DE2835760A1

DE2835760A1 - Thiazinderivate

Info

Publication number: DE2835760A1
Application number: DE19782835760
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr Pfister; Paul Dr Zeller
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1977-08-22
Filing date: 1978-08-16
Publication date: 1979-03-08
Also published as: CH640540A5; FR2401167B1; LU78009A1; IT7826894A0; NL7808672A; AU3891778A; FR2401167A1; JPS5448791A; IT1098283B; DK370278A; SE7808819L; ZA784624B; IL55371A0; JPS6130676B2; US4187303A; GB2002771B; GB2002771A; BE869866A

Description

Patentanwälte » ] S, Aug. 1978

Dipl.-Ing. RiiRsr F. Meyer

München 80
Lucile-Grahn-Str.22. fei. (039) 472947

RAN 4070/49

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Thiazinderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Thiazinderivate und zwar Thienothiazinderivate der allgemeinen Formel

worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe j R-Jx^Sn_n " oder

bildet und die gestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, R, niederes Alkyl bedeutet, R„ den Rest eines

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gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenyl- oder Benzylrest bedeutet und R und R. je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten sowie Salze oder Säureadditionssalze davon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in der tautomeren Form der Formel

CO-NH-R₂

vorliegen.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B.

Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf Hydrocarbonoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen. Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf die 4 Halogene Chlor, Brom, Fluor, Jod. Der Begriff "Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen" umfasst gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierte Reste von 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit 1-4 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, wie 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, l,2,4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl-4-Pyridyl, 3-Methyl-2-pyridyl₍, 4-Methyl-2-pyrid:*l, 5-Me*. yl λ

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-j pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, 5-Methyl-3-isoxazyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazyl, 2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl und dgl.

In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I

bedeuten R, und R- Wasserstoff. R, ist vorzugsweise die Methylgruppe. R₂ stellt vorzugsweise einen gegebenenfalls halogenierten Phenylrest dar.

Die Thienothiazinderivate der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin A und R, die genannte Bedeutung haben,

in Gegenwart einer starken Base mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel
25

O=C=N-R₂ III

worin R~ die genannte Bedeutung hat,

umsetzt, und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz oder Säureadditionssalz überführt.

Wach dem Verfahren gemäss vorliegender Anmeldung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer starken Base mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel III umgesetzt. Als starke Basen eignen sich Alkaliamide, Alkali- oder Erdalkalihydride sowie metallisches Alkali oder Erdalkali. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter einem Inertgas, z.B. Stickstoff, bei

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•j einer Temperatur zwischen 0-50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und in Gegenwart eines inerten, polaren Lösungsmittels, wie Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMTP). Die als Ausgangsstoffe

5 benötigte Isocyanate der Formel III sind entweder bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Vertreter synthetisiert werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können gemäss den nach-■|0 folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden.

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Reaktionsschema I

■ /-

-SO₂NH—R₁ -COOCH₃

-SO₂NH—R₁ -CH₂OH

-SO₂NH—R -CH₂CI

-SO₂NH—R₁ -CH₂CN

SO₂NH—R₁ CH₂COOH

"N—R X=O

H₂

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Reaktionsschema II

- r-

ΛΛ

28357SQ

COOCH₃

-SO₂NH—R₁ -COOCH₃

W //

CH₂OH

,s. i

-SO₂NH—R₁

-CHnCI

^ J]—SO₂NH—R.

CH₂CN

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-X-

-| Die Verbindungen der Formel I sind sauer und können mit

entsprechenden Basen pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Als Basen eignen sich z.B. Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium, Kalium; Erdalkalien, wie Magnesium und Calcium sowie Amine, wie Triäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Triäthylamin, Trimethylamin oder Diäthylamin und dgl. Verbindungen der Formel I mit einem basischen Heterocyclus R₂ können mit starken Säuren auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze bilden, wozu insbesondere Mineralsäuren, wie Salzsäure in Frage kommen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze haben eine antiinflammatorische, analgetische, antirheumatische und antithrombotische Wirkung. Diese wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden, beispielsweise im bekannten Kaolin-Pfotenoedemtest (an der Ratte). In diesem Test wird in der rechten Hinterpfote der Ratte durch intradermale Injektion von 0,1 ml einer 10%igen Kaolinsuspension (bolus alba) eine akute lokale Entzündung erzeugt. Die zu untersuchende Substanz wird auf oralem Wege verabreicht, und die folgenden Parameter werden gemessen:

