HU176005B - Process for producing new 2-bracket-1,8-naftiridine-2-yl-bracket closed-3-square bracket-bracket-alkyl-1-piperazinyl-bracket closed-carbonyloxy-square bracket closed-trifluoromethyl-isoindolinones - Google Patents
Process for producing new 2-bracket-1,8-naftiridine-2-yl-bracket closed-3-square bracket-bracket-alkyl-1-piperazinyl-bracket closed-carbonyloxy-square bracket closed-trifluoromethyl-isoindolinones Download PDFInfo
- Publication number
- HU176005B HU176005B HU76RO900A HURO000900A HU176005B HU 176005 B HU176005 B HU 176005B HU 76RO900 A HU76RO900 A HU 76RO900A HU RO000900 A HURO000900 A HU RO000900A HU 176005 B HU176005 B HU 176005B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bracket
- trifluoromethyl
- formula
- alkyl
- prepared
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
- C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
| Feltalálók: | Szabadalmas: > |
| Cotiel Claude vegyészmérnök, Párizs, Crisan Comel vegyészmérnök, Sceaux (Hauts-de-Seiné), Jeanmart Claude vegyészmérnök, Brunoy (Essonne), Messer Mayer Naoum vegyészmérnök, Biévres (Essonne), Franciaország | Rhone-Poulenc S.A., Párizs, Franciaország |
Eljárás új 2-(l,8-naftiridin-2-ü)-3-[(4-alkil-l-piperazinfl)-karboniloxi]-trifluoimetil-izoindolinonok előállítására
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 2-(l ,8-naftiridin-2-il)-3-[(4-alkil-l-piperazinil)-karboniloxij-trifluormetil- izoindolinonok előállítására. Az I általános képletben Y halogénatomot és R 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. 5
A 169 609 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás olyan [a] általános képletű izoindolin-származékók előállítását ismerteti, amelyek képletében
A és A! —CH— képletű csoportot, 10
X 5- és 6-helyzetekben —CH— képletű csoportot,
X 7-helyzetben CY általános képletű csoportot,
X 8-helyzetben nitrogénatomot jelent, 15 n értéke 0,
Z hidrogén- vagy halogénatomot vagy nitrovagy alkoxicsoportot,
Y hidrogén- vagy halogénatomot vagy ciano-, alkil- vagy alkoxicsoportot, 20
R alkil-, alkenil-, alkinil- vagy hidroxialkilcsoportot jelent.
A találmány értelmében az I általános képletű vegyületeket a következő eljárások valamelyikével állíthatjuk elő:
a) egy II általános képletű l-klóikarbonfl-pipera*1®* - ebben a képletben R a fenti jelentésű egy ΙΠ általános képletű izoinddin-származékkal — ebben a képletben Y a fenti jelentésű — reagálta tünk.
Általában a II általános képletű vegyületet a III általános képletű vegyületnek adott esetben H ,.u előállított alkálisójával vízmentes szerves oldószerben, például dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban, 60 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten reagál tatjuk.
A reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy a II általános képletű vegyület egyik sóját, előnyösen hidrogénkloridját, a III általános képletű vegyülettel piridinben, adott esetben a II általános képletű vegyület sójából való felszabadítására alkalmas tercier amin, például trietilamin jelenlétében reagáltatjuk.
A III általános képletű izoindolin-származékot egy IV általános képletű imid - ebben a képletben Y a fenti jelentésű - részleges redukciójával állíthatjuk elő.
A redukciót általában alkálibórhidriddel, szerves vagy vizes-szerves oldószerben, például dioxán és metanol vagy dioxán és víz vagy metanol és víz vagy etanol és víz elegy ében hajtjuk végre.
76005
A IV általános képletű vegyületek részleges redukciója izomer vegyületek keletkezéséhez vezethet, ezeket az izomereket fizikai-kémiai módszerekkel, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiával különíthetjük el egy—fc ·*’
A IV általános képletű imidet úgy állíthatjuk elő, hogy egy V általános képletű 2-amino-naftindint — ebben a képletben Y a fenti jelentésű — egy VI képletű anhidriddel reagáltatjuk, ekkor adott esetben közbenső vegyületként egy VII általános képletű vegyület keletkezik — ebben a képletben Y a már megadott jelentésű —.
Az V általános képletű 2-amino-naftiridin és a VI képletű anhidrid közötti reakciót általában szerves oldószerben, például ecetsavban, dimetilformamidban, acetanitrilben vagy difeniléterben, melegítés közben hajijuk végre.
