CS196323B2 - Method of producing novel derivatives of isoindoline - Google Patents
Method of producing novel derivatives of isoindoline Download PDFInfo
- Publication number
- CS196323B2 CS196323B2 CS766117A CS611776A CS196323B2 CS 196323 B2 CS196323 B2 CS 196323B2 CS 766117 A CS766117 A CS 766117A CS 611776 A CS611776 A CS 611776A CS 196323 B2 CS196323 B2 CS 196323B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- trifluoromethyl
- prepared
- reacting
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical class C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- AKGSNUOZGBDODP-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCNCC1 AKGSNUOZGBDODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 14
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 abstract description 5
- VNLYHYHJIXGBFX-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(O)=O VNLYHYHJIXGBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- NQTLZJODEOHALT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O NQTLZJODEOHALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- AKAAHMXNWDUFTD-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 AKAAHMXNWDUFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- FVVIVIPXASZNGB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C#N FVVIVIPXASZNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 triethylamine Chemical class 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- OJFGKHPNYXIDRK-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=C(C=C4C3=O)C(F)(F)F)O)=CC=C21 OJFGKHPNYXIDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- CRADWWWVIYEAFR-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC=NC2=NC(N)=CC=C21 CRADWWWVIYEAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUJWIDFODBQELS-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(=O)C4=CC=C(C=C4C3=O)C(F)(F)F)=CC=C21 LUJWIDFODBQELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- WICNYNXYKZNNSN-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.CN1CCN(C(Cl)=O)CC1 WICNYNXYKZNNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFDUATBWQMJDFP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC1=C(N)C(C(O)=O)=CC=C1C(F)(F)F VFDUATBWQMJDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKHHGHINTBPDST-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-methyl-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound Cc1c(C#N)c(ccc1C(F)(F)F)C(O)=O XKHHGHINTBPDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQFNCIRXMGQFLW-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C#N YQFNCIRXMGQFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USBJISHEGKJFBS-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-5-(trifluoromethyl)-1h-isoindol-1-yl] 4-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)OC1C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2C(=O)N1C1=CC=C(C=CC(Cl)=N2)C2=N1 USBJISHEGKJFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLDFUIZQNROJJV-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-6-(trifluoromethyl)-1h-isoindol-1-yl] 4-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)OC1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(C=CC(Cl)=N2)C2=N1 FLDFUIZQNROJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005275 alloying Methods 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
- C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Majitel patentu RHONE-POULEC S.A , PAŘÍŽ (Francie) (54) Způsob výroby nových isoindolinových derivátů
V belgickém patentu č. 815 019 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce
kde znamenají
A a Ai skupinu CH, n O,
X v poloze 5 a 6 skupinu CH, v poloze 7 skupinu CY a v poloze 8 atom dusíku,
Z nezávisle na sobě atomy vodíku nebo halogenu, alkoxylové zbytky o 1—4 atomech uhlíku nebo nitroskupiny a
R atom vodíku, alkyl nebo hydroxyalkyl vždy o 1—4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2—4 atomech uhlíku nebo fenyl.
Vynález se týká způsobu výroby nových isoindolinových derivátů, které odpovídají vzorci, v riěiůž všechny tři symboly Z znamenají atomy vodíku a čtvrtý z těchto symbolů znamená skupinu —CFí, jde tedy o nové isoindolinové deriváty obecného vzorce I,
kde znamená
Y atom halogenu a
R alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami.
Podle vynálezu je možno nové isoindolinové deriváty obecného vzorce I vyrobit působením 1-chlorkarbonylpiperazinu obecného vzorce II,
196223 ci-co-
(fi) kde
R má svrchu uvedený význam, na isoindolinový derivát obecného vzorce III,
kde
Y má svrchu uvedený význam.
Obvykle se uvádí v reakci sloučenina obecného vzorce II s alkalickou solí derivátu obecného vzorce III, popřípadě připravenou přímo v reakční směsi, v bezvodém organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě nižší než 60 °C.
Reakci je rovněž možno provádět tak, že se uvede v reakci sůl sloučeniny, obecného vzorce II, s výhodou hydrochlorid, se sloučeninou obecného vzorce III v pyridinu, popřípadě za přítomnosti terciárního aminu, jako triethylaminu, který uvolní sloučeninu obecného vzorce II z její soli.'
