HU190995B - Process for preparing new 1-furyl-3,4-dihydro-isoquinolines - Google Patents

Process for preparing new 1-furyl-3,4-dihydro-isoquinolines Download PDF

Info

Publication number
HU190995B
HU190995B HU8235550A HU355082A HU190995B HU 190995 B HU190995 B HU 190995B HU 8235550 A HU8235550 A HU 8235550A HU 355082 A HU355082 A HU 355082A HU 190995 B HU190995 B HU 190995B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
compound
group
acid addition
Prior art date
Application number
HU8235550A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Loesel
Otto Roos
Richard Reichl
Franz-Josef Kuhn
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg,De filed Critical Boehringer Ingelheim Kg,De
Publication of HU190995B publication Critical patent/HU190995B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Description

A találmány tárgya eljárás új l-furil-3,4-dihidroizokinolinok, savaddíciós sóik és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány az 1 általános képletű új 1 -furil-3,4dihidro-izokinolinok és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. A képletben
R, és R2 azonosak vagy eltérők lehetnek és hidroxilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelentenek;
R3 cianocsoportot vagy—C—Y általános képet letü csoportot jelent, ahol Y hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, morfolinocsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, továbbá di( 1—4 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkinilcsoporttal vagy—(CH2)n—R általános képletű csoporttal szubsztituált aminocsoport, és utóbbi képletben R di(l-4 szénatomos alkil)amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, furil-, morfolinocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5.
A találmány különösen az olyan I általános képletű l-furil-3,4-izokinolinok és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, amelyek képletében
R, metoxicsoport,
R2 metoxi- vagy hidroxilcsoport,
R3 cianocsoport vagy — C—Y általános képletű
II o
csoport, ahol Y hidroxilcsoportot, 1-3 szénatomos alkoxicsoportot, (a) képletű morfolinocsoportot, dimetil-amino-, dietil-amino-, 1-5 szénatomos alkil-amino-, 2-hidroxi-propil-amino-, propin-2-ilamino-csoportot vagy egy—NH—(CH2)n—R általános képletű csoportot jelent, az utóbbi csoportban n értéke 1, 2 vagy 3,
R dimetil-amino-, metoxicsoport, (a) képletű morfolinocsoport, (b) képletű 2-metoxi-fenilcsoport, (c) képletű dimetoxi-fenilcsoport vagy (d) képletű 2-furilcsoport.
Előnyösek az la általános képletű l-furil-3,4dihidro-izokinolinok, amelyekben R' 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, és azok savaddíciós sói.
Különösen előnyösek azok az la általános képletű l-furil-3,4-dihidro-izokinolinok, amelyekben R' π-propil-, n-butil- vagy n-pentilcsoportot jelent, és azok savaddíciós sói.
Az új vegyületeket a következőkben leírt eljárásokkal állítjuk elő.
a) Egy II általános képletű vegyületet - a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek, R'3 azonos R3 fenti jelentésével vagy karbamoilcsoport - Lewis savval, vagy erős ásványi savval ciklizálunk, miközben az adott esetben jelenlévő R'3 karbamoilcsoport cianocsoporttá alakul.
Kondenzálószerként főként a Lewis savak felelnek meg, ilyenek a foszfor-triklorid, foszforpentaklorid, foszfor-oxi-klorid, bórtrifluorid, óntetraklorid, de az erős ásványi savak is megfelelnek, mint a kénsav, flour-szulfonsav, hidrogénfluorid vagy polifoszforsav. Ezeket a szokott módon feles2 ' legben alkalmazzuk. Legelőnyösebb a foszfor-oxiklorid.
A ciklizálást oldószer jelenlétében vagy anélkül is el lehet végezni. Minden inért oldószer megfelel, ha ezek a reakciópartnereket megfelelően oldják és ha elég magas forráspontjuk van. Példaként említhetők a benzol, alkil-benzolok, klór-benzolok, dekalin, kloroform, metilén-klorid, acetonitril és hasonlók. Az eljárás egyik változata szerint magát a kondenzálószert, például a foszfor-oxi-kloridot, oldószerként alkalmazzuk.
