 реакційну суміш нагрівали до 90"С. Тверду речовину поступово розчинювали і отримали розчин коричневого
Зо кольору. Через 10 хвилин знов з'явився осад. Суміш перемішували при 907С протягом додаткових 90 хвилин і о охолоджували до 50"С. Осад відфільтрували та промили в ацетонітрилі, воді і знов у ацетонітрилі і отримали 1,797 М2-Ацетил-3-деазагуаніну 12 у вигляді світлокоричневої твердої речовини.
Приклад 11 « 20 М2-Ацетил-3-деаза- р-Ї. -гуанозин 14 ш-в с Суспензію М2-Ацетил-З-деазагуаніну 12 (576бмг, З,Оммоль), гексаметилдизилазану (НМО5, 15мл), піридину й (2мл) та сульфату амонію (1Омг) перемішували в умовах дефлегмації та виключення вологи протягом 2,5 годин. "» Розчинники випарювали, а залишок висушували в умовах вакууму протягом двох годин і отримали пінявий сироп. Залишок розчинили у метиленхлориді (безводному, ЗОмл) та додали 1-ацетил-2,3,5-трибензоїл-І -рибозу (1,51г, 3,0 ммоль), після цього повільно додавали триметилсиліл трифлат (4,5 ммоль, 0,81мл). Отриманий б розчин кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Розчинник випарювали, а залишок розчинили у етилацетаті, промили у 595 МанНсСоОз, висушили (Ма»ЗзО)) та сконцентрували. Внаслідок о хроматографії на діоксиді кремнію з 595 ЕБМ та 2-1095 етанолом у метиленхлориді отримали три головних
Те) продукти: З4О0мг продукту вищої очистки, Зб8мг продукту середньої очистки та ЗЗ5мг продукту нижчої очистки, 50р усі вони мали злегка жовтий колір. со Приклад 12 «з» М2-Ацетайл-б-меркапто-2", 3, 5 -О-трибензоїл-р-І -гуанозин 15
До перемішаної суспензії Мо-ацетил-27, 3, 5-О-трибензоїл-І-гуанозину 5 (5,60г, 8,78ммоль) і фосфорпентасульфіду (8,0г, 36,0ммоль) в піридині (210мл) додали краплями воду (59Омл), отриману реакційну суміш нагрівали до температури флегми протягом 8 годин. Декілька крапель води додали, коли розчин почав о втрачати мутність. Наприкінці періоду дефлегмації піридин випарювали і отримали розведений сироп, який повільно додавали до сильно перемішаної киплячої води (1000мл). ю Отриману суміш перемішували протягом 45 хвилин та екстрагували з Е(ОАс (3 х 250мл). Органічний шар промили соляним розчином (2 х 200мл), водою (2 х 100мл) , висушили (Ма»5О)) та випарювали до сухості. 60 Внаслідок хроматографії на силікагелі (400г) з 23956 ЕОАс, 296 ЕН в СНоСІ» (м/м) отримали 3,53Зг (61,5905)
М2-Ацетил-б-меркалто-2", 3", 5" -О-трибензоїл-р-І -гуанозин 15 у вигляді безбарвної твердої речовини.
Приклад 13 б-меркапто- р-І-гуанозин 16 в5 Розчин М2-Ацетил-б-меркапто-2", 3, 5-О-трибензоїл-Д-Ї -гуанозин 15 (3,53г, 540Оммоль) у насиченому аміаку-метанолі (200мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 62 годин. Аміак та метанол випарювали, а залишок розтерли у порошок з хлороформом. Осад відфільтрували і промили теплим хлороформом (5Омл), знов розчинили у розведеному водному аміаку та підкислили оцтовою кислотою.
Отриманий осад відфільтрували та висушили в умовах вакууму і отримали 1,48г (91,6965) б-меркапто- р-І-гуанозину 16 у вигляді безбарвної твердої речовини.
Приклад 14 2-аміно-9-(р-І-рибофуранозил)пурин-6-сульфенамід 17
До перемішаного водного розчину гіпохлориту натрію (5,2596, 2,25мл, 1,725ммоль), охолодженого до 0"С у льодяній бані, додали гідроксид амонію (1,4М, бмл, 8,4ммоль), охолодженого до 0"С. Отриману суміш 70 перемішували при 0"С протягом 15 хвилин і додали холодний (0"С) розчин б-меркапто-р-І-гуанозин 16 (450мг, 1,5ммоль) у 2М КОН (750Омл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин, доки вона не нагрілася до кімнатної температури. Отриманий осад відфільтрували, промили холодним ЕН, відфільтрували, висушили і отримали 240мг (5195) 2-аміно-9-(р-І-рибофуранозил)пурин-б6-сульфенамід 17 у вигляді безбарвної твердої речовини.