A VII általános képletű vegyületnek IV általános képletű vegyületté való ciklizálását általában úgy hajthatjuk végre, hogy a VII általános képletű vegyületet ecetsavban vagy ecetsavanhidridben acetilkioriddal melegítjük, vagy dimetflformamidban 100°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten kondenzálószerrel, például Ν,Ν’-didklohexilkarbodiimiddel reagáltatjuk.
b) Az I általános képletű vegyületeket egy VIII általános képletű piperazin — ebben a képletben R a fenti jelentésű — és egy IX általános képletű vegyes karbonát — ebben a képletben Y a fenti jelentésű, és Ar adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent — reakciójával is előállíthatjuk.
A reakciót általában szerves oldószerben, például acetonitrilben, 20 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
A IX általános képletű vegyes anhidridet egy X általános képletű klórhangyasav-észter - ebben a képletben Ar a fenti jelentésű — és egy III általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő.
A reakciót általában bázisos szerves oldószerben, például piridinben, 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az I általános képletű új vegyületeket adott esetben fizikai módszerekkel, például desztillálással, kristályosítással, kromatográfiával vagy kémiai módszerekkel, például sóképzéssel, a só kristályosításával és alkálikus közegben való elbontásával tisztíthatjuk, ennél a módszernél a só anionjának természete nem lényeges, és egyetlen követelmény az, hogy a só jól meghatározott és könnyen kristályosodó legyen. A találmány szerinti új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különösen nyugtatószerekként és görcsoldószerekként bizonyultak hatékonyaknak.
Egerekkel végzett állatkísérletekben 0,1 és 100 mg/kg- közötti perorális adagok alkalmazásakor különösen a következő vizsgálatokban mutatkoztak hatékonyaknak:
Tedeschi és munkatársai [J. Pharmacol., 125, 28 (1959)] módszeréhez hasonló módon végzett elektromos ütéspróbában,
Everett és Richards [J. Pharmacol., 81, 402 (1944)] módszeréhez hasonló módon végzett, pentetrazoUal kiváltott görcspróbában,
Swinyard *és munkatársai [J. Pharmacol., 106, 319 (1952)] módszere szerint végzett szupramaximális elektrosokk-próbában, és
Courvcisier [Ideg- és elmeorvosok kongresszusa Tours-ban, 1959. jun. 8—13.] és Julou [Bulletin de la Société de Pharmacie de Lilié, 2.sz., 1967. jan., 7. oldal] módszere szerint végzett mozgásképesség-próbában.
Egyébként a vegyületeknek csak csekély toxikus hatásuk van, 50%-os halálozást okozó adagmennyiségük (LD50) egereknél általában perorálisan 300mg/kg-nál nagyobb.
Különösen értékes a 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)- 3 - (4 -m e til-1 -piperazinil)-karboniloxi-5-trifluormetfl-1-izoindolinon.
A találmány szerinti új vegyületek gyógyászati célokra bázis alakjában alkalmazhatók
A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, de hatályát semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.
1. példa
4,8 g 2-(7-ldór-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-5-trifluormetil-l-izdndolinon 480 ml metilénklorid,
10,2 g (14,2 ml) trietilamin és 66 ml piridin keverékével készült szuszpenziójához 20—21 °-on hozzáadunk 7,5 g l-klórkaibonil-4-metil-piperazin-hidrokloridot, és 5 óra múlva újabb 7,6 g 1-klórkarbonil-4-metilpiperazin-hidrogénkloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket 15 óra hosszat keverjük, majd 480 ml vízzel hidrdizáljuk. A szerves réteget dekantálással elválasztjuk, a vizes réteget 300 ml metilénkloriddal extraháljuk, a szerves rétegeket egyesítve 150 ml vízzel mossuk, és 15 g vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szüredéket be pároljuk, és a
9,5 g száraz maradékot 100 ml vízzel eldörzsöljük. Szűréssel elválasztva a keveréket, a kapott szilárd terméket 60 ml vízzel mossuk, és 42 ml dildóretánból átkristályosítjuk. A száraz kristályokat 1 óra hosszat 37 ml vízzel keverve, szűréssel elválasztva, mosva és szárítva, 33 g 2-(7-ldór-l,8-naftiridin-2-il)-3-[(4-metil-l · piperazinil)-karboniloxi]-5-trifluormetil-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 222 °.