Isoindolinový derivát obecného vzorce III je možno získat parciální redukcí imidu obecného vzorce IV,
kde
Y má svrchu uvedený význam.
Redukce se obvykle provádí borohydridem alkalického kovu v organickém rozpouštědle nebo směsi organického rozpouštědla a vody, například ve směsi dioxanu a methanolu, dioxanu a vody, methanolu a vody nebo ethanolu a vody.
Parciální redukce sloučeniny obecného vzorce IV může vést ke vzniku Isomerních produktů, které je pak možno oddělit fyzikálně-chemickými způsoby, například frakční krystalizací nebo čhromatografií.
Imid obecného vzorce IV je možno získat působením 2-aminonaftyridlnu obecného vzorce V,
| Ί v | |||
| —UmX. | |||
| (V) | |||
| kde | |||
| Y | má svrchu | uvedený | význam, |
na anhydrid obecného vzorce VI,
popřípadě přes meziprodukt obecného vzorce VII,
kde
Y má svrchu uvedený význam.
Reakce 2-aminonaftyridinu obecného vzorce V s anhydrldem obecného vzorce VI se obvykle provádí zahříváním v organickém rozpouštědle, jako kyselině octové, dlmethylformamidu, acetonitrilu nebo fenyloxidu.
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce IV se provádí obvykle zahřátím s acetylchloridem v kyselině octové nebo v anhydridu kyseliny octové nebo působením kondenzačního činidla, například N,N‘-dicyklohexylkarbodilmidu v dimethylformamidu při teplotě nižší než 100 °C.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je popřípadě možno čistit fyzikálními způsoby, jako destilací, krystalizací, čhromatografií, nebo chemickými způsoby, například tvorbou soli, krystalizací této soli s následujícím rozkladem v alkalickém prostředí; přičemž v průběhu tohoto postupu je povaha aniontu soli indiferentní, je jen zapotřebí, aby sůl snadno krystalizovala a byla stálá.
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno převádět na adiční soli s kyselinami.
Adiční ' soli š - kyselinami je _ možno - získat působením nových - sloučenin na kyseliny ve vhodném rozpouštědle. Vhodným organickým rozpouštědlem ' jsou alkoholy, ethery, ketony íiebo chlorovaná rozpouštědla, vzniklá sůl -se vysráží po případném zahuštění roztoku a oddělí se filtrací nebo slitím.
Nové sloučeniny podle vynálezu i jejich adiční soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Tyto ' látky jsou účinné 'zejména jako léky proti - křečím a uklidňující látky. · ‘
U myši jsou tyto látky účinné v dávkách 0,1 až 100 mg/kg . při perorálním podání zejména při následujících testech: / —' elektrický šok,· prováděný způsobem popsaným v publikaci Tedeschi a další ' [J. Pharmacol., 125, 28 (1959)], — pentetrazolové křeče, vyvolané způsobem' podlé publikáce Everett a ' Richards [J. Pharmacól., 81, 402 (194-4)], — supramaxiniální elektrošok, vyvolaný způsobem podle publikace Swinyard a další (J. Pharmacol., '106, 319 (1952)], — pohybová aktivita, sledovaná způsobem podle publikace Courvoisier ' [Congrés des Médecins Aliénistes · ' et -' Neurólogistes — Tours — (8./13. červen 1959)] a Julou (Bulletin de la Société de Pharmácie de Lilie, č. 2, leden 1967, str. 7).
Mimoto ' máji sloučeniny - získané - · - způsobem podle vynáležu - nízkou toxicitu. Jejich DLso - je obvykle vyšší než 300 mg/kg při perorálním - podání - ú myši.
Zvláště cenná je ' - sloučenina 2-(7-chlor-i,8-naftyridiri-2^-^ll)- (4-methyl-l-piperazinyl )-3-karbonyloxy-5-trifluormethyl-l-isoindolinon. .
Pro - lékařské použití se užívají nové sloučeniny buď ve - volné ' formě, nebo ve formě svých netoxických 'sólí, - nebo ' alespoň solí netoxických - - v používaných dávkách.