Приклад 15 2-Аміно-9-(рД-І-рибофуранозил)пурин-6-сульфінамід 18
Суміш 2-аміно-9-(Д-І-рибофуранозил)пурин-б6-сульфенаміду 17 (200мг, 0,637ммоль), етанолу (9ЗОмл) та води (б,4мл) сильно перемішували при -107С у соляній льодяній бані. Розчин МСРВА (8095, 137 ,Омг, О0,637ммоль) в етанолі 5,5мл додавали краплями протягом 15 хвилин. Суміш перемішували, їй дозволили нагрітися, коли лід розтанув (8 годин), і знов перемішували при кімнатній температурі протягом ще 14 годин. Невелику кількість осаду відфільтрували, а фільтрат випарювали при 23"7С до сухості. Залишок розтерли у порошок з етиловим ефіром (ЗОмл) і тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промили етиловим ефіром (1Омл). Тверду речовину знов суспендували в етиловому ефірі (25мл), фільтрували, висушили і отримали 182мг (87965) 2-Аміно-9-(рД-І-рибофуранозил) пурин-6б-сульфінамід 18 у вигляді безбарвної твердої речовини. с 29 Приклад 16 Ге) 2-Аміно-9-(рД-І-рибофуранозил)пурин-6-сульфонамід 19
До перемішаної суспензії 2-аміно-9-(р-І-рибофуранозил)пурин-б6-сульфенамід 17 (150мг, 0,478ммоль) в етанолі (28,5мл) і воді (2,8мл) при кімнатній температурі додали частинами протягом 1 години розчин МСРВА (8095, 412,0мг, 1,9їммоль) в етанолі (2,8мл). Реакційна суміш набула прозорості через З години. Розчин З 3о перемішували протягом додаткових 15 годин при кімнатній температурі, доки він не став мутним. Реакційну (ее) суміш сконцентрували при кімнатній температурі, доки вона не стала сухою. Залишок розтерли у порошок з етиловим ефіром (ЗОмл) і тверду речовину збирали шляхом фільтрування. Сирий продукт розчинили у суміші Ф метанолу/води та адсорбували на силікагель (2,0г). Розчинник випарювали, а сухий силікагель, що містив «У продукт, завантажили у флеш-колонку з діоксидом кремнію (100г), яка містила метиленхлорид. Колонку елюювали 2090 меон в СНьЬСІЬ (м/м) і отримали 87мМг (52,696) і 2-Аміно-9-(рД-І-рибофуранозил)пурин-б6-сульфонамід 19 у вигляді безбарвної твердої речовини.
Приклад 17 1-02, 3, 5 -О-трибензоїл-р-І -рибофуранозил)піразоло!|3,4-4|піримідин-4(5Н)-он. 21 «
Суміш 4-Гідроксипіразоло|3,4-4|Іпіримідин 20 (100мг, 0,74ммоль), 1, 1, 1, З, З, З-гексаметилдизилазану тв) с (НМО5, 1Омл) та (МНА)»зО, (1Омг, 0,07бммоль) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом З годин і отримали прозорий розчин. Надлишок НМО5 випарювали і отримали жовту тверду речовину, яку висушували в :з» умовах вакууму протягом 15 хвилин. Додали 1-О-ацетил-27, 3, 5-О-трибензоїл-І -рибофуранозу (37Омг, 0,74ммоль), а потім додали ацетонітрил (безводний, 5мл). Триметилсиліл трифторметансульфонат (245мг, 1,1ммоль) додавали краплями у згаданий вище сметаноподібний розчин при кімнатній температурі. Після б додавання прозорий розчин залишили при кімнатній температурі на 14 годин. Розчинник випарювали, жовтий залишок розчинили у ЕЮАс (50мл), промили насиченим Мансо» (2 х 20мл), водою (3 х 20мл), висушили над і Ма»зО, і сконцентрували. Внаслідок флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (596 метанол у метиленхлориді) со отримали 1-(2, 3, 5-О-трибензоїл-р-І -рибофуранозил)піразоло!|3,4-4|піримідин-4(5Н)-он 21 у вигляді білої 5о твердої речовини (17 7мг, 41,590). со Приклад 18
Та» 1-8-Ї-рибофуранозилпіразоло!|3,4-4|піримідин-4(5Н)-он 22 142, 3 5-О-трибензоїл-р-І -рибофуранозил)піразоло|З,4-а|Іпіримідин-4(5Н)-он. 21 (152мг, 0,2бммоль) розчинили у МеонН, насиченому МНз при 0"С (75мл). Отриманий розчин настоювали при кімнатній температурі протягом 24 годин і концентрували. Залишок розчинили у воді (ЗОмл), промили Е(Ас (3 х 15мл). Після випарювання води, кристалічну тверду речовину просочували ацетонітрилом (2мл), фільтрували, висушували в
ІФ) умовах вакууму і отримали 1-р-І-рибофуранозилпіразоло!|З,4-4|піримідин-4(5Н)-он 22 у вигляді білої іме) кристалічної твердої речовини (7Омг, 99965).
Приклад 19 60 З-Бромо-1-(2", 3, 5-О-трибензоїл-р-І -рибофуранозил)піразоло!|3,4-4|піримідин-4(5Н)-он 24
Ацетонітрил (ЗОмл) додали у суміш З-бромопіразоло|3,4-4|Іпіримідин-4(5Н)-она 23 (1,08г, 4, О0ммоль) та 1-О-ацетил-2", 3, 5' -О-трибензоїл-р-І -рибофуранози (3,02г, б,0ммоль). Отриманий сметаноподібний розчин нагрівали у колбі зі зворотним холодильником та додавали краплями трифторборан етерат (851мг, 6,Оммоль).
Отриманий розчин нагрівали у колбі зі зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник випарювали, бо залишок розчинили у ЕЮАс (100мл), отриманий розчин промили насиченим МансСоОз, водою, висушили над
Ма»зО,) і сконцентрували. Внаслідок флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (5956 ацетон в метиленхлориді)
отримали З3-Бромо-1-(2, 3, 5 -О-трибензоїл-р-І -рибофуранозил)піразоло!|3,4-4|піримідин-4(5Н)-он 24 у вигляді блідої жовтої твердої речовини (1,1г, 41,75).
