NL8403874A - PYRAZOLOPYRIDINE DERIVATIVES, METHODS FOR THE PREPARATION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE DERIVATIVES, THEIR USE AS PHARMACEUTICS. - Google Patents
PYRAZOLOPYRIDINE DERIVATIVES, METHODS FOR THE PREPARATION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE DERIVATIVES, THEIR USE AS PHARMACEUTICS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8403874A NL8403874A NL8403874A NL8403874A NL8403874A NL 8403874 A NL8403874 A NL 8403874A NL 8403874 A NL8403874 A NL 8403874A NL 8403874 A NL8403874 A NL 8403874A NL 8403874 A NL8403874 A NL 8403874A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- compound
- carbon atoms
- pyridine
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
N.0. 32920N.0. 32920
Pyrazolopyridinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan, farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten de toepassing er-van als farmaceutica.Pyrazolopyridine derivatives, methods of preparation thereof, pharmaceutical compositions containing these derivatives for use as pharmaceuticals.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op therapeutisch geschikte pyrazolopyridinederivaten, op werkwijzen ter bereiding ervan, op farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten en op hun gebruik als farmaceutica· 5 De pyrazolopyridinederivaten zijn de verbindingen met de algemene formule 1, waarin R* een carboxyl-, alkoxycarbonyl-, carbamoyl-, al-kylcarbamoyl- of dialkylcarbamoylgroep voorstelt, R^ een halogeenatoom, bijvoorbeeld fluor, chloor of broom, of een alkyl-, cyaan-, alkoxycarbonyl-, carboxyl-, carbamoyl-, alkylcarbamoyl-, dialkylcarbamoyl-, ni-10 tro-, hydroxy-, alkoxy-, aryloxy-, aralkyl-, trifluormethyl-, alkyl-thio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, arylthio-, arylsulfinyl-, aryl-sulfonyl-, alfcanoyl-, aroyl- of arylgroep of een aminogroep voorstelt, die met een of twee groepen gesubstitueerd kan zijn gekozen uit alkyl-en arylgroepen, en n 0, 1, 2, 3 of 4, bij voorkeur 1 of 2 voorstelt, en 15 indien toepasbaar, farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, bijvoorbeeld wanneer R^ en/of R^ een carboxylgroep voorstelt, zouten daarvan, meer in het bijzonder alkalimetaalzouten, bijv. natriumzouten, onder voorwaarde dat: (i) R^ alkylcarbamoyl is wanneer n 0 is, 20 (ii) R^* anders is dan een dialkylcarbamoylgroep wanneer η 1 is en R^ een methylgroep is, (iii) R^· anders is dan een carboxyl- of ethoxycarbonylgroep wanneer η 1 is en R^ een methylgroep op plaats 7 voorstelt en (iv) R*· anders dan dimetHylcarbamoyl is, wanneer (R^)n een 25 methoxy- of tert«butylgroep op de plaats 5 of twee methylgroepen op de plaatsen 6 en 7 voorstelt.The present invention relates to therapeutically suitable pyrazolopyridine derivatives, to processes for their preparation, to pharmaceutical compositions containing these derivatives and to their use as pharmaceuticals. The pyrazolopyridine derivatives are the compounds of the general formula 1, wherein R * is a carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl or dialkylcarbamoyl group, R 1 represents a halogen atom, for example, fluorine, chlorine or bromine, or an alkyl, cyano, alkoxycarbonyl, carboxyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, -10 tro, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aralkyl, trifluoromethyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylthio, arylsulfinyl, arylsulfonyl, alfcanoyl, aroyl, or aryl group, or represents an amino group, which may be substituted with one or two groups selected from alkyl and aryl groups, and n represents 0, 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2, and 15, if applicable, pharmaceutically acceptable salts thereof, b for example when R 1 and / or R 1 represents a carboxyl group, salts thereof, more particularly alkali metal salts, eg sodium salts, provided that: (i) R 1 is alkylcarbamoyl when n is 0, 20 (ii) R 2 * other then is a dialkylcarbamoyl group when η is 1 and R ^ is a methyl group, (iii) R ^ is different from a carboxyl or ethoxycarbonyl group when η is 1 and R ^ represents a methyl group in position 7 and (iv) R * then dimethylcarbamoyl is when (R) n represents a methoxy or tert-butyl group in position 5 or two methyl groups in positions 6 and 7.
Wanneer n 2, 3 of 4 voorstelt kunnen de substituenten R^ gelijk of verschillend zijn. =When n represents 2, 3 or 4, the substituents R ^ may be the same or different. =
Arylgroepen en delen binnen de definitie van R^ zijn bij voorkeur 30 fenylgroepen, die een of meer substituenten kunnen dragen gekozen uit bijvoorbeeld halogeena tomen en alkyl-, alkoxy-, nitro- en trifluorme-thylgroepen.Aryl groups and parts within the definition of R 4 are preferably phenyl groups, which can carry one or more substituents selected from, for example, halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro and trifluoromethyl groups.
Alkylgroepen en delen binnen de definities van R^ en R^ kunnen recht of vertakt zijn en ten hoogste 6 koolstofatomen bevatten.Alkyl groups and parts within the definitions of R ^ and R ^ can be straight or branched and contain up to 6 carbon atoms.
35 Wanneer de context het toelaat bedoelt verwijzing in de onderhavi ge beschrijving naar de verbindingen met de algemene formule 1 verwij- 8403874 2 B ·» zing naar de hiervoor vermelde zouten te omvatten.When the context allows, reference in the present description to the compounds of general formula 1 is intended to include reference to the aforementioned salts.
De verbindingen hebben waardevolle farmacologische eigenschappen, in het bijzonder eigenschappen die indicatief zijn voor de bruikbaarheid bij de behandeling van artritisziekten en verwante auto-immune 5 ziekten, zoals reumatoïde artritis, osteo—artritis, seronegatieve ar-tritiden zoals gewrichtsverstijvende spondylitis, psoriasis-artritis en enteropatische artropathie, bindweefselziekten zoals systemische lupus erythematosus en polymyotis en de neiging transplantaten af te stoten. In het bijzonder hebben in laboratoriumproeven verbindingen met formule 10 1 getoond de verslechtering van gewrichten in ledematen van knaagdieren tegen te gaan. Deze resultaten zijn bijzonder belangrijk doordat zij contrasteren met verbindingen die thans toegepast worden bij de behandeling van artritisziekten, die primair anti-inflammatoria zijn en niet het vermogen bezitten de gewrichtsverslechtering tegen te gaan. Voorts 15 zijn de verbindingen met formule 1 verrassend opmerkelijk beter in hun farmacologische eigenschappen in vergelijking met nauw verwante verbindingen.The compounds have valuable pharmacological properties, in particular properties indicative of utility in the treatment of arthritic diseases and related autoimmune diseases, such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, seronegative arthritis such as joint-stiffening spondylitis, psoriasis arthritis and enteropathic arthropathy, connective tissue diseases such as systemic lupus erythematosus and polymyotis and the tendency to reject grafts. In particular, laboratory tests have shown compounds of formula 10 1 to counteract the deterioration of joints in rodent limbs. These results are particularly important in that they contrast with compounds currently used in the treatment of arthritic diseases, which are primarily anti-inflammatories and do not have the ability to combat joint deterioration. Furthermore, the compounds of formula 1 are surprisingly remarkably better in their pharmacological properties compared to closely related compounds.
De gunstige eigenschappen van de verbindingen met formule 1 worden vergroot door het feit, dat zij slechts een zeer geringe toxiciteit 20 voor zoogdieren hebben.The beneficial properties of the compounds of formula 1 are enhanced by the fact that they have only a very low mammalian toxicity.
Tot voorkeursklassen verbindingen met formule 1 behoren die, waarin βΛ een dialkylcarbamoylgroep, die ten hoogste 4 koolstofatomen (bijvoorbeeld een dimethylcarbamoylgroep) bevat en die, waarin een t alkyl- (bijvoorbeeld methyl, ethyl of tert.butyl), alkoxy- (bijvoor-25 beeld methoxy), fenyl-, cyaan- of alkoxycarbonyl- (bijvoorbeeld ethoxy-carbonyl) groep voorstelt.Preferred classes of compounds of formula 1 include those wherein βΛ is a dialkyl carbamoyl group containing up to 4 carbon atoms (eg, a dimethyl carbamoyl group) and those wherein a is alkyl (eg methyl, ethyl or tert-butyl), alkoxy (e.g. image represents methoxy), phenyl, cyano or alkoxycarbonyl (e.g. ethoxy-carbonyl) group.
Tot verbindingen met formule 1, die bijzonder belangrijk zijn, behóren de volgende:Among compounds of formula 1, which are particularly important, include the following:
3-ethoxycarbonyl-5-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridine, AA3-ethoxycarbonyl-5-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine, AA
30 5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine-3-carbonzuur, AB5-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carboxylic acid, AB
3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine, AC3- (N, N-dimethylcarbamoyl) -5-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine, AC
3“carboxy-5 5 7-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyridine, AD3 "carboxy-5 7-dimethylpyrazolo [1,5-a] pyridine, AD
5,7-dimethyl-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridine, AE5,7-dimethyl-3- (N, N-dimethylcarbamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyridine, AE
3-carboxy-5-methoxy-7-methylpyrazolo[l,5-a]pyridine, AF3-carboxy-5-methoxy-7-methylpyrazolo [1,5-a] pyridine, AF
35 3“(N,N-dimethylcarbamoyl)-5-methoxy-7-methylpyrazolo[1,5-a]-35 3 "(N, N-dimethylcarbamoyl) -5-methoxy-7-methylpyrazolo [1,5-a] -
pyridine, AGpyridine, AG
3-(N-propylcarbamoyl)-5-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridine, AH3- (N-propylcarbamoyl) -5-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine, AH
3-(N,N-diëthylcarbamoyl)-5-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridine, AI3- (N, N-diethylcarbamoyl) -5-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine, AI
5-cyaan-3-methoxycarbonylpyrazolo[1,5-a]pyridine, AJ5-cyano-3-methoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] pyridine, AJ
40 3,5-bis(methoxycarbonyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine, AK40 3,5-bis (methoxycarbonyl) pyrazolo [1,5-a] pyridine, AK
8403874 • ft * 38403874 • ft * 3
5-methoxypyrazolo[1 * 5-a]pyridine-3-carbonzuur, AL5-methoxypyrazolo [1 * 5-a] pyridine-3-carboxylic acid, AL
5-tert.butyl-3--ethoxycarbonylpyrazolo[l,5-a] pyridine, AM "5-tert-butyl-3-ethoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] pyridine, AM "
5-tert.butylpyrazolo[l,5-a]pyridine-3-carbonzuur, AN5-tert-butylpyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carboxylic acid, AN
6.7- dimethylpyrazolo[l,5-a]pyridine-3-carbonzuur, AO6.7-dimethylpyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carboxylic acid, AO
5 5,7-dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolo[l,5-a] pyridine, AP5 5,7-dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] pyridine, AP
3-ethoxycarbonyl-5-ffiethoxy-7-methylpyrazolo[l, 5-a] pyridine, AQ3-ethoxycarbonyl-5-phiethoxy-7-methylpyrazolo [1,5-a] pyridine, AQ
3-methoxycarbonyl-5-methoxypyrazolo [ 1,5-a] pyridine, AR3-methoxycarbonyl-5-methoxypyrazolo [1,5-a] pyridine, AR
5-methoxy-3-ethoxycarbonylpyrazolo [ 1,5-a] pyridine, AS5-methoxy-3-ethoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] pyridine, AS
6.7- dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolo[l, 5-a] pyridine, en AT6.7-dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] pyridine, and AT
10 6,7-dime thyl-3-ethoxycarbonylpyrazolo [ 1,5-a] pyr id ine . AU6.7-dimethyl-3-ethoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] pyridine. AU
De verbindingen AA, AB, AC, AE en AG zijn van uitzonderlijk belang.The connections AA, AB, AC, AE and AG are of exceptional importance.
De letters AA tot AU worden aan de verbindingen toegekend voor een latere gemakkelijke referentie in de beschrijving.The letters AA to AU are assigned to the compounds for later convenient reference in the description.
15 In de proeven verminderden de verbindingen met formule 1, bij tweemaal orale toediening aan muizen, elke keer bij de in tabel A vermelde dosis, met 50% de remming van migratie van geïncubeerde macrofage cellen van de muis. Dit is een maat voor het antagonisme of de vermindering van de gehalten van lymfokinen en is indicatief voor de bruik-20 baarheid bij de behandeling van artritispatiënten.In the experiments, the compounds of formula 1, when administered twice orally to mice, each time at the dose listed in Table A, decreased by 50% the inhibition of migration of incubated mouse macrophage cells. This is a measure of the antagonism or reduction of lymphokine levels and is indicative of its usefulness in the treatment of arthritis patients.
Tabel ATable A
Proef- Orale dosis verbinding _(mg/kg lichaamsgewicht van het dier) 25 AA_10______ AB_15_ AC_10_: _ AE_;_10_ AG_;_lj5_ 30Test Oral Dose Compound _ (mg / kg animal body weight) 25 AA_10______ AB_15_ AC_10_: _ AE _; _ 10_ AG _; _ lj5_ 30
De verbindingen met formule 1 worden bereid door toepassing of aanpassing van bekende methoden, bijvoorbeeld als een kenmerk van de onderhavige uitvinding, methoden beschreven in de voorbeelden en refe-rentievoorbeelden hierna.The compounds of formula 1 are prepared using or adapting known methods, for example, as a feature of the present invention, methods described in the examples and reference examples below.
35 Derhalve worden volgens een kenmerk van de onderhavige uitvinding verbindingen met formule 1, waarin R^- een alkoxycarbonylgroep met rechte of vertakte keten met 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxydeel (R^ en n zoals hiervoor gedefinieerd) voorstelt, bereid door reactie van een oplossing van een verbinding met de algemene formule 2 (waarin 40 R^ en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn en xV een anion, bijvoor- t- -- 8403874 \ J -· 4 beeld een jodide- of mesityleensulfonaation voorstelt) in een ..geschikt organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld Ν,Ν-dimethylformamide, met een base, bijvoorbeeld watervrij kaliumcarbonaat, gevolgd door reactie met een verbinding met de algemene formule 3, waarin een alkylgroep met 5 rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen bevat, voorstelt.Therefore, according to a feature of the present invention, compounds of formula 1, wherein R 1 - represents a straight or branched chain alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety (R 2 and n as defined above), are prepared by reaction of a solution of a compound of the general formula 2 (wherein 40 R 1 and n are as defined above and x V represents an anion, for example, an iodide or mesitylene sulfonate) in a. organic solvent, for example Ν, Ν-dimethylformamide, with a base, for example anhydrous potassium carbonate, followed by reaction with a compound of the general formula 3, wherein a straight or branched chain alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms.
Volgens een kenmerk van de uitvinding worden verbindingen met formule 1, waarin R^· een carboxylgroep voorstelt (R^ en n zijn zoals hiervoor gedefinieerd) bereid door de hydrolyse van verbindingen met formule 1, waarin R^ een alkoxycarbonylgroep met rechte of vertakte 10 keten, die 1 tot 6 koolstofatomen in het alkaxydeél bevat (R^ en n zijn zoals hiervoor gedefinieerd) voorstelt, bijvoorbeeld door behandeling met een water bevattend alkali, bijvoorbeeld een water bevattende ka-liumhydroxide-oplossing of een water bevattende natriumhydroxide-oplos-sing, gevolgd door behandeling met een water bevattend zuur, bijvoor-15 beeld verdund zoutzuur.According to a feature of the invention, compounds of formula 1, wherein R 2 represents a carboxyl group (R 2 and n are as defined above) are prepared by the hydrolysis of compounds of formula 1, wherein R 2 represents a straight or branched chain alkoxycarbonyl group which contains 1 to 6 carbon atoms in the alkaxy moiety (R 1 and n are as defined above), for example, by treatment with an aqueous alkali, for example, an aqueous potassium hydroxide solution or an aqueous sodium hydroxide solution, followed by treatment with an aqueous acid, for example dilute hydrochloric acid.
Volgens een kenmerk van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met formule 1, waarin R* carbamoyl, alkylcarbamoyl of dialkyl-carbamoyl voorstelt, waarin de alkyldelen recht of vertakt zijn en elk 1 tot 6 koolstofatomen bevatten (R^ en n zijn zoals hiervoor gedefi-20 nieerd) bereid uit verbindingen met formule 1, waarin Jl* een carboxylgroep of een alkoxycarbonylgroep met rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxydeel bevat (R^ en n zijn zoals hiervoor gedefinieerd) voorstelt, door toepassing of aanpassing van bekende methoden.According to a feature of the present invention, compounds of formula 1, wherein R * represents carbamoyl, alkyl carbamoyl or dialkyl carbamoyl, wherein the alkyl moieties are straight or branched and each contain 1 to 6 carbon atoms (R 1 and n are as defined above) nied) prepared from compounds of formula 1, wherein J 1 * represents a carboxyl group or a straight or branched chain alkoxycarbonyl group containing 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety (R 1 and n are as defined above), using or adapting known methods.
25 Volgens één aspect wordt een verbinding met formule 1, waarin R^ een carboxylgroep voorstelt (r^ en n zijn zoals hiervoor gedefinieerd) omgezet door toepassing of aanpassing van bekende methoden, tot het overeenkomstige zuurhalogenidé of zuuranhydride met de algemene formule 4 of 5 (waarin een halogeenatoom, bijvoorbeeld chloor, voorstelt en 30 R^ en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn) dat vervolgens wordt omgezet met een verbinding met de algemene formule 6, waarin R^ en R^ elk een waterstofatoom of een alkylgroep met rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen bevat, voorstelt. De reactie wordt bij voorkeur in een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld ethanol, uitgevoerd, bij 35 voorkeur beneden kamertemperatuur, bijvoorbeeld bij 0-10°C.In one aspect, a compound of formula 1, wherein R 1 represents a carboxyl group (r 1 and n are as defined above) is converted, using or adapting known methods, to the corresponding acid halide or anhydride of the general formula 4 or 5 ( wherein a halogen atom represents, for example, chlorine and R 2 and n are as defined above) which is then reacted with a compound of the general formula 6, wherein R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom or a straight or branched chain alkyl group, representing 1 to 6 carbon atoms. The reaction is preferably carried out in an organic solvent, for example ethanol, preferably below room temperature, for example at 0-10 ° C.
Volgens een ander aspect wordt een verbinding met formule 1, waarin R^· een alkoxycarbonylgroep met rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxydeel bevat (R^ en n zijn zoals hiervoor gedefinieerd) voorstelt, direct omgezet met een verbinding*met de alge-40 mene formule 6 (R^ en R^ zijn zoals hiervoor gedefinieerd), even- 8403874 * * 5 tueel In een oplosmiddel, bijvoorbeeld ethanol, bij voorkeur in een afgesloten ketel.In another aspect, a compound of formula 1, wherein R ^ represents a straight or branched chain alkoxycarbonyl group containing 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety (R ^ and n are as defined above) is reacted directly with a compound * of the general formula 6 (R 4 and R 4 are as defined above), optionally in a solvent, for example ethanol, preferably in a sealed kettle.
Volgens een verder kenmerk van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met formule 1, waarin R*· een alkoxycarbonylgroep met 5 rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstof atomen in het alkoxydeel bevat (R^ en n zijn zoals hiervoor gedefinieerd) bereid door de veres-tering van verbindingen met formule 1, waarin R^ een carboxylgroep voorstelt (R^ en n zijn zoals hiervoor gedefinieerd), door de toepassing of aanpassing van bekende methoden van verestering van carbonzu- 10 ren, bijvoorbeeld door reactie van een verbinding met formule 4 of 5 (waarin X^, en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn), afgeleid daarvan, met een alcohol met de algemene formule 7, waarin R® een alkyl— groep met rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen bevat, voorstelt.According to a further feature of the present invention, compounds of formula 1 wherein R * is a straight or branched chain alkoxycarbonyl group containing 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety (R 1 and n are as defined above) are prepared by the esterification of compounds of formula 1, wherein R 1 represents a carboxyl group (R 1 and n are as defined above), by the use or adaptation of known methods of esterification of carboxylic acids, eg by reaction of a compound of formula 4 or 5 (wherein X 1, and n are as defined above), derived therefrom, with an alcohol of the general formula 7 wherein R® represents a straight or branched chain alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms.
15 Verbindingen met formule 1 kunnen eveneens bereid worden door om zetting van andere verbindingen met formule 1, door modificatie van het deel of de delen (R^)n, bijvoorbeeld als volgt: (1) Als een kenmerk van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met formule 1, waarin R^ tenminste één alkoxycarbonylgroep met 20 rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxydeel bevat (R*·, n en eventuele andere substituenten R^ zijn zoals hiervoor gedefinieerd) voorstelt en verbindingen met formule 1, waarin R^ een carboxylgroep voorstelt (R^, n en eventueel andere substituenten R^ zijn zoals hiervoor gedefinieerd) onderling omgezet door toepassing of 25 aanpassing van hiervoor beschreven methoden voor de onderlinge omzetting van verbindingen met formule 1, waarin R* een alkoxycarbonylgroep voorstelt en verbindingen met formule 1, waarin .R* een carboxylgroep voorstelt (R^ en n zijn zoals hiervoor gedefinieerd).Compounds of formula 1 may also be prepared by conversion of other compounds of formula 1, by modification of the part or parts (R 1) n, for example as follows: (1) As a feature of the present invention, compounds of formula 1, wherein R 1 represents at least one straight or branched chain alkoxycarbonyl group containing 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety (R *, n and any other substituents R 2 are as defined above) and compounds of formula 1, wherein R 1 represents a carboxyl group (R 2, n and optionally other substituents R 2 are as defined above) interconverted using or adapting the above-described methods for the interconversion of compounds of formula 1, wherein R * represents an alkoxycarbonyl group and compounds of formula 1, wherein .R * represents a carboxyl group (R 1 and n are as defined above).
(2) Als een ander kenmerk van de onderhavige uitvinding worden 30 verbindingen met formule 1, waarin R^ een alkoxycarbonylgroep met rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxydeel bevat (R^, n en eventueel andere substituenten R^ zijn zoals hiervoor gedefinieerd) bereid door de hydrolyse van verbindingen met formule 1, waarin een cyaangroep voorstelt (R^·, n en eventueel andere substi- 35 tuenten R^ zijn zoals hiervoor gedefinieerd), bijvoorbeeld door reactie met een water bevattend alkali, bijvoorbeeld een water bevattende na-triumhydroxide-oplossing of een water bevattende kaliumhydroxide-oplos-sing, bij aanwezigheid van de geschikte alcohol met formule 7 (R^ is zoals hiervoor gedefinieerd, bij voorkeur methyl of ethyl).(2) As another feature of the present invention, compounds of formula 1 wherein R 2 are a straight or branched chain alkoxycarbonyl group containing 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety (R 2, n and optionally other substituents R 2) as defined above) prepared by the hydrolysis of compounds of formula 1, wherein represents a cyano group (R 2, n and optionally other substituents R 2 are as defined above), for example by reaction with an aqueous alkali, for example a aqueous sodium hydroxide solution or aqueous potassium hydroxide solution, in the presence of the appropriate alcohol of formula 7 (R1 is as defined above, preferably methyl or ethyl).
40 De hiervoor vermelde zouten van bepaalde verbindingen met formule 8403874 I « 6 1 worden bereid door toepassing of aanpassing van op zichzelf „bekende methoden, bijvoorbeeld door reactie van de moederverbinding met formule " 1 met een alkalimetaalhydroxide, -carbonaat of bij voorkeur -waterstof-carbonaat, in een water bevattend of water bevattend organisch milieu, 5 gevolgd door afscheiding van het zout volgens op zichzelf bekende methoden.The aforementioned salts of certain compounds of formula 8403874 I 6 1 are prepared by using or adapting methods known per se, for example by reacting the parent compound of formula 1 with an alkali metal hydroxide, carbonate or preferably hydrogen carbonate, in an aqueous or aqueous organic medium, followed by separation of the salt by methods known per se.
Onder de uitdrukking "bekende methoden" zoals in de beschrijving toegepast, worden methoden verstaan die tot dusverre werden gebruikt of in de literatuur zijn beschreven.The term "known methods" as used herein is to be understood to mean methods which have hitherto been used or have been described in the literature.
10 De volgende voorbeelden lichten de bereiding van verbindingen met formule 1 toe en de referentievoorbeelden lichten de bereiding van tus-senprodukten toe.The following examples illustrate the preparation of compounds of formula 1 and the reference examples illustrate the preparation of intermediates.
Voorbeeld I Verbinding AAExample I Connection AA
15 Een geroerde oplossing van l-amino-4-fenylpyridiniumjodide (2,0 g) in watervrij N,N-dimethylformamide (20 ml) werd bij kamertemperatuur behandeld met watervrij kaliumcarbonaat (1,01 g), 30 minuten later gevolgd door druppelsgewijze behandeling met ethylpropanol (1,31 g). Het mengsel werd nog eens 1 uur geroerd en vervolgens werd het in een meng-20 sel van ijs en water (75 ml) gegoten en met diëthylether geëxtraheerd.A stirred solution of 1-amino-4-phenylpyridinium iodide (2.0 g) in anhydrous N, N-dimethylformamide (20 ml) was treated with anhydrous potassium carbonate (1.01 g) at room temperature, followed 30 minutes later by dropwise treatment with ethyl propanol (1.31 g). The mixture was stirred for an additional 1 hour and then it was poured into a mixture of ice and water (75 ml) and extracted with diethyl ether.
Het etherextract werd met water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt onder vorming van een donkerrood residu. Een deel van dit residu werd met petroleumether (kookpunt 40-60eC) fijngewreven en werd vervolgens aan chromatografie over silicagel, onder elutie met 25 chloroform, onderworpen gevolgd door herkristallisatie uit cyclohexaan onder vorming van 3-ethoxycarbonyl-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine, in de vorm van witte naalden met een smeltpunt van 96-97°C.The ether extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to give a dark red residue. Part of this residue was triturated with petroleum ether (b.p. 40-60 ° C) and then subjected to silica gel chromatography, eluting with chloroform, followed by recrystallization from cyclohexane to give 3-ethoxycarbonyl-5-phenylpyrazolo [1,5- a] pyridine, in the form of white needles with a melting point of 96-97 ° C.
Voorbeeld IIExample II
Verbindingen AB,*AC, AD, AE, AF, AG, AH en AI 30 Een suspensie van 3-ethoxycarbonyl-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine (1,0 g, bereid zoals beschreven in voorbeeld I) in ethanol (5 ml) werd behandeld met een oplossing van kaliumhydroxide (0,4 g) in water (2 ml) en werd vervolgens 45 minuten onder terugvloeikoeling verhit. De doorzichtige oplossing werd in water (50 ml) gegoten en met di’éthylether 35 (3 x 15 ml) gewassen en vervolgens werd de oplossing aangezuurd tot een pH van 1 door behandeling met geconcentreerd zoutzuur. Het verkregen witte neerslag werd afgefiltreerd, met water gewassen en herkristalli-seerd uit een mengsel van Ν,Ν-dimethylformamide en water onder vorming van 5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine-3-carbonzuur (0,45 g) in de vorm van 40 een witte vaste stof met een smeltpunt van 252-254°C (met ontleding).Compounds AB, * AC, AD, AE, AF, AG, AH and AI 30 A suspension of 3-ethoxycarbonyl-5-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine (1.0 g, prepared as described in Example I) in ethanol (5 ml) was treated with a solution of potassium hydroxide (0.4 g) in water (2 ml) and then refluxed for 45 minutes. The transparent solution was poured into water (50 ml) and washed with diethyl ether 35 (3 x 15 ml) and then the solution was acidified to a pH of 1 by treatment with concentrated hydrochloric acid. The resulting white precipitate was filtered off, washed with water and recrystallized from a mixture of Ν, Ν-dimethylformamide and water to give 5-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carboxylic acid (0.45 g) in the form of 40 a white solid, mp 252-254 ° C (with decomposition).
8403874 • * 78403874 • * 7
Een suspensie van 5-fenylpyrazolo[l,5-a] pyridine-3'-carbonzuur (1,54 g, bereid zoals hiervoor beschreven) in warme watervrije methanol (40 ml) werd met een kaliumhydroxide (0,36 g) in watervrije methanol (8 ml) behandeld. De verkregen doorzichtige oplossing werd onder verminr 5 derde druk tot droog ingedampt en de achtergebleven vaste stof werd in watervrij tolueen- (50 ml) gesuspendeerd. De geroerde suspensie werd bij kamertemperatuur met oxalylchloride (1,43 ml) behandeld en na 30 minuten werd het mengsel met droog pyridine (4 druppels) behandeld en één nacht geroerd. Bet mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd onder 10 een verminderde druk ingedampt onder vorming van 5-fenylpyrazolo- [1,5-a]pyridine-3-carbonylchloride (0,9 g), dat zonder verdere zuivering in de volgende trap werd gebruikt.A suspension of 5-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine-3'-carboxylic acid (1.54 g, prepared as described above) in warm anhydrous methanol (40 ml) was dissolved with an potassium hydroxide (0.36 g) in anhydrous methanol (8 ml). The resulting transparent solution was evaporated to dryness under a third pressure and the residual solid was suspended in anhydrous toluene (50 ml). The stirred suspension was treated with oxalyl chloride (1.43 ml) at room temperature and after 30 minutes the mixture was treated with dry pyridine (4 drops) and stirred overnight. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give 5-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carbonyl chloride (0.9 g), which was used in the next step without further purification .
Een geroerde oplossing van 5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine-3-car-bonylchloride (0,9 g) in droog dichloo methaan (25 ml) werd bij 0°C be-15 handeld met een oplossing van dimethylamine in ethanol (33 gew./vol.%, 12 ml). Wanneer de toevoeging voltooid was liet men het mengsel op kamertemperatuur komen en het mengsel werd één nacht op kamertemperatuur gehouden. Vervolgens werd het mengsel met water gewassen en de organische oplossing werd boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder een ver-20 minderde druk drooggedampt. Bet verkregen residu werd met petroleum-ether (kookpunt 40-60°G) fijngewreven en uit een mengsel van koolstof-tetrachloride en hexaan herkristalliseerd onder vorming van 3-(N,N-di-methylcarbamoyl)-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine (0,3 g) in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 88-90°C.A stirred solution of 5-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carbonyl chloride (0.9 g) in dry dichloo methane (25 ml) was treated at 0 ° C with a solution of dimethylamine in ethanol (33 w / v%, 12 ml). When the addition was complete, the mixture was allowed to come to room temperature and the mixture was kept at room temperature overnight. The mixture was then washed with water and the organic solution was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under a reduced pressure. The residue obtained was triturated with petroleum ether (boiling point 40-60 ° G) and recrystallized from a mixture of carbon tetrachloride and hexane to give 3- (N, N-dimethylcarbamoyl) -5-phenylpyrazolo [1,5 -a] pyridine (0.3 g) in the form of a white solid, m.p. 88-90 ° C.
25 Door op een soortgelijke wijze te werk te gaan, maar het 3-ethoxy- carbonyl-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine, dat als uitgangsprodukt werd gebruikt, te vervangen door de geschikte hoeveelheden .5,7-dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolo[l,5-a] pyridine en 3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-7-methylpyrazolo[l,5-a]pyridine, elk bereid'zoals in voorbeeld IX be-30 schreven, werden de volgende verbindingen bereid: 3-carboxy-5,7-dimethylpyrazoio[l,5-a]pyridine, smeltpunt 167-170°G (met ontleding), 3-carboxy-5-methoxy-7-methylpyrazolo[l,5-a]pyridine, 5,7-dimethyl-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)pyrazolo[ 1,5-a] pyridine, smelt-35 punt 124-127°C (onderworpen aan chromatografie over silicagel met ethylacetaat als elueermiddel en herkristalliseerd uit cyclohexaan) en 3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-5-methoxy-7-methylpyrazolo[l, 5-a] pyridine, smeltpunt 126-129°C (herkristalliseerd uit hexaan).By proceeding in a similar manner, but replacing the 3-ethoxycarbonyl-5-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine, which was used as the starting product, with the appropriate amounts of .5,7-dimethyl- 3-methoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] pyridine and 3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-7-methylpyrazolo [1,5-a] pyridine, each prepared as described in Example IX-30, the following compounds were prepared: 3-carboxy-5,7-dimethylpyrazoio [1,5-a] pyridine, melting point 167-170 ° G (with decomposition), 3-carboxy-5-methoxy-7-methylpyrazolo [1,5-a] pyridine, 5 7-dimethyl-3- (N, N-dimethylcarbamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyridine, melting point 124-127 ° C (subjected to silica gel chromatography with ethyl acetate as eluent and recrystallized from cyclohexane) and 3 - (N, N-dimethylcarbamoyl) -5-methoxy-7-methylpyrazolo [1,5-a] pyridine, mp 126-129 ° C (recrystallized from hexane).
Door opnieuw op een soortgelijke wijze te werk te gaan, maat het 40 dimethylamine als uitgangsprodukt te vervangen door de geschikte hoe- 8403874 8 I * veelheden propylamine respectievelijk diëthylamine werden bereid: 3-(N-propylcarbamoyl)-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine, smeltpunt 132-133eC (onderworpen aan chromatografie over silicagel met ethylace-taat als elueermiddel) en 5 3-(N,N-di‘éthylcarbamoyl)-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine, smeltpunt 102-103°C (onderworpen aan chromatografie over silicagel met ethylace-taat als elueermiddel)«Proceeding in a similar manner again, replace the dimethylamine starting material with the appropriate amounts of propyl amine and diethylamine, respectively. 3- (N-propylcarbamoyl) -5-phenylpyrazolo [1,5 -a] pyridine, melting point 132-133eC (subjected to chromatography on silica gel with ethyl acetate as eluent) and 5- (N, N-diethylcarbamoyl) -5-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine, melting point 102 -103 ° C (subjected to silica gel chromatography using ethyl acetate as eluent) «
Voorbeeld III Verbinding AJExample III Compound AJ
10 Een gekoelde oplossing van l-amino-4-cyaanpyridiniummesityleensul- fonaat (0,64 g, bereid zoals beschreven in referentievoorbeeld 1) bij 0°C in droog N,N-dimethylformamide (5 ml) werd met watervrij kaliumcar-bonaat (0,41 g) en methylpropanolaat (0,34 g) behandeld en gedurende 30 minuten bij 0°C en vervolgens gedurende 5 uren bij kamertemperatuur ge-15 roerd en één nacht bij kamertemperatuur bewaard. Het oplosmiddel werd onder een verminderde druk verwijderd en het residu werd met chloroform (25 ml) fijngewreven. Het onoplosbare produkt werd afgefiltreerd. Het filtraat werd tot droog ingedampt en het verkregen residu werd aan chromatografie met middelmatige druk onderworpen, onder elueren met 20 ethylacetaat onder vorming van 5-cyaan-3-methoxycarbonylpyrazolo-[1,5-a]pyridine (80 mg) met een smeltpunt van 184-186°C.A cooled solution of 1-amino-4-cyanopyridinium mesitylene sulfonate (0.64 g, prepared as described in Reference Example 1) at 0 ° C in dry N, N-dimethylformamide (5 ml) was washed with anhydrous potassium carbonate (0 , 41 g) and methyl propanolate (0.34 g) and stirred at 0 ° C for 30 minutes and then at room temperature for 5 hours and stored at room temperature overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the residue triturated with chloroform (25 ml). The insoluble product was filtered off. The filtrate was evaporated to dryness and the resulting residue was subjected to medium pressure chromatography, eluting with ethyl acetate to give 5-cyano-3-methoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] pyridine (80 mg), m.p. 184-186 ° C.
Voorbeeld IV Verbinding AKExample IV Compound AK
Een oplossing van 5-cyaan-3-methoxycarbonylpyrazolo[l,5-a]pyridine 25 (25 mg, bereid zoals beschreven in voorbeeld III) in methanol (3 ml), die 5 druppels watervrij natriumhydroxide-oplossing (2N) bevatte, werd gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling verhit en werd vervolgens onder verminderde druk tot droog ingedampt. Het verkregen residu werd in water (3 ml) opgelost en door behandeling met geconcentreerd zoutzuur 30 aangezuurd. Hat neerslag werd afgefiltreerd en aan chromatografie met middelmatige druk onderworpen onder elueren met chloroform onder vorming van 3,5-bis(methoxycarbonyl)pyrazolo[l,5-a]pyridine [massaspectrum 234; NMR (in gedeutereerd dimethylsulfoxide) 3,90, 3,98, 7,52, 8,62, 8,66 en 9,04 dpm].A solution of 5-cyano-3-methoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] pyridine 25 (25 mg, prepared as described in Example III) in methanol (3 ml) containing 5 drops of anhydrous sodium hydroxide solution (2N) was added heated to reflux for 3 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in water (3 ml) and acidified by treatment with concentrated hydrochloric acid. The precipitate was filtered off and subjected to medium pressure chromatography eluting with chloroform to give 3,5-bis (methoxycarbonyl) pyrazolo [1,5-a] pyridine [mass spectrum 234; NMR (in deuterated dimethyl sulfoxide) 3.90, 3.98, 7.52, 8.62, 8.66 and 9.04 ppm].
35 Voorbeeld V Verbinding AL’35 Example V Connection AL "
Een suspensie van 3-methoxycarbonyl-5-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridine (1,89 g, bereid zoals beschreven in voorbeeld IX) in methanol (21 ml) werd met een oplossing van kaliumhydroxide (1,56 g) in water (2,2 40 ml) behandeld en vervolgens werd gedurende 100 minuten onder terug- «3 8403874 «· „ *" * 9 vloeikoeling verhit. De doorzichtige oplossing werd gekoeld en onder een verminderde druk ingedampt en vervolgens in water (10 ml) opgelost en met diëthylether gewassen en vervolgens door behandeling met verdund zoutzuur (2N) aangezuurd, let verkregen witte neerslag werd afgefil-5 treerd onder vorming van 5-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonzuur (1*5 g) met een smeltpunt van 228-229°C.A suspension of 3-methoxycarbonyl-5-methoxypyrazolo [1,5-a] pyridine (1.89 g, prepared as described in Example IX) in methanol (21 ml) was dissolved with a solution of potassium hydroxide (1.56 g) in water (2.2 40 ml) and then heated under reflux for 100 minutes. The transparent solution was cooled and evaporated under reduced pressure, then in water (10 ml) dissolved and washed with diethyl ether and then acidified by treatment with dilute hydrochloric acid (2N), the white precipitate obtained was filtered off to give 5-methoxypyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carboxylic acid (1 * 5 g) with a melting point of 228-229 ° C.
Voorbeeld VI Verbinding AMExample VI Compound AM
Een geroerde oplossing van l-amino-4-tert.butylpyridiniumjodide 10 [10 g, bereid door toepassing van methoden beschreven in J. Org. Chem., 1968, 33_ (5), 2062-2064] in watervrij N,N-dimethylformamide (70 ml) werd bij kamertemperatuur met watervrij kaliumcarbonaat (5 g) behandeld, na 30 minuten gevolgd door druppelsgewijze behandeling met een oplossing van ethylpropanolaat (10 g) in dimethylformamide (20 ml), lat 15 mengsel werd één nacht bewaard en vervolgens werd onder een verminderde druk tot droog ingedampt en werd met water (250 ml) behandeld en met di'éthylether geëxtraheerd. ïfet etherextract werd met water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt onder vorming van een donker residu. Dit residu werd aan chromatografie met middelmatige druk 20 over silicagel onderworpen, onder elueren met chloroform, onder vorm van 5-tert.butyl-3-ethoxycarbonylpyrazolo[l,5-a]pyridine (2,1 g) in de vorm van een licht oranje vaste stof [NMR (in deuterochloroform): 8,35 dpm (1H, doublet, J 7Hz), 8,28 dpm (1H, singlet), 8,0 dpm (1H, doublet, J 2Hz), 7,9 dpm (1H, doublet van doubletten, J * 7Hz en 2Hz), 25 4,3 dpm (2H, kwartet, J * 7Hz), 1,4 dpm (12H, multiplët)].A stirred solution of 1-amino-4-tert-butylpyridinium iodide [10 g, prepared using methods described in J. Org. Chem., 1968, 33_ (5), 2062-2064] in anhydrous N, N-dimethylformamide (70 ml) was treated with anhydrous potassium carbonate (5 g) at room temperature, followed after 30 minutes by dropwise treatment with a solution of ethyl propoxide ( 10 g) in dimethylformamide (20 ml), lat 15 mixture was left overnight and then evaporated to dryness under reduced pressure and treated with water (250 ml) and extracted with diethyl ether. The ether extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to give a dark residue. This residue was subjected to medium pressure chromatography on silica gel, eluting with chloroform to give 5-tert-butyl-3-ethoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] pyridine (2.1 g) as a light orange solid [NMR (in deuterochloroform): 8.35 ppm (1H, doublet, J 7Hz), 8.28 ppm (1H, singlet), 8.0 ppm (1H, doublet, J 2Hz), 7.9 ppm (1H, doublet of doublets, J * 7Hz and 2Hz), 4.3ppm (2H, quartet, J * 7Hz), 1.4ppm (12H, multiplet)].
Voorbeeld VII Verbinding ANExample VII Compound AN
Een suspensie van 5-tert.butyl-3-ethoxycarbonylpyrazolo[l,5-a]pyridine (2,0 g, bereid zoals beschreven in voorbeeld VI) in methanol (25 30 ml) werd met een oplossing van kaliumhydroxide (1,5 g) in water (5 ml) behandeld en vervolgens werd één nacht onder terugvloeikoeling verhit.A suspension of 5-tert-butyl-3-ethoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] pyridine (2.0 g, prepared as described in Example VI) in methanol (25 ml) was taken with a solution of potassium hydroxide (1.5 g) treated in water (5 ml) and then refluxed overnight.
Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt en het residu werd met water (25 ml) behandeld en met diëthylether gewassen en vervolgens werd door behandeling met verdund zoutzuur (2N) aangezuurd. Het verkre-35 gen witte neerslag werd afgefiltreerd en met water gewassen onder vorming van 5-tert.butylpyrazolo[l,5-a]pyridine-3-carbonzuur (1,6 g) met een smeltpunt van 189-190°C (met ontleding).The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was treated with water (25 ml) and washed with diethyl ether, then acidified by treatment with dilute hydrochloric acid (2N). The resulting white precipitate was filtered off and washed with water to give 5-t-butylpyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carboxylic acid (1.6 g), mp 189-190 ° C (with decomposition).
Voorbeeld VIII Verbinding AOExample VIII Compound AO
40 Een suspensie van 6,7-dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolo[l,5-a]py~ 8403874 4 · 10 ridine (4,05 g, bereid zoels beschreven in voorbeeld IX) in methanol (45 ml) werd met een oplossing van kaliumhydroxide (3,38 g) in water (5 ml) behandeld en vervolgens werd gedurende 100 minuten onder terug-vloeikoeling verhit. De doorzichtige oplossing werd gekoeld en onder 5 een verminderde druk ingedampt en vervolgens in water opgelost en met diëthylether gewassen en vervolgens door behandeling met verdund zoutzuur (2N) aangezuurd. Het· verkregen neerslag werd afgefiltreerd onder vorming van 6,7-dimethylpyrazolo[l,5-a]pyridine-3-carbonzuur (2,29 g) met een smeltpunt van 229-232°C (met ontleding).40 A suspension of 6,7-dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] py] 8403874 4 ridin (4.05 g, prepared as described in Example IX) in methanol (45 ml) was dissolved of potassium hydroxide (3.38 g) in water (5 ml) and then refluxed for 100 minutes. The transparent solution was cooled and evaporated under reduced pressure, then dissolved in water and washed with diethyl ether, then acidified by treatment with dilute hydrochloric acid (2N). The precipitate obtained was filtered to give 6,7-dimethylpyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carboxylic acid (2.29 g), mp 229-232 ° C (with decomposition).
10 Voorbeeld IXExample IX
Verbindingen AP, AQ, AR, AS, AT en AUConnections AP, AQ, AR, AS, AT and AU
Door op een soortgelijke wijze te werk te gaan zoals hiervoor en in J. Org. Chem., 1968, 33^ (5), 2062-2064, beschreven en onder toepassing van de geschikte uitgangsprodukten werden bereid: 15 5,7-dimethyl-3~methoxycarbonylpyrazolo[l,5-a]pyridine, kookpunt 116-146°C/0,027 kPa, 3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-7-methylpyrazolo[l,5-a]pyridine [NMR (in deuterochloroform): 8,25 dpm (1H, singlet), 7,3 dpm (1H, doublet, J = 2Hz), 6,4 dpm (1H, doublet, J = 2Hz), 4,35 dpm (2H, kwartet, J = 7Hz), 20 3,9 dpm (3H, singlet), 2,7 dpm (3H, singlet), 1,4 dpm (3H, triplet, J = 7Hz)], 3-methoxycarbonyl-5-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridine, smeltpunt 98-100°C (uit cyclohexaan), 5-methoxy-3-ethoxycarbonylpyrazolo[1,5-a]pyridine, smeltpunt 25 109-110°C, 6.7- dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolo[1,5-a]pyridine, kookpunt 110-134°C/0,0067 kPa en .By proceeding in a similar manner as before and in J. Org. Chem., 1968, 33 (5), 2062-2064, and prepared using the appropriate starting products: 5,7-dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] pyridine, bp 116-146 ° C / 0.027 kPa, 3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-7-methylpyrazolo [1,5-a] pyridine [NMR (in deuterochloroform): 8.25 ppm (1H, singlet), 7.3 ppm (1H, doublet, J = 2Hz), 6.4ppm (1H, doublet, J = 2Hz), 4.35ppm (2H, quartet, J = 7Hz), 3.9ppm (3H, singlet), 2.7ppm (3H , singlet), 1.4 ppm (3H, triplet, J = 7Hz)], 3-methoxycarbonyl-5-methoxypyrazolo [1,5-a] pyridine, mp 98-100 ° C (from cyclohexane), 5-methoxy- 3-ethoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] pyridine, mp 109-110 ° C, 6.7-dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] pyridine, boiling 110-134 ° C / 0.0067 kPa and.
6.7- dimethyl-3-ethoxycarbonylpyrazolo[1,5-a]pyridine, kookpunt 140-145eC/0,067 kPa.6.7-dimethyl-3-ethoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] pyridine, bp 140-145 ° C / 0.067 kPa.
30 Referentievoorbeeld 130 Reference example 1
Een oplossing van 4-cyaanpyridine (1,82 g) in dichloormethaan (20 ml) werd gedurende 15 minuten bij 0°C behandeld met een oplossing van mesityleensulfonylhydroxylamine (3,7 g) in dichloormethaan (40 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd 35 en werd vervolgens met diëthylether (30 ml) verdund. De witte vaste stof, die ontstond, werd afgefiltreerd en goed met diëthylether gewassen onder vorming van l-amino-4-cyaanpyridiniummesityleensulfonaat (3,6 g) met een smeltpunt van 136-138°C.A solution of 4-cyanopyridine (1.82 g) in dichloromethane (20 ml) was treated with a solution of mesitylene sulfonylhydroxylamine (3.7 g) in dichloromethane (40 ml) for 15 minutes at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then diluted with diethyl ether (30ml). The white solid that formed was filtered off and washed well with diethyl ether to give 1-amino-4-cyanopyridinium mesitylene sulfonate (3.6 g) mp 136-138 ° C.
De onderhavige omvat eveneens farmaceutische samenstellingen, die 40 tenminste êên verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaard- * 8403874 * % 11 • Γ baar zout daarvan tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager of bekleding bevatten. In de klinische praktijk zullen de samenstellingen volgens de uitvinding normaliter oraal of rectaal, of parenteraal, bijvoorbeeld intraveneus, intramusculair of meer in het bijzonder topicaal 5 of intra-articulair, worden toegediend.The present also includes pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier or coating. In clinical practice, the compositions of the invention will normally be administered orally or rectally, or parenterally, for example intravenously, intramuscularly or more particularly topically or intraarticularly.
Water bevattende oplossingen en samenstellingen, die deze bevatten, zijn bijzonder geschikte middelen van toediening van enkele van de verbindingen met formule 1.Aqueous solutions and compositions containing them are particularly suitable means of administering some of the compounds of formula 1.
Tot vaste samenstellingen voor orale toediening behoren gecompri-10 meerde tabletten, pillen, dispergeerbare poeders en granules. In dergelijke vaste samenstellingen worden de actieve verbinding of verbindingen gemengd met tenminste één inert verdunningsmiddel, zoals calcium-carbonaat, aardappelzetmeel, alginezuur of lactose. De samenstellingen kunnen tevens, zoals normale praktijk is, additionele stoffen anders 15 dan inerte verdunningsmiddelen bevatten, bijvoorbeeld glijmiddelen, zoals magnesiumstearaat. Tot vloeibare samenstellingen voor orale toediening behoren farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies en elixers, die in de techniek algemeen gebruikte inerte verdunningsmiddelen, zoals water en vloeibaar paraffine bevatten. Naast iner-20 te verdunningsmiddelen kunnen dergelijke samenstellingen eveneens toevoegsels bevatten, zoals bevochtiglngs- en suspendeermiddelen, zoetstoffen, smaakstoffen, parfums en conserveermiddelen.Solid compositions for oral administration include compressed tablets, pills, dispersible powders and granules. In such solid compositions, the active compound or compounds are mixed with at least one inert diluent such as calcium carbonate, potato starch, alginic acid or lactose. The compositions may also, as is normal practice, contain additional substances other than inert diluents, for example lubricants, such as magnesium stearate. Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions and elixirs containing commonly used inert diluents such as water and liquid paraffin in the art. In addition to intenable diluents, such compositions may also contain additives such as wetting and suspending agents, sweeteners, flavors, perfumes and preservatives.
De samenstellingen volgens de uitvinding voor orale toediening omvatten eveneens capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, 25 die de werkzame verbindingen met of zonder de toevoeging van verdunningsmiddelen of versnijdingsmiddelen bevatten.The compositions of the invention for oral administration also include capsules of absorbable material, such as gelatin, containing the active compounds with or without the addition of diluents or extenders.
Tot vaste samenstellingen voor rectale toediening behoren supposi-toria, die op op zichzelf bekende wijze zijn geformuleerd en de werkzame verbinding of verbindingen bevatten.Solid compositions for rectal administration include suppositories, which are formulated in known manner and contain the active compound or compounds.
30 Tot preparaten volgens de uitvinding voor parenterale toediening behoren steriele water bevattende of niet water bevattende oplossingen, suspensies of emulsies. Voorbeelden van niet water bevattende oplosmiddelen of suspensiemilieus zijn propyleenglycol, plantaardige oli'én zoals olijfolie en injecteerbare organische esters zoals ethylöleaat. De-35 ze samenstellingen kunnen eveneens toevoegsels bevatten, zoals conserveer-, bevochtiglngs-, emulgeer- en dispergeermiddelen. Zij kunnen bijvoorbeeld gesteriliseerd worden door filtratie door een filter, dat bacteri'én tegenhoudt, door opname van steriliserende middelen in de samenstellingen, door bestraling of door verhitting. Zij kunnen ook be-40 reid worden in de vorm van steriele vaste samenstellingen, die onmid- 8403874 'j ·* 12 dellijk voor gebruik in een steriel injecteerbaar milieu kunnen worden opgelost. Evenals de meer gebruikelijke intraveneuze en intramusculaire wegen kunnen de samenstellingen door intra-articulaire injectie worden toegediend.Compositions of the invention for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. Examples of non-aqueous solvents or slurry media are propylene glycol, vegetable oils such as olive oil and injectable organic esters such as ethyl oleate. These compositions may also contain additives such as preservatives, wetting, emulsifying and dispersing agents. For example, they can be sterilized by filtration through a bacteria retaining filter, by incorporation of sterilizing agents into the compositions, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions, which can be dissolved immediately before use in a sterile injectable medium. Like the more common intravenous and intramuscular routes, the compositions can be administered by intraarticular injection.
5 Samenstellingen in de vorm van oplossingen of suspensies, desge wenst tezamen met toevoegsels zoals hiervoor beschreven, in plantaardige of andere vetten, paraffine of andere wassen of lakken of crèmes, die topicaal moeten worden toegepast, bijvoorbeeld op het huidgebied rond een aangetast gewricht om artritis te verlichten, behoren eveneens 10 tot de uitvinding.Compositions in the form of solutions or suspensions, if desired, together with additives as described above, in vegetable or other fats, paraffin or other waxes or lacquers or creams to be applied topically, for example to the skin area around an affected joint for arthritis also belong to the invention.
Het percentage werkzame bestanddelen in de samenstellingen volgens de uitvinding kan gevarieerd worden, waarbij het noodzakelijk is, dat zij een zodanige verhouding zullen vormen, dat een geschikte dosering voor het gewenste effect zal worden bereikt. Voor de hand liggend kun-15 nen verschillende eenheidsdoseringsvormen ongeveer tegelijkertijd worden toegediend. In het algemeen dienen de samenstellingen 0,1 tot 80 gew.% werkzaam bestanddeel, in het bijzonder in tabletvorm, te bevatten»The percentage of active ingredients in the compositions of the invention may be varied, it being necessary that they will form such a ratio that an appropriate dosage for the desired effect will be achieved. Obviously, different unit dosage forms can be administered at about the same time. In general, the compositions should contain 0.1 to 80% by weight of active ingredient, especially in tablet form »
De toegepaste dosis hangt af van het gewenste effect, de toedie-20 ningsweg en de duur van de behandeling. Bij de volwassene liggen de doses in het algemeen tussen 0,01 en 100 mg (bij voorkeur tussen 0,1 en 10 mg, meer in het bijzonder tussen 1 en 10 mg) van de verbinding met formule 1 per kg lichaamsgewicht per dag.The dose used depends on the desired effect, the route of administration and the duration of the treatment. In the adult, the doses are generally between 0.01 and 100 mg (preferably between 0.1 and 10 mg, more particularly between 1 and 10 mg) of the compound of formula 1 per kg of body weight per day.
Bijvoorbeeld kunnen geschikte dagelijkse doses voor een volwassene 25 mét een gewicht van ongeveer 80 kg 8-50 mg intraveneus, 50-200 mg in-tramusculair, 20-100 mg intra-articulair en 250-800 mg oraal of topicaal zijn.For example, suitable daily doses for an adult weighing about 80 kg may be 8-50 mg intravenously, 50-200 mg intramuscularly, 20-100 mg intraarticular and 250-800 mg orally or topically.
De verbindingen met formule '1 kunnen elke dag worden toegediend of, afhankelijk van de wensen van de praktiserende arts, minder vaak, 30 bijvoorbeeld wekelijks.The compounds of formula '1 can be administered every day or, depending on the wishes of the practicing physician, less often, eg weekly.
De onderhavige uitvinding verschaft een methode voor de behandeling van artritis ziekten en verwante auto-immune ziekten bij de mens, die toediening aan de patiënt van een hoeveelheid van een verbinding of verbindingen met formule 1, voldoende om een dergelijke ziekte te be-35 strijden, omvat.The present invention provides a method for the treatment of arthritic diseases and related autoimmune diseases in humans, which administer to the patient an amount of a compound or compounds of formula 1 sufficient to combat such a disease, includes.
De volgende samenstellingsvoorbeelden lichten farmaceutische samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding toe. Samenstellingsvoorbeeld 1The following composition examples illustrate pharmaceutical compositions of the present invention. Composition example 1
Capsules voor orale toediening werden op de gebruikelijke wijze 40 vervaardigd door gelatinecapsules nr. 2 elk te vullen met 155 mg van de 3403874 «3Capsules for oral administration were prepared in the usual manner 40 by filling gelatin capsules No. 2 each with 155 mg of the 3403874 3
«I«I
^ c 13 volgende samenstelling: 3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-5-fenylpyrazolo[l, 5-a] pyridine 50 mg aardappelzetmeel 100 mg 5 magnesiumstearaat 2,5 mg^ c 13 following composition: 3- (N, N-dimethylcarbamoyl) -5-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine 50 mg potato starch 100 mg 5 magnesium stearate 2.5 mg
Aerosil 2,5 mgAerosil 2.5 mg
Soortgelijke samenstellingen kannen bereid worden door gebruik van andere verbindingen met formule 1.Similar compositions can be prepared using other compounds of formula 1.
10 Samenstellingsvoorbeeld 210 Composition example 2
Een water bevattende oplossing werd op de gebruikelijke wijze bereid uit 3-(N, N-dimethylcarbamoyl) -5 -methoxy-7 -methylpyrazolof 1,5-a] pyridine (2 g) en water (100 ml).An aqueous solution was prepared in the usual manner from 3- (N, N-dimethylcarbamoyl) -5-methoxy-7-methylpyrazolof 1,5-a] pyridine (2 g) and water (100 ml).
15 Soortgelijke samenstellingen kannen bereid worden door toepassing van andere verbindingen met formule 1.Similar compositions can be prepared using other compounds of formula 1.
S 4 0 3 8 7 4S 4 0 3 8 7 4
Claims (23)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838334001A GB8334001D0 (en) | 1983-12-21 | 1983-12-21 | Compositions of matter |
GB8334001 | 1983-12-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8403874A true NL8403874A (en) | 1985-07-16 |
Family
ID=10553616
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8403874A NL8403874A (en) | 1983-12-21 | 1984-12-20 | PYRAZOLOPYRIDINE DERIVATIVES, METHODS FOR THE PREPARATION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE DERIVATIVES, THEIR USE AS PHARMACEUTICS. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60172979A (en) |
KR (1) | KR850004758A (en) |
AT (1) | ATA404684A (en) |
AU (1) | AU3690684A (en) |
BE (1) | BE901336A (en) |
DE (1) | DE3447730A1 (en) |
DK (1) | DK616784A (en) |
ES (2) | ES8605516A1 (en) |
FI (1) | FI845022L (en) |
FR (1) | FR2556723A1 (en) |
GB (2) | GB8334001D0 (en) |
GR (1) | GR82507B (en) |
IL (1) | IL73860A0 (en) |
IT (1) | IT1178768B (en) |
LU (1) | LU85690A1 (en) |
NL (1) | NL8403874A (en) |
SE (1) | SE8406478L (en) |
ZA (1) | ZA849903B (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070155738A1 (en) | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
EP2176260A1 (en) * | 2007-07-11 | 2010-04-21 | Auckland Uniservices Limited | Pyrazolo[1,5-a]pyridines and their use in cancer therapy |
MA46199A (en) * | 2016-09-07 | 2019-07-17 | Shanghai Haihe Pharmaceutical Co Ltd | FIVE-ELEMENT PYRIDO AROMATIC CYCLIC COMPOUND, PROCESS OF PREPARATION AND USE |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5154583A (en) * | 1974-11-01 | 1976-05-13 | Kyorin Seiyaku Kk | Shinkipirazoro * 1 55a * pirijinjudotaino seizoho |
JPS5610114A (en) * | 1979-07-05 | 1981-02-02 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | Novel analgesic and anti-inflammatory agent |
GB2121799B (en) * | 1982-06-16 | 1985-07-10 | May & Baker Ltd | New pyrazolopyridine derivative |
-
1983
- 1983-12-21 GB GB838334001A patent/GB8334001D0/en active Pending
-
1984
- 1984-12-18 LU LU85690A patent/LU85690A1/en unknown
- 1984-12-19 ZA ZA849903A patent/ZA849903B/en unknown
- 1984-12-19 JP JP59268203A patent/JPS60172979A/en active Pending
- 1984-12-19 GR GR82507A patent/GR82507B/en unknown
- 1984-12-19 GB GB08431986A patent/GB2153818B/en not_active Expired
- 1984-12-19 KR KR1019840008098A patent/KR850004758A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-12-19 FI FI845022A patent/FI845022L/en not_active Application Discontinuation
- 1984-12-19 AU AU36906/84A patent/AU3690684A/en not_active Abandoned
- 1984-12-19 IL IL73860A patent/IL73860A0/en unknown
- 1984-12-19 SE SE8406478A patent/SE8406478L/en not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 DK DK616784A patent/DK616784A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 FR FR8419522A patent/FR2556723A1/en not_active Withdrawn
- 1984-12-20 AT AT0404684A patent/ATA404684A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 BE BE0/214208A patent/BE901336A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 NL NL8403874A patent/NL8403874A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-12-21 DE DE19843447730 patent/DE3447730A1/en not_active Withdrawn
- 1984-12-21 ES ES538957A patent/ES8605516A1/en not_active Expired
- 1984-12-21 IT IT24176/84A patent/IT1178768B/en active
-
1985
- 1985-04-22 ES ES542457A patent/ES542457A0/en active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE901336A (en) | 1985-06-20 |
LU85690A1 (en) | 1986-07-17 |
ZA849903B (en) | 1985-08-28 |
ES8603426A1 (en) | 1985-12-16 |
DE3447730A1 (en) | 1985-07-04 |
AU3690684A (en) | 1985-07-04 |
ATA404684A (en) | 1987-08-15 |
ES8605516A1 (en) | 1986-03-16 |
SE8406478L (en) | 1985-06-22 |
IL73860A0 (en) | 1985-03-31 |
DK616784D0 (en) | 1984-12-20 |
JPS60172979A (en) | 1985-09-06 |
ES542457A0 (en) | 1985-12-16 |
FR2556723A1 (en) | 1985-06-21 |
KR850004758A (en) | 1985-07-27 |
GB2153818B (en) | 1987-07-29 |
IT1178768B (en) | 1987-09-16 |
SE8406478D0 (en) | 1984-12-19 |
ES538957A0 (en) | 1986-03-16 |
GB2153818A (en) | 1985-08-29 |
GB8334001D0 (en) | 1984-02-01 |
IT8424176A0 (en) | 1984-12-21 |
DK616784A (en) | 1985-06-22 |
GB8431986D0 (en) | 1985-01-30 |
GR82507B (en) | 1985-04-22 |
FI845022L (en) | 1985-06-22 |
FI845022A0 (en) | 1984-12-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69227125T2 (en) | ANTIRHEUMATIC NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES. | |
KR20200130868A (en) | O-aminoheteroaryl alkynyl-containing compound, preparation method therefor, and use thereof | |
KR960011775B1 (en) | Pyrrole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0070518A2 (en) | Imidazoquinoxaline compounds | |
EP0614363A1 (en) | Quinolone derivatives | |
US4052508A (en) | Heterocyclic dihydroanthracen imines | |
CS241549B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
US3472848A (en) | 3-hydroxy and 3-mercapto-pyrazinoyl-guanidines,corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation | |
US3507865A (en) | 3-hydroxy- and 3-mercaptopyrazinamidoguanidines the corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation | |
NL8403874A (en) | PYRAZOLOPYRIDINE DERIVATIVES, METHODS FOR THE PREPARATION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE DERIVATIVES, THEIR USE AS PHARMACEUTICS. | |
DE2360550A1 (en) | INDENYLAETHYLTETRAZOLE, SULPHONIC ACIDS AND PHOSPHORIC ACIDS | |
JPS59206356A (en) | Novel 5-acyl-2-(1h)-pyridinones | |
US4192880A (en) | 2-Substituted benzimidazole compounds | |
NL8302134A (en) | PYRAZOLOPYRIDINE DERIVATIVE, METHOD FOR PREPARING IT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTAINING THIS DERIVATIVE. | |
KR102223885B1 (en) | Mollugin derivatives, and pharmaceutical composition for preventing or treating inflammatory bowel disease comprising the same | |
DE4120107A1 (en) | BICYCLICALLY SUBSTITUTED VINYLIMIDAZOLES, TRIAZOLES AND TETRAZOLES | |
JPH0753546A (en) | Diaryl-substituted heterocyclic compound and its medical use | |
GB2157684A (en) | Triazolopyrimidines their preparation and use in medicine | |
DE2453212A1 (en) | 3-DISUBSTITUTED AMINOISOTHIAZOLE SQUARE BRACKET ON 3.4 SQUARE BRACKET FOR PYRIMIDINE | |
JP3670309B2 (en) | Bicyclic heterocyclic compounds | |
JP3059572B2 (en) | Pyrrolo [3,2-e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives and therapeutic agents for hypertension containing the same as an active ingredient | |
HU193727B (en) | Process for producing pyrazolo/1,5-a/pyridine derivatives | |
JP4452969B2 (en) | Indole compound, its production method and use | |
JPH05331164A (en) | Angiotensin ii antagonistic isoindole derivative | |
WO1996032945A1 (en) | Neovascularization inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BV | The patent application has lapsed |