SU671724A3 - Способ получени производных изоиндолина или их солей - Google Patents

Claims (2)

1. ци  и разложение в щелочннй среде, при этом характер а-ниона соли не имеет значени , единственным условием  вл етс  то, что соль должна быть хорошо определена И лепко кристаллизуема. Полученные таким образом соединени  обладают высокой биологической активностью и и.редставл ют собой дополнение средств к уже и.меюнщмс  препаратам, используемым S меДииине. riipwMeip 1. К суспензии 4,8 г (хлор-7нафтирпдпн- ,8-ил-2)-2--идрокси-3-трифторметил-5-1зои11дол :нона-1 в 480 см метиленхлорида , 10,2 г (14,2 триэтиламина и 66 слгз добавл ют 7,5 г хлоргид ,рата хлоркарбон.ил-1-метил - 4 - пиперазина При температуре 20-21° С. По истечении 5 ч добавл ют еще 7,6 г хлоргидрата хло.ркарбонил-1 -метил-4-пипе разина. Производ т перемешивание в течение 15 ч, затем гидрол.изуют в 480 см воды. Органический слой отдел ют методом декантации, а водный слой извлекают с помощью 300 сл метиленхлорида . Органические Слои соедин ют , прамьт:вают в 150 с-и воды, затем высушивают над 15 г безводного сульфата натри . После фильтрова-ни  и сухого обогащени  остаток (9,5 г) растирают в порощок с 100 см воды. После фильтровани  продукт промывают в 60 сж воды, затем перекристаллизуют в 42 СЛ-А дихлорэтана . Сухой осадок перемешивают в течение 1 ч с 37 слгз воды, фильтруют, промывают .и сущ а т. Таким образом получают 3,3 г (хлор-7иафтиридин - 1,8-ил-2) - 2-(метил-4 - пиперазинил-1 )-карбоннлокси - 3 - трифторметил5-;ИЗО ,индоЛИ1Юна-1, который плавитс  при 222° С. (Хлор-7-нафтиридин - 1,8-ил-2) - 2-гидрокси-3-трифторметил - 5 - изоиидолинон- и его «зомер (хлор-7-1нафтир,идин-1,8-ил-2)2-гидрокси--3-трифторметил - 6 - изоиндолинон-1 могут быть получены следующим образом .. . К суспензии 83,6 г трифторметил-5-N (хлор-7-нафтиридин-1,8-ил-2)-фталимида в 420 сж метанола и 420 слг диоксана добавл ют при 15-18° С 12 г боргидрата кали . Перемешивают в течение 2ч, а затем охлаждают в лед ной бане. Образовапный осадок отдел ют методом фильтровани , затем промывают в 40 см смеси метанол- диомсан (1 : 1 по объему). Осадок отдел ют фильтрованием, сушат, затем перемешивают в течение 30 лшн с 200 см той же смеси , затем осадок отдел ют фильтрованием и нагревают с обратным холодилыником с 200 слг этанола. После охлаждени  суспензии и фильтрО:вани  получают 21,9 г (хлор-7-нафтиридин-1 ,8-ил-2)-2-гидро1к:си-3 трифторметил-5изоиндолинона-1 , плав щегос  при температуре выше 300° С. Раствор, полученный после фильтровани  реакционной среды, и промывки со смесью метанол-дио;ксан соедин ют. Добавл ют 2500 сж воды. Образующийс  осадок отдел ют фильтрованием, промывают в 600 см воды, затем пережристаллизуют 2 раза в смеси метанол- диоксан (5 : 5 по объему). Таким образом получают 15,3 г (хлюр-7нафтиридин-1 ,8-ил-2) - 2-гидроксн - 3 - трифторметил-6-изоиндолкнон-1 , .плав щийс  при 265° С. Т(рифторметил-5-Ы - (хлоро-7 - нафтиридин-1 ,8-ил-2)-фталиМИд может быть нолучен следующим образом. 73,5 г трифторметил-4-фталбвого ангидрида , 50,2 г гидроксисукциннмида в 1500 см диметилфюрмамида нагревают в течение 18 ч при 75-78° С. Затем добавл ют 61,4 г амино-2-хлоро-7-,нафтиридина1 ,8 и 140 г М,-дициклогексилкарбодиимида , потом нагревают еще в течение 3 ч. при той же температуре. После охлаждени  образовавшийс  осадок отдел ют фильтрованием , промывают в 100 слг диметилформамида , затем в 200 с.к окиси изопропила. В реакционную среду добавл ют 1500 см воды. Образующийс  осадок отдел ют фильтрованием, промывают в 1500 см метиленхлорида. Оба соединенных осадка вновь помещают в 8 л метиленхлорида . Нерастворимое вещество отдел ют фильтрование.м, затем фильтрат под.вергают сухому обогащению. Таким образом получают 83,6 г трифторметил-5-N- (хлоро-7 - нафтирндин - 1,8ил-2 )-фталнмида, плав щегос  при 265° С. Трифторметил-4-фталевый ангидрид может быть получен следующим образом. 106,6 г трифторметил-4-фталевой кислоты И 215 см уксусного ангидрида нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. После концентрации под приведеи1НЫМ давлением (30 жм рт. ст.) остаток перемешивают с 420 см циклогексана. После фильтровани  и сущки получают 73,5 г тр«|фтор,метил-4-фталевого ангидрида , плав щегос  при температуре 54° С. Трифторметил-4-фталева  кислота может быть нолучена следующим образом. 102,3 г циано-2-трифторметил-4-бензоата метила, 108 г едкого натра в таблетках, 900 см воды и 1900 см метанола напревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Раствор обесцвечивают 0,6 г животного угл . После фильтровани  добавл ют 100 СМ хлористоводородной КИСЛОТЫ ( ,19). Экстрагируют посредством 2,25 литров этилового эфира. Органический слой высушивают на 40 г без1водного сульфата магм.и . После фильтровани  и концентрации фильтрата получают 99,1 г трифторметил-4фталевой кислоты, плав щейс  при 178° С. Циано-2- трифторметил-4-бвн.зоат метила может быть получен следующим образом . 144,6 г амино-2-трифтарметил-4 -бензоата метила довод т до взвеси в смеси 1,3кг льда, 730 сл«з воды и 171,5 см хлористоводородной кислоты (,19). К полз енному pacTiBO.py добавл ют за один раз раствор 49,9 г нитрита натри  в 172 см воды. Перемешивают в течение 2 ч 30 мин при О-ГС. Реакционную смесь фильтруют, а затем добавл ют в течение 1 ч 20 мин по капл м к раствору, поддерживаемому при 4-5° С, 226 г сульфата меди, 261 г циаиида кали  в 1320 см воды. При добавлении диазосоединени  процентное содержание водорода поддержи1ваетс  на 6-7 за счет добавлени  10%-ного раствора карбоната натри . Продолжают перемешивание, довод  температуру до 20° С. Затем экстрагируют посредством 3 л эфира. Эфирный слой промывают в 150 см-воды , затем сушат над 30 г безводного сульфата мални . После фильтровани  .и .канцентрации получают 94,9 циано-2-тр«фторметил-4-бензоата метила, плав щегос  при 52° С. Амино-2-т,рифтор1метил-4-бензоат метила может быть получен следующим образом. 141,2 г амино-2-т,рифторметнл-4-бензойной кислоты, 1,51 л метанола и 506 см эфирной выт жки трифторида бо.ра -нагревают с обратным холодильником в течение 99 ч. Полученный раствор добавл ют к 350 г карбоната натри  -в 2,8 кг лед ной воды. Перемещивают в течение 15 мин, затем экстрагируют посредством 3 л этилового эфира. Эфирный слой нромывают в 250 сж воды, затем его сушат над 30 г безводного сульфата магни . После фильтровани  и концентрации получают 137 г амино-2-трифторметил-4бензоата метила, плав щегос  при температуре 64° С. Пример
2. 2. Синтез ведут, как в примере I, но исход  из 4,8 г (хлор-7-нафтиридин-1 ,8-ил-2)-2-.гидрО КЮи-3 - трифторметил6-изовндол .инона-1, 15,1 г хлоргидрата хлор1карбонил-1 - метил - 4 - пиперазвна, 14,2 см (10,2 г) триэт,иламкна и 66 сж пиридина в 250 Cjv метиленхлорида, получают 7,8 г исходного продукта, который растираетс  в порощок с 50 см воды. Полученное твердое вещество отдел ют фильтрованием и промывают в 30 см воды. После перекристаллизации в 240 см изопропанола получают 4,7 г (хлор-7-нафтир.идин-1,8-ил-2)-2 (метил-4-пиперазинил-1) - карбонилокси-3трИ|фтар1метил-6-изои1Ндоли1нона-1 , плав щегос  при 219° С. (Хлор-7-нафтиридин-1,8-ил-2)-2 - гидрокси-3-трифтор;метил-6-изоиидолинон-1 может быть получен ло примеру 1. Формула изобретени  Опособ получени  производных изоиндолина общей формулы CFj 4- I Т О-СО-IT ИЛИ ИХ солей, отличающийс  тем, что хлоргидрат 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина подвергают взаимодействию с производным изоиндолина общей формулы в среде инертного органического растворител  и пиридизна, в присутствии третичного основани , такого как триэтиламин, и целевой продукт выдел ют или перевод т в соль. Источник информации, прин тый во внимание при экспертизе: 1. J. Am. Chem. Soc. 82, 3982 (I960).