PT86261B - Processo de preparacao de novos derivados do pirrolo - Google Patents
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Description
presente invento refere-se a processos de preparação de novos derivados de fórmula (i)
Het
OCO-R em que A forma com o ciclo pirrolo um núcleo iso-indolina, 6,7-di-hidro-5H-pirrol/~3,4-b_7pirazina, 2,3,6,7-tetΓa-hidΓo-5H-2fl ,4_7oxatiino/~2,3-c_7pirrolo ou 2,3,6,7-tetra-hidro-5H-/~l, 4__7ditiino/~2,3-c_/pirrolo e Het é naf tiridinilo, piridilo ou quinolilo não substituídos ou substituídos por halogéneo, alquilo (1 a 4 C), alquiloxilo (1 a 4 C), alquiltio (1 a 4 C) ou CF^ e R é alcenilo (3 a 10 C) de cadeia linear ou ramificada ou alquilo não substituído ou substituído por alquiloxilo, alquiltio, cicloalquilo (3 a 6 C), NHg, alquilamino, dialquilami no, alquilcarbonilamino (em que a porção amino se encontra eventualmente substituída por alquilo), 1- ou 2-piperazinilo, piperidilo, piperidino, morfolino, pirrolidinilo, 1-azetid.inilo, carbamoilo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, (1-pipera zinil)carbonilo, piperidinocarbonilo, (1-pirrolidinil)carbonilo,
908
LG/MB nQ. 2718/87
SC 4890 fenilo, piridilo, 1-imidazolilo ou então R é 2- ou 3-pirrolidi nilo, 2-, 3- ou 4-piperidilo assumindo-se que os radicais alqui lo possuem cadeia linear ou ramificada e contêm, salvo menção especial, 1 a 10 átomos de C e que os radicais piperazinilo, pi, peridino, piperidilc, pirrolidinilo e azetidinilo se podem encontrar não substituídos ou substituídos numa posição qualquer por alquilo, alquilcarbonilo, benzilo ou hidroxialquilc ou então formar com o átomo de azoto do ciclo uma função lactama, e desde que existam, dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e isómeros ópticos, processo que compreende, quando adequado:
A - a reacção de um ácido de fórmula
R-COOH (n) ou um sal de metal alcalino deste ácido com um composto de fór. mula
Het'
Cl
OU
B - a reacção de um composto de fórmula
RCO-X com um composto de fórmula
908
LG/MB n9. 2718/87
SC 4Θ90
OU o
OH (IV)
C - a reacção de um sal alcalino de um ácido de fórmula
R-COOH (II) com um composto de fórmula
e em qualquer dos casos, isolando em seguida o produto obtido e, eventualmente, transformando-o num sal farmaceuticamente aceitável.
Os produtos de fórmula (i) são úteis como ansiolíticos
908
LG/MB Π3. 2718/87
SC 4890
MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se a processos de preparação de novos derivados do pirrolo e, desde que existam, dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e isómeros épticos, de férmu la geral:
N-Het
OCO-R
em que A forma com o ciclo pirrolo um anel iso-indolina, 6,7-di-hidro-5H-pirrol/~3,4-b_J7pirazina, 2,3,6,7-tetra-hidro-5H//1,4_7oxatiino/2,3-c_7pirrolo ou 2,3,6,7-tetra-hidro-5H/~l, 4_7ditiino/”2,3-c_7pirrolo e Het representa um radical naftiri dinilo, piridilo ou quinolilo, não substituídos ou substituídos por um átomo de halogénio, ou um radical alquilo (1 a 4 C), alquiloxilo (1 a 4 C), alquiltio (1 a 4 C) ou trifluorometilo e R representa um radical alcenilo contendo 3 a 10 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, ou alquilo não substituído ou substituído por um radical alquiloxilo, tioalquilo, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino (em que a porção ami no se pode eventualmente encontrar substituída por um radical alquilo), 1- ou 2-piperazinilo, piperidilo, piperidino, morfolino, pirrolidinilo, 1-azetidinilo, carbamoilo, alquilcarbamoí. lo, dialquilcarbamoílo, (l-piperazinil)carbonilo, piperidinocarbonilo, (1-pirrolidinil)carbonilo, fenilo, piridilo, 1-imidazolilo, ou então R representa um radical 2- ou 3-pirrolidini lo, 2-, 3- ou 4-piperidilo, assumindo-se que os radicais alquj. lo possuem cadeia linear ou ramificada e contêm, salvo menção especial, 1 a 10 átomos de carbono e que os radicais piperazinilo, piperidino, piperidilo, pirrolidinilo e aZetidinilo se
908
LG/MB n2. 2718/87
SC 4890
-5podem encontrar não substituídos ou substituídos em qualquer ρχ sição por um radical alquilo, alquilcarbonilo, benzilo ou hidroxialquilo ou então formar com o átomo de azoto do ciclo uma função lactama.
De acordo com o invento, os produtos de fórmula geral (I), em que Het é definido como anteriormente com a excepção de representar um radical 1,8-naftiridino-2-ilo, substituído na posi. ção 7 por um radical alquiloxilo ou tioalquilo e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem ser preparados por acção de um ácido de fórmula geral:
R-COOH (II) ou de um sal alcalino desse ácido, em que R é definido como ajn teriormente, sob um produto de fórmula geral:
em que Het' tem os significados dados anteriormente para Het com a excepção de representar um radical 1,8-naftiridino-2-ilo substituído na posição 7 por um radical alquiloxilo ou alquiltio e A é definido como anteriormente.
Actua-se geralmente na presença de um agente de condens.a ção como o 1,8-diaza-bicicl o/ 5.4.0_7 -7-undeceno ou o 1,5-diaza-biciclo/-5·3.0_7-5-noneno ou de um hidróxido de amónio quaternário como o hidróxido de trietilbenzilamónio, num solvente orgânico como a dimetilformamida, a uma temperatura compreendi, da entre 20 e 1002C ou simplesmente, quando se emprega o sal alcalino do ácido, em dimetilformamida a uma temperatura de 20°C.
Os produtos de fórmula geral (ill) podem ser preparados
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LG/MB ηθ. 2718/87
SC 4890
-6por cloração de um produto de fórmula geral:
(IV) em que A e Het são definidos como anteriormente.
Actua-se geralmente na presença de um agente de cloração como o cloreto de sulfinilo ou o oxicloreto de fósforo na presença de quantidades catalíticas de dimetilformamida a uma tem peratura compreendida entre 202C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional ou na presença de qualquer outro agente conhecido do entendido na especialidade, que permita transformar um radical hidroxilo num radical cloro, sem tocar no resto da molécula.
Os produtos de fórmula geral (IV) podem ser preparados por aplicação ou adaptação dos métodos descritos nas patentes belgas 815 019 ou 835 325.
De acordo com o inventa, os produtos de fórmula geral (i) podem igualmente ser preparados por acção de um derivado de fórmula geral:
RCO-X (V) em que R é definido como anteriormente e X representa um átomo de halogénio como cloro, ou então representa um resto activado, como um radical 1-imidazolilo ou um radical RCO-O- em que R representa um radical alquilo, sobre um derivado de fórmula ge. ral (IV) definido como anteriormente.
Actua-se geralmente num solvente orgânico como o clorofój?
mio ou o cloreto de metileno ou num éter como o tetra-hidrofurano ou o dioxano ou então em dimetilformamida, a uma temperatu ra compreendida entre OQC e a temperatura de refluxo da mistura
908
LG/MB na. 2718/87
SC 4890
-7reaccional, na presença de uma base como o hidreto de sódio ou de um aceitador de ácido como a trietilamina ou a piridina.
De acordo com o invento, os produtos de fórmula geral (I) podem igualmente ser preparados por acção de um sal alcali no de um ácido de fórmula geral (II) sobre um produto de fórmu. la geral:
em que representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada ou um radical fenilo e A e Het são definidos como anteriormente.
Actua-se geralmente num solvente orgânico como a dimetil formamida, a uma temperatura compreendida entre 0 e 252C.
Os produtos de fórmula geral (VI) podem ser preparados por acção de um produto de fórmula geral:
Cl-fj(0R4)2 (VII) em que R^ representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada ou um radical fenilo, sobre um produto de fórmula geral (IV) em que Het e A são definidos como anteriormente.
Actua-se geralmente num solvente orgânico como a dimetil formamida, na presença de uma base tal como um hidreto de metal alcalino como o hidreto de sódio, a uma temperatura compre endida entre -5 e +253C.
Não é necessário isolar o produto de fórmula geral (Vi)
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SC 4890
-8para pôr em prática o processo do presente invento. Basta efectuar a condensação dos produtos de fórmula geral (UII) e (IV) da forma que acabou de ser descrita e em seguida adicionar o sal alcalino do ácido de fórmula geral (li) à mistura reaccional.
Como o entendido na especialidade se poderá aperceber, alguns dos radicais que entram na definição do símbolo R são incompatíveis com certos reagentes utilizados no decurso das reacções e devem portanto ser protegidos antes de se porem em prática os processos, ou certas fases dos processos, anteriormente expostos. Nomeadamente, verifica-se uma situação deste tipo quando o radical R contém funções amina primárias ou secundárias ou funções hidroxiladas, susceptíveis de dar origem a reacções secundárias. Neste caso as funções referidas deverão ser protegidas por qualquer um dos processos conhecidos do entendido na especialidade e desprotegidas após a reacção.
Os novos produtos de fórmula geral (I) podem ser purificados pelos processos habituais, por exemplo por cristalização, cromatografia ou extracções sucessivas em meio ácido e básico.
Os novos produtos de fórmula geral (I) podem ser transformados em sais de adição ácida, por acção de um ácido num solvente orgânico como um álcool, uma cetona, um éter ou um solvente clorado. 0 sal formado precipita eventualmente após concentração da sua solução; o sal é separado por filtração ou decantação.
Os produtos de fórmula geral (l) apresentam propriedades farmacológicas particularmente interessantes, reveladoras de uma actividade ansiolítica, hipnótica, anticonvulsiva, antiepilética e miorrelaxante. E por esta razão que estes produtos apresentam uma boa afinidade in vitro pelos centros recepto res das benzodiazepinas, em concentrações cujos valores se encontram compreendidos entre 0,4 e 200 nM de acordo com a técni ca descrita por 3. C. BLANCHARD e L. 3UL0U, 3. of Neurochemistry, .40, 601 (1983), inspirada nos trabalhos de SQUIRES e BRAESTRUP, Nature, 266, 732 (1977).
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SC 4890
-9Em animais (ratos) os produtos de fórmula geral (I) mostraram ser activos em doses compreendidas geralmente entre 0,3 e 200 mg/kg por via oral face a convulsões induzidas pelo pentetrazol de acordo com uma técnica semelhante à de EVERETT e RICHARDS, 1. Pharmacol., 81, 402 (1944).
Os novos produtos de fórmula geral (I) e os seus sais apresentam por outro lado uma toxicidade reduzida. 0 seu DL5Q encontra-se geralmente compreendido entre 300 e 900 mg/kg, por via oral em ratos.
Para emprego medicinal pode fazer-se uso dos novos prodjj tos de fórmula geral (I) como tais ou no estado de sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, não tóxicos nas doses de utilização.
Como exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis podem citar-se os sais de adição com ácidos minerais como os cloro-hidratos, sulfatos, nitratos e fosfatos, ou orgânicos como os acetatos, propionatos, succinatos, benzoatos, fumaratos, malea> tos, metanossulfonatos, isotionatos, teofilino-acetatos, salici latos, fenolftalinatos, metileno-bis-p-oxinaftoatos ou os deri vados de substituição destes compostos.
São particularmente interessantes os produtos de fórmula geral (i) em que A forma com o ciclo pirrolo um anel iso-indolina, 6,7-di-hidro-5H-pirrol/'3,4-b__7pirazina e Het representa um radical 1,8-naftiridino-2-ilo substituído por um átomo de halogénio ou por um radical alquiloxilo (1 a 4 C) e R represe^ ta um radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, em cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído por um radical alquiloxilo, dialquilamino, alquilcarbonilamino, 1-piperazinilo, piperidino, piperidinocarbonilo ou fenilo, ou então R representa um radical 2-pirrolidinilo, 3-ou 4-piperidi. lo, assumindo-se que os radicais alquilo possuem cadeia linear ou ramificada e contêm, salvo menção especial, 1 a 10 átomos de carbono e que os radicais piperazinilo, piperidino, piperidilo e pirrolidinilo se podem encontrar não substituídos ou substituídos em qualquer posição por um ou vários radicais alquilo, alquilcarbonilo ou então formar com o átomo de azoto do
90Θ
LG/MB nS. 2718/87
SC 4890
-10ciclo uma função lactama.
Têm um interesse muito particular os produtos seguintes:
4- acetamido-butirato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo-(RS)
- (1-propionil-4-ρiperidil)carboxilato de 2-(7-cloro-l,θ-nafti ridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo-(RS)
5- metil-hexanoato de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo-(RS)
- 3-diisopropilamino-propionato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo-(RS)
Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, mos. tram como se pode pôr em prática o processo do presente invento. EXEMPLO 1
A uma solução de 16,5 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiri dino-2-il)-l-iso-indolinona em 100 cm^ de dimetilformamida ani dra, mantida sob atmosfera de argon, adicionam-se, a uma tempe. ratura próxima de 202C, 9,2 g de cloridrato do ácido 3-dimetil amino-propiónico e 16,7 g de 1,8-diazabiciclo/~5.4.0_7-7-undece no e agita-se a suspensão obtida durante 24 horas a uma temperatura próxima de 202C. Adicionam-se então 200 cm de água destilada e 200 cm5 de diclorometano. A fase aquosa é separada por decantação e re-extraída por 3 vezes com 50 cri? de dicloro metano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas por 2 vezes com 50 cm5 de água destilada, secas sobre sulfato de magnásio, filtradas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 802C. 0 resíduo obtido é dissolvido em 100 cm de diclorometano e a solução é extraída por 2 vezes com 100 cm^ de uma solução aquosa de ácido clorídrico IN. As fases aquosas são reunidas, lavadas com 50 cm de diclorometano, alcalinizadas por uma solução de soda 10N até um pH próximo de 11 e ex3 traídas por 2 vezes com 150 cm de diclorometano. As fases o_r gânicas são reunidas, lavadas por 2 vezes com 30 cn? de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e conceji tradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 602C. Após
908
LG/MB nS. 2718/87
SC 4890
-11duas recristalizaçães sucessivas em etanol, do produto assim obtido, obtêm-se 2,9 g de 3-dimetilamino-propionato de 2-(7-cloro-1,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 1503C.
cloridrato do ácido 3-dimetilamino-propiónico pode ser obtido pelo processo descrito por CLARKE Η. T,, GILLESPIE H.B., WEISSHAUS S.Z., 3. Am. Chem. Soc., 55, 4571 (1933).
A 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridiηο-2-il)-1-iso-indolinona pode ser preparada da maneira seguinte: a 15,5 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridiηο-2-il)-1-iso-indolinona, adicionam-se, gota a gota, com agitação, 200 cm de cloreto de sulfinilo. A mistura reaccional é aquecida em refluxo sob agi. tação durante 1 hora, em seguida adicionada de 10,5 cn? de dimetilformamida e novamente aquecida em refluxo durante 3 horas, sendo depois arrefecida a uma temperatura próxima de 609C e cori centrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 602C. Ao resíduo obtido, adicionam-se 100 cn? de diclorometano e conceri tra-se a mistura até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 602C. Ao sólido residual obtido adicionam-se 100 cn? de diclo rometano e agita-se durante 10 minutos. 0 produto insolúvel é separado por filtração e lavado com 15 cm de diclorometano e depois por 2 vezes com 25 cn? de óxido de diisopropilo e seco ao ar. Obtêm-se assim 12,4 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona infusível a 3002C.
A 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indo. linona pode ser preparada pelo método descrito na patente belga 815 019.
EXEMPLO 2
Procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 1, mas a partir de 8,25 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona, de 4,25 g de cloridrato do ácido 4-dimetilamino-butanóico e de 7,6 g de 1,8-diaza-biciclo/~*5.4.0_/-7-undeceno, obtêm-se 4,1 g de 4-dimetilamino-butanoato de 2-(7-clo ro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinona, que funde a 1482C.
908
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SC 4890
-120 ácido 4-dimetilamino-butanoico pode ser preparado pelo mátodo descrito por C. HARRIES, F. DUVEL, Liebigs Ann. Chem., (1915), 410, 54.
EXEMPLO 3
A uma solução de 6,6 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiri dino-2-il)-l-iso-indolinona em 60 cm3 de dimetilformamida anidra, mantida sob atmosfera de argon, adicionam-se, a uma tempe. ratura próxima de 209C, 2,4 g de ácido 4-metil-pentanóico e 3,05 g de 1,8-diaza-biciclo/_5.4.0_7-7~undeceno e agita-se a suspensão obtida durante 24 horas a uma temperatura próxima de 3 3
202C. Adicionam-se então 500 cm de água destilada e 150 cm de diclorometano. A fase aquosa ê separada por decantação e reextraída por 2 vezes com 150 cm de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas por 3 vezes com 50 cm3 de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e conceri tradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 609C. 0 resíduo oleoso é purificado por cromatografia sobre 150 g de sílica gel, contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro /”fluente: diclorometano-metanol (98-2 em volume)_7· Eluí-se pri3 meiro com 200 cm de solvente: o eluído correspondente é eli3 minado; eluí-se em seguida com 900 cm de solvente: o eluído correspondente é concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40QC. Após recristalização em etanol, obtêm-se 4 g de 4-metil-pentanoato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-1-iso-indolinilo, que funde a 147QC.
EXEMPLO 4
Procedendo como no exemplo 1, mas a partir de 9,9 g de
3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona em 100 cm3 de dimetilformamida anidra, de 5,4 g de cloridrato do ácido l-metil-3-piperidino-carboxílico e de 10,7 g de 1,8-diaza-biciclo/~5»4.0__7-7-undeceno, obtêm-se, após precipitação em 3
1000 cm de água, filtração e secagem ao ar, 11,3 g de um produto que funde perto de 709C. 0 sólido obtido é dissolvido em '
cm de etanol. A solução quente obtida, adiciona-se uma sç) 3 lução de 3 g de ácido fumárico em 30 cm de etanol. 0 produto cristalizado obtido é separado por filtração, lavado com 15 cm3
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-13de etanol e seco sob pressão reduzida (0,07 kPa) a 452C. Obtêm-se assim 9,8 g de fumarato ácido de l-metil-3-piperidino -carboxilato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 2112C.
cloridrato do ácido l-motil-3-piperidino-carboxílico pode ser preparado da maneira seguinte: dissolvem-se 17,1 g de l-metil-3-piperidinocarboxilato de etilo em 67 cm5 de uma solução aquosa de ácido clorídrico 6l\i. Após 6 horas em refluxo, a solução é concentrada até àsecura e □ resíduo recristalizado em acetona. Obtêm-se assim 15,7 g de cloridrato do ácido l-metil-3-piperidino-carboxílico, que funde a 1862C.
EXEMPLO 5
Procedendo como no exemplo 1, mas a partir de 9,9 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona em 100 cm5 de dimetilformamida anidra, de 5,4 g de cloridrato do ácido l-metil-4-piperidino-carboxílico e de 10,7 g de 1,8-diaza-biciclo2á_5.4.D_7-7-undeceno e após duas recristalizações su cessivas do resíduo obtido, em etanol e em acetonitrilo, obtêni -se 5,6 g de l-metil-4-piperidinocarboxilato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 1362C e depois a 1572C.
cloridrato do ácido l-metil-4-piperidino-carboxílico pode ser preparado pelo método descrito nc exemplo 4 para a preparação do cloridrato do ácido l-metil-3-piperidino-carboxí. lico, mas a partir de 8,6 g de l-metil-4-piperidinocarboxilato de etilo e de 33 cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico 6N. Após recristalização em acetona, obtêm-se 6,5 g de cloridrato de ácido l-metil-4-piperidino-carboxílico que funde a 2312C.
l-metil-4-piperidinocarboxilato de etilo pode ser preparado da maneira seguinte: a uma solução de 15,7 g de 4-pipe. ridinocarboxilato de etilo em 8 cm5 de água, mantida a uma tem peratura próxima de 52C, adicionam-se em 15 minutos, à mesma temperatura, 20,3 cm5 de uma solução a 37% (peso/volume) de formaldeído e em seguida, também em 15 minutos, 11,5 g de ácido
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-14fórmico. Aquece-se durante 4 horas em refluxo, arrefece-se em seguida e leva-se a mistura a um pH próximo de 10 com o auxílio de uma solução aquosa de soda 10N. Após extracção por 3 vezes com 150 cm3 de cloreto de metileno, lavagem dos extractos orgânicos com água, secagem e concentração até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 709C, obtêm-se 13,5 g de 1-metil-4-piperidinocarboxilato de etilo na forma de óleo que é empre gue em bruto nas sínteses ulteriores.
EXEMPLO 6
Procedendo como no exemplo 1, mas a partir de 6,9 g de
3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona em cm de dimetilformamida anidra, de 4,4 g de cloridrato do ácido 3-diisopropilamino-propiónico e de 7,45 g de 1,8-diaza-biciclo/~5.4.0_7-7-undeceno e após recristalizações sucessivas do resíduo obtido, primeiro em acetonitrilo e depois em me tanol, obtêm-se 2,7 g de 3-diisopropilamino-propionato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que fun de a 1352C.
cloridrato do ácido 3-diisopropilamino-propiónico pode ser obtido pelo método descrito no exemplo 4 para a preparação do ácido l-metil-3-piperidino-carboxílico mas a partir de 5 g de 3-diisopropilamino-propionato de etilo e de 35 cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico 6N. Após recristalização do produto obtido em acetona, obtêm-se 2,3 g de cloridrato do ácido 3-diisopropilamino—propiónico que funde a 1702C.
3-diisopropilamino-propionato de etilo pode ser obtido da forma seguinte: introduzem-se, gota a gota, em 30 minutos,
18,1 g de 3-bromo-propionato de etilo numa solução de 28,5 ci? de diisopropilamino e de 40 cm3 de etanol, mantida a uma tempe, ratura de 2520. A suspensão obtida é aquecida em refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional é tomada por 100 cm3 de água e 70 crr7 de solução aquosa de ácido clorídrico 4N. Após lavagem com 100 cm3 de éter etílico, alca liniza-se a solução a um pH próximo de 9 com o auxílio de uma solução aquosa de soda 4N. 0 óleo formado é extraído por 3 ve
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SC 4890 zes com 150 cr? de cloreto de metileno. Após lavagem por 2 ve zes com 100 cm3 de água e secagem, a solução clorometilénica obtida é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 11,6 g de 3-diisopropilaminopropionato de etilo na forma de óleo que é empregue em bruto nas sínteses ulteriores.
EXEMPLO 7
A uma solução de 12,3 g de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-hidroxi-l-iso-indolinona em 200 csr? de cloreto de metileno, mantida a uma temperatura próxima de 20°C, adicionam-se 27 cii? de trietilamina. Introduzem-se em seguida, gota a gota, em 20 minutos, 10,8 g de cloreto de 4-metil-pentanoílo e 50 mg de 4-dimetilamino-piridina e aquece-se a mistura reaccio nal durante 19 horas em refluxo. A suspensão obtida é vertida em 800 ci? de água e o sólido obtido é separado por filtração e eliminado. A fase orgânica é decantada, lavada com água, se. ca e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo oleoso obtido é purificado por cromatografia sobre 150 g de sílica gel (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,7 cm de diâmetro (eluente: cloreto de metileno) recolhendo-se 3 fracções de 50 cm . As fracçães 6 a 18 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40QC. Após recristalização em acetonitrilo do sólido obtido, obtêm-se
4,9 g de 4-metil-pentanoato de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo, que funde a 133SC.
cloreto de 4-metil-pentanoílo pode ser preparado de acordo com o método descrito por F. KOGL e C.A. SALEMINK, Rec. Trav. Chim., 71, 779-97 (1952).
EXEMPLO 8
Procedendo como no exemplo 1, mas a partir de 9,9 g de
3-clorO-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona em 100 cm5 de dimetilformamida anidra, de 5,1 g de ácido 1-acetil-4-piperidino carboxílico e de 4,6 g de 1,8-diaza-biciclo/”5.4.0_7-7-undeceno e após recristalizações sucessivamente nu ma mistura de acetona e água (2-1 em volume) e em etanol, obtêni
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-16-se 7,5 g de l-acetil-4-piperidil-carboxilatc de 2-(7-cloro—1,8 —naf ti ri di no—2—il) — 3—οχ o—1 — is o—indol inil o, que funde a 101SC.
EXEMPLO 9
Procedendo como no exemplo 1, mas a partir de 9,9 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indclinona em 100 cm^ de dimetilformamida anidra, de 3,9 g de ácido 5-metil-hexanóico e de 4,6 g de 1,8-diazabiciclo/-5.4.0_7-7-undeceno e após recristalização em etanol, obtêm-se 8 g de 5-metil-hexanoato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indoli nilo, que funde a 1329C.
EXEMPLO 10
Procede-se como no exemplo 7, mas a partir de 6,8 g de
2- (7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-hidroxi-1-iso-indolinona em 100 ci? de cloreto de metileno, de 10,1 g de trietilamina, de 6,4 g de cloreto de 5-metil-hexanoílo e de 50 mg de 4-dimetilamino-piridina. 0 resíduo obtido após tratamento, é purifi cado por cromatografia sobre 100 g de silica gel (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,8 cm de diâmetro (eluente: cloreto de metileno) recolhendo-se fracções de 30 cm . As fracçães 19 a 94 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após recristalização do resíduo obtido em 75 cm de heptano, obtêm-se 5,6 g de 5-metil-hexanoato de 2-(7-metoxj. -1,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 1052C.
EXEMPLO 11
Procedendo como no exemplo 1, mas a partir de 9,9 g de
3- cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona em 100 c? de dimetilformamida anidra, de 5,5 g de ácido 1-propio nil-4-piperidino-carboxílico e de 4,6 g de 1,8-diaza-biciclo/_5.4.0_7-7-undeceno e por recristalização em etanol, obtêm-se
4,9 g de l-propionil-4-piperidil-carboxilato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo, que funde a 1892C.
ácido l-propionil-4-piperidino-carboxílico pode ser preparado da maneira seguinte: aquece-se uma mistura de 25,8 g
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-173 de ácido 4-piperidino-carboxílico e de 100 cm de anidrido pro piónico, durante 2 horas e 30 minutos a uma temperatura próxima de 1353C. A mistura reaccional ê concentrada atê à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo oleoso é tomado em 200 cm5 de cloreto de metileno. A solução clorometilénica obti^ da é lavada por 4 vezes com 80 cn7 de água, seca e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 óleo obtido é cristalizado por agitação com 50 cn? de éter etílico. Obtêm-se assim 5,8 g de ácido l-propionil-4-piperidino-carboxílico que funde a 91-9420.
EXEMPLO 12
Procedendo como no exemplo 1, mas a partir de 29,7 g de
3- cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona em 300 ci7 de dimetilformamida anidra, de 13,1 g de ácido 4-aceta mido-butírico e de 13,7 g de 1,8-diaza-biciclo/5,4.0_7-7-unde. ceno, obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 18 g de
4- acetamido-butirato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-1-iso-indolinilo, que funde a 1869C.
EXEMPLO 13
Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 4,95 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona em 60 cm3 de dimetilformamida anidra, de 2,05 g de ácido fenilacé tico e de 2,25 g de 1 jS-diaza-biciclo/A·4. 0__7-7-undeceno. Após recristalização em acetato de etilo, obtêm-se 4,4 g ds fenilacetato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 222-2249C.
EXEMPLO 14
Procede-se como no exemplo 1 mas a partir de 9,9 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona em 100 cm5 de dimetilformamida anidra, de 3,9 g de ácido DL-piroglutâmico e de 4,6 g de l,8-diaza-biciclo/~5.4.0_7-7-undeceno. Após recristalização em dimetilformamida, obtêm-se 8,8 g de
5- oxo-2-pirrolidinocarboxilato de (7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 2552C (decomposição).
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-18EXEMPLO 15
Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 9,9 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona em 3
100 cm de dimetilformamida, de 5,5 g de ácido N,N-pentametileno-succinâmico e de 4,6 g de 1,8-diaza-biciclo27*5.4.0_/-7-undeceno. Após recristalização sucessivamente em acstonitrilo e depois em etanol, obtêm-se 7,5 g de N,N-pentametileno-suç cinamato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo, que funde a 1992C.
ácido Ν,Ν-pentametileno-succinãmico pode ser preparado de acordo com o método descrito por D. PRESSMAN, 3.M. BRYDEN, L. PAULING, 0. Am. Chem. Soc. , 70, 1352 (1948).
EXEMPLO 16
Procedendo como no exemplo 1, mas a partir de 9,9 g de
3-clorΟ-2-(7-cloro-1,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona em
100 cm5 de dimetilformamida anidra, de 6,7 g de cloridrato de ácido 3-(2,6-dimetil-piperidino)propiónico e de 10,7 g de 1,8-diaza-biciclo/5,4.0_7-7-undeceno, obtêm-se, após recristalização em etanol, 6 g de 3-(2,6-dimetil-piperidino)propionato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo, que funde a 1592C.
cloridrato do ácido 3-(2,6-dimetil-piperidino)propiónico pode ser obtido pelo método descrito no exemplo 4 para a preparação do cloridrato do ácido l-metil-3-piperidino-carboxílico, mas a partir de 12,5 g de cloridrato de 3-(2,6-dimetilpiperidino)propionato de etilo e de 35 cm de uma solução aquo sa de ácido clorídrico 6N. Obtêm-se assim o cloridrato do áci do 3-(2,6-dimetil—piperidino)propiónico, que funde a 2152C.
cloridrato de 3-(2,6-dimetil-piperidino)propionato de etilo pode ser obtido pelo método descrito no exemplo 6 para a preparação do 3-diisopropilamino-propionato de etilo, mas a 3 partir de 18,1 g de 3-bromo-propionato de etilo,de 27 cm de
2,6-dimetil-piperidina e de 30 cm de etanol. A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo obtido é tomado em 50 cm de água e 30 cm de
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-19uma solução aquosa de ácido clorídrico 4N. A fase aquosa é la vada por 2 vezes com 80 cm^ de éter etílico e neutralizada com 3 cm de uma solução aquosa de soda 4N. 0 óleo insolúvel é extraído por 3 vezes com 120 cm de éter etílico; os extractos orgânicos são em seguida lavados por 2 vezes com 80 cm de água e concentrados até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 409C. 0 resíduo é dissolvido em 100 cm? de êter etíli' 3 co. A solução obtida, adicionam-se 13,4 cm de uma solução 4,5N de ácido clorídrico gasoso em éter etílico. Dá-se a precipitação de um produto. Este é separado por filtração, lavado e seco ao ar. Obtêm-se assim 14,4 g de cloridrato de 3-(2,
6-dimetil)propionato de etilo, que funde a 1469C.
EXEMPLO 17
Procedendo como no exemplo 1, mas a partir de 9,9 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona em 100 eni de dimetilformamida anidra, de 6,2 g de cloridrato do ácido 4-piperidino-butírico e de 10,7 g de 1,8-diaza-biciclo/~5.4.0_7-7-undeceno, obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 9,4 g de 4-piperidino-butirato de 2-(7-cloro-l ,8-nafti. ridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo, que funde a 16690.
cloridrato do ácido 4-piperidino-butírico pode ser obtido pelo método descrito no exemplo 4 para a preparação do cloridrato do ácido l-metil-3-piperidino-carboxílico, mas a partir de 19,9 g de 4-piperidino-butirato de etilo e de 66,5 cm^ de uma solução aquosa de ácido clorídrico 6N e aquecendo durante 24 horas em refluxo. Obtêm-se assim 16,3 g de cloridrato do ácido 4-piperidino-butírico, que funde a 1909C.
4-piperidino-butirato de etilo pode ser preparado pelo método descrito no exemplo 6 para a preparação do 3-diisopropilamino-butirato de etilo, mas a partir de 48,8 g de 4-bromo-butirato de etilo, de 42,5 g de piperidina e de 75 cm^ de eta 3 nol. A mistura reaccional é tomada por 200 cm de água e 120 cm^ de uma solução aquosa de ácido clorídrico 4N. Após lavagem com 150 cm5 de éter etílicc, a fase aquosa é alcalinizada a um pH próximo de 9, por uma solução aquosa de soda 4N. 0 χ*
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-20óleo formado é extraído por 3 vezes com 150 cn? de cloreto de metileno. Os extractos orgânicos são reunidos, lavados com água, secos e concentrados atê à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 709C. Obtêm-se assim 47 g de 4-piperidino-butirato de etilo na forma de óleo que é empregue em bruto nas sínte ses ulteriores.
EXEMPLO 18
Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 4,3 g de
3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona em 40 cm3 * de dimetilformamida anidra, de 2,2 g de ácido 3-(2-oxo-piperidino)propiÓnico e de 2 g de 1,8-diaza-biciclo/~5.4. 0__7-7-undeceno. Depois de a mistura ser tomada em água, extraída com cloreto de metileno e o solvente evaporado, recristaliza-se o resíduo obtido em acetonitrilo. 0 produto assim obtido é purificado por cromatografia sobre 100 g de silica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,3 cm de diâmetro (eluente: cloreto de metileno), recolhendo-se fracções de 50 cm\ As fracções 56 a 64 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 209C. 0 resíduo obtido é recris- talizado em acetonitrilo. Obtêm-se assim 2,8 g de 3-(2-oxo-pi. peridino-propionato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-1-iso-indolinilo, que funde a 1752C.
ácido 3-(2-oxo-pipsridino)propiónico pode ser preparado da maneira seguinte: adiciona-se uma solução de 3,8 g de potassa em 15 cm de água a uma solução de 9,2 g de 3-(2-oxo3 -piperidino)propionato de etilo em 40 cm de etanol. A mistura reaccional á agitada durante 20 horas a uma temperatura próxima de 209C e evaporada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é tomado em 10C cm·5 de água. A solução obtida é lavada com 50 cm5 de éter etílico e em seguida acidificada a um pH próximo de 1 por uma solução aquosa de ácido clorídrico 4N e extraída por 3 vezes com 100 cm de cloreto de metileno. Após lavagem com água e secagem, a solução clorometi lénica é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtêm-se assim 2,3 g de ácido 3-(2-oxo-piperidino)propiónico que funde a 105-1109C.
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LG/MB n2. 2718/87
SC 4890
-210 3_(2-oxo-piperidino)propionato de etilo pode ser prepa. rado pelo método descrito por Η. TAKAHATA e col., Chem. Pharm. Buli., 28 (12), 3632-8 (1980).
EXEMPLO 19
Procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 1, mas a partir de 9,9 g de 5-cloro-6-(7-cloro-l,8-naftiridinc-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrol /~3,4-b_7pirazina, de 9,6 g de
1,8-diaza-biciclo/”5.4.0_7-7-undeceno e de 4,8 g de cloridrato de ácido 3-dimetilamino-propiénico, obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 2,2 g de 3-dimetilamino-propionato de
6-(7-cloro-1,8-naftiridino-2-il)-7-OXO-6,7-di-hidro-5H-pirrol/~3,4-b__7-5-pirazinilo, que funde a 20020.
A 5-cloro~6-(7-cloro-1,8-naftiridino-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrol/~3,4-b_7pirazina pode ser preparada da maneira seguinte: a 23,2 g de 5-hidroxi-6-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolX”3,4-b_7pirazina, adicio 3 nam-se, gota a gota com agitação, 300 cm de cloreto de sulfinilo. A mistura reaccional é aquecida em refluxo, sob agita3 ção, durante 1 hora e em seguida é adicionada de 1 cm de dime tilformamida e novamente aquecida em refluxo durante 3 horas sendo então arrefecida a uma temperatura próxima de 602C e con centrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Ao res_í 3 duo obtido, adicionam-se 100 cm de diclorometano e concentra-se a mistura até a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Ao sólida residual obtido, adicionam-se 100 cm^ de diclorometano e agita-se durante 10 minutos. 0 produto insolúvel é separado por filtração e lavado com 15 cm^ de diclorometano, depois, por duas vezes, com 25 cn? de óxido de diisopropilo e seco ao ar. Obtêm-se assim 21 g de 5-cloro-6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrol/~3,4-b_7pirazina que funde a 2642C.
A 5-hidroxi-6-(7-metoxi-l,8-naftiridinc-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrol/~3,4-b_7pirazina pode ser preparada pelo método descrito na patente belga 815 019.
cloridrato do ácido 3-dimetilamino-propiónico pode ser .r.·' '5* /./
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-22preparado pelo método de CLARKE Η. T. e col., 3. Am. Chem. Soc., 55, 4571 (1933).
EXEMPLO 20
A uma solução de 6,6 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiri dino-2-il)-l-iso-indolinona em 60 cm de dimetilformamida anidra, mantida a uma temperatura próxima de 209C, adicionam-se
4,2 g de (4-acetil-l-piperazinil)acetato de sódio e mantém-se a mistura reaccional durante 15 horas a uma temperatura próxima de 209C. Adicionam-se então 3 g de 1,8-diaza-biciclo/-5.4.0_/-7-undeceno e agita-se de novo durante 24 horas a uma temperatu ra próxima de 209C. A mistura reaccional é tomada em 250 cm^ de água e extraída por 3 vezes com 150 cm^ de cloreto de metile no. Após lavagem com água e concentração até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), de fase orgânica, o resíduo obtido é recristalizado em etanol. Obtêm-se assim 3,7 g de (4-acetil-l-piperazinil)acetato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2~il)-3-oxo-l-iso-indolinilo, que funde a 1929C.
(4-acetil-l-piperazinil)acetato de sódio pode ser preparado da maneira seguinte: adicionam-se 4,3 g de (4-acetil-l-piperazinil)acetato de etilo a uma mistura de 20 cm de etanol e 20 cn? de uma solução aquosa de soda IN. A mistura reaccional é agitada durante 20 horas a uma temperatura próxima de 20QC e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 80°C. 0 sólido obtido é suspendido em 90 ct? de óxido de isopropilo e agitado e depois separado por filtração e seco. Obtêm-se assim 4,3 g de (4-acetil-l-piperazinil)acetato de sódio que funde entre 100 e 105RC.
(4-acetil-l-piperazinil)acetato de etilo pode ser preparado pelo método descrito por D. NARDI e E. MASSARANI, 3. Med. Chem., 14 (7), 635 (1971).
EXEMPLO 21
Procedendo como no exemplo 1, mas a partir de 9,9 g de
3-cloro-2-(7-cloro-l,9-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona em
100 cm de dimetilformamida anidra, de 4,8 g de ácido 4-propio
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SC 4890 '*
-2 3namido-butanóico e de 4,6 g de 1,8-diaza-biciclo/”5.4.0_/-7-undeceno, obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 6,6 g de 4-propionamido-butirato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 1799C.
ácido 4-propionamido-butanóico pode ser preparado da maneira seguinte: adicionam-se, em 15 minutos, 10,3 g de ácido 4-amino-butírico a 10 cm·5 de anidrido propiónico a uma temperatura próxima de 202C e depois 5 gotas de ácido sulfúrico concentrado (d=l,83) e aquece-se a uma temperatura próxima de 1009C durante 2 horas. Após arrefecimento, o sólido cristalizado é separado por filtração, lavado por 5 vezes com 100 cm5 de éter etílico e seco. Obtêm-se assim 9,8 g de ácido 4-propionamido-butanóico que funde a 85-909C.
EXEMPLO 22
A uma solução de 9,2 g de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-hidroxi-l-iso-indolinona e de 20 cm de trietilamina em 150 cm5 de 1,2-dicloroetano, mantida a uma temperatura próxima de 205C, adiciona-se, em 20 minutos, uma solução de 9 g de cio reto de 2-metil-propoxiacetilo em 20 cm5 de 1,2-dicloroetano e depois 50 mg de 4-dimetilamino piridina e aquece-se em refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional é vertida em 250 cm5 de água e extraída com 100 cm5 de cloreto de metileno. Após lavagem com água, secagem e concentração até à secura sob pres. são reduzida (3 kPa), o resíduo obtido é purificado por duas recristalizações sucessivas em etanol. Obtêm-se assim 7,9 g de 2-metil-propoxiacetato de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 1149C.
cloreto de 2-metil-propoxiacetilo pode ser obtido da maneira seguinte: adicionam-se, em 15 minutos, 5 cm de clore to de tionilo a uma solução de 8,3 g de ácido 2-metil-propoxiacético em 50 cm5 de clorofórmio. A mistura é aquecida durante 5 horas em refluxo e evaporada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtêm-se assim 7,5 g de cloreto de 2-metil-propoxiacetilo na forma de óleo que é empregue em bruto nas sínte ses ulteriores.
ácido 2-metil-propoxiacético pode ser obtido da maneira
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-24seguinteí a 200 cm3 de álcool isobutilico mantido a uma temperatura próxima de 1009C, adicionam-se 12,7 g de sódio e aque ce-se até aocompleto desaparecimento deste. Adicionam-se então, em uma hora, 23,6 g de ácido cloroacético e prolonga-se o aquecimento por mais 2 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional é vertida em 250 cm de água. A fase aquosa é lava 3 da com 200 cm de éter etílico, concentrada a metade do seu volume. Sob pressão reduzida (3 kPa) e acidificada a um pH próximo de 1 com uma solução aquosa de ácido clorídrico IN. 0 óleo formado é extraído por 3 vezes com 150 cu? de éter etílico. A fase orgânica é lavada com água, seca e concentrada até à secura sob pressão reduzida (3 kPa). Após destilação sob pressão reduzida do resíduo obtido, obtêm-se 21,8 g de ácido
2- metil-propoxiacético que entra em ebulição a 92-9690 sob 0,93 kPa.
EXEMPLO 23
Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 6,6 g de
3- clorO-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona em 60 cu? de dimetilformamida anidra, de 4,3 g de cloridrato do ácido l-isopropil-4-piperidino--carboxilico e de 7,1 g de 1,8-diaza-biciclo/~5.4.0_7-7-undeceno. Obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 4,1 g de um sólido que é dissolvido em 120 cm'’ de etanol em refluxo; adicionam-se 1,03 g de ácido fumárico em solução em 20 cm^ de etanol. Após cristalização em acetonitrilo, obtêm-se 4,9 g de fumarato ácido de (1-isopro pil-4-piperidil)carboxilato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 1843C.
cloridrato do ácido l-isopropil-4-piperidino-carboxíli co pode ser preparado pelo método descrito no exemplo 4 para a preparação do cloridrato do ácido l-metil-3-piperidino-carboxí lico, mas a partir de 6,5 g de cloridrato de l-isopropil-4-pi3 peridino-carboxilato de etilo e de 18,6 cm de uma solução aquo. sa de ácido clorídrico 6N. Obtêm-se assim 4,5 g de cloridrato de ácido l-isopropil-4-piperidino-carboxílico que funde a 260-2655C.
cloridrato de l-isoprcpil-4-piperidina-carboxilato de
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-25etilo pode ser preparado da maneira seguinte: a uma solução de 6,15 g de 2-bromcpropano em 50 cn? de propanol, adicicnam-se, em 10 minutos, 15,7 g de 4-piperidino-carboxilato de etilo a uma temperatura próxima de 259C. A mistura reaccional é aquecida durante 48 horas em refluxo e concentrada até à secu ra sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é tomado em 150 cu? de uma solução aquosa de ácido clorídrico l,5í\l e a solução obtida é lavada por 2 vezes com 100 cm5 de éter etílicc. A f£ se aquosa é alcalinizada a um pH próximo de 9 por uma solução aquosa de soda 4N, extraída por 3 vezes com 1CC cm de cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com água, seca e concen trada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 409C. 0 re 3 síduo obtido é solubilizado em 30 cm de etanol. A solução obtida adicionam-se 12 cm de uma solução 4,5N de ácido clorídrico gasoso com éter etílico. 0 precipitado formado é separa do por filtração, lavado e seco. Obtêm-se assim 6,9 g de cloridrato de l-isoprapil-4-piperidil-carboxilato de etilo, que funde a 195-20C9C.
EXEMPLO 24 ~Z
A uma solução de 3,9 g de N-acetil-^-alanina em 66 cm' de dimetilformamida, adicionam-se 6,6 g de 3-cloro-2-(7-clcrc%
-1,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona. A suspensão beige obtida adicionam-se, gota a gota, 3,8 g de 1,8-diaza-biciclo££5.4.0_J7-7-undeceno e agita-se a uma temperatura próxima de 209C durante 18 horas. Adiciona-se de novo 1 g de N-acetil-yí>-alanina e depois 1 g de l,8-diaza-biciclo/_5.4.0_7-7-undeceno e agita-se a uma temperatura próxima de 205C durante 24 horas. A mistura reaccional é então vertida em 130 cm5 de água. 0 sólido obtido é separado por filtração, lavado 3 vezes com 25 ci? de água e purificado por cromatografia sob pressão (50 kPa) sobre 500 g de silica contidos numa coluna de 5 cm de diâ metro ^fsluente: diclorometano-metanol (95-5 em volume)_7, re colhendo-se fracções de 75 ci As fracções 7 a 9 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após recristalização do sólido obtido em acetonitrilo, obtêm-se
3,9 g de 3-acetamido-propanoato de 2-(7-clorc-l,8-naftiridino66 908
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1*
-26-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 2209C.
A N-acetil-^-alanina pode ser obtida pelo método descrito no exemplo 21 para a preparação da ácido 4-propionamido-butanóico, mas a partir de 8,9 g de ^-alanina e de 9,6 g de anidrido acético. Obtêm-se assim 12,9 g de N-acetil-^-alanina na forma de óleo que é empregue em bruto nas sínteses ulteriores.
EXEMPLO 25
Procede-se como no exemplo 24, mas a partir de 5 g de ácido 5-acetamido-pentanóico em 66 cm de dimetilformamida, de
6,6 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l, 8-naf tiridino-2-il)-1-iso-indoli. nona e de 4,7 cm3 de 1,8-diaza-bicic lo/ 5.4.0-/-7 -undeceno. Após recristalização em acetonitrilo, obtêm-se 3,3 g de 5-acetamido-pentanoato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 1853C.
ácido 5-acetamido-pentanóico pode ser preparado pele método descrito no exemplo 21 para a preparação do ácido 4-pro pionamido-butanóico, mas a partir de 11,7 g de ácido 5-amino-pentanoico e de 12,6 g de anidrido acético. A mistura reaccio nal é concentrada até à secura sob pressão reduzida (0,05 kPa), obtendo-se assim 6 g de ácido 5-acetamido-pentanóico sob a fo_r ma de óleo que é empregue em bruto nas sínteses ulteriores.
EXEMPLO 26
Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 9,9 g de
3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona em 100 cm3 de dimetilformamida anidra, de 5,2 g de ácido 4-isobutirilamino-butírico e de 4,6 g de 1,8-diaza-biciclo/_5.4.0_/-7-undeceno. 0 resíduo obtido é recristalizado em acetonitrilo e depois purificado por cromatografia sobre 130 g de silica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro /~eluente: mistura de cloreto de metileno-metanol (98-2 em volume)_/, recolhendo-se fracções de 25 cm . As fracções 79 a 85 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo obtido é cristalizado por agitação em óxido de isopropilo. Obtêm-se assim 5,5 g de 4-isobutirilami-
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-27no-butirato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 2082C.
ácido 4-isobutirilamino-butírico pode ser preparado pelo método descrito no exemplo 21 para a preparação do ácido 4-propionamido-butanóico, mas a partir de 10,3 g de ácido 4-amino-butírico e de 15,8 g de anidrido isobutírico. Obtêm-se assim 15,5 g de ácido 4-isobutirilamino-butírico na forma de óleo que é empregue em bruto nas sínteses ulteriores.
EXEMPLO 27
Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 9,9 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona, em 100 cn? de dimetilformamida anidra, de 6 g de ácido 1-butiril-4-piperidina-carboxilico e de 4,6 g de 1,8-diaza-biciclo/~5.4.0_7-7-undeceno. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia s£ bre 250 g de silica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 4,2 cm de diâmetro /eluente: mistura de cloreto de metileno e me tanol (99-1 em volume)_7, recolhendo-se fracções de 20 cni . As fracções 82 a 110 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 sólido obtido é tomado, com agi tação, em óxido de isopropilo, sendo depois separado por filtração e seco. Obtêm-se assim 6 g de l-butiril-4-piperidina-carboxilato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 1659C.
ácido (l-butiril-4-piperidil)carboxílico pode ser preparado pelo método descrito no exemplo 21 para a preparação do ácido 4-propionamido-butanóico, mas a partir de 12,9 g de ácido 4-piperidil-carboxílico e de 15,8 g de anidrido butírico. Obtêm-se assim 16 g de ácido (l-butiril-4-piperidil)carboxílico na forma de óleo que é empregue em bruto nas sínteses ulteriores .
EXEMPLO 28
A uma suspensão de 9,9 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-nafti ridino-2-il)-l-iso-indolinona e de 6,7 g de cloridrato do ácido 4-diisopropilamino-butfrico em 100 cm de dimetilformamida,
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-28adicionam-se, gota a gota, 10,7 g de 1,8-diaza-biciclo/5.4.0_7~ -7-undeceno e agita-se, a uma temperatura próxima de 209C, durante 20 horas. Verte-se então a mistura reaccional em 130 cm5 de âgua. 0 sólido obtido é separado por filtração e dissolvido em 200 cm5 de cloreto de metileno. 0s extractos orgânicos são lavados por 2 vezes com 35 cm5 de uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,ll\l e 35 cm5 de solução aquosa de ácido clorídrico 0,5N e depois por 2 vezes com 35 cm·5 de água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo obtido é tomado em 200 cm de cloreto de metileno. A fase orgânica é la3 vada 2 vezes com 50 cm de uma solução aquosa saturada de hidro genocarbonato de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é recristalizado em éter isopro pilico. Obtêm-se assim 7,1 g de 4-diisopropilamino-butirato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 1189C.
cloridrato do ácido 4-diisopropilamino-butírico pode ser obtido pelo método descrito no exemplo 4 para a preparação do cloridrato do ácido (l-metil-3-piperidino)carboxilico, mas a partir de 9,2 g de 4-diisopropilamino-butirato de etilo e de
28,5 cm5 de uma solução aquosa de ácido clorídrico 6N e aquecejn do durante 6 horas em refluxo. Obtêm-se assim 8 g do cloridra to do ácido 4-diisopropilamino-butírico, que funde a 1369C.
4-diisopropilamino-butirato de etilo pode ser obtido da maneira seguinte: a uma solução de 39 g de 4-bromo-butirado de etilo em 80 cm de etanol, adicionam-se, gota a gota, 40,4 g de diisopropilamina. A solução obtida é aquecida em refluxo durante 6 horas. Após filtração do insolúvel formado, o filtrado é concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é tomado em 15 cm de água destilada e 100 cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico 4N. A fase aquosa é lavada por 3 vezes com 75 cm5 de éter etílico e alcalinizada por uma solução aquosa de soda 10N. 0 óleo formado é concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtêm-se assim
9,2 g de 4-diisopropilamino butirato de etilo que é empregue
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-29em bruto nas sínteses ulteriores.
EXEMPLO 29
A uma suspensão de 12,5 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino3
-2-il)-3-hidroxi-l-iso-indolinona em 600 cm de cloreto de metileno, adicionam-se 12,2 g de trietilamina, 90 cm3 de piridina e depois 9,7 g de cloreto de 3-metil-butirilo, mantendo a temperatura nas proximidades de 259C. Após 4 horas de agitação a uma temperatura próxima de 2590, adicionam-se de nouo
9,7 g de cloreto de 3-metil-butirilo e agita-se durante mais 16 horas à mesma temperatura. A mistura reaccional ê então concentrada até à secura sob pressão reduzida (3 kPa) e o resX 3 duo é tomado em 500 cm de água. 0 produto insolúvel formado é separado por filtração, lavado, seco e recristalizado numa mistura de óxido de isopropilo e acetato de etilo (50-50 em volume). Obtêm-se assim 7,9 g de 3-metil-butirato de 2-(7-cl£ ro-1,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo, que funde a 1542C.
EXEMPLO 30
A uma solução de 3,2 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-hidroxi-l-iso-indolinona em 160 cm de cloreto de metileno, adicionam-se sucessivamente 24 cm de piridina e, em 30 minutos, 5,5 g de cloreto de propionilo, mantendo a temperatura nas proximidades de 2590. A mistura é agitada durante 3 hjo ras a esta temperatura e depois adicionada de 100 cít7 de água. A fase orgânica é decantada, lavada com água, seca e concentra da até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo obti do é cristalizado em óxido de isopropilo e recristalizado numa mistura de óxido de isopropilo e acetato de etilo (25-75 em vjo lume). Obtém-se assim 1 g de propionato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo, que funde a 1603C.
EXEMPLO 31
Procede-se como no exemplo 30, mas a partir de 6,4 g de
2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-hidroxi-1-iso-indolinona em
3
320 cm de cloreto de metileno, de 48 cm de piridina e de 12,8 g
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-30de cloreto de butirilo. Após uma recristalização em óxido de isopropilo e duas recristalizações em acetonitrilo, obtêm-se
3.4 g de butirato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-1-iso-indolinilo que funde a 1409C.
EXEMPLO 32
Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 9,9 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona em 100 cm* 3 * 5 * * * * lo de dimetilformamida anidra, de 4,25 g de ácido 4-ciclo. -hexanona-carboxílico e de 4,6 g de 1,8-diaza-biciclo/*5.4.0_7-7-undeceno. Após recristalização em acetonitrilo, obtêm-se
8.5 g de 4-oxo-ciclo-hexanocarboxilato de 2-(7-cloro-l,8-nafti ridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo, que funde a 2032C.
EXEMPLO 33
Procede-se como no exemplo 7, mas a partir de 8,55 g de 2-(7-bromo-l,8-naftiridino-2-il)-3-hidroxi-l-iso-indolinona em
110 cm de cloreto de metileno, de 11,1 g de trietilamina, de 7 g de cloreto de 5-metil-hexanoílo e de 50 mg de 4-dimetilami no-piridina. Após cristalização em hexano e recristalização em etanol, do resíduo obtido, obtêm-se 7,5 g de 5-metil-hexano.a to de 2-(7-bromo-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 1369C.
A 2-(7-bromo-l,8-naftiridino-2-il)-3-hidroxi-l-iso-indolinona pode ser preparada como descrito na patente belga 815 019.
EXEMPLO 34
Procede-se como no exemplo 7, mas a partir de 6,3 g de
5-hidroxi-6-(7-clcro-l,8-naftiridino-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrol/~3,4-b_7pirazina em 80 cm5 de cloreto de metileno, de 5,05 g de trietilamina, de 3,14 g de cloreto de metacriloí- lo e de 50 mg de 4-dimetilamino-piridina. 0 resíduo obtido é purificado por recristalização em acetonitrilo e depois por cromatografia sobre 50 g de alumina neutra, contidos numa colu na de 1,5 cm de diâmetro, fazendo-se a eluição com cloreto de 3 metileno e recolhendo fracções de 15 cm . As fracções 12 a 34
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-31são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 1,4 g de metacrilato de 6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidrc-5H-pirrol7~ 3,
4- bJ -5-pirazinilo que funde a 2559C.
A 5-hidroxi-6-(7-cloro-l,8-naftiridinc-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrol/~3,4-b_7pirazina pode ser preparada como descrito na patente belga 815 019.
EXEMPLO 35
Procede-se como no exemplo 7, mas a partir de 6,3 g de
5- hidroxi-6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrol/”3,4-b_7pirazina em 80 cm^ de cloreto de metileno, de 5,05 g de trietilamina, de 4,25 g de cloreto de isobutirilo e de 50 mg de 4-dimetilamino-piridina. 0 sólido obtido é lavado com tetra-hidrofurano. Obtêm-se assim 2,3 g de isobuti rato de 6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrol/~ 3,4-b_Z- 5-pirazinilo que funde a 260-2629C.
A 5-hidroxi-6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrol/~3,4-b_7pirazina pode ser preparada como descrito na patente belga 815 019.
EXEMPLO 36
A uma suspensão de 6,15 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona em 50 cm de dimetilformamida anidra, adicionam-se em 15 minutos, 0,96 g de uma suspensão oleosa (50/ em peso) de hidreto de sódio mantendo a temperatura nas proximidades de 03C e agita-se durante 30 minutos a essa temperatura. Adicionam-se em seguida, gota a gota, em 30 minutos, 2,9 cm de clorofosfato de dietilo mantendo a tempera tura nas proximidades de 09C. A solução obtida, adiciona-se, a uma temperatura próxima de 05C, uma solução de 4-acetilaminq butanoato de sódio preparada a partir de 2,9 g de ácido 4-acetamido-butírico em 30 cn? de dimetilformamida anidra e de 0,96 g de uma suspensão oleosa (50/ em peso) de hidreto de sódio. A mistura é agitada durante 1 hora a OeC e depois durante 20 horas a uma temperatura próxima de 209C e por fim 4 horas a 809C. A mistura reaccional é então vertida em 400 cm de água e ex66 908
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SC 4890 _·
-32traída por 3 vezes com 200 cn? de cloreto de metileno. Os extractos orgânicos são reunidos e lavados com água, secos e co_n centrados até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resí^ duo obtido é purificado por cromatografia sobre 350 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 5 cm de diâmetro /eluente: cloreto de metanol (99-1 em volume)_7, recolhendo-se fracções de 100 cm . As fracções 23 a 39 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 409C; o resíduo é recristalizado em acetonitrilo. Obtêm-se assim 2 g de 4-acetilamino-butirato de 2-(7-metoxi-l,8-naftiri dino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 1909C.
EXEMPLO 37
Procede-se como no exemplo 7, mas a partir de 3,7 g de
2- (7-metil-l,8-naftiridino-2-il)-3-hidroxi-l-iso-indolinona, de 7,8 g de cloreto de 5-metil-hexanoílo, de 12 cn? de trietil amina e de 50 mg de 4-dimetilamino-piridina. Após recristalização do sólido obtido após tratamento, em metilciclo-hexano, obtêm-se 3,8 g de 5-metil-hexanoato de 2-(7-metil-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 1449C.
A 3-hidroxi-2-(7-metil-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona pode ser preparada pelo método descrito na patente alemã 2 423 650.
cloreto de 5-metil-hexanoílo pode ser preparado pelo método descrito por GOERNER G.L. e col., 3. Org. Chem., 24, 1561 (1959).
EXEMPLO 38
Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 9,9 g de
3- cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridiηο-2-il)-1-iso-indolinona em 100 cn? de dimetilformamida anidra, de 4,8 g de ácido 4-(N-metil-acetãmido)butanóico e de 4,6 g de l,8-diaza~biciclo/~5.4.0_7-7-undeceno. 0 resíduo oleoso obtido é purificado por cromato grafia sobre 150 g de silica (0,063-0,2 mm) contidos numa colu.
na de 3 cm de diâmetro /eluente: cloreto de metileno-metanol (99-1 em volume)_7, recolhendo-se fracções de 30 cm'’. As fraç.
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SC 4890
-33ções 76 a 175 são concentradas até à secura sob pressão reduzi, da (2,7 kPa) a 609C e após cristalização em éter etílico obtêm -se 3,1 g de 4-(N-metil-acetamido)butirato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 1709C.
ácido 4-(N-metilacetamido)butanóico pode ser preparado da forma seguinte: a uma solução de 15,4 g de cloridrato do ácido 4-(N-metilamino)butanóico em 200 cm de uma solução aquo sa de soda 2,5N, mantida a uma temperatura próxima de 52C, adi. cionam-se, em 1 hora, 11,8 g de cloreto de acetilo. A mistura é de novo agitada durante 30 minutos a uma temperatura próxima de 59C e depois acidificada a um pH de cerca de 1 com o auxílio de uma solução aquosa de ácido clorídrico 12N. A mistura é concentrada até à secura a 809C sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo obtido é tomado em 150 cm5 de etanol. Separa, -se um sólido por filtração e o filtrado é concentrado até à secura a 609C sob pressão reduzida e o resíduo resultante é to mado em 150 cm3 de cloreto de metileno. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura a 609C sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtêm-se assim 19 g de ácido
4-(N-metilacetamido)butanóico na forma de óleo que é empregue em bruto nas sínteses ulteriores.
EXEMPLO 39
Procede-se como no exemplo 7, mas a partir de 5 g de 2-(7-fluoro-l,8-naftiridino-2-il)-3-hidroxi-1-iso-indolinona em 60 cm3 de cloreto de metileno, de 6,5 g de trietilamina, de 3,66 g de cloreto de 4-metil-pentanoílo e de 10 mg de 4-dimetilaminopiridina. Obtêm-se, após recristalização em etanol,
1,2 g de 4-metilpentanoato de 2-(7-fluoro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo que funde a 1542C.
A 2-(7-fluoro-l,8-naftiridino-2-il)-3-hidroxi-l-iso-ind£ linona pode ser preparada da maneira seguinte: a uma suspensão de 16,6 g de 2-(7-fluoro-l,8-naftiridino-2-il)-l,3-iso-in3 dolinodiona numa mistura de 90 cm de metanol anidro e de 90 cm5 de dioxano, adicionam-se, em pequenas porções e a uma temperatura próxima de 202C, 2,3 g de tetra-hidroborato de potássio e agita-se a suspensão obtida durante 3 horas a uma tempe66 908
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-34ratura próxima de 20QC. A mistura reaccional é em seguida vejç tida numa mistura de 120 g de gelo e 240 cm3 de água. 0 produ. to insolúvel é separado por filtração, lavado por 3 vezes com 50 cn? de água, seco ao ar e recristalizado em acetonitrilo. Obtêm-se assim 10,3 g de 2-(7-fluoro-l,8-naftiridino-2-il)-3-hidroxi-l-iso-indolinona que funde a 2469C.
A 2-(7-fluoro-1,8-naftiridino-2-il)-l,3-iso-indolinodiona pode ser preparada da forma seguinte: a uma suspensão de 20,6 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-l,3-iso-indolinodiona em 270 cíi? de nitrobenzeno anidro, mantida sob atmosfera de argon, adicionam-se 15 g de fluoreto de potássio e aquece-se a mistura reaccional em refluxo com agitação, durante 22 horas. Após arrefecimento a uma temperatura próxima de 8090, a mistura reaç. cional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (0,13 kPa) a 809C. 0 resíduo obtido é tomado em 170 cm de acetato de etilo. 0 produto insolúvel ê separado por filtração, lava3 do sucessivamente com 30 cm de acetato de etilo e 6 vezes com 30 ci? de água e seco ao ar. Obtêm-se assim 16,9 g de 2-(7-fluo ro-l,8-naftiridino-2-il)-l,3-iso-indolinodiona, que funde a 2649C.
Exemplo 40
Uma solução de 25 mg de 4-acetamidobutirato de 2-(7-cloro -1,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-iso-indolinilo-l em 10 ci? de uma mistura de hexano e de etanol (50-50 em volume) ê cromatografada sobre uma fase estacionária constituída por (trisfenilcarbamato)celulose adsorvida sobre sílica macroporosa contida numa coluna de 2,2 cm de diâmetro e 25 cm de altura. A eluição é efectuada por uma mistura de hexano e de etanol (50-50 em volume) e é seguida por detecção ultra-violeta a 360 nm. 0 débito é de 9 ei? por minuto. 0 isómero levógiro é eluído ao fim de 20 minutos, seguido pelo isómero dextrógiro. 0s eluídos corres, pondentes são concentrados a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 4590. Obtém-se assim 8 mg de 4-acetamidobutirato de 3-(7-clo ro-1,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-iso-indolinilo-l (-), fundindo a 1999C e 7 mg de 4-acetamidobutirato de 2(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-iso-indolinilo-l (+) fundindo a 2009C.
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-350 4-acetamidobutirato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxQ-iso-indolinilo-l racémico pode ser preparado como descri, to no exemplo 12.
Exemplo 41
Opera-se como no exemplo 40, mas a partir de 25 mg de 4-propionamidobutirato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo. -iso-indolinilo-1; obtêm-se assim 8 mg de 4-propionamidabutira to de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)iso-indolinilo-l (-) fundindo a 2059C e 8 mg de 4-propionamidobutirato de 2-(7-cloro-1,8-naftiridino-2-il)-3-ox9-iso-indolinilo-l (+) fundindo a 2049C.
4-propionamidobutirato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-iso-indolinilo-l racémico pode ser preparado como des. crito no exemplo 21.
A 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1,3-iso-indolinodiona pode ser preparada pelo método descrito na patente belga 835 325.
presente invento refere-se igualmente aos medicamentos que contêm os produtos de fórmula (i) no seu estado puro ou sob a forma de composições nas quais se encontram associados a um adjuvante, um diluente e/ou um revestimento compatível e farmaceuticamente aceitável. Estes medicamentos podem ser empregues por via oral, rectal, parentêrica ou percutânea.
Como composições sólidas para administração oral podem utilizar-se comprimidos, pílulas, pós (geralmente em cápsulas de gelatina) ou grânulos. Nestas composições □ produto activo de acordo com o processo do invento, encontra-se misturado com um ou mais diluentes inertes, tais como sacarose, lactose ou amido. Estas composições podem igualmente compreender outras substâncias que não diluentes, por exemplo um lubrificante como o estearato de magnésio.
Como composições líquidas para administração oral, podem utilizar-se emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes ou elixires contendo diluentes inertes co66 908 tf
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-56mo água ou óleo de parafina. Estas composições podem igualmeri te compreender outras substâncias além de diluentes, por exemplo produtos molhantes, edulcorantes ou aromatizantss,
As composições de acordo com o invento, para administração parentérica podem ser soluções estéreis aquosas ou não aquo sas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode empregar-se o propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular azeite, ou ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo o oleato de etilo. Estas composições podem igualmente conter adjuvantes, em particular agentes molhantes, emul. sionantes e dispersantes. A esterilização pode fazer-se de vá. rias maneiras, por exemplo com o auxílio de um filtro bacterio lógico, incorporando na composição agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Estas composições podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis dissolúveis no mamente de utilização em água estéril ou em qualquer outro meio estéril injectável.
As composições para administração rectal são supositórios que podem conter, além do produto activc, excipientes como a manteiga de cacau e a suppocire.
As composições para administração percutânea são os cremes, pomadas, loções e linimentos nos quais o produto activo se encontra associado a excipientes líquidos ou pastosos, de preferência em associação com um veículo que favoreça a migração percutânea.
Os medicamentos e composições de acordo com o invento são particularmente úteis em terapêutica humana devido à sua acção ansiolítica, hipnótica, anticonvulsiva, antiepilética e miorre laxante.
Em terapêutica humana, as doses dependem do efeito pretendido e da duração do tratamento, encontrando-se geralmente compreendidas entre 10 e 500 mg por dia por via oral para um adulto.
De uma maneira geral, o médico determinará a posologia que julgue mais apropriada em função da idade, do peso e de
908
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-37todos os outros factcres próprios do indivíduo a tratar.
Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram uma composição de acordo com o processo do invente.
EXEMPLO A
Preparam-se segundo a técnica habitual, comprimidos, doseados a 10 mg de produto activo, com a seguinte composição:
- 3-dimetilamino-propionato de 2-(7-cloro-l,8-
-naftiridino-2-il)-l-oxo-l-iso-indolinilo ....... 0,010g amido...... 0,200g
- silica precipitada ..................... 0,036g estearato de magnésio ............ 0,004g
Procedendo da mesma maneira, podem preparar-se comprimidos cujo princípio activo seja constituído pelos produtos seguintes :
- 4-acetamido-butirato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo-(RS) (l-propionil-4-piperidil)carboxilata de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo-(RS)
5-metil-hexanoato de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo-(RS)
3-diisopropilamino-propionato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridiηο-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo-(RS).
Claims (1)
- REIVINDICAÇÃOProcesso de preparação de novos derivados do pirrolo de fórmula geral:em que A forma com o ciclo pirrolo um núcleo iso-indolina, 6,7-di-hidro-SH-pirrol/”3,4-b__/pirazina, 2,3,6,7-tetra-hidrc-5H-/-1,4_7oxatiino/~2,3-c__7pirrolo ou 2,3,6,7-tetra-hidro-5H-/-1,4_7ditiino/_2,3-c_7pirrclo e Het representa um radical naftiridinilo, piridilo ou quinolilo não substituídos ou substituídos por um átomo de halogénio ou por um radical alquilo (1 a 4 C), alquiloxilo (1 a 4 C), alquiltio (1 a 4 C) ou trifluorometilo e R representa um radical alcenilo, contendo 3 a 10 átomos de carbono, em cadeia linear ou ramificada ou alquilo não substituído ou substituído por um radical alquiloxilo, alquiltio, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino (em que a porção amino se encontra eventualmente substituída por um rad/ cal alquilo), 1- ou 2-piperazinilo, piperidilo, piperidino, morfclino, pirrolidinilo, 1-azetidinilo, carbamoilo, alquilcaj? bamoílo, dialquilcarbamoílo, (l-piperazinil)carbonilo, piperidinocarbonilo, (l-pirrolidinil)carbonilo, fenilo, piridilo, 1-imidazolilo, ou então R representa um radical 2- ou 3-pirrol/ dinilo, 2-, 3- ou 4-piperidilo assumindo-se que os radicais a/ quilo possuem cadeia linear ou ramificada e contêm, salvo menção especial, 1 a 10 átomos de carbono e que os radicais piperazinilo, piperidino, piperidilo, pirrolidinilo e azetidinilo se podem encontrar não substituídos ou substituídos numa posição qualquer por um radical alquilo, alquilcarbonilo, benzilo ou hidroxialquilo ou então formar com o átomo de azoto do ciclo66 908LG/MB ηθ. 2718/87SC 4890 uma função lactama, e, desde que existam, dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e isómeros ópticos dos produtos de fó_r mula (I), caracterizado por:A - para a preparação de um produto de fórmula geral (I), na qual Het é definido como anteriormente com a excepção de re presentar um radical 1,8-naftiridino-2-ilo substituído na posi. ção 7 por um radical alquiloxilo ou alquiltio, se fazer reagir um ácido de fórmula geral:R-COOH ou um sal de metal alcalino desse ácido, na qual R é definido como anteriormente, com um produto de fórmula geral:N-Het' (III)Cl em que Het' é definido como anteriormente para Het com a excepção de representar um radical 1,8-naftiridino-2-ilo substituído na posição 7 por um radical alquiloxilo ou alquiltio e em que A ê definido como anteriormente, e em seguida se isolar o produto obtido transformando-o eventualmente, se adequado, num sal farmaceuticamente aceitável;ou por:B - para a preparação de um produto de fórmula geral (I) definido como anteriormente, se fazer reagir um produto de fórmula geral:RCO-XV) em que R é definido como anteriormente e X representa um átomo de halogénio ou um resto de éster reactivo, com um produto de fórmula geral:66 908LG/MB n2. 2718/87SC 4890 (IV) em que A e Het são definidos como anteriormente, e em seguida se isolar o produto obtido e transformá-lo eventualmente, se adequado, num sal farmaceuticamente aceitável;ou por:C - para a preparação de um produto como anteriormente, se fazer reagir um sal alcalino de um ácido de fórmula geral:R-COOH (II) em que R é definido como anteriormente, com um produto de fórmula geral:em que R^ representa um radical alquilo, contendo 1 a 4 átomos de carbono, em cadeia linear ou ramificada ou um radical fenilo, e A e Het são definidos como anteriormente e em seguida se isolar o produto obtido e o transformar se desejado e se adequa do, num sal farmaceuticamente aceitável.
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