A reakció-hőmérsékletre vonatkozóan nincsenek különös feltételek. A találmány szerinti reakció széles hőmérsékleti tartományon belül, előnyösen az oldószer forráspontjáig történő melegítés vagy hevítés mellett megvalósítható.
b) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 —C—Y általános
II o
képletű csoport, egy III általános képletű 3-(3,4-dihidro-izokinolil-l)-furán-4-karbonsav-származékot - a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek és X klóratomot vagy metoxi- vagy etoxiesoportot vagy imidazolid-csoportot jelent - egy IV általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése a fenti
- reagáltatunk.
Ez az eljárás - többek között - magában foglalja az I általános képletű l-furil-3,4-dihidro-izokinolinoknak más végtermékké történő átalakítását. így a megfelelő karbonsav-észter vagy karbonsav-amid erős bázisokkal történő elszappanosítással a megfelelő I általános képletű 3-[(3,4-dihidro-izokinolil)-(l)-furán]-4-karbonsawá alakítható át. Ez az eljárás továbbá azt a lehetőséget is kínálja, hogy III általános képletű savkloridokat, észtereket és imidazolidokat IV általános képletű alkalmas aminokkal reagáltatva, I általános képletű vegyületeket állítsunk elő.
A II általános képletű kiindulási vegyületek részben új vegyületeket képviselnek és ezeket úgy állítjuk elő, hogy a furán-3,4-dikarbonsav valamely megfelelő reakcióképes származékát egy primer vagy szekunder aminnal reagáltatva közvetlenül II általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy először a furán-3,4-dikarbonsav egy monoamin-származékát állítjuk elő, s ezt mint ilyent, vagy ezt ismét reakcióképes formává alakítva, egy további aminnal oly módon reagáltatjuk, hogy egy II általános képletű származék keletkezzék.
A II általános képletű kiindulási vegyületek előállításához például olyan furán-3,4-dikarbonsavszármazékok alkalmasak, amelyekben a karbonilcsoportokat savhalogenidekké, savazidokká vagy kevert anhidridekké alakítottuk, például aromás vagy alifás karbonsavval, alkilszénsawal vagy dialkil-foszforsawal; vagy alkalmasak továbbá például az imidazollal, 4-szubsztituált imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képzett savamidjai, reakcióképes észterei, ilyenek a cián-metil-, metoxi-metil-, vinil-, propargil-, nitro-fenil-, metán-szulfonil-oxi-, piridil-alkil-észterek, vagy a dimetil-hidroxil-aminnal, 1 -hidroxi-szukcinimiddel, 1 -hidroxi-benztriazollal, diciklohexil-karbodiimid-21
190 995 dél stb. képzett észterei. Előnyös a furán-3,4-dikarbonsav-monoetil-észter-klorid.
Az amidképzést rendszerint oldószerben - ilyenek a dioxán, acetonitril, tetrahidrofurán, piridin vagy valamilyen más szerves oldószer, amelyek a reakciót hátrányosan nem befolyásolják - adott esetben savmegkötő szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezzük. Ezeket az oldószereket elegy formájában is alkalmazhatjuk. De az is lehetséges, hogy a feleslegben adott amint oldószerként használjuk fel.
A reakció-hőmérséklet nem lényeges, a reakciót rendesen hűtés mellett, környezeti hőmérsékleten, melegítés közben vagy hevítve egyaránt kivitelezhetjük.
A III általános képletű kiindulási vegyületek a megfelelő 3-[3,4-dihidro-izokinolil-( 1 )]-furán-4karbonsavakból előállíthatok.
Az I általános képletű, találmány szerinti 1-furil3,4-dihidro-izokinolinok bázisok és szokásos módon, szervetlen vagy szerves savakkal képzett, tetszés szerinti, fiziológiásán ártalmatlan savaddíciós sókká alakíthatók át. Sóképzéshez alkalmas savak például a következők: sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, hidrogénfluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valeriánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, pamino-benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, 8-klór-teofillin, metán-szulfonsav és hasonlók.