Приклад 20
З-Бромо-1-р-І -рибофуранозилпіразоло!|З, 4-4|піримідин-4 (5Н) -он 25
З-Бромо-1--2 3, 5 "-О-трибензоїл-рД-І -рибофуранозил)піразоло (|З,4-4|Іпіримідин-4(5Н)-он 24 (280мг, 0,4Змоль) розчинили у МеонН, насиченому МНз при 07С (25мл). Розчин герметизували, бомбу із нержавіючої сталі нагрівали при 1007"С протягом б годин. Після охолодження аміак та метанол випарювали. Залишок розчинили у воді (40мл), промили Е(Ас (4 х 20мл) і сконцентрували. Залишок просочували ацетонітрилом, 70 отриману тверду речовину фільтрували, висушували в умовах вакууму і отримали
З-Бромо-1-р-І -рибофуранозилпіразоло|3,4-а|піримідин-4 (5Н) -он 25 у вигляді білої твердої речовини (14Омг, 9596).
Приклад 21
З-Аміно-1-р-І -рибофуранозилпіразоло!|3,4-4|піримідин-4(5Н)-он 26
З-Бромо-1-(27, 3, 5 "-О-трибензоїл-р-І -рибофуранозил)піразоло|3,4-4|Іпіримідин-(5Н)-он 024 (714мг, 1,08ммоль) розчинили у Меон, насиченому МН» при 0"С (ЗОмл). Додали тонкий мідний провід (21мг, О,3З3ммоль) та хлорид одновалентної міді (ЗЗмг, 0,3Зммоль). Суміш герметизували, бомбу із нержавіючої сталі нагрівали при 1007С протягом 16 годин. Після охолодження силікагель (2г) додали у реакційну суміш і розчинник випарювали.
Силікагель, який абсорбував сирий продукт, завантажили у колонку з діоксидом кремнію та елюювали 595 ЕЇЗМ, 417956 Меон в сСНоСІ»). Далі продукт очистили шляхом перекристалізації (95956 БЕН) і отримали
З-Аміно-1-р-І -рибофуранозилпіразоло!|3,4-4|Іпіримідин-4(5Н)-он 26 у вигляді білих голчастих кристалів (11Омг, 369).
Приклад 22 3,6-Дибромо-1-(2, 3, 5 -О-трибензоїл-р-І -рибофуранозил)піразоло!|3,4-4|піримідин-4(5Н)-он 28 с
Ацетонітрил (8Омл) додали у суміш 3,б-дибромопіразоло|3,4-а|Іпіримідин-4(5Н)-ону 27 (1,18г, 4,О0ммоль) та СО) 1-О-ацетил-27, 3, 5-О-трибензоїл-І -рибофуранози (3,02г, б,Оммоль). Сметаноподібний розчин нагрівали до температури флегми, після чого повільно додавали трифтороборан етерат (851мг, б,0ммоль). Реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником протягом б годин. Після видалення розчинника залишок розчинили в Е(ОАс (200мл), промили насиченим Мансо» (2 х 5Омл), водою (2 х 5О0мл) , висушили (Ма»5О)) і З 3о сконцентрували. Сирий продукт очистили шляхом флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (595 ацетон в (ге) метиленхлориді) і отримали (1,49г, 50,590) З,6-Дибромо-1-(2, 3, 5 -О-трибензоїл-р-І -рибофуранозил)піразоло
ІЗ,4-4Іпіримідин-4(5Н)-он 28 у вигляді жовтої піни.
Приклад 23 со з З-Бромо-7-деаза-8-аза- р-І -гуанозин 24 с 3,6-Дибромо-1-(2, 3, 5-О-трибензоїл-р-І -рибофуранозил)піразоло!|З,4-4|піримідин-4(5Н)-он 28 (26Омг, 0О,З5ммоль) розчинили у МеонН, насиченому МНуз при 0"С (20мл) . Розчин герметизували, бомбу із нержавіючої сталі нагрівали при 1207С протягом 16 годин. Після охолодження та видалення розчинника, залишок розчинили у воді (10Омл), промили СНоСІі» (5 х 15мл), сконцентрували і отримали жовту тверду речовину. Тверду речовину « Возчинили. у суміші метанолу і метиленхлориду (1:1) і відфільтрували крізь шар силікагелю. Фільтрат ств) с концентрували і твердий залишок розчинили у Меон (5мл), після чого повільно додавали діетиловий ефір (40мл). Отриманий осад відфільтрували, промили діетиловим ефіром (2 х 2мл), висушили в умовах вакууму і з отримали 3-Бромо-7-деаза-8-аза-р-І -гуанозин 29 у вигляді не зовсім білої твердої речовини (102,2 мг, 80,290).
Приклад 24
З-Аміно-7-деаза-8-аза-І| -уанозин 30
Ге») З,6-Дибромо-1-(2, 3, 5 -О-трибензоїл-р-І -рибофуранозил)піразоло!|3,4-4|піримідин-4 (5Н) -он 28 (500мг,
О,б8ммоль) розчинили у МеоН, насиченому МНз при 07С (5бмл) , після чого додали тонкий мідний провід о (21,5мг, О,34ммоль) та хлорид одновалентної міді (19,8мг, 0,20ммоль). Цю суміш герметизували, бомбу із (Се) нержавіючої сталі нагрівали при 1207"С протягом 16 годин. Після охолодження та видалення розчинника, залишок розчинили у Мен, тверду речовину відфільтрували і фільтрат концентрували. Внаслідок очищення со залишку шляхом флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (2090 МеонН в СН 5Сі5), отримали
Чл» 3-Аміно-7-деаза-8-аза-І -гуанозин З0 у вигляді білої твердої речовини (62мг, 30,995) .
