CS241014B2 - Method of 9-aminopyrido-(1,2-a)pyrimidine derivatives production - Google Patents
Method of 9-aminopyrido-(1,2-a)pyrimidine derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241014B2 CS241014B2 CS789090A CS909078A CS241014B2 CS 241014 B2 CS241014 B2 CS 241014B2 CS 789090 A CS789090 A CS 789090A CS 909078 A CS909078 A CS 909078A CS 241014 B2 CS241014 B2 CS 241014B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- converted
- carboxylic acid
- optically active
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- GCSPLISWBUONJD-UHFFFAOYSA-N 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-amine Chemical class NC1=CC=CN2C1=NC=CC2 GCSPLISWBUONJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- -1 C 1 -C 4 alkyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- QGVBBYJIRIGIIT-UHFFFAOYSA-N 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)CC=C1NC1=CC=CC=C1 QGVBBYJIRIGIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC=C1 CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- SWHJKRHVNLCDSX-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)CCC(Br)C2=N1 SWHJKRHVNLCDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical class C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJRKXHRIBVGVRD-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC1CCC(N2C1=NC=CC2=O)C GJRKXHRIBVGVRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M ethyl 1,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-1-ium-3-carboxylate;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=C[N+](C)=C21 SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCO1 QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxyphenol Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(O)C=C1 JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVFORYYOMPJRP-UHFFFAOYSA-M 6-methyl-9-pyridin-1-ium-1-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one;bromide Chemical compound [Br-].C12=NC=CC(=O)N2C(C)CCC1[N+]1=CC=CC=C1 HKVFORYYOMPJRP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BFFHWTMPHZNPDX-UHFFFAOYSA-N 9-anilino-4-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C=1CCN2C(=O)C(C(=O)O)=CN=C2C=1NC1=CC=CC=C1 BFFHWTMPHZNPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGWUZIIWJMCZMO-UHFFFAOYSA-N 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)CCC1NC1=CC=CC=C1 ZGWUZIIWJMCZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUKIFGBXWOVAAV-UHFFFAOYSA-N 9-anilino-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C12=NC=CC(=O)N2C(C)CCC1NC1=CC=CC=C1 RUKIFGBXWOVAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOMAXKGIQVZJKW-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1CCCN2C(=O)C(C(=O)O)=CN=C21 OOMAXKGIQVZJKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPSQEKOQIJYGM-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1N=C2N(C(C1C(=O)O)=O)C(CC=C2NC2=CC=CC=C2)C Chemical compound C(C)C=1N=C2N(C(C1C(=O)O)=O)C(CC=C2NC2=CC=CC=C2)C NSPSQEKOQIJYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLEUQAORBXDOMB-UHFFFAOYSA-L C(CO)(=O)[O-].[Cr](=O)(=O)([O-])O.[Na+].[Na+] Chemical compound C(CO)(=O)[O-].[Cr](=O)(=O)([O-])O.[Na+].[Na+] ZLEUQAORBXDOMB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZBIAKKNZMFUQJC-UHFFFAOYSA-N n-ethenylpyridin-2-amine Chemical group C=CNC1=CC=CC=N1 ZBIAKKNZMFUQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBKMGVNAYWGSL-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-yl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=NC=CC=N1 IUBKMGVNAYWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000416 rimazolium Drugs 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 9-aminopyrido [ 1,2-a ] pyrimidinu. Nové sloučeniny, vyrobené způsobem podlé vynálezu, mají antialergický nebo antlastmatický účinek a mohou být proto použity jako účinné látky v příslušných farmaceutických prostředcích.
Je známo, že deriváty pyrido[ 1,2-a]pyrimidinu se vyznačují cennými analgetickými a jinými účinky ovlivňujícími centrální nervovou soustavu (britský patentový spis č. 1209 946). Nejvýhodnějším představitelem je analgetikum l,6-dlmethyl-3-ethoxykarbonyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a ] pyridiniummethosulfát (PROBON, Rimazolium) (Arzneimittelforschung 24, str. 815, 1972). Deriváty pyrido[l,2-a]pyrimidinu se připravují uzavřením kruhu vhodných dialkylesterů (2-pyridylaminoethylen)malonové. Jiné deriváty pyrido( 1,2-a]pyrimidinu byly popsány v britském patentu č. 1 454 312.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce I
ve kterém čárkovaná čára znamená popřípadě přítomnou vazbu uhlík—uhlík,
R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená vodík, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu nebo zbytek hydrazidu karboxylové kyseliny,
R4 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, naftylový nebo fenylový.' zbytek, popřípadě substituovaný halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíků, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, alka-: noylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, fenylovou skupinou nebo kyanoskupinou.a
R5 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí, hydrátů, stereoisomerů, opticky aktivních isomerů, geometrických isomérů a tautomerů.
Příkladem alkylových skupin ve významu výše uvedených obecných symbolů jsou methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová a terc.butylová skupina.
Výhodnými představiteli nových sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu jsou ty sloučeniny, u nichž
R znamená vodík,
R3 znamená karboxylovou skupinu, methoxykarbónýlóvou nebo ethoxykarbonylovou' skupinu, karbamoylovou skupinu nebo kyanoskppinu,
R4 znamená’vodík', nižší alkylovou, s výhodou methylovou skupinu, fenylový nebo naftylový zbytek, popřípadě substituovaný trifluormethylovou skupinou, a
R5 znamená vodík.
Symbol R4 znamená zejména fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty v ortho-, metaa/nebo para-poloze, vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, nitroskupinu a trifluormethylovou skupinu; Obzvláště výhodnými vlastnostmi se vyznačují ony sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R zna mená vodík, R3 znamená karboxylovou skupinu, R4 znamená popřípadě substituovaný fenylový zbytek, a R5 znamená vodík, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I tvoří soli s farmaceuticky vhodnými organickými á nout hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sírany, dusičnany, fosforečnany, maleinany, jablečnany, jantarany, octany, vínany, mléčnany, fumarany, citrany atd.
Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující zbytek karboxylové kyseliny, tvoří soli s farmaceuticky vhodnými zásadami, jako jsou . soli alkalických kovů, např. soli sodíku nebo draslíku, soli kovů alkalických zemin, jako jsou soli vápníku nebo hořčíku, amóniové soli, a s organickými aminy, jako jsou triethylaminové soli, ethanolaminové soli atd.
Vynález zahrnuje rovněž výrobu optických a geometrických isomerů a tautomerů sloučenin obecného vzorce I. Struktura geometrických isomerů je znázorněna vzorci IA a IB
•(R5 znamená vodík).
Struktura tautomerů vyplývá ž reakčriího schématuA: · .....
(li)
- (R5 znamená vodík).
V obou těchto obecných vzorcích mají symboly R, R3 a R4 výše uvedený význam.
Nové sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné soli, hydráty, opticky aktivní a geometrické isomery, stereolsomery a tautomery se podle vynálezu získají tak, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
R a R3 mají výše uvedený význam, a
L znamená odštépitelnou skupinu, s výhodou halogen, methansulfonyloxyskupinu, . p-toluensulfonyloxys.kupinu, p-bromfenylsulfonyloxyskupinu nebo acetoxyskupinu, nebo její tautomer nebo její opticky aktivní isomer nechá reagovat se sloučeni; nou obecného vzorce III
R4 /
HN \ ’ Rs (Ш) ve kterém
R4 a R5 mají výše uvedený význam, a popřípadě se vzniklá sloučenina obecného vzorce V
O
IV) ve kterém
R, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, bez izolování nebo po izolování oxiduje к získání sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém čárkovaná čára znamená vazbu uhlík—uhlík, a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě podrobí alespoň jedné přeměně, při níž se karboxylová skupina ve významu symbolu R3 přemění esterifikací v alkoxykarbonylovou skupinu ve významu symbolu. R3, nebo se alkoxykarbonylová skupina ve významu symbolu R3 přemění hydrolýzu v karboxylovou skupinu nebo se alkoxykarbonylová skupina ve významu symbolu R3 přemění reakcí s amoniakem v karbamoylovou skupinu nebo se alkoxykarbonylová skupina ve význa-. mu symbolu R3 přemění reakcí s hydrazinem ve zbytek hydrazídu kar boxy lové kyseliny nebo se karboxylová skupina ve významu symbolu R3 přemění dekarboxylací ve vodík, a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I obsahující karboxylovou skupinu přemění v sůl reakcí s farmaceuticky vhodnou zásadou nebo se zásaditá forma sloučeniny obecného vzorce I přemění v adiční sůl s kyselinou reakcí s farmaceuticky vhodnou kyselinou nebo se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli s kyselinou nebo zásadou nebo se racemát obecného vzorce I rozštěpí v příslušné opticky aktivní antipody. *
Ve sloučeninách obecného vzorce II, po užitých jako výchozí látky při způsobu podle vynálezu, znamená symbol L běžně používanou odštěpitelnou skupinu, jako je halogen, například chlor nebo brom, alkylsulfonyloxyskupina, jako například methansulfonyloxyskupina, popřípadě substituovaná arylsulfonyloxyskupina, jako je p-toluensulfonyloxyskupina nebo p-bromfenylsulfonyloxyskupina, nebo alkanoyloxyskupina, například acetoxyskupina.
Reakce sloučenin obecných vzorců II a III se výhodně provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. Jako činidel vázajících kyselinu se výhodně používá uhličitanů alkalických kovů, například uhličitanu sodného nebo draselného, hydrogenuhličitanů alkalických kovů, například hydrogenuhličitatiu sodného nebo draselného, solí slabých kyselin s alkalickými kovy, jako je octan sodný, nebo nadbytku výchozí sloučeniny obecného vzorce III. Reakce se může provádět v inertním rozpouštědle. Jako reakčního prostředí se výhodně používá aromatických uhlovodíků, jako je benzen, toluen, xylen, esterů, jako je ethylacetát, alkoholů, jako je methanol nebo ethanol, nebo dimethylformamidu. Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C, zejména při teplotě místnosti nebo za zahřívání při teplotě varu reakční směsi.
Při reakci pravděpodobně vznikají jako meziprodukty sloučeniny obecného vzorce V
(V) ve kterém
R, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, které je popřípadě možno oxidovat bud po izolování, nebo bez izolování. Meziprodukt se výhodně neizoluje a na reakční směs se při teplotě místnosti působí vzdušným kyslíkem к získání sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém čárkovaná čára znamená vazbu uhlík—uhlík, nebo se směs zahřívá s následnou oxidací.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, se mohou izolovat z reakční směsi o sobě známými postupy. Sloučenina obecného vzorce I se v mnoha případech vylučuje z reakční směsi v podobě své soli nebo hydrátu a může se oddělit filtrací nebo odstředěním. Provádí-li se reakce ve vodném prostředí, může se výsledný produkt izolovat z reakční směsi vytřepáním vhodným organickým rozpouštědlem, jako je benzen, chloroform, ether,
Z 4 · 1· · U 1.4 a odpařením extraktu v organickém rozpouštědle. Provádí-li se reakce v organickém rozpouštědle, může se sloučenina obecného vzorce I izolovat z reakční . směsi odstraněním ” organického rozpouštědla. Získaná sloučenina obecného vzorce I se může přečistit, je-li to žádoucí, překrystalováním nebo chromatograficky.
Od sloučeniny obsahující karboxylovou skupinu · se , tato skupina · může odštěpit zahříváním, čímž se získá vhodný derivát, obsahující vodík na místě karboxylové skupiny. Dekarboxylace se výhodně provádí v přítomnosti kyseliny, například kyseliny fosforečné. Derivát, obsahující karboxylovou · skupinu, se popřípadě může přeměnit v substituovaný amid kyseliny reakcí s aminem. Příprava substituovaných amidů kyselin se může provádět · o sobě známými postupy použitím aktivního esteru, jako je · · aktivní ester vytvořený s ethylesterem kyseliny chlormravenčí.
Esterová skupina ve významu symbolů R5 nebo R4 se může přeesterifikovat · zahřívá-4 ním s nadbytkem alkoholu za vzniku jiného esteru. Na ester obecného vzorce I se může působit kyselinou nebo alkálií · k získání karboxylové kyseliny obecného vzorce I. Alkalická hydrolýza se může provádět hydroxidem alkalického kovu ve vodném nebo alkanolovém prostředí zahříváním a kyselina se uvolní ze vzniklé soli s alkalickým kovem· okyselením. Hydrolýza prováděná minerální kyselinou skýtá přímo volnou karboxylovou kyselinu. Ester obecného vzorce I se nechá reagovat s amoniakem ve · vodně alkoholickém · prostředí za · vzniku vhodného amidu kyseliny obecného vzorce I nebo tím, že se nechá reagovat s popřípadě substituovaným hydrazinem (jako · je hydrazin, methyl- nebo fenylhydrazin) za vzniku příslušného hydrazidu kyseliny obecného vzorce I.
Sloučenina, obsahující jako symbol R5 nebo R4, kyanoskupinu obecného vzorce I, se může přeměnit v příslušnou karboxylovou kyselinu obecného vzorce I tím, že · se zahřívá v koncentrované kyselině sírové nebo v koncentrované kyselině chlorovodíkové nebo v hydroxidu alkalického kovu, nebo v příslušný amid kyseliny obecného vzorce I · tím, · že sé hydrolyzuje za studená v kyselých podmínkách · nebo se hydrolyzuje v alkalických podmínkách při teplotě přibližně 50 °C. · Alkalická hydrolýza se s výhodou provádí v přítomnosti peroxidu vodíku.
Amid kyseliny obecného vzorce I, obsahující karbamoylovou skupinu ve významu symbolu R3, se může přeměnit v příslušnou karboxylovou kyselinu obecného vzorce I ' zahříváním v alkalickém nebo kyselém prostředí. Hydrolýza amidů kyselin, které nehydrolyzují, se může snadno provádět v přítomnosti kyseliny dusičné.
Hydrazid karboxylové kyseliny obecného vzorce · I se může hydrolyzovat v karboxylovou kyselinu obecného vzorce I · alkalickou kyselinou nebo hydrolýzou. Sloučenina obecného · vzorce I, obsahující vodík ve významu symbolu R5, se může acylovat na sloučeninu obecného vzorce I obsahující formylovou, alkanoylovou, aroylovou nebo heteroaroylovou skupinu. Acylace se provádí známými postupy použitím vhodné kar- . boxylové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu. Jako acylačních činidel je možno s výhodou použít halogenidů · kyselin, například chloridů kyselin, dále anhydridů nebo reaktivních esterů, jako jsou pentachlorfenylestery. Acylace se s výhodou provádí v přítomnosti činidel vázajících kyselinu, jako je triethylamin. Acylace volnou kyselinou se výhodně provádí v přítomnosti činidla vázajícího vodu, jako je dicyklohexylkarbodiimid. Acylace se může provádět za použití acylačních činidel a postupů, známých z chemie peptidů.
Sloučenina obecného vzorce I, obsahující vodík ve významu symbolů R4 a R5, se může kondenzovat s aldehydem. Kondenzace se provádí v inertním rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen, při teplotě místnosti nebo za zahřívání. Reakční voda, vzniklá při reakci, se odstraní v podobě azeotropické směsi nebo · se váže pomocí činidla vázajícího vodu. Jako aldehydu se použije například acetaldehydu nebo benzaldehydu.
Fenylový nebo- naftylový zbytek ve významy symbolu R4 se může · podrobit jedné nebo několika známým konverzím. Tak například sloučenina obecného vzorce I, obsahující nesubstituovanou fenylovou skupinu ve významu symbolu R4 se může nitrovat směsí kyseliny dusičné a kyseliny sírové za chlazení a vzniklý nitroderivát se může popřípadě redukovat, například katalytickou redukcí, a vzniklý aminoderivát se může popřípadě alkylovat nebo acylovat.
Tyto dodatečné, výše zmíněné přeměny jsou rovněž zahrnuty do rámce vynálezu.
Získaná sloučenina · obecného vzorce I se uvolní o sobě známými postupy ze soli, vytvořené s kyselinou nebo zásadou.
Získaná zásaditá sloučenina obecného vzorce I se může přeměnit v adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou. Sůl se vytvoří známými postupy tím, že se vhodná sloučenina obecného vzorce I ne. chá reagovat s molárním ekvivalentem nebo nadbytkem kyseliny v inertním organickém rozpouštědle.
Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující zbytek kyseliny, například zbytek karboxylové kyseliny, se mohou k získání soli nechat reagovat s vhodnou zásadou, · jako jsou hydroxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, nebo organické aminy, o sobě známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I, mající ve významu symbolu R jinou skupinu než vodík, obsahují asymetrický uhlík a mohou být přítomny v podobě opticky aktivních antipodů nebo racemátů. Opticky aktivní antipody sloučenin obecného vzorce I ; se mohou vytvořit použitím opticky aktivní výchozí látky obecného vzorce II, nebo rozštěpením racemátu sloučeniny obecného vzorce I. Rozštěpení se provádí známými postupy. Sloučenina obecného vzorce í, obsahující karboxylovou skupinu, se může rozštěpit tím, že se na‘ racemát působí ' vhodnou opticky aktivní zásadou [například opticky aktivním threo-l-(p-nitrofenyl)-2-aminopropan-1,3 diolem], načež se vzniklé členy dvojice diastereomerních solí od sebe oddělí na základě svých odlišných fyzikálních vlastností, například krystalizací s následným uvolněním opticky aktivního antipodu působením silné zásady na vzniklou sůl.
Výchozí dusíkaté sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit známými postupy, například postupem, popsaným v časopisu Arzneimiitelforschung 22, str. 815, 1972.
Sloučeniny obecného vzorce I . mají protizánětlivé, analgetické, antiatherogenní, uklidňující účinky, inhibují srážení krve v cévách, regulují srdeční ' činnost a krevní oběh, ovlivňují centrální nervový systém, a' mají PG-antagonistické, protivředové, antibakteriální a fungicidní účinky a lze jich použít v humánní a . ' veterinární medicíně. Obzvláště výrazné jsou jejich antiastmatické· a antialergické účinky. .
K alergickým reakcím, vyvolávaným vzájemným působením antigenů a ochranných tělísek, může docházet v různých' tkáních a orgánech, což je doprovázeno různými symptomy. Nejčastěji se vyskytující formou alergie jé astma. Jakožto prostředku proti astmatu se běžně používá dinatriumchromglykolátu [1,3-bis-(2-karboxy-chromon-6-yl-oxy)-2-h,^<droxypropan, IntalR], který však není účinný při orální aplikaci a vyvolává požadovaný účinek jen při aplikaci pomocí komplikovaného terapeutického , přístroje (spinhalátoru), což značně znesnadňuje jeho aplikaci. Nyní bylo zjištěno, že nové , sloučeniny obecného vzorce I léčí alergické symptomy jak při orálním a intravenosním podávání, tak i při aplikaci inhalováním.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I byla prokázána standardními testy pro zjištění, antialergické účinnosti. Tento test se provádí metodou PCA, popsanou Ovaryem v časopisu J. Immun. 81, str. 355, 1958, a postupem podle Churche, popsaným v časopisu British J. Pharm. 46, str. 56 až 66, 1972, a Immunology 29, str. 527 až 534, 1975, a jejich účinek se přitom porovnává s účinkem chromglykolátu. Testy se provádějí na krysách. Výsledky, dosažené metodou PCA, j’sou shrnuty v tabulce I.
Sloučeniny, připravené postupem podle příkladu 1, se vyznačují pří testu metodou
PCA, podány v jediné dávce 320 ^mol/kg intravenosně, 100% účinností a podány v jediné dávGe 10 μΐηοΐ/kg intravenosně 60% účinností. Uvolňuje se histamin ín vítro, EDóo = 12,3 ,«mmol/lttr.
TABULKA I
Metoda PCA
Testovaná sloučenina EDso ,amolu/kg i. v.
kyselina ( — ]-9-fenylamino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-aj pyrimidin-3-karboxylová 131 dinatriumchromglykolát 1,0
Z výše uvedeného výsledku je patrné, že představitelé nových sloučenin obecného vzorce I jsou účinné i při orální aplikaci, zatímco dinatriumchromglykolát je účinný pouze při intravenosní aplikaci. Při intravenosní aplikací jsou sloučeniny obecného vzorce I též aktivnější.
Toxicita sloučenin obecného vzorce I j’e nízká, zpravidla LDso > 500 mg/kg p. o. na kryse a myši.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou aplikovat v podobě farmaceutických prostředků, obsahujících účinnou složku a inertní tuhé nebo kapalné, organické nebo anorganické nosiče. Tyto prostředky se připravují známými postupy.
Prostředky obsahující jako účinnou složku sloučeniny obecného vzorce I, se mohou formulovat v podobě, vhodné pro orální nebo parenterální aplikaci nebo bro inhalování, jako jsou například tablety, dražé, tobolky, pilulky, práškové směsi, aerosolové spraye, vodné suspenze nebo roztoky, injekční roztoky nebo sirupy. Tyto prostředky mohou obsahovat vhodná tuhá ředidla nebo nosiče, sterilní vodné . rozpouštědlo nebo netoxické organické rozpouštědlo. K prostředku, vhodnému pro orální aplikaci, je možno přidat obvyklá sladidla nebo chuťové látky.
jako nosičů pro tablety vhodné pro orální aplikaci je možno použít s výhodou laktózy, citranu sodného, uhličitanu vápenatého a rozpadajících se látek, jako je škrob, kyselina algová a jako maziva například mastek, natriumlaurylsulfát, magnesiumstearát. Nosičem v případě tobolek může být laktóza nebo polyethylenglykol. Vodné suspenze mohou obsahovat emulgační nebo suspenzní činidlo. Ředidlem suspenzí, vy’ tvořených s organickými rozpouštědly, může být ethanol, glycerol nebo chloroform atd.
Prostředky, vhodnými pro parenterální aplikaci a pro inhalování, jsou roztoky nebo suspenze účinné látky ve vhodném prostředí, například v kokosovém oleji, sezamovém oleji, polypropylenglykolu nebo vodě. Injekční prostředky se mohou aplikovat intramuskulárně,. intravenosně nebo subku241014 tánně. Injekční roztoky se výhodně připravují ve vodném prostředí a jejich pH se upraví na vhodnou hodnotu. Roztoky se mohou připravit, je-li to žádoucí, v isotonickém roztoku soli nebo glukózy.
. Prostředky, obsahující sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu, se mohou vpravovat do organismu pro léčení astma rovněž ínhalováním za použití běžných inhalačních a mlhu vytvářejících přístrojů.
Obsah účinné složky ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu může kolísat v širokém rozmezí od 0,005 do 90 °/o.
Rovněž denní dávka může kolísat v širokém rozmezí a závisí na stavu, stáří a hmotnosti pacienta, způsobu formulace prostředku a na účinnosti účinné složky. Výše denní orální dávky je zpravidla od 0,05 do 15 mg/ /kg, zatímco při aplikaci inhalací nebo intravenošné činí denní dávka 0,001 až 5 mg/ /kg; tato dávka může být aplikována najednou nebo v několika dílčích dávkách.
Výše uvedené údaje mohou kolísat v obou směrech podle předpisu lékaře.
Další podrobnosti vynálezu vyplynou z dále uvedených příkladů, které vynález blíže objasňují, aniž by omezovaly jeho rozsah.
Přikladl
Do 800 ml methanolu. se. vnese 100,0 g (0,348 molu) kyseliny9-brom-6-methýl-.4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]- ' pyrímidm-3-karboxylové. a .100 ml anilínu. Směs še za míchání , zahřívá až do rozpuštění. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a míchá po 2 až 3 dny. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí methanolém. Získá se 64,0 g (61,4 °/o). kyseliny 91{fenýlamino)-6-methyl-4-oxo-6.7-ďihydro.-4H-pyridof 1,2-a jpyrimldin-3-karboxyÍo.v.é; o teplotě tání v rozmezí 172 až 173 °C.pó překrystaiování z methanolu.
Analýza pro CisHisNsÓó:
vypočteno:
' .64,64 % . C, 5,09 % H, 14,13 % N, nalezeno:
64,22 o/o C, 5,08 % H, 14,15 % N.
Příklad 2
К roztoku 0,4 g (9,22 molu) hydroxidu sodného v 10 ml vody se přidají 2,0 g (6,15 mmolu) ethylesteru kyseliny 9-(fenylami- no)-6-methyI-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylové. Vzniklá suspenze se míchá při teplotě v rozmezí 60 až 70 CC až do rozpouštění, což trvá 2 až 3 hodiny.
Vzniklý roztok se zneutralizuje přidáním % (hmot./obj.) vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a zpracuje aktivním uhlím. Po odbarvení se reakční směs okyselí přidáním 10 % (hmot./obj.) vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí vodou.
Získá.se 1,5 g (81,5 %) kyseliny 9-(fenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 160 až 162 CC, která se po překrystalování z methanolu zvýší na 172 až 173 CC.
Analýza pro C16H15N5O5:
vypočteno:
64,64 % C, 5,09 % H, 14,13 % N, nalezeno:
64,60 % C, 5,00 % H,. 14,11 % N.
Příklad 3
V 6 ml methanolu se rozpustí 2,0 g (6,36 mmolu) ethylesteru kyseliny 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a)pyrimidin-3-karboxylové a přidá se
1,8 ml anilinu. Reakční směs se ponechá stát 2 dny při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 5 ml benzenu a vyloučené krystaly se odfiltrují. Filtrát se odpaří žá sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 7,6 ml 5% (hmot.) vodného roztoku hydroxidu sodného.
Reakční směs se míchá po 3 až 4 hodiny při. teplotě místností, až se reakční složky rozpustí. Vzniklý roztok se zneutralizuje 10 procenty (hmót./obj.) vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, načež se zpracuje s aktivním uhlím a pH se. upraví na hodnotu
2. Odbarvená vodná vrstva se odlije od vyloučeného oleje' óléjóvá fáze se rozetře s malým'množstvím méthanolu a vzniklé krystaly, se odfiltrují a promyjí methanolem. '.
. Získá še' 0,8 g (42,1 °/o) kyšeliný 9-(řenylaminó.)-6-methýl-4-.oxó-6,7-dihydro-4H-. . . -pyrido [1',2-a) pyriřnidin-3-karbóxylóvé ó‘ teplotě, tání v rozmezí 171 až 172 °C po překrystalování z methanolu.
Analýza pro C16H15N5O3:
vypočteno:
64,64 % C, 5,09 % H, 14,13 θ/ο N, ’ nalezeno:
64,70 % C, 5,12 °/o H, 14,20 % N. Přikládá
Postupem podle příkladu 3, avšak s použitím o-tiluidinu místo anilinu se získá 0,8 g (40,1 °/o) kyseliny 6-methyl-9-[(2-methylfenyl).-amino]-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[ 1,2-a] pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 157 až 159 °C po překrystalování z methanolu.
.. ./Ж,./·. 241Í14 '
14
Analýza pro C17H19N3O3:
vypočteno:
65,58 % C, 5,50 % H, 13,50 % N, · nalezeno:
65,04 % C, 5,60 % H, 13,39 % N.
Příklad 5
V 80 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 40,0 gramů (0,127 molu) ethylesteru kyseliny 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido ( 1,2-a ] pyrimldin-3-karboxylové a přidá se 26 ml (0,285 molu) anilinu. Vzniklý roztok se ponechá stát po 3 až 4 dny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí 100 ml vody, třikrát protřepe vždy 50 mililitry benzenu. Spojené organické vrstvy se vysuší žíhaným síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystalizuje z ethanolu a tím se získá 24,5 g (59,3 procenta) ethy^ste™ kyseliny 9-(fenylamino) -6-merhyl-4-oxo-6,7-dihydřo-4H-pyridof 1,2-a jpyrimidin-3-kařboxyloé o teplotě tání v rozmezí 119 až 120 °C.
Analýza pro C18H19N5O3:
vypočteno:
64,45 % C, 5,89 % H, 12,91 % N, nalezeno:
66,30· % C, 5,80 % H, 12,83 % N.
Příklad 6
Ve 100 ml bezvodého ethanolu se rozpustí 10,0 g (31,83 mmolu) ethylesteru kyseliny
9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py.rido ( 1,2-a ] pyrimidin^-karboxylové. Ke vzniklému roztoku se přidá 6,9 ml (63,66 mmolu) N-methylanilinu, načež se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po 8 hodin. Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 100 ml 5% (hmot.) vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se produkt dvakrát extrahuje vždy 30 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se vysuší žíhaným síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 25 ml methanolu a roztok se ponechá stát přes noc v chladničce. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí malým množstvím methanolu.
Tím se získá 2,88 g (25,9 % ] ethylesteru kyseliny 9- (N-nieehylan.ilino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[ 1,2-a Jpyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 131 až 133 °C po· překrystalování z methanolu.
▼Ύ a 1 Ρ ·γ PHn’·
67,40 % C, 6,35 % H, 12,43 % N.
Příklad 7
Do 20 ml methanolu se vnese 2,0 g (6,97 mmolu) kyseliny 9-břom-6-methyi-4-oxo-6,7,8,9-trtrahydřo-4H-pyrido ( 1,2-a ] pýrimidin^-karboxylové a 1,72 g p-bromanilinu. Směs se zahřívá za míchání až do úplného rozpuštění. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a míchá po 2 až 4 dny. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí methanolem. Tím se získá 1,7 g (64,6 °/o) kyseliny 9-{ (4-bromfenyl) amino j -6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido( 1,2-a ] pyřimidlnl3lkařboxylové o teplotě tání v rzomezí 202 až 204 CC po přeskrytalování z methanolu.
Analýza pro Ci6HuN3O3Br:
vypočteno:
51,08 % C, 3,75 % H, 11,17 % N, 21,24 % Br, ^ai0z(jrio * *
51,15 % C ,3,80 % H, 10,90 % N, 21Д % Br. Příklad 8
Postupem podle příkladu 1 avšak nahrazením kyseliny , 9-břom-β-me1:hyl-4-oxΰl 1,2-a )pyrimidín-O-karboxylové jejím (—Hsomereia- se získá kyselina (—)-(9-fenylamino)-6-methyll4-oxo-6,7-dihydro-4H-pprido-(ι2-a]l pyrimidinl3-karboxylova o teplotě tání v rozmezí 164 až 155- °C ve výtěžku 40 %.
Analýza pro C16H15N3O3:
vypočteno:
64,64 % C, 5,09 % H, 14,13 % N, nolezeno:- ' '
64,51 % C, 4,96 % H, 14,01 % N.
Příklady 9 až 12
V 5 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 2,9 gramu (0,01 - fnolu] kyseliny 9lbгom-6lme: thyll4l0X0*6,718,9-tstrahydř0-4H-pyrid0l (1,2-a jpyřimidin-3-kařboxylové. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,02 molu aromatického aminu (viz tabulka -). Reakční směs se nechá reagovat tři dny v otevřené nádobě, načež se přidá 20 ml vody. Vyloučené krystaly se promyjí vodou a vysuší. Surový produkt se překrystaluje z rozpouštědla uvedeného v tabulce --.
Analýza pro C19H21N3O3:
vypočteno:
67,25 % C, 6,23 % H, 12,38 % N,
| гЧ «Ф | СП со | ОТ О |
| CÍD ΙΩ | <Э | |
| ιη ιτΓ | 4* *4 | ю* ю |
| о с со 5 ф ε | - *ε ’Ξ g ф CJ cú | |
| 1ГЭ | СП | |
| о | ||
| л—1 . | CM | |
| >м | >N | |
| Cú | cd | |
| СП · | CM | |
| O | ||
| т—< | CM | |
| co | ||
| ю | от | |
| г 1 Д 2=5 | Ý Ó >.2 О | Й 0 Š 2 4 Ό |
| >.6 | 5 | x: Ό -zí cj ε |
| 5 *2 •О Ž | ф гх <β 2χ5 | 4 5 u ____-T3 >» |
2.41014
16
Příklad 13
Ve 100 ml bezvodého chloroformu se rozpustí 14,35 g (0,05 molu) kyseliny 9-brom-6 methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylové. Ke vzniklému roztoku se přidá 15,0 ml (0,15 molu) n-butylaminu. Reakční směs se ponechá stát tři dny při teplotě místnosti, načež se přidá 70 ml vody. Hodnota pH vodné vrstvy se za důkladného míchání upraví na 2 přidáním 10% (hmot./obj.) roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se dvakrát protřepe vždy 50 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se vysuší vyžíhaným síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 4,3 g (31 %) kyseliny 9-(n-butylamino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido [ 1,2 a ] pyrimidin-3-karboxyLové o teplotě tání v rozmezí 135 až 137 °C.
Analýza pro C14H19N3O3:
vypočteno:
. 60,63 % C, 6,91 % H, 15,15. % N,
ПЛ107РПГГ
61,24 % C, 7,08 % H, 15,06 % N.
P ř í к 1 a d 14
Ve 100 ml chloroformu se rozpustí 5,0 g (14,64 mmolu) ethylesteru kyseliny 6-methyl-9- (N-methylanilino )-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylové. Vzniklý roztok se zahřívá 9 hodin pod zpětným chladičem a reakční směsí se nechá probublávat vzduch. Pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 2,9 g (58,4 %) ethylesteru kyseliny 6-methyl-9- (N-methylanilino) -4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido [ 1,2-a 1 pyrimidin-3-karboxylové, který při smísení s produktem z příkladu 7 nevyvolá snížení teploty tání, která je v rozmezí 140 až 142 °C.
Analýza pro СлНг1№О;:
vypočteuo:
67,24 % C, 6,23 % H, 12,38 % N, πα1ρ*7ρτίο·
67,44 % C, 6,36 % H, 12,23 % N.
P ř í к 1 a d у 15 až 16
Ve 20 ml acetonitrllu se rozpustí 2,9 g (0,01 molu) amidu kyseliny 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylové a ke vzniklému roztoku se přidá 0,025 molu aminu (viz tabulka III), načež se směs zahřívá 4 až 5 hodin. Vyloučená látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší.
Příklad 17
К roztoku 0,4 g hydrogenuhličitanu sodného ve 20 ml vody se přidá 1,0 g (3,34 mmolů) kyseliny 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-ajpyrimidin-3-karboxylové. Vzniklá suspenze se míchá při teplotě v rozmezí 80 až 90 °C, přičemž se jí nechá probublávat vzduch. Tuhé podíly se rozpustí a roztok se pak míchá půl hodiny, načež se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Přidáním 5% (hmot.) roztoku kyseliny chlorovodíkové se pH roztoku upraví na hodnotu 2. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Získá se 0,65 g (65,5 °/o) kyseliny 9-anillno-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 152 až 154 CC. Po překrystalování z methanolu se teplota tání zvýší na 172 až 174 CC. Po smísení této kyseliny s produktem z příkladu 1 nedochází ke snížení teploty tání.
Analýza pro CieHtsNjCh:
vypočteno:
64,84 % C, 5,09 % H, 14,13 % N, nalezeno:
64,72 % C, 5,22 % H, 14,10 % N.
P ř íк 1 a d 18
V 5 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 2,9 g (0,01 molu) kyseliny ( — )-9-brom-6-methyl-4 oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrldo[ 1,2-a]pyrimidin-3-karboxylová ([«]d20 = —105°, c = 2, methanol) a přidá se 3,8 g (0,022 molu) p-bromanilinu. Vzniklý roztok se ponechá stát tři dny při teplotě místnosti v otevřené nádobě, načež se přidá 20 ml methanolu. Vyloučené krystaly se pak odfiltrují a promyjí methanolem. Získá se 1,7 g (45,2 procenta) kyseliny ( — )-9-( 4-bromanilino) -6-methyl-4-dxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridof 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozemzí 210 až 211 °C.
Analýza pro Ci6HiiN30jBr:
vypočteno:
51,08 % C, 3,75 % H, 11,17 % N, 21,24 % Br,
51,25 % C, 3,80 % H, 10,90 % N, 21,24 % Br.
Příklad 19
V 50 ml ethanolu se rozpustí 5,0 g (0,016 molu) ethylesteru kyseliny . 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a )pyrimidin-3-karboxylové. Ke vzniklému roztoku se přidá 3,5 ml (0,032 molu)
N-methylaniiinu a reakční směs se zahřívá к varu po 8 až 9 hodin v atmosféře plynného dusíku. Pak se к roztoku přidá 50 ml
5% (hmot.) roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se třikrát protřepe vždy 25 ml. dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší vyžíhaným síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek tvoří tmavý olej, který po přidání malého množství methanolu vykrystaluje.
Získají se 3,0 g (55,2 %) ethylesteru kyseliny 6-methyl-9-(N-methylanilíno)-4-oxo-6,7,8,9-te trahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 175 až 178 °C.
Analýza pro CÍ9H25N3O3:
vypočteno:
66,85 % C, 6,79 °/o H, 12,30 % N,
TI 511 Ο’ΤΟΤΊ A · Z
67,25 % C, 6,80 °/θ H, 12,16 % N.
Příklad 20
К roztoku 5 g hydroxidu sodného ve 300 mililitrech vody se přidá 20 g (58,56 mmolů) ethylesteru kyseliny 6-methyl-9-(N-methylanilino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido' 1,2-a ] pyrímídin-3-karboxylové. Vzniklá suspenze se míchá 15 hodin při teplotě v rozmezí 60 až 70 CC. Vzniklé krystaly se pak odfiltrují a promyjí vodou. Surový produkt se překrystaluje z ethanolu.
Získá se 9,0 g (57,1 °/o) 6-methyl-9-(N-methylanilino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin-4-onu o teplotě tání v rozmezí 188 až 189 °C.
Analýza, pro C16H19N3O:
vypočteno:
' 71,35 % C, 7,11 % H, 15,60 % N, tialezsnc*
71,69 0/0 C, 7,30 % H, 15,39 % N.
Příklad 21
V 250 ml acetonitrilu se rozpustí 148,7 g (0,50 molu) kyseliny 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylové а к roztoku se přidá 100 ml anilinu. Reakční směs se míchá dva dny v atmosféře plynného dusíku při teplotě místnosti. Pak se přidá 1000 ml vody a reakční směs se míchá po další půl hodiny. Vzniklé krystaly se odfiltrují a promyjí vodou a znovu zahřívají к varu v 1 400 mililitrech methanolu.
Získá se 128,8 g (86,11 %) kyseliny 9-anilino-6-methyl-4-oko-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 198 až 199 °C.
Analýza pro C16H17N3O5:
vypočteno:
64,20 % C, 5,72 % H, 14,04 °/o N, nalezeno:
64,50 % С, 5,99 % Η, 13,81 % Ν.
Příklad 22
К roztoku 0,4 g hydroxidu sodného v 10 mililitrech vody se přidá 1,0 g (3,34 mmolu) kyseliny 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra.hydro-4H-pyrldo[ 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylové. Vzniklý roztok se míchá 5 hodin v atmosféře vodíku při teplotě v rozmezí 70 až 80 CC. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí vodou.
Získá se 0,4 g (46,9 %) 9-anilino-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrldo (1,2-a ] pyrimidin-4 onu o teplotě tání v rozmezí 160 až 162 CC. Po překrystalování z acetonitrilu se teplota tání zvýší na 165 až 167° Celsia.
Analýza pro CisHizNjO:
vypočteno:
70,56 % C, 6,71 °/o H, 16,46 % N,
7*1 o 1 p *7 p ΤΊ ΓΊ *
70,95 o/o C, 6,82 % H, 16,37 % N.
Příklad 23
Ve 4 ml pyridinu se rozpustí 1,0 g (3,48 mmolu) kyseliny 9-brom-6-methyl-4roxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a ] pyri midin-3-karboxylové a vzniklý roztok se ponechá stát tři dny při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí chloroformem.
Získá se 0,7 g (66,9 °/o) l-(6-methyl-4-oxo-6,7,8,9tfJtrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9 yljpyridlniumbromidu o teplotě tání v rozmezí 250 až 252 °C. Po dvojnásobném překrystalování z methanoolu se teplota tání zvýší na 270 až 272 °С.
Analýza pro CítHieNsOBr:
vypočteno:
52,19 % C, 5,01 % H, 13,04 % N, 24,80 °/o Br, nalezenot
52,16 % C, 4,98 % H, 12,92 % N, 25,20 %. Br.
Příklady 24 až 26
V 5 ml dímethylsulfoxidu se rozpustí 2,9 g (0.01 molu) kyseliny 9-brom-6-methyl-4-o.:o-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylové a ke vzniklému roztoku se podle tabulky IV přidá 0,02 molu aromatického aminu. Reakční směs se ponechá tri dny stát v otevřené nádobě, načež se přidá 20 ml vody. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Surový produkt se překrystaluje z rozpouštědla, uvedeného v tabulce IV.
hl in !я tj
| O | co | CM |
| 00 | o | Ox |
| CM | CM | r-i |
| >N | >N | >N |
| cd | cd | cd |
| CD | 'dl | • Q |
| CM | o | Ьч |
| CM | CM | rH |
| o | см | |
| o~ | ιτΓ | |
| CM | tH |
Příklad 27
Postupuje se jak popsáno v příkladu 11, avšak místo kyseliny 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylové se použije kyseliny 9-brom-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a jpyrimidin-3-karboxylové. Surový produkt se překrystaluje z acetonitrilu. Ve výtěžku 50 °/o se získá kyselina 9-(fenylamino ) -4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylová o teplotě tání v rozmezí od 197 do 198 °C.
Analýza pro CisHisNíOs:
vypočteno:
'63,60 % C, 4,63 % H, 14,83 % N, nalezeno *
63,45 %C, 4,50 % H, 14,81 % N.
Claims (3)
1. Způsob výroby derivátů 9-aminopyrido[ 1,2-a jpyrimidinu obecného vzorce ve kterém čárkovaná čára znamená popřípadě přítomnou vazbu uhlík—uhlík,
R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená vodík, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové Části, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu nebo zbytek hydrazidu karboxylové kyseliny,
R4 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, naftylový nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, fenylovou skupinou nebo kyanoskupinou, a
R5 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí, hydrátů, stereoisomerů, opticky aktivních isomerů, geometrických isomerů a tautomerů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
R a R3 mají výše uvedený význam, á
L znamená odštěpitelnou skupinu, s výhodou halogen, methansulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskuptnou, p-bromfenylsulfonyloxyskuplnu nebo acetoxyskupinu, nebo její tautomer nebo její opticky aktivní isomer nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém
R4 a R5 mají výše uvedený význam, a popřípadě se vzniklá sloučenina obecného vzorce V
R, R3, R4 a R» mají výše uvedený význam, bez izolování nebo po izolování oxiduje к získání sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém čárkovaná čára znamená vazbu uhlík—uhlík, a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě podrobí alespoň jedné přeměně, při níž se karboxylová skupina ve významu symbolu R3 přemění esterifikací v alkoxykarbonylovou skupinu vc významu symbolu R3, nebo se alkoxykarbonylová skupina ve významu symbolu R3 přemění hydrolýzou v karboxylovou skupinu nebo se alkoxykarbonylová skupina ve významu symbolu R3 přemění reakcí s amoniakem v karbamoylovou skupinu nebo se alkoxykarbonylová skupina ve významu symbolu R3 přemění reakcí s hydrazinem ve zbytek hydrazidu karboxylové kyseliny
21 24 nebo se karboxylová skupina ve významu symbolu R3 přemění dekarboxylací ve vodík, a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I obsahující karboxylovou skupinu přemění v sůl reakcí s farmaceuticky vhodnou zásadou nebo se zásaditá . forma sloučeniny obecného vzorce I přemění v adiční sůl s kyselinou reakcí s farmaceuticky vhodnou kyselinou nebo se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli . s kyselinou nebo zásadou nebo se racemát obecného vzorce I rozštěpí v příslušné opticky aktivní antipody.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v bodu . 1, oxiduje vzdušným kyslíkem bez izolování.
3. Způsob podle bodu 1 k přípravě opticky aktivních sloučenin obecného vzorce I,. vyznačující se tím, že se použije opticky aktivních sloučenin obecných vzorců II nebo III nebo . se získaný racemát sloučeniny obecného vzorce I rozštěpí v opticky aktivní antipody.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77CI1795A HU180439B (en) | 1977-12-29 | 1977-12-29 | Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS909078A2 CS909078A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS241014B2 true CS241014B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=10994684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS789090A CS241014B2 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Method of 9-aminopyrido-(1,2-a)pyrimidine derivatives production |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4260612A (cs) |
| JP (1) | JPS54112895A (cs) |
| AR (1) | AR221712A1 (cs) |
| AT (1) | AT374476B (cs) |
| AU (1) | AU520803B2 (cs) |
| BE (1) | BE873141A (cs) |
| CA (1) | CA1154766A (cs) |
| CH (1) | CH641800A5 (cs) |
| CS (1) | CS241014B2 (cs) |
| DD (1) | DD143910A5 (cs) |
| DE (1) | DE2854112A1 (cs) |
| DK (1) | DK585478A (cs) |
| ES (1) | ES476837A1 (cs) |
| FI (1) | FI65620C (cs) |
| FR (1) | FR2413390A1 (cs) |
| GB (1) | GB2011408B (cs) |
| GR (1) | GR67312B (cs) |
| HU (1) | HU180439B (cs) |
| IL (1) | IL56132A (cs) |
| IT (1) | IT7869932A0 (cs) |
| LU (1) | LU80659A1 (cs) |
| NL (1) | NL7812479A (cs) |
| NO (1) | NO150280C (cs) |
| PL (1) | PL119517B1 (cs) |
| PT (1) | PT68924A (cs) |
| SE (1) | SE434056B (cs) |
| SU (1) | SU906379A3 (cs) |
| YU (2) | YU296378A (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178452B (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 9-substituted amino-4-oxo-6,7-dihydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives |
| HU183330B (en) * | 1981-02-13 | 1984-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new of 2,4,8-triazaphenalenium-salts |
| US5352795A (en) * | 1986-03-07 | 1994-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| HU201551B (en) * | 1988-02-03 | 1990-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5252572A (en) * | 1988-02-03 | 1993-10-12 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2786056A (en) * | 1954-05-03 | 1957-03-19 | Merck & Co Inc | Acylamido-hydroxy pteridines and preparation thereof |
| GB1147759A (en) * | 1965-06-17 | 1969-04-10 | Sterling Drug Inc | Aromatic derivatives and preparation thereof |
| AT296996B (de) * | 1966-11-02 | 1972-03-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Homopyrimidazolderivaten und deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen |
| GB1141249A (en) * | 1967-05-25 | 1969-01-29 | Parke Davis & Co | New quinazoline compounds and methods for their production |
| US3642797A (en) * | 1968-06-10 | 1972-02-15 | Sterling Drug Inc | 4h-pyrido(1 2-a)pyrimidin-4-ones |
| JPS50149698A (cs) * | 1974-05-25 | 1975-11-29 | ||
| HU174693B (hu) * | 1976-02-12 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
| US4122274A (en) * | 1977-05-25 | 1978-10-24 | Bristol-Myers Company | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
-
1977
- 1977-12-29 HU HU77CI1795A patent/HU180439B/hu unknown
-
1978
- 1978-12-05 IL IL56132A patent/IL56132A/xx unknown
- 1978-12-11 US US05/967,957 patent/US4260612A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-14 LU LU80659A patent/LU80659A1/de unknown
- 1978-12-15 DE DE19782854112 patent/DE2854112A1/de not_active Ceased
- 1978-12-18 YU YU02963/78A patent/YU296378A/xx unknown
- 1978-12-18 PT PT68924A patent/PT68924A/pt unknown
- 1978-12-18 AU AU42628/78A patent/AU520803B2/en not_active Expired
- 1978-12-18 AT AT0901078A patent/AT374476B/de active
- 1978-12-21 SE SE7813225A patent/SE434056B/sv unknown
- 1978-12-22 GR GR57972A patent/GR67312B/el unknown
- 1978-12-22 NL NL7812479A patent/NL7812479A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-22 IT IT7869932A patent/IT7869932A0/it unknown
- 1978-12-27 FR FR7836462A patent/FR2413390A1/fr active Granted
- 1978-12-28 GB GB7850106A patent/GB2011408B/en not_active Expired
- 1978-12-28 BE BE192617A patent/BE873141A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 JP JP16456278A patent/JPS54112895A/ja active Pending
- 1978-12-28 FI FI784014A patent/FI65620C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 AR AR274987A patent/AR221712A1/es active
- 1978-12-28 CH CH1323678A patent/CH641800A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 NO NO784392A patent/NO150280C/no unknown
- 1978-12-28 CS CS789090A patent/CS241014B2/cs unknown
- 1978-12-28 DK DK585478A patent/DK585478A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-12-28 SU SU782704104A patent/SU906379A3/ru active
- 1978-12-28 DD DD78210224A patent/DD143910A5/de unknown
- 1978-12-28 PL PL1978212205A patent/PL119517B1/pl unknown
- 1978-12-29 ES ES476837A patent/ES476837A1/es not_active Expired
- 1978-12-29 CA CA000318812A patent/CA1154766A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-12-15 YU YU02780/82A patent/YU278082A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2136682C1 (ru) | Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| US4880810A (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
| US4461769A (en) | Nitrogen bridgehead compounds having anti-allergic effect | |
| JPS6289679A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| NO134212B (cs) | ||
| US6355642B1 (en) | Tetrahydrobenzindole compounds | |
| JPH01500834A (ja) | アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途 | |
| JPH0631235B2 (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
| HU197749B (en) | Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| CS241014B2 (en) | Method of 9-aminopyrido-(1,2-a)pyrimidine derivatives production | |
| US4797403A (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
| JP2003509494A (ja) | ムスカリン拮抗薬 | |
| US4192944A (en) | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents | |
| NO852308L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av eburnanderivater | |
| EP0187711B1 (en) | Octahydroindolizine compounds useful as analgesics | |
| EP0646116B1 (en) | Process and intermediates for bis-aza-bicyclic anxiolytic agents | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1153371A (en) | Process for the preparation of 9-hydrazono- 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyro[1,2-alpyrimidine -4-one compounds, the salts and hydrates thereof, certain representatives of the compound prepared and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK164787B (da) | 3-substituerede pyrazolooe1,5-aaapyridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat | |
| US4478835A (en) | Substituted imidazo[1,5-c]pyrimidines | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| CA2100164A1 (en) | 2,4-dioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidine-3-acetic acids and esters and salts thereof | |
| CS244699B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H- -pyrido[1,2-a]-pyrimidinu | |
| US4604466A (en) | Piperidine-substituted pyrimidines | |
| JP2989865B2 (ja) | ピロロキノリン誘導体、そのエステルおよびその塩 |