Az I általános képletű új l-furiI-3,4-dihidroizokinolinok mind bázis, mind só formában állatkísérletben értékes terápiás tulajdonságokat mutattak. Különösen a szövetek vérellátását és a szövetek oxigénnel történő ellátását javítják, főképpen a központi idegrendszerben. Hatásuknak ezenfelül kontrakciónövelő és vémyomás-befolyásoló tényezője is van. A megadott javallatok szerint a vegyületek egy új hatóanyagosztályt képviselnek; ennélfogva különösen olyan esetekben bizonyulnak értékesnek, amelyekben a hagyományos, kereskedelemben fellelhető gyógyszerek kudarcot vallanak. Ezenfelül a leírt vegyületek sokféleképpen átalakítható köztitermékeket képviselnek.
A vegyületek toxicitása általában csekély, mint ahogy ezt egértoxicitási kísérletekben, intravénás és perorális adagolással megállapítottuk.
Az I általános képletű vegyületek e hatásaik alapján vérkeringési- és koszorúér-zavarok kezelésére szolgáló gyógyszer-hatóanyagokként jönnek számításba. A találmány szerinti hatóanyagok mind enterálisan, mind parenterálisan alkalmazhatók. Orális alkalmazás esetén az adagolás 0,05-50 mg/kg, intravénás adás esetén 0,01-10 mg/kg, előnyösen 1-5 mg/kg.
• Az általános képletű új l-furil-3,4-dihidro-izokinolinok, illetve savaddíciós sóik másféle'hatóanyagokkal is kombinálhatok. Megfelelő galenikus gyógyszerformák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok vagy porok; ezek előállításánál a szokásosan alkalmazott galenikus segéd-, vivő-, szétesést elősegítő- és viszkozitást növelő anyagok, vagy a depóhatást biztosító anyagok használhatók.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk.
Kiindulási vegyületek.
1. Furán-3,4~dikarbonsav~mono-etilészter
235 g furán-3,4-dikarbonsav-dietil-észtert és
62,1 g kálium-hidroxidot 800 ml 60%-os etanolban oldunk, 2 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd a feleslegben lévő oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A reakciókeverékhez keverés közben óvatosan kálium-hidrogén-szulfátot csepegtetünk, s az így megsavanyított félésztert diklór-metánnal extraháljuk, etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés: 169,3 g (80%).
2. Furán-3,4-dikarbonsav~mono-etilészter-klorid
183 g furán-3,4-dikarbonsav-mono-etilésztert 119 g tionilkloriddal együtt 90 percig keverés mellett visszafolyatással vízfürdőn hevítünk. A, feleslegben maradt tionilkloridot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot alacsony nyomáson '(147-148 °C/21 mbar) ledesztilláljuk, így 183,4 g.(91%) félészter-kloridot kapunk.
3. 3-[2-í3,4-Dimetoxi-fenil) -etil-amino-karbonil]furán-4-karbonsav-etil-észter
500 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 295 g furán-3,4-dikarbonsav-monoetil-észter-kloridot szobahőmérsékleten keverés közben 263 g 2(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amin, 171 g trietil-amin és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán hűtött elegyéhez csepegtetünk. A reakció lezajlása után a kicsapódott trietil-ammónium-kloridot leszívatjuk, a szűrletet besűrítjük és a szilárd maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A keletkezett vegyületet az oldószer elpárologtatása után etil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 459 g (91%). Olvadáspontja 90-92’C.
4. 3-[2- (3,4-Dimetoxi-fenil) -etil-amino-karbonil]furán-4-karbonsav
31,9 g 3-(2-(3,4-dimetoxi-feniI)-etil-aminokarbonil]-furán-4-karbonsav-etil-észtert 150 ml metanolban oldunk és 150 ml In nátrium-hidroxidoldattal 45 percig 50 °C-on keverünk. Az oldatot ezután semlegesítjük, a felesleges oldószert ledesztilláljuk, a félamidot metilén-kloriddal extraháljuk és etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés 25,5 g (87,3%). Olvadáspontja 188-189 ’C.