1. Durchmesser der Pfote in mm (als Ausdruck der Heftigkeit der Entzündung);

2. Druck (in g) auf die Pfote (zur Ermittlung der Schmerzschwelle) .

1/2 Stunde vor und 3 1/2 Stunden nach der Kaolininjektion wird die zu untersuchende Substanz verabreicht, und 4 Stunden nach der Kaolin-Injektion werden die oben erwähnten Parameter gemessen. Der oedemhemmende Effekt wird in Prozenten angegeben, basierend auf der Differenz der Oedemintensität zwischen unbehandelten und mit der zu untersuchenden Substanz behandelten Tieren, die antinoziceptive Aktivität durch die prozentuale Erhöhung der Schmerζschwelle.

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In diesem Test zeigen Verbindungen der Formel I eine Oedemhemmung und eine Erhöhung der Schmerzschwelle. Ausserdem hemmen sie - wie dies in einem entsprechenden Standard-Test gezeigt werden kann - die Blutplättchenaggregation und haben demnach auch antithrombotische Eigenschaften.

Die Verbindungen der Formel I besitzen qualitativ eine ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist.

Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel, z»B, in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum,, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z.B. als Salben, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservier ungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die nachfolgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, erläutern die Erfindung.

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· Beispiel 1

1,8 g (8,3 mMol) 3,4 Dihydro-2-methyl-3-oxo-2K~thieno-[3,2-e]-1,2-thiazin-l,l-dioxid werden mit 1,6 g (3,3 mMol) p-Bromphenylisocyanat und 0,84 g (8,3 mMol) Triäthylamin in 20 ml absolutem Dimethylsulfoxyd 24 Stdn. bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Danach wird auf 50 ml 2n HCl und 20 g Eis gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Der Filterrückstand wird in 2OO ml Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit 1 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 4x 100 ml halbgesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei die organischen Phasen jeweils mit wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden. Die vereinigten wässrigen Phasen

-15 werden mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit 3x 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen v/erden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Produkt auskristallisiert. Zur Reinigung wird aus ca. 30 ml Methanol umkristallisiert, wobei man 3-Hydroxy-2-methyl-4-(4-bromphenylcarbomoyl)-2H-thieno[3,2-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxid vom Smp. 197-199°C erhält.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

12 g (50 mMol) 2-Chlorsulfonylthiophen-3-carbonsäuremethylester werden in 120 ml absolutem Chloroform gelöst. Hierauf wird bei Raumtemperatur so lange getrocknetes Methy1-amin eingeleitet, bis ein angefeuchtetes pH-Papier mit der Reaktionslösung eine alkalische Reaktion zeigt. Danach wird noch 3 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein angefeuchtetes pH-Papier bis zum Ende mit der Reaktionslösung eine alkalische Reaktion geben muss. Es wird auf 100 ml 2n HCl gegossen.

Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase mit 2x 50 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und einge-

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dampft, wobei ein OeI hinterbleibt, das beim Abkühlen auskristallisiert. Man erhält 2-N-Methylsulfamoylthiophen-3-carbonsäuremethyiester vom Smc 106-107 C.

10,6 g (45 mMol) 2-N-Methylsulfamoylthiophen-3-carbonsäuremethylester und 10,2 g (0,27 Mol) Natriumborhydrid werden in 300 ml absolutem Aether suspendiert und zum Sieden erhitzt. Zu der siedenden Suspension werden im Verlauf von 30 Min. 26 g (0,81 Mol) absolutes Methanol, verdünnt mit 50 ml absoutem

-\0 Aether, zugetropft, worauf anschliessend 1 Stde. rückflussgekocht wird. Nach dem Abkühlen wird mit 70 ml halbkonz. HCl vorsichtig hydrolysiert, und der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt. Im Filtrat werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit 3x 200 ml Aether ausgeschüttelt. Der ; Filterrückstand wird mit 3x 200 ml Aether digeriert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei nicht kristallisierendes OeI hinterbleibt. Man erhält 3-Hydroxymethyl~2-N-methylthiophensulfonamid.