Приклад 25 7-Деаза-8-аза-і -гуанозин 31
З-Бромо-7-деаза-8-аза- р-І -гуанозин 29 (246бмг, О,6в8ммоль) розчинили в ЕН (5090, бОмл), після чого додали 1096 Ра/С (б7мг). Суміш збовтували при тиску водню 50 рві (фунтів на кв. дюйм) при кімнатній температурі
ІФ) протягом 6 годин. Паладієвий каталізатор відфільтрували і фільтрат концентрували. Сирий продукт розчинили у ко Меон, після чого додали силікагель (2г). Після видалення метанолу сухий силікагель, який абсорбував сирий продукт, завантажили у колонку з діоксидом кремнію та елюювали 1795 МеонН у СНоСі») і отримали бо /7-Деаза-8-аза- р-І -гуанозин 31 у вигляді білої твердої речовини (102,4мг, 53,2905).
Приклад 26 5-Аміно-3-(2, 3, 5' -О-трибензоїл-р-І -рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2,7(6Н)-діон 33 5-Амінотіазоло|4,5-4|піримідин-2,7(6Н)-діон 32 (400мг, 2,71ммоль) суспендували в ацетонітрилі (1бмл) та гексаметилдизилазані (0,9бмл) і додали триметилхлоросилан (0,55мл) та триметилсиліл трифлат (0,9мл). Суміш 65 перемішували в умовах дефлегмації протягом 3,5 годин. Розчин триметилсиліл трифлату (0,45мл) в ацетонітрилі (1,0мл) додавали краплями і продовжували перемішування та нагрівання протягом додаткових 30 хвилин. Додали сметаноподібний розчин 1-О-ацетил-2, З, 5-О-трибензоїл-І -рибофуранози (1,22г, 2,28ммоль) в ацетонітрилі (4,1мл) і суміш перемішували в умовах дефлегмації протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджували і повільно вливали у сильно перемішану суміш бікарбонату натрію (2,81г) та води (9бмл), внаслідок чого отримали липку тверду речовину. Додали етилацетат, суміш збовтували, доки тверда речовина не розчинилися. Водний шар екстрагували двічі етилацетатом і комбінований органічний шар промили бікарбонатом натрію, висушили (Ма»5О)) і сконцентрували. Сирий продукт очистили шляхом хроматографії на діоксиді кремнію З БУ ЕБМ та 595 етанолом в метиленхлориді і отримали 1,10г 5-аміно-3-(2", 3, 5 -О-трибензоїл-р-І -рибофуранозил)тіазоло|4,5-4|піримідин-2,7(6Н)-діон 33 у вигляді білої твердої речовини. 70 Приклад 28
Метил 5-ціанометил-1-(2, 3, 5-О-трибензоїл-І -рРибофуранозил)імідазол-4-карбоксилат
Метил 5-ціанометилімідазол-4-карбоксилат (Кобіпз еї аіЇ. 9). Огу. Спет. 1963, 28, 3041, 500мг, 3,02ммоль) нагрівали у колбі зі зворотним холодильником у безводних умовах протягом 12 годин з НМО5 (8мл) та сульфатом амонію (ЗОмг). Надлишок НМО5 видалили шляхом дистилювання в умовах зниженого тиску і 75 отримали триметилсилілове похідне у вигляді жовто-коричневого масла. Масло розчинили у сухому 1,2-дихлоретані (20мл) та додали 1-О-ацетил-2, 3, 5 -О-трибензоїлрибофуранозу (1,53г, 3, 0Зммоль), після чого додали хлорид чотиривалентного олова (51бмл, 4,39ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім влили у холодний водний розчин 595 МансСоО»з (5О0мл). Осад фільтрували крізь броунмілерит і фільтрат екстрагували хлороформом (3 х Б5Омл). Екстракти висушили (Ма»бЗОд) і 2о випарювали в умовах зниженого тиску, і отримали світло-бежеву піну (1,8г). Цей матеріал очистили шляхом хроматографії на діоксиді кремнію з гексанами-етилацетатом (1:11) і отримали 1,65г (8995) метил 5-ціанометил-1-(2, 3, 5-О-трибензоїл-І -рибофуранозил)імідазол-4-карбоксилату у вигляді безбарвної речовини.
Приклад 29
З-Деаза-р-І-гуанозин с
Метил 5-ціанометил-1-(2, З, 5-О-трибензоїл-І -рибофуранозил)імідазол-4-карбоксилат (1,03г, 1,69ммоль) розчинили у метанолі (ббмл) та насичили безводним аміаком при 0"С. Реакційну суміш розташували у і) герметичній сталевій бомбі та залишили її там при 1007С протягом 18 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури та випарювали до отримання сухого продукту. Залишок суспендували у теплому хлороформі, тверду речовину, що залишилася, відфільтрували, промили хлороформом (5 х 1Омл) і висушили. Сирий продукт «Ж перекристалізували із води і отримали 320Омг (7095) З-Деаза-р-І-гуанозину у вигляді безбарвної твердої речовини. со
Приклад 30 б
З-Бромо-3-деаза- р-І -гуанозин 40
У перемішаний розчин З-деаза-р-І -гуанозин (200мг, 0,708ммоль) в мл води/метанолу (1:1) при 07С додали о бром (20мл, 0,39ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин реакційну суміш випарювали, доки не (Се) отримали сухий продукт. Сирий матеріал суспендували в хлороформі, відфільтрували, висушили і отримали 210мг (8290) З-Бромо-3-деаза-р-І -гуанозину у вигляді безбарвної твердої речовини.

