CN108136033A - 包含无定形索非布韦的固体药物组合物 - Google Patents

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Abstract

包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含索非布韦和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量‑％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量‑％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量‑％、或至少30重量‑％、或至少35重量‑％、或至少40重量‑％或至少50重量‑％或至少55重量‑％或优选至少55重量‑％的量的索非布韦，其中在所述至少一种可药用基质化合物的吸附‑解吸等温线中，在75％相对湿度和25℃的解吸质量差减去吸附质量差为少于0。

Description

包含无定形索非布韦的固体药物组合物
本发明涉及包含无定形索非布韦(sofosbuvir)的固体药物组合物和制备所述固体药物组合物的方法。而且，本发明还涉及所述固体药物组合物用于治疗丙型肝炎的用途。
式(I)的索非布韦，
其IUPAC名为2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-氨基)丙酸(S)-异丙基酯，是抑制被丙型肝炎病毒用于复制其RNA的RNA聚合酶的药物。
在WO 2010/135569 A中，索非布韦被描述为是对湿不稳定的化合物。具体而言，发现在40℃和75％相对湿度(RH)的应激条件下索非布韦在数小时后潮解。与其结晶形式相比，无定形索非布韦甚至对湿更不稳定，在高于约50％的相对湿度潮解。在另一方面，当应用于患者时，与其结晶形式相比，据信无定形索非布韦显示出较高的溶解性。
在很多其它药物中，WO 2013/101550 A记载了索非布韦，称为PSI-7977。具体而言，该文献涉及据称可用于对无定形药物物质的固有物理稳定性进行分级的理论评估工具。作为指示物理稳定性的参数，提到了结晶趋势。WO 2013/101550 A没有给出任何关于药物具体类型的细节，公开了据说是稳定的可以含有1至50％重量的药物的组合物，然而其中，药物含量优选为5至15％重量的范围。WO 2013/101550 A中没有公开一个实际的实施例涉及已经接受各自的稳定性测试的具体组合物。而且，WO 2013/101550 A的涉及HCV抑制剂的理论实施例通常教导了非常低的仅10％重量的药物含量。
因此，本发明的根本问题是提供稳定的包含无定形索非布韦的药物组合物，其含有高量的索非布韦。
解决该问题的一个非常有前景的途径可以是提供一种可以由其制备固体药物组合物的固体组合物，其中在该固体组合物中，索非布韦的无定形形式当接受40℃温度和75％相对湿度的应激条件时是稳定的，和其中该固体组合物包含充分高于50重量-％的高量的索非布韦。这类稳定的固体组合物的特征可以是它们基本上由索非布韦和至少一种可药用基质化合物组成，其中基质化合物的特征又在于在其吸附-解吸等温线中，根据动态水蒸气吸附测量，在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(解吸)高于或等于、优选高于在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(吸附)。
然而，出人意料地发现：如果基于包含索非布韦的固体组合物如固体分散体制备固体药物组合物的话，则该问题可以得以解决，其中不必要的是，固体组合物当接受应激条件如40℃温度和75％相对湿度时就固体组合物中所包含的索非布韦的无定形形式的稳定性而言自身是稳定的。具体而言，已经发现：如果基于包含索非布韦和至少一种可药用基质化合物的固体组合物如固体分散体制备固体药物组合物的话，则该问题可以得以解决，其中所述基质化合物不呈现出上文提及的吸附-解吸等温线特征。
因此，本发明涉及包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含式(I)的索非布韦
和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少10重量％、或至少15重量％、或至少20重量％、或至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％的量的索非布韦，其中在所述至少一种可药用基质化合物的吸附-解吸等温线中，根据动态水蒸气吸附测量进行测定、特别是根据如本文的参考实施例1中所述的动态水蒸气吸附测量进行测定，ΔΔm/％为<0，ΔΔm/％被定义为在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(解吸)/％减去在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(吸附)/％。
而且，本发明涉及制备固体药物组合物、优选上述固体药物组合物的方法，该方法包括：
(i)制备包含索非布韦和至少一种可药用基质化合物的固体组合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％的量的索非布韦，
(ii)将从(i)获得的固体组合物加工成药物组合物；
其中在所述至少一种可药用基质化合物的吸附-解吸等温线中，根据动态水蒸气吸附测量进行测定、特别是根据如本文的参考实施例1中所述的动态水蒸气吸附测量进行测定，ΔΔm/％为<0，ΔΔm/％被定义为在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(解吸)/％减去在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(吸附)/％。
优选地，根据本发明的固体组合物含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或至少55重量-％的量的索非布韦。优选地，索非布韦的量为至少55重量-％。还优选索非布韦的量基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算为55至95重量-％范围、更优选65至90重量-％范围。更优选地，固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有70至85重量-％范围的量的索非布韦。固体组合物的索非布韦含量的优选范围为基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算从70至75重量-％或从75至80重量-％或80至85重量-％。尤其优选的范围是80至85重量-％。
与现有技术的教导、特别是WO 2013/101550 A的教导相比，本发明因而提供了如下可能性：提供具有高的索非布韦含量的组合物，其允许给需要其的患者以仅数个或甚至仅一个剂量施用索非布韦。而且，特别是就剂量形式如片剂而言，这些高的索非布韦含量允许制备可以被患者容易吞咽的较小片剂。而且，没有必要考虑无定形索非布韦在固体组合物中的稳定性，因为发现在固体药物组合物中，索非布韦的无定形形式是稳定的。
固体药物组合物
根据本发明，基质化合物的ΔΔm/％为小于0。
就基质化合物的ΔΔm/％而言，优选的值的范围是-1.0≤ΔΔm/％<0、优选-0.9≤ΔΔm/％<0、更优选-0.8≤ΔΔm/％<0、更优选-0.7≤ΔΔm/％<0、更优选-0.6≤ΔΔm/％<0。进一步地，优选的值的范围是-1.0≤ΔΔm/％≤0.001、优选-0.9≤ΔΔm/％≤0.001、更优选-0.8≤ΔΔm/％≤0.001、更优选-0.7≤ΔΔm/％≤0.001、更优选-0.6≤ΔΔm/％≤0.001。
进一步优选地，基质化合物的ΔΔm/％的范围是-0.5≤ΔΔm/％<0、优选-0.4≤ΔΔm/％<0、更优选-0.3≤ΔΔm/％<0、优选-0.2≤ΔΔm/％<0。进一步地，优选的值的范围是-0.5≤ΔΔm/％≤0.001、优选-0.4≤ΔΔm/％≤0.001、更优选-0.3≤ΔΔm/％≤0.001、更优选-0.2≤ΔΔm/％≤0.001。
更优选地，基质化合物的ΔΔm/％的范围是-0.1≤ΔΔm/％<0、更优选-0.1≤ΔΔm/％≤0.001、更优选-0.1≤ΔΔm/％≤0.01。
关于动态水蒸气吸附测量和在75％相对湿度和25℃处的Δm(解吸)和Δm(吸附)值的确定，特别参考本发明的参考实施例1。
根据本发明，固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在。优选地，固体组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、更优选至少99.6重量-％、更优选至少99.7重量-％、更优选至少99.8重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。更优选地，固体组合物中所包含的索非布韦的至少99.95重量-％、更优选至少99.99重量-％以无定形形式存在。如本发明的上下文中所用的术语“无定形形式”指接受X-射线粉末衍射光谱法不含有任何可检测到的结晶形式的索非布韦。
根据本发明，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成。优选地，固体组合物的至少99.5重量-％、更优选至少99.6重量-％、更优选至少99.7重量-％、更优选至少99.8重量-％、更优选至少99.9重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成。更优选地，固体组合物的至少99.95重量-％、更优选至少99.99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成。
WO 2013/101550 A中公开的一些组合物(它们可以被视为是实施例，并且它们记载了包含以重量计10％的不同于索非布韦的药物)含有表面活性剂，即维生素E TPGS、单月桂酸山梨坦酯、丙二醇单辛酸酯、或者维生素E TGPS和月桂甘醇FCC的组合。公开了这些表面活性剂基于组合物的总重量计算以非常显著的7重量-％的量存在于组合物中。因此显示，WO 2013/101550 A在其最具体的实施方案中教导了：如果想要提供物理上稳定的组合物，则强制性地使用显著量的表面活性剂。出人意料的是，对于包含索非布韦的本发明的固体组合物而言，已经发现不需要这类表面活性剂来最终提供物理上稳定的固体药物组合物。因此，本发明还涉及上述固体药物组合物，其中固体药物组合物中所包含的固体组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％、更优选少于0.0001重量-％、更优选0至0.00001重量-％的维生素E TPGS(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、或单月桂酸山梨坦酯、或维生素E TGPS和月桂甘醇FCC的组合。优选地，本发明涉及上述固体药物组合物，其中固体药物组合物中所包含的固体组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％、更优选少于0.0001重量-％、更优选0至0.00001重量-％的聚山梨酯20、或聚山梨酯40、或聚山梨酯60、或聚山梨酯80、或Cremophor RH 40、或Cremophor EL、或Gelucire 44/14、或Gelucire 50/13、或维生素ETPGS、或月桂酸丙二醇酯、或月桂硫酸钠、或单月桂酸山梨坦酯、或其两种或更多种的组合或混合物。更优选地，本发明涉及上述固体药物组合物，其中固体药物组合物中所包含的固体组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％、更优选少于0.0001重量-％、更优选0至0.00001重量-％的聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻醇酸酯(polyoxyethyleneglycerol triricinoleate)或聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯(polyoxyethyleneglyceroloxystearate)如聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40，还已知为聚氧乙烯40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(Cremophor RH 60)；或聚氧乙烯山梨坦的单脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)山梨坦的单脂肪酸酯，如聚氧乙烯(20)山梨坦单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯(20)山梨坦单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯(20)山梨坦单棕榈酸酯(吐温40)、或聚氧乙烯(20)山梨坦单月桂酸酯(吐温20)，或聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)十六烷基醚、聚氧乙烯(2)十八烷基醚、聚氧乙烯(5)十八烷基醚；或聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；或聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯；亚烷基二醇脂肪酸单酯，例如丙二醇单月桂酸酯(lauroglycol如lauroglycol FCC)；或蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯；或山梨坦脂肪酸单酯，例如山梨坦单月桂酸酯(Span 20)、山梨坦单油酸酯、山梨坦单棕榈酸酯(Span 40)或山梨坦硬脂酸酯；或D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；或其组合或混合物；或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，还已知为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，例如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆388或泊洛沙姆407，或其两种或更多种的组合。更优选地，本发明涉及上述固体药物组合物，其中固体药物组合物中所包含的固体组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％、更优选少于0.0001重量-％、更优选0至0.00001重量-％的HLB值为2-20的可药用表面活性剂。更优选地，本发明涉及上述固体药物组合物，其中固体药物组合物中所包含的固体组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％、更优选少于0.0001重量-％、更优选0至0.00001重量-％的可药用非离子型表面活性剂。更优选地，本发明涉及上述固体药物组合物，其中固体药物组合物中所包含的固体组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％、更优选少于0.0001重量-％、更优选0至0.00001重量-％的可药用表面活性剂。在每种情况中，重量-％值是基于固体组合物的总重量的。
关于至少一种可药用基质化合物，出人意料地发现：当进行动态水蒸气吸附测量时呈现出特定特征的基质化合物适宜作为本发明的基质化合物，虽然所得固体组合物与固体药物组合物相比就索非布韦的无定形形式的稳定性而言是不稳定的。特别地，发现：这些基质化合物不稳定固体组合物中的无定形索非布韦，但是一旦加工成固体药物组合物确实能够稳定本发明的固体药物组合物中的无定形索非布韦，甚至在高的索非布韦含量亦如此。本发明的药物组合物中的无定形索非布韦既不结晶，也不潮解。
因此，本发明涉及上述固体药物组合物，具有至少95％、优选至少98％、更优选至少99％的湿稳定性，其中湿稳定性定义为在已经暴露于40℃和75％相对湿度8周后固体药物组合物中存在的固体无定形索非布韦的量，相对于在所述暴露之前固体药物组合物中存在的固体无定形索非布韦的量而言。本申请的上下文中所用的术语“在所述暴露之前”涉及这样的固体药物组合物：在暴露于40℃和75％相对湿度之前，其已经在其制备之后直接于25℃和30％相对湿度储存。因此，本发明还涉及上述固体药物组合物，具有至少95％、优选至少98％、更优选至少99％的湿稳定性，其中湿稳定性定义为在已经暴露于40℃和75％相对湿度8周后固体药物组合物中存在的固体无定形索非布韦的量，相对于当在其制备之后直接于25℃和30％相对湿度储存时固体药物组合物中存在的固体无定形索非布韦的量而言。
关于至少一种可药用基质化合物，已经发现：特别地，亲水性聚合物、优选亲水性水溶性聚合物和基于硅的无机吸收剂是适宜的基质化合物。优选地，所述至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物、基于硅的无机吸收剂及其两种或更多种的组合。例如，所述至少一种基质化合物选自亲水性聚合物、优选亲水性水溶性聚合物及其两种或更多种的组合；或选自基于硅的无机吸收剂及其两种或更多种的组合；或选自至少一种亲水性聚合物、优选亲水性水溶性聚合物和至少一种基于硅的无机吸收剂的组合。
亲水性聚合物的实例包括但不限于多糖、优选纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、基于聚乙二醇的共聚物、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、果胶、壳多糖衍生物、壳聚糖衍生物、多磷酸盐、聚噁唑啉及其两种或更多种的混合物。亲水性聚合物的更具体的实例包括但不限于纤维素衍生物，所述纤维素衍生物选自烷基纤维素、优选甲基纤维素、乙基纤维素或丙基纤维素；羟基烷基纤维素、优选羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素或羟基丙基纤维素(HPC)如羟基烷基烷基纤维素、优选羟基乙基甲基纤维素(HEMC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羧基烷基纤维素、优选羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基羟基乙基纤维素(CMHEC)、羟基乙基羧甲基纤维素(HECMC)；羧甲基纤维素钠、醋酞纤维素(CAP)、醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCA)、酞酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)及其两种或更多种的混合物，和聚乙烯吡咯烷酮(PVP、聚维酮、聚维酮)如PVP 40、基于乙烯基吡咯烷酮的共聚物如乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物如共聚维酮，和其它聚合物如基于聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物如
基于硅的无机吸收剂的实例包括但不限于二氧化硅(silica)、硅酸盐及其两种或更多种的组合。例如，基于硅的无机吸收剂选自二氧化硅及其两种或更多种的组合；或选自硅酸盐及其两种或更多种的组合；或选自至少一种二氧化硅和至少一种硅酸盐。本发明的上下文中所用的术语“硅酸盐”涉及天然存在的或合成的含有阴离子硅化合物、优选氧化物的化合物。这类硅酸盐的实例包括但不限于包含结构单元[SiO4]4-的岛硅酸盐、包含结构单元[Si2O7]6-的俦硅酸盐、包含结构单元[SinO3n]2n-的环状硅酸盐、包含结构单元[SinO3n]2n-的单链的链状硅酸盐、包含结构单元[Si4nO11n]6n-的双链的链状硅酸盐、包含结构单元[SinO5n]2n-的层状硅酸盐、具有包含结构单元[AlxSiyO2(x+y)]x-的3D框架的架状硅酸盐。本发明的上下文中所用的术语“二氧化硅”涉及天然存在的或合成的二氧化硅。这类二氧化硅的实例包括但不限于烟雾二氧化硅、沉淀二氧化硅、硅胶、胶体二氧化硅如AL-1FP。