7/5 g (36,1 mMol) S-Hydroxymethyl^-N-methyl-thiophensulfonamid werden mit 50 ml Thionylchlorid 15 Min. rüekflussgekocht. Danach wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen und so lange mit ges. Natriumbicarbonatlösung gerührt, bis die wässrige Phase alkalisch reagiert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit 2x 50 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein OeI hinterbleibt, das in der Kälte auskristallisiert. Man erhält 3-Chlormethyl-2-N-methy.lthiophensulfonamid vom Smp. 52-53 C.

7,9g (32,7 mMol) 3-Chlormethyl-2-N-methylthiophensulfonamid und 4,7g (72 mMol) Kaliumcyanid werden in 40 ml Triäthylenglykol 15 Min. auf 80°C erhitzt. Danach giesst man auf lOO ml 2n HCl und 50 g Eis und schüttelt mit 3x 200 ml Methylenchlorid aus. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, mit 1 g Aktivkohle gerührt, filtriert und einge-

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dampft, wobei nicht kristallisierendes OeI hinterbleibt. Man erhält 3-Cyanmethyl-2-N-methylthiophensulfonamid.

6,9 g (29,5 iriMol) 3-Cyanmethyl-2-N-methylthiophensulfonamid werden mit 2,6 g (64,8 mMol) Natronlauge in 70 ml Wasser 2 Stdn. rückflussgekocht. Danach wird mit ca. 6 ml konz. HCl auf pH 3 angesäuert, mit festem Natriumbicarbona.t auf pH 8 neutralisiert und mit 2x 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden verworfen. Die wässrige Phase wird mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert und mit Methylenchlorid 24 Stdn. extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Produkt auskristallisiert. Man erhält 3-(2-N-Methylsulfamoyl)-thiophenessigsäure vom Smp. 134-135°C.

5,2 g (22 mMol) 3-(2-N-Methylsulfamoyl)-thiophenessigsäure v/erden mit 50 ml Thionylchlorid 15 Min. rückflussgekocht. Danach wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt bis die wässrige Phase alkalisch reagiert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit 2x 50 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen v/erden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Produkt auskristallisiert.

Zur Reinigung wird mit wenig eiskaltem Methanol digeriert. Man erhält 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno[3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid vom Smp. 136-137°C

Beispiel 2 30

Ig (4,6 mMol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3~oxo-2H-thieno-[3,2-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxid werden mit 0,71 g (4,6 mMol) p-^Chlorphenylisocyanat und 0,47 g (4,6 mMol) Triäthylamin in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid 3 Stdn. unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf 40 ml 2n HCl und 25 g Eis gegossen und 20 Min. gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Der Nieder-

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schlag wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die trübe Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, mit 0,3 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 5x 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei die wässrigen Phasen mit jeweils wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit 2x 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel ab-

■|0 destilliert wird. Zur Reinigung wird aus ca. 50 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Hydroxy-2-methyl-4-(4-chlorphenylcarbamoyl)-2H-thieno[3,2-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxid vom Smp. 2O2-2O4°C.

Beispiel 3

1 g (4,6 itiMol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno-[3,2-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxid werden mit 0,82 g (4,6 mMol) 2-Methyl-4-nitrophenylisocyanat und 0,47 g (4,6 mMol) Triäthylamin in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid 3 Stdn. unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf 40 ml 2n HCl und 25 g Eis gegossen und 20 Min. gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Der Niederschlag wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die trübe Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, mit 0,3 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 5x 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei die wässrigen Phasen mit jeweils wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit konz. HCl auf pH angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit 2x 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Zur Reinigung wird aus ca. 80 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Hydroxy-2-methyl-4-(2-methyl-4-nitrophenyl-

carbamoyl)-2H-thieno[3,2-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxid vom Smp. 189-191°C.

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Beispiel 4

Ig (4,6 mMol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno-[3,2-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxid werden mit 0,61 g (4,6 mMol) Benzylisocyanat und 0,47 g (4,6 mMol) Triäthylamin in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid 3 Stdn. unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf 40 ml 2n HCl und 25 g EiS gegossen und 20 Min. gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Der Niederschlag wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die trübe Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, mit 0,3 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 5x 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei die wässrigen Phasen mit jeweils wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit 2x 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Zur Reinigung wird aus ca. 40 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält S-Hydroxy^-methyl^-benzylcarbamoyl-2H-thieno[3,2-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxid vom Smp. 176-177°C.