Claims (8)

  1. « Формула винаходу в с "з 1. Похідні пуринового І -нуклеозиду, що мають структуру згідно з формулою І: п х ; І о ра хх Фо г | г а не 9 о 50 т 2 ї» Кр Еш ШІ й о Кк, 4 іме) Ек Ек 2 з во де Кк, КК», Кз і Кк - Н; Р», З і КБ - ОН; 2 - М; 72 вибраний із групи, що містить М і СН; 73 - із групи, що містить -МК-, -С(К)»2-, -5-, де К, однакові чи різні, вибрані з групи, що містить Н, Вг, МН», 65 алкіл і алкеніл; 24 - із групи, що містить -С-0, -МК-, -С(К)»-, де К, однакові чи різні, вибрані з групи, що містить Н і Вг;
    25 - М; хімічний зв'язок між 2» і 74 вибраний з групи, що містить С-С, С-С, С-М, САМ і С-5; хімічний зв'язок між 24 і 75 вибраний з групи, що містить С-М, СЕМ і М-М; Х вибраний із групи, що містить Н, ОН, ЗН, -ЗМН», -ХО)МН», -50)2МН»; У - із групи, що містить Н і МН»; М -0О, і коли ХМ являє собою МН», тоді 23 не являє собою -5-.
  2. 2. Похідне пуринового І -нуклеозиду за п. 1, що складається з 8-заміщеного І -гуанозинового аналога, що має 7/о структуру згідно з формулою І-А о ; ІА у н о | АХ 2 ко о са, о (8) ьЕ Е 2 з де Е», З і КБ - ОН; 72 вибраний із групи, що містить М і СН; З 24 - із групи, що містить -С-0, -МК-, -С(К)»-, де К, однакові чи різні, вибрані з групи, що містить Н і Вг; ее) У - із групи, що містить Н і МН».
  3. З. Похідне пуринового І -нуклеозиду за п. 1, що складається з 7-заміщеного 8-оксо-І -гуанозинового аналога, о що має структуру згідно з формулою 1-Б со о ІБ (Се) з н г | р « а ші с 2 ;» | | що о (22) (95) й 50 ке Кз (ее) де Е», З і КБ - ОН; Т» 72 вибраний із групи, що містить М і СН; 73 являє собою -МК-, де К, однакові чи різні, вибрані з групи, що містить Н, Вг, МН», алкіл і алкеніл; 74 являє собою -С-0; хімічний зв'язок між 7з і 74 являє собою С-М; ГФ) У вибраний із групи, що містить Н і МН».
  4. 4. Похідне пуринового І-нуклеозиду за п. 71, що складається з 7-деаза-7,8-моно- або дизаміщеного де Ї-гуанозинового аналога, що має структуру згідно з формулою 1І-В 60 б5 о ,І-В з ін 2 о | АХ 2 | з 5 о Ек В 2 Кк де Е», З і КБ - ОН; 72 вибраний із групи, що містить М і СН; 73 являє собою -С(К)»-, де К, однакові чи різні, вибрані з групи, що містить Н, Вг, МН», алкіл і алкеніл; 74 являє собою -С(К)»-, де К, однакові чи різні, вибрані з групи, що містить Н і Вг; хімічний зв'язок між 2» і 74 являє собою С-С; У вибраний із групи, що містить Н і МН». с
  5. 5. Похідне пуринового І -нуклеозиду за п. 1, що складається з 7-деаза-8-аза-7-І| --уанозинового аналога, що о має структуру згідно з формулою 1-Г о ,ІГ й І й М н н | со о /й Ф 2 со | Що (Се) о ші с :з» в; Ка де Е», З і КБ - ОН; 72 вибраний із групи, що містить М і СН; Ге) 73 являє собою -С(К)»-, де К, однакові чи різні, вибрані з групи, що містить Н, Вг, МН», алкіл і алкеніл; і У вибраний із групи, що містить Н і МН».
  6. 6. Похідне пуринового І-нуклеозиду за п. 1, що складається з тіазоло|4,5-4| піримідинового І-нуклеозиду, (Се) що має структуру згідно з формулою 1І-Д о 50 с» Ф) іме) 60 б5 о ІД з н 2 ве | АХ 2 | Що о Е в 2 з де Ко», Кз і К5 являють собою ОН; 72 вибраний із групи, що містить М і СН; 73 являє собою -5-; 74 являє собою -С-0, хімічний зв'язок між 2»з і 74 являє собою С-5; У вибраний із групи, що містить Н і МН». с
  7. 7. Похідне пуринового І-нуклеозиду за п. 1, що складається з |! пуринового нуклеозиду, що має структуру о згідно з формулою 1-Е о ;І-Е з « зо й н г) 5 2 о | в (Се) 5 о ші с . ,» ка Кз де Е», З і КБ - ОН; 72 вибраний із групи, що містить М і СН; Ме 73 являє собою -С(К)»-, де К, однакові чи різні, вибрані з групи, що містить Н, Вг, МН», алкіл і алкеніл; оо 75 являє собою М; У вибраний із групи, що містить Н і МН». ік
  8. 8. Фармацевтична композиція, що має імуномодулювальну активність, яка містить сполуку за п. 1. о 50 с» Ф) іме) 60 б5
UA2000073982A 1996-10-16 2000-07-05 Похідні пуринового l-нуклеозиду та фармацевтична композиція на їх основі UA63984C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2858696P 1996-10-16 1996-10-16
US4397497P 1997-04-23 1997-04-23
US5548797P 1997-08-12 1997-08-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA63984C2 true UA63984C2 (uk) 2004-02-16

Family

ID=27363301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000073982A UA63984C2 (uk) 1996-10-16 2000-07-05 Похідні пуринового l-нуклеозиду та фармацевтична композиція на їх основі

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20020058635A1 (uk)
EP (1) EP0961775B1 (uk)
JP (2) JP2001524936A (uk)
KR (2) KR100412480B1 (uk)
CN (3) CN1233254A (uk)
AT (1) ATE271063T1 (uk)
AU (1) AU727177B2 (uk)
BR (1) BR9714349A (uk)
CA (1) CA2266889A1 (uk)
CZ (1) CZ126799A3 (uk)
DE (1) DE69729887T2 (uk)
HK (1) HK1021738A1 (uk)
HU (1) HUP0001186A3 (uk)
IL (1) IL129118A0 (uk)
NO (3) NO991784L (uk)
PL (1) PL188660B1 (uk)
SI (1) SI20024A (uk)
SK (1) SK48199A3 (uk)
UA (1) UA63984C2 (uk)
WO (1) WO1998016184A2 (uk)