如上所述，根据本发明的固体组合物包含至少一种亲水性、优选水溶性聚合物和/或至少一种基于硅的无机吸收剂。通常，可能的是，固体组合物含有至少一种亲水性、优选水溶性聚合物和至少一种基于硅的无机吸收剂。优选地，本发明的固体组合物包含至少一种亲水性、优选水溶性聚合物或至少一种基于硅的无机吸收剂。优选地，本发明的固体组合物包含一种、两种或三种、优选一种或两种、更优选一种亲水性、优选水溶性聚合物作为基质化合物。更优选地，所述至少一种基质化合物包含至少一种亲水性、优选水溶性聚合物，更优选由至少一种、更优选一种亲水性、优选水溶性聚合物组成。
优选地，所述至少一种亲水性、优选水溶性聚合物具有至少10g/l、更优选至少15g/l、更优选至少20g/l、更优选至少25g/l、更优选至少30g/l的水溶性，各自在23℃和在大气压力下。
优选地，所述至少一种亲水性水溶性聚合物的重均分子量(Mw)的范围为20至100kDa、优选30至85kDa、更优选40至75kDa。
优选地，所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，优选由其组成。更优选地，所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含共聚维酮，优选由其组成。共聚维酮可购买获得，例如以商标VA 64或VA64Fine购买获得。
因此，本发明还涉及包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含式(I)的索非布韦
和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％的量的索非布韦，其中所述至少一种基质化合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选共聚维酮，优选由其组成。优选的是，固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少55重量-％的量的索非布韦。
因此，本发明还涉及包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含式(I)的索非布韦
和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％的量的索非布韦，其中所述至少一种基质化合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选共聚维酮，优选由其组成；所述固体药物组合物具有至少95％、优选至少98％、更优选至少99％的湿稳定性，其中湿稳定性定义为在已经暴露于40℃和75％相对湿度8周后固体药物组合物中存在的固体无定形索非布韦的量，相对于在所述暴露之前固体药物组合物中存在的固体无定形索非布韦的量而言，所述湿稳定性优选如本文的参考实施例2中所述进行测定。
优选地，固体组合物是固体分散体。如本发明的上下文中所用的术语“固体分散体”涉及固体状态的组合物，即，既非液体、也非气态的状态，其中无定形索非布韦分散在固体分散体中所包含的所述至少一种可药用基质化合物中的至少一种中，优选分散在固体分散体中所包含的所述至少一种可药用基质化合物的全部中。
优选地，本发明的固体药物组合物是口服剂量形式，包括但不限于颗粒、胶囊如填充颗粒的胶囊、囊剂、小丸、糖锭剂、锭剂、药片、软锭剂或片剂、例如未包衣片剂、包衣片剂、泡腾片剂、可溶片剂、可分散片剂、口服分散片剂、口腔用片剂、可咀嚼片剂或挤出物。更优选地，本发明的口服剂量形式是片剂。
优选地，本发明的固体药物组合物、优选片剂除了固体组合物以外还含有至少一种可药用赋形剂。可以使用任何可药用赋形剂，只要它不有害地影响固体药物组合物的性质。优选地，所述至少一种可药用赋形剂中的至少一种不同于固体组合物中所包含的所述至少一种可药用基质化合物。更优选地，所述至少一种可药用赋形剂不同于固体组合物中所包含的所述至少一种可药用基质化合物。
因此，本发明还涉及包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含式(I)的索非布韦
和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％的量的索非布韦，其中所述至少一种基质化合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选共聚维酮，优选由其组成；其中固体药物组合物除固体组合物以外还含有至少一种可药用赋形剂，所述至少一种可药用赋形剂不是固体组合物中所包含的所述至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，优选不是共聚维酮。
因此，本发明还涉及包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含式(I)的索非布韦
和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少55重量-％的量的索非布韦，其中所述至少一种基质化合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选共聚维酮，优选由其组成；其中固体药物组合物除固体组合物以外还含有至少一种可药用赋形剂，所述至少一种可药用赋形剂不是固体组合物中所包含的至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，优选不是共聚维酮。
通常可想到的可药用赋形剂的实例包括载体如固体载体如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和蜡；或液体载体如水、水性或非水性液体、溶媒、稀释剂、溶剂、粘合剂、佐剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、缓冲剂、乳化剂、润湿剂、助悬剂、甜味剂、色素、矫味剂、包衣料、防腐剂、抗氧化剂、加工助剂、药物递送改性剂、使溶液等张的添加剂、消泡剂、包囊材料、表面活性剂、不透明剂、增强剂、蜡、盖防锁剂(例如甘油)和离子交换树脂。其它可想到的可药用添加剂记载在Remington's Pharmaceutical Sciences,第15版,马克(Mack)出版公司,新泽西(1991)中。本发明的上下文中所用的术语“可药用赋形剂”和“药物赋形剂”指用于制备药物组合物的并且通常是安全无毒的、既非生物学也非其它方面不期望的化合物，包括兽用以及人类药用可接受的赋形剂。
优选地，所述至少一种可药用赋形剂包括如下的一种或多种：至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、至少一种润滑剂及其两种或更多种的组合。更优选地，所述至少一种可药用赋形剂包含至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和至少一种润滑剂的组合。
所述至少一种稀释剂优选包括如下的一种或多种：碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压性糖、甜食用糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、肌醇、白陶土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、糖粉、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙。
所述至少一种崩解剂优选包括如下的一种或多种：琼脂、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、胶、柑橘浆(citrus pulp)、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、水合硅酸铝、离子交换树脂如polyacrin potassium(波拉克立钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱土、天然海绵、波拉克林钾(polyacrilinpotassium)、马铃薯淀粉、粉状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、任选与一种或多种酸化剂混合的碳酸氢钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐。
所述至少一种助流剂优选包括如下的一种或多种：胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物。
所述至少一种润滑剂优选包括如下的一种或多种：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌。
优选地，所述至少一种可药用赋形剂是至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和至少一种润滑剂的组合。更优选地，所述至少一种可药用赋形剂是稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的组合。更优选地，所述至少一种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁的组合。
因此，本发明还涉及包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含式(I)的索非布韦
和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％的量的索非布韦，其中所述至少一种基质化合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选共聚维酮，优选由其组成；其中固体药物组合物除固体组合物以外还含有至少一种可药用赋形剂，所述至少一种可药用赋形剂不是固体组合物中所包含的所述至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，优选不是共聚维酮，和其中所述至少一种可药用赋形剂包含、优选是稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的组合，优选甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁的组合。
因此，本发明还涉及包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含式(I)的索非布韦
和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少55重量-％的量的索非布韦，其中所述至少一种基质化合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选共聚维酮，优选由其组成；其中固体药物组合物除固体组合物以外还含有至少一种可药用赋形剂，所述至少一种可药用赋形剂不是固体组合物中所包含的所述至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选不是共聚维酮，和其中所述至少一种可药用赋形剂包含、优选是稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的组合、优选甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁的组合。
通常，对于固体药物组合物中所包含的所述至少一种可药用赋形剂的量没有特别的限制。通常，固体药物组合物的1至95重量-％或2至90重量-％或5至85重量-％或10至80重量-％或15至75重量-％或20至70重量-％或25至65重量-％由固体组合物组成。优选地，固体药物组合物的30至65、更优选35至55、更优选40至45重量-％由固体组合物组成。更优选地，固体药物组合物的40至42重量-％由固体组合物组成。
因此，本发明还涉及包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含式(I)的索非布韦
和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％的量的索非布韦，其中所述至少一种基质化合物包含共聚维酮、优选由共聚维酮组成；其中固体药物组合物除固体组合物以外还含有至少一种可药用赋形剂，所述至少一种可药用赋形剂是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁的组合，和其中固体药物组合物的40至45重量-％、优选40至42重量-％由固体组合物组成。
因此，本发明还涉及包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含式(I)的索非布韦
和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少55重量-％的量的索非布韦，其中所述至少一种基质化合物包含共聚维酮、优选由共聚维酮组成；其中固体药物组合物除固体组合物以外还含有至少一种可药用赋形剂，所述至少一种可药用赋形剂是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁的组合，和其中固体药物组合物的40至45重量-％、优选40至42重量-％由固体组合物组成。
而且，还优选的是，固体药物组合物包含15至25重量-％、优选20至22重量-％的甘露醇，25至35重量-％、优选30至32重量-％的微晶纤维素，2至10重量-％、优选4至6重量-％的交联羧甲纤维素钠，0.2至2重量-％、优选0.5至1.5重量-％的胶体二氧化硅，0.5至5重量-％、优选1至1.5重量-％的硬脂酸镁，各自基于固体药物组合物的总重量计。更优选地，固体药物组合物包含20至21重量-％的甘露醇、30至31重量-％的微晶纤维素、4.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠、0.5至1.0重量-％的胶体二氧化硅、1.0至2.0重量-％的硬脂酸镁，各自基于固体药物组合物的总重量计。
因此，本发明还涉及包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含式(I)的索非布韦
和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％、优选75至85重量-％的量的索非布韦，其中所述至少一种基质化合物包含共聚维酮、优选由共聚维酮组成；其中固体药物组合物除固体组合物以外还含有至少一种可药用赋形剂，所述至少一种可药用赋形剂是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁的组合，和其中固体药物组合物包含40至41重量-％的固体组合物、20至21重量-％的甘露醇、30至31重量-％的微晶纤维素、4.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠、0.5至1.0重量-％的胶体二氧化硅、1.0至2.0重量-％的硬脂酸镁，各自基于固体药物组合物的总重量计，其中各成分总共至100％。
因此，本发明还涉及包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含式(I)的索非布韦
和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少55重量-％、优选75至85重量-％的量的索非布韦，其中所述至少一种基质化合物包含共聚维酮、优选由共聚维酮组成；其中固体药物组合物除固体组合物以外还含有至少一种可药用赋形剂，所述至少一种可药用赋形剂是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁的组合，和其中固体药物组合物包含40至41重量-％的固体组合物、20至21重量-％的甘露醇、30至31重量-％的微晶纤维素、4.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠、0.5至1.0重量-％的胶体二氧化硅、1.0至2.0重量-％的硬脂酸镁，各自基于固体药物组合物的总重量计，其中总共至100％。
可以想到，本发明的药物组合物、特别是片剂形式的药物组合物可以进一步包含包衣剂，其可以进一步包含味觉掩蔽剂。包衣剂可以由水性膜包衣组合物形成，其中水性膜包衣组合物可以包含成膜聚合物、作为溶媒的水和/或醇和任选的一种或多种佐剂如膜包衣领域已知的那些。包衣剂可以选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酞纤维素、乙基纤维素硫酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、玉米胶蛋白和丙烯酸聚合物如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物等和聚乙烯醇。关于包衣剂，成膜聚合物通常在水性溶液或基于有机溶剂的溶液或水性分散液中提供。聚合物还可以单独地或在与其它组分如增塑剂和/或着色剂的粉末状组合物中以干燥形式提供，其可以被制成溶液或分散液。水性膜包衣组合物还可以包含水作为用于其它组分的溶媒。溶媒可以任选地还包含一种或多种水溶性溶剂如醇和/或酮。醇的可以想到的实例包括但不限于甲醇、异丙醇、丙醇等。酮的非限制性实例可以是丙酮。适宜的水性膜包衣组合物可以包括可以从Colorcon,Inc.of West Point,Pa.以商标名欧巴代和欧巴代II获得的那些。
根据本发明进一步关注的是，固体药物组合物除索非布韦以外还包含一种或多种其它抗-HCV剂。所述抗-HCV剂优选是式(II)的雷迪帕韦(ledipasvir)
因此，还关注的是本发明的包含固体组合物和至少一种可药用赋形剂的固体药物组合物，其中更优选地，固体药物组合物由固体组合物、至少一种可药用赋形剂和任选的一种或多种其它抗-HCV剂组成，其中优选地，所述抗-HCV剂是雷迪帕韦。
制备固体药物组合物的方法
通常，本发明的固体药物组合物可以按照所有适宜的方法进行制备。优选地，其通过包括如下的方法制备：
(i)制备包含索非布韦和至少一种可药用基质化合物的固体组合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％的量的索非布韦，
(ii)将从(i)获得的固体组合物加工成药物组合物；
其中在所述至少一种可药用基质化合物的吸附-解吸等温线中，根据动态水蒸气吸附测量进行测定、特别是根据如本文的参考实施例1中所述的动态水蒸气吸附测量进行测定，ΔΔm/％为<0，ΔΔm/％被定义为在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(解吸)/％减去在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(吸附)/％。
尤其优选的是，根据(ii)，从(i)获得的固体组合物被直接加工成药物组合物。如本文中所用的术语“直接”指这样的方法：其中，在由其获得固体组合物并且其中所述固体组合物中所包含的索非布韦的至少99％、优选至少99.5％、更优选至少99.9％以无定形形式存在的步骤(i)后，所述固体组合物在(ii)之前未进行任何改变。为了确保从(i)获得的固体组合物在(ii)之前未进行任何改变，可能的是，例如将固体组合物在步骤(i)之后直接进行(ii)的进一步加工，其中从(i)获得的固体组合物优选在已经从(i)获得后至多168小时、更优选至多72小时、更优选至多24小时按照(ii)加工成药物组合物，其中在此时间期间，固体组合物优选未接受40℃和75％相对湿度的应激条件，更优选在环境条件下存储。而且，确保从(i)获得的固体组合物在(ii)之前未进行任何改变，可能的是，例如将从(i)获得的固体组合物在阻止固体组合物进行任何改变的适宜条件下存储。
对于(i)没有特定的限制。优选地，(i)包括将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物、优选由其组成的基质中，其中索非布韦相对于所述至少一种基质化合物的重量比为至少5.5:4.5、优选5.5:4.5至9.5:0.5的范围、更优选6.5:3.5至9.0:1.0的范围、更优选7.5:2.5至8.5:1.5的范围。
关于所述包埋，一方面优选的是，(i)包括将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物、优选由其组成的基质中，其中所述包埋包括将所述至少一种可药用基质化合物连同索非布韦一起熔融。所述熔融优选通过热熔融方法、更优选通过热熔融挤出实现。进行所述熔融的温度优选是75至175℃的范围、更优选80至165℃的范围、更优选85至160℃的范围、更优选90至150℃的范围。在所述熔融方法后，将熔融混合物、优选挤出物冷却，优选冷却至10至40℃范围、更优选15至35℃范围、更优选20至30℃范围的温度。
