Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych izoindoliny o wzorze ogólnym 2, w którym Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik alkoksylowy, zawierajacy w czesci alkilowej 1—4 atomów wegla, grupe cyjanowa lub nitro, R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilo¬ wy o 1—4 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 2—4 atomach wegla, rodnik alkinylowy o 2—4 atomach wegla, rodnik hydroksyalkilowy zawie¬ rajacy w czesci alkilowej 1—4 atomów wegla lub rodnik fenylowy.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania zwiazków podobnych do opisanych w opisie pa¬ tentowym PRL nr 90061, obejmujacy wytwarza¬ nie zwiazków o wlasnosciach uspokajajacych i przeciwdrgawkowych o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym A i A1 oznaczaly zwlaszcza grupe CH, n licz¬ be zero, X w pozycjach 5 i 6 grupe CH, X w po¬ zycji 7 grupe CY, a X w pozycji 8 atom azotu z tym, ze sposób wedlug wynalazku dotyczy wy¬ twarzania odpowiednich zwiazków o wzorze 1, w' którym trzy sposród grup oznaczonych symbolem Z oznaczaja atomy wodoru, a czwarta oznacza rodnik -CF5.Zwiazki te wykazuja przedluzone dzialanie w stosunku do zwiazków opisanych w opisie paten¬ towym nr 90061.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogól¬ nym wzorze 2 wytwarza sie w reakcji miedzy piperazyna o ogólnym wzorze 3, w którym R ma powyzej podane znaczenie d mieszanym weglanem o ogólnym wzorze 4, w którym Y ma powyzej podane znaczenie, a Ar oznacza rodnik fenylo- 5 wy, ewentualnie podstawiony np. rodnikiem al¬ kilowym o 1—4 atomach wegla lub grupa nitro¬ wa.Reakcje te prowadzi sie zwykle w srodowisku organicznego rozpuszczalnika, takiego jak aceto- io nitryl, w temperaturze okolo 20°C.Mieszany weglan o ogólnym wzorze 4 wytwarza sie przez reakcje miedzy chloromrówczanem o ogólnym wzorze Cl-CO-O-Ar, w którym Ar ma powyzej podane znaczenie a zwiazkiem o ogól- 15 nym wzorze 5, w którym Y ma wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie zwykle w sro¬ dowisku zasadowego rozpuszczalnika organiczne¬ go takiego jak pirydyna, w temperaturze 0—20°C.Pochodna izoindoliny o ogólnym wzorze 5 mo- 20 zna sporzadzic przez czesciowa redukcje imidu o ogólnym wzorze 6, w którym Y ma powyzej podane znaczenie.Proces redukcji prowadzi sie zwykle przy u- zyciu alkalicznego borowodorku, w roztworze w 25 rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego z woda, np. mie¬ szaninie dwuoksanu z metanolem, dwuoksanu z woda, metanolu z woda, albo etanolu z woda.Proces czesciowej redukcji zwiazku o ogólnym 30 wzorze 6 prowadzic moze do powstawania pro- 110 C55110 655 3 duktów izomerycznych, które rozdzielac mozna metodami fizykochemicznymi, np. droga krystali¬ zacji frakcjonowanej lub chromatografii.Imid o ogólnym wzorze 6 mozna wytwarzac przez reakcje 2-amino-naftyrydyny o ogólnym wzorze 7, w którym Y ma powyzej okreslone znaczenie, z bezwodnikiem o ogólnym wzorze 8.Reaikcja ta moze ewentualnie przebiegac z wy¬ tworzeniem produktu posredniego o ogólnym wzo¬ rze 9, w którym Y ma powyzej podane znacze¬ nie.Reakcje miedzy 