190 995
5. 3-f2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil-amino-karbonil]furán-4-karbonsav- ( n-propil) -amid A-változat
150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 30 g
3-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino-karbonil]furán-4-karbonsavat és 16,2 g N,N'-karbonildiimidazolt nedvesség kizárása mellett szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakciókeverékhez ezután 7 ml n-propil-amint adunk és további 4 órát keverjük szobahőmérsékleten. A reakció végbemenetele után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk és egymás után hígított sósavval és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. Kitermelés 29,4 g (87%).
B-változat g 3-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino-karbonil]-furán-4-karbonsav-etil-észtert és 120 ml (npropil)-amint autoklávban 24 órát 120 ’C-on melegítünk. A reakciókeverékhez 300 ml etanolt adunk és forrási hőmérsékleten aktív szénnel kezeljük. A reakcióelegyet lehűtjük, ezután leszívatjuk, majd bepároljuk és a maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Ha szükséges, előzetesen kovasavgél oszlopon (diklór-metán : metanol = = 100 : 1 - 10 : 2) tisztítjuk. Kitermelés 51 g (78%).
A találmány szerinti előállításra vonatkozó példák
1. példa
3-f 3,4-Dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolil-( I) ]-furán4-karbonsav-etil-észter g 3-etoxi-karbonil-furán-4-karbonsav-[2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil]-amidot 120 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz 18 ml foszfor-oxikloridot adunk. A reakciókeveréket körülbelül 2 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. A reakciókeveréket ezután besűrítjük, a maradékot 200 ml metilén-kloridban felvesszük és jegesvíz és káliumkarbonát oldatba történő elkeveréssel meglúgosítjuk. A terméket ezután a szokásos módon dolgozzuk fel, metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, majd kovasavgél oszlopon (diklórmetán : metanol 100 : 1-100 : 2) tisztítjuk. Kitermelés 37,5 g (79%). Olvadáspontja 151-153 ’C.
2. példa
3-f 3,4-Dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolil-( 1) ]-furán4-karbonsav-hidrogénklorid g 3-[3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolil-(l)]furán-4-karbonsav-etil-észtert 50 ml etanolban oldunk az oldathoz 45 ml kálium-hidroxidot adunk és a keveréket 50 °C-on hidrolizáljuk. Körülbelül 60 perc eltelte után a hidrolizátumot semlegesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, a száraz maradékot eta4 nolban felvesszük, alkoholos sósavat adunk hozzá és leszivatjuk. A szűrletet besűrítjük és acetonból kristályosítjuk. A kristályos anyagot metanol és éter elegyéből, adott esetben aktívszén segítségével, átkristályosítjuk, így 13,6 g (88,4%) tiszta terméket kapunk. Olvadáspontja 212-214’C.
3. példa
3-f 3,4-Dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolil-( 1) J-furán4-karbonsav-( n-propil) -amid A-változat g 3-[(n-propil)-amino-karbonil]-furán-4karbonsav-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amidot 400 ml acetonitrilben oldunk, és az oldatot 25 ml foszfor-oxi-kloriddal körülbelül 2 óra hosszat viszszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet ezután besűrítjük, a maradékot 200 ml metilén-kloridban vesszük fel, majd jegesvíz és kálium-karbonát oldatban történő elkeveréssel lúgosítjuk. A reakciókeveréket az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel és kovasavgél oszlopon (diklór-metán : metanol 100 : 1-100 : 2) tisztítjuk.
A hidrogénklorid előállítása céljából a bázist a lehető legkevesebb etanolban oldjuk, majd az oldathoz etanolos sósavat adunk. A hidrogénkloridot úgy kristályosítjuk ki, hogy cseppenként vízmentes étert adunk az oldathoz. Kitermelés 24,1 g (57%). Olvadáspontja 199-205 °C (bomlik).
B-változat
30,1 g 3-[3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolil(l)]-furán-4-karbonsavat 60 ml tionil-kloridban 40 percig visszafolyatással hevítünk. A felesleges tionil-kloridot ezután vákuumban eltávolítjuk, és a reakcióelegyet keverés közben 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 13 g n-propil-amin jéggel hűtött oldatához adagoljuk.