A 2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-5-trifluormetil-l-izoindolinont és izomerjét, a 2-(7-klór-l,8-naftiridin -2-il)-3-hidroxi-6-trifluormetil-l -izoindolinont a következő módon állítjuk elő:
83,6 g 5-trifluormetil-N-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimid 420 ml metanol és 420 ml dioxán elegyével készült szuszpenziójához 15—18 °-on hozzáadunk 12 g káliumbórhidridet. A reakciókeveréket ezután 2 óra hosszat tovább keverjük, majd jégfürdőn külsőleg hűtjűk. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd 40 ml, 1:1 térfogatarányú metand-dioxán-eleggyel mossuk. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, szárítjuk, majd 200 ml ugyanilyen eleggyel 30 percig keverjük. A csapadékot szűréssel elválasztva, 200 ml etanoüal visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót hűtve és a terméket szűréssel elválasztva, 21,9 g 2-(7-ldór-l,8-n a f ti r i di n-2-il)-3-hidroxi-5-trifluormetil-l -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 300 ’ felett van.
5.
A reakcióközeg szűrésével kapott szüredéket és a metand-dioxán-eleggyel kapott moeófolyadékokat egyesítjük, és hozzáadunk 2500 ml vizet. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztva, 600 ml vízzel mosva és 5 :5 térfogatarányú metanol-dioxán-elegyből kétszer átkristályosítva, 15,3 g 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)- 3-hidroxi-6-trifluormetil-l -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 265 °.
Az 5-trifluormetil-N-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet a következő módon állíthatjuk elő:
73,5 g 4-trifluormetil-ftálsavanhidiidet és 50,2 g N-hidroxi-szukcinimidet 1500 ml dimetilformamidban 18 óra hosszat 75 —78 °-on melegítünk, majd hozzáadunk 61,4 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridint és 140 g Ν,Ν’-dicikiahexilkarbodiimidet, és ugyanezen a hőmérsékleten további 3 óra hosszat keverjük. A re akciókeverék lehűlése után a keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 100 ml dimetilformamiddal, majd 200 ml izopropiléterrel mossuk.
A szűredékhez 1500 ml vizet adunk, a keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 1500 ml metilénldoriddal mossuk. A két csapadékot egyesítjük, és 8 liter metilénkloridban felvesszük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítva és a szüredéket szárazra párolva, 83,6 g 5-trifluormetil-N-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet kapunk. Olvadáspontja 265 °.
A 4-trifluonnetil-ftáIsavanhidridet a következő módon állíthatjuk elő:
106.6 g 4-trifluormetil-ftálsav és 215 ml ecetsavanhidrid keverékét 30 percig visszafdyatás közben forraljuk, majd a reakciókeveréket 30 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 420 ml cildohexánnal összekeverve, a kivált kristályokat szűréssel elválasztva és szárítva, 73,5 g 4-trifluoimetil-ftálsavanhidridet kapunk. Olvadáspontja 54 0.
A 4-trifluonnetil-ftálsavat a következő módon állíthatjuk elő:
102,3 g 2-dano-4-trifluormetil-benzoesav-metilészter, 108 g szemcsés nátriumhidroxid, 900 ml víz és 1900 ml metanol keverékét 12 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk A kapott oldatot 0,6 g aktívszénnel színtelenítjük, szűréssel elválasztjuk, a szüredékhez 100 ml 1,19 fajsúlyú sósavat adunk, és 2,25 liter dietiléterrel extraháljuk. A szerves réteget 40 g vízmentes magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, száraz maradékként 99,1 g 4-trifluormetil-ftálsavat kapunk. Olvadáspontja 178’.
A 2-dano-4-trifluormetil-benzoesavas metilésztert a következő módon állíthatjuk elő:
144.6 g 2-amino-4-trifluormetil-benzoesav-metil· észtert 13 kg jég, 730 ml víz és 171,5 ml 1,19 fajsúlyú sósav keverékében szuszpen délünk. A kapott oldathoz egyszerre hozzáadjuk 49,9 g nátriumnitrit 172 ml vízzel készült oldatát. A reakdókeveréket 0—1 °-on 2 és fél óra hosszat keverjük, szűrjük, majd 80 perc alatt hozzácsepegtetjük 226 g rézszulfát és 261 g káliumcianid 1320 ml vízzel készült, 4—5 °-on tartott oldatához (ezt az oldatot Gabiid [Bei., 52, 1089 ¢1919)} módszere szerint állítjuk elő.) A diazovegyület hozzáadása folyamán az oldat pH-ját 10%-os nátriumkarbonát-oldattal 6 és 7 között tartjuk. A hozzáadás befejezése után a keverést tovább folytatjuk, és közben 5 a hőmérsékletet 20 °-ra hagyjuk emelkedni. Ezután a reakciókeveréket 3 liter dietiléterrel extraháljuk, az éteres réteget 150 ml vízzel mossuk, és 30 g vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot megszűrve és bepárolva, 94,9 g 2-dano-4-trifluonne· 0 til-benzoesav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 52°.