YU (1) YU18899A (uk)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455690B1 (en) * 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
AU743366B2 (en) * 1997-01-17 2002-01-24 Icn Pharmaceuticals, Inc. Novel nucleosides
GB9821058D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
PL354094A1 (en) * 1999-08-27 2003-12-29 Icn Pharmaceuticals, Inc.Icn Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
US7638496B2 (en) 2000-02-15 2009-12-29 Valeant Pharmaceuticals North America Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base
US7094770B2 (en) 2000-04-13 2006-08-22 Pharmasset, Ltd. 3′-or 2′-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1315862C (zh) 2000-05-26 2007-05-16 艾登尼科斯（开曼）有限公司 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物
EP2332574A1 (en) 2000-08-17 2011-06-15 Tripep Ab HCV NS3/4A Sequences
US6680059B2 (en) 2000-08-29 2004-01-20 Tripep Ab Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof
RU2286172C2 (ru) 2000-08-17 2006-10-27 Трипеп Аб Вакцины, содержащие рибавирин, и способы их использования
US7022830B2 (en) 2000-08-17 2006-04-04 Tripep Ab Hepatitis C virus codon optimized non-structural NS3/4A fusion gene
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
CZ20031125A3 (cs) * 2000-10-23 2003-10-15 Smithkline Beecham Corporation Nové sloučeniny
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US7049303B2 (en) * 2001-11-07 2006-05-23 Medical Research Council Inhibition of viruses
US7321033B2 (en) * 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
DE60234376D1 (de) * 2001-11-27 2009-12-24 Anadys Pharmaceuticals Inc 3-beta-d-ribofuranosylthiazolo(4,5-delta)pyridimin-nucleoside und ihre verwendung
US20030153744A1 (en) * 2001-12-21 2003-08-14 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza L-nucleosides
CN103319554A (zh) * 2002-06-28 2013-09-25 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
US8093380B2 (en) 2002-08-01 2012-01-10 Pharmasset, Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of Flaviviridae infections
DE10238724A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
CN1293884C (zh) * 2002-10-29 2007-01-10 南京长澳医药科技有限公司 6－甲氧基双脱氧鸟苷在制备抗乙肝药物中的应用
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
JP2006524227A (ja) * 2003-03-28 2006-10-26 ファーマセット，インク． フラビウイルス科ウイルス感染の治療のための化合物
DE10320785A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine
US8044060B2 (en) 2003-05-09 2011-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory
WO2004113357A2 (en) * 2003-05-20 2004-12-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Nucleoside analog inhibitors of reverse transcriptase
WO2005020885A2 (en) * 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
ES2726998T3 (es) 2003-05-30 2019-10-11 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
RU2006105640A (ru) 2003-07-25 2007-09-10 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) Аналоги пуриновых нуклеозидов для лечения flaviviridae, включая гепатит с
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
EA011857B8 (ru) 2003-10-14 2012-08-30 Интермьюн, Инк. Макроциклические карбоновые кислоты и ацилсульфонамиды в качестве ингибиторов репликации вируса гепатита с
DE102004001873A1 (de) 2004-01-14 2005-09-29 Bayer Healthcare Ag Cyanopyrimidinone
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
KR20070085227A (ko) * 2004-08-09 2007-08-27 앨리오스 바이오파마 인크. 합성 초글리코실화, 프로테아제 저항성 폴리펩티드 변이체,경구 제제 및 이를 이용한 방법
US7597884B2 (en) * 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
NZ554442A (en) * 2004-09-14 2011-05-27 Pharmasset Inc Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
CA2585079A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
ES2525567T3 (es) * 2004-12-17 2014-12-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona 3,5-disustituidos y 3,5,7-trisustituidos y profármacos de los mismos
ES2411975T3 (es) 2005-01-14 2013-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Pirimidinas heterocíclicas anilladas de 5 miembros como inhibidores de cinasas
JP5190270B2 (ja) 2005-01-14 2013-04-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 細胞周期キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
ATE442854T1 (de) * 2005-03-17 2009-10-15 Proyecto Biomedicina Cima Sl Verwendung von 5'-methylthioadenosin zur prävention und/oder behandlung von autoimmunkrankheiten und/oder transplantatabstossung
UY29440A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
MX2007012951A (es) * 2005-03-25 2008-01-11 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar derivados de pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona y 3,4-dihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2(1h)-ona.
ITRM20050391A1 (it) * 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti analoghi della 6-tioguanosina trifosfato, loro uso in campo medico e procedimento per la loro preparazione.