A reakcióterméket körülbelül 1 óra múlva a szokásos módon dolgozzuk fel, kovasavgél oszlopon tisztítjuk és a hidrogénkloridot metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés 16,8 g (44,5%). Olvadáspontja 204-205 ’C.
C-változat
33,8 g 3-[3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolil(l)]-furán-4-karbonsavat és 17,2 g N,N'-karbonildíimidazolt visszafolyatási hőmérsékleten 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és 1 óra múlva 7 ml n-propil-amint adunk az oldathoz. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, s a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk; a maradékot kovasavgél oszlopon tisztítjuk és a hidrogénkloridot metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés 7,5 g (15%). Olvadáspontja 203-204 ’C.
-4190 995
4. példa
3-[ 3,4-Dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolil-( 1) ]-furán4-karbonsav-nitril g 3-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino-karbonil]-furán-4-karbonsav-amidot az 1. példában leírtakhoz hasonló módon 50 ml acetonitrilben 30 ml foszfor-oxi-kloriddal másfél óra hosszat vísszafolyatási hőmérsékleten tartunk. A szokásos feldolgozás és kovasavgél oszlopon történő tisztítás után 10 a hidrogénkloridot metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés: 7,8 g (77%). Olvadáspontja 204-207 ’C.
A fentiekben leírt példákban analóg módon a következő táblázatban megadott I általános képle- 15 tű vegyületek állíthatók elő.
Előállítás:
A hatóanyagot a segédanyagok egy részével öszszekeverjük, az oldható keményítő vizes oldatával jól átgyúrjuk és szokásos módon szitán granulál5 juk. A granulátumot a segédanyagok maradékával elkeverjük és 250 mg súlyú drazsémagokká préseljük. A drazsémagokat ezután a szokott módon, cukor, talkum és arabmézga segítségével drazsírozzuk.
B) példa
Ampullák találmány szerinti hatóanyag 1,0 mg nátrium- klorid 18,0 mg desztillált vízzel kiegészítve 2,0 ml-re.
Példa sorszáma R, r2 r3 op. (’C) Sóforma
5. ch3o OH cooc2h5 173-175 Bázis
6. ch3o ch3o conhch3 246 HCI
7. ch3o ch3o CON(CH3)2 167-168 (b)
8. ch30 ch3o conhch2ch3 212-215 (b) HCI
9. ch3o ch3o CON(CH2CH3)2 203-205 (b) HCI
10. ch30 ch3o CONH(CH2)3CH3 216 (b) HCI
11. ch3o ch3o CONH(CH2)4CH3 215-218 (b) HCI
12. ch30 ch3o CONHCH2CH(CH3)2 195-200 (b) HCI
13. ch3o ch3o CONHCH2CH2CH(CH3)2 222-225 (b) HCI
14. ch3o CH3O CONH—CH2—C CH 244-245 (b) HCI
15. ch3o ch3o CONH(CH2)2N(CH3)2 162-165 HCI
16. ch3o ch3o CONH(CH2)3N(CH3)2 116-125 (b) HCI
17. ch30 ch3o CONH—CH2CH2OCH3 216-218 (b) HCI
18. ch3o ch3o CONH—CH2—CH2—CH2C1 233-237 (b) HCI
19. ch3o ch3o co—NH—CH2—CH(OH)—CH3 218-224 (b) HCI
r--\
20. ch3o ch3o CO—N O 141-144 HCI
21. 22. ch3o ch3o ch3o ch3o co—NH—CH2CH2—Í^O CONH—CH2CH2— OChY z0CH3 183-185 221-222 HCI HCI
23. ch30 ch3o CO—NH—CH2—CH2— 194-198 HCI
OCH3
24. ch3o ch3o CO—NH—CH2—CH2-^7^- OCH3 186-192 HCI
25. ch3o ch3o CO—NH—CH2«£5 °CH’ 231-234 HCI
(b) = bomlik
Λ gyógyszerkészítményekre vonatkozó példák
A) példa 55
Drazsék
találmány szerinti hatóanyag 5 mg
tejcukor 65 mg
kukoricakeményítő 130 mg 60
szék. kalciümfoszfát 40 mg
oldható keményítő 3 mg
magnéziumsztearát 3 mg
kolloid kovasav 4 mg
összesen: 250 mg 65
Előállítás
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot vízben feloldjuk és az oldatot nitrogéngáz alatt üvegampullákba töltjük le. '
C) példa
Cseppek találmány szerinti hatóanyag 0,02 g p-hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,07 g p-hidroxi-benzoesav-propil-észter 0,03 g ionmentes vízzel kiegészítve 100,00 ml-re.