A 2-amino-4-trifluormetil-benzoesav-metilésztert a következő módon állíthatjuk elő:
141,2 g 2-amino-4-trifluormetil-benzoesav, 1,51 liter metanol és 506 ml bórtrifluorid-éterát keverékét 99 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk A kapott oldathoz hozzáadjuk 350 g nátriumkarbonát 2,8 kg jeges vízzel készült oldatát, 15 percig 0 keverjük, majd 3 liter dietilétenel extraháljuk. Az éteres réteget 250 ml vízzel mossuk, 30 g vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket bepárolva, 137 g 2-amino4-trifluormetil-benzoesavas metilésztert kapunk Olvadás5 pontja 64 °.
A 2-amino4-trifluoimetil-benzoesavat Hauptschein és munkatársai (J. Am. Chem. Soc., 76, 1051 (1954)] módszere szerint állítjuk elő.
2. példa
Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 4,8 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi5 -6-trifluormetil-l-izoindolinont, 15,1 g 1-klórkarbonil-4-metil-piperazin-hidrokloridot, 14,2 ml (10,2 g) trietilamint és 66 ml piridint 250 ml metilénkloridban használva, 7,8 g nyers terméket kapunk Ezt a nyers terméket 50 ml vízzel eldörzsöljük a kapott 0 szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és 30 ml vízzel mossuk. A terméket 240 ml izopropanolból átkristályosítva, 4,7 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-[(4-metil-l-piperazinil)-karboniloxi]* 6-trifluonnetil-1-izoindolinont kapunk Olvadáspontja 219°.
S
A 2-(7-ldór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-6-trifluormetil-l-izoindolinont az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
)
3. példa
14,2 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il>5-trifluomietil-3-fenoxikarboniloxi-l-izoindolinon 280 ml acetonit5 rillel készült szuszpenziójához 20 °-on hozzáadunk
8,5 ml N-metil-piperazint. A reakdóelegyet 2 óra hosszat 20-21 -on keveijük, majd 1000 ml vízzel hígítjuk és a szuszpenziót 1100 ml etiléterrel extraháljuk. A kivonatot 100 g vízmentes káliumkarboj náton szárítjuk majd szűrjük és az oldószert 20 Tón nyomáson és 30°-on ledesztilláljuk. A kapott maradékot 70 ml forró acetonitriiből átkristályosítjuk. 9,2 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il>3-[(4me til-piperazinil>karboniloxi]-5-trifluonnetil-l -izoin; dolínont kapunk. Olvadáspontja 219-221°.
Α 2-(7-ldór-l,8-naftiridin-2-il>3-fenoxikarboniloxi-5-trifluormetil-l-izoindolinont a következő módon állíthatjuk elő:
11,2 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-5-trifluormetil-l-izoinddinon 100 ml piridinnel készült szuszpenziójához 24 perc alatt hozzáadunk 14,1 g klórhangyasav-fenilésztert, miközben a hőmérsékletet 18°-on tartjuk.A reakcióelegyet 30 percig keveijük, majd 720 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és 250 ml vízzel mossuk. 15 g 2 -(7-klór-l,8-naftiridin-2-ip-3- fenoxikarboniloxi-5-trifluormetil-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 214-216°.
A 2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-5-trifluormetil-l-izdndolinont és izomeijét, a 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-6-trifluormetil-l-izoindolinont a következő módon állíthatjuk elő:
83.6 g 5-trifluormetil-N-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimid 420 ml metanollal és 420 ml dioxánnal készült szuszpenziójához 15—18°-on hozzáadunk 12 g kálium-bórhidridet. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd jégfürdőben lehűtjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd 40 ml 1:1 arányú metanol-dioxán eleggyel mossuk. A csapadékot kiszűrjük, szárítjuk, majd 30 percig 200 ml fenti oldószereleggyel keverjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és 200 ml metanolban visszafolyatás közben forraljuk. A szuszpenzió lehűlése és szűrése után 21,9 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)- 3-hidroxi-5-trifluormetil-l-izcíndolinont kapunk. Olvadáspontja 300° fölött van.