KR20080034947A (ko) * 2005-07-22 2008-04-22 지울리아니 인터내셔널 리미티드 개선된 6-티오구아노신 트리포스페이트의 유사 화합물,의학 분야에 있어서의 이들의 용도 및 이들의 제조 방법
EA200801404A1 (ru) 2005-11-21 2008-10-30 Анадис Фармасьютикалз, Инк. Новый способ получения 5-амино-3н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-она
ATE496924T1 (de) * 2006-06-22 2011-02-15 Anadys Pharmaceuticals Inc Prodrugs von 5-amino-3-(3'-deoxy-beta-d- ribofuranosyl)-thiazolä4,5-düpyrimidin-2,7-dion
DE602007012881D1 (en) 2006-07-18 2011-04-14 Anadys Pharmaceuticals Inc Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen
CA2666814A1 (en) * 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
EP2185195A2 (en) 2007-08-16 2010-05-19 Tripep Ab Immunogen platform
EP2048151A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-15 Cilag AG Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base
JP5498392B2 (ja) 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
ES2329327B1 (es) 2008-03-19 2010-09-17 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Combinaciones sinergicas de 5'-metiltioadenosina.
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
US20100004526A1 (en) 2008-06-04 2010-01-07 Eigen, Inc. Abnormality finding in projection images
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
AR072938A1 (es) * 2008-08-20 2010-09-29 Southern Res Inst Derivados de piridina y pirimidina azosustituidos y su uso en el tratamiento de infecciones virales
WO2010027935A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Ahcy hydrolase inhibitors for treatment of hyper homocysteinemia
PE20110383A1 (es) 2008-09-08 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a)
EP2341924A4 (en) 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
CA2748034A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Purified 2'-deoxy'2'-fluoro-2'-c-methyl-nucleoside-phosphoramidate prodrugs for the treatment of viral infections
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
CN102325783A (zh) 2008-12-23 2012-01-18 法莫赛特股份有限公司 嘌呤核苷的合成
JP2012520884A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する方法および組成物
UY32531A (es) 2009-03-31 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
AR077859A1 (es) 2009-08-12 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
SG184323A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasett Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
WO2012004917A1 (ja) * 2010-07-06 2012-01-12 Kaminishi Hidenori 神経突起伸長剤
CN103052639B (zh) 2010-08-12 2016-02-17 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 6-环烷基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作为PDE9A抑制剂的用途
CA2812962C (en) 2010-09-22 2020-03-31 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
US20130040971A1 (en) 2011-02-14 2013-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
MX354958B (es) 2011-09-16 2018-03-27 Gilead Pharmasset Llc Metodos para el tratamiento de vhc.
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
SG11201402899TA (en) 2011-12-06 2014-07-30 Univ Leland Stanford Junior Methods and compositions for treating viral diseases
ES2702060T3 (es) 2011-12-22 2019-02-27 Alios Biopharma Inc Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y sus análogos
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2871547C (en) 2012-05-25 2021-05-25 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
KR102168621B1 (ko) 2012-12-21 2020-10-22 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체
PL2950786T3 (pl) 2013-01-31 2020-05-18 Gilead Pharmasset Llc Formulacja skojarzona dwóch związków przeciwwirusowych
PL3038601T3 (pl) 2013-08-27 2020-08-24 Gilead Pharmasset Llc Formulacja złożona dwóch związków przeciwwirusowych
WO2015054465A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2930499C (en) 2013-12-09 2021-11-23 Ucb Biopharma Sprl Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity
WO2015143712A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN104497083B (zh) * 2014-05-12 2017-07-07 河南师范大学 具有抗寄生虫活性的核苷‑苯基丙烯酮杂化体及其制备方法和应用
US10358458B2 (en) * 2014-09-26 2019-07-23 Riboscience Llc 4′-vinyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus RNA replication
RS61612B1 (sr) 2014-12-08 2021-04-29 Hoffmann La Roche 3-supstituisana 5-amino-6h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7-dion jedinjenja za lečenje i profilaksu virusne infekcije
UA124966C2 (uk) 2015-03-06 2021-12-22 Атеа Фармасеутікалс, Інк. <font face="Symbol">b</font>-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-<font face="Symbol">a</font>-ФТОР-2'-<font face="Symbol">b</font>-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N<sup>6</sup>-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ
PE20211647A1 (es) 2015-03-16 2021-08-24 Hoffmann La Roche Tratamiento combinado con un agonista de tlr7 y un inhibidor del ensamblaje de la capsida del vhb
EP3294745B1 (en) 2015-05-08 2020-01-01 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel oxathiolane carboxylic acids and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
CN107592864B (zh) 2015-05-12 2021-04-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防病毒感染的新的取代的氨基噻唑并嘧啶二酮
CN104844673B (zh) * 2015-06-04 2017-09-08 新乡学院 一种制备天然核苷水粉蕈素的方法
JP6839104B2 (ja) 2015-06-30 2021-03-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ウイルス感染の治療及び予防のための新規な置換アミノチアゾロピリミジンジオン
CA2998646C (en) 2015-09-23 2021-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors and preparations thereof
DK3433257T3 (da) 2016-03-24 2024-01-02 Novartis Ag Alkynylnukleosidanaloger som hæmmere af human rhinovirus
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
AU2017324939B2 (en) 2016-09-07 2021-10-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-N6-substituted purine nucleotides for RNA virus treatment
JP7201598B2 (ja) 2017-01-06 2023-01-10 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ３位置換５－アミノ－６Ｈ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２，７－ジオン化合物の製造法
CN108329372B (zh) * 2017-01-20 2022-07-26 浙江省亚热带作物研究所 N6-(2-羟乙基)腺苷及其衍生物在制备治疗痛风药物中的应用
IL295609B2 (en) 2017-02-01 2023-11-01 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemisulfate salt for the treatment of hepatitis C virus
US11040975B2 (en) 2017-12-08 2021-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbocyclic nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2019200005A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hcv infected patients with cirrhosis
BR112020023866A2 (pt) 2018-05-25 2021-04-06 Primmune Therapeutics, Inc. Agonistas de tlr7
EP3947388A4 (en) 2019-04-02 2022-12-21 Aligos Therapeutics, Inc. LINKS DIRECTED AGAINST PRMT5
CN111973615A (zh) * 2019-05-22 2020-11-24 华东理工大学 一种治疗躁狂型精神障碍及精神分裂症的药物
BR112022010165A2 (pt) 2019-11-26 2022-08-09 Primmune Therapeutics Inc Agonistas de tlr7
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
BR112023000047A2 (pt) 2020-07-02 2023-03-14 Incyte Corp Compostos de ureia tricíclicos como inibidores da v617f da jak2
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11958861B2 (en) 2021-02-25 2024-04-16 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as JAK2 V617F inhibitors
CA3216162A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166141A (en) * 1983-11-01 1992-11-24 Scripps Clinic And Research Foundation Immunostimulating 7-deaza-7-oxa- and 7-deaza-7-oxo-analogs of 8-substituted-guanine-9-(1'-beta-D-aldoglycosidyl) derivatives and methods of treating test animals
IL85778A0 (en) * 1987-03-20 1988-09-30 Bristol Myers Co Production of 2',3'-dideoxynucleosides and certain such novel compounds
US5041426A (en) * 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
SE9003151D0 (sv) * 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
AU4134793A (en) * 1992-06-22 1993-12-23 Eli Lilly And Company 2'-deoxy-2',2'-difluoro(2,6,8-substituted) purine nucleosides having anti-viral and anti-cancer activity and intermediates
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
FI932943A (fi) * 1993-06-24 1994-12-25 Irri Oy Automaattinen työkalunvaihto
US5567689A (en) * 1993-08-13 1996-10-22 The Uab Research Foundation Methods for increasing uridine levels with L-nucleosides
US5599796A (en) * 1993-12-02 1997-02-04 Emory University Treatment of urogenital cancer with boron neutron capture therapy
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
US5559101A (en) * 1994-10-24 1996-09-24 Genencor International, Inc. L-ribofuranosyl nucleosides
US5672594A (en) * 1994-10-24 1997-09-30 Genencor International, Inc. L-erythrosyl nucleosides
WO1998005817A1 (en) * 1996-08-07 1998-02-12 Henkel Corporation Non-solvent polyester dye auxiliary
US6509320B1 (en) * 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0001186A3 (en) 2002-04-29
NO316895B1 (no) 2004-06-14
HUP0001186A2 (hu) 2001-05-28
IL129118A0 (en) 2000-02-17
US20020058635A1 (en) 2002-05-16
ATE271063T1 (de) 2004-07-15
HK1021738A1 (en) 2000-06-30
SK48199A3 (en) 2000-01-18
WO1998016184A3 (en) 1998-05-28
NO317259B1 (no) 2004-09-27
CN1233254A (zh) 1999-10-27
NO20004326D0 (no) 2000-08-31
CZ126799A3 (cs) 1999-07-14
KR100386140B1 (ko) 2003-06-02
JP2001524936A (ja) 2001-12-04
AU727177B2 (en) 2000-12-07
AU4899997A (en) 1998-05-11
BR9714349A (pt) 2000-11-14
KR100412480B1 (ko) 2003-12-31
NO20004326L (no) 1999-06-15
PL188660B1 (pl) 2005-03-31
NO991784L (no) 1999-06-15
EP0961775A4 (en) 2001-09-12
JP2002105096A (ja) 2002-04-10
YU18899A (sh) 2002-09-19
CN1286258A (zh) 2001-03-07
EP0961775A2 (en) 1999-12-08
DE69729887T2 (de) 2005-07-28
NO991784D0 (no) 1999-04-15
CN1296011A (zh) 2001-05-23
NO20004328D0 (no) 2000-08-31
NO20004328L (no) 1999-06-15
PL332694A1 (en) 1999-09-27
SI20024A (sl) 2000-02-29
DE69729887D1 (de) 2004-08-19
CA2266889A1 (en) 1998-04-23
EP0961775B1 (en) 2004-07-14
KR20000049181A (ko) 2000-07-25
WO1998016184A2 (en) 1998-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA63984C2 (uk) Похідні пуринового l-нуклеозиду та фармацевтична композиція на їх основі
US6479463B1 (en) Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
EP1027359B9 (en) Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof
EP0269574B1 (en) Novel adenosine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as an active ingredient
US4963662A (en) Fluorinated nucleosides and method for treating retrovirus infections therewith
CA2154681A1 (en) Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives
CA1336430C (en) Therapeutic nucleosides
US5153180A (en) Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith
EP1132393B1 (en) L-Ribavirin and uses thereof
EP1072607A2 (en) Purine L-nucleosides, analogs and uses therof
NZ505531A (en) 7-Propyl-8-oxo-alpha or beta-L-guanine alpha or beta-L-nucleoside
AU751742B2 (en) Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
RU2183639C2 (ru) Пуриновые l-нуклеозиды, их аналоги и применение
NZ505554A (en) 8-substituted alpha or beta L guanosine analogs and derivatives useful for modulating Th1 and Th2 activities in a patient
NZ505553A (en) 8-substituted alpha or beta L-guanosine analogs and uses thereof
CA2323791A1 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
EP0095292A1 (en) 5-(2-halogenovinyl)-2&#39;-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections&#34;
HRP20000422A2 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
HRP20000420A2 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
HRP990148A2 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
UA73761C2 (uk) Карбоксамідин для лікування вірусного гепатиту