Beispiel 5

Ig (4,6 mMol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno-[3,2-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxid werden mit 0,71 g (4,6 mMol) o-Chlorphenylisocyanat und 0,47 g (4,6 mMol) Triäthylamin in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid 3 Stdn. unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf 40 ml 2n HCl und 25 g Eis gegossen und 20 Min. gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Der Niederschlag wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die trübe Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, mit 0,3 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 5x 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei die wässrigen Phasen mit jeweils wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt v/erden. Die ver-

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einigten wässrigen Phasen werden mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit 2x 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Zur Reinigung wird aus ca. 50 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Hydroxy-2-methyl-4-(2-chlorphenylcarbamoyl)-2H-thieno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid vom Smp. 16 8-17O°C.

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Beispiel 6

4 g (18,4 mMol) 3_/4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno-[3,4-e]-l^-thiazin-l/l-dioxid werden mit 3,6 g (18,4 mMol) p-Bromphenylisocyanat und 1,86 g (18,4 mMol) Triäthylamin in 40 ml absolutem Dimethylsulfoxyd gelöst und 24 Stdn. bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Danach wird auf 150 ml 2n HCl und 100 g Eis gegossen und 20 Min. gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Der Niederschlag wird in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen, die trübe Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und mit 1 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 4 χ 250 ml halbgesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei die wässrigen Phasen mit jeweils wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit 3 χ 300 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird mit 5 ml Aethanol überschichtet, wobei nach mehrtägigem Stehenlassen das Produkt auskristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Aethanol digeriert und getrocknet. Man erhält 3-Hydroxy-2-methyl-4-(4-bromphenylcarbamoyl)-2H-thieno[3,4-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid vom Smp. 138-14O°C.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial erhält man wie folgt:

30 g (0,128 Mol) 4-N-Methylsulfamoylthiophen-3-carbonsäuremethylester und 29 g (0,767 Mol) Natriumborhydrid werden in 700 ml absolutem Aether suspendiert und zum Sieden erhitzt. Zu der siedenden Suspension werden im Verlauf von 30 Min. 7 3,5 g (2,30 Mol) absol. Methanol, verdünnt mit 300 ml absolutem Aether, zugetropft, worauf 1 Stde. rückflussgekocht wird. Nach dem Abkühlen wird vorsichtig mit 200 ml halbkonz.

HCl hydrolysiert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt. Nach der Phasentrennung des Filtrates wird die wässrige

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Phase mit 3 χ 300 ml Aether ausgeschüttelt. Der Filterrückstand wird mit 3 χ 300 ml Aether digeriert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein OeI hinterbleibt, das beim Abkühlen aus— kristallisiert. Man erhält S-Hydroxymethyl-N-methyl^-thiophensulfonamid vom Smp. 118-119 C.

23.8 g (0,115 Mol) 3-Hydroxymethyl-N-methyl-4-thiophensuifonamid werden innerhalb von 10 Min. mit 120 ml Thionylchlorid versetzt und 20 Min. rückflussgekocht. Danach wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen, worauf so lange mit gesättigter Natriumbicarbinatlösung gerührt wird, bis die wässrige Phase alkalisch reagiert. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit 2 χ 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das hinterbleibende OeI kristallisiert beim Abkühlen aus. Man erhält 3-Chlormethyl-N-methyl-4-thiophensulfonamid vom Smp. 75-76°C.

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26,5 g (0,109 Mol) S-Chlormethyl-N-methyl-^-thiophensulfonamid und 21,3 g (0,328 Mol) Kaliumcyanid werden in 130 ml Triathylenglykol 20 Minuten auf 80° erwärmt. Danach wird auf 200 ml 2n HCl und 200 g Eis gegossen und mit 3 χ 250 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, mit 3 g Aktivkohle gerührt, ' filtriert und eingedampft. Man erhält 3-Cyanmethyl-N-methyl-4-thiophensulfonamid als nicht kristallisierendes OeI, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.

22.9 g (0,098 Mol) 3-Cyanmethyl-N-methyl-4-thiophensulfonamid werden in einer Lösung von 8,6 g (0,216 Mol) Natronlauge in 230 ml Wasser 2 Stdn. rückflussgekocht. Nach dem Abkühlen wird mit ca. 20 ml konz. HCl auf pH 3 angesäuert und mit festem Matriumbicarbonat auf pH 8 neutralisiert. Es wird mit 2 χ 200 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird verworfen. Die wässrige Phase wird mit konz. HCl auf pH 1

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angesäuert und 24 Stdn. mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gerührt, filtriert und eingedampft, wobei das Produkt auskristallisiert. Man erhält 3-(4-Methylsulfamoyl)-thiophen-

essigsäure vom Smp. 119-12O°C.