在(i)中用作起始物质的索非布韦没有任何限制。优选地，固体形式的索非布韦是至少一种结晶形式或无定形形式或作为至少一种结晶形式和无定形形式的混合物的索非布韦，其中优选至少95重量-％、优选至少99重量-％、更优选至少99.9重量-％的索非布韦以至少一种结晶形式存在。
在另一方面，优选的是，(i)包括制备索非布韦和至少一种可药用基质化合物在至少一种溶剂中的溶液，所述至少一种溶剂优选选自水、有机溶剂及其两种或更多种的组合，更优选选自C1-C2卤代烃、C1-C4醇、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯及其两种或更多种的组合，其中所述溶液优选进行干燥，优选通过将溶液冷冻干燥或将溶液喷雾干燥来进行。
根据本发明，用作用于制备固体组合物的起始物质的索非布韦溶液可以按照所有可以想到的方式来制备。例如，可以由无定形索非布韦、由以一种或多种结晶形式存在的结晶索非布韦、由索非布韦盐、由索非布韦溶剂合物、由索非布韦水合物或由其两种或更多种的组合制备溶液。例如，可能的是，从由以结晶形式1存在的结晶索非布韦制备的溶液开始。索非布韦的结晶形式1的制备记载于例如WO 2011/123645 A中。而且，可能的是，从由无定形索非布韦制备的溶液开始。因此，本发明还涉及如上所述的方法，其中索非布韦在至少一种溶剂中的溶液由其中至少95重量-％、优选至少99重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在的索非布韦制备。对于如何制备无定形索非布韦没有特别的限制。通常，无定形索非布韦可以由以至少一种结晶形式或以无定形形式或作为至少一种结晶形式和无定形形式的混合物存在的索非布韦来制备。优选地，无定形索非布韦由其中至少95重量-％、优选至少99重量-％、更优选至少99.9重量-％以至少一种结晶形式如结晶形式1存在的索非布韦来制备。通常，结晶和/或无定形索非布韦进行熔融方法、优选热熔融方法、更优选热熔融挤出方法，由此获得无定形索非布韦，或者溶于至少一种溶剂中和所得溶液进行至少一个处理期，由此获得无定形索非布韦。优选地，结晶和/或无定形索非布韦、优选结晶索非布韦溶于至少一种溶剂中和所得溶液进行至少一个处理期，由此获得无定形索非布韦。关于所述至少一种溶剂，没有特别的限制。优选地，所述至少一种溶剂选自水、C1-C3酮、C1-C2卤代烃、C1-C4醇、C2-C6醚、C3-C5酯及其两种或更多种的组合，更优选选自水、C1-C4醇、C1-C3酮及其两种或更多种的组合，其中更优选地，所述至少一种溶剂包含水和C1-C4醇、优选水和乙醇、更优选由其组成，或者包含丙酮、更优选由其组成。关于由此获得无定形索非布韦的所述至少一个处理期，没有特别的限制，前提是获得无定形索非布韦。优选地，处理期包括将至少一部分索非布韦溶液进行冷冻干燥或快速干燥、优选进行快速干燥，其中快速干燥包括至少一个雾化方法，更优选通过喷雾干燥或喷雾制粒、优选通过喷雾干燥来进行。在快速干燥之前，关于索非布韦含量，可以将索非布韦溶液浓缩，例如通过过滤、离心、蒸发、添加索非布韦至溶液、或两种或更多种这些方法的组合。优选的快速干燥方法、即喷雾干燥没有特别的限制，前提是获得无定形索非布韦。例如，所用入口温度可以是50至100℃的范围。例如，所用入口温度可以是20至70℃的范围。
基于最优选为固体分散体的所述固体组合物，尤其优选的是，固体组合物在(ii)之后直接加工成药物组合物，所述药物组合物如上所述除了固体组合物以外还包含优选至少一种可药用赋形剂。因此，(ii)优选包括制备从(i)获得的固体组合物和至少一种可药用赋形剂的混合物。关于通常适宜的和优选的可药用赋形剂以及它们各自优选的量，参考上文的各讨论。特别地，按照(ii)使用从(i)获得的固体组合物和所述至少一种可药用赋形剂，所用量使得从(ii)获得的固体药物组合物的30至65重量-％、优选35至55重量-％、更优选40至45重量-％、更优选40至42重量-％由固体组合物组成。
优选地，根据(ii)，混合物被加工成片剂。因此，没有特别的限制。例如，对于压片目的，混合物可以采用适宜的压片设备接受100至300巴的范围、优选150至250巴的范围的绝对压力。
任选地，所获得的各自获得的片剂可以用至少一种上述包衣赋形剂进行包衣。
本发明的固体药物组合物、优选口服剂量形式、更优选片剂优选用于治疗人的丙型肝炎的方法中。因此，本发明还涉及用于治疗人的丙型肝炎的方法中的如上所述的固体药物组合物。而且，本发明还涉及如上所述的固体药物组合物用于治疗人的丙型肝炎的用途。而且，本发明还涉及如上所述的固体药物组合物在制备用于治疗人的丙型肝炎的药剂中的用途。而且，本发明还涉及治疗丙型肝炎的方法，该方法包括给需要其的人类患者施用如上所述的固体药物组合物。
概括而言，本发明涉及包含式(I)的索非布韦和至少一种可药用基质化合物的固体组合物的用途，
其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种可药用基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％的量的索非布韦，其中在所述至少一种可药用基质化合物的吸附-解吸等温线中，根据动态水蒸气吸附测量进行测定、特别是根据如本文的参考实施例1中所述的动态水蒸气吸附测量进行测定，ΔΔm/％为<0，ΔΔm/％被定义为在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(解吸)/％减去在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(吸附)/％，所述用途是用于制备湿稳定性为至少95％的固体药物组合物，其中湿稳定性被定义为已经暴露于40℃和75％相对湿度8周后固体药物组合物中存在的固体无定形索非布韦的量，相对于在所述暴露之前固体药物组合物中存在的固体无定形索非布韦的量而言，所述湿稳定性优选如本文的参考实施例2中所述进行测定，其中固体组合物、优选片剂优选与至少一种可药用赋形剂联合使用，所述可药用赋形剂优选包含、更优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁的组合。
本发明通过如下实施方案和由给出的从属和反引用所产生的实施方案的组合进行解释说明：
1.包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含式(I)的索非布韦
和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％的量的索非布韦，其中在所述至少一种可药用基质化合物的吸附-解吸等温线中，根据动态水蒸气吸附测量进行测定、特别是根据如本文的参考实施例1中所述的动态水蒸气吸附测量进行测定，ΔΔm/％为<0，ΔΔm/％被定义为在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(解吸)/％减去在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(吸附)/％。
2.实施方案1的固体药物组合物，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算包含至少55重量％或优选55至95重量-％、优选65至90重量-％、更优选70至85重量-％或70至75重量-％或75至80重量-％或80至85重量-％范围的量的索非布韦。
3.实施方案1或2的固体药物组合物，其中ΔΔm/％的范围为-1.0≤ΔΔm/％<0，优选范围为-0.8≤ΔΔm/％<0、更优选范围为-0.6≤ΔΔm/％<0。
4.实施方案1至3任一项的固体药物组合物，其中ΔΔm/％的范围为-0.1≤ΔΔm/％<0。
5.实施方案1至4任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种基质化合物选自亲水性聚合物、基于硅的无机吸收剂及其两种或更多种的组合。
6.实施方案5的固体药物组合物，其中亲水性聚合物包括、优选是如下的一种或多种：多糖、优选纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、基于聚乙二醇的共聚物、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、果胶、壳多糖衍生物、壳聚糖衍生物、多磷酸盐、聚噁唑啉。
7.实施方案5或6的固体药物组合物，其中基于硅的无机吸收剂包括、优选是如下的一种或多种：二氧化硅和硅酸盐。
8.实施方案1至6任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物及其两种或更多种的组合。
9.实施方案8的固体药物组合物，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物具有至少10g/l、优选至少20g/l、更优选至少30g/l的水溶性，各自在23℃和在大气压力下。
10.实施方案8或9的固体药物组合物，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选由其组成。
11.实施方案8至10任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含共聚维酮、优选由共聚维酮组成。
12.实施方案8至11任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物的重均分子量(Mw)的范围为20至100kDa、优选30至85kDa、更优选40至75kDa。
13.实施方案1至12任一项的固体药物组合物，其中药物组合物中所包含的固体组合物的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成。
14.实施方案1至13任一项的固体药物组合物，其中药物组合物中所包含的固体组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％的表面活性剂。
15.实施方案1至14任一项的固体药物组合物，其中固体组合物是固体分散体。
16.实施方案1至15任一项的固体药物组合物，为口服剂量形式、优选片剂。
17.实施方案1至16任一项的固体药物组合物，除索非布韦以外还包含一种或多种其它抗-HCV剂，优选其它抗-HCV剂是式(II)的雷迪帕韦
18.实施方案1至17任一项的固体药物组合物，包含固体组合物和至少一种可药用赋形剂，其中更优选地，固体药物组合物由固体组合物、至少一种可药用赋形剂和任选的一种或多种其它抗-HCV剂组成。
19.实施方案18的固体药物组合物，其中所述至少一种可药用赋形剂中的至少一种不同于固体组合物中所包含的所述至少一种可药用基质化合物。
20.实施方案18或19的固体药物组合物，其中所述至少一种可药用赋形剂不同于固体组合物中所包含的所述至少一种可药用基质化合物。
21.实施方案18至20任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种可药用赋形剂不是如实施方案10或11中定义的可药用基质化合物。
22.实施方案18至21任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种可药用赋形剂包括如下的一种或多种：至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、至少一种润滑剂及其两种或更多种的组合。
23.实施方案22的固体药物组合物，其中所述至少一种稀释剂包括如下的一种或多种：碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压性糖、甜食用糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、肌醇、白陶土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、糖粉、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙。
24.实施方案22或23的固体药物组合物，其中所述至少一种崩解剂包括如下的一种或多种：琼脂、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、胶、柑橘浆、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、水合硅酸铝、离子交换树脂如polyacrin potassium(波拉克立钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱土、天然海绵、波拉克林钾、马铃薯淀粉、粉状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、任选与一种或多种酸化剂混合的碳酸氢钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐。
25.实施方案22至24任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种助流剂包括如下的一种或多种：胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物。
26.实施方案22至25任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种润滑剂包括如下的一种或多种：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌。
27.实施方案22至26任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种可药用赋形剂包含、优选是至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和至少一种润滑剂的组合。
28.实施方案18至27任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物的30至65、优选35至55、更优选40至45重量-％由固体组合物组成。
29.实施方案18至28任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物的40至42重量-％由固体组合物组成。
30.实施方案18至29任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁的组合。
31.实施方案30的固体药物组合物，包含15至25重量-％、优选20至22重量-％的甘露醇，25至35重量-％、优选30至32重量-％的微晶纤维素，2至10重量-％、优选4至6重量-％的交联羧甲纤维素钠，0.2至2重量-％、优选0.5至1.5重量-％的胶体二氧化硅，0.5至5重量-％、优选1至1.5重量-％的硬脂酸镁，各自基于固体药物组合物的总重量计。
32.实施方案18至31任一项的固体药物组合物，包含40至41重量-％的固体组合物、20至21重量-％的甘露醇、30至31重量-％的微晶纤维素、4.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠、0.5至1.0重量-％的胶体二氧化硅、1.0至2.0重量-％的硬脂酸镁，各自基于固体药物组合物的总重量计，其中各组分总共至100％。
33.实施方案1至32任一项的固体药物组合物，其中固体组合物通过包括如下的方法制得：将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物、优选由其组成的基质中，其中索非布韦相对于所述至少一种基质化合物的重量比为至少5.5:4.5、优选5.5:4.5至9.5:0.5的范围、更优选6.5:3.5至9.0:1.0的范围、更优选7.5:2.5至8.5:1.5的范围。
34.实施方案33的固体药物组合物，其中固体组合物通过包括如下的方法制得：将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物、优选由其组成的基质中，其中所述包埋包括将所述至少一种可药用基质化合物连同索非布韦一起熔融，或者其中所述包埋包括制备索非布韦和所述至少一种可药用基质化合物在至少一种溶剂中的溶液，所述至少一种溶剂优选选自水、有机溶剂及其两种或更多种的组合，更优选选自C1-C2卤代烃、C1-C4醇、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯及其两种或更多种的组合，其中所述溶液优选进行干燥，优选通过将溶液冷冻干燥或将溶液喷雾干燥来进行。
35.实施方案33或34的固体药物组合物，其中固体组合物通过包括如下的方法制得：通过将固体形式的所述至少一种可药用基质化合物连同固体形式的索非布韦一起熔融，优选通过热熔融方法，更优选通过热熔融挤出，将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物、优选由其组成的基质中。
36.实施方案35的固体药物组合物，其中固体形式的索非布韦是至少一种结晶形式或无定形形式或作为至少一种结晶形式和无定形形式的混合物的索非布韦，其中优选至少95重量-％、优选至少99重量-％、更优选至少99.9重量-％的索非布韦以至少一种结晶形式存在。
37.实施方案33至36任一项的固体药物组合物，其中直接在制备固体组合物后，固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％、优选至少99.5重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
38.实施方案1至37任一项的固体药物组合物，通过或可通过包括如下的方法获得：
(i)制备包含索非布韦和至少一种可药用基质化合物的固体组合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％的量的索非布韦，
(ii)将从(i)获得的固体组合物加工成药物组合物。
39.实施方案38的固体药物组合物，所述方法包括：
(ii)将从(i)获得的固体组合物直接加工成药物组合物。
40.实施方案38或39的固体药物组合物，其中在(i)之后和在(ii)之前，从(i)获得的固体组合物未进行任何改变。
41.实施方案38至40任一项的固体药物组合物，其中，从(i)获得的固体组合物在已经从(i)获得后至多168小时、更优选至多72小时、更优选至多24小时按照(ii)加工成药物组合物，其中在此时间期间，固体组合物优选未接受40℃和75％相对湿度的应激条件，更优选在环境条件下存储。
42.实施方案1至41任一项的固体药物组合物，具有至少95％、优选至少98％、更优选至少99％的湿稳定性，其中湿稳定性定义为在已经暴露于40℃和75％相对湿度8周后固体药物组合物中存在的固体无定形索非布韦的量，相对于在所述暴露之前固体药物组合物中存在的固体无定形索非布韦的量而言，所述湿稳定性优选如本文的参考实施例2中所述进行测定。
43.实施方案1至42任一项的固体组合物，用于在治疗人的丙型肝炎的方法中使用。
44.实施方案1至43任一项的固体组合物，用于治疗人的丙型肝炎。
45.制备根据实施方案任1至44一项的固体药物组合物的方法，包括
(i)制备包含索非布韦和至少一种可药用基质化合物的固体组合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％的量的索非布韦，
(ii)将从(i)获得的固体组合物加工成药物组合物；
其中在所述至少一种可药用基质化合物的吸附-解吸等温线中，根据动态水蒸气吸附测量进行测定、特别是根据如本文的参考实施例1中所述的动态水蒸气吸附测量进行测定，ΔΔm/％为<0，ΔΔm/％被定义为在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(解吸)/％减去在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(吸附)/％。
46.实施方案45的方法，其中ΔΔm/％的范围为-1.0≤ΔΔm/％<0、优选-0.8≤ΔΔm/％<0、更优选-0.6≤ΔΔm/％<0。
47.实施方案45或46的方法，其中ΔΔm/％的范围为-0.1≤ΔΔm/％<0。
48.实施方案45至47任一项的方法，包括
(ii)将从(i)获得的固体组合物直接加工成药物组合物。
49.实施方案45至48任一项的方法，其中在(i)之后和在(ii)之前，从(i)获得的固体组合物未进行任何改变。
50.实施方案45至49任一项的方法，其中，在已经从(i)获得后至多168小时、优选至多72小时、更优选至多24小时，根据(ii)将从(i)获得的固体组合物加工成药物组合物，其中在此时间期间，固体组合物优选未接受40℃和75％相对湿度的应激条件、更优选在环境条件下存储。
51.实施方案45至50任一项的方法，其中固体组合物是固体分散体。