Jako příklad - netoxických adičních solí je možno - uvést ' soli ' anorganických kyselin, jako hydrochloridy, sírany, ' dusičnany - nebo fosforečnany, nebo soli organických kyselin, například octany, propionany, jantarany, benzoáty, fumaráty, maleáty, - théofylinace- '' táty, salicyláty, fenolftaleináty, methylen-3-bis-óxynaftóáty, nebo soli se substitučními deriváty těchto kyselin.
Vynález bude osvětlen následujÍcími příklady.
Příklad 1
K suspenzi 4,8 g 2-(7-cnlor-l,8-naftyridin-2-yl J-S-hydroxy^-trif luormethyl-l-isoindolinoňu - - ve 480 ml - metnylenchlóridu, 10,2 g (14,2 ml) triethylaminu a 66 ml pyridinu se přidá 7,5 g hydrochloridu 1-chlórkarbónyl-4-methylpiperazinu při teplotě 20 až 21 °C. .Po 5 ' hodinách se přidá ještě 7,6 g hydrochlořidu 1-chlorkarbonyl-4-methylpiperazinu. Směs se dále míchá 15 hodin, načež ' se hydrolyzuje působením 480 ml vody. Organická vrstva se slije a vodná - vrstva se extrahuje 300 ' ml methylenchloridu. Organické vrstvy se slijí, promyjí se 150 ml vody, načež se zbaví vody 15 - g - bezvodého síranu sodného. Po filtraci a odpaření do sucha se 9,5 g odparku smísí se 100 ml vody. Vzniklý roztok se žfiltruje' - a - produkt se promyje 60 ml vody a nechá sé -překryštalovat ve 42 ml dichlorethanu. Sraženina sO míchá 1 hodinu s 37 ml vody, načež se zfiltruje, - promyje a usuší. Tímto způsobem se získá ' 3,3 g 2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl) - (4-methyl-l-piperazinyl) -3-karbonyloxy-5-trif luormettiyl·!-isoindolinonu o bodu ' tání '222 °C.
2-(7-chlor-l,8-ňaftyridin-2-yl·)-3-hydroxy-5--rifluormethyl-l-isóiňdólinon ' a - jeho isomer 2-(7-chlór-l,8-naftyridm-2-yl)-3-hydróxy-6-tгifluoгmethyl-l-isóindolmon je možno získat následujícím způsobem:
K suspenzi 83,6 g ' 5-trifluormethyl-N-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimidu ve ' 420' ml methanolu a 420 ml - dioxanu - se přidá ' při ·'. teplotě 15 až 18- °C 12 g borohydridu ' draslíku. Reakční směs se míchá ještě - 2 ' hodiny, načež se zchladí ' v - ledové lázni. ' Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, - načež se ' promyje 40 ml směsi methanolu a dioxanú - ' v objemovém poměru 1: 1. Sraženina se oddělí filtrací, - usuší - sé - a- pak se míchá 30 minut s 200 ml téže ' směsi, načež se sraženina oddělí filtrací a - zahřívá se k varu pod zpětným chladičem - ve' 200 ml ethanolu. Po zchlazení suspenze ' a po' filtraci se tímto způsobem získá 21,9 - g 2-(7-chlOr-l,8-naftyridln-2-yl) -3-hy droxy-5-^rif luormethyl-1-isoindolinonu o ' bodu tání vyšším než 300' st. - Celsia. .
Roztok získaný po filtraci reakčního prostředí - a ' podíly směsi '' methanolu ' a dioxanu, užité - k ' promití,· ' se slijí. - Přidá se 2500 ml vody. - Vzniklá sraženina se oddělí ' filtrací, promyje so ' 600 ml ' vody' a nechá se překrystalovat dvakrát ze směsi methanolu a ' dioxanu - - v objemovém poměru 5 : 5. - - Tímto způsobem ' se - získá ' ' 15,3 g 2-(7-chlor-l,8-naf tyridin-2-y 1) -3-hydr oxy-6-trif luormetnyl-l-isóindólinonu o bodu tání 265 °C.
5-tr'f ^orme^y-l-N- (7-chlór-l,8-náftyridm-2-yl)ítalimid je možno získat následujícím - -způsobem:
73,5 g anhydridu 4-triflllórmethylftalové kyseliny, - 50,2 g N-hydroxysukcmimidu v 1500 ml dimethylformamidu - - se - zahřívá2 - 18..· hodin na teplotu 75 až 78 °C. Pak se přidá
61,4 g ' 2-<amii^(^-^í^-cI^ll^i^-l.,8-^-^^^ityridinu a 140 gramů N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu, načež se směs. - - zahřívá ještě 3 hodiny při téže teplotě. Pó zchlazení se vzniklá sraženina oddělí filtrací, promyje se 100 ml - dimethylformamidu a pak ještě - 200 - ml - isopropyloxidu. ·'
K reakční - směsi - se - pak přidá 1500 ml vody. Vzniklá ' ' sraženina - se - - - oddělí filtrací a promyje se 1500 ' ml methylenchlóridu. Obě sraženiny se smísí a přidá se 8 litrů methylenchloridu. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a filtrát se odpaří do sucha, čímž se získá 83,6 g 5-trifluormethyl-N-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimidu o bodu tání 265 °C.
Anhydrid kyseliny 4-trifluormethylftalové je možno získat následujícím způsobem:
106.6 g kyseliny 4-trifluormethylftalové a 215 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá 30 minut к varu pod zpětným chladičem. Směs se pak odpaří do sucha za sníženého tlaku 4 kPa a odparek se míchá se 420 ml cyklohexanu. Po filtraci a usušení se tímto způsobem získá 73,5 g anhydridu kyseliny 4-trifuormethylftalové o bodu tání 54 °C.
Kyselina 4-trlfluormethylftalová se připravuje následujícím způsobem:
102,3 g 2-kyano-4-trlfluormethylmethylbenzoátu, 108 g tabletovaného hydroxidu sodného, 900 ml vody a 1990 ml methanolu se zahřívá к varu pod zpětným chladičem 12 hodin. Vzniklý roztok se odbarví 0,6 g aktivního uhlí. Po filtraci se přidá 100 ml kyseliny chlorovodíková o hustotě 1,19. Pak se směs extrahuje 2,25 1 ethyletheru, organická vrstva se oddělí a zbaví se vody 40 g bezvodého síranu hořečnatého. Po odpaření filtrátu do sucha se tímto způsobem získá
99,1 g kyseliny 4-trifluormethylftalové o bodu tání 178 °C.
2-kyano-4-trifluormethylmethylbenzoát je možno získat následujícím způsobem.
144.6 g 2-amino-4-trifluormethylmethylbenzoátu se uvede v suspenzi ve směsi 1,3 kg ledu, 730 ml vody, a 171,5 ml kyseliny chlorovodíkové o hustotě 1,19. Ke vzniklému roztoku se najednou přidá roztok 49,9 g dusitanu sodného ve 172 ml vody. Směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 0 až 1°C. Reakční směs se zfiltruje, načež se přidá v průběhu 1 hodiny 20 minut po kapkách к roztoku 226 g síranu měďnatého a 261 g kyanidu draselného v 1320 ml vody, přičemž tento roztok se udržuje na teplotě 4 až 5 st. Celsia. Jde o roztok připravený podle publikace Gabriel, Ber., 52, 1089 (1919). V průběhu přidávání diazosloučeniny se udržuje pH na hodnotě 6 až 7 přidáváním 10’% roztoku uhličitanu sodného. Pak se reakční směs dále míchá, přičemž se teplota ne chá stoupnout na 20 °C. Pak se směs extrahuje 3 litry etheru, etherická vrstva se promyje 150 ml vody, načež se zbaví vody 30 g bezvodého síranu hořečnatého. Po filtraci a odpaření do sucha se tímto způsobem získá
94,9 g 2-kyano-4-trifluormethylmethylbenzoátu o bodu tání 52 °C.
2-amino-4-trifluormethýlmethylbenzoát je možno získat následujícím způsobem:
141,2 g kyseliny 2-amino-4-trifluormethylbenzoové, 1,51 litru methanolu a 506 ml etherátu trifluoridu boritého se zahřívá na bod varu pod zpětným chladičem 99 hodin. Získkaný roztok se přidá к roztoku 350 g uhličitanu sodného ve 2,8 kg směsi a ledu. Vzniklá směs se míchá 15 minut, načež se extrahuje 3 1 ethyletheru. Etherická vrstva se oddělí, promyje se 250 ml vody a pak se zbaví vody 30 g bezvodého síranu hořečnatého. Po filtraci a odpaření do sucha se tímto způsobem získá 137 g 2-amino-4-trífluormethylmethylbenzoátu o bodu tání 64 st. Celsia.
Kyselinu 2-amino-4-trlfluormethylbenzoovou je možno vyrobit způsobem podle publikace Hauptschein a další, J. Amer. Chem. Soc., 76, 1051 (1954).
Příklad!
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 4,8 g 2-(7-chlor-l,8-naftyridln-2-yl) -3-hydroxy-6-trifluormethyl-l-lsoindolinonu, 15,1 g hydrochloridu l-chlorkarbonyl-4-methylplperazinu, 14,2 ml (10,2 g) triéthylaminu a 66 ml pyridinu ve 250 ml methylenchloridu, čímž se získá 7,8 g surového produktu, který se smísí s 50 ml vody. Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací a promyje se 30 ml vody. Po překrystalování ze 240 ml isopro· panolu se získá 4,7 g 2-(7-chlor-l,8-naftyridln-2-y 1) - (4-methyl-l-piperazinyl) -3-karbonyloxy-6-trifluormethyl-l-isoindolinonu o bodu tání 219 °C.
2- (7-chlor-l,8-naftyrldin-2-yl) -3-hydroxy-6-trifluormethyl-l-isoindolinon se získá způsobem podle příkladu 1.
Claims (3)
1. Způsob výroby nových Isolndolinových derivátů obecného vzorce I, (H kde znamená
Y atoin halogenu a
R alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jakož 1 adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se působí 1-chlor-karbonylpiperazinem obecného vzorce II, (/// kde
R má svrchu uvedený význam, na isoindolinový derivát obecného vzorce III, kde
Y má svrchu uvedený význam, načež se popřípadě takto získaný produkt převede na svou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se uvede v reakci chlorkarbonylpiperazin obecného vzorce II s alkalickou solí sloučeniny obecného vzorce III, popřípadě připravenou přímo v reakční směsi, přičemž se postup provádí v organickém rozpouštědle a popřípadě se takto získaný produkt převede na svou adiční sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sůl chlorkarbonylpiperazinu obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III v pyridinu, popřípadě za přítomnosti terciární organické zásady a takto získaný produkt se popřípadě převede na svou adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7528951A FR2324305A2 (fr) | 1975-09-22 | 1975-09-22 | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196323B2 true CS196323B2 (en) | 1980-03-31 |
Family
ID=9160275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS766117A CS196323B2 (en) | 1975-09-22 | 1976-09-21 | Method of producing novel derivatives of isoindoline |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5239700A (cs) |
| AR (1) | AR209515A1 (cs) |
| AT (1) | AT349024B (cs) |
| AU (1) | AU502308B2 (cs) |
| BE (1) | BE846409R (cs) |
| CH (2) | CH617696A5 (cs) |
| CS (1) | CS196323B2 (cs) |
| DD (1) | DD126905A6 (cs) |
| DE (1) | DE2642598A1 (cs) |
| DK (1) | DK142365B (cs) |
| ES (1) | ES451741A2 (cs) |
| FI (1) | FI59595C (cs) |
| FR (1) | FR2324305A2 (cs) |
| GB (1) | GB1498348A (cs) |
| HU (1) | HU176005B (cs) |
| IE (1) | IE43551B1 (cs) |
| LU (1) | LU75838A1 (cs) |
| MX (1) | MX3641E (cs) |
| NL (1) | NL7610201A (cs) |
| NO (1) | NO145098C (cs) |
| PH (1) | PH12289A (cs) |
| PL (2) | PL111060B1 (cs) |
| SE (1) | SE423391B (cs) |
| SU (1) | SU671724A3 (cs) |
| YU (1) | YU230476A (cs) |
| ZA (1) | ZA765589B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1282532C (en) * | 1986-08-22 | 1991-04-02 | Myron Timothy Maxson | Organosiloxane inhibitors for hydrosilation reactions and polyorganosiloxane compositions containing same |
| US6739238B2 (en) | 2000-11-20 | 2004-05-25 | Nissan Motor Co., Ltd. | Sliding structure for a reciprocating internal combustion engine and a reciprocating internal combustion engine using the sliding structure |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| OA04700A (fr) * | 1973-05-15 | 1980-07-31 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de la naphtyridine et leur procédé de préparation. |
-
1975
- 1975-09-22 FR FR7528951A patent/FR2324305A2/fr active Granted
-
1976
- 1976-08-24 PH PH18826A patent/PH12289A/en unknown
- 1976-09-14 NL NL7610201A patent/NL7610201A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-09-17 AU AU17893/76A patent/AU502308B2/en not_active Expired
- 1976-09-17 JP JP51110948A patent/JPS5239700A/ja active Pending
- 1976-09-17 SU SU762403396A patent/SU671724A3/ru active
- 1976-09-17 IE IE2064/76A patent/IE43551B1/en unknown
- 1976-09-17 ZA ZA765589A patent/ZA765589B/xx unknown
- 1976-09-17 GB GB38671/76A patent/GB1498348A/en not_active Expired
- 1976-09-20 PL PL1976192537A patent/PL111060B1/pl unknown
- 1976-09-20 AR AR264772A patent/AR209515A1/es active
- 1976-09-20 MX MX764932U patent/MX3641E/es unknown
- 1976-09-20 YU YU02304/76A patent/YU230476A/xx unknown
- 1976-09-20 PL PL1976209687A patent/PL110655B1/pl unknown
- 1976-09-21 DD DD194904A patent/DD126905A6/xx unknown
- 1976-09-21 CH CH1196276A patent/CH617696A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 SE SE7610477-7A patent/SE423391B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 HU HU76RO900A patent/HU176005B/hu unknown
- 1976-09-21 NO NO763225A patent/NO145098C/no unknown
- 1976-09-21 CS CS766117A patent/CS196323B2/cs unknown
- 1976-09-21 BE BE170795A patent/BE846409R/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 LU LU75838A patent/LU75838A1/xx unknown
- 1976-09-21 DK DK425076AA patent/DK142365B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 DE DE19762642598 patent/DE2642598A1/de not_active Ceased
- 1976-09-22 FI FI762699A patent/FI59595C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 ES ES451741A patent/ES451741A2/es not_active Expired
- 1976-09-22 AT AT702476A patent/AT349024B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-09-04 CH CH796279A patent/CH617935A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-09 JP JP59210605A patent/JPS6038392B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nesterova et al. | Synthesis and study the pharmacological activity of derivatives of 5-dimethylaminopyrano [3, 2-c] quinolin-2-ones | |
| EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| SK1582003A3 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| US4148897A (en) | 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition | |
| PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
| US3162635A (en) | 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pteridinediones and intermediates | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| CS197276B2 (en) | Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
| CS207619B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on | |
| HU224435B1 (hu) | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US4183932A (en) | Fused quinazolinones and preparation thereof | |
| US4591589A (en) | 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones | |
| HUT71132A (en) | Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing | |
| CS238601B2 (en) | Preparation method of o-methylate hydroxyaporphines | |
| US5264454A (en) | Certain 2-oxo-tetrahydro-cycloalkyl-benzopyran-3yl ureas having acyl-CoA-cholesterol acyl transferase inhibitory activity | |
| FI57104B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat | |
| HU197746B (en) | Process for producing xantin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS196323B2 (en) | Method of producing novel derivatives of isoindoline | |
| CS214806B2 (en) | Method of making the derivatives of the auron | |
| EP0514546B1 (en) | Chromene derivatives, their production and use | |
| US5294718A (en) | Piperidino-3,4-dihydrocarbostyril compounds | |
| US4575553A (en) | Antitumor m-AMSA analog | |
| US4424361A (en) | Process for preparing polycyclic triazoles used to inhibit allergic responses | |
| HRP20020471A2 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
| Shutske et al. | Synthesis of Some amino‐4, 5‐dihydropyrazolo [3, 4‐a] acridines as potential cholinesterase inhibitors |