A reakcióelegy szűrése után kapott oldatot és a metanol és dioxán eleggyel való mosás után kapott anyalúgokat egyesítjük és hozzáadunk 2500 ml vizet. A kivált csapadékot kiszűrjük, 600 ml vízzel mossuk, majd 2 Ében 5 :5 arányú metanol-dioxán elegyből átkristályosítjuk. 15,3 g 2-(7-klór-l,8-naftiri din-2-il)-3- hi droxi-6-trifluorme til -1 -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 265°.
Az 5-trifluormetil-N-(7-klór-l,8-naftiridin-2il)-ftálimidet a következő módon állíthaljuk elő:
73,5 g 4-trifluormetil-ftálsavanhidridet, 50,2 g N-hidroxi-szukcinimidet 1500 ml dimetilformamidban 18 óra hosszat 75—78°-on melegítünk Ezután hozzáadunk 61,4 g 2-amino-74dór-l,8-naftiridint és 140 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet és 3 óra hosszat ugyanazon a hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a kivált csapadékot kiszűrjük és 100 ml dime til formami ddal, majd 200 ml Éopropiléterrel mossuk. A reakcióelegyhez hozzáadunk 1500 ml vizet és a kivált csapadékot kiszűrjük és 1500 ml metilénkloriddal mossuk. Mindkét csapadékot egye- 55 sítve felrádjuk 8 liter metíénkloridban. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, majd a szüredéket szárazra bepároljuk. 83,6 g 5-trifluormetil-N-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet kapunk. Olvadáspontja 265°.
A 4-trifluoimetil-ftálsavanhidridet a következő 60 módon állíthatjuk elő:
106.6 g 4-trifluormetil-ftálsavat és 215 ml ecetsavanhidridet 30 percig visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet 30 Torr nyomáson bepá- 65 roljuk és a maradékot összekeverjük 420 ml cildohexánnal. Szűrés és szárítás után 73,5 g 4-trifluormetil-ftálsavanhidridet kapunk. Olvadáspontja 54°.
A 4-trifluormetil-ftálsavat a következő módon állíthatjuk elő:
102,3 g 2-ciano-4-trifluormetil-benzoesav-metilésztert, 108 g szemcsés nátriumot, 900 ml vizet és 1900 ml metanolt 12 óra hosszat visszafolyatás közben fonaljuk. Ezután az oldatot 0,6 g csontszénnel derítjük. Szűrés után az oldathoz hozzáadunk 100 ml sósavat (d = 1,19), majd 2,25 liter etiléterrel extraháljuk. A szerves réteget 40 g vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 99,1 g 4-trifluormetil-ftálsavat kapunk. Olvadáspontja 178 .
A 2-ciano-4-trifluormetil-benzoesav-metilésztert a következő módon állíthatjuk elő;
144,6 g 2-amino-4-tirfluormetil-benzoesav-metilésztert 1,3 kg jég, 730ml víz és 171,5 ml sósav (d = l,19) keverékében szuszpendálunk. A kapott oldathoz egyszerre hozzáadjuk 49,9 g nátriumnitrit 172 ml vÉzel készült elegyét. Az oldatot 2 óra hosszat 0—l°-on keverjük, majd szűrjük és 1 óra 20 perc alatt hozzáadjuk 226 g rézszulfát, 261 g káliumcianát 1320 ml vÉzel készült, 4—5°-os oldatát [Gabriel-féle oldat, Bér. 52, 1089(1919)]. A diazotáló oldat hozzáadása közben a reakcióelegy pH-értékét 6—7-en tartjuk 10%-os nátriumkarbonát oldattal. A reakcióelegyet keverjük és hagyjuk 20°-ra melegedni. Ezután 3 liter éterrel extraháljuk. Az éteres réteget 150 ml vÉzel mossuk, majd 30 g vÉmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Szűrés és bepáriás után 94,9 g 2-ciano-4-trifluormetil-benzoesav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 52°.
A 2-amino-4-trifluormetil-benzoesav-metilésztert a következő módon állítjuk elő:
141,2 g 2-amino-4-trifluormetil-benzoesavat, 1,51 liter metanolt és 506 ml bórtrifluorid-éterátot 99 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A kapott oldatot hozzáadjuk 350 g nátriumkarbonát 2,8 kg jeges vÉzel készült oldatához, majd 15 percig keverjük és 3 liter etiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot 250 ml vÉzel mossuk, majd 30 g vÉmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Szűrés és bepáriás után 137 g 2-amino~4-trifluormetil-benzoesav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 64 .
A 2-amino-4-trifluormetil-benzoesavat Hauptschein és munkatársai módszere [J. Amer. Chem. Soc., 76, 1051 (1954)] szerint állíthaljuk elő.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás az I általános képletű új 2-(l ,8-naftiridin-2-il)-3-[(4-alkil-l - piperazinil)-karboniloxi ]-trifluormetil-Éoindolinonok előállítására — ebben a képletbenY halogénatomot ésR1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelent azzal jellemezve, hogya) egy II általános képletű 1-klórkarbonil-piperazint vagy savaddiciós sóját - ebben a képletben R a fenti jelentésű - egy III általános képletű 2-(l ,8-- n a f t i r i din-2 -il)- 3 - hidroxi-trifluormetil-1 -izoindolinonnal vagy alkálifémsójával reagáltatunk - ebben a képletben Y a fenti jelentésű vagyb) egy VIII általános képletű piperazint — ebben a képletben R a fenti jelentésű - egy IX általános képletű vegyes karbonáttal reagáltatunk — ebben a képletben Y a fenti jelentésű és Ar1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a II általános képletű 1-ki órkarbonil-piperazint a III általános képletű izoindolin-származék kívánt esetben5 in situ előállított alkálifémsójával szerves oldószerben reagáltatjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a II általános képletű 1-klórkarbonil-piperazint a III ál-10 talános képletű izoindolin-származékkal piridinben kívánt esetben tercier szerves bázis jelenlétében reagáltatjuk.2 rajzA kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója814023 - Zrínyi Nyomda, Budapest
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7528951A FR2324305A2 (fr) | 1975-09-22 | 1975-09-22 | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176005B true HU176005B (en) | 1980-11-28 |
Family
ID=9160275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU76RO900A HU176005B (en) | 1975-09-22 | 1976-09-21 | Process for producing new 2-bracket-1,8-naftiridine-2-yl-bracket closed-3-square bracket-bracket-alkyl-1-piperazinyl-bracket closed-carbonyloxy-square bracket closed-trifluoromethyl-isoindolinones |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5239700A (hu) |
| AR (1) | AR209515A1 (hu) |
| AT (1) | AT349024B (hu) |
| AU (1) | AU502308B2 (hu) |
| BE (1) | BE846409R (hu) |
| CH (2) | CH617696A5 (hu) |
| CS (1) | CS196323B2 (hu) |
| DD (1) | DD126905A6 (hu) |
| DE (1) | DE2642598A1 (hu) |
| DK (1) | DK142365B (hu) |
| ES (1) | ES451741A2 (hu) |
| FI (1) | FI59595C (hu) |
| FR (1) | FR2324305A2 (hu) |
| GB (1) | GB1498348A (hu) |
| HU (1) | HU176005B (hu) |
| IE (1) | IE43551B1 (hu) |
| LU (1) | LU75838A1 (hu) |
| MX (1) | MX3641E (hu) |
| NL (1) | NL7610201A (hu) |
| NO (1) | NO145098C (hu) |
| PH (1) | PH12289A (hu) |
| PL (2) | PL110655B1 (hu) |
| SE (1) | SE423391B (hu) |
| SU (1) | SU671724A3 (hu) |
| YU (1) | YU230476A (hu) |
| ZA (1) | ZA765589B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1282532C (en) * | 1986-08-22 | 1991-04-02 | Myron Timothy Maxson | Organosiloxane inhibitors for hydrosilation reactions and polyorganosiloxane compositions containing same |
| US6739238B2 (en) | 2000-11-20 | 2004-05-25 | Nissan Motor Co., Ltd. | Sliding structure for a reciprocating internal combustion engine and a reciprocating internal combustion engine using the sliding structure |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| OA04700A (fr) * | 1973-05-15 | 1980-07-31 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de la naphtyridine et leur procédé de préparation. |
-
1975
- 1975-09-22 FR FR7528951A patent/FR2324305A2/fr active Granted
-
1976
- 1976-08-24 PH PH18826A patent/PH12289A/en unknown
- 1976-09-14 NL NL7610201A patent/NL7610201A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-09-17 SU SU762403396A patent/SU671724A3/ru active
- 1976-09-17 AU AU17893/76A patent/AU502308B2/en not_active Expired
- 1976-09-17 ZA ZA765589A patent/ZA765589B/xx unknown
- 1976-09-17 GB GB38671/76A patent/GB1498348A/en not_active Expired
- 1976-09-17 JP JP51110948A patent/JPS5239700A/ja active Pending
- 1976-09-17 IE IE2064/76A patent/IE43551B1/en unknown
- 1976-09-20 PL PL1976209687A patent/PL110655B1/pl unknown
- 1976-09-20 PL PL1976192537A patent/PL111060B1/pl unknown
- 1976-09-20 AR AR264772A patent/AR209515A1/es active
- 1976-09-20 MX MX764932U patent/MX3641E/es unknown
- 1976-09-20 YU YU02304/76A patent/YU230476A/xx unknown
- 1976-09-21 NO NO763225A patent/NO145098C/no unknown
- 1976-09-21 LU LU75838A patent/LU75838A1/xx unknown
- 1976-09-21 CS CS766117A patent/CS196323B2/cs unknown
- 1976-09-21 HU HU76RO900A patent/HU176005B/hu unknown
- 1976-09-21 DD DD194904A patent/DD126905A6/xx unknown
- 1976-09-21 BE BE170795A patent/BE846409R/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 SE SE7610477-7A patent/SE423391B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 CH CH1196276A patent/CH617696A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 DK DK425076AA patent/DK142365B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 ES ES451741A patent/ES451741A2/es not_active Expired
- 1976-09-22 FI FI762699A patent/FI59595C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 AT AT702476A patent/AT349024B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 DE DE19762642598 patent/DE2642598A1/de not_active Ceased
-
1979
- 1979-09-04 CH CH796279A patent/CH617935A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-09 JP JP59210605A patent/JPS6038392B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3700673A (en) | 3-4-dihydrobenzo(b) (1,7)naphthyridin-1(2h)-ones | |
| US4855298A (en) | 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications | |
| EP0134946B1 (en) | 3,6-Disubstituted-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives | |
| US3266990A (en) | Derivatives of quinazoline | |
| US4188486A (en) | 2-Substituted benzimidazole compounds | |
| US3963736A (en) | Preparation of 1-(lower alkyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids | |
| JPH03204877A (ja) | ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体 | |
| HU178354B (en) | Process for preparing 5-substituted 1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/-pyrrol-1-carboxylic acid derivatives from the corresponding nitriles | |
| HU178593B (en) | Process for producing 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocine derivatives | |
| JPH06763B2 (ja) | ベンゾ〔ｈ〕シンノリン誘導体 | |
| JPS60208957A (ja) | ピロリドン誘導体の製造方法 | |
| EP0514917B1 (en) | Process for and 2-(cyanoimino)-quinazoline derivatives useful as intermediates in the preparation of 6,7-di-(chloro)-1,5-di(hydro)-imidazo-[2,1-b]quinazolin-2[3H]-one and process for preparing the 2-(cyanoimino)-quinazoline derivatives | |
| US10562889B2 (en) | Process for the preparation of 1-(arylmethyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-diones | |
| HU176005B (en) | Process for producing new 2-bracket-1,8-naftiridine-2-yl-bracket closed-3-square bracket-bracket-alkyl-1-piperazinyl-bracket closed-carbonyloxy-square bracket closed-trifluoromethyl-isoindolinones | |
| US3417096A (en) | Certain 5(1-benzoyl-3-indolylmethyl) tetrazoles | |
| US4894457A (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| CA1063106A (en) | Pharmacologically active pyrrolodiazepines | |
| US3772294A (en) | Process for making pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidines | |
| JPS596308B2 (ja) | テトラゾ−ルチオ−ル誘導体 | |
| US4292323A (en) | Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof | |
| SE434748B (sv) | 3-(tetrazol-5-yl)-1-azaxautoner | |
| US3767670A (en) | 1-r1-3-(3-phthalimido-alkyloxy)-5-or-6-r-1h-indazole compounds | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| JPS61178970A (ja) | 新規２−置換された１，４−ベンゾジアゼピンの製法 | |
| HRP960564A2 (en) | Quinoxaline compounds, pharmaceutical preparations containing them and a process for the preparation thereof |