2-amino-naftyrydyna o ogól¬ nym wzorze 7 -i bezwodnikiem o ogólnym wzorze 8 prowadzi sie zazwyczaj w podwyzszonej tem¬ peraturze w obecnosci rozpuszczalnika organicz¬ nego, takiego jak kwas octowy, dwumetyloforma- mid, acetonitryl lub tlenek fenylu.Proces cyklizacji zwiazku o .ogólnym wzorze 9 do produktu o ogólnym wzorze 6 mozna zazwy¬ czaj prowadzic przez ogrzewanie z chlorkiem ace¬ tylenu w srodowisku kwasu octowego lub bez¬ wodnika kwasu octowego, albo przez dzialanie srodkiem kondensacyjnym, takim jak dwuimid kwasu N,N'-dwucyklohaksylokarboksylowego w srodowisku dwumetyloformamidu, w temperatu¬ rze ponizej 100°C.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 2 mozna ewen¬ tualnie oczyszczac metodami fizycznymi, np. przez destylacje, krystalizacje, chromatografie lub me¬ todami chemicznymi, np. przez wytwarzanie soli, która nastepnie przekrystalizowuje sie i rozklada w srodowisku alkalicznym; w przypadku zasto¬ sowania tej ostatniej metody rodzaj anionu wcho¬ dzacego w sklad soli nie odgrywa roli, z tym jednym zastrzezeniem, ze sól powinna charaktery¬ zowac sie jednoczesnie okreslonym skladem che¬ micznym oraz latwoscia krystalizowania.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc przetwarzane w sole addycyjne z kwasami. Sole addycyjne wytwarza sie przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 2 z kwasa¬ mi w srodowisku odpowiednich rozpuszczalników.Jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie nip. al¬ kohole, etery, ketony lub chlorowane rozpuszczal¬ niki; powstajaca sól wytraca sie po ewentualnym zatezeniu jej roztworu i jest oddzielana przez od¬ saczanie lub przez dekantacje.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, a takze ich sole addycyjne posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Wskazuja one szczególnie silne dzialanie jako srodki uspokaja¬ jace i przeciwdrgawkowe o przedluzonym dziala¬ niu.Przy podawaniu zwierzetom (myszy) do prze¬ wodu pokarmowego sa one skuteczne w dawkach 0,1—100 mg/kg, co mozna wykazac w oparciu o nastepujace próby: — bitwa pod wplywem elektrycznosci; sposób wykonania tych prób opisany jest przez Tedes- chiego i wsp, w J. Pharmacol., 125, 28 (1959), — konwulsje wywolane pod wplywem pente- trazolu; sposób wykonania tej próby zblizony jest do opisanego przez Everetta i Richardsa w J. Pharmacol., 81, 402 <1944), — wstrzasy elektryczne (supermaksymalne); 4 sposób wykonania opracowany jest przez Swiny- arda i wsp. J. 'Pharmacol., 106, 319 (1952), badania czynnosci ruchowej, realizowane me¬ toda Courvoisiera (Congres des Medicine Allenistes 5 et Neurologistes (Tours/8—13 czerwca 1959) i Julou (Bulletin de la Societe de Pharmacie de Lille, nr 2, s. 7, styczen 1967).W próbie wywolywania konwulsji pod wplywem pentetrazolu porównano produkt otrzymany w po¬ lo nizszym przykladzie I z produktem wedlug przy¬ kladu I opisu patentowego PRL nr 90061, który byl produktem najlepszym w tym opisie. Uzyska¬ no wyniki podane w tabeli 1.Tabela 1 Produkt Z przykladu I Z przykladu I opisu pa¬ tentowego nr 90061 DA50 mg/kg podany doustnie po 45 po 24 minutach godzinach 0,6 0,1 4,5 1 60 25 Dane te wyraznie wskazuja, ze produkt wedlug przykladu I ma bardziej progresywne oraz prze¬ dluzone dzialanie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku charakteryzuja sie mala toksycznoscia; daw- 30 ka smiertelna w 50% /wartosc LD50/ przy poda¬ waniu do przewodu pokarmowego tych zwiazków wynosi dla myszy zwykle powyzej 300 mg/kg.Szczególnie korzystne wlasciwosci posiadaja te zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym Y ozna- 35 cza atom chlorowca, a R oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla oraz ich sole addycyjne z kwasami. Sposród tych produktów wymienic moz¬ na zwlaszcza 2-/7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2/-4- -metylo-l-piperazynylo-3-karbonyloksy-5- 40 -trójfluorometylo-izoindolinon-1.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosowane sa w lecznictwie w postaci zasad lub soli addycyjnych z kwasami dopuszczalnymi pod wzgledem farmakologicznym, to znaczy nie- 45 toksycznych, w stosowanych dawkach. s Jako przyklady addycyjnych soli z kwasami do¬ puszczalnymi pod wzgledem farmakologicznym wymienic mozna sole kwasów nieorganicznych, np. chlorowodorki, siarczany, azotany, fosforany 50 lub sole kwasów organicznych, np. octany, pro- pioniany, bursztyniany, benzoesany, fumarany, maleindany, teofilinooctany, salicylany, fenolofta- leiniany, metyleno-bis-B-oksynaftoesany lub sole pochodnych otrzymanych przez podstawienie tych 55 kwasów. Ponizszy przyklad ilustruje sposób re¬ alizacji wynalazku.Przyklad. Do zawiesiny 14,2 g 2-/7-chloro- -l,8-naftyrydynylo-2/-5-trójfluorometylo-3- -fenoiksykarbonyloksyizoindolidonu-1 w 280 ml ^ acetonitrylu dodano w temperaturze okolo 20°C 8,5 ml N-metylopiperazyny. Calosc mieszano przez 2 godziny w temperaturze 20—21°C, rozcienczono 1000 ml wody i zawiesine wyekstrahowano 1100 ml eteru etylowego, nastepnie osuszono nad 100 g « bezwodnego weglanu potasowego, przesaczono i110 655 6 oddestylowano rozpuszczalnik pod obnizonym cis¬ nieniem /20 mm Hg/ w temperaturze okolo 30°C.Pozostalosc rekrystalizowano z 70 ml wrzacego acetonitrylu. Otrzymano 9,2 g 2-/7-chloro-l,8-na- ftyrydynylo-2/-3-/4-metylopiperazynylo/- karbonyloksy-5-trójfluoFometyloizoindolinonu-l o temperaturze -topnienia 219—221°C. 2-/7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2/-3- -fenoksykarbonyloksy-5-trójfluoro- metyloizoindolidon-1 sporzadzono w sposób naste¬ pujacy.' , Do zawiesiny 11,2 g 2-/7-chloro-l,8-naftyrydy- nylo-2/-3-hydroksy-5-trójfluorometylo- izoindolidonu-1 w 100 ml pirydyny dodano w przeciagu 24 minut 14,1 g chloromrówczanu feny¬ lu utrzymujac temperatue okolo 18°C. Mieszano jeszcze przez 30 minut, po czym wylano do 720 ml wody z lodem. Osad odwodniono i przemyto na saczku za pomoca 250 ml wody. W ten sposób otrzymano 15 g 2'-/7-chloro-1,8-naftyrydynylo^Z- S-fenoksykarbonyloksy^-trójfluorometylo- -5-izoindolimonu-l o temperaturze topnienia 214— —216°C. 2-/7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2/-3- -hydroksy-5-trójfluioiriometyloizo)indolinon-!2 i jego izomer 2-/7-chloro- 1,8-naftyrydynylo-2/-3-hydro- ksy-6-trójfluorometyloizoindolinon-l sporziadzono w sposób nastepujacy.Do zawiesiny 83,6 g 5-trójfluorometylo-N-/7- chloro-1,8-naftyrydynylo-2/ftalimidu w 420 ml me¬ tanolu i 420 ml dioksanu dodano w temperaturze 15—18°C 12 g borowodorku potasu. Mieszano jesz cze przez 2 godziny nastepnie ochlodzono ze¬ wnetrznie przez umieszczenie w lazni lodowej.Utworzony osad oddzielono przez odsaczenie po czym przemyto 40 ml mieszaniny /1:1/ metanolu z dioksanem. Osad odsaczono, osuszono, po czym mieszano przez 30 minut z 200 ml tej samej mie¬ szaniny, osad odsaczono i ogrzewano w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w 200 ml etanolu. Po ochlodzeniu zawiesiny i odsaczeniu otrzymano 21,9 g 2-/7-chloro-l,8-naftyrydynylp-2/- 3-hydroiksy-5-trójfluorometyloizoindolidonu-l o temperaturze topnienia powyzej 300°C.Polaczono roztwór otrzymany po przesaczeniu srodowiska reakcji z pochodzaca z przemywania mieszanina metanol-dioksan. Dodano 2500 ml wody.Powstaly osad odsaczono, przemyto 600 ml wody, po- czym dwukrotnie rekrystalizowano z miesza¬ niny /5:5 objetosci/ metanol-dioksan. W ten spo¬ sób otrzymano 15,3 g 2-/7-chloro-l,8-naftyrydyny- lo-2/-3-hydroksy-6-trójfluoroizoindolinonu-l o tem¬ peraturze topnienia 265°C. 5-trójfluorometylo-N-/7-chloro-l,8- -naftyrydynylo-2/ftalimid sporzadzono w sposób nastepujacy.W temperaturze 75—78°C ogrzewano 73,5 g bez¬ wodnika 4-trójfluorometyloftalowego i 50,2 g imi- du kwasu N-hydroksybursztynowego w 1500 ml dwumetyloformamidu przez okres 18 godzin. Na¬ stepnie dodano 61,4 g 2-amino-7-chloronaftyrydy- ny-1,8 i 140 g N^-dwucykloheksylokarbodwu- imidu, po czym ogrzewano jeszcze przez 3 godzi¬ ny w tej samej temperaturze. Po ochlodzeniu u- tworzony osad odsaczono, przemyto 100 ml dwu¬ metyloformamidu a nastepnie 200 ml tlenku izo¬ propylu.Do srodowiska reakcji dodano 1500 ml wody.Utworzony osad odsaczono i przemyto 1500 ml 5 chlorku metylenu. Oba osady polaczono i ponow¬ nie umieszczono w 8 litrach chlorku metylenu.Substancje nierozpuszczalne odsaczono a przesacz zatezono do sucha. W ten sposób otrzymano 83*6 g 5-trójfluorometylo-N-/7-chloro-l,8- 10 -naftyrydynylo-2/ftalimidu o temperaturze topnie¬ nia 265°C.Bezwodnik 4-trójfluorometyloftalowy sporzadzo¬ no w sposób nastepujacy. 106,6 g kwasu 4-trójfluorometyloftalowego i 215 15 ml bezwodnika octowego ogrzewano przez 30 mi¬ nut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Po zatezeniu pod obnizonym cisnieniem/30'mm Hg/ pozostalosc zmieszano z 420 ml cykloheksanu.Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymano 73,5 g 20 bezwodnika 4-trójfluorometyloftalowego o tempe¬ raturze topnienia 54°C.Kwas 4-trójfluorometyloftalowy sporzadzono w sposób nastepujacy. 102,3 g 2-cyjano-4-trójfluorometylobenzoesanu 25 metylu* 108 g wodorotlenku sodowego w pastyl¬ kach, 900 ml wody i 1900 ml metanolu ogrzewano przez 12 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Roztwór odbarwiono za pomo¬ ca 0,6 g wegla pochodzenia zwierzecego. Po_ od- 30 saczeniu dodano 100 ml kwasu solnego /d=l,19/, i ekstrahowano 2,25 litrami eteru etylowego. War¬ stwe organiczna osuszono za pomoca 40 g bez¬ wodnego siarczanu magnezowego. Po odsaczeniu i zatezeniu przesaczu otrzymano 99,1 g kwasu 4- 35 . -trójfluorometyloftalowego o temperaturze topnie¬ nia 178°C. 2-cyjano-4-trójfluorometylobenzoesanu metylu sporzadzono w nastepujacy sposób. 144,6 g 2-amino-4-trójfluorometylobenzoesanu 40 metylu zawieszono w mieszaninie 1,3 kg lodu, 730 ml wody i 171,5 ml kwasu solnego /d=l,19/.Do otrzymanego roztworu dodano jednorazowo roztwór 49,9 g azotynu sodowego w 172 ml wody i mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze 0— 45 —1°C. Mieszanine reakcyjna przesaczono, nastep¬ nie wkroplono ja w ciagu 1 godziny 20 minut, utrzymujac temperature 4—5°C, do roztworu 226 g siarczanu miedziowego, 261 g cyjanku po¬ tasowego w 1320 ml wody /roztwór sporzadzony 50 wedlug Gabriel'a. Bor. 52, 1089 /1919/. Podczas dodawania zwiazku dwuazowego utrzymywano pH 6—7 za pomoca dodawanego 10% roztworu weglanu sodowego. W trakcie mieszania pozwolo¬ no temperaturze roztworu wzrosnac do 20°C, po 55 czym ekstrahowano 3 litrami eteru. Warstwe ete¬ rowa przemyto 150 ml wody, nastepnie osuszono nad 30 g bezwodnego siarczanu magnezowego. Po odsaczeniu i zatezeniu otrzymano 94,9 g 2-cyjano- -4-trójfluorometylobenzoesanu metylu o tempera- 60 turze topnienia 52°C. 2-amino-4-trójfluorometylobenzoesan metylu spo¬ rzadzono w sposób nastepujacy. 141,2 g kwasu 2-amino-4-trójfluorometylofoenzo- esowego, 1,51 litra metanolu i 506 ml eteratu irój- 65 fluorku boru ogrzewano w temperaturze wrzenia110 655 pod chlodnica zwrotna przez 99 godzin. Otrzyma¬ ny roztwór dodano do 350 g weglanu sodowego w 2,8 kg wody z lodem. Mieszano 15 minut, na¬ stepnie wyekstrahowano 3 litrami eteru etylowe¬ go. Warstwe eterowa przemyto 250 ml wody, nas¬ tepnie osuszono nad 30 g bezwodnego siarczanu magnezowego. Po odsaczeniu i zatezeniu otrzy- Tnano 137 g 2-amino-4-trójfluorometylobenzoesanu metylu o temperaturze topnienia 64°C.Kwas 2-amino-4-trójfluorobenzoesowy mozna sporzadzic sposobem wedlug Hauptschein'a i wsp.J. Amer. Chem. Soc. 76, 1051 /1954/.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoin- doliny »q ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza 10 8 atom wodoru lub chlorowca lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik alkoksylowy zawie¬ rajacy w czesci alkilowej 1—4 atomów wegla, grupe cyjanowa lub nitro, R oznacza atom wodo¬ ru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 2'—4 atomach wegla, rodnik alkinylowy o 2—4 atomach wegla, rodnik hydro- ksyalkilowy zawierajacy w czesci alkilowej i—4 atomów wegla lub rodnik fenylowy ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami, zna¬ mienny tym, ze piperazyne o ogólnym wzorze 3 poddaje sie reakcji z mieszanym weglanem o ogól¬ nym wzorze 4, w których R i Y maja wyzej po¬ dane znaczenie, a -nastepnie otrzymany produkt ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem.Yizór 1 CR 0 OH \HzOr 5 Ik^-Y w\ jl-R Yizbri 0-CO-O-Ar Wzór 4 0 ^ y\ v CF3 0 Wzór Cr-CjCnh4n n y Wzór 9 Bltk 419/81 r. 105 + 16 egz. A4 Cena 45,— zl. PL PL PL PL PL