18,5 g (0,079 Mol) 3-(4-Methylsulfamoyl)-thiophenessigsäure werden mit 185 ml Thionylchlorid übergössen und 15 Min. rückflussgekocht. Danach wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit gesättigter Natiumbicarbonatlösung so lange gerührt, bis die wässrige Phase alkalisch reagiert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Produkt auskristallisiert. Das Produkt wird mit wenig eiskaltem Methanol zur Reinigung digeriert. Man erhält 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno[3,4-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid vom Smp. 148-149°C.

Beispiel 7

1 g (4,6 mMol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno-[3,4]-l,2-thiazin-l,l-dioxid werden mit 0,71 g (4,6 mMol) o-Chlorphenylisocyanat und 0,47 g (4,6 mMol) Triäthylamin in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid 3 Stdn. unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerürt. Danach wird auf 40 ml 2n HCl und 25 g Eis gegossen und 20 Min. gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und in Wasser neutral gewaschen. Der Niederschlag wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die trübe Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, mit 0,3 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 5 χ 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei die wässrigen Phasen mit jeweils wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit 2 χ 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden

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mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei das Produkt auskristallisiert. Zur Reinigung wird aus ca. 30 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Hydroxy-2-methyl-4-(2-chlorphenylcarbamoyl)-2H-thieno[3,4-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxid vom Smp. 152-155°C.

Beispiel 8

1 g (4,6 mMol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno-[3,4-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid werden mit 0,82 g (4,6 mMol) 2-Methyl-4-nitrophenylisocyanat und 0,47 g (4,6 mMol) Triäthylamin in 10 ml absolutem Dimethylfulfoxid 3 Stdn. unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf 40 ml 2n HCl und 25 g Eis gegossen und 20 Min. gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und in Wasser neutral gewaschen. Der Niederschlag wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die trübe Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, mit 0,3 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 5 χ 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei die wässrigen Phasen mit jeweils wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit 2 χ 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei das Produkt auskristallisiert. Zur Reinigung wird aus ca. 50 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Hydroxy-2-methyl-4-(2-methyl-4-nitrophenylcarbamoyl)-2H-thieno[3,4-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid vom Smp. 186-188°C.

Beispiel 9

1 g (4,6 mMol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno-[3,4-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid werden mit 0,71 g (4,6 mMol) p-. Chlorphenylisocyanat und 0,47 g (4,6 mMol) Triäthylamin in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid „ Stdn. unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf 40 ml 2:i HCl und i. u

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Eis gegossen und 20 Min. gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Der Niederschlag wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die trübe Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, mit 0,3 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 5 -x 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei die wässrigen Phasen mit jeweils wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit 2 χ 150 ml Methylen-Chlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei das Produkt auskristallisiert. Zur Reinigung wird aus ca. 30 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Hydroxy-2-methyl-4-(4-chlorphenylcarbamoyl)-2H-thieno[3,4-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid vom Smp. 154-156 C.

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Beispiel A

Es werden in üblicher Weise Suppositorien folgender Zusammensetzung hergestellt:
5

Verbindung der Formel I 0,O25 g

Hydriertes Kokonussöl I₇230 g

Carnaubawachs 0,045 g

Beispiel Ώ

Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

Pro Tablette

Verbindung der Formel I 25,00 mg

Lactose 64,50 mg

Maisstärke 10,OO mg

Magnesxumstearat 0,50 mg

Beispiel C

Es werden in üblicher Weise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:

Pro	Kapsel
50	mg
125	mg
30	mg
5	mg

Verbindung der Formel I 30 Lactose

Maisstärke Talk

Gesamtgewicht 210 mg 35

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Claims

Patentansprüche Thiazinderivate der allgemeinen Formel

CO-NH-R.

worin A mit den beiden Kohlenstoffatoman die

Gruppe

oder

XX

R 4 bildet und die gestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, R, niederes Alkyl bedeutet, R„ den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenyl- oder Benzylrest bedeutet und R^ und R. je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, Salze sowie Säureadditionssalze davon.
2. Verbindungen der Formel I, worin R- und R. Viasserstoff, R, Methyl und R„ gegebenenfalls halogeniertes Phenyl darstellt.
3. 3-Hydroxy-2-methyl-4-(4-bromphenyIcarbamoy1)-2H-thieno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid
4. 3-Hydroxy-2-methyl-4-(4-chlorphenylcarbamoyl)-2H-thieno-[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid, 3-Hydroxy-2-methy1-4-(2-methyl-4-nitrophenylcarbamoyl)-2H-thieno-[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid, 3-Hydroxy-2-methyl-4-benzylcarba-

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ORIGINAL INSPECTED

-ζ

moyl-2H-thieno[3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid, 3-Hydroxy-2-methyl-4-(2-chlorphenylcarbamoy1)-2H-thieno-[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid, 3-Hydroxy-2-methyl-4-(4-bromphenylcarbamoyl)-2H-thieno[3,4-e]-l,2-thiazin-l,1-dioxid, 3-Hydroxy-2-methyl-4-(2-chlorphenylcarbamoyl)-2H-thieno-[3,4-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid, 3-Hydroxy-2-methyl-(2-methyl-4-nitrophenylcarbamoyl)-2H-thieno[3,4-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid oder 3-Hydroxy-2-methyl-4-(4-chlorphenylcarbamoyl) -2H-thieno-[3,4-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid.
5. Thiazinderivate gemäss einem der Ansprüche 1-4, Salze oder Säureadditionssalze davon als pharmazeutischer Wirkstoff.
6. Thiazinderivate gemäss einem der Ansprüche 1-4, Salze oder Säureadditionssalze davon als antiinf laminator ischer, analgetischer, antirheumatischer und/oder antithrombotischer Wirkstoff.
7. 3-Hydroxy-2-methy1-4-(4-bromphenylcarbamoyl)-2H-thieno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid als antiinflammatorischer, analgetischer, antirheumatischer und/oder antithrombotischer Wirkstoff.

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8. Verfahren zur Herstellung von Thiazinderivaten der allgemeinen Formel

CO-NH-R₂

worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe oder E

4 bildet und die gestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, R, niederes Alkyl bedeutet, R„ den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 -Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenyl- oder Benzylrest bedeutet und R_ und R. je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, von Salzen oder Säureadditionssalzen davon,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Η \ 11

worin A und R, die genannte Bedeutung haben, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

O=C=N-R₂ III

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worin R„ die genannte Bedeutung hat,

umsetzt, und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz oder ein Säureadditionssalz überführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R., und R. Wasserstoff, R-, Methyl und R„ gegebenenfalls halogeniertes Phenyl darstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 3~Hydroxy-2-methyl-4-(4-bromphenylcarbamoyl)-2H-thieno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,l-dioxid.
11. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, insbesondere zur Verwendung als antiinflammatorisches, analgetisches, antirheumatisches und/oder antithrombotisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thiazinderivat der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, ein Salz oder Säureadditionssalz davon in eine galenische Darreichungsform bringt.
12. Pharmazeutisches Präparat enthaltend ein Thiazinderivat der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, ein Salz oder Säureadditionssalz davon.
13. Antiinflammatorisches, analgetisches, antirheumatisches und/oder antithrombotisches Präparat enthaltend ein Thiazinderivat der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, ein Salz oder Säureadditionssalz davon.
14. Präparat nach Anspruch 13 enthaltend 3-Hydroxy-2-methyl-4-(4-bromphenylcarbamoyl)-2H-thieno[3,2-e]- 1,2-thiazin-l,1-dioxid.
15. Thiazinderivate, Salze oder Säureadditionssalze davon, hergestellt nach einem Verfahren gemäss den Ansprüchen 8-10.

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_ 9 η _
16. Verwendung eines Thiazinderivates der vorstehend angegebenen Formel I, eines Salzes oder Säureadditionssalzes bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten.
17. Verwendung gemäss Anspruch 16 bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Entzündungen, Schmerzen, Rheuma und/oder Thrombosen.
18. Verwendung von 3-Hydroxy-2-methyl-4-(4-bromphenylcarbamoyl)-2H-thieno[3,2-e]-l,2-thiazin-l,1-dioxid nach Anspruch 16 oder 17.

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