190 995
A találmány szerint előállított vegyületeknek az agykéreg helyi vérellátására kifejtett hatását macskákon vizsgáltuk. 2,5-3,1 kg-os hím és nőstény macskák agyfelületén 35 mg/kg i.p. adagolt pentobarbitál narkózisban Golenhofen, Hensel és Hildebrandt módszere szerint (Durchblutungsmessung mit Waermeleitelementen, Thieme-Verlag, Stuttgart 1963) felületi szondákkal mértük a hőmérsékletet. Az állatok légcsövét felnyitottuk és spontán lélegeztek. Az adatokat a Hartmann és Braun cég Fluvographen 2 készülékével regisztráltuk.
A következő eredményeket kaptuk.
Vegyűlet (példa) Agyi véráramlás változása, %
3 mg/kg i.v. 10 mg/kg i.v.
3. 24 36
4. 21 90
10. 35 58
12. 43 57
Xantinol- 16 30
nikotinát
(ismert)

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az 1 általános képletű l-furil-3.4-dihidro-izokinolinok és savaddíciós sóik előállítására ebben a képletben
    R, és R2 egymástól függetlenül hidroxil- vagy
    1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    R3 cianocsoport vagy — C—Y általános képletű
    II o
    csoport, és az utóbbi csoportban
    Y hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, morfolinocsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 18 szénatomos alkilcsoporttal, illetve di( 1 —4 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkinilcsoporttal vagy —(CH,)n—R általános képletű csoporttal szubsztituált aminocsoport, és az utóbbi képletben R di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, 14 szénatomos alkoxi-, furil-, morfolinocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, n értéke 1,2, 3, 4 vagy 5 - azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű vegyületet - R, és R2 a tárgyi körben megadott, R'3 jelentése azonos R3 fenti jelentésével vagy karbamoilcsoport - Lewissavval vagy erős ásványi savval ciklizálunk, miközben az adott esetben jelenlévő R'3 karbamoilcsoport cianocsoporttá alakul át, vagy
    h) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R2 a tárgyi körben megadott, R3 — C—Y általános képletű csoport és
    II o
    Y a tárgyi körben meghatározott, egy III általános képletű 3-(3,4-dihidro-izokinolil-l)-furán-4karbonsav-származékot - R, és R2 a tárgyi körben meghatározott és X klóratom, metoxi-, etoxi- vagy imidazolid-csoport - egy IV általános képletű vegyülettel - Y a tárgyi körben meghatározott - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sójává átalakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan I általános képletű l-furil-3,4-dihidro-izokinolinok és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében
    R, metoxicsoport,
    R2 metoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R3 cianocsoport vagy—C—Y általános képletű
    II o
    csoport, és ebben a csoportban
    Y hidroxicsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, morfolinocsoport, dimetil-amino-, dietilaminocsoport, 1-5 szénatomos alkil-aminocsoport, (2-hidroxi-propil)-amino-, propil-2-il-aminocsoport vagy —NH—(CH2)n—R általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2 vagy 3 és
    R dimetil-amino-, metoxicsoport, morfolino-, 2rnetoxi-fenil-, dimetoxi-fenil- vagy 2-furilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan II általános képletű vegyületet ciklizálunk, amelynek képletében R, és R2 ebben az igénypontban meghatározott, R'3 azonos R3 ebben az igénypontban megadott jelentésével vagy karbamoilcsoport, vagy
    b) olyan 111 általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, és R2 ebben az igénypontban meghatározott, X az 1. igénypontban megadott, olyan IV általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében Y ebben az igénypontban megadott, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sójává átalakítjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az I általános képlet keretébe tartozó la általános képletű l-furil-3,4-dihidro-izokinolinok vagy savaddíciós sói előállítására - a képletben R' 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan II általános képletű vegyületet ciklizálunk, amelynek képletében R, és R2 metoxicsoport, R'3 olyan —C—Y általános képletű csoport,
    O amelynek képletében Y 1-5 szénatomos alkilaminocsoport, vagy
    b) olyan III általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, és R2 metoxicsoport, X az 1. igénypontban megadott, olyan IV általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében Y 1-5 szénatomos alkil-aminocsoport, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sójává átalakítjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan la általános képletű vegyületek vagy savaddíciós sói előállítására, amelyek képletében R' propil-, butil- vagy izobutilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan II, illetve IV általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyek képletében R'3 propilamino-karbonil-, butil-amino-karbonil- vagy izohutil-amino-karbonilcsoport, illetve Y propilamino-, butil-amino- vagy izobutil-aminocsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jelle-6190 995 mezve, hogy a ciklizálást foszfor-trikloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-oxikloriddal, bórtrifluoriddal, ón-tetrakloriddal, kénsawal, fluor-szulfonsawal vagy hidrogén-fluoriddal végezzük.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást közömbös, szerves oldószer jelenlétében végezzük.
  7. 7. Eljárás hatóanyagként I általános képletű 1furil-3,4-dihidro-izokinolint vagy savaddiciós sóját - Rn R2 és R3 az 1. igénypontban megadott tartalmazó gyógyszerkészítményék előállítására, 5 azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltőés/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.
    2 oldal rajz
HU8235550A 1981-11-05 1982-11-04 Process for preparing new 1-furyl-3,4-dihydro-isoquinolines HU190995B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813143876 DE3143876A1 (de) 1981-11-05 1981-11-05 Neue1-furyl-3,4-dihydroisochinoline diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190995B true HU190995B (en) 1986-12-28

Family

ID=6145648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8235550A HU190995B (en) 1981-11-05 1982-11-04 Process for preparing new 1-furyl-3,4-dihydro-isoquinolines

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4452789A (hu)
EP (1) EP0078949B1 (hu)
JP (1) JPS5885883A (hu)
KR (1) KR880001715B1 (hu)
AT (1) ATE13887T1 (hu)
AU (1) AU557772B2 (hu)
CA (1) CA1190545A (hu)
CS (1) CS228942B2 (hu)
DD (1) DD208616A5 (hu)
DE (2) DE3143876A1 (hu)
DK (1) DK490282A (hu)
ES (1) ES517108A0 (hu)
FI (1) FI74960C (hu)
GB (1) GB2110671B (hu)
GR (1) GR77057B (hu)
HU (1) HU190995B (hu)
IE (1) IE54085B1 (hu)
IL (1) IL67168A0 (hu)
NO (1) NO158676C (hu)
NZ (1) NZ202391A (hu)
PH (1) PH18875A (hu)
PL (1) PL134673B1 (hu)
PT (1) PT75793B (hu)
SU (1) SU1149877A3 (hu)
YU (1) YU42057B (hu)
ZA (1) ZA828068B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3603194A1 (de) * 1986-02-03 1987-08-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2-amino-3-formyl-furane, verfahren zu ihrer herstellung und die enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
KR100544521B1 (ko) * 2001-11-15 2006-01-23 박주섭 무우 써는 기계
US6973298B2 (en) * 2003-03-27 2005-12-06 Kyocera Wireless Corp. Location capable mobile handset
JP2013515740A (ja) 2009-12-23 2013-05-09 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｎｕｓキナーゼインヒビターとしての複素環式化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620496A1 (de) * 1965-03-24 1970-01-02 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Pyridyl-3,4-dihydroisochinolinen
FR2351656A1 (fr) * 1976-05-21 1977-12-16 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la dibenzo(de, h) quinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US4190660A (en) * 1978-08-11 1980-02-26 Siu Patrick M Anti-drug withdrawal syndrome composition and method of use
DE3013906A1 (de) * 1980-04-11 1981-10-15 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
NO823676L (no) 1983-05-06
JPS5885883A (ja) 1983-05-23
PT75793A (de) 1982-12-01
CS228942B2 (en) 1984-05-14
IE54085B1 (en) 1989-06-07
DE3264303D1 (en) 1985-07-25
NO158676B (no) 1988-07-11
FI74960C (fi) 1988-04-11
PL134673B1 (en) 1985-09-30
KR840002375A (ko) 1984-06-25
GB2110671A (en) 1983-06-22
DD208616A5 (de) 1984-04-04
ZA828068B (en) 1984-07-25
DE3143876A1 (de) 1983-05-11
PH18875A (en) 1985-10-21
ATE13887T1 (de) 1985-07-15
US4452789A (en) 1984-06-05
SU1149877A3 (ru) 1985-04-07
PL238869A1 (en) 1984-03-12
NO158676C (no) 1988-10-19
IL67168A0 (en) 1983-03-31
YU42057B (en) 1988-04-30
GR77057B (hu) 1984-09-05
IE822637L (en) 1983-05-05
FI74960B (fi) 1987-12-31
NZ202391A (en) 1985-01-31
AU557772B2 (en) 1987-01-08
ES8401062A1 (es) 1983-11-16
PT75793B (de) 1986-01-21
GB2110671B (en) 1985-04-17
YU246482A (en) 1984-12-31
AU9021882A (en) 1983-05-12
ES517108A0 (es) 1983-11-16
FI823732A0 (fi) 1982-11-02
KR880001715B1 (ko) 1988-09-08
CA1190545A (en) 1985-07-16
EP0078949A1 (de) 1983-05-18
EP0078949B1 (de) 1985-06-19
FI823732L (fi) 1983-05-06
DK490282A (da) 1983-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4812745B2 (ja) アリール及びヘテロアリールピペリジンカルボン酸誘導体、その製造並びにｆａａｈ酵素阻害剤としてのその使用
US5736549A (en) Hypoxanthine and guanine compounds
US4755517A (en) Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
KR100248700B1 (ko) 피라졸로피리딘 화합물 및 이의 제조 방법
CH678427A5 (hu)
HU198060B (en) Process for producing new thienopyridinones and pharmaceutical compositions comprising same
US4785010A (en) 2-(aminoalkyl)-pyrrole derivatives, to treat disorders caused by restriction in cerebral function
US4683234A (en) 2,6-Dimethyl-3N,5-disubstituted-4-(substituted phenyl)3,4-dihydropyrimidine compounds and a method for treating disorders of cardiocircular system
US4328344A (en) Meta-amino sulfonamido-benzamides
KR19990045727A (ko) 선택적 β３ 아드레날린 효능제
HU183394B (en) Process for producing substituted 2-square bracket-alpha-bracket-amino-carbonyl-bracket closed-benzyl-square bracket closed-3,4-dihydro-isoquinolines
HU190995B (en) Process for preparing new 1-furyl-3,4-dihydro-isoquinolines
US3997539A (en) 3-(4-Acylaminopiperazin-1-yl alkyl)indoles, precursors and processes for the preparation thereof
EP0551527B1 (en) Pyrroloazepine derivative
JPS62252780A (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
HU181608B (en) Process for producing imidazo-thieno-pyrimidine derivatives
IE50059B1 (en) 1-benzoxepin-5(2h)-one derivatives and their salts;processes and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
EP0430025A2 (en) Xanthine compound, method for preparing thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
HU197897B (en) Process for producing pyridazinone derivatives, the salts thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US3790572A (en) 2-hydroxyalkyl-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives
CA2011143C (en) Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4871765A (en) Amine derivative and its salt and anti-ulcer agent containing the same
HU196170B (en) Process for preparing (/1,3-dioxi-1,3-propane-diil/-diimino)-bis-benzoic acid and its derivatives
CA1262545A (en) Imidazo-isoquinoline and imidazo-thienopyridine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee