HU197573B - Process for production of new derivatives of condensed pirrol and medical compositions containing them as active substance - Google Patents

Process for production of new derivatives of condensed pirrol and medical compositions containing them as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU197573B
HU197573B HU875398A HU539887A HU197573B HU 197573 B HU197573 B HU 197573B HU 875398 A HU875398 A HU 875398A HU 539887 A HU539887 A HU 539887A HU 197573 B HU197573 B HU 197573B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
naphthyridin
alkyl
chloro
substituted
Prior art date
Application number
HU875398A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46007A (en
Inventor
Jean-Dominique Bourzat
Marc Capet
Claude Cotrel
Richard Labaudiniere
Philippe Pitchen
Gerard Roussel
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of HUT46007A publication Critical patent/HUT46007A/hu
Publication of HU197573B publication Critical patent/HU197573B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Rolls And Other Rotary Bodies (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány (I) általános képletű, új pirrol-származékok, savaddíciós sóik és optikai izomerjeik előállítására vonatkozik; a képletben
A csoport a pirrolgyűrűvel izoindolin- vagy
6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazin-csoportot képez,
Hét jelentése egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport,
R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-, 3-6 szénatomos oxo-cikloalkil-csoporttal, az alkilrészekben 1-4 szénatomos dialkil-amino-, 1-5 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-N- 1-4 szénatomos alkil-amino-,
1- 4 szénatomos alkanoil-l-piperazinil-, piperidino-, piperidino-karbonil-csoportta! vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy
R jelentése 5-oxo-2- vagy -3-pirrolidinil-csoport, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-csoporttal helyettesített
2- , 3- vagy 4-piperidil-csoport;
az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak, és a piperidinocsoport lehet helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy oxocsoporttal lehet helyettesítve.
A találmány szerinti eljárással az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Hét jelentése a fentiekben megadott, kivéve
Hét 7-es helyzetben aklil-oxi-csoporttal helyettesített, 1 -8-naftiridin-2-il-csoport jelentését, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy (II) általános képletű savat vagy ennek egy alkálifémsóját — ahol R jelentése a fentiek szerinti —, egy (IH) általános képletű vegyülettel — a képletben
Hét’ jelentése a fentiekben Hét jelentésére megadottak szerinti, kivéve Hét 7-es helyzetben alkil-oxi-csoporttal helyettesített
1,8-naftiridin-2-il-csoport jelentését, és
A jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk.
A reagenseket általában kondenzálószer, mint 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-én vagy
1,5-diaza-biciklo [5.3.0] non-5-én, vagy kvaterner ammóniumvegyület, mint trietil-benzil-ammónium-hidroxid jelenlétében, szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban, 20°C és 100°C közötti hőmérsékleten, amennyiben a sav alkálifémsóját alkalmazzuk, úgy dimetil-formamidban reagáltatunk 20°C-os hőmérsékleten.
A (III) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyület kfórozásával állíthatjuk elő, a képletben
A és Hét jelentése a fentiekben megadott.
A reagenseket általában klórozószer, mint szulfinil-klorid vagy foszfor-oxi-klorid, vala2 mint katalitikus mennyiségű dimetil-formamid jelenlétében reagáltatjuk, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, vagy bármely más, a szakember számára ismert olyan reagenssel, amely a hidroxilcsoportot klóratommá alakítja, anélkül, hogy a molekula egyéb részeit megváltoztatná.
A (IV) általános képletű vegyületeket a 815 019 sz. vagy a 835 325 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel vagy ennek alkalmazásával állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű vegyületet — ahol
R jelentése a fentiekben megadott,
X jelentése halogénatom, mint klóratom vagy egy reakcióképes csoport, mint imidazol-1-il-csoport, vagy
R”CO-O- általános képletű csoport, ahol
R” jelentése alkilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott.
A reagenseket általában szerves oldószerben, mint kloroformban, diklór-metánban, vagy éterben, mint tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy dimetil-formamidban reagáltatjuk, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, bázis, mint nátriumhidrid, vagy savakceptor, mint trietil-amin vagy piridin jelenlétében.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános képletű sav alkálifémsóját egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R4 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, és
A és Hét jelentése a fentiekben megadott.
A reagenseket általában szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban reagáltatjuk, 0°C és 25°C közötti hőmérsékleten.
A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol
R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
A és Hét jelentése a fentiekben megadott.
A reagenseket általában szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban és bázis, mint a 1 kálifém-hidrid jelenlétében reagáltatjuk, —5°C és +25°C közötti hőmérsékleten.
A (VI) általános képletű vegyületet nem szükséges elkülöníteni a találmány szerinti eljárás során való alkalmazáshoz. Elegendő, ha a (VII) és a (IV) általános képletű vegyületeket kondenzáljuk, és ezt követően adjuk a reakcióelegyhez a (II) általános képletű sav alkálifémsóját.
Amint az a szakember számára ismert, az R szubsztituens néhány jelentése inkompatibilis a reakció során alkalmazott reagensek-2197573 kel, és ezért ezeket a csoportokat védőcsoporttal kell ellátni vagy az eljárás megkezdése előtt vagy az eljárás fentiekben ismertetett bizonyos fázisaiban. Nevezetesen akkor, ha az R szubsztituens primer vagy szekunder aminocsoporttal vagy hidroxilezett csoporttal helyettesített, amely nem kívánt mellékreakciókhoz vezet. Ebben az esetben az említett csoportokat — a szakember számára ismert módszerek szerint — védőcsoporttal kell ellátni és a reakció befejeződése után a védőcsoportokat el kell távolítani.
Az (I) általános képletű, új vegyületeket az ismert, szokásos módszerekkel lehet tisztítani, mint kristályosítás, kromatográfiás eljárás vagy szerves vagy bázisos közegben végzett szukcesszív extrahálás.
Az (1) általános képletű új vegyületek savaddíciós sóvá alakíthatók savval, szerves oldószerben, mint alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott oldószerben. A keletkezett só kiválik, adott esetben az oldat betöményítése után, és szűréssel vagy az oldószer leöntésével különítjük el.
Az (I) általános képletű új vegyületek különlegesen értékes farmakológiai tulajdonságúak, így anxiolitikus, hipnotikus, antikonvulzív, antiepileptikus és miorelaxáns hatásuk kimutatható. Kedvező az affinitásuk a benzodiazepin receptorokhoz in vitro, 0,4 és 200 nmól közötti koncentrációban, és amely módszert Blanchard, J.C. és Jolou, J. írtak le a Neurochemistryben [40, 601 (1983)], ezt Squire és Braestrup Nature-ben [266, 732 (1977)] ismertetett munkája inspirálta.
Állatokban (egerekben) 0,3 mg/kg és 200 mg/kg közötti adag orálisan alkalmazva hatásosnak bizonyult a pentetrazolla! indukált konvulziók ellen, amely módszer hasonló az Everett és Richards, J. által a J. Pharmacol-ban [81,402, (1944)] ismertetett módszerhez.
Az (1) általános képletű új vegyületek és sóik toxicitása csekély. LD50 értéke egerekben általában 300 mg/kg és 900 mg/kg közötti, orális adagolás esetén.
A gyógyászatban mind az (I) általános képletű vegyületek, mind pedig gyógyászatban elfogadható sóik alakjában is alkalmazhatók, vagyis a javasolt adagok nem toxikusak.
Gyógyászatban alkalmazható sók például az ásványi savakkal képzett savaddíciós sók, mint hidroklorid, szulfát, nitrát, foszfát vagy szerves savakkal képezett sók, mint acetát, propionát, szukcinát, benzoát, fumarát, maleát, metánszulfonát, izotionát, tiofillin-acetát, szalicilát, fenolftalinát, metilén-bisz (β-οχί-naftoát) vagy ezen vegyületek helyettesített származékai.
Különösen értékesek»azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol az A-csoport a pirrolgyűrűvel izoindolincsoportot, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-csoportot képez, Hét jelentése egy halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport és R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy alkil-oxi-, dialkil-amino-, alkil-karbonil-amino-, l-piperazini!-, piperidino-, piperidino-karbonil- vagy fenilcsoporttal van helyettesítev vagy R pirrolidin-2-il-csoportot vagy 3- vagy 4-'piperidil-csoportot jelent. Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak. A piperidino-csoport lehet helyettesítetlen vagy bármely helyzetben egy vagy több alkil- vagy oxo-csoporttal lehet helyettesítve.
Különösen értékes vegyületek az alábbiak: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo- (RS)-izoindolin-l-il-4-acetil-amino-butirát, 2-(7-klór-l,8-naftiridin.-2-il)-3-oxo-(RS)-izoindoEn-1 -il - (1 -propioni 1 -4-piperid il) -karboxiiát,
2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo- (RS)-izoindolin-l-il-5-metil-hexanoát,
2- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo- (RS) -izoindolin-1 -il-3-diizopropil-amino-propionát.
A következő példák a találmány gyakorlati kivitelezését mutatják be, anélkül, hogy annak oltalmi körét korlátoznák.
1. példa
16,5 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához argonatmoszférában, 20°C körüli hőmérsékleten
9,2 g 3-dimetil-amino-propionsav-hidro-kloridot és 16,7 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7ént adunk, és a kapott szuszpenziót 24 órán keresztül 20°C körüli hőmérsékleten keverjük. Ekkor 200 ml desztillált vizet és 200 ml dik'ór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist leöntéssel elkülönítjük, majd háromszor 50—50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 50— 50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és ezt követően szárazra betöményítjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 80°C-on. A kapott maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot kétszer 100—100 ml 1 π vizes hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 50 ml diklór-metánnal mossuk, és a pH értékét 10 n nátrium-hidroxid-oldattal 11 körüli értékre állítjuk be, és kétszer 150—150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 30—30 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 60°C-on betöményítjük. Átkristályositjuk, és az így kapott 2,9 g termék 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindolin -1 -i 1-3-dimetil - aminopropionát, amely 150°C-on olvad.
A 3-dimetil-amino-propionsav-hidrokloridot a Clarké, H.T., Gillespie, H.B., Weisshaus,
S.Z. által a J. Am. Chem. Soc-ben ismer3
-3197573 tetett módszer szerint állíthatjuk elő [55, 4571 (1933)j
A 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -ízoindolin-1 -ont a következő módszerrel állíthatjuk elő: 15,5 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1 -önhöz cseppenként keverés közben 200 ml szulfinil-kloridot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával keverés közben forraljuk 1 órán át, ezt követően 10,5 ml dimetil-formamidot adunk hozzá, és további 3 órán át forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Ezt követően lehűtjük.60°C körüli hőmérsékletre, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa, 60°C-on) betöményítjük. A kapott maradékhoz 100 ml diklór-metánt adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa, 60°C-on) betöményitjük. A kapott maradékhoz 100 ml diklór-metánt adunk, és 10 percen keresztül keverjük. A nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük. 15 ml diklór-metánnal, majd kétszer 25—25 ml diizopropil-éterrel mossuk, és levegőn megszárítjuk. így 12,4 g 3-kIór-2-(7-kIór-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin - 1 - ont kapunk amely 300°C-on nem olvad.
A 3-hidroxi-2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1 -ont a 815 019 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
2. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 8,25 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftirídin-2-il)-izoindolin-1-ónból, 4,25 g 4-dimetil-amiηο-vajsav-hidrokloridból és 7,6 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, és így
4,1 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin- l-i 1-4-dimetil-amino-butirátot kapunk, amely 140°C-on olvad.
A 4-dimeti)-amino-vajsavat a Harries, C., Duvel, F. Liebigs Ann. Chem.-ben [(1915) 410, 54] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
3. példa
6,6 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -izoindolin-1-on 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához argonatmoszférában, 20°C körüli hőmérsékleten
2,4 g 4-metil-pentánsavat és 3,05 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-ént adunk, és a kapott szuszpenziót 24 órán keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten. Először 500 ml desztillált vizet és 150 ml diklór-metánt adunk hozzá. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük, majd kétszer 150—150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és háromszor 50—50 ml desztillált vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60°Con betöményitjük. A kapott olajos maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 150 g szilikagélt tartalmazó 3,5 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével. Először 200 ml oldószerrel eluálunk, az ennek megfelelő eluátu4 rnot kiöntjük; ezt követően 900 ml oldószerrel eluálunk, ezt az eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on betöményitjük. Etanolban való átkristályosítás után 4 g 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l-il-4-metil-pentanoátot kapunk, amely 147°C on olvad.
4. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1-on 100 ml vízmentes dimetil-íormamiddal készített oldatából, 5,4 g 1-metil-3-piperidin-karbonsav-hidrokloridból és
10,7 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, és a kapott terméket 1000 ml vízbe öntjük, szűrjük, és levegőn szárítjuk. Ekkor 11,3 g terméket kapunk, amely 70°C körüli hőmérsékleten olvad. A kapott szilárd terméket 40 ml etanolban oldjuk. A kapott meleg oldathoz 3 g fumársav 30 ml etanollal készített oldatát adjuk. A kapott kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, 15 ml etanollal mossuk, csökkentett nyomáson (0,07 kPa), 45°C-on szárítjuk, fgy 9,8 g 2- (7-klór-1,8-naf tiridin-2-il) -3-oxo-izoindolin-1 -il-1 -metil-3-piperidin-karboxilát savas fumarátját kapjuk, amely 211°C-on olvad.
Az 1 -metil-3-piperidín-karbonsav-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:
17,1 g l-metil-3-piperidin-karbonsav-etil-észtert 67 ml 6 n vizes hidrogén-klorid-oldatban oldjuk. Hat órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk, betöményitjük, a kapott maradékot acetonban kikristályosítjuk. fgy 15,7 g l-metil-3-piperidin-karbonsav-hidrokloridot kapunk, amely 186°C-on olvad.
5. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 5,4 g 1-metil-4-piperidin-karbonsav-hidrokloridból és
10,7 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, a kapott maradékot kétszer etanolban, majd acetonitrilben átkristályositjuk, így 5,6 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-1 -il -1 -metil-piperi din-4-karboxil á tót kapunk, amely 136°C-on, majd 157°C-on olvad.
Az l-metil-piperidin-4-karbonsav-hidrokloridot a 4. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyet az l-metil-piperidin-3-karbonsav-hidroklorid előállításakor ismertettünk, azonban 8,6 g l-metil-piperidin-4-karbonsav-etil-észterből és 33 mi 6 n vizes hidrogén-klorid-oldatból indulunk ki. Acetonban való átkristályosítás után 6,5 g 1-metil-piperídin-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk, amely 231°C-on olvad.
Az l-metil-piperidin-4-karbonsav-etiI-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 15,7 g piperidin-4-karbonsav-etil-észter 8 ml vízzel készített oldatához, amelyet 5°C körüli hőmér-4197573 sékleten tartunk, 15 perc alatt ugyanezen a hőmérsékleten 20,3 ml 37%-os (tömeg/térfogat) formaldehid-oldatot adunk, majd 15 perc múlva 11,5 g hangyasavat. Négy órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük, és a reakcíóelegy pH-értékét 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10 körüli értékre állítjuk be. Háromszor 150—150 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 70°C-on betöményítjük, így 13,5 g 1-metil-piperidín-4-karbonsav-etil-észtert kapunk olajként, amelyet minden további tisztítás nélkül a további szintézisek során alkalmazhatunk.
6. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,9 g 3-klór-2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1 -on 70 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 4,4 g 3-diizopropil-amino-propionsav-hidrokloridból és 7,45 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, és a kapott maradékot acetonitrilben, és ezt követően etanolban átkristályositjuk, így 2,7 g 2- (7-klór-1,8-nafti’ridin-2-i!)-3-oxo-izoindolin-l-il-3-diizopropil-amino-propionátot kapunk, amely 135°C-on olvad.
A 3-diizopropil-amino-propionsav-hidrokloridot a 4. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyet az l-metil-píperidin-3-karbonsav előállításakor ismertettünk, azonban 5 g 3-díizopropil-amino-propionsav-etil-észterből és 35 ml vizes 6 n hidrogén-klorid-oldatból indulunk ki. Acetonban való átkrisiályosítás után 2,3 g 3-diizopropil-amino-propionsav-hidrokloridot kapunk, amely 170°C-on olvad.
A 3-diizopropil-amino-propionsav-etil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 28,5 ml diizopropil-amin és 40 ml etanol oldatához cseppenként, 30 perc alatt, 18,1 g 3-bróm-propionsav-etil-észtert adunk, és hőmérsékletét 25°C-on tartjuk. A kapott szuszpenziót visszafolyató alkalmazásával 4 órán keresztül forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 100 ml vízzel és 70 ml 4 n vizes hidrogén-klorid-oldattal felvesszük. 100 ml etil-éterrel mossuk, és a pH-értékét vizes 4 n nátrium-hidroxid-oldattal 9 körüli értékre állítjuk be. A keletkezett olajat háromszor 150—150 diklór-metánnal extraháljuk. Kétszer 100—100 ml vízzel mossuk, szárítjuk, a kapott diklór-metános oldatot betöményítjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on. így 11,6 g 3-diizopropil-amino-propionsav-etil-észtert kapunk, olajként amelyet a további szintézisek során minden tisztítás nélkül felhasználhatunk.
7. példa
12,3 g 2- (7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-izoindolin-1 -on 200 ml diklór-metánnal készített oldatához 20°C körüli hőmérsékleten 27 ml trietil-amint adunk. Ezt követően cseppenként, 20 perc alatt 10,8 g 4-metiI8
-pentánsav-kloridot és 50 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk, és a reakcióelegyet 19 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. A kapott szuszpenziót 800 ml vízbe öntjük, és a keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és elimináljuk. a szerves fázist leöntjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük (2,7 kPa). A kapott olajos maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 150 g szilikagélt (0,063— 0,2 mm) tartalmazó, 2,7 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metánt használunk, 50 ml-es frakciókat eluálunk. A 6—18. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on betöményítjük. A kapott maradékot acetonitrilben átkristályositjuk, és így 4,9 g 2-(7-metoxi-1,8-naftiriclin-2-i 1)-3-oxoizolindolin-l-il-4-metil-pentanoátot kapunk, amely 133°C-on .olvad.
A 4-metil-pentánsav-kloridot Kogl, F. és Salemink, C. A. által a Rec. Trav. Chim.-ben [71, 779—797. (1952)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
8. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban β,9 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridín-2-il}-izoindolin-1 -on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 5,1 g 1-acetil-piperidin-4-karbonsavból és 4,6 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, és aceton és víz 2:1 térfogatarányú elegyében, majd etanolban átkristályositva 7,5 g 2- (7-klór-l,8-naf tiridin-2-iI)-3-oxo-izoin dolin-1 - il-1 -acetil-4-piperidil-karboxilátot kapunk, amely 101°C-on olvad.
9. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1 -on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 3,9 g 5-metil-hexánsavból és 4,6 g 1,8-diaza-biciklo[5.4,0] undec-7-énből indulunk ki, és etanolban történő átkrisiályosítás után 8 g 2-(7-klór 1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindolin-I -il-5-metil-hexanoátot kapunk, amely 132°C-on olvad.
10. példa
A 7. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,8 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-izoindolin-1 -on 100 ml diklór-metánnal készített oldatából, 10,1 g trietil-amirból, 6,4 g 5-metil-hexánsav-kloridból és 50 mg 4-dimetil-amino-piridinből indulunk ki. A kezelés után kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 100 g szilikagélt (0,063—0,2 mm) tartalmazó, 2,8 cm átmérőjű osí lopon, eluensként diklór-metánt használunk, és 30 ml-es frakciókat gyűjtünk össze. A 19—94. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott maradékot 75 ml heptánban átkristályosítjuk, 5,6 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindolin -1 -il-5-metil-hexanoátot kapunk, amely !05°C-on olvad.
-5197573
11. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-on 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatából, 5,5 g 1-propionil-piperidin-4-karbonsavból, 4,6 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, ezt követően etanolban átkristályosítjuk, és így 4,9 g 2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3oxo-izoindol in -1 -il -1 -propionil-4-piperidil-karboxilátot kapunk, amely 189°C-on olvad.
Az 1-propionil-piperidin-4-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 25,8 g piperidin-4-karbonsav és 100 ml propionsavanhidrid elegyét 2 óra és 30 percen keresztül 135°C körüli hőmérsékleten hevítünk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7kPa) betöményítjük. A kapott maradék olaj, amelyet 200 ml diklór-metánnal felveszünk. A diklór-metánnal kapott oldatot négyszer 80—80 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott olajat 50 ml etil-éterben keverés közben kristályosítjuk ki. így 5,8 g 1 -propionil-piperidin -4-karbonsavat kapunk, amely 91 — 94°C-on olvad.
12. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 29,7 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-íl)-izoindolín-1-on 300 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 13,1 g
4-acetil-amino-vajsavból és 13,7 g 1,8-diaza-biciklo (5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, és a kapott terméket acetonitrilben átkristályosítva 18 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo- izo in dolin-1 -i 1-4-acetil-amino-butirátot kapunk, amely 186°C-on olvad.
13. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 4,95 g 3-kIór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-on 60 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatából, 2,05 g fenil-ecetsavból és 2,25 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0] undec-7-énből indulunk ki. A kapott anyagot etil-acetátban átkristályosítjuk, 4,4 g 2- (7-klór-l, 8-n aftirid in-2-i l) -3-oxo-izoindolin-1-il-fenil-acetátot kapunk, amely 222—
224°C-on olvad.
14. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1-on 100 ml vízmentes .dimetil-formamiddal készített oldatából, 3,9 g DL-pirrolidon-5-karbonsavból és 4,6 g 1,8-dia za-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki. A kapott anyagot dimetil-formamidban átkristályosítjuk, és így 8,8 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindolín-1 -il.-5-οχο-pirrolidin-2-karboxilátot kapunk, amely 255°C-on olvad (bomlás közben).
15. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-l ,8-naftiridin6
-2-il)-izoindolin-l-on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 5,55 g Ν,Ν-pentametilén-szukcinamidsavból (szukcinsav-monoamid) és 4,6 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0] undec-7-énből indulunk ki. A kapott anyagot acetonitrilben, majd etanolban átkristályosítjuk, és így 7,5 g 2-(7-klór-l,8-naftiri din-2-il) -3-oxo-izoindolin-l -il-N,N-pentametilén-szukcinamátot kapunk, amely 199°Con olvad.
Az Ν,Ν-pentametilén-szukcinamidsavat Pressman, D., Bryden, J.M., Pauling, L. által a J. Am. Chem. Soc.-ben [70, 1352. (1948)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
16. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin)-2-il)-izoindolin-l-on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 6,7 g 3- (2,6-dimetil-piperidino) -propionsav-hídrokloridból és 10,7 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, és etanolban való átkristályosítás után 6 g 2-(7-klór-l,8-naft iridin-2-il) -3-oxo-izoindolin-l -il-3- (2,6-dime’il-piperidinoj-propionátot kapunk, amely l59°C-on olvad.
A 3- (2,6-dimetil-piperidino)-propionsavat a 4. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amely példában az l-metil-piperidin-3-karbonsav-hidroklorid előállítását ismertettük, azonban 12,5 g 3-(2,6-dimetiI-piperidino)-propionsav-etil-észterből és 35 ml 6 n vizes hidrogén-klorid-oldatból indulunk ki. így 3-(2,6-dimetil-piperidino) -propionsav-hidrokloridot kapunk, amely 215°C-on olvad.
A 3- (2,6-dimetil-piperidino)-propionsav-etil-észter-hidrokloridot a 6. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyben a 3-diizopropil-amino-propionsav-etil-észter előállítását ismertetjük, azonban 18,1 g 3-bróm-propionsav-etil-észterből, 27 ml 2,6-dimetilpiperinidinből és 30 ml etanolból indulunk ki. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük, és a kapott maradékot 50 ml vízzel és 30 ml 4 n vizes hidrogén-klorid-oldatta 1 felvesszük. A vizes fázist kétszer 80—80 ml etil-éterrel mossuk, 40 ml vizes 4 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A nem oldékony olajat háromszor 120—120 ml etil-éterrel extraháljuk; a szerves extraktumokat ezt követően kétszer 80—80 ml vízzel mossuk, betöményítjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C-on.
A kapott maradékot 100 ml etil-éterben oldjuk. A kapott oldathoz 13,4 ml 4,5 n gázalakú hidrogén-klorid etil-éterrel készített oldatát adjuk. A termék kiválik. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, mossuk, és levegőn szárítjuk. így 14,4 g 3-(2,6-dimetil-piperidino)-propionsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk, amely 146°C-on olvad.
17. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-6197573
-2-i l)-izoindol in -1 -on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 6,2 g
4-piperidino-vajsav-hidrokloridból és 10,7 g
1.8- diaza-bicikIo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, etanolban való átkristályosítás után
9,4 g 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-1 -íí) -4-piperidino-butirátot kapunk, amely 166°C-on olvad.
A 4-piperidino-vajsav-hidrokloridot a 4. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amely példánkban az 1 -metil-piperidin-3-karbonsav-hidroklorid előállítását ismertetjük, azonban' 19,9 g ft-piperidino-vajsav-etil-észterből és 66,5 ml 6 n vizes hidrogén-klorid-oldatból indulunk ki, az elegyet 24 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. fgy 16,3 g 4-piperidino-vajsav-hidrokloridot kapunk, amely 190°C-on olvad.
A 4-piperidino-vajsav-etil-észtert a 6. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyben a 3-diizopropil-amino-propionsav-etil-észter előállítását ismertettük, azonban 48,8 g 4-bróm-vajsav-eíil-észterből, 42,5 g piperidinből és 75 ml etanolból indulunk ki. A reakcióelegyet 200 ml vízzel és 120 ml 4 n vizes hidrogén-klorid-oldattal felvesszük. 150 ml etil-éterrel mossuk, a vizes fázis pH-értékét 4 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9 körüli értékre állítjuk be. A keletkezett olajat háromszor 150—150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük, 70°C-on. így 47 g 4-piperidino-vajsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában, amelyet minden tisztítás nélkül felhasználhatunk a további szintézisek során.
18. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 4,3 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-on 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 2,2 g
3-(2-oxo-piperidino)-propionsavból és 2 g
1.8- diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki. A reakcióelegyet vízzel felvesszük, diklór-metánnal extraháljuk, és az oldószert bepároljuk, a kapott maradékot acetonitrilben átkristályositjuk. Az így kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 100 g szilikagélt (0,063 — 0,2 mm) tartalmazó
2,3 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metánt alkalmazunk, 50 ml-es frakciókat gyűjtünk össze. Az 56—64. frakciókat egyesítjük, betöményítjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20°C-on. A kapott maradékot acetonitrilben átkristályositjuk. így 2,8 g 2-(7klór-1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindol in-1 -il-3- (2-oxo-piperidino) -propioná tót kapunk, amely 175°C-on olvad.
A 3-(2-oxo-piperidino)-propionsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 3,8 g kálium 15 ml vízzel készített oldatát 9,2 g 3-(2-oxo-piperidino)-propionsav-metil-észter 40 ml etanollal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül 20°C körüli hőmér12 sékleten keverjük, ezt követően csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml vízzel felvesszük. Az oldatot 50 ml etil-éterrel mossuk, majd a pH-értékét 4 n vizes hidrogén-klorid-oldattal 1 körülire állítjuk be, és háromszor 100—100 ml diklór metánnal extraháljuk. Vízzel való mosás és szárítás után a diklór-metánnal készített oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. így 2,3 g 3- (2-oxo-piperidino) -propionsavat kapunk, amely 105—110°C-on olvad.
A 3-(2-oxo-piperidino)-propionsav-metil-észtert a Takahata, H. és munkatársai által a Chem. Pharm. Bull.-ben [28, (12), 36323638. (1980)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
19. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 5-klór-6-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il) 7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazinból, 9,6 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énbőí és 4,8 3-dimetil-amino-propionsavhidrokloridból indulunk ki. Acetonitrilben átkristályosítva 2,2 g 6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) 7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazin-5-iI-3-dimetil-amino-propionátot kapunk, amely 200°C-on olvad.
Az 5-k lór-6- (7-klór-l ,8-naf t ir id in-2-il) -7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazint a következőképpen állíthatjuk elő: 23,2 g5-hidroxi-6- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazinhoz cseppenként 300 ml szulfinil-kloridot adunk keverés közben. A reakcióelegyet keverés közben, viszszafo'yató alkalmazásával forraljuk 1 órán keresztül, ezt követően 1 ml dimetil-formamidot adunk hozzá, és ismét forraljuk visszafolyató alkalmazásával 3 órán keresztül, majd lehűtjük 60°C-ra, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott maradékhoz 100 ml diklór-metánt adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott szilárd maradékhoz 100 ml diklór-metánt adunk, és 10 percen keresztül keverjük. A kapott nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, 15 ml diklór-metánnal mossuk, majd kétszer 25—25 ml diizopxnpil-éterrel, és a levegőn szárítjuk. így 21 g 5-klór-6- (7-klór-1,8-naf tiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazint kapunk, amely 264°C-on olvad.
Az 5-hidroxi-6- (7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazint a 815 019 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.
A 3-dimetil.-amino-propionsav-dihidrogén-dikloridot a Clarké, H.T. és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc.-ben [55, 4571 (1933)1 ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
20. példa
6.6 g 3-klór-2-(7-kIór-l,8-naftiridin-2-il)izoindolin-1-on 60 ml vízmentes dimetil-form7
-7197573 amiddal készített oldatához, amelyet 20°C-on tartunk, 4,2 g nátrium- (4-acetil-1 -piperazinil)-acetátot adunk, és a reakcióelegyet 15 órán keresztül 20°C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd 3 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-ént adunk hozzá, és ismét 24 órán keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet 250 ml vízzel felvesszük, és háromszor 150—150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük, az ezután kapott maradékot etanolban átkristályosítjuk, az ezután kapott maradékot etanolban átkristályositjuk. ígv 3,7 g 2-(7-klór1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindoíin-1 - il - (4-acetil-1-piperazinil)-acetátot kapunk, amely 192°C-on olvad.
A nátrium -(4-acetil-1 -piperazinil)-acetátot a következőképpen lehet előállítani: 4,3 g
4-acetil· 1-piperazinil-ecetsav-etil-észtert 20 ml etanol és 20 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 80°C-on betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 80 ml izopropil-éterben szuszpendáíjuk és keverjük, ezt követően szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. így 4,3 g nátrium- (4-acetil -1 - piperazinil) -acetátot kapunk, amely 100—105°C-on olvad.
A (4-acetil-1-piperazinil) -ecetsav-etil-észtert a Nardi, D. és Massarani, E. által a J. Med. Chem.-ben [14 (7), 635 (1971)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk, elő.
21. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftirídin-2-il)-izoindolin-l-on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 4,8 g 4-propionil-amino-vajsavból és 4,6 g 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, és a kapott anyagot acétonitrilben átkristályosítva
6,6 g 2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindolin-1 -il-4-propionil-amino-butirátot kapunk, amely 179°C-on olvad.
A 4-propionil-amino-vajsavat a következőképpen lehet előállítani: 10,3 g 4-amino-vajsav 10 ml propionsavanhidriddel készített elegyéhez 15 perc alatt 20°C körüli hőmérsékleten, 5 csepp tömény kénsavat (sűrűség = 1,83) adunk, és az elegyet 100°C körüli hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül. Lehűtés után szilárd anyag kristályosodik ki, amelyet szűréssel elkülönítjük, ötször 100— 100 ml etil-éterrel mosunk és szárítunk. így
9,8 g 4-propionil-amino-vajsavat kapunk, amely 85—90°C-on olvad.
22. példa
9,2 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il) -3-hidroxi-izoindolin-1-on és 20 ml trietil-amin 150 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához 20°C körüli hőmérsékleten 20 perc alatt 9 g 2-metil-propoxi-ecetsav-klorid 20 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát adjuk, ezt kÖve8 tőén 50 mg 4-dimetil-amino-piridint, és visszafolyató alkalmazásával 16 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, majd 100 ml diklór-metánnal extraháljnk. Vízzel való mosás és szárítás után csökkentett nyomáson (3 kPa) betöményítjük. a kapott maradékot kétszer átkristályositjuk etanolban. így 7,9 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l-il-2-metil-propoxi-acetátot kapunk, amely 114°C-on olvad.
A 2-metil-propoxi-ecetsav-kloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 5 ml tionil-kloridot
8,3 g 2-metil-propoxi-ecetsav 50 ml kloroformmal készített oldatához adunk 15 perc alatt— Az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. így 7,5 g 2-metil-propoxi-ecetsav-kloridot kapunk olaj alakjában, amelyet a további szintézisek során minden további tisztítás nélkül alkalmazhatunk.
A 2-metil-propoxi-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 200 ml izobutil-alkoholt 100°C körüli hőmérsékleten tartunk, és 12,7 g fém-nátriumot adunk hozzá, és amíg el nem tűnik, folytatjuk a melegítést. Ekkor 1 óra alatt 23,6 g klór-ecetsavat adunk hozzá, és folytatjuk a melegítést 2 órán keresztül. Lehűtés után a reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük. A vizes fázist 200 ml etil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson (3 kPa) térfogatának felére betöményítjük, majd 1 n \izes hidrogén-kloríd-oldattal a pH-értékét 1 körülire állítjuk be. A keletkezett olajat háromszor 150—150 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson (3 kPa) betöményítjük. A kapott maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, így 21,8 g 2-metil-propoxi-ecetsavat kapunk, amely 92—96°C-on forr 0,93 kPa nyomáson.
23. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,6 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-on 60 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatából, 4,3 g 1 -izopropil -piperidin-4-karbonsav-hidrokloridból és
7.1 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből mdulunk ki. Acetonitrilben átkristályosítva
4.1 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 120 ml etanolban visszafolyató alkalmazásával oldunk; 1,03 g fumársav 20 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. Acetonitrilben átkristályosítva 4,9 g 2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindolin-l -il- (1 -izopropil-4-piperidil)-karboxiiát savat fumarátját kapjuk, amely 184°C-on olvad.
Az 1 -izopropil-piperidin-4-karbonsav-hidrokloridot a 4. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyben az l-metil-piperidin-3-karbonsav-hidroklorid előállítását ismertetjük, azonban 6,5 g l-izopropil-piperidin-4-karbonsav-etil-észter - hidrokloridból és
18,6 ml 6 n vizes hidrogén-klorid-oldatból indulunk ki. így 4,5 g 1 -izopropil-piperidin-8197573
4-karbonsav-hidrokloridot kapunk, amely 260—265°C-on olvad.
Az 1 -izopropil-piperidin-4-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot a következőképpen lehet előállítani: 6,15 g 2-bróm-propán 50 ml propanollal készített oldatához 10 perc alatt
15,7 g piperidin-4-karbonsav - etil - észtert adunk 25°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet 48 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk, ezt követően csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A hiaradékot 150 ml 1,5 n vizes hidrogén-klorid-oldattal felvesszük. A kapott oldatot kétszer 100—100 ml etil-éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját 4 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9 körüli értékre állítjuk be, háromszor 100— 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott meradékot 30 ml etanolban oldjuk, a kapott oldathoz 12 ml etil-éteres, 4,5 n gázalakú hidrogén-klorid-oldatát adjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, mosstfk és szárítjuk, fgy 6,9 l-izopropil-4piperidil-ka rbonsav-etil-ész tér-hidrokloridot kapunk, amely 195—200°C-on olvad.
24. példa
3,9 g N-acetil-p-alanin 66 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 6,6 g 3-klór-2-(7- klór-1,8-n a f t i r i d i n - 2-i I) - izoin aol in - 1 - ont adunk. A kapott bezsszínű szuszpenzióhoz cseppenként ö,8 g 1,8-diaza-bicikio [5.4.0]undec-7-ént adunk, és a reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékleten keverjük 18 órán keresztül. Ezt követően ismét 1 g N-acetil-6-alanint, majd 1 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-ént adunk, és 20°C körüli hőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 130 ml vízbe öntjük. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, háromszor 25—25 ml vízzel mossuk, és kromatográfiás eljárással tisztítjuk 50 kPa nyomáson, 500 g szilíkagélt tartalmazó, 5 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk, 75 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 7—9. frakciót gyűjjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott szilárd anyagot acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 3,9 g 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoin dől in -1 -il-3-acetiI-amino-propanoátot kapunk, amely 220°C-on olvad.
Az N-acetil-p-alanint a 21. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyet a 4-propionil-amino-vajsav előállításánál ismertettünk, azonban 8,9 g β-alaninből, 9,6 g ecetsavanhidridből indulunk ki. így 12,9 g N-acetil-β-alanint kapunk olaj alakjában, amelyet a további szintézisek során minden tisztítás nélkül felhasználhatunk.
25. példa
A 24. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 5 g 5-acetil-amino-pentánsav 66 ml dimetil-formamiddal készített oldatából, 6,6 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin -2-il) 16
-izoindolin-l-onból és 4,7 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0] undec-7-énből indulunk ki. Acetonitrilben átkristályosítva 3,3 g 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l -il-5-acetil-amino-pentanoátot kapunk, amely 185°C-on olvad.
Az 5-acetil-amino-pentánsavat a 21. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő; amelyet a 4-propionil-amino-vajsav előállításakor leírtunk, azonban 11,7 g 5-amino-pentánsavból és 12,6 g ecetsavanhidridből indulunk ki. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (0,05 kPa) betöményítjük, és így 6 g 5-acetil-amino-pentánsavat kapunk olaj alakjában, amelyet a szintézisek során minden további tisztítás nélkül alkalmazhatunk.
26. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 5,2 g
4-izobutiril-amino-vajsavból és 4,6 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki. A kapott maradékot acetonitrilben átkristályosítjuk, majd kromatográfiás eljárással tisztítjuk 130 g szilíkagélt (0,063—0,2 mm) tartalmazó, 3 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk, 25 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 79—85. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott maradékot diizopropil-éterben keverés közben kikristályosítjuk, fgy 5,5 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindolin -l-il-4-izobutiril-amino-butirátot kapunk, amely 208°C-on olvad.
A 4-izobutiril-amino-vajsavat a 21. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyet a 4-propionil-amino-vajsav előállítása során ismertettünk, azonban 10,3 g 4-amino-vajsavból és 15,8 g izovajsav-anhidridből indulunk ki. így 15,5 g 4-izobutiril-amino-vajsavat kapunk ólai alakjában, amelyet minden tisztítás nélkül alkalmazhatunk a további szintézisek során.
27, példa
Az 1. példa szerinti eljárással, azonban
9,9 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 6 g 1-butiril-piperidin-4-karbonsavból és 4,6 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk 250 g szilíkagélt (0,063—0,2 mm) tartalmazó, 4,2 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyét használjuk, 70 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 82—110. frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott szilárd anyagot keverés közben diizopropil-éterrel felvesszük, ezt követően szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, fgy 6 g 2- (7-klór- 1,8-naftiridin -2-il) -3-oxo-izoindolin9
-9197573
-1-il - (l-butiril-4-piperidin) -karboxilátot kapunk, amely (165°C-on) olvad.
Az 1-butiril-4-piperidil-karbonsavat a 21. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyet a 4-propioniI-amino-vajsav előállítása során írtunk le, azonban 12,9 g 4-piperidil-karbonsavból és 15,8 g vajsavanhidridből indulunk ki. így 16 g 1 -butiril-4-piperidil-karbonsavat kapunk olaj alakjában, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a további szintézisek során.
28. példa
9,9 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -izoindolin-1 -on és 6,7 g 4-diizopropil-amino-vajsav-hidroklorid 100 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához cseppenként
10,7 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-ént adunk, és 20°C körüli hőmérsékleten, 20 órán keresztül keverjük, majd a reakcióelegyet 130 mi vízbe öntjük. A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd 200 ml diklór-metánban oldjuk. A szerves extraktumokat kétszer 35—35 ml 0,1 n vizes hidrogén-klorid-oldattat, 35 ml vizes 0,5 n hidrogén-klorid-oldattal, majd kétszer 35—35 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott maradékot 200 ml diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist kétszer 50—50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A maradékot diizopropil-éterben átkristályosítjuk, és így
7.1 g 2-(7-klór-1,8-naftiridín-2-il) -3-oxo-izoindolin l-il-4-diizopropil-amino-butirátot kapunk, amely 118°C-on olvad.
A 4-diizopropil-amino-vajsav-hidrokloridot a 4. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő. amelyben az l-metil-piperidin-3-karbonsav-hidroklorid előállítását ismertetjük, azonban
9.2 g 4-diizopropil-amino-vajsav-etil-észterbol és 28,5 ml 6 n vizes hidrogén-klorid-oldatból indulunk ki, és ezt az elegyet 6 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. így 8 g 4-diizopropil-amino-vajsavhidrokloridot kapunk, amely 136°C-on olvad.
A 4-diizopropil-amino-vajsav-etil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 39 4-bróm-vajsav-etil-észter 80 ml etanollal készített oldatához cseppenként 40,4 g diizopropil-amint adunk. A kapott oldatot visszafolyató alkalmazásával 6 órán keresztül forraljuk. A keletkezett nem oldódó anyagot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A maradékot 15 ml desztillált vízzel és 100 ml 4 n vizes hidrogén-klorid-oldattal felvesszük. A vizes fázist háromszor 75—75 ml etil-éterrel mossuk, majd 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük. A keletkezett olajat háromszor 75—75 ml etil-éterrel extraháljuk. A kapott szerves fázist csökkentett nyomáson 10 (2,7 kPa) betöményítjük. így 9,2 g 4-diizopropil-amino-vajsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában, amelyet a további szintézisek során minden tisztítás nélkül alkalmazhatunk.
29. példa
12,5 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-izoindolin-l-on 600 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 12,2 g trietil-amint, 90 ml piridint, majd 9,7 g 3-metil-vajsav-kloridot adunk, és a hőmérsékletét 25°C körüli értéken tartjuk. 4 órán keresztül keverjük 25°C körüli hőmérsékleten, és ismét 9,7 g 3-metil-vajsav-kioridot adunk hozzá, és 16 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson (3 kPa) betöményítjük, és a maradékot 500 ml vízzel felvesszük. A keletkezett nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, mossuk, szárítjuk, majd diizopropil-éter és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyében átkristályosítjuk. így 7,9 g 2-(7-k 1 ó r-1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindolin -1 -3-metil-butirátot kapunk, amely 154°C-on olví d.
30. példa
3,2 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-ízoindolin-l-on 160 ml diklór-metánnal készített oldatához 24 ml piridint, majd 30 perc alatt 5,5 g propionsav-kloridot adunk, és a hőmérsékletét 25°C körüli hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 3 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 100 ml vizet adunk hozzá.
A szerves fázist leöntjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott maradékot diizopropil-éterben kikristályosítjuk, majd diizopropil-éter és etil-acetát 25:75 térfogatarányú elegyében átkristályosítjuk. így 1 g 2-(7-klór- l,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindolin - 1-il -propionátot kapunk, amely 160°C-on olvad.
31. példa
A 30. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,4 g 2-(7-klór-l,8-naítiridin-2-il)-3-hidroxi-izoindoIin-l-on 320 ml diklór-metánnal készített oldatából, 48 ml piridinből és 12,8 g vajsav-kloridból indulunk ki. Diizopropil-éterben egyszer, majd acetonitrilben kétszer átkristályosítjuk, és így 3,4 g 2- (7-klór-1,8-na f ti ridin-2-i 1) -3-oxo-izoindolin-1-il-butirátot kapunk, amely 140°C-on olvad.
32. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-l ,8-naítiridin-2-il)-izoindolin-l-on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 4,25 g ciklohexán -4-on-karbonsavból és 4,6 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki. Acetonitrilben való átkristályosítás után 8,5 g 2- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin- 1-il-4 oxo-ciklohexán-karboxi Iá tót kapunk, amely 203°C-on olvad.
-10197573
33. példa
A 7. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 8,55 g 2-(7-bróm-1,8-naftiridin-2-il) -3-hidroxi-izoindolin-l-on 110 ml diklór-metánnal készített oldatából, 11,1 g trietil-aminból, 7 g 5-metil-hexánsav-kloridból és 50 mg
4-dimetil-amino-piridinből indulunk ki. Először hexánban kikristályosítjuk, majd etanolban átkristáiyosítva a kapott maradék 7,5 g 2- (7-bróm-1,8-naf tiridin-2-il) -3-oxo-izoindo lin-l-il-5-metil-hexanoát, amely 136°C-on ol vad.
A 2-(7-bróm-l,8-naftiridin-2-iI)-3-hidroxi-izoindolin-l-ont a 815,019 számú belga szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.
34. példa
A 7. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,3 g 5-hidroxi-6- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-6,7-dihidiO-5H-pirrolo [3,4-b] pirazin 80 ml diklór-metánnal készített oldatából, 5,05 g trietil-aminból és 3,14 g metakrilsav-kloridból, valamint 50 mg 4-dimetil-amino-piridinből indulunk ki. A kapott maradékot tisztítjuk, először acetonitrilben való átkristályosítással, majd kromatográfiás eljárással 50 g alumínium-oxidot tartalmazó 1,5 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metánt használunk, és 15 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 12—34. frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on betöményítjük. így 1,4 g 6-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazin-5-il-metakrilátot kapunk, amely 255°C-on olvad.
Az 5-hidroxi-6- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazint a 815,019 számú belga szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.
35. Példa
A 7. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,3 g 5-hidroxi-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-iI) -7-oxo-6,7-dihidro-5H-pír rolo [3,4-b] pirazin 80 ml diklór-metánnal készített oldatából, 5,05 g trietil-aminból, 4,25 g izovajsav-kloridból és 50 mg 4-dimetil-amino-piridinből indulunk ki. A kapott szilárd anyagot tetrahidrofuránnal mossuk. így 2,3 g 6- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazin-5-il-izobutirátot kapunk, amely 260—262°C-on olvad.
Az 5-hidroxi-6- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazint a 815,019 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
36. példa
6,15 g 3-hidroxi-2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1-on 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 15 perc alatt nátrium-hidrid olajos szuszpenziójának (50 tömeg%-os) 0,96 g-ját adjuk, és a szuszpenzió hőmérsékletét 0°C körül tartjuk, a reakcióelegyet keverjük, és 30 percen át 0°C-on tartjuk. Ezt követően cseppenként 30 perc alatt 2,9 ml dietil-klór-foszfátot adunk hozzá, és a hőmérsékletét 0°C körül tartjuk.
A kapott oldathoz 0°C körüli hőmérsékleten nátrium-4-acetil-amino-butanoát oldatát adjuk, amelyet 2,9 g 4-acetil-amino-vajsav 30 ml vízmentes dimetil-formamid és nátrium-hidrid olajos szuszpenziójának (50 tömeg%-os) 0,96 g-jából állítunk elő. A reakcióelegyet órán keresztül 0°C-on, majd 20 órán keresztül 20eC körüli hőmérsékleten, és végül 4 órán keresztül 80°C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük, háromszor 200—200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 350 g szilikagélt (0,063—0,2 mm) tartalmazó, 5 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva, 100 ml-es. frakciókat gyűjtünk. A 23—39. frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük 40°C-on. A maradékot acetonitrilben átkristáiyosítva g 2 (7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l-il-4-acetil-amino-butirátot kapunk, amely 190°C-on olvad.
37. példa
A 7. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3,7 g 2-(7-met il -1,8-n af tir idin-2-i 1)-3-hidroxi-izoindolin-l-ónból, 7,8 g 5-metil-hexánsav-kloridból, 12 ml trietil-aminból és 50 mg 4-dimetil-amino-piridinből indulunk ki. A kapott maradékot metil-ciklohexánban átkristályositjuk, és így 3,8 g 2-(7-metil-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindol in-1 -il-5-metil-hexanoátot kapunk, amely 144°C-on olvad.
A 3-hidroxi-2-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-ont a 2 423 650 számú német szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
Az 5-metil-hexánsav-kloridot a Goerner,
G. L. és munkatársai által a J. Org. Chem.ben [24, 1561 (1959)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
38. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából. 4,8 g 4- (N-metil-acetil-amino)-vajsavból és 4,6 g
1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki. A kapott olajos maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 150 g szilikagélt (0,063—0,2 mm) tartalmazó, 3 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk, 30 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 76—175. frakciókat csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60°C-on betöményítjük, és etil-éterben átkristályosítva 3,1 g 2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindol in -1 -il-4-(N-metil -acetil-a mino)-butirátot kapunk, amely 170°C-on olvad.
A 4-(N-metil-acetil-amino)-vajsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 15,4 g g 4-(N-metil-amino)-vajsav-hidroklorid 200 ml
2,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készí-11197573 tett oldatához 5°C-on, 1 óra alatt, 11,8 g acetil-kloridot adunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, körülbelül 5°C-on, majd a pH-értékét 12 n vizes hidrogén-klorid-oldattal 1 körüli értékre állítjuk be. Az elegyet 80°C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük, a kapott maradékot 150 ml etanollal felvesszük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, és a szürletet 60°C-on, csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a maradékot 150 ml diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist szárítjuk, magnézium-szulfát felett, és 60°C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. így 19 g 4-(N-metil-acetil-amino)-vajsavat kapunk olajként, amelyet minden tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
39. példa
A 7. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 5 g 2-(7-fluor-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-izoindolin-l-ont 60 ml diklór-metánnal készített oldatából, 6,5 g trietil-aminból és 3,66 g 4-metil-pentánsav-kloridból, valamint 10 mg 4-dimetil-amino-piridinből indulunk ki. Etanolban való átkristályosítás után
1,2 g 2-(7-fluor-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l-il-4-metil-pentanoátot kapunk, mely 154°C-on olvad.
A 2- (7-fluor-1,8-naftiridin-2-il) -3-hidroxi-izoindolin-l-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 16,6 g 2-(7-fluor-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l,3-dion 90 ml vízmentes metanol és 90 ml dioxán elegyével készített szuszpenziójához 20°C körüli hőmérsékleten, kis adagokban 2,3 g kálium-bór-hidridet adunk, és a szuszpenziót 3 órán keresztül 20°C körüli hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően 120 g jég és 240 ml víz elegyébe öntjük. A nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, háromszor 50—50 ml vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, és acetonitrilben átkristályosítjuk. így 10,3 g 2-(7-fluor-l ,8-naftiridin-2-il) -3-hidroxi-izoindolin-lont kapunk, amely 246°C-on olvad.
A 2-(7-fluor-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1,3-diont a következőképpen állíthatjuk elő:
20,6 g 2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1,3-dion 270 ml vízmentes nitrobenzollal készített szuszpenziójához, argonatmoszférában, 15 g kálium-fluoridot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával keverés közben forraljuk, 22 órán keresztül. 80°C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (0,13 kPa) betöményítjük 80°C-on. A kapott maradékot 170 ml etil-acetáttal felvesszük. A nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, mossuk, először 30 ml etil-acetáttal, majd hatszor 30—30 ml vízzel, és a levegőn szárítjuk. így 16,9 g 2-(7-fluor-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l,3-diont kapunk, amely 264°C-on olvad.
A 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1,3-diont a 835 325 számú belga szabadalmi leírás módszere szerint állíthatjuk elő.
40. példa mg 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l-il-4-(acetil-amino)-butirát 10 ml, 50:50 tf. arányú hexán és etanol eleggyel készült oldatát 2,2 cm átmérőjű és 25 cm noszszúságu oszlopban lévő makroporozitású kovasavgélen adszorbeált trisz(fenil-karbamát) -cellulózból képzett stacioner fázison kromatografáljuk. Hexán és etanol 50:50 tf. arányú elegyével eluálunk, és 360 mm-es ultraibolya fénnyel detektáljuk. Az áramlási sebesség 9 ml/perc. Az 1-izomert 20 perc alaft eluáljuk, ezt követi a d-izomer. A megfelelő eluátumokat csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 45°C-on szárazra bepároljuk. 8 mg (-)-2-(7-k lór-1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindol in-1 -il-4-(acetil-amino)-butirátot (op. 199°C) és mg (-)-)-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-1 -il-4- (acetil-amino)-butirátot (op. 200°C) kapunk.
A racém 2-(7-klór-1,8-naftíridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l-il-4- (acetil-amino) -butirátot a 12. példában leírt módon állíthatjuk elő.
41. példa
A 40 példában leírt módon eljárva, de 2- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-ízoindolin-l-il-4-(propionil-amino)-butirátból kiindulva mg (-)-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoin dolin-1 -i 1-4- (propionil-amino) -butirátot (op. 205°C) és 8 mg (+)-2-(7-klór-1,8-naftiri din-2-il)-3-oxo-izoindoliη-1 -i 1 -4- (propionil-amino)-butirátot (op. 204°C) kapunk.
A racém 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-iI)-3-oxo-izoin dolin-1 -il-4- (propionil-a minő) -butirátot a 21. példában leírt módon állíthatjuk elő.
A találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek az (I) általános képletű vegyületet önmagukban, vagy a vegyülettel kompatibilis és gyógyászatban alkalmazható adjuvánsokkal, hígítószerekkel és/ vagy bevonószerekkel együtt tartalmazzák. Ezeket a gyógyszereket orálisan, ,rektálisan, parenterálisan vagy perkután alkalmazhatjuk. O'ális készítményekként alkalmazhatunk tablettákat, pirulákat, porokat (általában zselatinkapszulákban), vagy granulátumot. Ezekben a készítményekben a találmány szerinti hatóanyag egy vagy több inért hígítószerrel, mint szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel van elkeverve. A készítmények a hígítószereken kivül más anyagokat is tartalmazhatnak, lubrifikánsokat, mint magnézium-sztearátot.
A folyékony, orális készítményekként alkalmazhatók a gyógyászatban elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és az elixirek, amelyek inért oldószereket tartalmaznak, mint vizet vagy paraffinolajat. Ezek a készítmények is tartalmazhatnak a hígítószereken kivül más segéanyagokat is, rrint nedvesítőszereket, színező- vagy ízanyagokat.
A találmány szerinti parenterális készítmények steril, vizes nem vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy
-12197573 vivőanyagként propilén-glikolt, poli (etilén-glikol)-t vagy növényi olajokat, elsősorban olívaolajat vagy ennek befecskendezhető szerves észtereit tartalmazzák, mint etil-oleátot. Ezek a készítmények tartalmazhatnak más segédanyagokat is, főként nedvesítőszereket, emulzifikáló- és diszpergálószereket. A sterilezést többféleképpen lehet elvégezni, például bakteriológiai szűrővel, besugárzással vagy hőhatással. Ezeket a készítményeket szilárd, steril készítmények alakjában is elő lehet állítani, amelyeket az alkalmazás előtt közvetlenül steril vízben, vagy más steril, befecskendezhető közegben kell feloldani.
A rektális készítmények a kúpok, amelyek a hatóanyagon kivül vivőanyagot tartalmaznak, mint kakaóvajat és suppo-cire-t (kúpviasz) .
A perkután készítmények a krémek, kenőcsök, lóciók és a linimentumok, amelyekben a hatóanyag folyékony vagy paszta-konzisztenciájú vivőanyaggal van együtt jelen, előnyösen olyan vivőanyaggal, amely bőrbe való behatolást elősegíti.
A találmány szerinti készítmények elsősorban a humán terápiában alkalmazhatók, éspedig anxiolitikus, hipnotikus, antikonvulzív, antiepileptikus és miorelaxáns hatásuk miatt.
A humán terápiában az adag az alkalmazott területtől és a kezelés tartamától függ; általában 10 és 500 mg naponta, orálisan, felnőttek számára.
Az adagok nagyságát általában az orvos határozza meg, hogy melyik a legmegfelelőbb a beteg kora, testsúlya, és minden más szempontól a kezelés során.
A következő példák a találmány szerinti készítményeket mutatják be, anélkül, hogy annak oltalmi körét korlátoznák.
A. példa mg következő hatóanyagot tartalmazó tablettákat a szokásos eljárással állíthatunk elő:
2- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -l-oxo-izoindolin-l-il-3-dimetil-amino-propionát 0,010 g keményítő 0,200 g szilícium-oxid (kicsapott) 0,036 g magnézium-sztearát 0,004 g
Azonos eljárással a következő hatóanyagokat tartalmazó tablettákat állíthatjuk elő: 2- (7-klór-1,8-naítiridin-2-il) -3-oxo- (RS) -izoindolin -1-il-4-acet il-amino-butirát,
2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo- (RS) -izoindolin-1 -il- (1 - propion i 1-4-piperidil) -karboxilát,
2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-(RS)-izoindolin-1 -il-5-metil-hexanoát,
2- (7-klór-1,8-n a f tir í din-2-i I) -3-oxo- (RS) -izoindolin- l-iI-3-diizopropil-amino-propionát.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás új, (I) általános képletű pirrol-származékok, gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik és optikai izomerjeik előállítására — a képletben A csoport a pirrolgyürüvel izoindolinvagy 6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazingyűrűt képez,
    Hét jelentése egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-esoporttal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport,
    R jelentése 2-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-, 3-6 szénatomos oxo-cikloalkil-csoporttal, az alkilrészekben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, 1-5 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-N- 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkanoil-1-piperazinil-csoporttal, adott esetben oxo- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidino-csoporttal, piperido-karbonil- vagy fenilcsoporttal helyettesített, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R 5-oxo-2- vagy 3-pirrolidinil-csoportot, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített 2-, 3vagv 4-piperidil-csoportot jelent — azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (f) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Hét jelentése a tárgyi kör szerinti, kivéve 7-es helyzetben egy alkil-oxo-csoporttal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport jelentését,
    R és A a tárgvi körben megadott, egy (II) általános képletű savat vagy ennek egy alkálifémsóját — ahol
    R jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben
    Hét’ jelentése Hét fentiekben megadott jelentése szerinti, kivéve 7-es helyzetben alkil-oxi-csoporttal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport jelentését,
    A csoport jelentése a tárgyi kör szerinti — reagáltatunk, vagy
    b) egy (V) általános képletű vegyületet — ahol
    R jelentése a fentiekben megadott,
    X jelentése halogénatom vagy egy reakcióképes észtercsoport — egv (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben
    A és Hét jelentése a fentiekben megadott — reagáltatunk, vagy
    c) egy (Ii) általános képletű sav alkálifémsóját — a képletben
    R jelentése a fentiekben megadott — egv (Vl) általános képletű vegyülettel — a képletben
    R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    A és Hét jelentése a fentiek szerinti — reagáltatunk, majd
    -13197573 az a)-c) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójává alakítjuk, vagy kívánt esetben optikai izomerjeire szétválasztjuk. (Elsőbbsége: 1987.12.01.)
  2. 2. Eljárás új, (I) általános képletű pirrol-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására — a képletben A csoport a pirrolgyürű izoindolin-gyürűt képez,
    Hét jelentése egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport,
    R jelentése 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-,
  3. 3-6 szénatomos oxo-cikloalkil-csoporttal, az alkilrészekben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, 1-5 szénatomos aklil-karbonil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkiI-karbonil-N-1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkanoil-1 -piperazanil-csoporttal, piperidino-karbonil- vagy fenilcsoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos aíkilcsoport, vagy
    R 5-oxo-2- vagy 3-pirrolidinil-csoport, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített 2-, 3vagy 4-piperidil-csoportot jelent — azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Hét jelentése a tárgyi kör szerinti, kivéve 7-es helyzetben egy alkil-oxi-csoporttal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport jelentését,
    R és A a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű savat vagy ennek egy alkálifémsóját, — ahol
    R jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben
    Hét’ jelentése Hét fentiekben megadott jelentése szerinti, kivéve 7-es helyhetben alkil5 , -oxi-csoporttal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-csoport jelentését,
    A csoport jelentése a tárgyi kör szerinti — reagáltatunk, vagy
    b) egy (V) általános képletű vegyületet —
    10 ahol
    R jelentése a fentiekben megadott,
    X jelentése halogénatom vagy egy reakcióképes észtercsoport — egy (IV) általános képletű vegyülettel — a
    15 képletben
    A és Hét jelentése a fentiekben megadott — reagáltatunk, az a)-b) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt eset20 bei gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójává alakítjuk (Elsőbbsége: 1986.12.02.)
    3. Eljárás központi idegrendszerre ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont a), b) vagy c)
    25 eljárás bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját — a képletben, A, Hét és R jelentése az 1. igénypont szerinti — a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.12.01.)
  4. 4. Eljárás központi idegrendszerre ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont a) vagy b) eljárás bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját — a képletben A, Hét és R jelentése a 2. igénypont szerinti 40 — a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.12.02.)
HU875398A 1986-12-02 1987-12-01 Process for production of new derivatives of condensed pirrol and medical compositions containing them as active substance HU197573B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8616796A FR2607504B1 (fr) 1986-12-02 1986-12-02 Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46007A HUT46007A (en) 1988-09-28
HU197573B true HU197573B (en) 1989-04-28

Family

ID=9341443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875398A HU197573B (en) 1986-12-02 1987-12-01 Process for production of new derivatives of condensed pirrol and medical compositions containing them as active substance

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0271404B1 (hu)
JP (1) JPS63154682A (hu)
KR (1) KR880007517A (hu)
AT (1) ATE66219T1 (hu)
AU (1) AU594215B2 (hu)
CA (1) CA1298295C (hu)
DE (1) DE3772172D1 (hu)
DK (1) DK169969B1 (hu)
ES (1) ES2038687T3 (hu)
FI (1) FI84723C (hu)
FR (1) FR2607504B1 (hu)
GR (1) GR3002490T3 (hu)
HU (1) HU197573B (hu)
IE (1) IE61089B1 (hu)
IL (1) IL84658A (hu)
MA (1) MA21118A1 (hu)
MX (1) MX9558A (hu)
NO (1) NO166037C (hu)
NZ (1) NZ222752A (hu)
OA (1) OA08696A (hu)
PT (1) PT86261B (hu)
SU (3) SU1616515A3 (hu)
ZA (1) ZA879001B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2607503B1 (fr) * 1986-12-02 1989-02-24 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2607506B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-06 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CZ309617B6 (cs) * 2019-04-05 2023-05-24 Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i 3α5ß-Neuroaktivní steroidy pro léčbu epilepsie a záchvatových onemocnění

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2101081B1 (hu) * 1970-08-19 1974-01-11 Rhone Poulenc Sa
OA04285A (fr) * 1972-01-07 1979-12-31 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la pyrrolo (3,4-b) pyrazine et leur préparation.
AR207555A1 (es) * 1972-12-04 1976-10-15 Procedimiento para preparar aril-6-piperazinocarboniloxi-5 oxo-7 tetrahidro-2,3,6,7 ditiino(1,4)(2,3-c)pirroles
AR208414A1 (es) * 1974-11-07 1976-12-27 Rhone Poulenc Ind Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2)
ZA756953B (en) * 1974-11-07 1976-10-27 Rhone Poulenc Ind 1,4-oxathiino(2,3-c)pyrrole derivatives
US4590189A (en) * 1982-04-02 1986-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use
FR2559484B2 (fr) * 1983-07-06 1986-09-26 Provesan Sa Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS6169773A (ja) * 1984-09-14 1986-04-10 Takeda Chem Ind Ltd イソインドリノン誘導体
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
FR2607503B1 (fr) * 1986-12-02 1989-02-24 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2607506B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-06 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
ES2038687T3 (es) 1993-08-01
HUT46007A (en) 1988-09-28
NO166037B (no) 1991-02-11
FI84723B (fi) 1991-09-30
AU594215B2 (en) 1990-03-01
AU8193687A (en) 1988-06-02
NO875012L (no) 1988-06-03
FI84723C (fi) 1992-01-10
IE873252L (en) 1988-06-02
SU1685264A3 (ru) 1991-10-15
ZA879001B (en) 1988-06-01
IE61089B1 (en) 1994-09-21
KR880007517A (ko) 1988-08-27
SU1657056A3 (ru) 1991-06-15
PT86261A (fr) 1988-01-01
NO875012D0 (no) 1987-12-01
PT86261B (pt) 1990-11-07
DK630487D0 (da) 1987-12-01
OA08696A (fr) 1989-03-31
MX9558A (es) 1993-11-01
IL84658A (en) 1992-01-15
GR3002490T3 (en) 1992-12-30
JPS63154682A (ja) 1988-06-27
FI875299A0 (fi) 1987-12-01
FI875299A (fi) 1988-06-03
EP0271404A3 (en) 1989-04-05
IL84658A0 (en) 1988-04-29
DK169969B1 (da) 1995-04-18
NZ222752A (en) 1989-10-27
DE3772172D1 (de) 1991-09-19
CA1298295C (fr) 1992-03-31
DK630487A (da) 1988-06-03
ATE66219T1 (de) 1991-08-15
EP0271404B1 (fr) 1991-08-14
FR2607504B1 (fr) 1989-01-27
EP0271404A2 (fr) 1988-06-15
FR2607504A1 (fr) 1988-06-03
SU1616515A3 (ru) 1990-12-23
NO166037C (no) 1991-05-22
MA21118A1 (fr) 1988-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0591528B1 (en) PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME
DE69030206T2 (de) Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4788191A (en) 1,3-dithiolano-, 1,4-dithiino- and 1,4-dithiepino[2,3-C]pyrrole derivatives, their production and use
DE69227125T2 (de) Antirheumatische naphthyridinderivate.
US4960779A (en) Pyrrole derivatives, and pharmaceutical compositions which contain them and pharmacological methods of use
DE69416835T2 (de) Kondensierte 4-aminopyridine mit antirheumatischer wirkung
JPH10509970A (ja) サブスタンスｐのアンタゴニストとしてのペルヒドロイソインドール誘導体
JP2011063619A (ja) 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法
JP4166991B2 (ja) ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体
KR20190067788A (ko) Pde2 억제제로서의 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 화합물
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
EP0160578A1 (en) 1,8-Naphthyridine derivatives
JP2000201691A (ja) ピペリドン誘導体の製法
HU197573B (en) Process for production of new derivatives of condensed pirrol and medical compositions containing them as active substance
WO2009074333A1 (en) Synthesis of paliperidone
NO140012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
US5102890A (en) Pyrrole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
JP2651912B2 (ja) イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
HU198937B (en) Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4898871A (en) Pyrrole derivatives and pharmaceutical compositions which contain them as hypnotics and anticonvulsants
HUT58318A (en) Process for producing pirimidinyl derivatives
HU194874B (en) Process for the production of derivatives of 1-pirrolidin-2-ons of 1-/2-piramidinil/-piperazinil and medical compositions containg thereof
JPH06505698A (ja) 新規化合物
SU1468902A1 (ru) Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee