CN109496151A - 用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物 - Google Patents

用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及塞来昔布或其药学上可接受的盐的稳定的口服液体药物组合物。在以50rpm的速度搅拌下经受pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)时，存在于如本文所述的组合物中的塞来昔布至少60分钟不显示任何沉淀。本申请还涉及制备所述塞来昔布组合物的方法和使用所述塞来昔布组合物的方法。

Description

用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物
相关申请
本申请要求2016年5月27日提交的美国临时专利申请No.62/342874的优先权，其全部公开内容通过援引加入本文。
背景技术
非甾体抗炎药(NSAID)通常用于治疗急性疼痛，炎性疼痛，内脏痛，爆发性疼痛(breakthrough pain)，伤害性疼痛，神经性疼痛，痛经，术后疼痛，急性产后疼痛，手术后疼痛管理，骨关节炎、风湿性关节炎中的慢性疼痛，以及其它疾病和原因造成的疼痛。
塞来昔布在美国以商品名作为口服胶囊而获得批准，并且用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛、慢性疼痛、原发性痛经和家族性腺瘤性息肉病。可获得的规格为50mg、100mg、200mg和400mg。
转让给Searle的美国专利No.5,466,823中对塞来昔布进行了描述，其描述了一类1,5-二芳基吡唑及其盐以及制备这些化合物的方法。
塞来昔布在化学上被命名为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，是二芳基取代的吡唑类。经验式为C17H14F3N3O2S，分子量为381.38；化学结构如下：
美国专利No.5,466,823包含对用于1,5-二芳基吡唑给药的制剂，包括诸如片剂和胶囊的口服给药剂型的一般性提及。
美国专利No.5,760,068描述了一类1,5-二芳基吡唑化合物，包括塞来昔布，它们是环加氧酶-2的选择性抑制剂，并且可以给药用于治疗与类风湿性关节炎和骨关节炎相关的病理状态等病患和病症。
塞来昔布是一种疏水性和高渗透性药物，属于生物药剂学分类系统的II类。塞来昔布是一种基本上不溶于水的中性分子，这导致了较高的吸收差异性，因此在口服给药后具有有限的生物利用度。其还具有系统前代谢。
塞来昔布在5℃至40℃之间的水溶解性为约5μg/ml，其在pH<9的情况下是非pH依赖性的。当例如以胶囊的形式口服给药时，塞来昔布不易溶解和分散以在胃肠道中快速吸收。口服给药与所需药理作用的延迟起效有关。已知，口服给药时，塞来昔布需要约3个小时达到峰值血浆浓度，因此在给药后具有延迟起效。此外，食物的摄入进一步影响药物吸收。然而，在偏头痛、手术疼痛、损伤、肾结石引起的疼痛和关节炎的情况下，急性疼痛需要立即或更快地疼痛缓解。
因此，本领域对提供更快的疼痛缓解的塞来昔布或其药用盐的组合物的需求仍然未得到满足。
发明内容
本申请提供包含塞来昔布或其药用盐的组合物和用于施用此类组合物的方法，所述组合物可容易地溶解和/或分散以在胃肠道中快速吸收，从而提供更快的疼痛缓解。
本文所公开的一些实施方案提供稳定的口服液体药物组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中，在以50rpm的速度搅拌下，在第60分钟测量时，所述组合物在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中不显示任何沉淀。
在一些实施方案中，所述组合物基本上不含选自聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类(pluronics)、聚乙烯吡咯烷酮以及纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)的沉淀抑制剂。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂是聚乙氧基蓖麻油(以KOLLIPHOR市售)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(lauryl macrogolglycerides)(以44/14市售)，或其组合。
在一些实施方案中，所述至少一种中链甘油酯是三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯(以300市售)、单辛酸甘油酯(以MCM C8市售)，或其组合。在一些实施方案中，所述至少一种极性溶剂选自：丙二醇、分子量为400至1000的聚乙二醇、甘油、C2至C8一元醇和多元醇(例如，乙醇)、直链或支链构型的C7至C18醇、水，以及其组合物。
在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量是占所述组合物的总重量的约1重量％至约80重量％的塞来昔布。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂以所述组合物的总重量的约10重量％至约70重量％的量存在。
在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂与塞来昔布的重量比为约4.0:1.0至约20:1.0。在一些实施方案中，所述至少一种极性溶剂以所述组合物的总重量的约20重量％至约80重量％的量存在。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂与所述至少一种极性溶剂的重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00。
在一些实施方案中，所述至少一种中链甘油酯以所述组合物的总重量的约5重量％至约75重量％的量存在。在一些实施方案中，当在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的250ml禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中测试时，所述组合物的平均油滴大小不大于500nm。
在一些实施方案中，所述组合物的粘度为约20cps至约1000cps。在一些实施方案中，所述组合物的密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。在一些实施方案中，所述组合物的透光度为至少40％。在一些实施方案中，所述组合物的pH为约3至约7。
在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约40％。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约240mg。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约55％。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约180mg。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约70％。
在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约120mg。在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物，在口服给药至禁食条件下的人类个体时，提供以下药代动力学参数中的至少一个：
约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
不超过8分钟的时滞(Tlag)。
在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物包含：a)治疗有效量的塞来昔布；b)至少一种药学上可接受的赋形剂；c)量为约35％w/w至约45％w/w的至少一种增溶剂；以及d)量为约25％w/w至约42％w/w的至少一种极性溶剂，其中所述增溶剂和极性溶剂以约0.60:1至约1.8:1的重量比存在；并且其中所述稳定的口服液体药物组合物的粘度为约20cps至约1000cps，密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。
本文所公开的一些实施方案提供稳定的口服液体药物组合物，其包含约100mg至250mg的塞来昔布、至少一种药学上可接受的赋形剂、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯以及至少一种极性溶剂，其中，当在50rpm和37℃下在具有沉降篮(sinker)的USP 2型装置中测试时，在具有0.5％的月桂基硫酸钠的900ml的0.01N HCl中，所述组合物：a)在10分钟的时间段释放不少于约70％的塞来昔布；或者b)在15分钟的时间段释放不少于约80％的塞来昔布。
在一些实施方案中，所述组合物基本上不含选自聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮以及纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)的沉淀抑制剂。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂是聚乙氧基蓖麻油(以KOLLIPHOR市售)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(以44/14市售)，或其组合。在一些实施方案中，所述至少一种中链甘油酯是三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯(以300市售)、单辛酸甘油酯(以MCM C8市售)，或其组合。
在一些实施方案中，所述至少一种极性溶剂选自：丙二醇、分子量为400至1000的聚乙二醇、甘油、C2至C8一元醇和多元醇(例如，乙醇)、直链或支链构型的C7至C18醇、水，及其组合物。
在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量是占所述组合物的总重量的约1重量％至约80重量％的塞来昔布。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂以所述组合物的总重量的约10重量％至约70重量％的量存在。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂与塞来昔布的重量比为约4.0:1.0至约20:1.0。
在一些实施方案中，所述至少一种极性溶剂以所述组合物的总重量的约20重量％至约80重量％的量存在。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂与所述至少一种极性溶剂的重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00。
在一些实施方案中，所述至少一种中链甘油酯以所述组合物的总重量的约5重量％至约75重量％的量存在。在一些实施方案中，当在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的250ml禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中测试时，所述组合物的平均油滴大小不大于500nm。
在一些实施方案中，所述组合物的粘度为约20cps至约1000cps。在一些实施方案中，所述组合物的密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。在一些实施方案中，所述组合物的透光度为至少40％。在一些实施方案中，所述组合物的pH为约3至约7。
在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约40％。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约240mg。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约55％。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约180mg。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约70％。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约120mg。
在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物，在口服给药至禁食条件下的人类个体时，提供以下药代动力学参数中的至少一个：
约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
不超过8分钟的时滞(Tlag)。
在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物包含：a)治疗有效量的塞来昔布；b)至少一种药学上可接受的赋形剂；c)量为约35％w/w至约45％w/w的至少一种增溶剂；以及d)量为约25％w/w至约42％w/w的至少一种极性溶剂，其中所述增溶剂和极性溶剂以约0.60:1至约1.8:1的重量比存在；并且其中所述稳定的口服液体药物组合物的粘度为约20cps至约1000cps，密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。
本文所公开的一些实施方案提供用于治疗人类个体的疼痛的方法，所述方法包括向所述个体给药稳定的口服液体药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的塞来昔布、量为约35％w/w至约45％w/w的至少一种增溶剂、量为约25％w/w至约42％w/w的至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂。
在一些实施方案中，所述疼痛与偏头痛相关。在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内使所述个体的疼痛消除。在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内导致所述个体的部分疼痛缓解。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少25％的受治疗的人类个体在给药后2小时消除疼痛。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少45％的受治疗的人类个体在给药后2小时部分疼痛缓解。
在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在给药后2小时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用安慰剂治疗的人类个体的百分比相比增加至少40％。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在给药后2小时部分缓解疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用安慰剂治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在给药后2小时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用商业上可获得的偏头痛治疗剂(例如，VIOXX 25(25mg)、VIOXX 50(50mg)和CAMBIA 50(50mg))治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在给药后2小时部分缓解疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用商业上可获得的偏头痛治疗剂(例如，VIOXX 25(25mg)、VIOXX 50(50mg)和CAMBIA 50(50mg))治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％。
在本文所公开的一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物。在本文所公开的一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物。
在本文所公开的一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体在给药后2小时提供疼痛消除的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物。在本文所公开的一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体在给药后2小时提供疼痛疼痛消除的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物。
在一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体在给药后少于约2小时提供部分疼痛缓解的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物。在一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体在给药后少于约2小时提供部分疼痛缓解的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物。
在一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体在给药后少于约2小时提供部分疼痛缓解的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物，其中所述部分疼痛缓解持续至少约4小时。在一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体在给药后少于约2小时提供部分疼痛缓解的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其中所述部分疼痛缓解持续至少约4小时。
在一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体在给药后少于约2小时提供部分疼痛缓解的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物，其中所述部分疼痛缓解是指，患有疼痛的所述人类个体根据范围为0(无疼痛)至3(剧烈疼痛)的疼痛的4级数字评级量表所报告的疼痛强度比给药前的评级低≥1级。在一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体在给药后少于约2小时提供部分疼痛缓解的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其中，所述部分疼痛缓解是指，患有疼痛的所述人类个体根据范围为0(无疼痛)至3(剧烈疼痛)的疼痛的数字评级量表所报告的疼痛强度比给药前的评级低≥1级。
在本文所公开的一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物，其中所述疼痛消除保持至少约2小时至约24小时。在本文所公开的一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其中所述疼痛消除保持至少约2小时至约24小时。
在一些实施方案中，用于减少患有偏头痛的人类个体的最令人烦恼的症状的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物，其中所述最令人烦恼的症状在给药所述组合物后约2小时内减少。在一些实施方案中，用于减少患有偏头痛的人类个体的最令人烦恼的症状的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其中所述最令人烦恼的症状在给药所述组合物后约2小时内减少。
在上述实施方案的一个方面，所述方法使与偏头痛相关的最令人烦恼的症状保持消除至少约2小时至约24小时。在一些实施方案中，用于减少患有偏头痛的人类个体的最令人烦恼的症状的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其中所述方法使与偏头痛相关的最令人烦恼的症状保持消除至少约2小时至约24小时。
本文所公开的一些实施方案提供在本申请中的任何实施方案中公开的稳定的口服液体药物组合物用于治疗个体的疼痛的用途。在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物包含治疗有效量的塞来昔布、量为约35％w/w至约45％w/w的至少一种增溶剂、量为约25％w/w至约42％w/w的至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂。在一些实施方案中，所述疼痛与偏头痛相关。
在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以使所述个体在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内消除疼痛。在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内导致所述个体部分疼痛缓解。
在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少25％的受治疗的人类个体在2小时时消除疼痛。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少45％的受治疗的人类个体在2小时时部分疼痛缓解。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在2小时时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用安慰剂治疗的人类个体的百分比相比增加至少40％。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在2小时时部分缓解疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用安慰剂治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％。
在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在2小时时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用商业上可获得的偏头痛治疗剂(例如，VIOXX 25(25mg)、VIOXX 50(50mg)和CAMBIA 50(50mg))治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在2小时时部分缓解疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用商业上可获得的偏头痛治疗剂(例如，VIOXX 25(25mg)、VIOXX 50(50mg)和CAMBIA 50(50mg))治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％。
本文所公开的一些实施方案提供塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，所述组合物包含(i)治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯；以及(ii)极性溶剂，其包括乙醇和甘油的混合物；其中所述组合物落在如图1所示的相图的阴影区域中，其中所述稳定的组合物的边界由阴影区域限定或由六个点(a、b、c、d、e和f)之间的连接线之间的区域限定，其中所述组合物包含约1％w/w至约80％w/w的塞来昔布，并且对应于下列基础组合物:乙醇:甘油的重量百分比：对于a为0.200:0.024:0.712，对于b为0.200:0.376:0.360，对于c为0.200:0.400:0.336，对于d为0.536:0.400:0.000，对于e为0.900:0.036:0.00，对于f为0.900:0.00:0.036。
在一些实施方案中，在以50rpm的速度搅拌下，在第60分钟测量时，所述组合物在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中不显示任何沉淀。在一些实施方案中，所述组合物基本上不含选自聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮以及纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)的沉淀抑制剂。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂是聚乙氧基蓖麻油(以KOLLIPHOR市售)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(以44/14市售)，或其组合。在一些实施方案中，所述至少一种中链甘油酯是三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯(以300市售)、单辛酸甘油酯(以MCM C8市售)，或其组合。
在一些实施方案中，所述至少一种极性溶剂选自：丙二醇、分子量为400至1000的聚乙二醇、甘油、C2至C8一元醇和多元醇(例如，乙醇)、直链或支链构型的C7至C18醇、水，以及其组合物。
在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量是占所述组合物的总重量的约1重量％至约80重量％的塞来昔布。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂以所述组合物的总重量的约10重量％至约70重量％的量存在。
在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂与塞来昔布的重量比为约4.0:1.0至约20:1.0。在一些实施方案中，所述至少一种极性溶剂以所述组合物的总重量的约20重量％至约80重量％的量存在。
在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂以所述组合物的总重量的约10重量％至约70重量％的量存在。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂与塞来昔布的重量比为约4.0:1.0至约20:1.0。在一些实施方案中，所述至少一种极性溶剂以所述组合物的总重量的约20重量％至约80重量％的量存在。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂与所述至少一种极性溶剂的重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00。
在一些实施方案中，所述至少一种中链甘油酯以所述组合物的总重量的约5重量％至约75重量％的量存在。在一些实施方案中，当在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的250ml禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中测试时，所述组合物的平均油滴大小不大于500nm。在一些实施方案中，所述组合物的粘度为约20cps至约1000cps。在一些实施方案中，所述组合物的密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。在一些实施方案中，所述组合物的透光度为至少40％。在一些实施方案中，所述组合物的pH为约3至约7。
在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约40％。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约240mg。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约55％。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约180mg。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约70％。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约120mg。
在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物，在口服给药至禁食条件下的人类个体时，提供以下药代动力学参数中的至少一个：
约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物包含：a)治疗有效量的塞来昔布；b)至少一种药学上可接受的赋形剂；c)量为约35％w/w至约45％w/w的至少一种增溶剂；以及d)量为约25％w/w至约42％w/w的至少一种极性溶剂，其中所述增溶剂和极性溶剂以约0.60:1至约1.8:1的重量比存在；并且其中所述稳定的口服液体药物组合物的粘度为约20cps至约1000cps，密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。
本文所公开的一些实施方案提供治疗人类个体的疼痛的方法，所述方法包括向所述个体给药稳定的口服液体药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂，其中所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后持续至少24小时使所述个体消除疼痛。
在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物包含治疗有效量的塞来昔布、量为约35％w/w至约45％w/w的至少一种增溶剂、量为约25％w/w至约42％w/w的至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂。
在一些实施方案中，所述疼痛与偏头痛相关。在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内使所述使个体消除疼痛。在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内导致所述个体部分疼痛缓解。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少25％的受治疗的人类个体在治疗后持续至少24小时消除疼痛。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少45％的受治疗的人类个体在治疗后持续至少24小时消除疼痛。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在给药后持续至少24小时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用安慰剂治疗的人类个体的百分比相比增加至少40％。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在给药后持续至少24小时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用商业上可获得的偏头痛治疗剂(例如，VIOXX 25(25mg)、VIOXX 50(50mg)和CAMBIA 50(50mg))治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％。
本文所公开的一些实施方案提供用于治疗人类个体的疼痛的方法，所述方法包括向所述个体给药稳定的口服液体药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂，使至少30％、至少40％或至少50％的所述人类个体在2小时时消除任何最令人烦恼的症状。
本文所公开的一些实施方案提供治疗人类个体的疼痛的方法，所述方法包括向所述个体给药稳定的口服液体药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂，其中所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内使所述个体消除最令人烦恼的症状。在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物包含治疗有效量的塞来昔布、量为约35％w/w至约45％w/w的至少一种增溶剂、量为约25％w/w至约42％w/w的至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂。在一些实施方案中，所述疼痛与偏头痛相关。
在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内使所述使个体消除疼痛。在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内导致所述使个体部分疼痛缓解。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少25％的受治疗的人类个体在治疗后2小时内消除最令人烦恼的症状。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少45％的受治疗的人类个体在治疗后2小时内消除最令人烦恼的症状。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在治疗后2小时内消除最令人烦恼的症状的受治疗的人类个体的百分比与用安慰剂治疗的人类个体的百分比相比增加至少40％。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在治疗后2小时内消除最令人烦恼的症状的受治疗的人类个体的百分比与用商业上可获得的偏头痛治疗剂(例如，VIOXX 25(25mg)、VIOXX 50(50mg)和CAMBIA 50(50mg))治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％。
附图简要说明
图1示出了三元相图。阴影区域为“稳定的组合物区域A”，是由点(a、b、c、d、e和f)之间的连接线形成的。
图2示出了三元相图。阴影区域为“稳定的组合物区域B”，是由点(a、b、c、d、e和f)之间的连接线形成的。
图3示出了三元相图。阴影区域为“稳定的组合物区域C”，是由点(a、b、c、d、e、f、g和h)之间的连接线形成的。
图4示出了与VIOXX 25、VIOXX 50和CAMBIA 50相比，具有120mg塞来昔布(治疗-1)的实施例3导致的在2小时时的疼痛消除，以人类个体的百分比计。
图5示出了与VIOXX 25、VIOXX 50和CAMBIA 50相比，具有120mg塞来昔布(治疗-1)的实施例3导致的在2小时时的百分比疼痛缓解，以人类个体的百分比计。
图6示出了与VIOXX 25、VIOXX 50和CAMBIA 50相比，具有120mg塞来昔布(治疗-1)的实施例3导致的在2小时时疼痛消除和在24小时时的疼痛消除，以人类个体的百分比计。
图7示出了具有120mg塞来昔布(治疗1)的实施例3导致的在2小时时的最令人烦恼的症状(MBS)的消除，以人类个体的百分比计。
具体实施方式
定义
除非另有限定，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
如本文所使用的，“包括”是开放式的，是指所述及的元素或其结构或功能上的等同，以及未述及的任何其它一个或多个元素。术语“具有”和“包括”也应当认为是开放式的，除非上下文另有提示。
本文所述的所有范围均包括端点，包括提到两个值“之间”的范围的那些。作为说明，1至5的数值范围应该被解释为不仅包括明确述及的1至5的值，还包括在所示范围内的单个值和子范围。因此，该数值范围内包括诸如2、3和4的单个值，以及诸如1-3、2-4和3-5等的子范围，以及个别地包括1、2、3、4或5。此相同的原则适用于仅述及作为最小值或最大值的单一数值的范围。
本文中所使用的英文术语“a”和“the”应理解为包括复数及单数。例如，提到“赋形剂”包括提到一种或多种此类赋形剂，提及“该载体”包括提及一个或多个此类载体。
诸如“约”、“高达”、“通常”、“基本上”等的术语应解释为修饰术语或值，使得其不是绝对的。这些术语由环境和它们修饰的术语来定义，正如本领域技术人员对这些术语的理解。这些术语表示近似或一定程度的偏差，而并不是完备和绝对的。这些术语至少包括用于测量一个值的给定实验、技术或仪器的预期的实验误差、技术误差和仪器误差的程度。所述术语可以指更高的变异容忍度，取决于例如所使用的实验技术。所述具体值的变异是本领域技术人员所理解的，并且在本发明的范围内。
如本文中所使用的，“不含”特定化合物、组合物或赋形剂是指不存在所提及的化合物、组合物或赋形剂的任何单独添加的部分。术语“基本上不含”是指存在小于1％w/w的特定化合物、组合物或赋形剂，其中所存在的量不会赋予组合物任何功能价值。
本文中所使用的“塞来昔布”包括碱形式，以及其药学上可接受的盐、络合物、多晶型物、水合物、溶剂合物、对映体或外消旋物。在本申请的组合物中使用的塞来昔布的固体形式并不是重要的。例如，塞来昔布可以是无定形的或结晶的。
本文中所使用的术语“药学上可接受的盐”包括在合理的医学判断范围内适合与人和低等动物组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等的盐，其在本领域中是众所周知的。所述盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使具有游离碱官能团的药物活性物质与合适的有机酸或无机酸发生反应而单独制备。
如本文中所使用的，“有效量”或“治疗有效量”的药物是指在治疗已知所述药物有效的病症方面达到治疗效果的无毒但足够量的药物。在这种情况下，有效量是如下所述的塞来昔布的量，所述量足以治疗有此需要的患者的疼痛，也就是说提供一些镇痛措施以至少减少患者对疼痛的感知。
术语“液体组合物”是指在口服给药之前与或者不与水性或合适的介质进一步混合而服用的液体组合物。
本文中所使用的术语“稳定的组合物”是指在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中至少60分钟不显示任何沉淀的组合物。术语“稳定的组合物”还指这样的组合物，其在40℃和75％RH(相对湿度)或25℃和60％RH(相对湿度)下进行稳定性评价时，基本上不含杂质，或者含有不超过5％的杂质，或者含有诸如美国食品和药物管理局(US FDA)的管理机构可以接受的杂质水平。
本文中所使用的术语“沉淀抑制剂”是指当口服给药于人类个体时或当在pH 2.0、37℃的模拟胃液(例如，禁食状态模拟胃液(FaSSGF))中在搅拌状态下测试时防止塞来昔布沉淀的药学上可接受的赋形剂。沉淀抑制剂的示例包括：聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮以及纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)。可能的沉淀抑制剂也可包括抑制沉淀的非纤维素聚合物。
本文中所使用的术语“禁食状态模拟胃液(FaSSGF)”是指用来模拟禁食状态胃液以评价口服递送的药物制剂的稳定性(或溶解性，或适用性)的标准体外测定。FaSSGF的组成是0.1N HCl和0.05％的SLS，pH用NaOH/HCl调节。
本文中所使用的术语“常规的塞来昔布口服组合物”或“常规组合物”是指由G.D.Searle LLC以商品名在美国销售的口服塞来昔布胶囊，或其药物等同物，或其治疗等同物，或被指定为AB(由US FDA根据Approved Drug Products withTherapeutic Equivalence Evaluations(第34版)评定)的后来批准的药物，或者通过建立与此类产品的生物等效性经由Abbreviated New Drug Application(ANDA)提交得到USFDA的上市许可的药物。在一些实施方案中，包括US FDA批准的其治疗或药物等同物。是G.D.Searle LLC(Pfizer Inc.NY的分公司),NY 10017,USA注册并拥有的商标。在某些其它实施方案中，“常规的塞来昔布口服组合物”或“常规的组合物”还包括由Zydus Cadila,Zydus Tower,Ahmedabad,India以商标名销售的口服塞来昔布胶囊。可获得的规格为含有50mg、100mg、200mg和400mg的塞来昔布的口服胶囊。可获得的规格为含有100mg和200mg的塞来昔布的口服胶囊。
如本文中所使用的，术语“疼痛”是指本文所述的疼痛，如急性疼痛、偏头痛、丛集性头痛、神经病理性痛、术后疼痛、慢性下腰痛、疱疹神经痛、幻肢痛、中枢性疼痛、牙痛、神经性疼痛、阿片样物质耐药性疼痛、内脏痛、手术疼痛、骨损伤疼痛、生产和分娩过程中的疼痛、灼伤(包括晒伤)引发的疼痛、产后疼痛、心绞痛、生殖泌尿道相关疼痛(包括膀胱炎)、关节炎疼痛、炎症疼痛、骨关节炎疼痛、青少年类风湿性关节炎疼痛、强直性脊柱炎疼痛、原发性痛经疼痛、爆发性疼痛或任何类型的癌症疼痛。
如本文中所使用的，术语“治疗”包括治疗和/或预防身体和/或精神病症，或者改善或消除已形成的病症(一旦确定)，或缓解此类病症的特征性症状。
如本文中所使用的，术语“哺乳动物”应指哺乳类高级脊椎动物。术语“哺乳动物”包括但不限于人。
如本文中所使用的，术语“消除疼痛”或“疼痛消除”是指根据范围为0(无疼痛)至3(剧烈疼痛)的疼痛的数字评级量表的患者无疼痛报告，所述量表是按照“Guidelines forcontrolled trials of drugs in migraine:Third edition.A guide forinvestigators”,Tfelt-Hansen P,Pascual J,Ramadan N等人，Cephalalgia,2012；32(1):6-38。
如本文中所使用的，术语“头痛缓解”、“部分疼痛缓解”、“部分缓解”或“疼痛缓解”是根据范围为0(无疼痛)至3(剧烈疼痛)的疼痛的数字评级量表的疼痛强度比给药前的评级低≥1级的患者报告，所述量表是按照“Guidelines for controlled trials of drugsin migraine:Third edition.A guide for investigators”,Tfelt-Hansen P,PascualJ,Ramadan N等人，Cephalalgia,2012；32(1):6-38。
当术语“保持”在本文中与疼痛消除或疼痛缓解一时间段结合使用时，该时间段是从疼痛消除、疼痛缓解开始时测量的。例如，如果疼痛消除保持至少约2小时，则该时间段是从给药后患者不感到疼痛的时间点开始测量的。因此，如果患者在给药后2小时感到疼痛消除，那么保持疼痛消除的时间段是从给药后2小时的时间点开始测量的。
除了患有偏头痛的患者经历的“疼痛”或“头痛”之外，患者通常还患有其它“最令人烦恼的症状”，所述症状对于患者而言是独特的，并且是基于鉴别此类最令人烦恼的症状的患者报告，如本领域所理解的。这些症状包括但不一定局限于恶心、呕吐、畏光(光敏感)和畏声(声音敏感)。此类症状的其它实例包括但不限于对气味的敏感、对触觉的敏感、视力模糊和其它视觉现象、头晕目眩、昏厥、眩晕、头晕和情绪变化。
稳定的口服液体药物组合物
在一些实施方案中，本申请提供包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物。在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物包含至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和/或至少一种药学上可接受的赋形剂。
不受特定理论的限制，预期本文所公开的稳定的口服液体药物组合物显示出改善的溶解特性，例如在口服给药于人类个体时。在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在模拟胃液(SGF)中持续延长的时间不显示任何沉淀。例如，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在模拟胃液(SGF)中持续持续至少10min、至少20min、至少30min、至少40min、至少50min、至少60min、至少90min、至少2hr、至少3hr、至少4hr、至少5hr、至少6hr、至少12hr、至少24hr或更长时间不显示任何沉淀。在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中持续延长的时间不显示任何沉淀。例如，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中持续至少10min、至少20min、至少30min、至少40min、至少50min、至少60min、至少90min、至少2hr、至少3hr、至少4hr、至少5hr、至少6hr、至少12hr、至少24hr或更长时间不显示任何沉淀。
在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在低pH环境中不显示任何沉淀。例如，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在pH为1.0-6.0的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中持续至少10min、至少20min、至少30min、至少40min、至少50min、至少60min、至少90min、至少2hr、至少3hr、至少4hr、至少5hr、至少6hr、至少12hr、至少24hr或更长时间不显示任何沉淀。在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在pH为1.0-5.0的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中持续至少10min、至少20min、至少30min、至少40min、至少50min、至少60min、至少90min、至少2hr、至少3hr、至少4hr、至少5hr、至少6hr、至少12hr、至少24hr或更长时间不显示任何沉淀。在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在pH为1.0-4.0的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中持续至少10min、至少20min、至少30min、至少40min、至少50min、至少60min、至少90min、至少2hr、至少3hr、至少4hr、至少5hr、至少6hr、至少12hr、至少24hr或更长时间不显示任何沉淀。在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在pH为1.0-3.0的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中持续至少10min、至少20min、至少30min、至少40min、至少50min、至少60min、至少90min、至少2hr、至少3hr、至少4hr、至少5hr、至少6hr、至少12hr、至少24hr或更长时间不显示任何沉淀。在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在pH为2.0-3.0的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中持续至少10min、至少20min、至少30min、至少40min、至少50min、至少60min、至少90min、至少2hr、至少3hr、至少4hr、至少5hr、至少6hr、至少12hr、至少24hr或更长时间不显示任何沉淀。在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在pH为2.0的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中持续至少10min、至少20min、至少30min、至少40min、至少50min、至少60min、至少90min、至少2hr、至少3hr、至少4hr、至少5hr、至少6hr、至少12hr、至少24hr或更长时间不显示任何沉淀。
不受特定理论的限制，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂。在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物完全不含沉淀抑制剂。在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物基本上不含诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的沉淀抑制剂。在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物基本上不含沉淀抑制剂，包括聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)以及非纤维素聚合物。
在一些实施方案中，本申请提供包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物，其中，当在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的250ml禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中测试时，所述组合物的平均油滴大小不大于500nm。
在一些实施方案中，本申请提供包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物，其中，在以50rpm的速度搅拌下，在30min、60min、90min、120min、180min或240min的时间点测量时，所述组合物在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的溶出介质或禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中不显示任何沉淀；并且所述组合物基本上不含诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的沉淀抑制剂。
在一些实施方案中，本申请提供包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其中，在以50rpm的速度搅拌下，在30min、60min、90min、120min、180min或240min的时间点测量时，所述组合物在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中不显示任何沉淀；并且所述组合物基本上不含诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的沉淀抑制剂。
在一些实施方案中，本申请提供稳定的口服药物组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中，在以50rpm的速度搅拌下，在30min、60min、90min、120min、180min或240min的时间点测量时，所述组合物在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中不显示任何沉淀；并且所述组合物基本上不含诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的沉淀抑制剂。
在一些实施方案中，本申请提供稳定的口服液体药物组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中，在以50rpm的速度搅拌下，在30min、60min、90min、120min、180min或240min的时间点测量时，所述组合物在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中不显示任何沉淀；并且所述组合物基本上不含诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的沉淀抑制剂。
本申请的口服塞来昔布药物组合物可以配制为溶液、混悬剂、乳液或液体混合物的形式。
中链甘油酯
在一些实施方案中，本申请的稳定的口服液体药物组合物还包含至少一种中链甘油酯。如本文所使用的，中链甘油酯可以指中链甘油一酯、中链甘油二酯和/或中链甘油三酯(MCT)。MCT是这样的甘油三酯，其脂肪酸具有6-12个碳原子的脂肪族尾部。MCT包含甘油骨架和三个脂肪酸。在MCT的情况中，与甘油连接的2或3个脂肪酸链在长度上为中链。示例性的中链脂肪酸包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸等。应当理解，中链甘油酯(例如，MCT)可以提高本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在口服给药于人类个体时或在模拟胃液(例如，禁食状态模拟胃液(FaSSGF))中的溶解性。
所述中链甘油酯可以各种浓度存在于本文所公开的稳定的口服液体药物组合物中。例如，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物可包含占所述组合物的总重量的至少10重量％、至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少90重量％或在上述值中的任意两个之间的百分比的中链甘油酯。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含至少一种中链甘油酯，其量为所述组合物总重量的约5重量％至约75重量％、约5重量％至约65重量％、约5重量％至约55重量％、约5重量％至约45重量％或约5重量％至约35重量％。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物还包含具有至少一种中链甘油一酯、中链甘油二酯、中链甘油三酯或其混合物的中链甘油酯。
在本申请的组合物中使用的中链甘油一酯、中链甘油二酯或中链甘油三酯(MCT)的适当实例是本领域已知的。中链甘油一酯、中链甘油二酯或中链甘油三酯(MCT)的非限制性实例包括但不限于：偶数脂肪酸和奇数脂肪酸，例如包含C4(丁酸)、C5(戊酸)、C6(己酸)、C7(庚酸)、C8(辛酸)、C9(壬酸)、C10(癸酸)、C11(十一烷酸)或C12(月桂酸、十二烷酸)的脂肪酸；以及与甘油形成的偶数脂肪酸和奇数脂肪酸(含有2至12个碳原子)酯，例如单辛酸甘油酯、二辛酸甘油酯、丙二醇庚酸酯、单癸酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、可作为CAPMUL获得的中链甘油一酯和中链甘油二酯、丙二醇单辛酸酯和丙二醇二辛酸酯、三辛酸甘油酯、三辛酸/癸酸甘油酯、三辛酸/三癸酸甘油酯、三辛酸/三癸酸甘油酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯。此外，中链甘油酯组分可以是天然存在的含甘油单酯或甘油二酯或甘油三酯的组合物，其例如由乳脂、大豆油、椰子油等获得。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含选自月桂酰聚乙二醇甘油酯、单辛酸甘油酯、三辛酸/三癸酸甘油酯或其组合物的至少一种中链甘油酯。
或者，所述甘油酯组分包含至少一种工业制备的甘油酯、或天然获得的甘油酯与工业制备的甘油酯的混合物。所述甘油酯可通过诸如辛酰基己酰基聚乙二醇-8-甘油酯的C4至C12链脂肪酸的相互酯化而制备。
极性溶剂
在一些实施方案中，本申请的稳定的口服液体药物组合物还包含至少一种极性溶剂。不受任何特定理论的约束，在根据本申请的塞来昔布组合物中添加极性溶剂额外地有助于延迟沉淀时间的开始。在一些实施方案中，与基本上不含极性溶剂的塞来昔布组合物相比，沉淀的开始被延迟至少约1-10小时。在一些实施方案中，所述极性溶剂可将沉淀时间的开始延迟至少约1小时、至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约5小时、至少约6小时或更长。
可在本申请中使用的极性溶剂的适当实例选自丙二醇、分子量为400至1000的聚乙二醇、甘油、C2至C8一元醇和多元醇(例如，乙醇)、直链或支链构型的C7至C18醇、水，及其任意组合。
所述极性溶剂可以各种浓度存在于本文所公开的稳定的口服液体药物组合物中。例如，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物可包含占所述组合物的总重量的至少10重量％、至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少90重量％、或在上述值中的任意两个之间的百分比的极性溶剂。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含量为所述组合物总重量的约20重量％至约80重量％、约20重量％至约70重量％、约20重量％至约60重量％、约20重量％至约50重量％或约20重量％至约40重量％的极性溶剂。
增溶剂
在一些实施方案中，本申请的稳定的口服液体药物组合物包含选自由非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂和两性离子表面活性剂或其混合物的至少一种增溶剂。
用在本申请的组合物中的增溶剂的适当非限制性示例包括，但不限于，聚乙氧基化脂肪酸，如月桂酸、油酸和硬脂酸的酯；PEG-脂肪酸二酯，如PEG-20二月桂酸酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物；醇-油酯交换产物，如PEG-35蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油等；聚甘油化脂肪酸，如聚甘油油酸酯等；丙二醇脂肪酸酯，如丙二醇单月桂酸酯等；丙二醇酯-甘油酯混合物，如丙二醇和甘油的油酸酯等；甾醇和甾醇衍生物，如PEG-24胆固醇酯等；聚乙二醇失水山梨醇肪酸酯，如PEG-20失水山梨醇单月桂酸酯等；聚乙二醇烷基醚，如PEG-3油基醚等；糖酯，如蔗糖单棕榈酸酯等；聚乙二醇烷基酚，如辛苯昔醇-1等；失水山梨醇脂肪酸酯，如失水山梨醇单月桂酸酯；低级醇脂肪酸酯，如油酸乙酯等；阴离子表面活性剂，包括脂肪酸盐和胆盐。其它示例性增溶剂包括，但不限于：聚氧乙烯烷基醚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油；烷基糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡糖甙；月桂酸聚乙二醇甘油酯。离子表面活性剂包括油酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基肌氨酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠、胆酸钠和牛磺胆酸钠；44/14，等等。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含至少一种增溶剂，其选自：甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯(glycerol polyethylene glycol ricinoleate)、聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯Ph.Eur.、聚氧乙烯35蓖麻油、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油或其混合物。
所述至少一种增溶剂可以各种浓度存在于本文所公开的稳定的口服液体药物组合物中。例如，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物可包含占所述组合物的总重量的至少10重量％、至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少90重量％、或在上述值中的任意两个之间的百分比的至少一种增溶剂。在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含量为所述组合物总重量的约10重量％至约70重量％、约20重量％至约60重量％、约20重量％至约50重量％、约30重量％至约40重量％的至少一种增溶剂。
在上述实施方案的某些方面，本申请的塞来昔布组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂。
在上述实施方案的另一个方面，本申请提供塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂和至少一种极性溶剂，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂。
在上述实施方案的某些方面，本申请提供塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂。
在上述实施方案的一个方面，本申请的组合物包含以下量的塞来昔布：所述组合物的总重量的约1重量％至约80重量％、约2重量％至约70重量％、约2重量％至约50重量％、约2重量％至约40重量％、或约2重量％至约8重量％。
在一些实施方案中，本申请提供塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含重量比为约4.0:1.0至约20:1.0的增溶剂和塞来昔布。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含重量比为约2.0:1.0至约20:1.0的至少一种中链甘油酯和塞来昔布。在一些实施方案中，本申请的组合物包含重量比为约2.0:1.0至约10.0:1.0的至少一种中链甘油酯和塞来昔布。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含重量比为约0.05:1.0至约20:1.0的至少一种增溶剂和至少一种中链甘油酯。在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含重量比为约0.05:1.0至约10.0:1.0的至少一种增溶剂和至少一种中链甘油酯。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含重量比为约4.0:1.0至约20:1.0的至少一种增溶剂和塞来昔布。
在一些实施方案中，本申请提供塞来昔布的药物组合物，其包含：
a.治疗有效量的塞来昔布；
b.至少一种增溶剂，其量为约35％w/w至约45％w/w；
c.至少一种极性溶剂，其量为约25％w/w至约42％w/w；以及
d.至少一种药学上可接受的赋形剂，
其中，所述增溶剂和极性溶剂以约0.60:1.00至约1.8:1.00的重量比存在，并且在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中至少60分钟不显示任何沉淀。
改善的药代动力学参数
本文所公开的稳定的口服液体药物组合物可具有各种药代动力学参数。在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物与常规的塞来昔布口服组合物相比具有改善的药代动力学参数，例如，AUC(0-15min)、AUC(0-30min)、AUC(0-1hr)、AUC(0-2hr)、AUC(0-t)、AUC(0-∞)、Tlag、Tmax等。
在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供如下所述的Tlag：不超过60分钟、不超过30分钟、不超过20分钟、不超过10分钟、不超过8分钟、不超过6分钟、不超过5分钟、不超过4分钟、不超过3分钟、不超过2分钟、不超过1分钟或更短时间。在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时，提供如下所述的Tmax：少于约120分钟、少于约90分钟、少于约80分钟、少于约70分钟、少于约60分钟、少于约50分钟、少于约40分钟、少于约30分钟、少于约20分钟或更短时间。在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时，提供如下所述的AUC(0-15min)：至少约1ng.h/ml、至少约2ng.h/ml、至少约5ng.h/ml、至少约10ng.h/ml、至少为20ng.h/ml、至少约30ng.h/ml、至少约40ng.h/ml、至少约50ng.h/ml、至少约100ng.h/ml、至少约200ng.h/ml或更高，或者在上述值中的任意两个之间的范围。在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时，提供如下所述的AUC(0-30min)：至少约10ng.h/ml、至少约20ng.h/ml、至少约30ng.h/ml、至少约40ng.h/ml、至少约50ng.h/ml、至少约60ng.h/ml、至少约70ng.h/ml、至少约80ng.h/ml、至少约90ng.h/ml、至少约100ng.h/ml、至少约200ng.h/ml、至少约500ng.h/ml或更高，或者在上述值的任意两个之间的范围。在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时，提供如下所述的AUC(0-1hr)：至少约100ng.h/ml、至少约200ng.h/ml、至少约300ng.h/ml、至少约400ng.h/ml、至少约500ng.h/ml、至少约600ng.h/ml、至少约700ng.h/ml、至少约800ng.h/ml、至少约900ng.h/ml、至少约1000ng.h/ml、至少约1500ng.h/ml、至少约2000ng.h/ml、至少约3000ng.h/ml、至少约4000ng.h/ml或更高，或者在上述值的任意两个之间的范围。在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时，提供如下所述的AUC(0-2hr)：至少约500ng.h/ml、至少约600ng.h/ml、至少约700ng.h/ml、至少约800ng.h/ml、至少约900ng.h/ml、至少约1000ng.h/ml、至少约1500ng.h/ml、至少约2000ng.h/ml、至少约3000ng.h/ml、至少约4000ng.h/ml、至少约5000ng.h/ml、至少约6000ng.h/ml、至少约7000ng.h/ml、至少约8000ng.h/ml或更高，或者在上述值的任意两个之间的范围。在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时，提供如下所述的AUC(0-t)：至少约500ng.h/ml、至少约600ng.h/ml、至少约700ng.h/ml、至少约800ng.h/ml、至少约900ng.h/ml、至少约1000ng.h/ml、至少约1500ng.h/ml、至少约2000ng.h/ml、至少约3000ng.h/ml、至少约4000ng.h/ml、至少约5000ng.h/ml、至少约6000ng.h/ml、至少约7000ng.h/ml、至少约8000ng.h/ml或更高，或者在上述值的任意两个之间的范围。在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时，提供如下所述的AUC(0-∞)：至少约500ng.h/ml、至少约600ng.h/ml、至少约700ng.h/ml、至少约800ng.h/ml、至少约900ng.h/ml、至少约1000ng.h/ml、至少约1500ng.h/ml、至少约2000ng.h/ml、至少约3000ng.h/ml、至少约4000ng.h/ml、至少约5000ng.h/ml、至少约6000ng.h/ml、至少约7000ng.h/ml、至少约8000ng.h/ml或更高，或者在上述值的任意两个之间的范围。
在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时，在10分钟的时间段具有如下所述的释放速率：不小于50％、不小于60％、不小于70％、不小于80％、不小于90％。在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时，在15分钟的时间段具有如下所述的释放速率：不小于50％、不小于60％、不小于70％、不小于80％、不小于90％。在一些实施方案中，当在50rpm和37℃下在具有沉降篮的USP 2型装置中测试时，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在具有0.5％的月桂基硫酸钠的900ml的0.01N HCl中，在10分钟的时间段具有如下所述的释放速率：不小于50％、不小于60％、不小于70％、不小于80％、不小于90％。在一些实施方案中，当在50rpm和37℃下在具有沉降篮的USP 2型装置中测试时，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物在具有0.5％的月桂基硫酸钠的900ml的0.01N HCl中，在15分钟的时间段具有如下所述的释放速率：不小于50％、不小于60％、不小于70％、不小于80％、不小于90％。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中，与常规的塞来昔布组合物(诸如口服胶囊)相比，所述组合物提供相似或更高的AUC(0-15min)、AUC(0-30min)、AUC(0-1小时)和AUC(0-2小时)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中所述组合物的AUC(0-15min)是常规的塞来昔布组合物(诸如口服胶囊)的至少50倍高。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中所述组合物的AUC(0-30min)是常规的塞来昔布组合物(诸如口服胶囊)的至少12倍高。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中，所述组合物的AUC(0-1hr)是常规的塞来昔布组合物(诸如口服胶囊)的至少5倍高。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中所述组合物的AUC(0-2hr)是常规的塞来昔布组合物(诸如口服胶囊)的至少1.5倍高。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中所述组合物的AUC(0-15min)、AUC(0-30min)、AUC(0-1小时)和AUC(0-2小时)与包含400mg塞来昔布的常规的塞来昔布组合物(诸如400mg口服胶囊)相似或更高。
在一些实施方案中，本申请提供口服液体药物组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时，提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请提供口服液体药物组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂，并且在口服给药至禁食条件下的人类个体时，提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂；其中，当在50rpm和37℃下在具有沉降篮的USP 2型装置中测试时，所述组合物在具有0.5％的月桂基硫酸钠的900ml的0.01N HCl中
a)在10分钟的时间段释放不小于70％；或者
b)在15分钟的时间段释放不小于80％。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂；其中当在50rpm和37℃下在具有沉降篮的USP 2型装置中测试时，所述组合物在具有0.5％的月桂基硫酸钠的900ml的0.01N HCl中
a)在10分钟的时间段释放不小于70％；或者
b)在15分钟的时间段释放不小于80％。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供至少约10ng.h/ml的AUC(0-15min)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供约10ng.h/ml至约80ng.h/ml的AUC(0-15min)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供至少约80ng.h/ml的AUC(0-30min)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供约80ng.h/ml至约400ng.h/ml的AUC(0-30min)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供至少约400ng.h/ml的AUC(0-1hr)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供约400ng.h/ml至约1500ng.h/ml的AUC(0-1hr)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供至少约1000ng.h/ml的AUC(0-2hr)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供约1000ng.h/ml至约4000ng.h/ml的AUC(0-2hr)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供至少约2000ng.h/ml的AUC(0-t)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时至少约2000ng.h/ml的AUC(0-∞)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供不超过10分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供不超过5分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供小于约90分钟的Tmax。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中，所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供小于约60分钟的Tmax。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂；并且所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供至少约10ng.h/ml的AUC(0-15min)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂；并且所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供约10ng.h/ml至约80ng.h/ml的AUC(0-15min)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂；并且所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时为提供至少80ng.h/ml的AUC(0-30min)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂；并且所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供约80ng.h/ml至约400ng.h/ml的AUC(0-30min)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂；并且所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供至少约400ng.h/ml的AUC(0-1hr)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂；并且所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供约400ng.h/ml至约1500ng.h/ml的AUC(0-1hr)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂；并且所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供至少约1000ng.h/ml的AUC(0-2hr)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂；并且所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供约1000ng.h/ml至约4000ng.h/ml的AUC(0-2hr)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂；并且在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供至少约2000ng.h/ml的AUC(0-t)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂；并且所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供至少约2000ng.h/ml的AUC(0-∞)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂；并且所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供不超过10分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂；并且所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂；并且所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供不超过5分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂；并且所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供小于90分钟的Tmax。
改善的物理性质
在一些实施方案中，本文所公开的稳定的口服液体药物组合物具有改善的物理性质，例如液滴大小、粘度等。D50和D90分别代表以体积测量的油滴大小分布的中值或第50百分位数和第90百分位数。这意味着，术语“D50”定义为以nm(纳米)计的大小，低于该大小，以体积计存在50％的油滴，类似地，术语“D90”定义为以nm(纳米)计的大小，低于该大小，以体积计存在90％的油滴。例如，油滴大小可以用粒度分析仪，例如可从Malvern InstrumentsLtd获得的专有ZetasizerTM装置，通过激光散射来测定。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中在以50rpm的速度搅拌下，所述组合物在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中至少60分钟不显示任何沉淀，并且所述组合物的平均油滴大小不超过500nm。
绘制了三元相图(图1)，其描述了“稳定的组合物区域A”。所述“稳定的组合物区域A”由阴影区域限定或者由六个点(a、b、c、d、e和f)之间的连接线之间的区域限定。该区域之外的任何组合物不形成可接受的组合物，因为沉淀时间的开始小于60分钟；或者D50油滴大小大于约250nm或D90油滴大小大于约500nm。
在一个实施方案中，根据本申请的塞来昔布的稳定的组合物包含
a)治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯；以及
b)极性溶剂，其包括乙醇和甘油的混合物；
其中所述组合物落在图1所示的相图的阴影区域中，其中稳定的组合物的边界由阴影区域限定或者由六个点(a、b、c、d、e和f)之间的连接线之间的区域限定，其中所述组合物包含约1％w/w至约80％w/w的塞来昔布，并且对应于下列基础组合物:乙醇:甘油的重量百分比：对于a为0.200:0.024:0.712，对于b为0.200:0.376:0.360，对于c为0.200:0.400:0.336，对于d为0.536:0.400:0.000，对于e为0.900:0.036:0.00，对于f为0.900:0.00:0.036。
绘制了三元相图图2，其描述了“稳定的组合物区域B”。所述“稳定的组合物区域B”由阴影区域限定或者由六个点(a、b、c、d、e和f)之间的连接线之间的区域限定。该区域之外的任何组合物不形成可接受的组合物，因为沉淀时间的开始小于60分钟；或者D50油滴大小大于约125nm或D90油滴大小大于约250nm。
在一个实施方案中，根据本申请的塞来昔布的稳定的组合物包含
a)治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯；以及
b)极性溶剂，其包括乙醇和甘油的混合物；
其中所述组合物落在图2所示的相图的阴影区域中，其中稳定的组合物的边界由阴影区域限定或者由六个点(a、b、c、d、e和f)之间的连接线之间的区域限定，其中所述组合物包含约1％w/w至约80％w/w的塞来昔布，并且对应于下列基础组合物:乙醇:甘油的重量百分比：对于a为0.226:0.000:0.710，对于b为0.235:0.371:0.330，对于c为0.236:0.400:0.300、对于d为0.536:0.400:0.000，对于e为0.865:0.071:0.000，对于f为0.836:0.000:0.100。
绘制了三元相图(图3)，其描述了“稳定的组合物区域C”。所述“稳定的组合物区域C”由阴影区域限定或者由八个点(a、b、c、d、e、f、g和h)之间的连接线之间的区域限定。该区域之外的任何组合物不形成可接受的组合物，因为沉淀时间的开始小于60分钟；或者D50油滴大小大于约50nm或D90油滴大小大于约100nm。
在一个实施方案中，根据本申请的塞来昔布的稳定的组合物包含
a)治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯；以及
b)极性溶剂，其包括乙醇和甘油的混合物；
其中所述组合物落在图3所示的相图中，其中稳定的组合物的边界由阴影区域限定或者由八个点(a、b、c、d、e、f、g和h)之间的连接线之间的区域限定，其中所述组合物包含约1％w/w至约80％w/w的塞来昔布，并且对应于下列基础组合物:乙醇:甘油的重量百分比：对于a为0.300:0.000:0.636，对于b为0.385:0.206:0.345，对于c为0.283:0.399:0.254，对于d为0.536:0.400:0.000，对于e为0.745:0.191:0.000，对于f为0.778:0.144:0.014，对于g为0.817:0.056:0.063，对于h为0.636:0.000:0.300。
在一些实施方案中，所述稳定的组合物由所述相图的区域中的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”、“稳定的组合物区域C”描述，其中所述组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中所述减少的剂量的塞来昔布的AUC(0-15min)、AUC(0-30min)、AUC(0-1hour)和AUC(0-2hour)与常规的塞来昔布组合物(诸如口服胶囊)类似或更高。
在上述实施方案的另一个方面，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”、“稳定的组合物区域C”描述，其中所述组合物基本上不含沉淀抑制剂，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
在上述实施方案的另一个方面，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”、“稳定的组合物区域C”描述，其中，当在50rpm和37℃下在具有沉降篮的USP2型装置中测试时，所述组合物在具有0.5％的月桂基硫酸钠的900ml的0.01N HCl中
a)在10分钟的时间段释放不小于70％；或者
b)在15分钟的时间段释放不小于80％。
在上述实施方案的另一个方面，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中所述组合物为溶液形式、悬浮液形式、乳液形式或液体混合物形式。
在上述实施方案的另一个方面，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中所述组合物的粘度为约20cps至约1000cps，密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。
在上述实施方案的另一个方面，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中所述组合物的透光度为至少40％。
在上述实施方案的另一个方面，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中所述组合物的pH为约3至约7。
在一些实施方案中，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中，当在50rpm和37℃下在具有沉降篮的USP 2型装置中测试时，所述组合物在具有0.5％的月桂基硫酸钠的900ml的0.01N HCl中
c)在10分钟的时间段释放不小于70％；或者
a)在15分钟的时间段释放不小于80％。
在一些实施方案中，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时的AUC(0-15min)为至少约10ng.h/ml。
在一些实施方案中，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时的AUC(0-15min)为约10ng.h/ml至约80ng.h/ml。
在一些实施方案中，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时的AUC(0-30min)为至少约80ng.h/ml。
在一些实施方案中，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中，所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时的AUC(0-30min)为约80ng.h/ml至约400ng.h/ml。
在一些实施方案中，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时的AUC(0-1hr)为至少约400ng.h/ml。
在一些实施方案中，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时的AUC(0-1hr)为约400ng.h/ml至约1500ng.h/ml。
在一些实施方案中，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时的AUC(0-2hr)为至少约1000ng.h/ml。
在一些实施方案中，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时的AUC(0-2hr)为约1000ng.h/ml至约4000ng.h/ml。
在一些实施方案中，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时的AUC(0-t)为至少约2000ng.h/ml。
在一些实施方案中，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时的AUC(0-∞)为至少约2000ng.h/ml。
在一些实施方案中，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中，所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时的Tlag不超过8分钟。
在一些实施方案中，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中，所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时的Tmax小于约90分钟。
在一些实施方案中，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，所述稳定的组合物由所述相图的阴影区域中示出的“稳定的组合物区域A”、“稳定的组合物区域B”和“稳定的组合物区域C”描述，其中所述组合物包含减少的剂量的塞来昔布，在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
本文所公开的稳定的口服液体药物组合物可包含各种平均油滴大小。在一些实施方案中，所述组合物的平均油滴大小不超过500nm、不超过250nm、不超过100nm、不超过50nm。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物是稳定的，并且在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中至少60分钟不显示任何沉淀，并且所述组合物的平均油滴大小不超过500nm。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物是稳定的，并且在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中至少60分钟不显示任何沉淀，并且所述组合物的平均油滴大小不超过250nm。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物是稳定的，并且在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中至少60分钟不显示任何沉淀，并且所述组合物的平均油滴大小不超过100nm。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物是稳定的，并且在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中至少60分钟不显示任何沉淀，并且所述组合物的平均油滴大小不超过50nm。
本文所公开的稳定的口服液体药物组合物可包含各种粘度。在一些实施方案中，本申请的塞来昔布的稳定的口服液体组合物的粘度为约20cps、约40cps、约60cps、约80cps、约100cps、约200cps、约500cps、约1000cps、或在上述值中的任意两个之间的范围内。
本文所公开的稳定的口服液体药物组合物可包含各种密度。在一些实施方案中，本申请的塞来昔布的稳定的口服液体组合物的密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。
在一些实施方案中，所述组合物的平均油滴大小不超过500nm、不超过250nm、不超过100nm或不超过50nm。
在一些实施方案中，本发明的稳定口服液体组合物的粘度为约20cps至约1000cps。
在一些实施方案中，本申请的稳定口服液体组合物的密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。
在一些实施方案中，本申请的稳定口服液体组合物的透光度为至少40％。
在一些实施方案中，本申请的稳定口服液体组合物的pH为约3至约7。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物还包含水，其量小于所述组合物的总重量的约10％。
本文所公开的稳定的口服液体药物组合物可包含各种透光度。在一些实施方案中，本申请的塞来昔布的稳定的口服液体组合物的透光度为至少40％。在一些实施方案中，本申请的塞来昔布的稳定的口服液体组合物的透光度大于40％。
本文所公开的稳定的口服液体药物组合物可包含各种pH值。在一些实施方案中，本申请的塞来昔布的稳定的口服液体组合物的pH为约3至约7。
在一些实施方案中，本申请提供塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其包含：
a.治疗有效量的塞来昔布；
b.至少一种增溶剂，其量为约35％w/w至约45％w/w；
c.至少一种极性溶剂，其量为约25％w/w至约42％w/w；以及
d.至少一种药学上可接受的赋形剂，
其中所述增溶剂和极性溶剂以约0.60:1.00至约1.8:1.00的重量比存在，并且其中所述组合物的粘度为约20cps至约1000cps，密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。
改善的稳定性
在一些实施方案中，本申请涉及组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中至少60分钟不显示任何沉淀。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布的稳定的口服液体组合物基本上不含沉淀抑制剂，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本申请提供稳定的口服药物组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中在以50rpm的速度搅拌下，在30min、60min、90min、120min、180min或240min的时间点测量时，所述组合物在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中不显示任何沉淀；并且所述组合物基本上不含沉淀抑制剂，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本申请提供稳定的口服液体药物组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中在以50rpm的速度搅拌下，在30min、60min、90min、120min、180min或240min的时间点测量时，所述组合物在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中不显示任何沉淀；并且所述组合物基本上不含沉淀抑制剂，例如，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述组合物的平均油滴大小不超过500nm、不超过250nm、不超过100nm或不超过50nm。
在一些实施方案中，本发明的稳定的口服液体组合物的粘度为约20cps至约1000cps。
在一些实施方案中，本申请的稳定的口服液体组合物的密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。
在一些实施方案中，本申请的稳定的口服液体组合物的透光度为至少40％。
在一些实施方案中，本申请的稳定的口服液体组合物的pH为约3至约7。
在一些实施方案中，本申请提供塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其包含：
a.治疗有效量的塞来昔布；
b.至少一种增溶剂，其量为约35％w/w至约45％w/w；
c.至少一种极性溶剂，其量为约25％w/w至约42％w/w；以及
d.至少一种药学上可接受的赋形剂，
其中所述增溶剂和极性溶剂以约0.60:1.00至约1.8:1.00的重量比存在，并且在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中至少60分钟不显示任何沉淀。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂和至少一种中链甘油酯，其中所述组合物在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中至少60分钟不显示任何沉淀。
在一些实施方案中，本申请涉及组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中至少60分钟不显示任何沉淀。
在一些实施方案中，本申请提供稳定的口服药物组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中在以50rpm的速度搅拌下，在30min、60min、90min、120min、180min或240min的时间点测量时，所述组合物在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中不显示任何沉淀；并且所述组合物基本上不含沉淀抑制剂，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本申请提供稳定的口服液体药物组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中在以50rpm的速度搅拌下，在30min、60min、90min、120min、180min或240min的时间点测量时，所述组合物在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中不显示任何沉淀；并且所述组合物基本上不含沉淀抑制剂，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中至少60分钟不显示任何沉淀。
在一些实施方案中，本申请提供稳定的口服药物组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中在以50rpm的速度搅拌下，在30min、60min、90min、120min、180min或240min的时间点测量时，所述组合物在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中不显示任何沉淀；并且所述组合物基本上不含沉淀抑制剂，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本申请提供稳定的口服液体药物组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中在以50rpm的速度搅拌下，在30min、60min、90min、120min、180min或240min的时间点测量时，所述组合物在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中不显示任何沉淀；并且所述组合物基本上不含沉淀抑制剂，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本申请的口服液体组合物的粘度为约20cps至约1000cps。
在一些实施方案中，本申请的口服液体组合物的密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中至少240分钟不显示任何沉淀。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物基本上不含沉淀抑制剂，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本申请提供组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂；其中在以50rpm的速度搅拌下经受pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)，在30min、60min、90min、120min、180min或240min的时间点测量时，所述组合物的平均油滴大小不超过500nm。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中至少240分钟不显示任何沉淀。
减少的剂量
观察到本申请的塞来昔布的口服液体组合物与常规的塞来昔布组合物(诸如口服胶囊)相比，表现出增加的生物利用度(AUC(0-15min)、AUC(0-30min)、AUC(0-1小时)、AUC(0-2小时))，并且需要更小的剂量。因此，需要这样的口服组合物，其具有较低剂量或减少的剂量的塞来昔布，所述较低剂量或减少的剂量的塞来昔布可以实现与用较大剂量的常规的塞来昔布组合物所观察到的治疗效果相比相同或更好的治疗效果，以使塞来昔布的副作用最小化。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中所述减少的剂量的塞来昔布提供与常规的塞来昔布组合物(诸如口服胶囊)相比相同或更好的治疗效果。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中，减少的剂量的塞来昔布提供常规的塞来昔布组合物(诸如口服胶囊)相比相似或更高的AUC(0-15min)、AUC(0-30min)、AUC(0-1小时)和AUC(0-2小时)。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中塞来昔布剂量的减少是与常规的塞来昔布组合物(诸如口服胶囊)相比至少20％。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中塞来昔布剂量的减少是与常规的塞来昔布组合物(诸如口服胶囊)相比至少30％。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中塞来昔布剂量的减少是与常规的塞来昔布组合物(诸如口服胶囊)相比至少40％。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中塞来昔布剂量的减少是与常规的塞来昔布组合物(诸如口服胶囊)相比至少50％。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中塞来昔布剂量的减少是与常规的塞来昔布组合物(诸如口服胶囊)相比至少60％。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中塞来昔布剂量的减少是与常规的塞来昔布组合物(诸如口服胶囊)相比至少70％。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中塞来昔布剂量的减少是与常规的塞来昔布组合物(诸如口服胶囊)相比至少80％。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中塞来昔布剂量的减少是与包含400mg塞来昔布的常规的塞来昔布组合物(诸如400mg口服胶囊)相比至少40％。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中塞来昔布剂量的减少是与包含400mg塞来昔布的常规的塞来昔布组合物(诸如400mg口服胶囊)相比至少55％。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中塞来昔布剂量的减少是与包含400mg塞来昔布的常规的塞来昔布组合物(诸如400mg口服胶囊)相比至少70％。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中所述减少的剂量为约100mg至250mg的塞来昔布。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中所述减少的剂量为约240mg。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中所述减少的剂量为约180mg。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中所述减少的剂量为约120mg。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中塞来昔布剂量的减少是与包含400mg塞来昔布的常规的塞来昔布组合物(诸如400mg口服胶囊)相比至少70％。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物包含减少的剂量的塞来昔布，其中所述减少的剂量为约100mg至250mg的塞来昔布。
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物基本上不含沉淀抑制剂，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本申请提供口服液体药物组合物，其包含减少的剂量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述减少的剂量包含约100mg至250mg的塞来昔布，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请提供口服液体药物组合物，其包含减少的剂量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述减少的剂量包括约100mg至250mg的塞来昔布，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂，并且在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请提供塞来昔布的口服液体药物组合物，其中所述组合物包含约100mg至250mg的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂，并且在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
药学上可接受的赋形剂、调味剂和甜味剂
在一些实施方案中，本申请的塞来昔布组合物还可包含至少一种调味剂或味道掩蔽剂。这些调味剂或味道掩蔽剂是本领域熟知的，或者是由US FDA许可的。
调味剂/味道掩蔽剂的非限制性示例性列表为：天然或合成的调味液体，诸如挥发油、合成风味油、调味香料油、从植物、叶、花朵、果实、茎干及其组合中得到的液体、油性树脂或提取物。挥发油的非限制性代表性示例包括留兰香油、肉桂油、冬青油(水杨酸甲酯)、薄荷油、薄荷醇、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、多香果油、鼠尾草油、肉豆蔻衣提取物、苦杏仁油和桂皮油。另外，人工、天然或合成的香料包括水果香料诸如香草，以及柑橘属油，包括柠檬、橙、葡萄、莱檬和葡萄柚，以及水果香精，包括苹果、梨、桃子、葡萄、草莓、覆盆子、樱桃、李子、波萝、杏、香蕉，其它有用的调味剂包括醛类和酯类，例如苯甲醛(樱桃、杏仁)、柠檬醛(柠檬、莱檬)、橙花醛(即，β-柠檬醛(柠檬、莱檬))、癸醛(橙子、柠檬)、C-8醛(柑橘属水果)、C-9醛(柑橘属水果)、C-12醛(柑橘属水果)、甲基苯甲醛(tolyl aldehyde)(樱桃、杏仁)、2,6-二甲基辛醛(未成熟果实)、以及2-十二碳烯醛(柑橘属、桔子)、泡泡糖香精、其混合物等。
甜味剂的非限制性示例性列表为：诸如蔗糖、葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖及其混合物的糖、糖精及其各种盐，例如钠盐或钙盐；环己基氨磺酸及其各种盐，例如钠盐；诸如阿斯巴甜、安赛蜜K的二肽甜味剂；以及其它甜味剂，如甘草酸单铵盐(magnasweet)、三氯蔗糖、其混合物等。
治疗疼痛的方法
在一些实施方案中，本申请涉及通过口服给药本文所公开的稳定的口服液体药物组合物治疗人类个体的疼痛的方法。在一些实施方案中，所述组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中至少60分钟不显示任何沉淀。
在一些实施方案中，本申请涉及通过口服给药包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物治疗人类个体疼痛的方法，其中所述组合物在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中至少60分钟不显示任何沉淀。
在一些实施方案中，所述组合物的平均油滴大小不超过1000nm、不超过500nm、不超过250nm、不超过100nm或不超过50nm。
在一些实施方案中，本申请涉及通过口服给药包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物治疗人类个体的疼痛的方法，其中所述组合物包含重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00的增溶剂和极性溶剂。
在一些实施方案中，本申请涉及通过口服给药包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物治疗人类个体的疼痛的方法，其中所述组合物基本上不含沉淀抑制剂，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本申请涉及通过口服给药包含治疗有效量的塞来昔布的组合物治疗人类个体的疼痛的方法，其中所述组合物的透光度为至少40％。
在一些实施方案中，本申请涉及通过口服给药包含治疗有效量的塞来昔布的组合物治疗人类个体的疼痛的方法，其中所述组合物的pH为约3至约7。
在一些实施方案中，本申请涉及通过给药塞来昔布的口服液体药物组合物治疗人类个体的疼痛的方法，所述组合物包含：
a)治疗有效量的塞来昔布；
b)至少一种增溶剂，其量为约35％w/w至约45％w/w；以及
c)至少一种极性溶剂，其量为约25％w/w至约42％w/w；
d)至少一种药学上可接受的赋形剂；
其中，所述增溶剂和极性溶剂以约0.60:1.00至约1.8:1.00的重量比存在，并且其中所述组合物的粘度为约20cps至约1000cps，密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。
在一些实施方案中，本申请涉及通过给药塞来昔布的口服液体药物组合物治疗人类个体的疼痛的方法，所述组合物包含：
a)减少的剂量的塞来昔布，其中塞来昔布剂量的减少与常规的塞来昔布组合物相比为至少20％；
b)至少一种增溶剂，其量为约35％w/w至约45％w/w；以及
c)至少一种极性溶剂，其量为约25％w/w至约42％w/w；
d)至少一种药学上可接受的赋形剂；
其中所述增溶剂和极性溶剂以约0.60:1.00至约1.8:1.00的重量比存在，并且其中所述组合物的粘度为约20cps至约1000cps，密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。
在一些实施方案中，本申请涉及通过给药塞来昔布的口服液体药物组合物治疗人类个体的疼痛的方法，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请涉及通过给药塞来昔布的口服液体药物组合物而为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请涉及为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法，所述方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布和至少一种药学上可接受的赋形剂的稳定的口服药物组合物，从而在给药后2小时为所述个体提供疼痛消除，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请涉及为患有疼痛的人类个体提供部分疼痛缓解的方法，所述方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂的稳定的口服药物组合物，从而在给药后小于约2小时内为所述个体提供疼痛缓解，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请涉及通过给药塞来昔布的口服药物组合物而为患有疼痛的人类个体在小于约2小时内提供部分疼痛缓解的方法，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请涉及通过给药塞来昔布的口服药物组合物来减少患有偏头痛的人类个体的最令人烦恼的症状的方法，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请涉及减少患有偏头痛的人类个体的最令人烦恼的症状的方法，所述方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布和至少一种药学上可接受的赋形剂的稳定的口服药物组合物，从而为个体提供所述最令人烦恼的症状的减少，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请涉及通过给药塞来昔布的口服液体药物组合物而为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请涉及用于为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法，所述方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布和至少一种药学上可接受的赋形剂的稳定的口服液体药物组合物，从而在给药后2小时为所述个体提供疼痛消除，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请涉及通过给药塞来昔布的口服液体药物组合物而为患有疼痛的人类个体在小于约2小时内提供部分疼痛缓解的方法，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请涉及用于为患有疼痛的人类个体提供部分疼痛缓解的方法，所述方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂的稳定的口服液体药物组合物，从而在给药后小于约2小时内为所述个体提供疼痛缓解，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请涉及通过给药塞来昔布的口服液体药物组合物来减少患有偏头痛的人类个体的最令人烦恼的症状的方法，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请涉及用于减少患有偏头痛的人类个体的最令人烦恼的症状的方法，所述方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布和至少一种药学上可接受的赋形剂的稳定的口服液体药物组合物，从而为所述个体提供所述最令人烦恼的症状的减少，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g)不超过8分钟的Tlag。
在一些实施方案中，本申请涉及用于通过口服给药包含治疗有效量的塞来昔布的组合物治疗人类个体的疼痛的方法，其中所述组合物的透光度为至少40％。
在一些实施方案中，本申请涉及用于通过口服给药包含治疗有效量的塞来昔布的组合物治疗人类个体的疼痛的方法，其中所述组合物的pH为约3至约7。
在一些实施方案中，本申请的组合物用于治疗或改善疼痛，所述疼痛包括但不限于：急性疼痛、偏头痛、丛集性头痛、神经病理性痛、术后疼痛、慢性下腰痛、疱疹神经痛、幻肢痛、中枢性疼痛、牙痛、神经性疼痛、阿片样物质耐药性疼痛、内脏痛、手术疼痛、骨损伤疼痛、关节炎疼痛、炎症疼痛、骨关节炎疼痛、青少年类风湿性关节炎疼痛、强直性脊柱炎疼痛、原发性痛经疼痛、生产和分娩过程中的疼痛、灼伤(包括晒伤)引发的疼痛、产后疼痛、心绞痛、生殖泌尿道相关疼痛(包括膀胱炎)、爆发性疼痛或任何类型的癌症疼痛，该术语还应指伤害性疼痛或者有需要的患者的伤害感受。
治疗偏头痛的方法
在一些实施方案中，本申请涉及用于为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法，所述方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布和至少一种药学上可接受的赋形剂的稳定的口服药物组合物，从而在给药后2小时为所述个体提供疼痛消除。在一些实施方案中，本申请涉及通过口服给药本文所公开的稳定的口服液体药物组合物治疗人类个体的偏头痛的方法。在本文所公开的一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物。在本文所公开的一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物。在本文所公开的一些实施方案中，用于在2小时时为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物。在本文所公开的一些实施方案中，用于在2小时时为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物。
在一些实施方案中，本申请涉及用于为患有疼痛的人类个体提供部分疼痛缓解的方法，所述方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布和至少一种药学上可接受的赋形剂的稳定的口服药物组合物，从而在给药后小于约2小时内为所述个体提供疼痛缓解。在一些实施方案中，用于在给药后小于约2小时内为患有疼痛的人类个体提供部分疼痛缓解的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物。在一些实施方案中，用于在小于约2小时内为患有疼痛的人类个体提供部分疼痛缓解的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物。在一些实施方案中，所述方法在2小时时导致至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％或更多的受治疗的人类个体消除疼痛。在一些实施方案中，所述方法导致在2小时时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用安慰剂治疗的人类个体的百分比相比增加，所述增加为至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或更多。在一些实施方案中，所述方法在2小时时导致至少45％、至少50％、至少60％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％或更多的受治疗的人类个体部分疼痛缓解。在一些实施方案中，所述方法导致在2小时时部分缓解疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用安慰剂治疗的人类个体的百分比相比增加，所述增加为至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％或更多。
在一些实施方案中，本申请涉及通过向人类个体口服给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物治疗所述个体的偏头痛的方法。在一些实施方案中，所述方法导致在2小时时至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％或更多的受治疗的人类个体消除疼痛。在一些实施方案中，所述方法导致在2小时时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用安慰剂治疗的人类个体的百分比相比增加，所述增加为至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或更多。在一些实施方案中，所述方法导致在2小时时至少45％、至少50％、至少60％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％或更多的受治疗的人类个体部分疼痛缓解。在一些实施方案中，所述方法导致在2小时时部分缓解疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用安慰剂治疗的人类个体的百分比相比增加，所述增加为至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％或更多。
在一些实施方案中，用于在少于约2小时内为患有疼痛的人类个体提供部分疼痛缓解的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物，其中所述部分疼痛缓解保持至少约4小时。在一些实施方案中，用于在少于约2小时内为患有疼痛的人类个体提供部分疼痛缓解的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其中所述部分疼痛缓解保持至少约4小时。在一些实施方案中，用于在少于约2小时内为患有疼痛的人类个体提供部分疼痛缓解的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物，其中所述部分疼痛缓解是指，患有疼痛的所述人类个体根据范围为0(无疼痛)至3(剧烈疼痛)的疼痛的数字评级量表所报告的疼痛强度比给药前的评级低≥1级。在一些实施方案中，用于在少于约2小时内为患有疼痛的人类个体提供部分疼痛缓解的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其中所述部分疼痛缓解是指，患有疼痛的所述人类个体根据范围为0(无疼痛)至3(剧烈疼痛)的疼痛的数字评级量表所报告的疼痛强度比给药前的评级低≥1级。
在一些实施方案中，本申请涉及这样的方法，其包括给药本文所公开的组合物，导致在2小时时至少26％、至少27％、至少28％、至少29％或至少30％的受治疗的人类个体消除疼痛。
在一些实施方案中，本申请涉及这样的方法，其包括给药本文所公开的组合物，导致在2小时时至少63％的受治疗的人类个体部分疼痛缓解。
在一些实施方案中，使用本文所公开的稳定的口服液体药物组合物的方法导致在2小时时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用商业上可获得的偏头痛治疗剂(例如，VIOXX 25(25mg)、VIOXX 50(50mg)和CAMBIA 50(50mg))治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％或更多。在一些实施方案中，所述方法导致在2小时时部分疼痛缓解的受治疗的人类个体的百分比与用商业上可获得的偏头痛治疗剂(例如，VIOXX 25(25mg)、VIOXX 50(50mg)和CAMBIA 50(50mg))治疗的人类个体的百分比相比增加，所述增加是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％或更多。在一些实施方案中，所述方法导致在2小时时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用商业上可获得的偏头痛治疗剂(例如，VIOXX 25(25mg)、VIOXX 50(50mg)和CAMBIA 50(50mg))治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％或更多。
在一些实施方案中，包括给药本文所公开的组合物的方法导致在2小时时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用商业上可获得的偏头痛治疗剂(例如，VIOXX 25(25mg)、VIOXX 50(50mg)和CAMBIA 50(50mg))治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％或更多。
本文所公开的一些实施方案提供治疗人类个体的疼痛的方法，所述方法包括向所述个体给药稳定的口服液体药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂，其中所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后持续至少4小时、至少6小时、至少8小时、至少10小时、至少12小时、至少16小时、至少18小时、至少24小时、至少48小时或更长时间使所述个体消除疼痛。在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物包含治疗有效量的塞来昔布、量为约35％w/w至约45％w/w的至少一种增溶剂、量为约25％w/w至约42％w/w的至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂。在一些实施方案中，所述疼痛与偏头痛相关。在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内使所述个体消除疼痛。在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内使所述个体部分疼痛缓解。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少25％的受治疗的人类个体在治疗后持续至少24小时消除疼痛。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少45％的受治疗的人类个体在治疗后持续至少24小时消除疼痛。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在治疗后持续至少24小时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用安慰剂治疗的人类个体的百分比增加至少40％。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在治疗后持续至少24小时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用商业上可获得的偏头痛治疗剂(例如，VIOXX 25(25mg)、VIOXX50(50mg)和CAMBIA 50(50mg))治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％。在本文所公开的一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物，其中所述疼痛消除保持至少约2小时至约24小时。在本文所公开的一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其中所述疼痛消除保持至少约2小时至约24小时。
在一些实施方案中，本申请涉及用于减少患有偏头痛的人类个体的最令人烦恼的症状的方法，所述方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布和至少一种药学上可接受的赋形剂的稳定的口服药物组合物，从而为所述个体提供所述最令人烦恼的症状的减少。本文所公开的一些实施方案中提供治疗人类个体的疼痛的方法，所述方法包括向所述个体给药稳定的口服液体药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂，其中所述治疗有效量的塞来昔布足以使所述个体在给药所述稳定的口服液体药物组合物后10min、20min、30min、60min内、2小时内、4小时内、6小时内、12小时内消除最令人烦恼的症状，例如恶心、畏声和畏光。在一些实施方案中，所述用于减少患有偏头痛的人类个体的最令人烦恼的症状的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物，其中所述最令人烦恼的症状在给药所述组合物后约2小时内减少。在一些实施方案中，所述用于减少患有偏头痛的人类个体的最令人烦恼的症状的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其中所述最令人烦恼的症状在给药所述组合物后约2小时内减少。在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物包含治疗有效量的塞来昔布、量为约35％w/w至约45％w/w的至少一种增溶剂、量为约25％w/w至约42％w/w的至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂。在一些实施方案中，所述疼痛与偏头痛相关。在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内使所述个体消除疼痛。在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内使所述个体部分疼痛缓解。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少25％的受治疗的人类个体在治疗后2小时内消除最令人烦恼的症状。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少45％的受治疗的人类个体在治疗后2小时内消除最令人烦恼的症状。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在治疗后2小时内消除最令人烦恼的症状的受治疗的人类个体的百分比与用安慰剂治疗的人类个体的百分比相比增加至少40％。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在治疗后2小时内消除最令人烦恼的症状的受治疗的人类个体的百分比与用商业上可获得的偏头痛治疗剂(例如，VIOXX 25(25mg)、VIOXX 50(50mg)和CAMBIA 50(50mg))治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％。
本文所述的方法的一些实施方案还包括在给药后从所述个体获得报告。所述报告可以是例如给药后疼痛等级的报告。可以将这种疼痛等级与在给药前所述个体报告的疼痛等级进行比较，并且就此而言，所述方法的一些实施方案还包括在给药前从所述个体获得报告。除了给药后疼痛等级的报告之外，可以在给药后从所述个体获得的报告的其它示例包括疼痛缓解的时间点、疼痛消除的时间点、消除最令人烦恼的症状的时间点、保持疼痛缓解的时间段、保持疼痛消除的时间段以及保持消除最令人烦恼的症状的时间段。
在一些实施方案中，本申请的口服液体组合物可以包装在瓶或任何其它合适的容器中的液体形式分配，用于口服给药。在口服给药之前，可以在与水性或合适的介质进一步混合或不进一步混合的情况下摄取所述液体组合物。
在一些实施方案中，本申请的口服液体组合物可以分配在诸如小袋、安瓿、注射器、滴管装置、管或瓶的容器(例如，可以挤压以递送其内容物的管或瓶)中，任选地作为固定剂量，其内容物可直接口服摄入或者混合或分散到食物或液体中。
在一些实施方案中，本申请的组合物可配制为适用于口服给药的胶囊。所述组合物可以填充在硬明胶胶囊或软明胶胶囊、HPMC胶囊或由任何其它药学上可接受的材料制成的胶囊中。
在一些实施方案中，本申请的组合物可以喷在惰性基质上，所述基质可以是粉末或多颗粒，例如颗粒、丸粒、小珠、球粒、珠粒、微囊、微球、纳米胶囊、纳米球或微球。
所述基质构成细分(研磨的、微粉化的、纳米尺寸的、沉淀的)形式的惰性添加剂分子聚集体或多种组分的复合聚集体、或添加剂聚集体的物理混合物。此类基质可以由本领域已知的各种材料形成，例如：糖，如乳糖、蔗糖或右旋糖；多糖，如麦芽糖糊精或葡萄糖结合剂；淀粉；纤维素，如微晶纤维素、或微晶纤维素/羧甲基纤维素钠；无机物，如磷酸氢钙、羟基磷灰石、磷酸三钙、滑石粉或二氧化钛；以及多元醇，如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇或环糊精。
实施例
以下实施例用于说明，而不是限制本发明。
尽管通过以下实施例说明了本发明，但不应解释为本发明受其限制；而是，本发明包括上文所公开的一般范围。在不脱离其精神和范围的情况下，可以进行各种修改和实施例。
实施例1-3：用于研究的塞来昔布的稳定口服组合物
表1所示那样制备包含塞来昔布的组合物。
表1：用于研究的稳定的口服液体药物组合物
制备步骤：
1.将塞来昔布加至增溶剂(月桂酰聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油和PEG-40氢化蓖麻油)中并彻底混合以得到均匀混合物。
2.向步骤1的混合物中再加入中链甘油酯(辛酸/癸酸甘油三酯和辛酸甘油酯)。
3.向步骤2的混合物中加入诸如调味剂和甜味剂的其它组分，并充分混合。
4.向步骤3的组合物中加入丙二醇，并在30℃±5℃的轻微加热下彻底混合直到得到均匀的分散体，并在搅拌下将溶液冷却至25-30℃。
5.向步骤4的组合物中加入纯净水，并充分混合，直到得到澄清溶液。
6.将步骤5的组合物装入具有18mm儿童安全防窃启盖的琥珀色玻璃瓶内。
实施例4：稳定的口服组合物的沉淀开始时间的评估
评估实施例1、2、3的组合物的沉淀时间的开始。
将包含100mg塞来昔布的2ml组合物在37℃下在搅拌下滴加到pH为2.0的250ml的FaSSGF中，观察沉淀的开始。
表2：开始沉淀的时间
实施例5：稳定的口服组合物的溶出释放曲线的评价
在下列条件下，在标准USP溶出介质中进行包含100mg塞来昔布的2ml实施例1、2和3的组合物的塞来昔布溶出度研究：USP装置II桨叶；溶出介质(含有0.5％月桂基硫酸钠的900ml 0.01N HCl)，速度为50rpm，温度为37℃。
表3：稳定的口服组合物在标准USP溶出介质中的溶出
实施例6：稳定的口服组合物的物理性质的评价
我们发现实施例3的组合物在经受25℃/60％RH和40℃/75％RH的稳定性评价条件后是稳定的。还评价了所述组合物的粘度、密度、pH、油滴大小。
表4：稳定的口服组合物的物理评价
实施例7：稳定的口服组合物的生物利用度
在禁食条件下健康志愿者中进行四路随机交叉试验，以对比120mg、180mg和240mg剂量下的实施例3(塞来昔布口服溶液)与(塞来昔布)400mg胶囊的生物利用度并确定实施例3制剂的剂量比例。
在每次研究过程中，在10小时过夜禁食后，在早晨口服给药单次剂量的塞来昔布组合物。通过以下方式完成给药：
治疗-1：向志愿者口服给药包含120mg塞来昔布的实施例3的组合物，随后喝约240ml的水。
治疗-2：向志愿者口服给药包含180mg塞来昔布的实施例3的组合物，随后喝约240ml的水。
治疗-3：向志愿者口服给药包含240mg塞来昔布的实施例3的组合物，随后喝约240ml的水。
治疗-4：将400mg口服剂量(1x400mg)的胶囊与约240ml的水一起给药。
结果：
测定了塞来昔布血浆浓度和其它药代动力学参数。表5中给出了所观察到的药代动力学参数。
表5：给药稳定的口服组合物后的药代动力学参数
a中值(范围)
实施例8：关于使用稳定的口服组合物治疗偏头痛的研究
设计了三路双盲随机交叉试验以测定120mg和240mg剂量的实施例3(塞来昔布口服溶液)与安慰剂相比在治疗偏头痛中的功效。招募了60名具有2-6年阵发性偏头痛病史的个体。
在各研究过程中，在10小时过夜禁食后，在早晨口服给药塞来昔布组合物的单次剂量。通过以下方式完成给药：
治疗-1：向志愿者口服给药包含120mg塞来昔布的实施例3的组合物，随后喝约240ml的水。
治疗-2：向志愿者口服给药包含240mg塞来昔布的实施例3的组合物，随后喝约240ml的水。
治疗-3：向个体口服给药安慰剂，随后喝240ml的水。
监测个体在给药后2小时和24小时时的疼痛和在给药后2小时时的最令人烦恼的症状(MBS)。
在每次偏头痛发作期间，试验药物在中度至重度偏头痛(根据0至3的量表定义为2或3的患者头痛评级)开始时使用一次，但不晚于中度偏头痛开始后1小时。
要求患者根据0(无疼痛)至3(严重疼痛)的量表对他们头痛的严重程度评级，所述量表是获得患者头痛评级的推荐方法(参考：Guidelines for controlled trials ofdrugs in migraine:Third edition.A guide for investigators”Tfelt-Hansen P,Pascual J,Ramadan N等人,Cephalalgia,2012；32(1):6-38)。
在摄入试验药物之前(时间0)和给药后10、15、20和30分钟以及1、2、1.5、2、24和48小时立即获得评级。在研究期间，患者在电子日记本(eDiary)中记录所治疗的各偏头痛的评级。严重程度评级量表还用于评估在给药后24小时期间头痛消除后头痛的复发。该记录还包括在试验药物使用后24小时期间使用头痛严重程度评级量表评估头痛消除后头痛的任何复发；症状(恶心、畏光和畏声)；救援药物使用(日期、时间)；功能障碍；和患者满意度(使用救援药物之前)。
上述临床研究的结果显示在图4、图5、图6、图7和表6、表7中。
表6：头痛消除的主要功效分析：ITT人群、观察病例、整体治疗期
缩写词：ITT＝治疗意向
注：计算在给定时间点响应的患者数量除以在该时间点进行无遗漏评估的患者数量作为响应率(％)。
注：P值来自独立配对的麦克尼马尔(McNemar)检验。'-'表示由于缺少成对的数据而不能进行该检验。当少于20个不一致配对时，应当应用精确检验。
表7：对最令人烦恼的症状的二次疗效分析：ITT人群、末次观察值结转
缩写词：ITT＝治疗意向
注：计算在给定时间点响应的患者数量除以在该时间点进行无遗漏评估的患者数量作为响应率(％)。
注：P值来自独立配对的麦克尼马尔(McNemar)检验。'-'表示由于缺少成对的数据而不能进行该检验。当少于20个不一致配对时，应当应用精确检验。
在前述实施方案中的至少一些中，在实施方案中使用的一个或多个元素可以互换地用在另一个实施方案中，除非这种替换在技术上是不可行的。本领域技术人员应当理解，在不脱离所要求保护的主题的范围的情况下，可以对上述方法和结构进行各种其它省略、添加和修改。所有这些修改和变化都旨在落入由所附权利要求限定的主题的范围内。
对于基本上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可适当地根据上下文和/或应用将复数转化为单数和/或将单数转化为复数。为清楚起见，本文中可以明确地阐述各种单数/复数排列。
本领域技术人员应当理解，通常而言，本文、尤其是所附权利要求(例如，所附权利要求的主体)中所使用的术语通常旨在作为“开放性”术语(例如，术语“包括”应当被解释为“包括但不限于”，术语“具有”应该被解释为“至少具有”等)。本领域技术人员还应当理解，如果意图特定数量的引入的权利要求表述，则在权利要求中将明确地陈述出这样的意图，并且在没有这样的表述的情况下，则不存在这样的意图。例如，为了帮助理解，以下所附权利要求可包含介绍性短语“至少一种”和“一种或多种”的使用以引入权利要求表述。然而，这些短语的使用不应被解释为暗示由不定冠词“a”或“an”引入权利要求表述将包含此类引入的权利要求表述的任何特定的权利要求限制为仅包含一个此类表述的实施方案，即使当相同的权利要求包括引导性短语“一种或多种”或者“至少一种”，并且诸如“a”或“an”的不定冠词(例如，“a”和/或“an”应该被解释为“至少一个”或“一个或多个”)；对于使用用于引入权利要求表述的定冠词也是如此。此外，即使明确地陈述了特定数量的引入的权利要求表述，本领域技术人员也应当认识到，这种陈述应该被解释为至少表示所引用的数量(例如，仅仅陈述“两个表述”而没有其它修饰语表示至少两个表述，或两个或多个表述)。此外，在使用类似于“A、B和C等中的至少一个”的惯例的情况下，通常从本领域技术人员所理解的该惯例的意义上考虑这样的句法结构(例如，“具有A、B和C中的至少一个的系统”包括但不限于仅具有A、仅具有B、仅具有C、具有A和B、具有A和C、具有B和C和/或具有A、B和C等的系统。在使用类似于“A，B或C等中的至少一个”的惯例的情况下，通常从本领域技术人员所理解的该惯例的意义上考虑这样的句法结构(例如，“具有A、B或C中的至少一个的系统”包括但不限于仅具有A、仅具有B、仅具有C、具有A和B、具有A和C、具有B和C和/或具有A、B和C等的系统。本领域技术人员还应当理解，实际上任何呈现两个或更多个替代术语的析取词和/或短语，无论是在说明书、权利要求书或附图中，都应该被理解为考虑包括这些术语之一，要么两个术语中任何一个要么二者。例如，短语“A或B”会被理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。
此外，在通过马库什群组描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员应当认识到，本公开也因此通过马库什群组的任何单个成员或成员亚群来描述。
本领域技术人员应当理解，出于任何和所有目的，例如，就提供书面描述而言，本文所公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围都可以容易地被认为充分描述并且使得该范围被分解为至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性实例，本文所讨论的每个范围可以容易地分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一，等等。本领域技术人员还应当理解，所有语言，例如“高达”、“至少”、“大于”、“小于”等，包括所述的数字，并且指的是可以随后分解成如上所述的子范围的范围。最后，本领域技术人员应当理解，范围包括每个单独的个体。因此，例如，具有1-3个项目的组是指具有1、2或3个项目的组。类似地，具有1-5个项目的组是指具有1、2、3、4或5个项目的组，诸如此类。

Claims (31)

1.为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法，所述方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布和至少一种药学上可接受的赋形剂的稳定的口服液体药物组合物，从而在给药后2小时为所述个体提供疼痛消除，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
h)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
i)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
j)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
k)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
l)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
m)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
n)不超过8分钟的Tlag。
2.权利要求1的方法，其中所述疼痛是急性疼痛、偏头痛、丛集性头痛、神经病理性痛、术后疼痛、慢性下腰痛、疱疹神经痛、幻肢痛、中枢性疼痛、牙痛、神经性疼痛、阿片样物质耐药性疼痛、内脏痛、手术疼痛、骨损伤疼痛、生产和分娩过程中的疼痛、灼伤引发的疼痛、晒伤疼痛、产后疼痛、心绞痛、生殖泌尿道相关疼痛、膀胱炎疼痛、关节炎疼痛、炎症疼痛、骨关节炎疼痛、青少年类风湿性关节炎疼痛、强直性脊柱炎疼痛、原发性痛经疼痛、爆发性疼痛或任何类型的癌症疼痛。
3.权利要求2的方法，其中所述疼痛与偏头痛相关。
4.权利要求2的方法，其中所述疼痛消除保持至少约2小时至约24小时。
5.权利要求1的方法，其中所述塞来昔布的治疗有效量是约120mg至约240mg。
6.权利要求1的方法，其中所述组合物还包含至少一种增溶剂和至少一种中链甘油酯。
7.权利要求1的方法，其中所述组合物还包含至少一种极性溶剂。
8.权利要求1的方法，其中所述组合物是溶液、混悬剂、乳液或液体混合物的形式。
9.权利要求1的方法，其中所述组合物的pH为约3至约7。
10.为患有疼痛的人类个体提供部分疼痛缓解的方法，所述方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂的稳定的口服液体药物组合物，从而在给药后小于约2小时内为所述个体提供疼痛缓解，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
h)约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
i)约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
j)约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
k)约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
l)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
m)至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
n)不超过8分钟的Tlag。
11.权利要求10的方法，其中所述疼痛是急性疼痛、偏头痛、丛集性头痛、神经病理性痛、术后疼痛、慢性下腰痛、疱疹神经痛、幻肢痛、中枢性疼痛、牙痛、神经性疼痛、阿片样物质耐药性疼痛、内脏痛、手术疼痛、骨损伤疼痛、生产和分娩过程中的疼痛、灼伤引发的疼痛、晒伤疼痛、产后疼痛、心绞痛、生殖泌尿道相关疼痛、膀胱炎疼痛、关节炎疼痛、炎症疼痛、骨关节炎疼痛、青少年类风湿性关节炎疼痛、强直性脊柱炎疼痛、原发性痛经疼痛、爆发性疼痛或任何类型的癌症疼痛。
12.权利要求11的方法，其中所述疼痛与偏头痛相关。
13.权利要求10的方法，其中所述部分疼痛缓解是患有疼痛的所述人类个体根据范围为0(无疼痛)至3(剧烈疼痛)的疼痛的数字评级量表所报告的疼痛强度比给药前的评级低≥1级。
14.权利要求10的方法，其中所述部分疼痛缓解保持至少约4小时。
15.权利要求10的方法，其中所述塞来昔布的治疗有效量是约120mg至约240mg。
16.权利要求10的方法，其中所述组合物还包含至少一种极性溶剂。
17.权利要求10的方法，其中所述组合物是溶液、混悬剂、乳液或液体混合物的形式。
18.权利要求10的方法，其中所述组合物的pH为约3至约7。
19.用于减少患有偏头痛的人类个体的恶心、畏光和/或畏声的方法，所述方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布和至少一种药学上可接受的赋形剂的稳定的口服液体药物组合物，从而为个体提供恶心、畏光和/或畏声的减少，其中所述组合物在口服给药至禁食条件下的人类个体时提供以下药代动力学参数中的至少一个：
a.约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC(0-15min)；
b.约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC(0-30min)；
c.约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC(0-1hr)；
d.约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC(0-2hr)；
e.至少约2000ng.h/mL的AUC(0-t)；
f.至少约2000ng.h/mL的AUC(0-∞)；以及
g.不超过8分钟的Tlag。
20.权利要求19的方法，其中所述方法使得所述人类个体在给药所述组合物后约2小时内消除最令人烦恼的症状。
21.权利要求19的方法，其中所述方法使与偏头痛相关的最令人烦恼的症状保持消除至少约2小时至约24小时。
22.权利要求19的方法，其中所述塞来昔布的治疗有效量是约120mg至约240mg。
23.权利要求19的方法，其中所述组合物是溶液、混悬剂、乳液或液体混合物的形式。
24.权利要求19的方法，其中所述组合物包含至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂。
25.权利要求19的方法，其中所述组合物还包含至少一种极性溶剂。
26.权利要求19的方法，其中所述组合物的pH为约3至约7。
27.权利要求6的方法，其中所述组合物包含重量比为约4.0:1.0至约20:1.0的所述增溶剂与塞来昔布。
28.权利要求26的方法，其中所述组合物包含其量为所述组合物总重量的约5重量％至约75重量％的所述中链甘油酯。
29.权利要求10的方法，其中所述组合物包含重量比为约4.0:1.0至约20:1.0的所述增溶剂与塞来昔布。
30.权利要求23的方法，其中所述组合物包含重量比为约4.0:1.0至约20:1.0的所述增溶剂与塞来昔布。
31.权利要求29的方法，其中所述组合物包含其量为所述组合物总重量的约5重量％至约75重量％的所述中链甘油酯。
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