52.实施方案45至51任一项的方法，其中(i)包括将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物、优选由其组成的基质中，其中索非布韦相对于所述至少一种基质化合物的重量比为至少5.5:4.5、优选5.5:4.5至9.5:0.5的范围、更优选6.5:3.5至9.0:1.0的范围、更优选7.5:2.5至8.5:1.5的范围。
53.实施方案52的方法，其中(i)包括将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物、优选由其组成的基质中，其中所述包埋包括将所述至少一种可药用基质化合物连同索非布韦一起熔融，或者其中所述包埋包括制备索非布韦在至少一种溶剂中的溶液，所述至少一种溶剂优选选自水、有机溶剂及其两种或更多种的组合，更优选选自C1-C2卤代烃、C1-C4醇、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯及其两种或更多种的组合，其中所述溶液优选进行干燥、优选通过将溶液冷冻干燥或将溶液喷雾干燥来进行。
54.实施方案52或53的方法，其中(i)包括：通过将固体形式的所述至少一种可药用基质化合物连同固体形式的索非布韦一起熔融、优选通过热熔融方法、更优选通过热熔融挤出方法，将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物、优选由其组成的基质中。
55.实施方案54的方法，其中(i)包括在75至175℃、优选90至150℃的温度范围熔融。
56.实施方案54或55的方法，其中在根据(i)的熔融后，(i)包括冷却、优选至10至40℃的范围、优选20至30℃范围的温度。
57.实施方案54至56任一项的方法，其中固体形式的索非布韦是至少一种结晶形式或无定形形式或作为至少一种结晶形式和无定形形式的混合物的索非布韦，其中优选至少95重量-％、优选至少99重量-％、更优选至少99.9重量-％的索非布韦以至少一种结晶形式存在。
58.实施方案45至57任一项的方法，其中直接在制备固体组合物后，固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％、优选至少99.5重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
59.实施方案45至58任一项的方法，其中(ii)包括制备从(i)获得的固体组合物和至少一种可药用赋形剂的混合物。
60.实施方案59的方法，其中所述至少一种可药用赋形剂中的至少一种不同于固体组合物中所包含的所述至少一种可药用基质化合物，优选其中所述至少一种可药用赋形剂不同于固体组合物中所包含的所述至少一种可药用基质化合物，更优选其中所述至少一种可药用赋形剂不是如实施方案10或11中定义的可药用基质化合物。
61.实施方案59或60的方法，其中所述至少一种可药用赋形剂包括如下的一种或多种：至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、至少一种润滑剂及其两种或更多种的组合。
62.实施方案61的方法，其中所述至少一种稀释剂包括如下的一种或多种：碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压性糖、甜食用糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、肌醇、白陶土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、糖粉、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙，其中所述至少一种崩解剂包括如下的一种或多种：琼脂、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、胶、柑橘浆、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、水合硅酸铝、离子交换树脂如polyacrin potassium(波拉克立钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱土、天然海绵、波拉克林钾、马铃薯淀粉、粉状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、任选与一种或多种酸化剂混合的碳酸氢钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐，其中所述至少一种助流剂包括如下的一种或多种：胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物，其中所述至少一种润滑剂包括如下的一种或多种：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌，其中所述至少一种可药用赋形剂优选包含、更优选是至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和至少一种润滑剂的组合。
63.实施方案59至62任一项的方法，其中从(i)获得的固体组合物和所述至少一种可药用赋形剂以使得从(ii)获得的固体药物组合物的30至65、优选35至55、更优选40至45重量-％由固体组合物组成的量使用。
64.实施方案63的方法，其中40至42重量-％的固体药物组合物由固体组合物组成。
65.实施方案59至64任一项的方法，其中所述至少一种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁的组合。
66.实施方案59至65任一项的方法，其中(ii)包括将混合物加工成片剂。
67.实施方案66的方法，其中根据(ii)将混合物加工成片剂包括使混合物接受100至300巴的范围、优选150至250巴的范围的绝对压力。
68.实施方案1至42任一项的固体药物组合物在制备用于治疗人的丙型肝炎的药剂中的用途。
69.治疗丙型肝炎的方法，该方法包括给需要其的人施用实施方案1至42任一项的固体药物组合物。
70.包含式(I)的索非布韦和至少一种可药用基质化合物的固体组合物的用途，
其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种可药用基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％的量的索非布韦，其中在所述至少一种可药用基质化合物的吸附-解吸等温线中，根据动态水蒸气吸附测量进行测定、特别是根据如本文的参考实施例1中所述的动态水蒸气吸附测量进行测定，ΔΔm/％为<0，ΔΔm/％被定义为在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(解吸)/％减去在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(吸附)/％，用于制备具有至少95％的湿稳定性的固体药物组合物，其中湿稳定性定义为在已经暴露于40℃和75％相对湿度8周后固体药物组合物中存在的固体无定形索非布韦的量，相对于在所述暴露之前固体药物组合物中存在的固体无定形索非布韦的量而言，所述湿稳定性优选如本文的参考实施例2中所述进行测定，其中优选固体组合物是根据实施方案1至42任一项。
71.实施方案70的用途，其中ΔΔm/％的范围为-1.0≤ΔΔm/％<0、优选-0.8≤ΔΔm/％<0、更优选-0.6≤ΔΔm/％<0、更优选-0.1≤ΔΔm/％<0。
72.实施方案70或71的用途，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算包含55至95重量-％、优选65至90重量-％、更优选75至85重量-％的量的索非布韦。
73.实施方案70至72任一项的用途，其中固体药物组合物是口服剂量形式、优选片剂。
74.实施方案70至73任一项的用途，其中固体药物组合物具有至少98％、优选至少99％的湿稳定性，所述湿稳定性优选如本文的参考实施例2中所述进行测定。
75.实施方案70至74任一项的用途，其中固体组合物是固体分散体。
76.实施方案70至75任一项的用途，其中固体组合物与至少一种可药用赋形剂组合进行使用，所述至少一种可药用赋形剂优选包含、更优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁的组合。
根据进一步的方面，本发明通过如下实施方案和由给出的从属和反引用所产生的实施方案的组合进行解释说明：
I.包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含式(I)的索非布韦
和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％的量的索非布韦，其中所述至少一种可药用基质化合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选由其组成。
II.实施方案I的固体药物组合物，其中所述至少一种可药用基质化合物包含共聚维酮、优选由共聚维酮组成。
III.实施方案I至III任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种可药用基质化合物的重均分子量(Mw)的范围为20至100kDa、优选30至85kDa、更优选40至75kDa。
IV.实施方案I至III任一项的固体药物组合物，其中药物组合物中所包含的固体组合物的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成。
V.实施方案I至IV任一项的固体药物组合物，其中药物组合物中所包含的固体组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％的表面活性剂。
VI.实施方案I至IV任一项的固体药物组合物，其中在所述至少一种可药用基质化合物的吸附-解吸等温线中，根据动态水蒸气吸附测量进行测定、特别是根据如本文的参考实施例1中所述的动态水蒸气吸附测量进行测定，ΔΔm/％的范围为-0.1≤ΔΔm/％<0、优选-0.1≤ΔΔm/％≤0.001，ΔΔm/％被定义为在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(解吸)/％减去在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(吸附)/％。
VII.实施方案I至VI任一项的固体药物组合物，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算包含至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％或优选55至95重量-％、优选65至90重量-％、更优选75至85重量-％的量的索非布韦。
VIII.实施方案I至VII任一项的固体药物组合物，其中固体组合物是固体分散体。
IX.实施方案I至VIII任一项的固体药物组合物，为口服剂量形式、优选片剂。
X.实施方案I至XI任一项的固体药物组合物，包含固体组合物和至少一种可药用赋形剂，其中优选地，固体药物组合物由固体组合物和至少一种可药用赋形剂组成，和所述至少一种可药用赋形剂不同于固体组合物中所包含的所述至少一种可药用基质化合物。
XI.实施方案X的固体药物组合物，其中所述至少一种可药用赋形剂包括如下的一种或多种：至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、至少一种润滑剂及其两种或更多种的组合，优选至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、至少一种润滑剂的组合，更优选稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的组合。
XII.实施方案XI的固体药物组合物，其中所述至少一种稀释剂包括如下的一种或多种：碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压性糖、甜食用糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、肌醇、白陶土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、糖粉、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙；其中所述至少一种崩解剂包括如下的一种或多种：琼脂、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、胶、柑橘浆、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、水合硅酸铝、离子交换树脂如polyacrin potassium(波拉克立钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱土、天然海绵、波拉克林钾、马铃薯淀粉、粉状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、任选与一种或多种酸化剂混合的碳酸氢钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐；其中所述至少一种助流剂包括如下的一种或多种：胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物；和其中所述至少一种润滑剂包括如下的一种或多种：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌。
XIII.实施方案X至XII任一项的固体药物组合物，其中30至65重量-％、优选35至55重量-％、更优选40至45重量-％、更优选40至42重量-％的固体药物组合物由固体组合物组成。
XIV.实施方案X至XIII任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁的组合，所述固体药物组合物优选包含15至25重量-％、优选20至22重量-％的甘露醇，25至35重量-％、优选30至32重量-％的微晶纤维素，2至10重量-％、优选4至6重量-％的交联羧甲纤维素钠，0.2至2重量-％、优选0.5至1.5重量-％的胶体二氧化硅，0.5至5重量-％、优选1至1.5重量-％的硬脂酸镁，各自基于固体药物组合物的总重量计。
XV.实施方案X至XIV任一项的固体药物组合物，包含40至41重量-％的固体组合物、20至21重量-％的甘露醇、30至31重量-％的微晶纤维素、4.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠、0.5至1.0重量-％的胶体二氧化硅、1.0至2.0重量-％的硬脂酸镁，各自基于固体药物组合物的总重量计，其中各组分总共至100％。
XVI.实施方案I至XV任一项的固体药物组合物，其中固体组合物通过包括如下的方法制得：将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物、优选由其组成的基质中，其中所述包埋包括将所述至少一种可药用基质化合物连同固体形式的索非布韦一起熔融、优选通过热熔融方法、更优选通过热熔融挤出方法。
XVII.实施方案XVI的固体药物组合物，其中固体形式的索非布韦是至少一种结晶形式或无定形形式或作为至少一种结晶形式和无定形形式的混合物的索非布韦，其中优选至少95重量-％、优选至少99重量-％、更优选至少99.9重量-％的索非布韦以至少一种结晶形式存在。
XVIII.实施方案XVI或XVII任一项的固体药物组合物，其中直接在制备固体组合物后，固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％、优选至少99.5重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
XIX.实施方案I至XVIII任一项的固体药物组合物，通过或可通过包括
如下的方法获得：
(i)制备包含索非布韦和至少一种可药用基质化合物的固体组合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％的量的索非布韦，
(ii)直接将从(i)获得的固体组合物加工成药物组合物。
XX.实施方案X至XIX任一项的固体药物组合物，具有至少95％、优选至少98％、更优选至少99％的湿稳定性，其中湿稳定性定义为在已经暴露于40℃和75％相对湿度8周后固体药物组合物中存在的固体无定形索非布韦的量，相对于在所述暴露之前固体药物组合物中存在的固体无定形索非布韦的量而言，所述湿稳定性优选如本文的参考实施例2中所述进行测定。
XXI.实施方案I至XX任一项的固体组合物，用于在治疗人的丙型肝炎的方法中使用。
XXII.实施方案I至XX任一项的固体组合物，用于治疗人的丙型肝炎。
XXIII.固体组合物，包含式(I)的索非布韦
和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％的量的索非布韦，其中所述至少一种可药用基质化合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选由其组成。
XXIV.实施方案XXIII的固体组合物，其中所述至少一种可药用基质化合物包含共聚维酮、优选由共聚维酮组成。
XXV.实施方案XXIII或XXIV的固体组合物，其中所述至少一种可药用基质化合物的重均分子量(Mw)的范围为20至100kDa、优选30至85kDa、更优选40至75kDa。
XXVI.实施方案XXIII至XXV任一项的固体组合物，其中至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％的固体组合物由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成。
XXVII.实施方案XXIII至XXVI任一项的固体组合物，其中固体组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％的表面活性剂。
XXVIII.实施方案XXIII至XXVII任一项的固体组合物，其中在所述至少一种可药用基质化合物的吸附-解吸等温线中，根据动态水蒸气吸附测量进行测定、特别是根据如本文的参考实施例1中所述的动态水蒸气吸附测量进行测定，ΔΔm/％的范围为-0.1≤ΔΔm/％<0、优选-0.1≤ΔΔm/％≤0.001，ΔΔm/％被定义为在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(解吸)/％减去在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(吸附)/％。
XXIX.实施方案XXIII至XXVIII任一项的固体组合物，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算包含55至95重量-％、优选65至90重量-％、更优选75至85重量-％的量的索非布韦。
XXX.实施方案XXIII至XXIX任一项的固体组合物，其中固体组合物是固体分散体。
XXXI.实施方案XXIII至XXX任一项的固体组合物，用于在治疗人的丙型肝炎的方法中使用。
XXXII.实施方案XXIII至XXX任一项的固体组合物，用于治疗人的丙型肝炎。
根据进一步的方面，本发明通过如下实施方案和由给出的从属和反引用所产生的实施方案的组合进行解释说明：
1.固体药物组合物，其中固体药物组合物包含式(I)的索非布韦、
至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，和至少99重量-％的固体药物组合物由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成。
2.实施方案1的固体药物组合物，其中固体药物组合物基于固体药物组合物的总重量计包含15至95重量-％、优选20至70重量-％、优选20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％的量的索非布韦。
3.实施方案1或2的固体药物组合物，其中所述至少一种基质化合物选自亲水性聚合物、基于硅的无机吸收剂及其两种或更多种的组合。
4.实施方案3的固体药物组合物，其中基于硅的无机吸收剂包括、优选是如下的一种或多种：二氧化硅和硅酸盐。
5.实施方案3或4的固体药物组合物，其中所述至少一种基于硅的无机吸收剂1.0至5.0ml/g、优选1.5至4.0ml/g的吸油率。
6.实施方案3至5任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种基于硅的无机吸收剂具有10至600g/ml、优选30至500g/ml、更优选50至300g/ml、更优选50至200g/ml的堆密度。
7.实施方案5至7任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种基于硅的无机吸收剂选自二氧化硅、硅酸盐及其两种或更多种的组合，其中二氧化硅优选选自烟雾二氧化硅、沉淀二氧化硅、硅胶、胶体二氧化硅及其两种或更多种的组合，和其中硅酸盐优选是硅铝酸盐，优选包含至少一种碱金属元素和/或至少一种碱土金属元素、更优选至少一种碱土金属元素、更优选镁，其中更优选地，至少90重量-％、更优选至少95重量-％、更优选至少99重量-％的所述至少一种基于硅的无机吸收剂以无定形形式存在。
8.实施方案3的固体药物组合物，其中亲水性聚合物包括、优选是如下的一种或多种：多糖、优选纤维素衍生物如羟烷基烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、基于聚乙二醇的共聚物、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、果胶、壳多糖衍生物、壳聚糖衍生物、多磷酸盐、聚噁唑啉。
9.实施方案3或8的固体药物组合物，其中所述至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物及其两种或更多种的组合。
10.实施方案9的固体药物组合物，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物具有至少10g/l、优选至少20g/l、更优选至少30g/l的水溶性，各自在23℃和大气压力下。
11.实施方案9或10的固体药物组合物，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选由其组成。
12.实施方案9至11任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含共聚维酮、优选由共聚维酮组成。
13.实施方案9至12任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物的重均分子量(Mw)的范围为20至100kDa、优选30至85kDa、更优选40至75kDa。
14.实施方案3或8的固体药物组合物，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含选自羟烷基烷基纤维素及其两种或更多种的混合物的纤维素衍生物、优选由其组成，所述至少一种亲水性水溶性聚合物优选包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、更优选由其组成。
15.实施方案14的固体药物组合物，其中纤维素衍生物具有0.3至2.8、优选0.6至2.5、更优选1.0至2.3、更优选1.3至2.0的取代度(DS)。
16.实施方案14或15的固体药物组合物，其中纤维素衍生物的重均分子量(Mw)的范围为7至225kDa、优选7至100kDa、更优选7至30kDa。
17.实施方案1至16任一项的固体药物组合物，其中组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
18.实施方案1至17任一项的固体药物组合物，其中至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％的固体药物组合物由索非布韦、所述至少一种基质化合物和一种或多种可药用赋形剂组成。
19.实施方案1至18任一项的固体药物组合物，其中基于固体药物组合物的总重量计，30至60重量-％或30至50重量-％或35至50重量-％的固体药物组合物由索非布韦组成。
20.实施方案1至19任一项的固体药物组合物，其中基于固体药物组合物的总重量计，30至45重量-％、优选30至40重量％的固体药物组合物由索非布韦组成。
21.实施方案1至20任一项的固体药物组合物，其中基于固体药物组合物的总重量计，3至15重量-％、更优选3至13重量-％、更优选3至5重量-％的固体药物组合物由所述至少一种可药用基质化合物组成。
22.实施方案1至21任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％的表面活性剂。
23.实施方案1至22任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物是固体分散体。
24.实施方案1至23任一项的固体药物组合物，为口服剂量形式、优选片剂。
25.实施方案1至24任一项的固体药物组合物，除索非布韦以外还包含一种或多种其它HCV药物、包括一种或多种式(II)的雷迪帕韦：
26.实施方案1至25任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物由索非布韦、所述至少一种可药用基质化合物、所述一种或多种可药用赋形剂和任选的一种或多种其它HCV药物组成。
27.实施方案26的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂中的至少一种不同于固体药物组合物中所包含的所述至少一种可药用基质化合物。
28.实施方案27的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂中的至少一种不是如实施方案3至16任一项中所定义的可药用基质化合物。
29.实施方案1至28任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂包括如下的一种或多种：至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、任选的至少一种润滑剂及其两种或更多种的组合。
30.实施方案29的固体药物组合物，其中所述至少一种稀释剂包括如下的一种或多种：碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压性糖、甜食用糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、肌醇、白陶土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、糖粉、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙。
31.实施方案30的固体药物组合物，其中所述至少一种稀释剂是甘露醇。
32.实施方案29或30的固体药物组合物，其中所述至少一种崩解剂包括如下的一种或多种：琼脂、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、胶、柑橘浆、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、水合硅酸铝、离子交换树脂如polyacrin potassium(波拉克立钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱土、天然海绵、波拉克林钾、马铃薯淀粉、粉状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、任选与一种或多种酸化剂混合的碳酸氢钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐。
33.实施方案31的固体药物组合物，其中所述至少一种崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、例如交联羧甲纤维素钠。
34.实施方案29至33任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种助流剂包括如下的一种或多种：胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物。
35.实施方案34的固体药物组合物，其中所述至少一种助流剂是胶体二氧化硅。
36.实施方案29至35任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种润滑剂包括如下的一种或多种：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌。
37.实施方案36的固体药物组合物，其中所述至少一种助流剂是硬脂酸镁。
38.实施方案29至37任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和任选的至少一种润滑剂的组合。
39.实施方案29至38任一项的固体药物组合物，包含
20至30重量-％、优选22至26重量-％的稀释剂，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的第一种崩解剂，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的第二种崩解剂，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的助流剂，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的润滑剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
40.实施方案29至39任一项的固体药物组合物，包含
30至45重量-％、优选30至40重量-％的索非布韦，
5至15重量-％、优选7至13重量-％的可药用基质化合物，
20至30重量-％、优选22至26重量-％的稀释剂，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的第一种崩解剂，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的第二种崩解剂，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％助流剂，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％润滑剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
41.实施方案29至42任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁的组合。
42.实施方案41的固体药物组合物，包含
20至30重量-％、优选22至26重量-％的甘露醇，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
43.实施方案的固体药物组合物42，包含
30至45重量-％、优选30至40重量-％的索非布韦，
5至15重量-％、优选7至13重量-％的共聚维酮，
20至30重量-％、优选22至26重量-％的甘露醇，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
44.实施方案41或42的固体药物组合物，包含
30至40重量-％的索非布韦，
7至13重量-％的共聚维酮，
22至26重量-％的甘露醇，
24至28重量-％的微晶纤维素，
2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.8至5重量-％胶体二氧化硅，
任选的1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
各自基于固体药物组合物的总重量计，其中各组分总共至100％。
45.实施方案1至44任一项的固体药物组合物，其为片剂。
46.实施方案45的固体药物组合物，其中片剂为包衣片剂。
47.实施方案45或46的固体药物组合物，其中片剂的片重范围为900mg至2300mg、优选1000mg至2000mg。
48.实施方案1至47任一项的固体药物组合物，通过或可通过包括如下的方法获得：
(i)制备包含索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的混合物，其中至少99重量-％的混合物由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(ii)将从(i)获得的混合物加工成固体药物组合物，其中优选固体药物组合物是片剂。
49.实施方案48的固体药物组合物，所述方法包括：
(ii)直接将从(i)获得的混合物加工成药物组合物。
50.实施方案48或49的固体药物组合物，其中在(i)之后和在(ii)之前，从(i)获得的混合物未进行任何改变。
51.实施方案48至50任一项的固体药物组合物，其中从(i)获得的混合物优选在已经从(i)获得后至多168小时、更优选至多72小时、更优选至多24小时按照(ii)加工成药物组合物，其中在此时间期间，混合物优选未接受30℃和75％相对湿度的应激条件，更优选在环境条件下存储。
52.实施方案48至51任一项的固体药物组合物，其中(ii)包括如下的一种或多种：(i)的混合物的湿法制粒、干法制粒、压制、熔融挤出。
53.实施方案48至52任一项的固体药物组合物，其中(ii)包括熔融挤出(i)的混合物、优选热熔融挤出(i)的混合物。
54.实施方案1至53任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物通过包括如下的方法制备：将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂、优选由其组成的基质中，其中所述包埋包括将所述至少一种可药用基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂连同索非布韦一起熔融挤出。
55.实施方案1至54的固体药物组合物，其中固体药物组合物通过包括如下的方法制备：通过将固体形式的所述至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂连同固体形式的索非布韦一起熔融挤出，优选通过热熔融挤出方法，将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂、优选由其组成的基质中。
56.实施方案52至55任一项的固体药物组合物，其中索非布韦在熔融挤出之前是至少一种结晶形式或无定形形式或作为至少一种结晶形式和无定形形式的混合物的索非布韦，其中优选至少95重量-％、优选至少99重量-％、更优选至少99.9重量-％的索非布韦以至少一种结晶形式、优选结晶形式1存在。
57.实施方案1至56任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％、优选至少99.5重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
58.实施方案53至77任一项的固体药物组合物，其中熔融挤出在至少100℃、优选至少150℃的温度下进行。
59.实施方案1至58任一项的固体药物组合物，通过或可通过包括如下的方法获得：
(i’)制备索非布韦和所述至少一种可药用基质化合物和至少一种溶剂的混合物；
(ii’)将(i’)的混合物进行干燥，优选通过将(i’)的混合物冷冻干燥或将(i’)的混合物喷雾干燥，获得干燥的、优选冷冻干燥或喷雾干燥的混合物-1；
(iii’)将(ii’)的混合物-1与一种或多种可药用赋形剂混合，获得混合物-2；
(iv’)将(iii’)的混合物-2加工成固体药物组合物。
60.实施方案59的固体药物组合物，其中(i’)的混合物是溶液或分散液或混悬液。
61.实施方案1至60任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物通过或可通过包括如下的方法获得：将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物、优选由其组成的基质中，其中所述包埋包括制备索非布韦、所述至少一种可药用基质化合物和至少一种溶剂的混合物，所述至少一种溶剂优选选自有机溶剂及其两种或更多种的组合，更优选选自C1-C2卤代烃、C1-C4醇、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯及其两种或更多种的组合以及其一种或多种与水的组合，和将所述混合物进行干燥、优选通过将溶液冷冻干燥或将混合物喷雾干燥。
62.实施方案61的固体药物组合物，其中该方法还包括混合干燥、优选冷冻干燥或喷雾干燥的溶液和一种或多种可药用赋形剂至干燥、优选冷冻干燥或喷雾干燥的溶液，获得混合物和将所述混合物加工成固体药物组合物。
63.实施方案59至62任一项的固体药物组合物，其中有机溶剂选自C3-C6酮如丙酮、C1-C2卤代烃如CH2Cl2、C1-C4醇如甲醇、C2-C6醚、C3-C5酯如乙酸乙酯及其两种或更多种的组合以及一种与水的组合，更优选选自C1-C4醇如甲醇、C3-C6酮如丙酮及其两种或更多种的组合，其中更优选地，所述至少一种溶剂包含C1-C4醇、优选甲醇，更优选由C1-C4醇、优选甲醇组成，或者包含丙酮、更优选由丙酮组成。
64.实施方案1至63任一项的固体药物组合物，用于在治疗人的丙型肝炎的方法中使用。
65.实施方案1至64任一项的固体药物组合物，用于治疗人的丙型肝炎。
66.制备实施方案1至65任一项的固体药物组合物的方法，该方法包括：
(i)制备包含索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的混合物，其中至少99重量-％的混合物由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(ii)将从(i)获得的混合物加工成固体药物组合物。
67.实施方案66的方法，所述加工包括：
(ii)直接将从(i)获得的混合物加工成药物组合物。
68.实施方案66或67的方法，其中在(i)之后和在(ii)之前，从(i)获得的混合物未进行任何改变。
69.实施方案66至68任一项的方法，其中(ii)包括如下的一种或多种：(i)的混合物的湿法制粒、干法制粒、压制、熔融挤出。
70.实施方案66至69任一项的方法，其中(ii)包括熔融挤出(i)的混合物、优选热熔融挤出(i)的混合物。
71.实施方案66至70任一项的方法，其中从(i)获得的混合物在已经从(i)获得后至多168小时、优选至多72小时、更优选至多24小时按照(ii)熔融挤出成药物组合物，其中在此时间期间，固体药物组合物优选未接受30℃和75％相对湿度的应激条件，更优选在环境条件下存储。
72.实施方案66至71任一项的方法，其中固体药物组合物是固体分散体。
73.实施方案66至72任一项的方法，其中在(i)中，索非布韦相对于所述至少一种基质化合物的重量比为至少10:1、优选6:1至1:1、更优选5:1至2:1、更优选4.5:1至2.6:1。
74.实施方案66至73任一项的方法，其中(i)和(ii)包括将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂、优选由其组成的基质中，其中所述包埋优选包括熔融挤出所述至少一种可药用基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂以及索非布韦。
75.实施方案66至73的方法，其中(i)和(ii)包括：通过将固体形式的所述至少一种可药用基质化合物和固体形式的所述一种或多种可药用赋形剂连同固体形式的索非布韦一起熔融挤出，优选通过热熔融挤出方法，将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物和至少一种可药用赋形剂、优选由其组成的基质中。
76.实施方案66至75任一项的方法，其中(ii)包括在75至175℃、优选90至150℃范围的温度熔融挤出。
77.实施方案66至76任一项的方法，其中在根据(ii)熔融挤出后的方法包括冷却、优选至10至40℃范围、优选20至30℃范围的温度。
78.实施方案66至77任一项的方法，其中固体形式的索非布韦在加工前、优选熔融挤出前是至少一种结晶形式或无定形形式或作为至少一种结晶形式和无定形形式的混合物的索非布韦，其中优选至少95重量-％、优选至少99重量-％、更优选至少99.9重量-％的索非布韦以至少一种结晶形式存在。
79.实施方案66至78任一项的方法，其中直接在制备固体组合物后，固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％、优选至少99.5重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
80.制备实施方案1至44任一项的固体药物组合物的方法，该方法包括：
(i’)制备索非布韦和所述至少一种可药用基质化合物和至少一种溶剂的混合物；
(ii’)将(i’)的混合物进行干燥，优选通过将(i’)的混合物冷冻干燥或将(i’)的混合物喷雾干燥，获得干燥的、优选冷冻干燥或喷雾干燥的混合物-1；
(iii’)将(ii’)的混合物-1与一种或多种可药用赋形剂混合，获得混合物-2；
(iv’)将(iii’)的混合物-2加工成固体药物组合物。
81.实施方案80的方法，其中(i’)的混合物是溶液或分散液或混悬液。
82.实施方案80或81的方法，其中(i’)和(ii’)包括将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物、优选由其组成的基质中，其中所述包埋包括制备索非布韦、所述至少一种可药用基质化合物和至少一种溶剂的混合物和将所述混合物进行干燥、优选通过将混合物冷冻干燥或将混合物喷雾干燥。
83.实施方案80或81的方法，其中所述至少一种溶剂选自有机溶剂及其两种或更多种的组合，其中有机溶剂优选选自C1-C2卤代烃、C1-C4醇、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯及其两种或更多种的组合以及其一种或多种与水的组合。
84.实施方案83的方法，其中所述至少一种溶剂选自C1-C4醇、C1-C2卤代烃、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯及其两种或更多种的组合。
85.实施方案83或84的方法，其中所述至少一种溶剂选自丙酮、CH2Cl2和甲醇，优选丙酮。
86.实施方案82至85任一项的方法，其中所述包埋包括将溶液进行干燥、优选通过将溶液冷冻干燥或将溶液喷雾干燥。
87.实施方案66至87任一项的方法，其中所述至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物、基于硅的无机吸收剂及其两种或更多种的组合。
87.实施方案66至87任一项的方法，其中所述至少一种基质化合物选自基于硅的无机吸收剂及其两种或更多种的组合和其中包埋包括将所述至少一种基质化合物分散在溶液中。
88.实施方案87的方法，其中所述至少一种基质化合物具有6.0至9.0、优选6.5至8.5、更优选7.0至8.0的pH。
89.实施方案82至77任一项的方法，其中包埋包括将分散液进行干燥，通过将分散液过滤或将分散液蒸发，优选继之以真空干燥。
90.实施方案66至89任一项的方法，其中固体药物组合物基于固体药物组合物的总重量计包含15至95重量-％、优选30至45重量-％、更优选30至40重量-％的量的索非布韦。
91.实施方案66至90任一项的方法，其中所述至少一种基质化合物选自亲水性聚合物、基于硅的无机吸收剂及其两种或更多种的组合。
92.实施方案66至91任一项的方法，其中基于硅的无机吸收剂包括、优选是如下的一种或多种：二氧化硅和硅酸盐。
93.实施方案66至92任一项的方法，其中至少一种基于硅的无机吸收剂具有1.0至5.0ml/g、优选1.5至4.0ml/g的吸油率。
94.实施方案66至93任一项的方法，其中至少一种基于硅的无机吸收剂具有10至600g/ml、优选30至500g/ml、更优选50至300g/ml、更优选50至200g/ml的堆密度。
95.实施方案66至94任一项的方法，其中至少一种基于硅的无机吸收剂选自二氧化硅、硅酸盐及其两种或更多种的组合，其中二氧化硅优选选自烟雾二氧化硅、沉淀二氧化硅、硅胶、胶体二氧化硅及其两种或更多种的组合，和其中硅酸盐优选是硅铝酸盐，优选包含至少一种碱金属元素和/或至少一种碱土金属元素、更优选至少一种碱土金属元素、更优选镁，其中更优选地，至少90重量-％、更优选至少95重量-％、更优选至少99重量-％的所述至少一种基于硅的无机吸收剂以无定形形式存在。
96.实施方案95的方法，其中亲水性聚合物包括、优选是如下的一种或多种：多糖、优选纤维素衍生物如羟烷基烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、基于聚乙二醇的共聚物、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、果胶、壳多糖衍生物、壳聚糖衍生物、多磷酸盐、聚噁唑啉。
97.实施方案66至96任一项的方法，其中所述至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物及其两种或更多种的组合。
98.实施方案97的方法，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选由其组成。
99.实施方案97或98任一项的方法，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含共聚维酮、优选由共聚维酮组成。
100.实施方案97至99任一项的方法，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物的重均分子量(Mw)的范围为20至100kDa、优选30至85kDa、更优选40至75kDa。
101.实施方案97的方法，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含选自羟烷基烷基纤维素及其两种或更多种的混合物的纤维素衍生物、优选由其组成，所述至少一种亲水性水溶性聚合物优选包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、更优选由其组成。
102.实施方案101的方法，其中纤维素衍生物具有0.3至2.8、优选0.6至2.5、更优选1.0至2.3、更优选1.3至2.0的取代度(DS)。
103.实施方案101或102的方法，其中纤维素衍生物的重均分子量(Mw)的范围为7至225kDa、优选7至100kDa、更优选7至30kDa。
104.实施方案66至104任一项的方法，其中组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
105.实施方案66至104任一项的方法，其中至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％的固体药物组合物由索非布韦、所述至少一种基质化合物和一种或多种可药用赋形剂组成。
106.实施方案66至105任一项的方法，其中基于固体药物组合物的总重量计，30至60重量-％或35至55重量-％或40至50重量-％的固体药物组合物由索非布韦组成。
107.实施方案66至106任一项的方法，其中基于固体药物组合物的总重量计，30至45重量-％、优选30至40重量％、更优选30重量％的固体药物组合物由索非布韦组成。
108.实施方案66至107任一项的方法，其中基于固体药物组合物的总重量计，3至15重量-％、更优选3至13重量-％、更优选3至5重量-％的固体药物组合物由所述至少一种可药用基质化合物组成。
109.实施方案66至108任一项的方法，其中固体药物组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％的表面活性剂。
110.实施方案66至109任一项的方法，其中固体药物组合物是固体分散体。
111.实施方案66至110任一项的方法，其中固体药物组合物是口服剂量形式、优选片剂。
112.实施方案66至111任一项的方法，其中所述至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物、基于硅的无机吸收剂及其两种或更多种的组合。
113.实施方案66至112任一项的方法，其中所述一种或多种可药用赋形剂不同于固体药物组合物中所包含的所述至少一种可药用基质化合物，优选其中所述一种或多种可药用赋形剂不是如实施方案3至8任一项所定义的可药用基质化合物。
114.实施方案66至113任一项的方法，其中所述一种或多种可药用赋形剂包括如下的一种或多种：至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、任选的至少一种润滑剂及其两种或更多种的组合。
115.实施方案66至114的方法，其中所述一种或多种可药用赋形剂优选包含、更优选是至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和至少一种润滑剂的组合。
116.实施方案115的方法，其中所述至少一种稀释剂包括如下的一种或多种：碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压性糖、甜食用糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、肌醇、白陶土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、糖粉、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙，其中所述至少一种崩解剂包括如下的一种或多种：琼脂、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、胶、柑橘浆、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、水合硅酸铝、离子交换树脂如polyacrin potassium(波拉克立钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱土、天然海绵、波拉克林钾、马铃薯淀粉、粉状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、任选与一种或多种酸化剂混合的碳酸氢钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐，其中所述至少一种助流剂包括如下的一种或多种：胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物，其中所述至少一种润滑剂包括如下的一种或多种：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌。
117.实施方案66至116任一项的方法，其中所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、任选的硬脂酸镁的组合。
118.实施方案66至117任一项的方法，用于制备实施方案1至65任一项的固体药物制剂。
119.实施方案66至118任一项的方法，其中固体药物组合物是片剂。
120.根据实施方案66至119任一项获得或可获得的固体药物组合物。
121.根据实施方案66至120任一项获得或可获得的片剂。
122.实施方案1至65任一项的固体药物组合物在制备用于治疗人的丙型肝炎的药剂中的用途。
123.治疗丙型肝炎的方法，该方法包括给需要其的人施用实施方案1至65任一项的固体药物组合物。
根据进一步的方面，本发明通过如下实施方案和由给出的从属和反引用所产生的实施方案的组合进行解释说明：
1’.固体药物组合物，其中固体药物组合物包含式(I)的索非布韦、
至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，和固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成，和其中所述至少一种可药用基质化合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选由其组成。
2’.实施方案1’的固体药物组合物，其中所述至少一种可药用基质化合物包含共聚维酮、优选由共聚维酮组成。
3’.实施方案1的固体药物组合物，其中固体药物组合物基于固体药物组合物的总重量计包含15至95重量-％、优选20至70重量-％、优选20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％的量的索非布韦。
4’.实施方案1’至3’任一项的固体药物组合物，其中组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
5’实施方案1’至4’任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和一种或多种可药用赋形剂组成。
6’.实施方案1’至5’任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％的表面活性剂。
7’.实施方案1’至6’任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物是固体分散体。
8’.实施方案1’至7’任一项的固体药物组合物，为口服剂量形式、优选片剂。
9’.实施方案1’至8’任一项的固体药物组合物，除索非布韦以外还包含一种或多种其它HCV药物、包括一种或多种式(II)的雷迪帕韦
10’.实施方案1’至9’任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物由索非布韦、所述至少一种可药用基质化合物、所述一种或多种可药用赋形剂和任选的所述一种或多种其它HCV药物组成。
11’.实施方案1’至10’任一项的固体药物组合物，其中一种或多种可药用赋形剂包含如下的一种或多种：至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、任选的至少一种润滑剂及其两种或更多种的组合。
12’.实施方案11’的固体药物组合物，其中所述至少一种稀释剂包括如下的一种或多种：碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压性糖、甜食用糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、肌醇、白陶土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、糖粉、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙。
13’.实施方案12’的固体药物组合物，其中所述至少一种稀释剂是甘露醇。
14’.实施方案11’至13’任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种崩解剂包括如下的一种或多种：琼脂、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、胶、柑橘浆、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、水合硅酸铝、离子交换树脂如polyacrin potassium(波拉克立钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱土、天然海绵、波拉克林钾、马铃薯淀粉、粉状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、任选与一种或多种酸化剂混合的碳酸氢钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐。
15’.实施方案14’的固体药物组合物，其中所述至少一种崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、例如交联羧甲纤维素钠。
16’.实施方案11’至15’任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种助流剂包括如下的一种或多种：胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物。
17’.实施方案16’的固体药物组合物，其中所述至少一种崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、例如交联羧甲纤维素钠。
18’.实施方案11’至17’任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种润滑剂包括如下的一种或多种：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌。
19’.实施方案18’的固体药物组合物，其中所述至少一种助流剂是胶体二氧化硅。
20’.实施方案1’至19’任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和任选的至少一种润滑剂的组合。
21’.实施方案20’的固体药物组合物，包含
20至30重量-％、优选22至26重量-％的稀释剂，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的第一种崩解剂，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的第二种崩解剂，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的助流剂，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的润滑剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
22’.实施方案20’或21’的固体药物组合物，包含
30至45重量-％、优选30至40重量-％的索非布韦，
5至15重量-％、优选7至13重量-％的可药用基质化合物，
20至30重量-％、优选22至26重量-％的稀释剂，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的第一种崩解剂
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的第二种崩解剂，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的助流剂，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的润滑剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
23’.实施方案20’至22’任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁的组合。
24’.实施方案23’的固体药物组合物，包含
20至30重量-％、优选22至26重量-％的甘露醇，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
25’.实施方案24’的固体药物组合物，包含
30至45重量-％、优选30至40重量-％的索非布韦，
5至15重量-％、优选7至13重量-％的共聚维酮，
20至30重量-％、优选22至26重量-％的甘露醇，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
26’.实施方案27’的固体药物组合物，包含
30至40重量-％的索非布韦，
7至13重量-％的共聚维酮，
22至26重量-％的甘露醇，
24至28重量-％的微晶纤维素，
2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.8至5重量-％的胶体二氧化硅，
任选的1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
各自基于固体药物组合物的总重量计，其中各组分总共至100％。
27’.实施方案1’至26’任一项的固体药物组合物，其为片剂或包衣片剂。
28’.实施方案27’的固体药物组合物，其中片剂的片重范围为900mg至1300mg。
29’.实施方案1’至28’任一项的固体药物组合物，通过或可通过包括如下的方法获得：
(i)制备包含索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的混合物，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(ii)将从(i)获得的混合物加工成固体药物组合物，其中优选固体药物组合物是片剂。
30’实施方案29’的固体药物组合物，所述方法包括：
(ii)直接将从(i)获得的混合物加工成药物组合物。
31’实施方案29’或30’的固体药物组合物，其中(ii)包括如下的一种或多种：
(i)的混合物的湿法制粒、干法制粒、压制、熔融挤出。
32’.实施方案29’至31’任一项的固体药物组合物，其中(ii)包括将(i)的混合物熔融挤出、优选将(i)的混合物热熔融挤出。
33’.实施方案1’至32’任一项的固体药物组合物，其中索非布韦在熔融挤出前是至少一种结晶形式或无定形形式或作为至少一种结晶形式和无定形形式的混合物的索非布韦，其中优选至少95重量-％、优选至少99重量-％、更优选至少99.9重量-％的索非布韦以至少一种结晶形式存在，优选结晶形式是形式1。
34’.实施方案1至33’任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％、优选至少99.5重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
35’.实施方案1’至34’任一项的固体药物组合物，其中熔融挤出在至少100℃、优选至少150℃的温度进行。
36’.用于在治疗人的丙型肝炎的方法中使用的实施方案1’至35’任一项的固体药物组合物。
37’.用于治疗人的丙型肝炎的实施方案1’至36’任一项的固体药物组合物。
38’.制备实施方案1’至37’任一项的固体药物组合物的方法，该方法包括：
(i)制备包含索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的混合物，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(ii)将从(i)获得的混合物加工成固体药物组合物。
39’.实施方案38’的方法，所述加工包括
(ii)直接将从(i)获得的混合物加工成药物组合物。
40’.实施方案38’或39’的方法，其中(ii)包括如下的一种或多种：(i)的混合物的湿法制粒、干法制粒、压制、熔融挤出。
41’.实施方案38’至40’任一项的方法，其中(ii)包括将(i)的混合物熔融挤出、优选将(i)的混合物热熔融挤出。
42’.实施方案38’至41’任一项的方法，其中固体药物组合物是固体分散体。
43’.实施方案1’任一项的方法，其中在(i)中，索非布韦相对于所述至少一种基质化合物的重量比为至少10:1，优选6:1至1:1的范围、更优选5:1至2:1的范围、更优选4.5:1至2.6:1的范围。
44’.实施方案40’至43’任一项的方法，其中(ii)包括在75至175℃范围、优选90至150℃范围的温度熔融挤出。
45’.实施方案40’至44’任一项的方法，其中在(ii)的熔融挤出后的方法包括冷却、优选冷却至10至40℃的范围、优选20至30℃范围的温度。
46’.实施方案38’至45’任一项的方法，其中索非布韦在加工前、优选在熔融挤出前是至少一种结晶形式或无定形形式或作为至少一种结晶形式和无定形形式的混合物的索非布韦，其中优选至少95重量-％、优选至少99重量-％、更优选至少99.9重量-％的索非布韦以至少一种结晶形式存在。
47’实施方案38’至46'任一项的方法，其中直接在制备固体组合物后，固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％、优选至少99.5重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
48’.实施方案38’至47’任一项的方法，其中所述至少一种可药用基质化合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选由其组成。
49’.实施方案38’至48’任一项的方法，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含共聚维酮，优选由共聚维酮组成。
50’.实施方案38’至49’任一项的方法，其中组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
51’.实施方案38’至50’任一项的方法，其中固体药物组合物的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和一种或多种可药用赋形剂组成。
52’.实施方案38’至51’任一项的方法，其中基于固体药物组合物的总重量计，固体药物组合物的15至95重量-％、优选30至45重量-％、更优选30至40重量-％由索非布韦组成。
53’.实施方案38’至52’任一项的方法，其中基于固体药物组合物的总重量计，固体药物组合物的3至15重量-％、更优选3至13重量-％、更优选3至5重量-％由所述至少一种可药用基质化合物组成。
54’.实施方案38’至53’任一项的方法，其中固体药物组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％的表面活性剂。
55’.实施方案38’至54’任一项的方法，其中固体药物组合物是固体分散体。
56’.实施方案38’至55’任一项的方法，其中固体药物组合物是口服剂量形式、优选片剂。
57’.实施方案38’至56’的方法，其中所述一种或多种可药用赋形剂包括如下的一种或多种：至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、任选的至少一种润滑剂及其两种或更多种的组合。
58’.实施方案38’至57’的方法，其中所述一种或多种可药用赋形剂优选包含、更优选是至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和至少一种润滑剂的组合。
59’.实施方案58’的方法，其中所述至少一种稀释剂包括如下的一种或多种：碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压性糖、甜食用糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、肌醇、白陶土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、糖粉、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙，其中所述至少一种崩解剂包括如下的一种或多种：琼脂、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、胶、柑橘浆、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、水合硅酸铝、离子交换树脂如polyacrin potassium(波拉克立钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱土、天然海绵、波拉克林钾、马铃薯淀粉、粉状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、任选与一种或多种酸化剂混合的碳酸氢钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐，其中所述至少一种助流剂包括如下的一种或多种：胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物，其中所述至少一种润滑剂包括如下的一种或多种：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌。
59’.实施方案38’至58’任一项的方法，其中所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、任选的硬脂酸镁的组合。
60’.实施方案38’至59’任一项的方法，用于制备实施方案1至37’任一项的固体药物制剂。
61’.实施方案38’至60’任一项的方法，其中固体药物组合物是片剂。
62’.通过或可通过实施方案38’至61’任一项获得的固体药物组合物。
63’.通过或可通过实施方案38’至61’任一项获得的片剂。
64’.实施方案1’至37’和62’任一项的固体药物组合物在制备用于治疗人的丙型肝炎的药剂中的用途。
65’.治疗丙型肝炎的方法，该方法包括给需要其的人施用实施方案1’至37’和62’任一项的固体药物组合物。
66’.通过或可通过熔融挤出、优选热熔融挤出获得的实施方案1’至37’任一项的固体药物组合物。根据进一步的方面，本发明通过如下实施方案和由给出的从属和反引用所产生的实施方案的组合进行解释说明：
1*.固体药物组合物，其中固体药物组合物包含式(I)的索非布韦
和一种或多种可药用赋形剂，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，和固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成。
2*.实施方案1*的固体药物组合物，其中组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
3*.实施方案1*或2*的固体药物组合物，其中固体药物组合物基于固体药物组合物的总重量计包含15至95重量-％、优选20至70重量-％、优选20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％的量的索非布韦。
4*.实施方案1*至3*任一项的固体药物组合物，其中基于固体药物组合物的总重量计，20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％。
5*.实施方案1*至4*任一项的固体药物组合物，其中基于固体药物组合物的总重量计，30或35或40或45重量-％的固体药物组合物由索非布韦组成。
6*.实施方案1*至5*任一项的固体药物组合物，其中至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％的固体药物组合物由索非布韦和一种或多种可药用赋形剂组成。
7*.实施方案1*至6*任一项的固体药物组合物，为选自颗粒、胶囊如填充颗粒的胶囊、囊剂、小丸、糖锭剂、锭剂、药片、软锭剂或片剂、例如未包衣片剂、包衣片剂、泡腾片剂、可溶片剂、可分散片剂、口服分散片剂、口腔用片剂、可咀嚼片剂或挤出物的口服剂型，优选固体药物组合物是片剂或包衣片剂。
8*.实施方案1*至7*任一项的固体药物组合物，除索非布韦以外还包含一种或多种其它HCV药物、包括一种或多种式(II)的雷迪帕韦
9*.实施方案1*至8*任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂和任选的所述一种或多种其它HCV药物组成。
10*.实施方案1*至9*任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂包括如下的一种或多种：至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、至少一种润滑剂和任选的至少一种包衣料及其两种或更多种的组合。
11*.实施方案10*的固体药物组合物，其中所述至少一种稀释剂包括如下的一种或多种：碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压性糖、甜食用糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、肌醇、白陶土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、糖粉、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙。
12*.实施方案11*的固体药物组合物，其中所述至少一种稀释剂选自甘露醇和微晶纤维素或其混合物，其中甘露醇优选是干燥甘露醇。
13*.实施方案10*至12*任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种崩解剂包括如下的一种或多种：琼脂、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、胶、柑橘浆、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、瓜尔胶、水合硅酸铝、离子交换树脂如polyacrin potassium(波拉克立钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱土、天然海绵、波拉克林钾、马铃薯淀粉、粉状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、任选与一种或多种酸化剂混合的碳酸氢钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐。
14*.实施方案13*的固体药物组合物，其中所述至少一种崩解剂选自胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素，优选是交联羧甲纤维素钠如Ac-Di-Sol。
15*.实施方案10*至14*任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种助流剂包括如下的一种或多种：胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物。
16*.实施方案15*的固体药物组合物，其中至少一种助流剂是二氧化硅。
17*.实施方案10*至16*任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种润滑剂包括如下的一种或多种：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌。
18*.实施方案17*的固体药物组合物，其中所述至少一种助流剂是硬脂酸镁。
19*.实施方案10*至18*任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种包衣料包括如下的一种或多种：水性膜包衣料。
20*.实施方案19*的固体药物组合物，其中所述至少一种水性膜包衣料选自欧巴代和欧巴代II。
21*.实施方案1*至20*任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、至少一种润滑剂和任选的至少一种包衣料的组合。
22*.实施方案10*至21*任一项的固体药物组合物，包含
25至35重量-％、优选25至35重量-％的稀释剂，
25至40重量-％、优选25至35重量-％的崩解剂，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的助流剂，
1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的润滑剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
23*.实施方案10*至22*任一项的固体药物组合物，包含
30至45重量-％、优选30至40重量-％的索非布韦，
25至35重量-％、优选25至30重量-％的稀释剂，
25至40重量-％、优选25至30重量-％的崩解剂，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的助流剂，
1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的润滑剂，和
任选的1至3.5、优选2至3重量-％的水性膜包衣料，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
24*.实施方案1至23*任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁和任选的水性膜包衣料如欧巴代II的组合。
25*.实施方案1*至24*任一项的固体药物组合物，包含
25至35重量-％、优选25至30重量-％的甘露醇，
25至34重量-％、优选25至30-％重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，和
任选的1.5至3.5重量-％的包衣料、优选水性膜包衣料，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
26*.实施方案1*至25*任一项的固体药物组合物，包含
25至60重量-％、优选30至45重量-％的索非布韦，
25至35重量-％、优选25至30重量-％的甘露醇，
25至36重量-％、优选25至30-％重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，和
任选的1.5至3.5重量-％包衣料、优选水性膜包衣料、优选欧巴代II，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
27*.实施方案25*或26*的固体药物组合物，包含
30至40重量-％的索非布韦，
26至29重量-％的甘露醇，
26至28重量-％的微晶纤维素，
3.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.8至4重量-％的胶体二氧化硅，
任选的1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
任选的2.5至3.5重量-％的包衣料、优选水性膜包衣料，
各自基于固体药物组合物的总重量计，其中各组分总共至100％。
28*.实施方案1*至27*任一项的固体药物组合物，为片剂，优选选自未包衣片剂、包衣片剂、泡腾片剂、可溶片剂、可分散片剂、口服分散片剂、口腔用片剂、可咀嚼片剂，优选固体药物组合物是片剂或包衣片剂。
29*.实施方案28*的固体药物组合物，其中片剂是包衣片剂。
30*.实施方案28*或30*的固体药物组合物，其中口服剂量形式、优选片剂或包衣片剂的片重范围为900mg至1300mg。
31*.实施方案1*至30*任一项的固体药物组合物，通过或可通过包括如下的方法获得：
(i)提供无定形索非布韦，
(ii)将(i)的无定形索非布韦和一种或多种可药用赋形剂混合，其中至少99重量-％的混合物由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物。
32*.实施方案1*至30*任一项的固体药物组合物，通过或可通过包括如下的方法获得：
(i)通过快速干燥、更优选通过喷雾干燥包含索非布韦和一种或多种溶剂的溶液而提供无定形索非布韦；
(ii)将(i)的无定形索非布韦和一种或多种可药用赋形剂混合，其中至少99重量-％的混合物由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物。
33*.实施方案31*或32*的固体药物组合物，其中(iii)优选由如下组成：
(iii)直接将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物。
34*.实施方案31*至33*任一项的固体药物组合物，其中，在已经从(ii)获得后至多168小时、优选至多72小时、更优选至多24小时，根据(iii)将从(ii)获得的混合物加工成药物组合物，其中在此时间期间，混合物优选未接受30℃和75％相对湿度的应激条件、更优选在环境条件下存储。
35*.实施方案31*至34*任一项的固体药物组合物，其中(iii)包括如下的一种或多种：(ii)的混合物的湿法制粒、干法制粒、压制、熔融挤出。
36*.实施方案31*至35*任一项的固体药物组合物，其中(iii)包括干法制粒。
37*.实施方案31*至36*任一项的固体药物组合物，其中(iii)还包括将固体药物组合物进行包衣。
38*.实施方案31*至37*任一项的固体药物组合物，其中(i)包括
(i’)制备索非布韦和一种或多种溶剂的溶液。
39*.实施方案31*至39*任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种溶剂选自有机溶剂及其两种或更多种的组合。
40*.实施方案39*的固体药物组合物，其中有机溶剂选自C1-C2卤代烃如CH2Cl2、C1-C4醇如C1醇如甲醇、C2醇如乙醇、C3醇如丙醇或C4醇如丁醇；C3-C6酮如C3酮如丙酮、C4酮、C5酮或C6酮、C2-C6醚如C2醚、C3醚、C4醚、C5醚或C6醚；C3-C5酯如C3酯、C4酯或C5酯如乙酸乙酯、其两种或更多种的组合以及其一种或多种与水的组合。
41*.实施方案50*的固体药物组合物，其中快速干燥是喷雾干燥。
42*.用于在治疗人的丙型肝炎的方法中使用的实施方案1*至41*任一项的固体药物组合物。
43*.用于治疗人的丙型肝炎的实施方案1*至42*任一项的固体药物组合物。
44*.制备实施方案1*至43*任一项的固体药物组合物的方法，该方法包括
(i)提供无定形索非布韦。
(ii)将(i)的无定形索非布韦和一种或多种可药用赋形剂混合，其中至少99重量-％的混合物由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物。
45*.制备实施方案1*至43*任一项的固体药物组合物的方法，该方法包括
(i)通过快速干燥、更优选通过喷雾干燥包含索非布韦和一种或多种溶剂的溶液而提供索非布韦
(ii)将(i)的无定形索非布韦和一种或多种可药用赋形剂混合，其中至少99重量-％的混合物由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物，其中优选固体药物组合物是片剂。
46*.实施方案44*或45*的方法，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％、优选至少99.5重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
47*.实施方案44*至46*任一项的方法，其中(iii)优选由如下组成：(iii)直接将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物。
48*.实施方案44*至47*任一项的方法，其中在(ii)之后和在(iii)之前，从(ii)获得的混合物未进行任何改变。
49*.实施方案44*至48*任一项的方法，其中，在已经从(ii)获得后至多168小时、优选至多72小时、更优选至多24小时，根据(iii)将从(ii)获得的混合物加工成药物组合物，其中在此时间期间，混合物优选未接受30℃和75％相对湿度的应激条件、更优选在环境条件下存储。
50*.实施方案44*至49*任一项的方法，其中(iii)包括如下的一种或多种：
(ii)的混合物的湿法制粒、干法制粒、压制、熔融挤出。
51*.实施方案50*的方法，其中(iii)包括直接压制或干法制粒。
52*.实施方案44*至51*任一项的方法，其中(iii)还包括将固体药物组合物进行包衣。
53*.实施方案45*至52*任一项的方法，其中(i)包括
(i’)制备索非布韦和一种或多种溶剂的溶液。
54*.实施方案45*至53*的方法，其中一种或多种溶剂选自有机溶剂及其两种或更多种的组合。
55*.实施方案54*的方法，其中有机溶剂选自C1-C2卤代烃如CH2Cl2、C1-C4醇如C1醇如甲醇、C2醇如乙醇、C3醇如丙醇或C4醇如丁醇；C3-C6酮如C3酮如丙酮、C4酮、C5酮或C6酮；C2-C6醚如C2醚、C3醚、C4醚、C5醚或C6醚；C3-C5酯如C3酯、C4酯或C5酯如乙酸乙酯、其两种或更多种的组合以及其一种或多种与水的组合。
56*.实施方案45*至54*任一项的方法，其中快速干燥是喷雾干燥。
57*.实施方案44*至55*任一项的方法，其中基于固体药物组合物的总重量计，固体药物组合物包含15至95重量-％、优选20至70重量-％、优选20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％的量的。
58*.实施方案44*至57*任一项的方法，其中基于固体药物组合物的总重量计，20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％。
59*.实施方案44*至58*任一项的方法，其中基于固体药物组合物的总重量计，30或35或40或45重量-％的固体药物组合物由索非布韦组成。
60*.实施方案44*至59*任一项的方法，其中至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％的固体药物组合物由索非布韦和一种或多种可药用赋形剂组成。
61*.实施方案44*至60*任一项的方法，其中固体药物组合物是选自颗粒、胶囊如填充颗粒的胶囊、囊剂、小丸、糖锭剂、锭剂、药片、软锭剂或片剂、例如未包衣片剂、包衣片剂、泡腾片剂、可溶片剂、可分散片剂、口服分散片剂、口腔用片剂、可咀嚼片剂或挤出物的口服剂型，优选固体药物组合物是片剂或包衣片剂。
62*.实施方案44*至61*任一项的方法，其中(ii)的所述一种或多种可药用赋形剂包括如下的一种或多种：至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、至少一种润滑剂及其两种或更多种的组合。
63*.实施方案62*的方法，其中所述至少一种稀释剂包括如下的一种或多种：碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压性糖、甜食用糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、肌醇、白陶土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、糖粉、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙，其中所述至少一种崩解剂包括如下的一种或多种：琼脂、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、胶、柑橘浆、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、水合硅酸铝、离子交换树脂如polyacrin potassium(波拉克立钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱土、天然海绵、波拉克林钾、马铃薯淀粉、粉状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、任选与一种或多种酸化剂混合的碳酸氢钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐，其中所述至少一种助流剂包括如下的一种或多种：胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物，其中所述至少一种润滑剂包括如下的一种或多种：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌。
64*.实施方案44*至63*任一项的方法，其中(ii)的所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁的组合。
65*.实施方案44*至64*任一项的方法，用于制备实施方案1*至43*任一项的固体药物制剂。
66*.通过或可通过实施方案44*至65*任一项获得的固体药物组合物。
67*.通过或可通过实施方案44*至66*任一项的方法获得的片剂。
68*.实施方案1*至43*任一项的固体药物组合物在制备用于治疗人的丙型肝炎的药剂中的用途。
69*.制备丙型肝炎的方法，该方法包括给需要其的人施用实施方案1*至43*或66*任一项的固体药物组合物。
70*.制备无定形索非布韦的方法，该方法包括将索非布韦喷雾干燥。
本发明通过以下参考实施例和实施例进行了进一步说明。
实施例
参考实施例1：动态水蒸气吸附(DVS)测量-在75％相对湿度和25℃的
Δm(解吸)和Δm(吸附)的测定
采用SPSx-1μ(1micro)水分吸收分析仪(ProUmid GmbH&Co.KG，Ulm，德国)记录了吸附-解吸等温线，由吸附-解吸等温线获得了在75％相对湿度和25℃的Δm(解吸)和Δm(吸附)的值。在环境相对湿度(r.h.)、在本案中在40％r.h.开始所给的测量循环。r.h.降低至3％、然后降低至0％。对于该等温线，在各图中使用其中有白色x的黑色方块。随后，记录吸附等温线(符号：图中的■)，即r.h.升至5％、然后升至10％和然后以10％的幅度(step)升高。一旦达到所选的最大r.h.值，记录解吸等温线(符号：图中的●)，以10％的幅度开始降低至10％的r.h.，然后r.h.以5％的幅度降低至0％r.h.。最后的幅度由增加r.h.至环境r.h.组成。对于最后幅度获得的等温线，在各图中使用其中有白色星号的黑色方块作为符号。每个幅度的时间设置为3至5小时。对于所有幅度和所有等温线，温度设置为25±0.1℃。为了获得Δm(解吸)和Δm(吸附)值，通过将所给解吸等温线的y轴上标绘的Δm(解吸)值与各吸附等温线的y轴上标绘的Δm(吸附)值相比较，获得了本发明的附图中显示的所记录的吸附-解吸等温线。
参考实施例2：湿稳定性的测定
将25-30mg按照以下实施例制备的所给固体组合物暴露于75％相对湿度和40℃温度的氛围8周或更长时间，经由如参考实施例3中所述的XRD就无定形而言进行分析。在实施例2中，样品在2周后潮解。
参考实施例3：XRPD测定
采用PANalytical X’Pert PRO衍射计获得X-射线粉末衍射图(XRPD)，所述衍射计装配有传输几何中的θ/θ耦合测角计、具有孔板夹的程序控制XYZ阶段、具有聚焦镜和固态PIXcel检测器的Cu-Kα1,2放射(波长0.15419nm)。在环境条件下以45kV管电压和40mA管电流、应用0.013°2-θ步长和每步40s(255通道)在2°至40°2-θ的角范围记录图。
实施例1：包含无定形索非布韦的固体药物组合物的制备
将5.000mg按照WO 2011/123645 A的实施例10制备的索非布韦结晶形式1和1.125mgVA 64Fine(乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物；来自BASF SE；ΔΔm＝-0.09％；该基质化合物的DVS等温线显示在图1中)干混合。将所得干混合物于(120±30)℃采用DSM-Explore V Micro Compounder进行热熔融挤出。所得挤出物冷却至环境温度。然后将冷却的挤出物采用筛目为0.5mm的筛进行破碎。通过筛目为0.5mm的筛，将如下表1中给出的组分和各自的量混合，得到单独混合物。在于环境条件存储后，在已经制备后168小时使用固体组合物。
表1
实施例1的混合物
采用FlexiTab装置将所得混合物加工成几何形状为20mm x 9mm和质量为1.20g的椭圆形片。用于制备片剂的压力为14.1kN。然后，将固体药物组合物如参考实施例2中所述接受75％相对湿度和40℃温度的氛围8周。发现：虽然无定形索非布韦在上述固体组合物中不稳定，但是直接在其制备后固体组合物中所包含的无定形索非布韦在最终获得的固体药物组合物中是稳定的。图2中位于上面的图显示了各自的XRDP。清楚的是，将图2中位于上面的图与位于中间和下面的图中的两种不同的甘露醇结晶形式的两个XRPD相比较，可以注意到，除了甘露醇，在片剂中不存在其它结晶化合物，因此片剂中所包含的索非布韦完全以无定形形式存在。
实施例2：包含无定形索非布韦和VA64的固体分散体的制备
将200mg索非布韦结晶形式1(按照WO 2011/123645 A，实施例10制备)和45mgVA64(乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物，从BASF SE购买获得)溶于4mL乙醇中，然后加入12mL DI水。将均匀溶液在液氮中冷冻，在0至2巴压力下、在-40℃至-30℃的温度冷冻干燥，得到无定形固体分散体。图3显示了固体分散体的X-射线粉末衍射图(XRPD)。
将所得固体分散体接受参考实施例2的湿稳定性测试，导致样品潮解。在75％相对湿度和40℃温度存储2周后，获得透明凝胶。如所述所示，无定形索非布韦在实施例2的固体组合物中是不稳定的。然而，直接在其制备后在该固体组合物中所包含的无定形索非布韦在最终获得的固体药物组合物中是稳定的。
实施例3：包含无定形索非布韦的固体药物组合物的制备:热熔融挤出
将400mg按照WO 2011/123645 A的实施例10制备的索非布韦结晶形式1、90mg(乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物；来自BASFSE)、270mg甘露醇粉末、300mg微晶纤维素、30mg交联羧甲纤维素钠和54mg胶体二氧化硅干混合并匀化。
将所得干混合物于(120±30)℃采用DSM-Explore V Micro Compounder进行热熔融挤出。所得挤出物冷却至环境温度(25℃)。然后将冷却的挤出物采用筛目为1.5mm的筛进行破碎。
将挤出物进一步与60mg微晶纤维素、30mg交联羧甲纤维素钠、6mg胶体二氧化硅和9mg硬脂酸镁混合。将混合物通过直接压制进行压片。
片剂用欧巴代II进行包衣。
表3
实施例3的混合物
将所得包含无定形索非布韦的固体药物组合物接受参考实施例2的湿稳定性测试。在75％相对湿度和40℃温度存储后，没有观察到变化。如图4所示，在0、1、2和3个月测定了XRPD图。图4报道了相应的XRPD图。“a”图相应于在稳定性测试开始时测定的XRPD，而b、c和d图分别相应于在1、2和3个月后测定的XRPD。XRPD中的峰归因于甘露醇，而样品中的索非布韦是无定形并保持无定形。如图4的数据所示，无定形索非布韦在实施例3的固体药物组合物中被稳定化。按照参考实施例3测定了XRPD图。
附图简述
图1在其较上部分显示了基质化合物Kollidon VA 64 Fine的DVS等温线(实施例1)，如参考实施例1中所述进行记录。x轴显示了r.h.(相对湿度，％)值，从左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0处具有刻度线。y轴显示了Δm值(％)，从底到顶在-10.0、0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0处具有刻度线。Δm(解吸)值从解吸等温线(符号:●)获得，Δm(吸附)值从吸附等温线(符号:■)获得。在75％r.h.处，ΔΔm值(如参考实施例1中所述测定)为-0.09。这特别显示在图1的较下部分中，其为图1的较上部分的详细部分。
图2显示了3个XRPD的重叠。在较上的图中，在参考实施例1的湿稳定性测试后的实施例1的片剂的XRPD。在中间的图中，显示了片剂中所包含的甘露醇的第一种结晶形式的XRPD。在下面的图中，显示了片剂中所包含的甘露醇的第二种结晶形式的XRPD。参考实施例3描述了XRPD测定的参数。x轴显示了2θ/°值，从左到右在10、20、30处具有刻度线。y轴显示了计数强度，从底到顶在0、1000和2000处具有刻度线。
图3：根据实施例2制备的固体组合物的代表性XRPD图。x轴显示了2θ/°值，从左到右在10、20、30处具有刻度线。y轴显示了计数强度，从底到顶在0、500和1000处具有刻度线。
图4：根据实施例3制备的固体药物组合物(片剂)的代表性XRPD图a、b、c和d。在实施例3的组合物的稳定性测试期间已经测定了XRPD图(3个月，40℃，75％r.h.)。“a”图相应于在稳定性测试开始时测定的XRPD，而b、c和d图分别相应于在1、2和3个月后测定的XRPD。XRPD中的峰归因于甘露醇，类似于对实施例1和图2所述，而样品中的索非布韦是无定形并保持无定形。
所引用的现有技术：
-WO 2010/135569 A
-WO 2013/101550 A
-WO 2011/123645 A

Claims (15)

1.包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含式(I)的索非布韦
和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或至少55重量-％、优选至少55重量-％的量的索非布韦。
其中在所述至少一种可药用基质化合物的吸附-解吸等温线中，根据动态水蒸气吸附测量进行测定，ΔΔm/％为<0，ΔΔm/％被定义为在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(解吸)/％减去在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(吸附)/％。
2.权利要求1的固体药物组合物，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算包含55至95重量-％、优选65至90重量-％、更优选75至85重量-％的量的索非布韦。
3.权利要求1或2的固体药物组合物，其中ΔΔm/％的范围是-0.1≤ΔΔm/％<0。
4.权利要求1至3任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物及其两种或更多种的组合，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选由其组成。
5.权利要求4的固体药物组合物，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含共聚维酮、优选由共聚维酮组成。
6.权利要求1至5任一项的固体药物组合物，其中固体组合物是固体分散体。
7.权利要求1至6任一项的固体药物组合物，为片剂。
8.权利要求1至7任一项的固体药物组合物，包含固体组合物和至少一种可药用赋形剂。
9.权利要求8的固体药物组合物，其中所述至少一种可药用赋形剂包括如下的一种或多种：至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、至少一种润滑剂及其两种或更多种的组合，优选是至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和至少一种润滑剂的组合。
10.权利要求8或9的固体药物组合物，其中所述至少一种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁的组合。
11.用于在治疗人的丙型肝炎的方法中使用的权利要求1至10任一项的固体组合物。
12.制备权利要求1至11任一项的固体药物组合物的方法，该方法包括：
(i)制备包含索非布韦和至少一种可药用基质化合物的固体组合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或至少55重量-％、优选至少55重量-％的量的索非布韦，
(ii)将从(i)获得的固体组合物加工成药物组合物；
其中在所述至少一种可药用基质化合物的吸附-解吸等温线中，根据动态水蒸气吸附测量进行测定、特别是根据如本文的参考实施例1中所述的动态水蒸气吸附测量进行测定，ΔΔm/％为<0，ΔΔm/％被定义为在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(解吸)/％减去在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(吸附)/％，
其中所述方法优选包括：
(ii)直接将从(i)获得的固体组合物加工成药物组合物，
其中在(i)之后和在(ii)之前，从(i)获得的固体组合物未进行任何改变。
13.权利要求12的方法，其中(i)包括将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物、优选由其组成的基质中，其中索非布韦相对于所述至少一种基质化合物的重量比为至少5.5:4.5、优选5.5:4.5至9.5:0.5的范围、更优选6.5:3.5至9.0:1.0的范围、更优选7.5:2.5至8.5:1.5的范围，
其中(i)优选包括将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物、优选由其组成的基质中，其中所述包埋包括将所述至少一种可药用基质化合物连同索非布韦一起熔融，或者其中所述包埋包括制备索非布韦在至少一种溶剂中的溶液，所述至少一种溶剂优选选自水、有机溶剂及其两种或更多种的组合，更优选选自C1-C2卤代烃、C1-C4醇、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯及其两种或更多种的组合，其中所述溶液优选进行干燥、优选通过将溶液冷冻干燥或将溶液喷雾干燥。
14.权利要求12或13的方法，其中(ii)包括制备从(i)获得的固体组合物和至少一种可药用赋形剂的混合物和将混合物加工成片剂。
15.包含式(I)的索非布韦和至少一种可药用基质化合物的固体组合物的用途，
其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种可药用基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或至少55重量-％、优选至少55重量-％的量的索非布韦，其中在所述至少一种可药用基质化合物的吸附-解吸等温线中，根据动态水蒸气吸附测量进行测定、特别是根据如本文的参考实施例1中所述的动态水蒸气吸附测量进行测定，ΔΔm/％为<0，ΔΔm/％被定义为在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(解吸)/％减去在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(吸附)/％，
所述用途是用于制备湿稳定性为至少95％的固体药物组合物，其中湿稳定性被定义为已经暴露于40℃和75％相对湿度8周后固体药物组合物中存在的固体无定形索非布韦的量，相对于在所述暴露之前固体药物组合物中存在的固体无定形索非布韦的量而言，其中固体组合物优选与至少一种可药用赋形剂联合使用，所述可药用赋形剂优选包含、更优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁的组合。
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