JP3670309B2 - Bicyclic heterocyclic compounds - Google Patents

Description

【０００８】
［式中、ｎは１〜３の整数を意味し、
Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して
水素原子、または
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を意味し、
Ｒ³は
ヒドロキシル基、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル基、
Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、
Ｃ₁〜Ｃ₆ハロゲノアルキル基、
シアノＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、
Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、
カルボキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシル基、
Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルコキシル基、
Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシＣ₁〜Ｃ₃アルコキシル基、
Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₃アルコキシル基、
カルボキシＣ₁〜Ｃ₃アルコキシル基、
Ｃ₂〜Ｃ₃アルケニルＣ₁〜Ｃ₃アルコキシル基、または
アリール基を意味し、
Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して
水素原子、
Ｃ₁〜Ｃ₁₈アルキル基、
Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₃アルキル基、
カルボキシＣ₁〜Ｃ₃アルキル基、
シアノＣ₁〜Ｃ₃アルキル基、
ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₃アルキル基、
Ｃ₂〜Ｃ₁₈アルケニル基、
Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、
フェニルスルホニル基、または
基
【０００９】
【化１３】

【００１０】
（ａは０〜６の整数を意味し、
Ｑは、アリール基、
酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１個または複数個の原子を環構造の構成原子として含む５員環から８員環の飽和または不飽和の複素環基、または
酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１個または複数個の原子を環構造の構成原子として含む５員環から８員環の飽和または不飽和の複素環基とベンゼン環からなる二環性複素環基を意味し、
これらＱは次の置換基を１から３個有してもよい。なお、これら置換基は同一あるいは異なってもよい。
【００１１】
ハロゲン原子、
ニトロ基、
スルホ基、
基
【００１２】
【化１４】

または基
【００１３】
【化１５】

【００１４】
（Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基またはアリール基を意味し、
Ｙは単結合または酸素原子を意味し、
Ｒ⁶は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₃アルキル基を意味し、
ｂおよびｃはそれぞれが０から６の整数を意味する。なお、Ｘがアリール基の場合、
−（ＣＨ₂）_b−で表されるメチレン鎖、
ｂが０である時のＣＯＯＲ⁶またはＹ、あるいは
Ｙが単結合でｂとｃが共に０であるときの−ＣＨ₃
の結合位置は該アリール基のいずれの位置でも良い。））を意味する。］
で表される二環性複素環化合物およびその塩に関する。
【００１５】
本発明化合物の置換基について以下に説明する。
【００１６】
なお、炭素数が１から６のものをＣ₁ 〜Ｃ₆ と表し、数の違う場合もこれに準じて表現する。
【００１７】
ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００１８】
アルキル基とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基が挙げられる。
【００１９】
シクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル等の３員環から６員環の大きさのものを挙げられる。
【００２０】
ハロゲノアルキル基とは、ハロゲン原子がアルキル基に置換した構造を有する。例えば、クロロメチル、ブロモエチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。ハロゲン原子のアルキル基上における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００２１】
シアノアルキル基とは、シアノ基がアルキル基に置換した構造を有する。シアノ基のアルキル基上における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００２２】
アルコキシル基とは、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ブトキシル等のものが挙げられる、アルキル部分は直鎖状でも良いが、分岐鎖状でも良い。
【００２３】
シクロアルコキシル基とは、３員環から６員環の大きさのもので環にヒドロキシル基が置換してもよい。
【００２４】
アルケニル基とは、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルアリル等の直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニル基を挙げられる。
【００２５】
アルコキシアルキル基とは、アルコキシル基がアルキル基に置換した構造を有する。例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等が挙げられる。アルコキシル基のアルキル基上における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００２６】
アルコキシカルボニルアルキル基とは、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分が直鎖または分岐状のアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）がアルキル基に置換した構造を有する。例えばエトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルプロピル等が挙げられる。アルコキシカルボニル基のアルキル基上における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００２７】
カルボキシアルキル基とは、カルボキシル基がアルキル基に置換した構造を有する。例えばカルボキシエチル、カルボキシプロピル等が挙げられる。カルボキシル基のアルキル基上における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００２８】
アルコキシアルコキシル基とは、アルコキシル基がアルコキシル基に置換した構造を有する。例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエトキシ等が挙げられる。アルコキシル基のアルコキシル基における置換位置はアルコキシル基のアルキル部分の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００２９】
アルコキシカルボニルアルコキシル基とは、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分がの直鎖または分岐状のアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）がアルコキシル基に置換した構造を有する。例えば、メトキシカルボニルメトキシ、２−メトキシカルボニルエトキシ、１−メトキシカルボニルエトキシ、などが挙げられる。アルコキシカルボニル基のアルコキシル基における置換位置はアルコキシル基のアルキル部分の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００３０】
カルボキシアルコキシル基とは、カルボキシル基がアルコキシル基に置換した構造を有する。例えば、カルボキシエトキシ、カルボキシプロポキシ等が挙げられる。カルボキシル基のアルコキシル基における置換位置はアルコキシル基のアルキル部分の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００３１】
アルケニルアルコキシル基とは、アルケニル基がアルコキシル基に置換した構造を有する。例えば、ビニルメトキシ、ビニルエトキシ、アリルメトキシ、アリルエトキシ等が挙げられる。アルケニル基のアルコキシル基における置換位置はアルコキシル基のアルキル部分の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００３２】
ヒドロキシアルキル基とはアルキル基にヒドロキシル基が置換したものを意味する。ヒドロキシル基の置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、特に制限されない。
【００３３】
アリール基とは、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル等が挙げられる。
【００３４】
複素環基とは、窒素、硫黄または酸素原子から選択された原子を環中に１個または複数個有する飽和または不飽和の５から８員環構造で、例えばピリジル、ピラジル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリジル、ピペリジル、モルフォリル等が挙げられる。
【００３５】
二環性複素環基とは上記複素環基とベンゼン環からなる二環性構造で、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等が挙げられる。
【００３６】
これらアリール基、複素環基および二環性複素環基は置換基を１から３個有していてもよい。
【００３７】
置換基としては
ハロゲン原子、
ニトロ基、
スルホ基、
基
【００３８】
【化１６】

または基
【００３９】
【化１７】

【００４０】
（Ｘ、Ｙ、Ｒ⁶ 、ｂおよびｃは前記と同じ）
が挙げられる。
【００４１】
これら、置換基のうち、好ましいものとしてはハロゲン原子、ニトロ基、スルホ基、アルキル基、アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシル基、カルボキシアルキルチオ基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルコキシル基、アルコキシカルボニルアルキルチオ基、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシル基、アルコキシアルキルチオ基、アルコキシアルキルスルホニル基が挙げられる。
【００４２】
さらに好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、スルホ基、アルキル基、アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキシアルコキシル基、カルボキシアルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルコキシル基、アルコキシカルボニルアルキルチオ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルコキシアルコキシル基、アルコキシアルキルスルホニル基が挙げられる。
【００４３】
最も好ましいものとしては、ハロゲン原子、ニトロ基、スルホ基、Ｃ_１〜Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_７アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキシＣ₂〜Ｃ_５アルコキシル基、カルボキシＣ₂〜Ｃ_５アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ_３アルコキシカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ_３アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ_５アルコキシル基、Ｃ₁〜Ｃ_３アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ_５アルキルチオ基、Ｃ₃〜Ｃ_１０アルキルチオ基、Ｃ₃〜Ｃ_１０アルキルスルホニル基、Ｃ₃〜Ｃ_７アルコキシＣ₂〜Ｃ_５アルコキシル基、Ｃ₃〜Ｃ_７アルコキシＣ₂〜Ｃ_５アルキルスルホニル基等が挙げられる。
【００４４】
特に好ましいものとしては、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ₁₀アルキル基が挙げられる
置換基の数としては、ハロゲン原子あるいはアルコキシル基のときは１個あるいは２個が好ましい。ハロゲン原子あるいはアルコキシル基以外の置換基の場合は１個が好ましい。
【００４５】
本発明化合物の置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ⁵として好ましいものはそれぞれ次のものが挙げられる。
【００４６】
Ｒ^１およびＲ^２としては、
水素原子
Ｃ_１〜Ｃ₃アルキル基が好ましい。
【００４７】
Ｒ^３としては、
ヒドロキシル基、
Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル基、
Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、
シアノＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、
Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、
Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシカルボニルＣ_１ 〜Ｃ_６アルキル基、
カルボキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、
Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシル基、
Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルＣ_１〜Ｃ_３アルコキシル基、
カルボキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシル基、
Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニルＣ_１〜Ｃ_３アルコキシル基または
アリール基が好ましい。
【００４８】
Ｒ^４としては
水素原子、
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、
シアノＣ_１〜Ｃ_３アルキル基または
ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル基が好ましい。
【００４９】
Ｒ^５としては
Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル基
Ｃ_１〜Ｃ_１８アルケニル基
あるいは基
【００５０】
【化１８】

【００５１】
が好ましい。
【００５２】
本発明化合物としては上記の置換基の組み合わせのものが好ましい。
【００５３】
本発明化合物の置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５としてさらに好ましいものはそれぞれ次のものが挙げられる。
【００５４】
Ｒ^１およびＲ^２としては、
水素原子
Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基がさらに好ましい。
【００５５】
Ｒ^３としては、
ヒドロキシル基、
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、
Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、
シアノＣ_１〜Ｃ_３アルキル基、
Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル基、
Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシカルボニルＣ_１〜Ｃ_３アルキル基、
カルボキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル基、
Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシル基、
Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシカルボニルＣ_１〜Ｃ_３アルコキシル基、
カルボキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシル基、
Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニルＣ_１〜Ｃ_３アルコキシル基または
アリール基がさらに好ましい。
【００５６】
Ｒ^４としては
水素原子、
Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基、
シアノＣ_１〜Ｃ_３アルキル基または
ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル基がさらに好ましい。
【００５７】
Ｒ^５としては
Ｃ_６〜Ｃ_１８アルキル基
Ｃ_６〜Ｃ_１８アルケニル基
あるいは基
【００５８】
【化１９】

【００５９】
においてaが０の場合で、Qとしては、炭素数６から１２のアリール基、5から６員環の複素環基、５から６員環の複素環基とベンゼン環からなる複素環基がさらに好ましい。ただし、これらは置換基を１から3個有していてもよい。
【００６０】
本発明化合物としては上記の置換基の組み合わせのものがさらに好ましい。
【００６１】
本発明化合物の置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５として特に好ましいものはそれぞれ次のものが挙げられる。
【００６２】
Ｒ^１およびＲ^２としては、水素原子が特に好ましい。
【００６３】
Ｒ^３としては、
ヒドロキシル基、
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、
Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、
シアノＣ_２〜Ｃ_３アルキル基、
Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシメチル基、
エトキシカルボニルエチル基、
カルボキシＣ_２〜Ｃ_３アルキル基、
Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシル基、
エトキシカルボニルメトキシ基、
カルボキシメチルオキシ基、
ビニルメトキシ基または
フェニル基が特に好ましい。
【００６４】
Ｒ^４としては
水素原子、
メチル基、
シアノエチル基または
ヒドロキシエチル基が特に好ましい。
【００６５】
Ｒ^５としては
Ｃ_８〜Ｃ_１８アルキル基
オクチルデセニル基
あるいは基
【００６６】
【化２０】

【００６７】
においてａが０の場合で、Ｑとしては、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいビフェニル基、ピリジル基、ピペリジル基、ピロリジル基、モルフォリノ基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基が特に好ましい。
【００６８】
本発明化合物としては上記の置換基の組み合わせのものが特に好ましい。
【００６９】
本発明化合物の置換基Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５として最も好ましいものはそれぞれ次のものが挙げられる。
【００７０】
Ｒ^３としては、
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基が最も好ましい。
【００７１】
Ｒ^４としては
水素原子が最も好ましい。
【００７２】
Ｒ^５としては
基
【００７３】
【化２１】

【００７４】
においてａが０、Ｑが置換基を有してもよいフェニル基の場合が最も好ましい。
【００７５】
本発明化合物としては上記の置換基の組み合わせのものが最も好ましい。
【００７６】
次に本発明化合物の合成法について説明する。
【００７７】
本発明の化合物は、Ｒ³ の置換基の種類によって合成法が異なるがそれぞれ下記に示す反応工程により合成することができる。なお、下記にはｎが１のチアゾロピリミジン誘導体の場合を示したが、ｎが２あるいは３の場合も同様にして合成することができる。
【００７８】
Ｒ ^３ がヒドロキシル基およびアルコキシル基の場合（式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^４ およびＲ ^５ は前記と同じ。Ｘはハロゲン原子を意味する。）
【００７９】
【化２２】

【００８０】
縮合反応 ：
公知化合物（６）をカルボン酸の反応性誘導体とした後、式(VII)で表されるアミン類と反応させ式(VIII)で表される化合物を合成する。
【００８１】
反応性誘導体としてはカルボン酸の活性エステルおよび酸ハロゲン化物などがある。
【００８２】
酸ハロゲン化物としては、フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物が知られているが、塩化物が好ましい。ハロゲン化試薬として塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リン等を用いる。
【００８３】
反応溶媒として、クロロホルム、ジクロルメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等を用いて、反応温度０から１００℃の範囲で行い、反応時間は１０分から１０時間でよいが、通常３０分から２時間の範囲で充分である。また、式（６）で表されるカルボン酸を式(VII)で表されるアミンとN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合剤を用いて反応させることによっても、式(VIII)で表される化合物を得ることができる。
【００８４】
ハロゲン化 (VIII→IX) ：
式(VIII)で表される化合物をスルフリルクロリドまたはＮ−クロロコハク酸イミド等を用いてクロル化するか、臭素を用いて臭素化することにより式(IX)で表される化合物が得られる。
【００８５】
反応溶媒としてエーテル、四塩化炭素を用い、反応温度０℃から室温で反応させ、反応時間は１５分から６時間でよい。ハロゲン化試薬は式(VIII)で表される化合物に対して１．０から１．５当量を用いるのが望ましい。式(IX)で表される化合物は、精製してもよいが多くの場合未精製のまま次反応に用いることができる。
【００８６】
閉環反応 (IX→I) ：
式(IX)で表される化合物と式(IV)で表されるピリミジン−２−チオールあるいはその互変異性体との閉環反応により、Ｒ^３がヒドロキシル基である式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
【００８７】
反応溶媒は反応に不活性であればよく、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール、メチルエチルケトン、ジオキサン等が用いられる。
【００８８】
反応温度は室温から１８０℃でよく、反応時間は１時間から４８時間程度で良い。
【００８９】
Ｒ^３がアルコキシル基の化合物は、Ｒ^３がヒドロキシル基の化合物とアルコールをジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンとのコンプレックスに反応させることにより、Ｒ^３がアルコキシル基である式(I)で表される化合物が得られる。
【００９０】
反応溶媒は反応に不活性であればよく、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジオキサン、エーテル、ＴＨＦ等が用いられる。反応温度は−８０℃から室温で良く、反応時間は３０分から１２時間で良い。
Ｒ ^３ が前記の定義のヒドロキシル基およびアルコキシル基でない場合（式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^４ およびＲ ^５ は前記と同じ。Ｒ’はアルキル基を意味する。）
【００９１】
【化２３】

【００９２】
クロル化 (II→III) :
式(II)で表されるベーターケトエステルをクロル化試薬としてスルフリルクロリドまたはN-クロロコハク酸イミド等を用いてクロル化することにより式(III)で表される化合物が得られる。
【００９３】
反応は反応溶媒としてエーテル、四塩化炭素等を用い、反応温度 0℃から室温で反応時間15分から 6時間で完結する。
【００９４】
クロル化剤は式(II)の化合物に対して１．０から１．５当量用いるのが望ましい。得られた式(III) の化合物は、 精製してもよいが多くの場合未精製で次反応に用いることができる。
【００９５】
閉環反応(III→V) および加水分解(V→VI) ：
閉環反応は、式(III)で表されるクロル体と式(IV)で表されるピリミジン-2- チオールあるいはその互変異性体との閉環反応により、 式 (V)で表されるチアゾロピリミジン-2-カルボン酸エステルが得られる。
【００９６】
反応溶媒は反応に不活性であればよく、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素、メタノール、 エタノール、 プロパノール等の低級アルコール、メチルエチルケトン、 ジオキサン等が用いられる。
【００９７】
反応温度は室温から 180℃でよく、反応時間は 1時間から 48 時間で良い。得られた式 (V)で表されるチアゾロピリミジン-2-カルボン酸エステルは、単離精製してもよいが多くの場合、このまま次の加水分解反応を行う。
【００９８】
加水分解反応は、式 (V)で表されるチアゾロピリミジン-2-カルボン酸エステルを、例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの無機塩基存在下あるいは塩酸、臭化水素酸等を用いて酸性条件下で行うことができる。 または、塩酸、 臭化水素ガスなどを含有するメタノール、 エタノール、 プロパノール等の低級アルコール、 およびジオキサン等の溶媒中でも行うことができる。
【００９９】
反応時間は1時間から 12 時間でよく、反応温度は室温から 100℃程度で良い。
【０１００】
なお、式(III)で表されるクロル体と式(IV)で表されるピリミジン−２−チオールあるいはその互変異性体を、塩化水素ガス、臭化水素ガスなどを含有するメタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール、およびジオキサン等の溶媒中で反応させると閉環反応に続いて加水分解反応が起こり、式(VI)で表されるチアゾロピリミジン−２−カルボン酸を同一反応系で合成することができる。この場合反応温度は室温から１００℃で反応時間は１時間から１２時間でよい。
【０１０１】
縮合反応 (VI→I) :
式(VI)で表されるカルボン酸を反応性誘導体とした後、 (VII)式で表されるアミン類と反応させ式 (I)で表される本発明化合物を合成することができる。
【０１０２】
反応性誘導体としてはカルボン酸の活性エステルおよび酸ハロゲン化物などがある。
【０１０３】
反応は無水条件が好ましく、反応溶媒としてはピリジンがよいが、酸ハロゲン化物の性質によっては、ジメチルホルムアミドあるいはアセトニトリルをピリジンと混合して用いる。
【０１０４】
触媒としてジメチルアミノピリジンを用いて、反応温度は室温から 180℃の範囲で実施できるが、80℃から 100℃が好ましい。反応時間は 1時間から 48 時間でよい。
【０１０５】
酸ハロゲン化物としては、 フッ化物、 塩化物、 臭化物及びヨウ化物が知られているが、 塩化物が好ましい。 ハロゲン化試薬として塩化チオニル、 塩化ホスホリル、 五塩化リン、 三塩化リン等を用いる。
【０１０６】
酸ハロゲン化物は、 エーテル類を用いて単離できるが、 多くの場合精製操作は不必要であり過剰な試薬を除去するだけで次反応に充分使用可能である。 また、式(VI)で表されるカルボン酸を式(VII) で表されるアミンとＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤を用いて反応させることによっても、式 (I)で表される本発明化合物を得ることができる。
【０１０７】
以上の反応工程から得られた本発明化合物のうち、カルボキシル基を有する化合物（Ｒ³がカルボキシアルキル基またはカルボキシアルコキシル基の場合、Ｒ⁴またはＲ⁵がカルボキシアルキル基の場合あるいはＲ⁶が水素原子の場合）は、対応するエステル残基をメタノール、エタノール等の低級アルコール中、２から１０倍モルの水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いて加水分解し本発明の化合物を得ることができる。反応温度は室温から１８０℃で、８０℃から１００℃が好ましい。反応時間は１時間から２４時間でよい。
【０１０８】
また、酸性条件下で塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等を用いて、０℃から１００℃の反応温度で、３０分から１２時間の反応時間でも実施できる。
【０１０９】
以上の各工程で得られる化合物は、 溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段により分離できる。
【０１１０】
このようにして得られる化合物から遊離の一般式 (I)の化合物を得るためには、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基で処理すればよい。 また必要に応じて、 この遊離の塩を例えば 塩酸、臭化水素酸、 リン酸 、シュウ酸、 クエン酸、 リンゴ酸等で処理すれば製薬学的に許容されうる、 対応する酸を得ることができる。
【０１１１】
上記反応工程中で原料として用いられる式(II)で表されるベーターケトエステルの多くは、公知化合物であるが、 化14 に示すようにJ.Org.Chem.Voll.43,2087(1978) に記載された、酸クロリド(1) とメロドラム酸(3) とをピリジン存在下に反応させ、生成した中間体(4) を対応するアルコールと処理する方法、あるいは、 J.Med.Chem.Voll.32,1571(1898) に記載された、カルボン酸(2) とメロドラム酸(3) とをＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジン存在下に反応させ、生成した中間体(4) を対応するアルコールと処理する方法によっても容易に得られる（式中、 R³はヒドロキシ、アルコキシの場合を除き前記に同じ、Ｒ´は前記に同じ。）。
【０１１２】
【化２４】

【０１１３】
式(IV)で表される原料化合物（式中、Ｒ¹，Ｒ²は前記に同じ）には、公知化合物も含まれるが、化15 に示すようにOrg.Soc.Coll. Vol 3, 394 あるいはJ.Med.Chem.18(5) 447(1975)に記載の方法に従って、ジアミン(5)と二硫化炭素と塩酸を反応させることで容易に得られる。
【０１１４】
【化２５】

【０１１５】
式(VII) で表されるアミンの多くは公知化合物であり、ビフェニルタイプの化合物は、Tetrahedron Letter,vol.26,No49.5997(1985) に従って、合成できる。本発明の化合物は、 血管新生阻止作用を示し、 したがって血管新生が病態の発症、 進展に重要な役割をしめる各種疾患、 すなわち、 各種炎症性疾患、 リウマチ、 乾癬、 糖尿病性網膜症、 後水晶体線維増殖症、 角膜移植に伴う血管新生、 動脈硬化、 固形癌の増殖、 転移の治療および予防薬として有用である。
【０１１６】
化合物はそのまま、 もしくは公知の薬学的に許容される担体、 賦形剤などと混合した医薬組成物、 すなわち錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 注射剤、 坐剤等の全身用剤として経口的もしくは非経口的に投与することができる。
また点眼剤、 点鼻剤、 吸入剤、 軟膏類等の局所用剤としても投与することができる。 さらに、 これら化合物および医薬組成物は、 他の血管新生阻止剤、 すなわちDS-4152 等の硫酸化多糖類、 血管新生阻止性ステロイド、 フマギリン誘導体等と併用することができる。
【０１１７】
投与量は対象疾患、 その病態によっても異なるが、 たとえば、 成人には 1日につき体表面積あたり通常１mg/m² から 300 mg/m² 程度である。
【０１１８】
つぎに、本発明を参考例および実施例で説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１１９】
【実施例】
参考例１
t- ブチル 3- シクロブチル -3- オキソプロピオネート
【０１２０】
【化２６】

【０１２１】
塩化メチレン 100 ml とピリジン 15 mlの混液にメルドラム酸 12.2 g を溶解し、氷冷下、シクロブタンカルボキシクロライド 10.0 g を滴下し、 ついで室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去し水を加え、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を 1N 塩酸水溶液で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をtert-ブタノール 100 ml に溶解して、 5 時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー( シリカゲル 100 g) に付しクロロフォルム溶出部より、 標記の化合物 7.8 gを油状物として得た。
【０１２２】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
1.47(9H, s), 1.80 - 2.25(6H, m), 3.30(2H, s).
【０１２３】
参考例２
t- ブチル 3- オキソノナノエート
【０１２４】
【化２７】

【０１２５】
塩化メチレン 100 ml とピリジン 32 mlの混液にメルドラム酸 25.0 g を溶解し、氷冷下、ヘキサノイルクロライド 10.0 g を滴下し、 ついで室温で 1時間撹拌した。溶媒を留去し水を加え、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を 1N 塩酸で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物を tert-ブタノール100 mlに溶解して、 3 時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 得られた残留物を減圧蒸留に付し標記の化合物 22.0 g を油状物として得た。
【０１２６】
沸点 90 〜95℃ ( 3 mm Hg)
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
0.89(3H, t), 1.49(9H, s), 1.25 - 2.53(8H, m), 3.34(2H, s).
【０１２７】
参考例３
t- ブチル 4- メチル -3- オキソペンタノエート
【０１２８】
【化２８】

【０１２９】
塩化メチレン 85 mlとピリジン 40 mlの混液にメルドラム酸 33.8 g を溶解し、氷冷下、イソブチルクロライド 25.0 g を滴下し、 ついで室温で 1時間撹拌した。溶媒を留去し水を加え、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を 1N 塩酸で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物を tert-ブタノール100 mlに溶解して、 4 時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 得られた残留物を減圧蒸留に付し標記の化合物 32.5 g を油状物として得た。
【０１３０】
沸点 68 〜76℃ ( 4 mm Hg)
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
1.13(6H, d), 1.47(9H, s), 2.27(1H, m), 3.40(2H, s).
【０１３１】
参考例４
t- ブチル 5- エトキシカルボニル -3- オキソペンタノエート
【０１３２】
【化２９】

【０１３３】
塩化メチレン 400 ml に 5-エトキシカルボニルプロピオン酸 16.7 g とメルドラム酸 16.47 gを溶解し、 ジメチルアミノピリジン 20.94 gを溶解した。 ついで氷冷下、ジシクロヘキシルカルボジイミド 25.94 gを加え、 ついで室温で 2時間撹拌した。 不溶物を濾取し、 濾液の溶媒を留去し、 水を加え、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を 1N 塩酸で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をtert-ブタノール 250 ml に溶解して、 12時間加熱還流した。溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー( シリカゲル 250 g) に付し、 ヘキサン:酢酸エチル (5:1)溶出部より、 標記の化合物 24.7 g を油状物として得た。
【０１３４】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
1.27(3H, t), 1.49(9H, s), 2.26(2H, t), 2.88(2H, t), 3.42(2H, s).
4.16(2H, q).
【０１３５】
参考例５
N-(2- エトキシカルボニルエチル )-3,5- ジクロルアニリン
【０１３６】
【化３０】

【０１３７】
3,5-ジクロルアニリン 5.0 gをジメチルホルムアミド 20 mlに溶解し、エチル 3-ブロモプロピオネート 6.16 g を加え、6 時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてクロロホルム：ヘキサン(1:1) で溶出し白色結晶 3.98 g を得た。
【０１３８】
融点 72 〜74℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
1.27(3H, t), 2.58(2H, t), 3.40(2H, t), 4.12(2H, q), 6.46(2H, d),
6.67(1H, t).
【０１３９】
参考例６
4-n- ヘプチルチオアニリン
【０１４０】
【化３１】

【０１４１】
4-アミノチオフェノール 5.90 g をアセトニトリル 100 ml に溶解し、トリエチルアミン 6.57 mlと n- ヘプチルブロマイド 8.44 g を加えて室温で18時間撹拌した。 析出した結晶を濾去し溶媒を留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 50 g)にてクロロホルムで精製し標記の化合物 6.06gを得た。
【０１４２】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
0.8 - 0.95(3H, m), 0.9 - 1.7(10H, m), 2.76(2H, t), 3.61(2H, brs),
6.59(2H, dd), 7.21(2H, dd).
【０１４３】
参考例７
4-n- ヘプチルスルフォニルアニリン
【０１４４】
【化３２】

参考例６で合成した 4-n- ヘプチルチオアニリン 2.17 g を塩化メチレン 50 mlに溶解し、 氷冷下 m- クロル過安息香酸 5.53 g を少しずつ加える。 反応液を室温で 6時間半撹拌後、 飽和重層水溶液を加え、 クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水炭酸カリウムで乾燥し溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 30 g)にて精製し、標記の化合物 0.97 g を得た。
【０１４５】
融点 91 〜92℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
0.7 - 1.0(3H, m), 1.0 - 1.8(10H, m), 2.9 - 3.2(2H, m),
4.4(2H, brs), 6.69(2H, d), 7.60(2H, d).
参考例８
メチル 3'- ニトロ - ビフェニル -4- カルボキシレート
【０１４６】
【化３３】

4-ブロモフェニル酢酸 6.4 gをトルエン 60 mlに溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム 1.04 g と 2M 炭酸ナトリウム水溶液 30 mlを加え、窒素気流下3-ニトロフェニルホウ酸 5.0 gのメタノール 15 ml溶液を加え 80 ℃で 11時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、セライト濾過の後、有機層を 2M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をメタノールに加熱溶解し、活性炭処理し、放冷し析出した結晶を濾取、硫酸マグネシウムで乾燥し、標記の化合物 3.8 gを得た。
【０１４７】
融点 136〜141℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
3.96(3H, s), 7.65(1H, t), 7.70(2H, d), 7.95(1H, m), 8.16(2H, d),
8.25(1H, m), 8.47(1H, m).
元素分析 C₁₄H₁₁NO₄として
計算値 : C,65.37 ; H,4.31 ; N,5.45.
実測値 : C,65.36 ; H,4.30 ; N,5.60.
【０１４８】
参考例９
メチル 3'- アミノ - ビフェニル -4- カルボキシレート
【０１４９】
【化３４】

【０１５０】
参考例８で合成したメチル 3'-ニトロ- ビフェニル-4- カルボキシレート 2.70gをテトラヒドロフラン 100 ml に溶解し、10% パラジウム炭素 1.0 g加え室温で 2時間接触還元に付した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去し、標記の化合物 2.34 g を得た。
【０１５１】
融点 145〜148 ℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
3.93(3H, s), 6.73(1H, m), 6.93(1H, m), 7.03 - 7.34(2H, m),
7.63(2H, m), 8.08(2H, m).
元素分析 C₁₄H₁₃NO₂として
計算値 : C,73.99 ; H,5.77 ; N,6.16.
実測値 : C,74.04 ; H,5.93 ; N,6.19.
参考例10
エチル 2-(3,5- ジクロロフェニルアミノカルボニル ) アセテート
【０１５２】
【化３５】

【０１５３】
モノエチルマロネート 5.0 gと 3,5- ジクロロアニリン 6.12 g を塩化メチレン200mlに溶解し氷冷下、ＤＣＣ 8.57 g を加え、室温にて 5時間撹拌した. 不溶物を濾去し, 酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後, 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ( シリカゲル 250 g )に付しクロロホルム：アセトン(20 : 1)で精製し、標記の化合物 6.57 g を油状物として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
1.33(3H, t), 3.47(2H, s), 4.26(2H, q), 7.10(1H, t), 7.53(2H, d).
【０１５４】
実施例１
3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
【０１５５】
【化３６】

【０１５６】
参考例１で合成したt-ブチル 3- シクロブチル-3- オキソプロピオネート 10 gを乾燥ジエチルエーテル 100 ml に溶解し、氷冷下スルフリルクロリド 6.8mlを滴下した。室温で 30 分撹拌後、反応液を飽和重曹水に注ぎ込み有機層を抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた油状物 9.4 gを精製する事なく直ちに、イソプロピルアルコール200 mlに溶解し、3,4,5,6-テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 5 gを加え、3 時間加熱還流した。反応液に飽和塩化水素イソプロピルアルコール溶液 100 ml を加え、80℃で 2時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、ジエチルエーテルを加えて析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄して標記の化合物 7.8 gを得た。
【０１５７】
融点 198 〜200 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
1.60 - 2.30(6H, m), 2.20(2H, t), 3.50, 4.15(各 2H, t).
元素分析 C₁₁H₁₄N₂O₂S・HClとして
計算値 : C,48.03 ; H,5.50 ; N,10.20
実測値 : C,48.36 ; H,5.31 ; N, 9.94
【０１５８】
実施例２
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０１５９】
【化３７】

【０１６０】
実施例１で合成した 3- シクロブチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 5.0 gを塩化チオニル 20 mlに懸濁させ、30分加熱還流した。冷却下、 反応液に無水ジエチルエーテルを滴下し析出した結晶を濾取した。本結晶を無水ジエチルエーテルで洗浄し 3- シクロブチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシクロライド塩酸塩 5.4 gを淡黄色結晶として得た。 本結晶 2.7 gをピリジン 60 mlとジメチルホルムアミド 20 mlの混液に懸濁させ、3,5-ジクロロアニリン 1.5 gおよびジメチルアミノピリジン 60 mgを加え、70℃で 17 時間加熱撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を冷メタノールで洗浄した後、 飽和塩化水素エタノール溶液に懸濁させ、 ジエチルエーテルで洗浄後、濾取し標記の化合物 1.2 gを得た。
【０１６１】
融点 305〜307 ℃
¹H-NMR(DMSO-d₆ : CDCl₃(20 : 1)) δ(ppm):
1.70 - 2.50(6H, m), 2.28(2H, t), 3.00(2H, t), 3.60, 4.00 (各 2H, t),
3.80(1H, m), 7.40 - 7.80(3H, m).
元素分析 C₁₇H₁₇N₃OSCl₂・HCl として
計算値 : C,48.75 ; H,4.33 ; N,10.03
理論値 : C,48.71 ; H,4.27 ; N,10.33
上記参考例1 および実施例１〜実施例２と同様にして以下に示す化合物を製造した。
【０１６２】
実施例３
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- シクロヘキシル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 288〜293 ℃
元素分析 C₁₉H₂₁Cl₂N₃O₃S・HCl として
計算値 : C,51.07 ; H,4.96 ; N,9.40
実測値 : C,50.96 ; H,4.82 ; N,9.13
【０１６３】
実施例４
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- シクロプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 300℃以上
元素分析 C₁₆H₁₅N₃OSCl₂・HCl・0.3 H₂Oとして
計算値 : C,46.86 ; H,4.08 ; N,10.25
実測値 : C,46.86 ; H,3.68 ; N, 9.71
【０１６４】
実施例５
N-(4- オクチルフェニル )-3- シクロプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 263〜267 ℃
元素分析 C₂₄H₃₃N₃OS・HCl として
計算値 : C,64.34 ; H,7.65 ; N,9.38
実測値 : C,63.96 ; H,7.47 ; N,9.25
【０１６５】
実施例６
N-(3,5- ジメトキシフェニル )-3- シクロプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 300℃以上( 分解)
元素分析 C₁₈H₂₁N₃O₃S・HClとして
計算値 : C,54.61 ; H,5.60 ; N,10.61.
実測値 : C,54.36 ; H,5.60 ; N,10.72.
【０１６６】
実施例７
N-(4- デシルフェニル )-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 273〜277 ℃
元素分析 C₂₇H₃₁N₃OS・HCl として
計算値 : C,66.16 ; H,8.23 ; N,8.57
実測値 : C,66.03 ; H,8.46 ; N,8.95
【０１６７】
実施例８
N-(4- オクチルフェニル )-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 280〜285 ℃
元素分析 C₂₅H₃₅N₃OS・HCl として
計算値 : C,64.98 ; H,7.86 ; N,9.09
実測値 : C,64.97 ; H,7.67 ; N,9.34
【０１６８】
実施例９
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- シクロペンチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 280〜285 ℃
元素分析 C₁₈H₁₉Cl₂N₃OS・HClとして
計算値 : C,49.95 ; H,4.66 ; N,9.71
実測値 : C,50.13 ; H,4.59 ; N,9.47
【０１６９】
実施例10
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- フェニル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 300℃以上
元素分析 C₁₉H₁₅N₃OSCl₂・HCl・0.5 H₂Oとして
計算値 : C,50.73 ; H,3.81 ; N,9.34
実測値 : C,50.87 ; H,3.88 ; N,9.34
【０１７０】
実施例11
エチル 3- プロピル -6,7- ジヒドロ− 5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキシレート塩酸塩
【０１７１】
【化３８】

【０１７２】
エチル ブチリルアセテート 10 mlを無水ジエチルエーテル 50 mlに溶解し氷冷下、塩化スルフリル 6 ml を滴下した。反応液の温度を徐々に室温に戻し 90 分撹拌後、反応液を飽和重曹水溶液に注ぎ込み、有機層を分離した。分離した有機層を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。得られた油状物 12.1 g を精製する事なく直ちに、メチルエチルケトン 200 ml に溶解し、3,4,5,6-テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 5 gを加え、12時間加熱還流した。反応液を冷却後、析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄して標記の化合物 13 g を得た。
【０１７３】
融点 189〜191 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
1.04(3H, t), 1.40(3H, t), 1.68(2H, q), 2.28(2H, t), 3.08, 3.64,
4.20 (各 2H, t), 3.40(2H, q).
元素分析 C₁₂H₁₈N₂O₂S・HCl・0.2 H₂Oとして
計算値 : C,48.95 ; H,6.64 ; N,9.52
実測値 : C,48.97 ; H,6.57 ; N,9.77
【０１７４】
実施例12
3- プロピル -6,7- ジヒドロ− 5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
【０１７５】
【０１７６】
【化３９】

【０１７７】
実施例11で合成したエチル 3- プロピル-6,7- ジヒドロ−5H- チアゾロ[3,2- a]ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩 9.96 g を 1N 水酸化ナトリウム水溶液 110mlに懸濁させ 90 分加熱還流した。反応液を冷却後、濃塩酸を加え反応液を酸性として析出した結晶を濾取しアセトンで洗浄して、標記の化合物 5.3 gを得た。 融点 225〜227 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
1.10(3H, t), 1.74(2H, q), 2.34(2H, t), 3.16(2H, t),
3.72, 4.24 (各 2H, t).
元素分析 C₁₀H₁₄N₂O₂S・HClとして
計算値 : C,45.71 ; H,5.75 ; N,10.66
実測値 : C,45.76 ; H,5.76 ; N,10.64
【０１７８】
実施例13
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ− 5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０１７９】
【化４０】

【０１８０】
実施例12で合成した3-プロピル-6,7- ジヒドロ−5H- チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 5.3 gを塩化チオニル 35 mlに懸濁させ、40分間加熱還流した。反応液を氷冷し、乾燥ジエチルエーテルに注ぎ析出した結晶を濾取し3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩 5.78 g を無色粉末としてを得た。これをピリジン 200 ml とジメチルホルムアミド 20 mlの混液に懸濁させ、3,5-ジクロロアニリン 3.38 g とジメチルアミノピリジン 250 mg を加え、 60 ℃で 18 時間加熱撹拌した。反応液を濃縮し水を加え析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水ついで冷メタノールで洗浄した後、これをエタノールに懸濁させ、飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え析出した結晶を濾取し、濾取した結晶をエタノールより再結晶し標記の化合物 3.65 g を得た。
【０１８１】
融点 269〜272 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
1.00(3H, t), 1.68(2H, q), 2.28(2H, t), 3.00(2H, t), 3.68,
4.20 (各 2H, t), 7.40 - 7.65(3H, m).
元素分析 C₁₆H₁₇N₃OSCl₂・HClとして
計算値 : C,47.24 ; H,4.46 ; N,10.33
実測値 : C,47.22 ; H,4.51 ; N,10.17
実施例11〜実施例13と同様にして以下の化合物を合成した。
【０１８２】
実施例14
N-(3,5- ジメトキシフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 262〜265 ℃
元素分析 C₁₈H₂₃N₃O₃S・HClとして
計算値 : C,54.33 ; H,6.08 ; N,10.56
実測値 : C,54.30 ; H,6.10 ; N,10.58
【０１８３】
実施例15
N-(4- ニトロフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 278〜282 ℃
元素分析 C₁₆H₁₈N₄O₃S・HClとして
計算値 : C,50.19 ; H,5.00 ; N,14.63
実測値 : C,50.05 ; H,4.85 ; N,14.14
【０１８４】
実施例16
N-(4-t- ブチルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 267〜270 ℃
元素分析 C₂₀H₂₇N₃OS・HCl として
計算値 : C,60.97 ; H,7.16 ; N,10.67
実測値 : C,60.84 ; H,7.21 ; N,10.73
【０１８５】
実施例17
N-(4- メトキシフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 251〜252 ℃
元素分析 C₁₇H₂₁N₃O₂S・HCl・2/3 H₂Oとして
計算値 : C,53.75 ; H,6.19 ; N,11.06
実測値 : C,53.73 ; H,6.09 ; N,10.78
【０１８６】
実施例18
N-(2- メトキシフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 266〜270 ℃
元素分析 C₁₇H₂₁N₃O₂S・HCl・0.52 H₂O として
計算値 : C,54.18 ; H,6.15 ; N,11.15
実測値 : C,54.48 ; H,6.12 ; N,11.02
【０１８７】
実施例19
N-(4-n- オクチルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 243〜245 ℃
元素分析 C₂₄H₃₅N₃OS・HCl として
計算値 : C,64.05 ; H,8.06 ; N,9.34
実測値 : C,63.98 ; H,7.98 ; N,9.27
【０１８８】
実施例20
N-(2,5- ジクロル -4- スルフォフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 300℃以上
元素分析 C₁₆H₁₆Cl₂N₃NaO₄S₂・2/5 H₂Oとして
計算値 : C,40.07 ; H,3.53 ; N,8.76
実測値 : C,40.18 ; H,4.03 ; N,8.49
【０１８９】
実施例21
N-(4- デシルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 239〜240 ℃
元素分析 C₂₆H₃₉N₃OS・HCl として
計算値 : C,65.31 ; H,8.43 ; N,8.79
実測値 : C,65.36 ; H,8.48 ; N,8.74
【０１９０】
実施例22
N-(4- ブチルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 270〜277 ℃ (分解)
元素分析 C₂₀H₂₇N₃OS・HCl として
計算値 : C,60.97 ; H,7.16 ; N,10.67
実測値 : C,60.69 ; H,7.10 ; N,10.63
【０１９１】
実施例23
N-(4- ヘキシルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 244〜252 ℃
元素分析 C₂₂H₃₁N₃OS・HCl として
計算値 : C,62.61 ; H,7.64 ; N,9.96
実測値 : C,62.26 ; H,7.54 ; N,10.23
【０１９２】
実施例24
N-(4- プロピルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 276〜280 ℃
元素分析 C₁₉H₂₅N₃OS・HCl・0.25 H₂Oとして
計算値 : C,59.36 ; H,6.95 ; N,10.93
実測値 : C,59.53 ; H,7.20 ; N,10.91
【０１９３】
実施例25
N- フェニル -3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 253〜257 ℃
元素分析 C₁₆H₁₉N₃OS・HCl として
計算値 : C,56.88 ; H,5.97 ; N,12.44
実測値 : C,56.88 ; H,5.90 ; N,12.10
【０１９４】
実施例26
t- ブチル 3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキシレート塩酸塩
【０１９５】
【化４１】

【０１９６】
t-ブチルアセトアセテート 31.6 g を無水ジエチルエーテル 300 ml に溶解し、氷冷下塩化スルフリル 17.6 mlを滴下した。反応液を室温にて 30 分撹拌後、氷冷した 5 ％重曹水溶液に注ぎ込み、有機層を水洗した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し油状物 37.8 g を得た。これをメチルエチルケトン 500 ml に溶解し、3,4,5,6-テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 18.2 g を加え、12時間加熱還流した。反応液を放冷後、析出した結晶を濾取した。 濾取した結晶をジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄し、イソプロピルアルコール 300mlに懸濁させ 12 時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物にジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取した。 結晶をアセトンで洗浄し、 標記の化合物 43.6 g を得た。
【０１９７】
融点 232〜233 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
1.60(9H, s), 2.24(2H, t), 2.60(3H, s), 3.64, 4.12(各 2H, t).
【０１９８】
実施例27
3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸 塩
【０１９９】
【化４２】

【０２００】
実施例26で得た t- ブチル 3- メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩 42.6 g を 2N 塩酸 400 ml に懸濁させ、室温で 18 時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄し、 標記の化合物27.5 gを得た。
【０２０１】
融点 237〜239 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
2.28(2H, t), 2.64(3H, s), 3.64, 4.12 (各 2H, t).
【０２０２】
実施例28
N-(3,5- ジメチルフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２０３】
【化４３】

【０２０４】
実施例27で得た3-メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 10.0 g を塩化チオニル 75 mlに懸濁させ 30 分間加熱還流した。反応液が完全に溶解したところで放冷し、氷冷下、 反応液に無水ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取した。本結晶を減圧下に乾燥し 3- メチル- 6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩10.7 gを得た。この結晶 490 mg と 3,5- ジメチルアニリン 0.2 ml をピリジン5 mlに溶解し、室温で 6時間撹拌した。反応液を濃縮後、5 ％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた粉末をジエチルエーテルに懸濁させ、飽和塩化水素ジオキサン溶液 0.5 ml を加え室温で撹拌し、 析出した結晶を濾取した。 結晶をエタノールから再結晶し標記の化合物 216 mg を得た。
【０２０５】
融点 312〜316 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
2.28(2H, t), 2.38(6H, s), 2.56(3H, s), 3.64, 4.12(各 2H, t),
7.00 - 7.40(3H, m).
元素分析 C₁₆H₁₉N₃OS・HCl・0.7 H₂O として
計算値 : C,54.83 ; H,6.15 ; N,11.99
実測値 : C,54.70 ; H,5.84 ; N,11.89
実施例26〜実施例28と同様にして以下の化合物を合成した。
【０２０６】
実施例29
N-(4- ブチルフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 244〜251 ℃
元素分析 C₁₈H₂₃N₃OS・HCl・1.2 H₂O として
計算値 : C,55.79 ; H,6.87 ; N,10.84
実測値 : C,55.79 ; H,6.60 ; N,11.06
【０２０７】
実施例30
N-(4- メチルフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミ ジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 256〜261 ℃
元素分析 C₁₅H₁₇N₃OS・HCl・1.5 H₂O として
計算値 : C,51.35 ; H,6.03 ; N,11.98
実測値 : C,51.90 ; H,5.68 ; N,11.73
【０２０８】
実施例31
N-(4- エチルフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 228〜233 ℃
元素分析 C₁₆H₁₉N₃OS・HCl・H₂O として
計算値 : C,54.00 ; H,6.18 ; N,11.81
実測値 : C,54.03 ; H,6.32 ; N,11.23
【０２０９】
実施例32
N-(4-n- プロピルフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 228〜233 ℃
元素分析 C₁₇H₂₁N₃OS・HCl・1.25 H₂Oとして
計算値 : C,54.53 ; H,6.60 ; N,11.22
実測値 : C,54.51 ; H,6.60 ; N,11.02
【０２１０】
実施例33
N-(3,5- ジフルオロフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 312〜318 ℃
元素分析 C₁₄H₁₃N₃OSF₂・HCl として
計算値 : C,48.62 ; H,4.08 ; N,12.15
実測値 : C,48.76 ; H,3.99 ; N,11.85
【０２１１】
実施例34
N-(4- クロロフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 275〜278 ℃
元素分析 C₁₄H₁₄N₃OSCl・HCl・0.5 H₂O として
計算値 : C,47.66 ; H,4.57 ; N,11.91
実測値 : C,47.80 ; H,4.58 ; N,11.94
【０２１２】
実施例35
N-(4- ブロモフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 289〜292 ℃
元素分析 C₁₄H₁₄N₃OSBr・HCl として
計算値 : C,43.26 ; H,3.89 ; N,10.81
実測値 : C,43.24 ; H,3.99 ; N,10.81
【０２１３】
実施例36
3- ペンチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
【０２１４】
【化４４】

【０２１５】
参考例 2で合成した t- ブチル 3- オキソノナノエート 10.7gを無水エーテル100 mlに溶解させ、氷冷下、塩化スルフリル 4.0 ml を滴下した。ついで室温にて 45 分間撹拌した。 反応液を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出した。水層の塩基性を確認後硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し 10.8 g を無色油状物として得た。これをイソプロピルアルコール 250mlに溶解させ、3,4,5,6-テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 4.3gを加え 16 時間加熱還流後、 飽和塩化水素イソプロピルアルコール溶液150 mlを加え、 さらに 80 ℃で 4時間加熱撹拌した。反応液を約 150 ml に濃縮し冷却後、ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し、 結晶をジエチルエーテル及びアセトンで順次洗浄し標記の化合物 9.8 gを得た。
【０２１６】
融点 212〜215 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
0.73(3H, t), 0.99 - 1.45, 2.85 (8H, t), 2.06(2H, t),
3.45, 3.95 (各 2H, t).
【０２１７】
実施例37
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- ペンチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２１８】
【化４５】

【０２１９】
実施例36で合成した 3- ペンチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 5.0 gを塩化チオニル 50 mlに懸濁させ、45分間加熱還流した。反応液に冷却下、 無水エーテルを滴下し結晶化を行った。 析出した結晶結晶を濾取し無水ジエチルエーテルで洗浄後、 減圧下に乾燥し 5.2 gを淡黄色結晶として得た。 本結晶 1.5 gをピリジン 60 mlとジメチルホルムアミド 10 mlの混液に懸濁させ、3,5-ジクロロアニリン 790 mg を加え、60℃で 24 時間加熱撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え析出した結晶を濾取し、結晶を石油エーテルついで冷メタノールで順次洗浄した。これをメタノールに溶解し活性炭処理後、飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温で撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 ジエチルエーテルで洗浄し標記の化合物 350 mg を得た。
【０２２０】
融点 256〜260 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
0.85(3H, t), 1.31 - 1.68(6H, m), 2.24(2H, t), 2.97(2H, t),
3.62, 4.16 (各 2H, t), 7.40 - 7.50(3H, m).
元素分析 C₁₈H₂₁N₃OSCl₂・HClとして
計算値 : C,49.71 ; H,5,10 ; N,9.65
実測値 : C,49.93 ; H,5.04 ; N,9.53
実施例36〜実施例37と同様にして以下に示す化合物を合成した。
【０２２１】
実施例38
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- ブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 248〜253 ℃
元素分析 C₁₇H₁₉N₃O₃SCl₂・HCl として
計算値 : C,48.52 ; H,4.79 ; N,9.99
実測値 : C,48.66 ; H,4.81 ; N,9.94
【０２２２】
実施例39
N-(3,5- ジフルオロフェニル )-3- ブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 252〜257 ℃
元素分析 C₁₇H₁₉N₃OSF₂・HCl として
計算値 : C,52.64 ; H,5.20 ; N,10.83
実測値 : C,52.38 ; H,5.18 ; N,10.54
【０２２３】
実施例40
N-(3,5- ジフルオロフェニル )-3- エチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 280℃
元素分析 C₁₅H₁₅N₃OSF₂・HCl として
計算値 : C,50.07 ; H,4.48 ; N,11.68
実測値 : C,49.66 ; H,4.50 ; N,11,14
【０２２４】
実施例41
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- エチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 270〜275 ℃
元素分析 C₁₅H₁₅N₃O₃SCl₂・HCl として
計算値 : C,45.87 ; H,4.10 ; N,10.70
実測値 : C,45.87 ; H,4.17 ; N,10.64
【０２２５】
実施例42
N-(4- オクチルフェニル )-3- エチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 204〜206 ℃
元素分析 C₂₃H₃₃N₃OS・HCl として
計算値 : C,63.35 ; H,7.86 ; N,9.64
実測値 : C,62.95 ; H,8.19 ; N,9.75
【０２２６】
実施例43
N-(4- ヘプチルフェニル )-3- エチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 208〜209 ℃
元素分析 C₂₂H₃₁N₃OS・HCl として
計算値 : C,62.61 ; H,7.64 ; N,9.95
実測値 : C,62.27 ; H,7.94 ; N,9.93
【０２２７】
実施例44
3- トリデシル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
元素分析 C₂₀H₃₄N₂O₂S・HClとして
計算値 : C,59.60 ; H,8.75 ; N,6.95
実測値 : C,59.59 ; H,8.59 ; N,7.07
【０２２８】
実施例45
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- トリデシル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 124〜125 ℃
【０２２９】
実施例46
3- イソプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
【０２３０】
【化４６】

【０２３１】
参考例 3で合成した t- ブチル 4- メチル-3- オキソペンタノエート 20 g を乾燥ジエチルエーテル 250 ml に溶解し、 氷冷下スルフリルクロライド 9.4 ml を滴下し、 同温度で 30 分撹拌した。 反応液を飽和重曹液に注ぎ込み、 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をイソプロピルアルコール 500 ml に溶解し 3,4,5,6- テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 10.8 g を加え、 48時間加熱還流した。 反応液に飽和塩化水素ジオキサン溶液 100 ml を加え、 さらに 12 時間加熱還流した。 反応液を濃縮し析出した結晶を濾取し、 結晶をジエチルエーテルで洗浄し標記の化合物 17.3 g を得た。
【０２３２】
融点 213〜221 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
1.38(3H, s), 1.40(3H, s), 2.24(2H, m), 3.58(2H, t), 4.19(1H, m),
4.27(2H, t).
元素分析 C₁₀H₁₄N₂O₂S・HClとして
計算値 : C,45.71 ; H,5.75 ; N,10.66
実測値 : C,45.75 ; H,5.73 ; N,10.66
【０２３３】
実施例47
N-(2,5- ジメトキシフェニル )-3- イソプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２３４】
【化４７】

【０２３５】
実施例46で合成した 3- イソプロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 6.5 gを塩化チオニル 50 mlに懸濁し 1時間加熱還流した。 反応液に乾燥ジエチルエーテルを加え、 析出した結晶を濾取し、 本結晶をジエチルエーテルで洗浄し 3- イソプロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ- [3,2-a]-ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩 7.0 gを得た。 ついでこの 500 mg をピリジン5 mlとジメチルホルムアミド 5 ml の混液に溶解し、 さらに2,5-ジメトキシアニリン 291 mg を加え、 80℃で12時間加熱撹拌した。 溶媒を減圧留去しイソプロピルアルコールとジエチルエーテルから結晶化した。 得られた結晶をさらにイソプロピルアルコールと飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液から再結晶し、 標記の化合物 200 mg を得た。
【０２３６】
融点 235〜245 ℃ (分解)
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
1.42(6H, d), 2.32(2H, m), 3.40(1H, m), 3.62(2H, m), 3.86(3H, s),
3.63(2H, m), 3.86(3H, s), 3.89(3H, s), 4.23(2H, m).
元素分析 C₁₈H₂₃N₃O₃S・HClとして
計算値 : C,54.33 ; H,6.08 ; N,10.56
実測値 : C,54.24 ; H,6.14 ; N,10.52
実施例46〜実施例47と同様にして以下に示す化合物を合成した。
【０２３７】
実施例48
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- イソプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 220〜226 ℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
1.34(6H, d), 1.99(2H, q), 3.51(2H, t), 3.91(2H, t), 4.04(1H, s),
7.09(1H, t), 7.55(2H, q).
元素分析 C₁₆H₁₇Cl₂N₃OS・HClとして
計算値 : C,51.90 ; H,4.63 ; N,11.35.
実測値 : C,51.64 ; H,4.43 ; N,11.31.
【０２３８】
実施例49
N-(4- メトキシフェニル )-3- イソプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 255℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
1.40(6H, d), 2.22(2H, m), 3.39(1H, m), 3.58(2H, m), 3.90(3H, s),
4.18(2H, m), 7.10(2H, m), 7.42(2H, m).
元素分析 C₁₇H₂₁N₃O₂S・HClとして
計算値 : C,55.50 ; H,6.03 ; N,11.42.
実測値 : C,55.45 ; H,5.95 ; N,11.31.
【０２３９】
実施例50
N-(2- メトキシフェニル )-3- イソプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 245〜255 ℃ (分解)
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
1.38(6H, d), 2.24(2H, q), 3.45(2H, t), 3.58(2H, t), 3.89(3H, s),
4.19(2H, t), 7.08(1H, t), 7.18(1H, d).
元素分析 C₁₇H₂₁N₃O₂S・HCl・0.7 H₂Oとして
計算値 : C,53.66 ; H,6.20 ; N,11.04.
実測値 : C,53.57 ; H,6.27 ; N,11.14.
【０２４０】
実施例51
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- イソブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 285℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
0.76(6H, d), 1.75(1H, br), 2.06(2H, br), 2.68(2H, br), 3.43(2H, t),
3.97(2H, t), 7.22(1H, t), 7.30(2H, br).
元素分析 C₁₇H₁₉Cl₂N₃OS・HClとして
計算値 : C,48.53 ; H,4.79 ; N,9.99.
実測値 : C,48.39 ; H,4.80 ; N,9.84.
【０２４１】
実施例52
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N- メチル -3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２４２】
【化４８】

【０２４３】
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩 (実施例13中に記載) 938 mg をピリジン 30 ml とジメチルホルムアミド3 mlに懸濁し、N −メチル−3,5 −ジクロロアニリン 587 mg を加え、 更に ジメチルアミノピリジン40 mg を加え、 70℃で 18 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 水を加えクロロホルムで有機層を抽出し、 抽出液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。 残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温撹拌後、 溶媒を留去した。 残留物をカラムクロマトグラフィー( シリカゲル 45g) に付し、 クロロホルム：メタノール(20:1)にて精製後、 再び飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液処理し、 エタノール−ジエチルエーテルから再結晶して、標記の化合物 461 mg を得た。
【０２４４】
融点 228〜230 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
0.80(3H, t), 1.37(2H, m), 1.97(2H, t), 2.53(2H, t), 3.24(3H, s),
3.34, 3.87 (各 2H, t), 7.25(2H, s), 7.26(1H, s).
元素分析 C₁₇H₁₉Cl₂N₃OS・HCl・0.5 H₂Oとして
計算値 : C,47.51 ; H,4.92 ; N,9.78
実測値 : C,47.48 ; H,4.94 ; N,9.73
実施例52と同様にして以下に示す化合物を合成した。
【０２４５】
実施例53
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N- メチル -3- シクロプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 275℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
0.73(2H, br), 1.14(2H, br), 2.14(2H, br), 3.10(0.5H, s),
3.18(0.5H, s), 3.47(3H, s), 3.51(2H, br), 4.09(2H, br),
7.41(2H, d), 7.53(1H, br).
元素分析 C₁₇H₁₇Cl₂N₃OS・HCl・H₂Oとして
計算値 : C,46.75 ; H,4.62 ; N,9.62.
実測値 : C,46.87 ; H,4.67 ; N,9.76.
【０２４６】
実施例54
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N- メチル -3- ブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 233〜236 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
0.77(3H, t), 1.2 - 1.3(4H, m), 1.98(2H, ddd), 2.56(2H, t),
3.25(3H, s), 3.35, 3.88(各 2H, t), 7.25(2H, d), 7.38(1H, s).
元素分析 C₁₈H₂₁Cl₂N₃OS・HClとして
計算値 : C,49.72 ; H,5.10 ; N,9.66
実測値 : C,49.50 ; H,5.12 ; N,9.55
【０２４７】
実施例55
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N- メチル -3- シクロヘキシル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 277〜283 ℃
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):
1.1 - 1.8(10H, m), 2.07(2H, m), 2.76(1H, m), 3.34(3H, s),
3.45, 4.04 (各 2H, t), 7.58(3H, s).
元素分析 C₂₀H₂₃Cl₂N₃OS・HClとして
計算値 : C,52.13 ; H,5.25 ; N,9.12
実測値 : C,52.21 ; H,5.22 ; N,8.88
【０２４８】
実施例56
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N- メチル -3- ペンチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 241〜245 ℃
元素分析 C₁₉H₂₃Cl₂N₃OS・HClとして
計算値 : C,50.84 ; H,5.39 ; N,9.36
実測値 : C,50.85 ; H,5.58 ; N,9.19
【０２４９】
実施例57
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N-(2 −エトキシカルニルシエチル )-3- プロピル - 6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２５０】
【化４９】

【０２５１】
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩（実施例13中に記載）1.09 gをピリジン 30 mlとジメチルホルムアミド 3 ml の混液に懸濁させ、 参考例5 で合成した N-(2-エトキシカルボニルエチル)-3,5-ジクロルアニリン 1.02 g を加え、更にジメチルアミノピリジン 47.4 mgを加え、 70℃で 20 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水を加えクロロホルムで有機層を抽出した。抽出液を水洗し、乾燥し溶媒を留去した。 残留物を、 エタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温撹拌後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてクロロホルム：メタノール (10:1) にて精製後、 エタノール- ジエチルエーテルより結晶化し濾取した。結晶をさらにメタノール−ジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物 109 mg を得た。
【０２５２】
融点 149〜150 ℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
1.08(3H, t), 1.25(3H, t), 1.64(2H, ddd), 2.17(2H, m), 2.59,
2.62 (各 1H, d), 2.82(2H, m), 4.05(2H, t), 4.10(2H, q), 7.12(2H, m),
7.41(1H, t).
元素分析 C₂₁H₂₅N₃O₃SCl₂・HCl・0.25 H₂Oとして
計算値 : C,49.32 ; H,5.22 ; N,8.22
実測値 : C,48.94 ; H,4.75 ; N,8.32
【０２５３】
実施例58
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N-(2- カルボキシエチル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２５４】
【化５０】

【０２５５】
実施例57で合成した N-(3,5-ジクロルフェニル)-N-(2- エトキシカルボニルエチル)-3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩54.8 mg に濃塩酸 5 ml を加え、 90℃で 1時間撹拌した。反応液を冷却後溶媒を留去し、残留物をイソプロパノールに懸濁させ、ジエチルエーテルを加え粉末状とし濾取した。 これをメタノール−ジエチルエーテルより再結晶し標記の化合物 41.9 mgを得た。
【０２５６】
融点 224〜225 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
0.83(3H, t), 1.40(2H, ddd), 1.97(2H, m), 2.51(2H, t), 2.56(2H, t),
3.33, 3.85 (各 2H, t), 4.00(2H, t), 7.26(2H, d), 7.43(1H, t).
元素分析 C₁₉H₂₁N₃O₃SCl₂・HCl・0.5 H₂O として
計算値 : C,46.78 ; H,4.75 ; N,8.61
実測値 : C,46.87 ; H,4.64 ; N,8.39
実施例57〜実施例58と同様にして以下に示す化合物を合成した。
【０２５７】
実施例59
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N-(2- ヒドロキシエチル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 189〜190 ℃.
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):
0.91(3H, t), 1.53(2H, ddd), 2.10(2H, m), 2.98(2H, t), 3.41(2H, q),
3.52, 4.08 (各 2H, t), 4.37(2H, t), 6.53(1H, t), 6.60(2H, s).
元素分析 C₁₈H₂₁N₃O₂SCl₂・HCl として
計算値 : C,47.96 ; H,4.91 ; N,9.32
実測値 : C,47.94 ; H,4.77 ; N,9.17
【０２５８】
実施例60
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N-(2- シアノエチル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 202〜204 ℃
¹H-NMR(DMSO)δ(ppm):
0.97(3H, t), 1.48(2H, ddd), 2.03(2H, m), 2.78(2H, t), 2.83(2H, t),
3.44, 4.03 (各 2H, t), 4.04(2H, t), 7.60(2H, d), 7.68(1H, t).
元素分析 C₁₉H₂₀N₄OSCl₂・HCl・2/3 H₂Oとして
計算値 : C,48.37 ; H,4.77 ; N,11.87
実測値 : C,48.16 ; H,4.60 ; N,11.38
【０２５９】
実施例61
3- メチル -N-(2- ピリジル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド二塩酸塩
【０２６０】
【化５１】

【０２６１】
3-アミノピリジン 200 mg をピリジン 20 mlに溶解し、これに実施例28で合成した3-メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩 600 mg とジメチルアミノピリジン 50 mgを加え、 室温にて 20 時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出、 水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残留物を、 エタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え結晶化し濾取し、 結晶をさらにエタノールジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物 300 mg を得た。
【０２６２】
融点 245〜249 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
2.28(2H, t), 2.62(3H, s), 3.67, 4.18 (各 2H, t),
7.48 - 8.60(4H, m).
元素分析 C₁₃H₁₄N₄OS・2HCl・0.25 H₂O として
計算値 : C,44.39 ; H,4.73 ; N,15.93
実測値 : C,44.13 ; H,4.87 ; N,15.94
実施例61と同様にして以下に示す化合物を合成した。
【０２６３】
実施例62
3- メチル -N-(3- ピリジル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド二塩酸塩
融点 246〜251 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
2.24(2H, t), 2.58(3H, s), 3.64, 4.14 (各 2H, t), 8.00 - 9.36(4H, m).
元素分析 C₁₃H₁₄N₄OS・2HCl・H₂Oとして
計算値 : C,42.74 ; H,4.97 ; N,15.34
実測値 : C,42.84 ; H,4.90 ; N,15.34
【０２６４】
実施例63
3- メチル -N-[2-(1- ピペリジル ) エチル ]-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド二塩酸塩
融点 257〜261 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
1.40 - 2.08(6H, br), 2.24(2H, t), 2.50(3H, s),
2.80 - 3.88, 4.10(各 10H, 2H, m).
元素分析 C₁₅H₂₄N₄OS・2HCl・3/4 H₂Oとして
計算値 : C,45.62 ; H,7.02 ; N,14.19
実測値 : C,45.77 ; H,7.24 ; N,13.87
【０２６５】
実施例64
3- メチル -N-[2-(2- ピリジル ) エチル ]-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド二塩酸塩
融点 254〜258 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
2.24(2H, t), 2.42(3H, s), 3.40, 3.62, 3.84, 4.08 (各 2H, t).
元素分析 C₁₅H₁₈N₄OS・2HCl・3/4 H₂Oとして
計算値 : C,46.27 ; H,5.57 ; N,14.39
実測値 : C,46.48 ; H,5.55 ; N,13.98
【０２６６】
実施例65
3- メチル -N-(2- ピロリジルエチル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド二塩酸塩
融点 168〜173 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
1.68 - 2.20(6H, m), 2.50(3H, s), 2.80 - 3.90, 4.10 (各 2H, t).
元素分析 C₁₄H₂₂N₄OS・2HCl・1.2 H₂Oとして
計算値 : C,43.23 ; H,6.84 ; N,14.40
実測値 : C,43.13 ; H,6.94 ; N,14.07
【０２６７】
実施例66
3- メチル -N-(2- モルフォリノエチル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド二塩酸塩
融点 248〜253 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
2.20(2H, t), 2.48(3H, s), 3.00 - 4.20(16H, m).
元素分析 C₁₄H₂₂N₄OS・2HCl・0.5 H₂Oとして
計算値 : C,42.85 ; H,6.42 ; N,14.28
実測値 : C,42.87 ; H,6.50 ; N,14.30
【０２６８】
実施例67
3- メチル -N-(2- チアゾリル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン - 2- カルボキサミド塩酸塩
融点 280〜293 ℃ (分解)
元素分析 C₁₁H₁₂N₄OS₂・HClとして
計算値 : C,41.70 ; H,4.14 ; N,17.69
実測値 : C,41.67 ; H,4.14 ; N,17.68
【０２６９】
実施例68
3- メチル -N-[2-(1,3,4- チアジアゾリル )]-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 295〜298 ℃
元素分析 C₁₀H₁₁N₅OS₂・HClとして
計算値 : C,37.79 ; H,3.81 ; N,22.04
実測値 : C,37.78 ; H,3.90 ; N,21.57
【０２７０】
実施例69
N-(2- ベンゾチアゾリル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 300℃以上
元素分析 C₁₅H₁₄N₄OS₂・HClとして
計算値 : C,49.10 ; H,4.12 ; N,15.27
実測値 : C,48.96 ; H,4.15 ; N,15.31
【０２７１】
実施例70
N-[2-(5- クロロベンゾオキサゾリル )]-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 297〜298 ℃
元素分析 C₁₅H₁₃N₄OS₂Cl・HClとして
計算値 : C,46.76 ; H,3.66 ; N,14.54
実測値 : C,46.60 ; H,3.71 ; N,14.50
【０２７２】
実施例71
N-( シス -9- オクチルデセニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２７３】
【化５２】

【０２７４】
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩( 実施例13中に記載) 849 mgをピリジン 30 mlとジメチルホルムアミド 3 ml に懸濁させ、オレイルアミン 807 mg を加え、 更にジメチルアミノピリジン 36 mgを加え 70 ℃で 20 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水溶液を加えクロロホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 活性炭処理し溶媒を留去した。残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩酸ジエチルエーテルを加え室温撹拌後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 150 g) に付し、 クロロホルム：メタノール (20:1) にて精製した。精製物を再び飽和塩酸ジエチルエーテルを加え室温撹拌後、 溶媒を留去した。 残留物をヘキサン−ジエチルエーテルより結晶させ標記の化合物 203 mg を得た。
【０２７５】
融点 133〜134 ℃
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.03(3H, t), 1.25 - 1.30(22H, m), 1.55 - 1.65(3H, m),
1.93 - 2.0(5H, m), 2.23(2H, m), 2.99(2H, t), 3.31(2H, t),
3.68, 4.07 (各 2H, t), 5.3 - 5.4(2H, m), 7.27(1H, brs).
元素分析 C₂₈H₄₉N₃OS・HCl・1.5 H₂O
計算値 : C,62.36 ; H,9.91 ; N,7.79.
実測値 : C,62.32 ; H,9.63 ; N,7.95.
実施例71と同様にして以下の化合物を合成した。
【０２７６】
実施例72
N-( シス -9- オクチルデセニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド
融点 91 〜92℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.1 - 1.4(25H, m), 1.53(2H, ddd), 1.95 - 2.05(4H, m),
2.43(3H, s), 3.30(2H, q), 3.50, 3.71 (各 2H, t), 5.3 - 5.4(2H, m).
元素分析 C₂₆H₄₅N₃OS・0.5 H₂O として
計算値 : C,68.37 ; H,10.15 ; N,9.20.
実測値 : C,68.25 ; H,10.35 ; N,9.36.
【０２７７】
実施例73
N-( シス -9- オクチルデセニル )-3- シクロプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 172〜178 ℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
0.86(2H, d), 0.88(3H, t), 1.1 - 1.4(26H, m), 1.65(2H, m),
1.7 - 2.3(5H, m), 3.37(2H, m), 3.52, 4.24(各 2H, t),
5.3 - 5.4(2H, m), 7.27(1H, brs).
元素分析 C₂₈H₄₇N₃OS・HCl として
計算値 : C,65.91 ; H,9.48 ; N,8.24
実測値 : C,65.49 ; H,9.74 ; N,8.27
【０２７８】
実施例74
3- メチル -N-n- オクタデシル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 124〜125 ℃
元素分析 C₂₆H₄₇N₃OS・HCl として
計算値 : C,64.22 ; H, 9.95 ; N,8.64
実測値 : C,64.11 ; H,10.33 ; N,8.61
【０２７９】
実施例75
3- メチル -N-t- オクチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 230〜231 ℃
元素分析 C₁₆H₂₇N₃OS・HCl として
計算値 : C,55.55 ; H,8.16 ; N,12.15
実測値 : C,55.46 ; H,8.13 ; N,12.24
【０２８０】
実施例76
3- メチル -N-n- オクチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 134〜139 ℃
元素分析 C₁₆H₂₇N₃OS・HCl として
計算値 : C,55.55 ; H,8.16 ; N,12.15
実測値 : C,55.20 ; H,8.18 ; N,12.12
【０２８１】
実施例77
t- ブチル 3-(2- エトキシカルボニルエチル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキシレート塩酸塩
【０２８２】
【化５３】

【０２８３】
参考例4 で合成したｔ- ブチル 6- エトキシカルボニル-3- オキソペンタノエート１3.0 g を乾燥ジエチルエーテル 200 ml に溶解し、 氷冷下スルフリルクロライド 4.28 mlを滴下した。 反応液を室温で 30 分撹拌し、 氷−重曹水溶液に注ぎ、 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をイソプロピルアルコール 300 ml に溶解し、3,4,5,6- テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 5.22 g を加え、 12時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 イソプロピルアルコールを留去し、 ジエチルエーテルを加え結晶化させ標記の化合物13.7 gを得た。
【０２８４】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
1.26(3H, t), 1.53(9H, s), 2.24(2H, m), 2.77(2H, t), 3.21(2H, t),
3.70, 4.24 (各 2H, t).
【０２８５】
実施例78
3-(2- エトキシカルボニルエチル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
【０２８６】
【化５４】

【０２８７】
実施例77で合成した t- ブチル 3-(2-エトキシカルボニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩 13.42 gを飽和塩化水素エタノール溶液 150 ml に懸濁し、 室温で 18 時間撹拌した。 析出した結晶を濾取しジエチルエーテルで洗浄し標記の化合物 5.63 g を得た。
【０２８８】
融点 213〜216 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
1.09(3H, t), 2.08(2H, m), 2.58(2H, m), 3.21(2H, t), 3.44,
3.99 (各 2H, m), 4.01(2H, t).
元素分析 C₁₂H₁₆N₂O₄S・HClとして
計算値 : C,44.93 ; H,5.34 ; N,8.73.
実測値 : C,44.96 ; H,5.04 ; N,8.59.
【０２８９】
実施例79
N-(4- オクチルフェニル )- 3-(2- エトキシカルボニルエチル )-6,7- ジヒドロ - 5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２９０】
【化５５】

【０２９１】
実施例78で合成した 3-(2-エトキシカルボニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 3.0 gをチオニルクロライド 15 mlに懸濁し、 20分間加熱還流した。 反応液を冷却後、乾燥ジエチルエーテルを加え結晶化、 ジエチルエーテルをデカントした。 ジエチルエーテルで洗浄し、 デカントの操作を繰り返した後、 減圧乾燥し得られた結晶 3.26 g をピリジン 80 mlとジメチルホルムアミド8 mlの混液に懸濁させ、 4-オクチルアニリン 1.92 g を加え、 更にジメチルアミノピリジン 114 mg を加え、 70℃で 18 間加熱撹拌した。 反応液を冷却後、濃縮し、飽和重曹水溶液を加えクロロホルムで抽出、 飽和食塩水で洗浄後、 無水炭酸カリウムで乾燥、 活性炭処理し溶媒を留去した。残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温で 1時間撹拌後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム：メタノール（10 : 1）にて精製し、 これを飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液処理後メタノール- ジエチルエーテルより再結晶し標記の化合物 2.31 g を得た。
【０２９２】
融点 225〜226 ℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.25(3H, t), 1.20 - 1.35(10H, m), 1.57(2H, m),
2.25(2H, m), 2.55(2H, t), 2.83(2H, m), 3.28(2H, t), 3.62,
4.23 (各 2H, m), 4.14(2H, q), 7.10(2H, d), 7.52(2H, d).
元素分析 C₂₆H₃₇N₃O₃S・HCl・0.5 H₂Oとして
計算値 : C,60.39 ; H,7.60 ; N,8.13
実測値 : C,60.38 ; H,7.34 ; N,8.15
【０２９３】
実施例80
N-(4- オクチルフェニル )- 3-(2- カルボキシエチル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２９４】
【化５６】

【０２９５】
実施例79で合成した N-(4-オクチルフェニル)- 3-(2-エトキシカルボニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 720 mg をエタノール 30 ml に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 3.5 ml を加え、 室温で 16 時間撹拌した。 溶媒を留去し、 1N塩酸にて酸性とし析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄し目的化合物 628 mg を得た。
【０２９６】
融点 147〜153 ℃
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):
0.86(3H, t), 1.2 - 1.3(10H, m), 1.55(2H, m), 2.12(2H, m),
2.54(2H, t), 2.67(2H, t), 3.19(2H, t), 3.53, 4.13(各 2H, m),
7.15(2H, d), 7.52(2H, d), 10.50(1H, brs).
元素分析 C₂₄H₃₃N₃O₃S・HClとして
計算値 : C,60.05 ; H,7.14 ; N,8.75
実測値 : C,59.69 ; H,7.33 ; N,8.59
実施例77〜80と同様にして以下の化合物を合成した。
【０２９７】
実施例81
N-(4- オクチルフェニル )- 3-(3- カルボキシプロピル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 205〜206 ℃
¹H-NMR(DMSO)δ(ppm):
0.86(3H, t), 1.2 - 1.3(10H, m), 1.54(2H, m), 1.79(2H, m),
2.10(2H, m), 2.35(2H, t), 2.54(2H, t), 3.00(2H, t), 3.51,
4.10 (各 2H, m), 7.14(2H, d), 7.50(2H, d), 11.57(1H, brs).
【０２９８】
実施例82
N-(4- オクチルフェニル )- 3-(2- シアノエチル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 136〜137 ℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.2 - 1.35(10H, m), 1.5 - 1.6(3H, m), 2.01(2H, m),
2.60(2H, t), 2.83(2H, t), 3.20(2H, t), 3.54, 3.87(各 2H, m),
7.15(2H, d), 7.34(2H, d).
【０２９９】
実施例83
N-(4- オクチルフェニル )- 3-(3- シアノプロピル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 83 〜84℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.2 - 1.35(10H, m), 1.5 - 1.6(3H, m), 2.01(2H, m),
2.22(2H, t), 2.53(2H, t), 3.12(2H, t), 3.64, 4.11(各 2H, m),
7.07(2H, d), 7.56(2H, d).
【０３００】
実施例84
N-(4-n- ヘプチルチオフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３０１】
【０２６１】
【０３０２】
【化５７】

【０３０３】
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩( 実施例13中に記載) 1.07 gをピリジン 50 mlとジメチルホルムアミド 5 ml の混液に懸濁させ参考例6 で合成した 4-n- ヘプチルチオアニリン850 mgを加え、 更にジメチルアミノピリジン 56 mgを加え 70 ℃で 12 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥させ、 活性炭処理し溶媒を留去した。残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温撹拌後、 溶媒を留去し残留物をエタノール−ジエチルエーテルより粉末状とし濾取した。 濾取した粉末を、メタノール−ジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物 992 mg を得た。
【０３０４】
融点 206〜207 ℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.00(3H, t), 1.2 - 1.35(4H, m), 1.35 - 1.45(2H, m),
1.55 - 1.7(6H, m), 2.15 - 2.22(2H, m), 2.87(2H, t), 2.98(2H, t),
3.56, 4.04 (各 2H, t), 7.27(2H, d), 7.66(2H, d).
元素分析 C₂₃H₃₃N₃OS₂・HClとして
計算値 : C,59.01 ; H,7.32 ; N,8.98
実測値 : C,58.95 ; H,7.36 ; N,9.26
【０３０５】
実施例85
N-(4-n- ヘプチルスルホニルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３０６】
【化５８】

【０３０７】
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩( 実施例13中に記載) 1.04 gをピリジン 50 mlとジメチルホルムアミド 5 ml の混液に懸濁させ参考例7 で合成した 4-n- ヘプチルスルホニルアニリン 940 mg を加え、 更にジメチルアミノピリジン 45 mgを加え 70 ℃で 17 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥させ溶媒を留去した。残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温撹拌後、 溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム: メタノール（ 10 : 1 ）にて精製した。精製物を再び飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液で処理し、ついでメタノールジエチルエーテルより再結晶し標記の化合物 559 mg を得た。
【０３０８】
融点 231〜236 ℃ (分解)
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
0.86(3H, t), 1.02(3H, t), 1.2 - 1.4(8H, m), 1.55 - 1.7(4H, m),
2.15 - 2.25(2H, m), 2.76(1H, brs), 2.90(2H, t), 3.03(2H, t),
3.64, 4.05 (各 2H, t), 7.77(2H, d), 8.11(2H, d).
元素分析 C₂₃H₃₃N₃O₃S₂・HCl として
計算値 : C,55.24 ; H,6.85 ; N,8.40
実測値 : C,55.30 ; H,7.06 ; N,8.31
実施例84〜実施例85と同様にして以下の化合物を合成した。
【０３０９】
実施例86
N-[4-(2-n- ブトキシエチルスルホニル ) フェニル ]-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 238〜245 ℃
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):
0.78(3H, t), 0.94(3H, t), 1.05 - 1.15(2H, m), 1.2 - 1.3(2H, m),
1.55 - 1.65(2H, m), 2.18 - 2.28(2H, m), 2.98(2H, t), 3.20,
3.54 (各 2H, t), 3.55, 4.12(各 2H, t), 3.64(2H, t), 7.85(2H, d),
7.90(2H, d).
元素分析 C₂₂H₃₁N₃O₄S₂・HCl として
計算値 : C,52.63 ; H,6.42 ; N,8.37
実測値 : C,52.80 ; H,6.13 ; N,8.14
【０３１０】
実施例87
N-[4-(2-n- ブトキシエトキシ ) フェニル ]-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 208〜210 ℃
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):
0.88(3H, t), 0.93(3H, t), 1.28 - 1.38(2H, m), 1.45 - 1.55(2H, m),
1.52 - 1.62(2H, m), 2.12(2H, m), 2.97(2H, t), 3.45(2H, t),
3.53, 4.10 (各 2H, t), 3.68(2H, t), 4.06(2H, t), 6.92(2H, d),
7.50(2H, d).
元素分析 C₂₂H₃₁N₃O₃S・HCl・1/3 H₂Oとして
計算値 : C,57.44 ; H,7.16 ; N,9.13
実測値 : C,57.11 ; H,6.71 ; N,8.95
【０３１１】
実施例88
N-(4- ヘプチルオキシフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 239〜240 ℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
0.90(3H, t), 0.98(3H, t), 1.2 - 1.4(6H, m), 1.4 - 1.5(2H, m),
1.55 - 1.65(2H, m), 1.7 - 1.8(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.16(2H, m),
2.97(2H, t), 3.56, 4.06(各 2H, t), 3.90(2H, t), 6.81(2H, d),
7.61(2H, d).
元素分析 C₂₃H₃₃N₃O₂S・HClとして
計算値 : C,61.11 ; H,7.58 ; N,9.30
実測値 : C,60.87 ; H,7.56 ; N,9.40
【０３１２】
実施例89
N-[4-(5- エトキシカルボニルペンチルチオ ) フェニル ]-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３１３】
【化５９】

【０３１４】
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩( 実施例13中に記載) 0.95 gをピリジン 50 mlとジメチルホルムアミド 5 ml の混合溶媒に懸濁し、 参考例7 と同様に合成した 4-(5-エトキシカルボニルペンチルチオ) アニリン 1.0 gを加え、 更にジメチルアミノピリジン 43.4 mgを加え、70℃で 16 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水溶液を加えクロロホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水炭酸カリウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温処理した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 100 g) に付してクロロホルム: メタノール (10:1) で溶出し、 再び飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液で処理後、 溶媒を留去し得られた固体をメタノール- ジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物 632 mg を得た。
【０３１５】
融点 145〜147 ℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
0.99(3H, t), 1.25(3H, t), 1.45(2H, m), 1.63(6H, m), 2.18(2H, m),
2.29(2H, t), 2.87(2H, t), 2.97(2H, t), 3.56, 4.04(各 2H, m),
4.12(2H, q), 7.26(2H, d), 7.69(2H, d), 9.86(1H, s, NH).
元素分析 C₂₄H₃₃N₃O₃S₂・HCl として
計算値 : C,56.29 ; H,6.69 ; N,8.20
実測値 : C,55.94 ; H,7.69 ; N,8.15
【０３１６】
実施例90
N-[4-(5- カルボキシペンチルチオ ) フェニル ]-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３１７】
【化６０】

【０３１８】
実施例89で得た N-[4-(5- エトキシカルボニルペンチルチオ) フェニル]-3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 750 mg をエタノ−ル30 ml に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 3.22 mlを加え、 2 時間加熱還流した。 反応液を冷却後、溶媒を留去し、 濃塩酸にて pH を酸性に調節し、水を若干留去した後、 残留物にイソプロピルアルコール−ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をメタノール−ジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物 494 mg を得た。
【０３１９】
融点 177〜180 ℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
0.94(3H, t), 1.35 - 1.62(8H, m), 2.13(2H, m), 2.19(2H, t),
2.91(2H, t), 2.98(2H, m), 3.55, 4.11 (各 2H, m), 7.31(2H, d),
7.64(2H, d).
元素分析 C₂₂H₂₉N₃O₃S₂・HCl として
計算値 : C,54.59 ; H,6.25 ; N,8.68
実測値 : C,54.37 ; H,5.93 ; N,8.53
実施例89〜実施例90と同様にして以下の化合物を合成した。
【０３２０】
実施例91
N-[4-(5- エトキシカルボニルペンチルチオ ) フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 128〜129 ℃
元素分析 C₂₃H₃₁N₃O₄S₂・HCl として
計算値 : C,53.73 ; H,6.27 ; N,8.17
実測値 : C,53.35 ; H,6.14 ; N,7.88
【０３２１】
実施例92
N-[4-(5- カルボキシペンチルチオ ) フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒド ロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 234〜235 ℃
元素分析 C₂₁H₂₇N₃O₄S₂・HCl として
計算値 : C,51.89 ; H,5.81 ; N,8.63
実測値 : C,52.24 ; H,5.81 ; N,8.63
【０３２２】
実施例93
N-[4-(4- エトキシカルボニルブチルチオ ) フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 124〜125 ℃
元素分析 C₂₂H₂₉N₃O₄S₂・HCl として
計算値 : C,52.84 ; H,6.05 ; N,8.40
実測値 : C,52.25 ; H,5.77 ; N,8.14
【０３２３】
実施例94
N-[4-(4- カルボキシブチルチオ ) フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 234〜235 ℃
元素分析 C₂₀H₂₅N₃O₄S₂・HCl として
計算値 : C,50.89 ; H,5.55 ; N,8.90
実測値 : C,50.88 ; H,5.56 ; N,8.24
【０３２４】
実施例95
N-[4-(3- エトキシカルボニルプロピルチオ ) フェニル ]-3- メトキシメチル - 6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 132〜134 ℃
元素分析 C₂₁H₂₇N₃O₄S₂・HCl として
計算値 : C,51.89 ; H,5.81 ; N,8.63
実測値 : C,51.38 ; H,5.73 ; N,8.51
【０３２５】
実施例96
N-[4-(3- カルボキシプロピルチオ ) フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 225℃
【０３２６】
実施例97
N-[4-(5- エトキシカルボニルペンチルオキシ ) フェニル ]-3- メトキシメチル - 6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 140〜141 ℃
元素分析 C₂₃H₃₁N₃O₅S・HClとして
計算値 : C,55.46 ; H,6.48 ; N,8.43
実測値 : C,55.78 ; H,6.33 ; N,8.42
【０３２７】
実施例98
N-[4-(5- カルボキシペンチルオキシ ) フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 240〜241 ℃
元素分析 C₂₁H₂₇N₃O₅S・HClとして
計算値 : C,53.66 ; H,6.01 ; N,8.94
実測値 : C,53.90 ; H,6.03 ; N,8.30
【０３２８】
実施例99
N-[4-{1-(1- エトキシカルボニル ) ペンチルチオ } フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 132〜135 ℃
元素分析 C₂₃H₃₁N₃O₄S₂・HCl として
計算値 : C,53.73 ; H,6.27 ; N,8.17
実測値 : C,53.74 ; H,6.21 ; N,8.14
【０３２９】
実施例100
N-[4-{1-(1- カルボキシ ) ペンチルチオ } フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 202〜205 ℃
元素分析 C₂₁H₂₇N₃O₄S₂・HCl として
計算値 : C,51.89 ; H,5.81 ; N,8.65
実測値 : C,51.67 ; H,5.72 ; N,8.29
【０３３０】
実施例101
N-[4-(2-t- ブトキシカルボニルエチルチオ ) フェニル ]-3- エトキシメチル - 6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 192〜193 ℃
元素分析 C₂₃H₃₁N₃O₄S₂・HCl として
計算値 : C,53.73 ; H,6.27 ; N,8.17
実測値 : C,53.40 ; H,6.27 ; N,8.16
【０３３１】
実施例102
N-[4-(2- カルボキシエチルチオ ) フェニル ]-3- エトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 197 ℃
元素分析 C₁₉H₂₃N₃O₄S₂・HCl として
計算値 : C,49.82 ; H,5.28 ; N,9.18
実測値 : C,49.68 ; H,5.24 ; N,9.16
【０３３２】
実施例103
N-[4-(3- エトキシカルボニルプロピルチオ ) フェニル ]-3- エトキシメチル - 6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 131〜132 ℃
元素分析 C₂₂H₂₉N₃O₄S₂・HCl として
計算値 : C,52.84 ; H,6.05 ; N,8.40
実測値 : C,52.52 ; H,6.04 ; N,8.38
【０３３３】
実施例104
N-[4-(3- カルボキシプロピルチオ ) フェニル ]-3- エトキシメチル -6,7- ジヒド ロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 199〜200 ℃
元素分析 C₂₀H₂₅N₃O₄S₂・HCl として
計算値 : C,50.89 ; H,5.55 ; N,8.90
実測値 : C,50.12 ; H,5.60 ; N,8.80
【０３３４】
実施例105
N-[3-(4- メトキシカルボニルフェニル ) フェニル ]-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5-H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３３５】
【化６１】

【０３３６】
3-シクロブチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩( 実施例2 中に記載された化合物) 800 mgと参考例 9で得たメチル3'- アミノ- ビフェニル-4- カルボキシレート 620 mg をピリジン 10 mlに溶解し 80 ℃で 12 時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、溶媒を減圧留去する。残留物にイソプロピルアルコールを加え、不溶物を濾取し水、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥し、標記の化合物 684 mg を得た。
【０３３７】
融点 258〜260 ℃
¹H-NMR(CDCl₃-CD₃OD) δ(ppm):
1.87(1H, m)_, 2.12(1H, m)_, 2.26(2H, m)_, 2.32(2H, m)_, 2.49(2H, m)_,
3.62(2H, t)_, 3.82(1H, m)_, 3.96(3H, s)_, 4.05(2H, t)_, 7.48(2H, m)_,
7.63(1H, m)_, 7.72(2H, d)_, 8.00(1H, m)_, 8.11(2H, d)_.
元素分析 C₂₅H₂₅N₃O₃S・HCl・0.8 H₂Oとして
計算値 : C,60.24 ; H,5.58 ; N,8.43
実測値 : C,60.33 ; H,5.76 ; N,8.54
【０３３８】
実施例106
N-[3-(4- カルボキシフェニル ) フェニル ]-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ - 5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３３９】
【化６２】

【０３４０】
実施例105 で合成した N-[3-(4- メトキシカルボニルフェニル) フェニル]-3-シクロブチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 360 mg を 20%塩酸 50 mlに溶解し 9時間加熱還流した。不溶物を濾取し水洗した後、メタノール- エタノールから再結晶し標記の化合物 225 mg を得た。
【０３４１】
融点 291℃
¹H-NMR(CDCl₃-CD₃OD) δ(ppm):
1.85(1H, m), 2.10(1H, m), 2.22(2H, m), 2.32(2H, m), 2.48(2H, m),
3.60(2H, t), 3.82(1H, m), 4.06(2H, t), 7.48(2H, m), 7.65(1H, m),
7.72(2H, d), 7.98(1H, m), 8.10(2H, m).
元素分析 C₂₄H₂₃N₃O₃S・HClとして
計算値 : C,61.33 ; H,5.15 ; N,8.94
実測値 : C,60.83 ; H,5.26 ; N,8.84
実施例105 〜実施例106 と同様にして以下の化合物を合成した。
【０３４２】
実施例107
N-[4-(4-t- ブトキシカルボニルフェニル ) フェニル ]-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 307℃以上 (分解)
¹H-NMR(CDCl₃-CD₃OD) δ(ppm):
1.63(9H, s), 1.89(1H, m), 2.13(1H, m), 2.25(2H, m), 2.32(2H, m),
2.48(2H, m), 3.61(2H, t), 3.80(1H, m), 4.05(2H, t), 7.67(4H, d),
7.76(2H, d), 8.04(2H, d).
元素分析 C₂₈H₃₁N₃O₃S・HClとして
計算値 : C,63.93 ; H,6.13 ; N,7.99.
実測値 : C,63.48 ; H,6.21 ; N,8.02.
【０３４３】
実施例108
N-[4-(4- カルボキシフェニル ) フェニル ]-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
融点 244〜248 ℃
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm):
1.75(1H, m), 1.97(1H, m), 2.09(2H, m), 2.19(2H, m), 2.47(2H, m),
3.53(2H, t). 3.82(1H, m), 4.02(2H, t), 7.75(6H, m), 8.02(2H, d),
10.52(1H, br), 10.70(1H, s).
元素分析 C₂₄H₂₃N₃O₃S・CF₃COOH・0.4 H₂Oとして
計算値 : C,56.29 ; H,4.51 ; N,7.57.
実測値 : C,56.33 ; H,4.70 ; N,7.50.
【０３４４】
実施例109
N-[3-(4- メトキシカルボニルフェニル ) フェニル ]-3- メチル -6,7- ジヒドロ - 5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 260〜264 ℃
¹H-NMR(CDCl₃-CD₃OD) δ(ppm):
2.32(2H, m)_, 2.62(3H, s)_, 3.65(2H, t)_, 3.96(3H, s)_, 4.14(2H, t)_,
7.48(2H, m)_, 7.62(1H, m)_, 7.72(2H, d)_, 7.97(1H, m)_, 8.10(2H, d)_.
元素分析 C₂₂H₂₁N₃O₃S・HClとして
計算値 : C,59.52 ; H,5.00 ; N,9.47.
実測値 : C,59.08 ; H,5.14 ; N,9.54.
【０３４５】
実施例110
エチル 2-(3,5- ジクロロフェニルアミノカルボニル ) アセテート
【０３４６】
【化６３】

【０３４７】
モノエチルマロネート 5.0 gと 3,5- ジクロロアニリン 6.12 g を塩化メチレン 200mlに溶解し氷冷下，Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド 8.57 g を加え, 室温にて 5時間撹拌した. 反応液より不溶物を濾去し, 酢酸エチルで希釈し 1N 塩酸で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し, 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ( シリカ 250 g )に付しクロロホルム：アセトン(20 : 1)で精製し, 標記の化合物 6.57 g を油状物として得た。
【０３４８】
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
1.33(3H, t), 3.47(2H, s), 4.26(2H, q), 7.10(1H, t), 7.53(2H, d).
【０３４９】
実施例111
N-(3,5- ジクロロフェニル )-6,7- ジヒドロ -3- ヒドロキシ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド
【０３５０】
【化６４】

【０３５１】
実施例110 で得たエチル 2-(3,5-ジクロロフェニルアミノカルボニル) アセテート5.99 gを四塩化炭素 4 ml に溶解し, これに 40 〜 50 ℃にてブロミン 1.4mlを滴下し 1時間加熱還流した。 反応液にジエチルエ−テルを加え、 不溶物を濾去し濾液を水、次いで飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し, 淡茶色油状物を得た。 油状物をメチルエチルケトン 50 mlに溶解し, 3,4,5,6-テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 2.15 g を加え, 90分加熱還流した。 溶媒を減圧留去した後, 残留物をシリカゲルカラムクロマグラフィ( シリカ 250 g )に付しクロロホルム：メタノール(20 : 1)で精製し, 標記の化合物 1.38gを得た。
【０３５２】
融点 270〜272 ℃
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm):
2.04(2H, m), 3.48(2H, m), 3.75(2H, t), 7.00(1H, t), 7.58(2H, d),
10.04(1H, br), 10.16(1H, s).
元素分析 C₁₃H₁₁Cl₂N₃O₂S・0.5 H₂O として
計算値 : C,44.21 ; H,3.42 ; N,11.90
実測値 : C,44.12 ; H,3.29 ; N,11.75
【０３５３】
実施例112
N-(3,5- ジクロロフェニル )-6,7- ジヒドロ -3- メトキシ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
【０３５４】
【化６５】

【０３５５】
トリフェニルホスフィン 380 mg をテトラヒドロフラン 20 ml に溶解し、 氷冷下アゾジカルボキシリックアシッドジエチルエステル 228μl を加え、 -78 ℃に冷却した。 反応液に実施例111 で得た N-(3,5-ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-3- ヒドロキシ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド 500 mg とメタノール 70 μl を順次加え, 反応温度を徐々に室温まで戻した。 さらに反応液に氷冷下, トリフェニルホスフィン 380 mg とアゾジカルボキシリックアシッドジエチルエステル 228μl をテトラヒドロフラン 5 ml に溶解した溶液を加え、 ついでメタノ- ル 70 μl を加えた。 反応液を同温で 1時間撹拌後, ジエチエ−テルを加え不溶物を濾取し、 ジエチルエーテルで洗浄乾燥し、 標記の化合物 428 mg を得た。
【０３５６】
融点 304℃以上 (分解)
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm):
2.11(2H, m), 3.14(3H, s), 3.57(2H, t), 3.69(2H, t), 7.07(1H, t),
7.62(2H, d), 10.13(1H, s).
元素分析 C₁₄H₁₃Cl₂N₃O₂S として
計算値 : C,46.94 ; H,3.66 ; N,11.73
実測値 : C,46.87 ; H,3.42 ; N,11.43
【０３５７】
実施例113
N-(3,5- ジクロロフェニル )-6,7- ジヒドロ -3- エトキシカルボニルメトキシ - 5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
【０３５８】
【化６６】

【０３５９】
トリフェニルホスフィン 916 mg をテトラヒドロフラン 40 mlに溶解し, 氷冷下アゾジカルボキシリックアシッドジエチルエステル 550μl を加え, -78 ℃に冷却した。 反応液に実施例111 で得た N-(3,5-ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-3- ヒドロキシ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド 1.0 gとグリコール酸エチル 400μl を順次加え、 反応温度を徐々に室温まで戻した。 反応液を室温にて 1時間撹拌後、 溶媒を減圧留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ( シリカゲル 50 g)に付し、 クロロホルム：メタノール(20 ：1)で精製し、 標記の化合物 1.00 g を得た。
【０３６０】
融点 165〜170 ℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
1.33(3H, t), 2.31(2H, m), 3.69(2H, m), 3.93(2H, t), 4.19(2H, s),
4.29(2H, q), 6.99(1H, t), 7.63(2H, d).
元素分析 C₁₇H₁₇Cl₂N₃O₄S・0.5 CHCl₃ として
計算値 : C,42.90 ; H,3.60 ; N,8.58
実測値 : C,43.08 ; H,3.28 ; N,8.55
【０３６１】
実施例114
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- カルボキシメチルオキシ -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
【０３６２】
【化６７】

【０３６３】
実施例113 で得た N-(3,5-ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-3- エトキシカルボニルメトキシ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド 650 mg をエタノール 8 ml に懸濁し, 1N水酸化ナトリウム水溶液 2 ml を室温にて加え、 同温にて 30 分間撹拌した。 反応液に濃塩酸を加え、 反応液を酸性とした後、 析出した結晶を濾取し、 水ついでジエチルエーテルで洗浄後乾燥し、 標記の化合物 484 mg を得た。
【０３６４】
融点 247〜252 ℃
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm):
2.13(2H, m), 3.63(2H, t), 3.77(2H, t), 4.34(2H, s), 7.07(1H, t),
7.62(2H, t), 10.09(1H, s).
元素分析 C₁₅H₁₃N₃O₄Sとして
計算値 : C,44.79 ; H,3.25 ; N,10.45
実測値 : C,44.86 ; H,3.18 ; N,10.36
実施例110 〜実施例114 と同様にして以下の化合物を合成した。
【０３６５】
実施例115
N-(n- オクチルフェニル )-6,7- ジヒドロ -3- ヒドロキシ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
融点 203〜210 ℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
0.87(3H, t), 1.26(10H, m), 1.56(2H, m), 1.95(2H, m), 2.54(2H, m),
3.12(3H, s), 3.81(2H, t), 7.09(2H, d), 7.39(2H, d), 9.95(1H, br).
元素分析 C₂₁H₂₉N₃O₂S・H₂Oとして
計算値 : C,62.19 ; H,7.64 ; N,10.36
実測値 : C,62.37 ; H,7.31 ; N,10.65
【０３６６】
実施例116
N-(n- オクチルフェニル )-6,7- ジヒドロ -3- メトキシ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
融点 203〜210 ℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
0.87(3H, t), 1.26(10H, m), 1.58(2H, m), 2.23(2H, m), 2.54(2H, m),
3.14(3H, s), 3.52(2H, t), 3.87(2H, t), 7.08(2H, d), 7.53(2H, m),
9.74(1H, br).
元素分析 C₂₂H₃₁N₃O₂S・0.5 H₂Oとして
計算値 : C,64.36 ; H,7.86 ; N,10.23
実測値 : C,64.02 ; H,7.71 ; N,10.46
実施例117
【０３６７】
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- アリルオキシ -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
融点 240〜246 ℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
2.26(2H, m), 3.61(2H, br), 3.91(2H, br), 4.08(2H, br), 5.44(2H, m),
5.82(1H, m), 6.99(1H, br), 7.65(2H, br).
元素分析 C₁₆H₁₅Cl₂N₃O₂S として
計算値 : C,50.00 ; H,3.93 ; N,10.93
実測値 : C,49.83 ; H,3.91 ; N,10.64
【０３６８】
実施例118
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- ドデカニルオキシ -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
融点 139〜141 ℃
¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.80(2H, m), 2.32(2H, m), 3.59(2H, m),
3.80(2H, m), 3.99(2H, m), 7.07(1H, t), 7.75(2H, d).
元素分析 C₂₅H₃₅Cl₂N₃O₂S として
計算値 : C,58.59 ; H,6.88 ; N,8.20
実測値 : C,58.30 ; H,6.69 ; N,8.04
【０３６９】
実施例119
t- ブチル 3,6,6,- トリメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキシレート塩酸塩
【０３７０】
【化６８】

【０３７１】
t-ブチルアセトアセテート 1.6 gを無水ジエチルエーテル 30 mlに溶解し、氷冷下、塩化スルフリル 1.0 ml を滴下した。反応液を室温にて 30 分撹拌後、氷冷した 5％重曹水溶液に注ぎ込み、有機層を水洗した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し油状物 1.58 g を得た。これをメチルエチルケトン 50 mlに溶解し、5,5-ジメチル-3,4,5,6- テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 1.4 g加え、12時間加熱還流した。反応液を放冷後、析出した結晶を濾取した。 結晶をジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄しを得られた結晶をイソプロピルアルコール 30 mlに懸濁させ 12 時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物にジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄し、 標記の化合物 2.2 gを得た。
実施例120
3,6,6,- トリメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
【０３７２】
【化６９】

【０３７３】
実施例119 で得た t- ブチル 3,6,6- トリメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩 2.0 gを 2N 塩酸 100 ml に懸濁させ、室温で 7時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄し、 標記の化合物 1.3 gを得た。
【０３７４】
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
1.20(6H, s), 2.64(3H, s), 3.30, 3.80 (各 2H, s).
【０３７５】
実施例121
N-(3,5- ジメチルフェニル )-3,6,6- トリメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3 ,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３７６】
【化７０】

【０３７７】
実施例120 で得た 3,6,6- トリメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 1.0 gを塩化チオニル 6 ml に懸濁させ 30 分間加熱還流した。反応液が完全に溶解したところで放冷し氷冷下、 無水ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し、減圧下に乾燥し 3,6,6- トリメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシクロライド塩酸塩 1.06 g を得た。これと 3,5- ジメチルアニリン 610 mg をピリジン 60 mlとジメチルホルムアミド 10 mlに溶解し、60℃で 17 時間撹拌した。反応液を濃縮後、5 ％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた粉末をジエチルエーテルに懸濁させ、飽和塩化水素ジオキサン溶液 0.2 ml を加え室温で撹拌し、 析出している結晶を濾取した。 エタノール−ジエチルエーテルから再結晶し標記の化合物 810 mg を得た。
【０３７８】
融点 279〜281 ℃
¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):
1.20(6H, s), 2.51(3H, s), 3.30, 3.85 (各 2H, s),
7.40 - 7.51(3H, m).
元素分析 C₁₆H₁₇N₃OSCl・HCl として
計算値 : C,47.24 ; H,4.46 ; N,10.33
実測値 : C,47.49 ; H,4.44 ; N,10.45
実施例121 と同様にして以下の化合物を合成した。
【０３７９】
実施例122
N-(n- オクチル )-3,6,6- トリメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 178〜179 ℃
元素分析 C₁₈H₃₁N₃OS・HCl として
計算値 : C,57.81 ; H,8.62 ; N,11.24
実測値 : C,57.81 ; H,8.82 ; N,11.26
【０３８０】
【発明の効果】
血管新生阻止試験
Taylorおよび Folkmanの方法（Nature, 297:307, 1982 ）に準拠し、一部改良を加えた（Exp.Path.30:143,1986) 。すなわち、受精鶏卵（バブコック）の 4〜5 日卵漿尿膜を露出し、検体を生理食塩水もしくは dimetylsulfoxide （DMSO）に溶解し、鶏卵あたり 10 μｌを添加し、 37.6℃で孵卵、 2 日後に血管新生阻止活性を溶媒添加群と比較し、 判定したところ血管新生が有意に阻止された。溶媒添加対照群の漿尿膜血管発達度を100 とし、 検体添加群の漿尿膜血管発達度の割合を算出し阻止率で示した。 なお Student's t検定により有意な活性が得られ, その阻止率が 50%を上回る場合を＋, 50% 以下の場合を±とした。 そのデータの一部を表に示す。

【０３８１】
【表１】

【０３８２】
【表２】

【０３８３】
【表３】

【０３８４】
【表４】

【０３８５】
【表５】

【０３８６】
【表６】

【０３８７】
【表７】

なお、実施例６２から６６の化合物は二塩酸塩、実施例６７から７０の化合物は一塩酸塩である。
【０３８８】
【表８】

なお、実施例７３から７６の化合物は一塩酸塩である。
【０３８９】
【表９】

【０３９０】
【表１０】

【０３９１】
【表１１】

【０３９２】
【表１２】

なお、実施例１０７と実施例１０９は一塩酸塩、実施例１０８はトリフルオロ酢酸塩である。
【０３９３】
【表１３】

[0001]
[Industrial application fields]
The present invention is a novel bicyclic compound having an anti-angiogenic effect useful for the treatment of diseases in which angiogenesis plays an important role, that is, diabetic retinopathy, various chronic inflammations, rheumatism, psoriasis and the growth and metastasis of malignant solid tumors. The present invention relates to a heterocyclic compound or a salt thereof.
[0002]
[Prior art]
Angiogenesis is extremely deeply involved in the progression of the disease state in various diseases, such as diabetic retinopathy, various inflammatory diseases (rheumatic, psoriasis, etc.) and proliferation and metastasis of solid cancer. Therefore, it is considered possible to control and treat the progression of these diseases by inhibiting angiogenesis, and various researchers have been researching angiogenesis inhibitors.
[0003]
For example, protamine (Nature, 297: 307, 1982), combined use of heparin and cortisone acetate (Science, 221: 719, 1983), fumagillin and its derivatives (Nature, 348: 555, 1990), etc. have been reported to inhibit angiogenesis. Has been. Α-interferon is also known to have an angiogenesis-inhibiting effect, and it has been reported that it has shown to be effective in childhood lethal hemangiomas.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
However, the angiogenesis inhibitory activity of these compounds is still not sufficient, or there are problems in the persistence of the activity, and there are side effects such as cytotoxicity, fever and bleeding, respectively.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies, the present inventors have found that the bicyclic heterocyclic compound of the present invention has a strong angiogenesis-inhibiting activity and has few side effects, thereby completing the present invention.
[0006]
[Structure of the invention]
The present invention
General formula
[0007]
Embedded image

[0008]
[Wherein n represents an integer of 1 to 3,
R¹And R²Each independently
A hydrogen atom, or
C₁~ C₆Means an alkyl group,
R^ThreeIs
Hydroxyl group,
C₁~ C₁₂An alkyl group,
C_Three~ C₆A cycloalkyl group,
C₁~ C₆A halogenoalkyl group,
Cyano C₁~ C₆An alkyl group,
C₁~ C₆An alkoxy C1-C6 alkyl group,
C₁~ C_ThreeAlkoxycarbonyl C₁~ C₆An alkyl group,
Carboxy C₁~ C₆An alkyl group,
C₁~ C₁₂An alkoxyl group,
C_Three~ C₆A cycloalkoxyl group,
C₁~ C₆Alkoxy C₁~ C_ThreeAn alkoxyl group,
C₁~ C₆Alkoxycarbonyl C₁~ C_ThreeAn alkoxyl group,
Carboxy C₁~ C_ThreeAn alkoxyl group,
C₂~ C_ThreeAlkenyl C₁~ C_ThreeAn alkoxyl group, or
Means an aryl group,
R^FourAnd R^FiveEach independently
Hydrogen atom,
C₁~ C₁₈An alkyl group,
C₁~ C_ThreeAlkoxycarbonyl C₁~ C_ThreeAn alkyl group,
Carboxy C₁~ C_ThreeAn alkyl group,
Cyano C₁~ C_ThreeAn alkyl group,
Hydroxy C₁~ C_ThreeAn alkyl group,
C₂~ C₁₈An alkenyl group,
C_Three~ C₆A cycloalkyl group,
A phenylsulfonyl group, or
Base
[0009]
Embedded image

[0010]
(A means an integer of 0-6,
Q is an aryl group,
A 5- to 8-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as a constituent atom of the ring structure, or
Consists of a benzene ring and a 5- to 8-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as constituent atoms of the ring structure Means a bicyclic heterocyclic group,
These Q may have 1 to 3 of the following substituents. These substituents may be the same or different.
[0011]
A halogen atom,
Nitro group,
A sulfo group,
Base
[0012]
Embedded image

Or base
[0013]
Embedded image

[0014]
(X means a single bond, oxygen atom, sulfur atom, sulfonyl group or aryl group,
Y means a single bond or an oxygen atom,
R⁶Is a hydrogen atom or C₁~ C_ThreeMeans an alkyl group,
b and c each represents an integer of 0 to 6. In addition, when X is an aryl group,
-(CH₂)_bA methylene chain represented by-
COOR when b is 0⁶Or Y, or
-CH when Y is a single bond and b and c are both 0_Three
The bonding position of may be any position of the aryl group. )). ]
The bicyclic heterocyclic compound represented by these, and its salt.
[0015]
The substituents of the compound of the present invention will be described below.
[0016]
C 1-6 carbon atoms₁ ~ C₆ If the number is different, it will be expressed accordingly.
[0017]
Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
[0018]
Examples of the alkyl group include linear or branched alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, and n-butyl.
[0019]
Examples of the cycloalkyl group include those having a size of 3 to 6 members such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl and the like.
[0020]
The halogenoalkyl group has a structure in which a halogen atom is substituted with an alkyl group. For example, chloromethyl, bromoethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl and the like can be mentioned. The substitution position of the halogen atom on the alkyl group may be on any carbon atom of the alkyl chain, such as at the end or in the middle of the alkyl group.
[0021]
A cyanoalkyl group has a structure in which a cyano group is substituted with an alkyl group. The substitution position on the alkyl group of the cyano group may be on any carbon atom of the alkyl chain, such as at the end or in the middle of the alkyl group.
[0022]
Examples of the alkoxyl group include methoxyl, ethoxyl, propoxyl, butoxyl, etc. The alkyl part may be linear or branched.
[0023]
The cycloalkoxyl group has a size of 3 to 6 members, and the ring may be substituted with a hydroxyl group.
[0024]
Examples of the alkenyl group include linear or branched alkenyl groups such as vinyl, allyl, isopropenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, and 1-methylallyl.
[0025]
The alkoxyalkyl group has a structure in which an alkoxyl group is substituted with an alkyl group. Examples thereof include methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl and the like. The substitution position on the alkyl group of the alkoxyl group may be on any carbon atom of the alkyl chain, such as at the end or in the middle of the alkyl group.
[0026]
The alkoxycarbonylalkyl group has a structure in which an alkoxycarbonyl group (wherein the alkoxy moiety is linear or branched alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc.) is substituted with an alkyl group. Examples thereof include ethoxycarbonylethyl and ethoxycarbonylpropyl. The substitution position on the alkyl group of the alkoxycarbonyl group may be on any carbon atom of the alkyl chain, such as at the end or in the middle of the alkyl group.
[0027]
A carboxyalkyl group has a structure in which a carboxyl group is substituted with an alkyl group. Examples thereof include carboxyethyl and carboxypropyl. The substitution position on the alkyl group of the carboxyl group may be on any carbon atom of the alkyl chain, such as at the end or in the middle of the alkyl group.
[0028]
The alkoxyalkoxyl group has a structure in which an alkoxyl group is substituted with an alkoxyl group. Examples include methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy and the like. The substitution position in the alkoxyl group of the alkoxyl group may be on any carbon atom of the alkyl chain, such as the terminal or middle of the alkyl part of the alkoxyl group.
[0029]
The alkoxycarbonylalkoxyl group has a structure in which an alkoxycarbonyl group (a linear or branched alkoxycarbonyl having an alkoxy moiety such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc.) is substituted with an alkoxyl group. For example, methoxycarbonylmethoxy, 2-methoxycarbonylethoxy, 1-methoxycarbonylethoxy and the like can be mentioned. The substitution position in the alkoxyl group of the alkoxycarbonyl group may be on any carbon atom of the alkyl chain, such as the terminal or middle of the alkyl part of the alkoxyl group.
[0030]
The carboxyalkoxyl group has a structure in which a carboxyl group is substituted with an alkoxyl group. Examples thereof include carboxyethoxy and carboxypropoxy. The substitution position in the alkoxyl group of the carboxyl group may be on any carbon atom of the alkyl chain, such as the terminal or middle of the alkyl part of the alkoxyl group.
[0031]
An alkenylalkoxyl group has a structure in which an alkenyl group is substituted with an alkoxyl group. For example, vinyl methoxy, vinyl ethoxy, allyl methoxy, allyl ethoxy and the like can be mentioned. The substitution position in the alkoxyl group of the alkenyl group may be on any carbon atom of the alkyl chain, such as the terminal or middle of the alkyl part of the alkoxyl group.
[0032]
A hydroxyalkyl group means one in which an alkyl group is substituted with a hydroxyl group. The substitution position of the hydroxyl group is not particularly limited, such as the end or middle of the alkyl group.
[0033]
Examples of the aryl group include phenyl, biphenyl, naphthyl and the like.
[0034]
The heterocyclic group is a saturated or unsaturated 5- to 8-membered ring structure having one or more atoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen atoms in the ring, such as pyridyl, pyrazyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl. Imidazolyl, pyrrolidyl, piperidyl, morpholyl and the like.
[0035]
The bicyclic heterocyclic group is a bicyclic structure composed of the above heterocyclic group and a benzene ring, and examples thereof include benzoxazolyl, benzothiazolyl, and benzothiadiazolyl.
[0036]
These aryl group, heterocyclic group and bicyclic heterocyclic group may have 1 to 3 substituents.
[0037]
As a substituent
A halogen atom,
Nitro group,
A sulfo group,
Base
[0038]
Embedded image

Or base
[0039]
Embedded image

[0040]
(X, Y, R⁶ , B and c are the same as above)
Is mentioned.
[0041]
Among these substituents, preferred are a halogen atom, nitro group, sulfo group, alkyl group, alkoxyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, carboxyalkoxyl group, carboxyalkylthio group, carboxyalkylsulfonyl group, alkoxycarbonyl group, Examples include an alkoxycarbonylalkyl group, an alkoxycarbonylalkoxyl group, an alkoxycarbonylalkylthio group, an alkoxycarbonylalkylsulfonyl group, an alkylthio group, an alkylsulfonyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxyalkoxyl group, an alkoxyalkylthio group, and an alkoxyalkylsulfonyl group.
[0042]
More preferably, a halogen atom, nitro group, sulfo group, alkyl group, alkoxyl group, carboxyl group, carboxyalkoxyl group, carboxyalkylthio group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylalkoxyl group, alkoxycarbonylalkylthio group, alkylthio group, alkylsulfonyl group , An alkoxyalkoxyl group, and an alkoxyalkylsulfonyl group.
[0043]
Most preferred are halogen atoms, nitro groups, sulfo groups, C₁~ C_TenAlkyl group, C₁~ C₇Alkoxyl group, carboxyl group, carboxy C₂~ C₅Alkoxyl group, carboxy C₂~ C₅Alkylthio group, C₁~ C₃Alkoxycarbonyl group, C₁~ C₃Alkoxycarbonyl C₂~ C₅Alkoxyl group, C₁~ C₃Alkoxycarbonyl C₂~ C₅Alkylthio group, C_Three~ C₁₀Alkylthio group, C_Three~ C₁₀Alkylsulfonyl group, C_Three~ C₇Alkoxy C₂~ C₅Alkoxyl group, C_Three~ C₇Alkoxy C₂~ C₅An alkylsulfonyl group etc. are mentioned.
[0044]
Particularly preferred are halogen atoms, C₁~ C_TenExamples include alkyl groups
The number of substituents is preferably 1 or 2 for a halogen atom or an alkoxyl group. In the case of a substituent other than a halogen atom or an alkoxyl group, one is preferable.
[0045]
Substituent R of the compound of the present invention¹, R², R³, R⁴And R^FivePreferred examples of each include the following.
[0046]
R¹And R²as,
Hydrogen atom
C₁~ C_ThreeAlkyl groups are preferred.
[0047]
R³as,
Hydroxyl group,
C₁~ C₁₂An alkyl group,
C₃~ C₆A cycloalkyl group,
Cyano C₁~ C₆An alkyl group,
C₁~ C₆Alkoxy C₁~ C₆An alkyl group,
C₁~ C₃Alkoxycarbonyl C₁  ~ C₆An alkyl group,
Carboxy C₁~ C₆An alkyl group,
C₁~ C₁₂An alkoxyl group,
C₁~ C₆Alkoxycarbonyl C₁~ C₃An alkoxyl group,
Carboxy C₁~ C₃An alkoxyl group,
C₂~ C₃Alkenyl C₁~ C₃An alkoxyl group or
Aryl groups are preferred.
[0048]
R⁴as
Hydrogen atom,
C₁~ C₆An alkyl group,
Cyano C₁~ C₃An alkyl group or
Hydroxy C₁~ C₃Alkyl groups are preferred.
[0049]
R⁵as
C₁~ C₁₈Alkyl group
C₁~ C₁₈Alkenyl group
Or base
[0050]
Embedded image

[0051]
Is preferred.
[0052]
The compound of the present invention is preferably a combination of the above substituents.
[0053]
Substituent R of the compound of the present invention¹, R², R³, R⁴And R⁵More preferable examples of these are as follows.
[0054]
R¹And R²as,
Hydrogen atom
C₁~ C₃More preferred is an alkyl group.
[0055]
R³as,
Hydroxyl group,
C₁~ C₆An alkyl group,
C₃~ C₆A cycloalkyl group,
Cyano C₁~ C₃An alkyl group,
C₁~ C₃Alkoxy C₁~ C₃An alkyl group,
C₁~ C₃Alkoxycarbonyl C₁~ C₃An alkyl group,
Carboxy C₁~ C₃An alkyl group,
C₁~ C₁₀An alkoxyl group,
C₁~ C₃Alkoxycarbonyl C₁~ C₃An alkoxyl group,
Carboxy C₁~ C₃An alkoxyl group,
C₂~ C₃Alkenyl C₁~ C₃An alkoxyl group or
More preferred is an aryl group.
[0056]
R⁴as
Hydrogen atom,
C₁~ C₃An alkyl group,
Cyano C₁~ C₃An alkyl group or
Hydroxy C₁~ C₃More preferred is an alkyl group.
[0057]
R⁵as
C₆~ C₁₈Alkyl group
C₆~ C₁₈Alkenyl group
Or base
[0058]
Embedded image

[0059]
In the case where a is 0, Q is an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, a 5- to 6-membered heterocyclic group, a 5- to 6-membered heterocyclic group and a heterocyclic group consisting of a benzene ring. preferable. However, these may have 1 to 3 substituents.
[0060]
The compound of the present invention is more preferably a combination of the above substituents.
[0061]
Substituent R of the compound of the present invention¹, R², R³, R⁴And R⁵Particularly preferred are as follows.
[0062]
R¹And R²Is particularly preferably a hydrogen atom.
[0063]
R³as,
Hydroxyl group,
C₁~ C₆An alkyl group,
C₃~ C₆A cycloalkyl group,
Cyano C₂~ C₃An alkyl group,
C₁~ C₂An alkoxymethyl group,
Ethoxycarbonylethyl group,
Carboxy C₂~ C₃An alkyl group,
C₁~ C₁₀An alkoxyl group,
An ethoxycarbonylmethoxy group,
Carboxymethyloxy group,
Vinylmethoxy group or
A phenyl group is particularly preferred.
[0064]
R⁴as
Hydrogen atom,
Methyl group,
A cyanoethyl group or
A hydroxyethyl group is particularly preferred.
[0065]
R⁵as
C₈~ C₁₈Alkyl group
Octyldecenyl group
Or base
[0066]
Embedded image

[0067]
In the case where a is 0, Q is a phenyl group which may have a substituent, a biphenyl group which may have a substituent, a pyridyl group, a piperidyl group, a pyrrolidyl group, a morpholino group, a thiazolyl group. , A thiadiazolyl group, a benzothiazolyl group, and a benzoxazolyl group are particularly preferable.
[0068]
The compound of the present invention is particularly preferably a combination of the above substituents.
[0069]
Substituent R of the compound of the present invention³, R⁴And R⁵The most preferable examples of each are as follows.
[0070]
R³as,
C₁~ C₆Alkyl groups are most preferred.
[0071]
R⁴as
A hydrogen atom is most preferred.
[0072]
R⁵as
Base
[0073]
Embedded image

[0074]
Most preferably, a is 0 and Q is a phenyl group which may have a substituent.
[0075]
The compound of the present invention is most preferably a combination of the above substituents.
[0076]
Next, a method for synthesizing the compound of the present invention will be described.
[0077]
The compounds of the present invention are represented by R^Three Although the synthesis method differs depending on the type of the substituent, each can be synthesized by the reaction steps shown below. In the following, the case of a thiazolopyrimidine derivative in which n is 1 is shown, but when n is 2 or 3, it can be synthesized in the same manner.
[0078]
R ³ Is a hydroxyl group and an alkoxyl group (wherein R is ¹ , R ² , R ⁴ And R ⁵ Is the same as above. X means a halogen atom. )
[0079]
Embedded image

[0080]
Condensation reaction:
The known compound (6) is converted to a reactive derivative of carboxylic acid, and then reacted with an amine represented by the formula (VII) to synthesize a compound represented by the formula (VIII).
[0081]
Reactive derivatives include active esters of carboxylic acids and acid halides.
[0082]
Fluoride, chloride, bromide and iodide are known as acid halides, but chloride is preferred. As the halogenating reagent, thionyl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride or the like is used.
[0083]
As the reaction solvent, chloroform, dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide or the like is used, and the reaction temperature is 0 to 100 ° C., and the reaction time is 10 minutes to 10 hours, but usually 30 minutes to 2 hours is sufficient. . Alternatively, the carboxylic acid represented by the formula (6) can be reacted with an amine represented by the formula (VII) using a condensing agent such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC). Can be obtained.
[0084]
Halogenation (VIII → IX):
A compound represented by the formula (IX) is obtained by chlorination of the compound represented by the formula (VIII) using sulfuryl chloride, N-chlorosuccinimide or the like, or bromination using bromine.
[0085]
Using ether and carbon tetrachloride as the reaction solvent, the reaction is carried out at a reaction temperature of 0 ° C. to room temperature, and the reaction time may be 15 minutes to 6 hours. The halogenating reagent is preferably used in an amount of 1.0 to 1.5 equivalents based on the compound represented by the formula (VIII). The compound represented by the formula (IX) may be purified, but in many cases, it can be used in the next reaction without purification.
[0086]
Ring closure reaction (IX → I):
By a ring-closing reaction between the compound represented by the formula (IX) and the pyrimidine-2-thiol represented by the formula (IV) or a tautomer thereof, R³A compound of the formula (I) in which is a hydroxyl group is obtained.
[0087]
The reaction solvent may be inert to the reaction, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, lower alcohols such as methanol, ethanol and propanol, methyl ethyl ketone and dioxane are used.
[0088]
The reaction temperature may be from room temperature to 180 ° C., and the reaction time may be from 1 hour to 48 hours.
[0089]
R³Is an alkoxy group³By reacting a hydroxyl group compound and an alcohol with a complex of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine,³A compound represented by the formula (I) in which is an alkoxyl group is obtained.
[0090]
The reaction solvent may be inert to the reaction, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, dioxane, ether, THF and the like are used. The reaction temperature may be from −80 ° C. to room temperature, and the reaction time may be from 30 minutes to 12 hours.
R ³ Is not a hydroxyl group and an alkoxyl group as defined above (wherein R ¹ , R ² , R ⁴ And R ⁵ Is the same as above. R ′ means an alkyl group. )
[0091]
Embedded image

[0092]
Chlorination (II → III):
The compound represented by the formula (III) is obtained by chlorinating the beta-ketoester represented by the formula (II) using sulfuryl chloride or N-chlorosuccinimide as a chlorinating reagent.
[0093]
The reaction is completed using a reaction solvent such as ether, carbon tetrachloride and the like at a reaction temperature of 0 ° C. to room temperature and a reaction time of 15 minutes to 6 hours.
[0094]
The chlorinating agent is preferably used in an amount of 1.0 to 1.5 equivalents relative to the compound of formula (II). The obtained compound of the formula (III) may be purified, but in many cases it is unpurified and can be used for the next reaction.
[0095]
Ring closure (III → V) and hydrolysis (V → VI):
The ring-closing reaction is performed by a thiazolo compound represented by the formula (V) by a ring-closing reaction between the chloro compound represented by the formula (III) and the pyrimidine-2-thiol represented by the formula (IV) or a tautomer thereof. Pyrimidine-2-carboxylic acid ester is obtained.
[0096]
The reaction solvent may be inert to the reaction, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, lower alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, methyl ethyl ketone, and dioxane are used.
[0097]
The reaction temperature may be from room temperature to 180 ° C, and the reaction time may be from 1 hour to 48 hours. The obtained thiazolopyrimidine-2-carboxylic acid ester represented by the formula (V) may be isolated and purified, but in many cases, the following hydrolysis reaction is carried out as it is.
[0098]
In the hydrolysis reaction, the thiazolopyrimidine-2-carboxylic acid ester represented by the formula (V) is acidified in the presence of an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or using hydrochloric acid or hydrobromic acid. Under the conditions. Alternatively, it can be carried out in a solvent containing hydrochloric acid, hydrogen bromide gas or the like, a lower alcohol such as methanol, ethanol or propanol, or a dioxane.
[0099]
The reaction time may be from 1 hour to 12 hours, and the reaction temperature may be from room temperature to about 100 ° C.
[0100]
In addition, the chloro isomer represented by the formula (III) and the pyrimidine-2-thiol represented by the formula (IV) or a tautomer thereof include methanol, ethanol, hydrogen chloride gas, hydrogen bromide gas, etc. When the reaction is carried out in a lower alcohol such as propanol and a solvent such as dioxane, a hydrolysis reaction occurs following the ring closure reaction, and the thiazolopyrimidine-2-carboxylic acid represented by the formula (VI) is synthesized in the same reaction system. be able to. In this case, the reaction temperature may be from room temperature to 100 ° C., and the reaction time may be from 1 hour to 12 hours.
[0101]
Condensation reaction (VI → I):
After making the carboxylic acid represented by the formula (VI) into a reactive derivative, the compound of the present invention represented by the formula (I) can be synthesized by reacting with an amine represented by the formula (VII).
[0102]
Reactive derivatives include active esters of carboxylic acids and acid halides.
[0103]
The reaction is preferably carried out under anhydrous conditions, and pyridine is preferred as the reaction solvent, but dimethylformamide or acetonitrile is mixed with pyridine depending on the nature of the acid halide.
[0104]
Using dimethylaminopyridine as a catalyst, the reaction temperature can be carried out in the range of room temperature to 180 ° C, preferably 80 ° C to 100 ° C. The reaction time may be 1 to 48 hours.
[0105]
As acid halides, fluorides, chlorides, bromides and iodides are known, but chlorides are preferred. As a halogenating reagent, thionyl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, etc. are used.
[0106]
Acid halides can be isolated using ethers, but in many cases, purification operations are unnecessary, and they can be used sufficiently in the next reaction simply by removing excess reagents. Alternatively, the carboxylic acid represented by the formula (VI) may be reacted with an amine represented by the formula (VII) using a condensing agent such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide. This invention compound can be obtained.
[0107]
Of the compounds of the present invention obtained from the above reaction steps, a compound having a carboxyl group (R^ThreeR is a carboxyalkyl group or a carboxyalkoxyl group, R^FourOr R^FiveR is a carboxyalkyl group or R⁶Is a hydrogen atom), the corresponding ester residue is hydrolyzed in a lower alcohol such as methanol or ethanol using 2 to 10 moles of an inorganic base such as sodium hydroxide or sodium hydroxide. Can be obtained. The reaction temperature is from room temperature to 180 ° C, preferably from 80 ° C to 100 ° C. The reaction time may be 1 to 24 hours.
[0108]
Alternatively, the reaction can be carried out using hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid or the like under acidic conditions at a reaction temperature of 0 ° C. to 100 ° C. for a reaction time of 30 minutes to 12 hours.
[0109]
The compound obtained in each of the above steps can be separated by ordinary purification means such as solvent extraction, recrystallization, column chromatography and the like.
[0110]
In order to obtain a free compound of the general formula (I) from the compound thus obtained, it may be treated with an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate. If necessary, this free salt can be treated with, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, oxalic acid, citric acid, malic acid or the like to obtain a corresponding pharmaceutically acceptable acid. it can.
[0111]
Many of the beta-ketoesters represented by formula (II) used as raw materials in the above reaction process are known compounds, but as shown in Chemical formula 14, J. Org. Chem. Vol. 43, 2087 (1978) The described method of reacting acid chloride (1) and merodrum acid (3) in the presence of pyridine and treating the resulting intermediate (4) with the corresponding alcohol, or J. Med. Chem. Vol. Carboxylic acid (2) and merodrum acid (3) described in 32,1571 (1898) are reacted in the presence of N, N′-dicyclohexylcarbodiimide and dimethylaminopyridine, and the resulting intermediate (4) is Can also be easily obtained by the method of treating with alcohol (wherein R^ThreeIs the same as above except for hydroxy and alkoxy, and R ′ is the same as above. ).
[0112]
Embedded image

[0113]
Raw material compound represented by formula (IV) (wherein R¹, R²Includes the known compounds, but as shown in Chemical formula 15, the method described in Org. Soc. Coll. Vol 3, 394 or J. Med. Chem. 18 (5) 447 (1975) Thus, it can be easily obtained by reacting diamine (5), carbon disulfide and hydrochloric acid.
[0114]
Embedded image

[0115]
Many of the amines represented by the formula (VII) are known compounds, and biphenyl type compounds can be synthesized according to Tetrahedron Letter, vol. 26, No 49.5997 (1985). The compounds of the present invention exhibit an anti-angiogenic action, and thus various diseases in which angiogenesis plays an important role in the development and progression of pathological conditions, ie, various inflammatory diseases, rheumatism, psoriasis, diabetic retinopathy, posterior lens fiber It is useful as a prophylactic and prophylactic agent for proliferative diseases, angiogenesis associated with corneal transplantation, arteriosclerosis, solid tumor growth, metastasis.
[0116]
The compound as it is or as a pharmaceutical composition mixed with known pharmaceutically acceptable carriers, excipients, etc., that is, as systemic agents such as tablets, capsules, granules, powders, solutions, injections, suppositories, etc. It can be administered orally or parenterally.
It can also be administered as topical preparations such as eye drops, nasal drops, inhalants, ointments and the like. Furthermore, these compounds and pharmaceutical compositions can be used in combination with other angiogenesis inhibitors, that is, sulfated polysaccharides such as DS-4152, angiogenesis-inhibiting steroids, fumagillin derivatives, and the like.
[0117]
The dose varies depending on the target disease and its condition, but for adults, for example, it is usually 1 mg / m2 per body surface area per day.² To 300 mg / m² Degree.
[0118]
Next, the present invention will be described with reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto.
[0119]
【Example】
Reference example 1
t- Butyl 3- Cyclobutyl -3- Oxopropionate
[0120]
Embedded image

[0121]
Meldrum's acid 12.2 g was dissolved in a mixture of 100 ml of methylene chloride and 15 ml of pyridine, 10.0 g of cyclobutanecarboxychloride was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was dissolved in 100 ml of tert-butanol and heated to reflux for 5 hours. The solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to column chromatography (silica gel 100 g) to give the title compound (7.8 g) as an oil from the chloroform eluate.
[0122]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
1.47 (9H, s), 1.80-2.25 (6H, m), 3.30 (2H, s).
[0123]
Reference example 2
t- Butyl 3- Oxononanoate
[0124]
Embedded image

[0125]
Meldrum acid 25.0 g was dissolved in a mixed solution of 100 ml of methylene chloride and 32 ml of pyridine, 10.0 g of hexanoyl chloride was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1N hydrochloric acid and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was dissolved in 100 ml of tert-butanol and heated to reflux for 3 hours. The solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to vacuum distillation to obtain 22.0 g of the title compound as an oil.
[0126]
Boiling point 90-95 ° C (3 mm Hg)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
0.89 (3H, t), 1.49 (9H, s), 1.25-2.53 (8H, m), 3.34 (2H, s).
[0127]
Reference example 3
t- Butyl Four- Methyl -3- Oxopentanoate
[0128]
Embedded image

[0129]
Meldrum acid (33.8 g) was dissolved in a mixed solution of 85 ml of methylene chloride and 40 ml of pyridine, and 25.0 g of isobutyl chloride was added dropwise under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1N hydrochloric acid and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was dissolved in 100 ml of tert-butanol and heated to reflux for 4 hours. The solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to vacuum distillation to obtain 32.5 g of the title compound as an oil.
[0130]
Boiling point 68-76 ° C (4 mm Hg)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
1.13 (6H, d), 1.47 (9H, s), 2.27 (1H, m), 3.40 (2H, s).
[0131]
Reference example 4
  t- Butyl Five- Ethoxycarbonyl -3- Oxopentanoate
[0132]
Embedded image

[0133]
In 400 ml of methylene chloride, 16.7 g of 5-ethoxycarbonylpropionic acid and 16.47 g of Meldrum's acid were dissolved, and 20.94 g of dimethylaminopyridine was dissolved. Next, 25.94 g of dicyclohexylcarbodiimide was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The insoluble material was collected by filtration, the solvent in the filtrate was evaporated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1N hydrochloric acid and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was dissolved in 250 ml of tert-butanol and heated to reflux for 12 hours. The solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to column chromatography (silica gel 250 g), and 24.7 g of the title compound was obtained as an oil from a fraction eluted with hexane: ethyl acetate (5: 1).
[0134]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
1.27 (3H, t), 1.49 (9H, s), 2.26 (2H, t), 2.88 (2H, t), 3.42 (2H, s).
4.16 (2H, q).
[0135]
Reference Example 5
  N- (2- Ethoxycarbonylethyl ) -3,5- Dichloraniline
[0136]
Embedded image

[0137]
  3,5-dichloroaniline 5.0 g was dissolved in dimethylformamide 20 ml, ethyl 3-bromopropionate 6.16 g was added, and the mixture was heated to reflux for 6 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was eluted with chloroform: hexane (1: 1) by silica gel column chromatography to obtain 3.98 g of white crystals.
[0138]
Melting point 72-74 ° C
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
1.27 (3H, t), 2.58 (2H, t), 3.40 (2H, t), 4.12 (2H, q), 6.46 (2H, d),
6.67 (1H, t).
[0139]
Reference Example 6
 4-n- Heptylthioaniline
[0140]
Embedded image

[0141]
  4.90 g of 4-aminothiophenol was dissolved in 100 ml of acetonitrile, 6.57 ml of triethylamine and 8.44 g of n-heptyl bromide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The precipitated crystals were filtered off and the solvent was distilled off. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous potassium carbonate, and the solvent was evaporated. The residue was purified with chloroform by silica gel column chromatography (silica gel 50 g) to obtain 6.06 g of the title compound.
[0142]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
0.8-0.95 (3H, m), 0.9-1.7 (10H, m), 2.76 (2H, t), 3.61 (2H, brs),
6.59 (2H, dd), 7.21 (2H, dd).
[0143]
Reference Example 7
  4-n- Heptylsulfonylaniline
[0144]
Embedded image

2.17 g of 4-n-heptylthioaniline synthesized in Reference Example 6 is dissolved in 50 ml of methylene chloride, and 5.53 g of m-chloroperbenzoic acid is added little by little under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 and a half hours, then a saturated aqueous solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous potassium carbonate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 30 g) to obtain 0.97 g of the title compound.
[0145]
Melting point 91-92 ° C
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
    0.7-1.0 (3H, m), 1.0-1.8 (10H, m), 2.9-3.2 (2H, m),
4.4 (2H, brs), 6.69 (2H, d), 7.60 (2H, d).
Reference Example 8
  Methyl 3'- Nitro - Biphenyl -Four- Carboxylate
[0146]
Embedded image

  Dissolve 6.4 g of 4-bromophenylacetic acid in 60 ml of toluene, add 1.04 g of tetrakistriphenylphosphinepalladium and 30 ml of 2M aqueous sodium carbonate solution, and add 15 ml of a solution of 5.0 g of 3-nitrophenylboric acid in methanol under a nitrogen stream. The mixture was stirred at 80 ° C. for 11 hours. The reaction solution was diluted with chloroform, filtered through celite, the organic layer was washed with 2M aqueous sodium carbonate solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in methanol with heating, treated with activated carbon, allowed to cool, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried over magnesium sulfate to obtain 3.8 g of the title compound.
[0147]
Melting point 136-141 ° C
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
3.96 (3H, s), 7.65 (1H, t), 7.70 (2H, d), 7.95 (1H, m), 8.16 (2H, d),
8.25 (1H, m), 8.47 (1H, m).
Elemental analysis C₁₄H₁₁NO_FourAs
Calculated values: C, 65.37; H, 4.31; N, 5.45.
Actual value: C, 65.36; H, 4.30; N, 5.60.
[0148]
Reference Example 9
  Methyl 3'- amino - Biphenyl -Four- Carboxylate
[0149]
Embedded image

[0150]
2.70 g of methyl 3′-nitro-biphenyl-4-carboxylate synthesized in Reference Example 8 was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, 1.0 g of 10% palladium carbon was added, and catalytic reduction was performed at room temperature for 2 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.34 g of the title compound.
[0151]
Melting point: 145-148 ° C
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
3.93 (3H, s), 6.73 (1H, m), 6.93 (1H, m), 7.03-7.34 (2H, m),
7.63 (2H, m), 8.08 (2H, m).
Elemental analysis C₁₄H₁₃NO₂As
Calculated value: C, 73.99; H, 5.77; N, 6.16.
Actual value: C, 74.04; H, 5.93; N, 6.19.
Reference Example 10
ethyl 2- (3,5- Dichlorophenylaminocarbonyl ) acetate
[0152]
Embedded image

[0153]
Dissolve 5.0 g of monoethyl malonate and 6.12 g of 3,5-dichloroaniline in 200 ml of methylene chloride, add 8.57 g of DCC under ice-cooling, and stir for 5 hours at room temperature. After dilution, washing with 1N hydrochloric acid and drying over magnesium sulfate, the residue was subjected to silica gel column chromatography (silica gel 250 g) and purified with chloroform: acetone (20: 1) to give 6.57 g of the title compound as an oil. Got as.¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
1.33 (3H, t), 3.47 (2H, s), 4.26 (2H, q), 7.10 (1H, t), 7.53 (2H, d).
[0154]
Example 1
3- Cyclobutyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxylate
[0155]
Embedded image

[0156]
10 g of t-butyl 3-cyclobutyl-3-oxopropionate synthesized in Reference Example 1 was dissolved in 100 ml of dry diethyl ether, and 6.8 ml of sulfuryl chloride was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction solution was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was extracted. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and 9.4 g of an oily substance obtained by distilling off the solvent was immediately dissolved in 200 ml of isopropyl alcohol without purification. 6-tetrahydro-2-pyrimidinethiol (5 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. To the reaction solution was added 100 ml of saturated hydrogen chloride isopropyl alcohol solution, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 2 hours. After cooling the reaction solution, diethyl ether was added and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with acetone to obtain 7.8 g of the title compound.
[0157]
Melting point 198 ~ 200 ℃
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
1.60-2.30 (6H, m), 2.20 (2H, t), 3.50, 4.15 (each 2H, t).
Elemental analysis C₁₁H₁₄N₂O₂As S / HCl
Calculated value: C, 48.03; H, 5.50; N, 10.20
Actual value: C, 48.36; H, 5.31; N, 9.94
[0158]
Example 2
  N- (3,5- Dichlorophenyl ) -3- Cyclobutyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo - [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
[0159]
Embedded image

[0160]
3-cyclobutyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid hydrochloride (5.0 g) synthesized in Example 1 was suspended in 20 ml of thionyl chloride and heated under reflux for 30 minutes. did. Under cooling, anhydrous diethyl ether was added dropwise to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with anhydrous diethyl ether to obtain 5.4 g of 3-cyclobutyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxychloride hydrochloride as pale yellow crystals. 2.7 g of this crystal was suspended in a mixed solution of 60 ml of pyridine and 20 ml of dimethylformamide, 1.5 g of 3,5-dichloroaniline and 60 mg of dimethylaminopyridine were added, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C. for 17 hours. The solvent was distilled off, water was added and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals collected by filtration were washed with cold methanol, suspended in a saturated hydrogen chloride ethanol solution, washed with diethyl ether and collected by filtration to obtain 1.2 g of the title compound.
[0161]
Melting point 305 ~ 307 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆ : CDCl_Three(20: 1)) δ (ppm):
1.70-2.50 (6H, m), 2.28 (2H, t), 3.00 (2H, t), 3.60, 4.00 (each 2H, t),
3.80 (1H, m), 7.40-7.80 (3H, m).
Elemental analysis C₁₇H₁₇N_ThreeOSCl₂・ As HCl
Calculated value: C, 48.75; H, 4.33; N, 10.03
Theoretical value: C, 48.71; H, 4.27; N, 10.33
The following compounds were produced in the same manner as in Reference Example 1 and Examples 1 to 2.
[0162]
Example 3
  N- (3,5- Dichlorophenyl ) -3- Cyclohexyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo - [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 288 ~ 293 ℃
Elemental analysis C₁₉H_{twenty one}Cl₂N_ThreeO_ThreeAs S ・ HCl
Calculated value: C, 51.07; H, 4.96; N, 9.40
Actual value: C, 50.96; H, 4.82; N, 9.13
[0163]
Example 4
  N- (3,5- Dichlorophenyl ) -3- Cyclopropyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo - [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 300 ° C or higher
Elemental analysis C₁₆H₁₅N_ThreeOSCl₂・ HCl ・ 0.3 H₂As O
Calculated value: C, 46.86; H, 4.08; N, 10.25
Actual value: C, 46.86; H, 3.68; N, 9.71
[0164]
Example 5
  N- (4- Octylphenyl ) -3- Cyclopropyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo - [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 263 ~ 267 ℃
Elemental analysis C_{twenty four}H₃₃N_ThreeAs OS ・ HCl
Calculated value: C, 64.34; H, 7.65; N, 9.38
Actual value: C, 63.96; H, 7.47; N, 9.25
[0165]
Example 6
  N- (3,5- Dimethoxyphenyl ) -3- Cyclopropyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 300 ° C or higher (decomposition)
Elemental analysis C₁₈H_{twenty one}N_ThreeO_ThreeAs S / HCl
Calculated value: C, 54.61; H, 5.60; N, 10.61.
Actual value: C, 54.36; H, 5.60; N, 10.72.
[0166]
Example 7
  N- (4- Decylphenyl ) -3- Cyclobutyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a]- Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 273 ~ 277 ℃
Elemental analysis C₂₇H₃₁N_ThreeAs OS ・ HCl
Calculated value: C, 66.16; H, 8.23; N, 8.57
Actual value: C, 66.03; H, 8.46; N, 8.95
[0167]
Example 8
  N- (4- Octylphenyl ) -3- Cyclobutyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2- a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 280 ~ 285 ℃
Elemental analysis C_{twenty five}H₃₅N_ThreeAs OS ・ HCl
Calculated value: C, 64.98; H, 7.86; N, 9.09
Actual value: C, 64.97; H, 7.67; N, 9.34
[0168]
Example 9
  N- (3,5- Dichlorophenyl ) -3- Cyclopentyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo - [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 280 ~ 285 ℃
Elemental analysis C₁₈H₁₉Cl₂N_ThreeAs OS / HCl
Calculated value: C, 49.95; H, 4.66; N, 9.71
Actual value: C, 50.13; H, 4.59; N, 9.47
[0169]
Example 10
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -3- Phenyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a]- Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 300 ° C or higher
Elemental analysis C₁₉H₁₅N_ThreeOSCl₂・ HCl ・ 0.5 H₂As O
Calculated value: C, 50.73; H, 3.81; N, 9.34
Actual value: C, 50.87; H, 3.88; N, 9.34
[0170]
Example 11
ethyl 3- Propyl -6,7- Dihydro- 5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxylate hydrochloride
[0171]
Embedded image

[0172]
10 ml of ethyl butyryl acetate was dissolved in 50 ml of anhydrous diethyl ether, and 6 ml of sulfuryl chloride was added dropwise under ice cooling. The temperature of the reaction solution was gradually returned to room temperature, stirred for 90 minutes, and then poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and the organic layer was separated. The separated organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. Immediately without purification, 12.1 g of the obtained oil was dissolved in 200 ml of methyl ethyl ketone, 5 g of 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinethiol was added, and the mixture was heated to reflux for 12 hours. After cooling the reaction solution, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with acetone to obtain 13 g of the title compound.
[0173]
Melting point 189 ~ 191 ℃
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
1.04 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.68 (2H, q), 2.28 (2H, t), 3.08, 3.64,
4.20 (each 2H, t), 3.40 (2H, q).
Elemental analysis C₁₂H₁₈N₂O₂S ・ HCl ・ 0.2 H₂As O
Calculated value: C, 48.95; H, 6.64; N, 9.52
Actual value: C, 48.97; H, 6.57; N, 9.77
[0174]
Example 12
3- Propyl -6,7- Dihydro- 5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxylate
[0175]
[0176]
Embedded image

[0177]
Suspended 9.96 g of ethyl 3-propyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxylate hydrochloride synthesized in Example 11 in 110 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution for 90 minutes Heated to reflux. After cooling the reaction solution, concentrated hydrochloric acid was added to make the reaction solution acidic, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with acetone to obtain 5.3 g of the title compound. Melting point: 225-227 ° C
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
1.10 (3H, t), 1.74 (2H, q), 2.34 (2H, t), 3.16 (2H, t),
3.72, 4.24 (each 2H, t).
Elemental analysis C_TenH₁₄N₂O₂As S / HCl
Calculated value: C, 45.71; H, 5.75; N, 10.66
Actual value: C, 45.76; H, 5.76; N, 10.64
[0178]
Example 13
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro- 5H- Thiazolo [3,2- a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
[0179]
Embedded image

[0180]
3-propyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid hydrochloride (5.3 g) synthesized in Example 12 was suspended in thionyl chloride (35 ml) and heated under reflux for 40 minutes. did. The reaction mixture was ice-cooled, poured into dry diethyl ether, and the precipitated crystals were collected by filtration and 5.78 g of 3-propyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carbonyl chloride hydrochloride was added. Obtained as a colorless powder. This was suspended in a mixed solution of 200 ml of pyridine and 20 ml of dimethylformamide, 3.38 g of 3,5-dichloroaniline and 250 mg of dimethylaminopyridine were added, and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals collected by filtration were washed with water and cold methanol, then suspended in ethanol, saturated hydrogen chloride diethyl ether solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. 3.65 g of compound were obtained.
[0181]
Melting point: 269-272 ° C
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
1.00 (3H, t), 1.68 (2H, q), 2.28 (2H, t), 3.00 (2H, t), 3.68,
4.20 (each 2H, t), 7.40-7.65 (3H, m).
Elemental analysis C₁₆H₁₇N_ThreeOSCl₂・ As HCl
Calculated value: C, 47.24; H, 4.46; N, 10.33
Actual value: C, 47.22; H, 4.51; N, 10.17
The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 11 to Example 13.
[0182]
Example 14
N- (3,5- Dimethoxyphenyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2- a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point: 262-265 ° C
Elemental analysis C₁₈H_{twenty three}N_ThreeO_ThreeAs S / HCl
Calculated value: C, 54.33; H, 6.08; N, 10.56
Actual value: C, 54.30; H, 6.10; N, 10.58
[0183]
Example 15
N- (4- Nitrophenyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 278-282 ° C
Elemental analysis C₁₆H₁₈N_FourO_ThreeAs S / HCl
Calculated value: C, 50.19; H, 5.00; N, 14.63
Actual value: C, 50.05; H, 4.85; N, 14.14
[0184]
Example 16
N- (4-t- Butylphenyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 267 ~ 270 ℃
Elemental analysis C₂₀H₂₇N_ThreeAs OS ・ HCl
Calculated value: C, 60.97; H, 7.16; N, 10.67
Actual value: C, 60.84; H, 7.21; N, 10.73
[0185]
Example 17
N- (4- Methoxyphenyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 251-252 ° C
Elemental analysis C₁₇H_{twenty one}N_ThreeO₂S ・ HCl ・ 2/3 H₂As O
Calculated value: C, 53.75; H, 6.19; N, 11.06
Actual value: C, 53.73; H, 6.09; N, 10.78
[0186]
Example 18
N- (2- Methoxyphenyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point: 266-270 ° C
Elemental analysis C₁₇H_{twenty one}N_ThreeO₂S ・ HCl ・ 0.52 H₂As O
Calculated value: C, 54.18; H, 6.15; N, 11.15
Actual value: C, 54.48; H, 6.12; N, 11.02
[0187]
Example 19
N- (4-n- Octylphenyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a]- Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 243-245 ° C
Elemental analysis C_{twenty four}H₃₅N_ThreeAs OS ・ HCl
Calculated value: C, 64.05; H, 8.06; N, 9.34
Actual value: C, 63.98; H, 7.98; N, 9.27
[0188]
Example 20
N- (2,5- Dichlor -Four- Sulfophenyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 300 ° C or higher
Elemental analysis C₁₆H₁₆Cl₂N_ThreeNaO_FourS₂・ 2/5 H₂As O
Calculated value: C, 40.07; H, 3.53; N, 8.76
Actual value: C, 40.18; H, 4.03; N, 8.49
[0189]
Example 21
N- (4- Decylphenyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point: 239-240 ° C
Elemental analysis C₂₆H₃₉N_ThreeAs OS ・ HCl
Calculated value: C, 65.31; H, 8.43; N, 8.79
Actual value: C, 65.36; H, 8.48; N, 8.74
[0190]
Example 22
  N- (4- Butylphenyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 270 ~ 277 ℃ (decomposition)
Elemental analysis C₂₀H₂₇N_ThreeAs OS ・ HCl
Calculated value: C, 60.97; H, 7.16; N, 10.67
Actual value: C, 60.69; H, 7.10; N, 10.63
[0191]
Example 23
N- (4- Hexylphenyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 244 ~ 252 ℃
Elemental analysis C_{twenty two}H₃₁N_ThreeAs OS ・ HCl
Calculated value: C, 62.61; H, 7.64; N, 9.96
Actual value: C, 62.26; H, 7.54; N, 10.23
[0192]
Example 24
N- (4- Propylphenyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point: 276-280 ° C
Elemental analysis C₁₉H_{twenty five}N_ThreeOS ・ HCl ・ 0.25 H₂As O
Calculated value: C, 59.36; H, 6.95; N, 10.93
Actual value: C, 59.53; H, 7.20; N, 10.91
[0193]
Example 25
N- Phenyl -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 253-257 ° C
Elemental analysis C₁₆H₁₉N_ThreeAs OS ・ HCl
Calculated value: C, 56.88; H, 5.97; N, 12.44
Actual value: C, 56.88; H, 5.90; N, 12.10
[0194]
Example 26
t- Butyl 3- Methyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxylate hydrochloride
[0195]
Embedded image

[0196]
  31.6 g of t-butyl acetoacetate was dissolved in 300 ml of anhydrous diethyl ether, and 17.6 ml of sulfuryl chloride was added dropwise under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, poured into an ice-cooled 5% aqueous sodium bicarbonate solution, and the organic layer was washed with water. The organic layer was separated and dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain 37.8 g of an oily substance. This was dissolved in 500 ml of methyl ethyl ketone, 18.2 g of 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinethiol was added, and the mixture was heated to reflux for 12 hours. The reaction solution was allowed to cool, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals collected by filtration were washed successively with diethyl ether and acetone, suspended in 300 ml of isopropyl alcohol and heated to reflux for 12 hours. After the solvent was distilled off, diethyl ether was added to the residue and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with acetone to obtain 43.6 g of the title compound.
[0197]
Melting point 232 ~ 233 ℃
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
1.60 (9H, s), 2.24 (2H, t), 2.60 (3H, s), 3.64, 4.12 (each 2H, t).
[0198]
Example 27
3- Methyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxylic acid salt
[0199]
Embedded image

[0200]
42.6 g of t-butyl 3-methyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxylate hydrochloride obtained in Example 26 was suspended in 400 ml of 2N hydrochloric acid, and And stirred for 18 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed successively with diethyl ether and acetone to obtain 27.5 g of the title compound.
[0201]
Melting point 237 ~ 239 ℃
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
2.28 (2H, t), 2.64 (3H, s), 3.64, 4.12 (each 2H, t).
[0202]
Example 28
N- (3,5- Dimethylphenyl ) -3- Methyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
[0203]
Embedded image

[0204]
10.0 g of 3-methyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid hydrochloride obtained in Example 27 was suspended in 75 ml of thionyl chloride and heated to reflux for 30 minutes. . When the reaction solution was completely dissolved, it was allowed to cool. Under ice cooling, anhydrous diethyl ether was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were dried under reduced pressure to obtain 10.7 g of 3-methyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carbonyl chloride hydrochloride. 490 mg of these crystals and 0.2 ml of 3,5-dimethylaniline were dissolved in 5 ml of pyridine and stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with diethyl ether. The obtained powder was suspended in diethyl ether, 0.5 ml of saturated hydrogen chloride dioxane solution was added and stirred at room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were recrystallized from ethanol to obtain 216 mg of the title compound.
[0205]
Melting point 312 ~ 316 ℃
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
2.28 (2H, t), 2.38 (6H, s), 2.56 (3H, s), 3.64, 4.12 (each 2H, t),
7.00-7.40 (3H, m).
Elemental analysis C₁₆H₁₉N_ThreeOS ・ HCl ・ 0.7 H₂As O
Calculated value: C, 54.83; H, 6.15; N, 11.99
Actual value: C, 54.70; H, 5.84; N, 11.89
The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 26 to Example 28.
[0206]
Example 29
N- (4- Butylphenyl ) -3- Methyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 244 ~ 251 ℃
Elemental analysis C₁₈H_{twenty three}N_ThreeOS ・ HCl ・ 1.2 H₂As O
Calculated value: C, 55.79; H, 6.87; N, 10.84
Actual value: C, 55.79; H, 6.60; N, 11.06
[0207]
Example 30
N- (4- Methylphenyl ) -3- Methyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pirimi gin -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 256 ~ 261 ℃
Elemental analysis C₁₅H₁₇N_ThreeOS ・ HCl ・ 1.5 H₂As O
Calculated value: C, 51.35; H, 6.03; N, 11.98
Actual value: C, 51.90; H, 5.68; N, 11.73
[0208]
Example 31
N- (4- Ethylphenyl ) -3- Methyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 228 ~ 233 ℃
Elemental analysis C₁₆H₁₉N_ThreeOS ・ HCl ・ H₂As O
Calculated value: C, 54.00; H, 6.18; N, 11.81
Actual value: C, 54.03; H, 6.32; N, 11.23
[0209]
Example 32
N- (4-n- Propylphenyl ) -3- Methyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 228 ~ 233 ℃
Elemental analysis C₁₇H_{twenty one}N_ThreeOS ・ HCl ・ 1.25 H₂As O
Calculated value: C, 54.53; H, 6.60; N, 11.22
Actual value: C, 54.51; H, 6.60; N, 11.02
[0210]
Example 33
N- (3,5- Difluorophenyl ) -3- Methyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a]- Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 312 ~ 318 ℃
Elemental analysis C₁₄H₁₃N_ThreeOSF₂・ As HCl
Calculated value: C, 48.62; H, 4.08; N, 12.15
Actual value: C, 48.76; H, 3.99; N, 11.85
[0211]
Example 34
N- (4- Chlorophenyl ) -3- Methyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point: 275-278 ° C
Elemental analysis C₁₄H₁₄N_ThreeOSCl ・ HCl ・ 0.5 H₂As O
Calculated value: C, 47.66; H, 4.57; N, 11.91
Actual value: C, 47.80; H, 4.58; N, 11.94
[0212]
Example 35
N- (4- Bromophenyl ) -3- Methyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point: 289-292 ° C
Elemental analysis C₁₄H₁₄N_ThreeAs OSBr / HCl
Calculated value: C, 43.26; H, 3.89; N, 10.81
Actual value: C, 43.24; H, 3.99; N, 10.81
[0213]
Example 36
3- Pentyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxylate
[0214]
Embedded image

[0215]
10.7 g of t-butyl 3-oxononanoate synthesized in Reference Example 2 was dissolved in 100 ml of anhydrous ether, and 4.0 ml of sulfuryl chloride was added dropwise under ice cooling. Subsequently, it stirred at room temperature for 45 minutes. The reaction mixture was poured into an ice-cold saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ether. After confirming the basicity of the aqueous layer, it was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 10.8 g as a colorless oil. Dissolve this in 250 ml of isopropyl alcohol, add 4.3 g of 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinethiol and heat to reflux for 16 hours. Stir with heating. The reaction mixture was concentrated to about 150 ml and cooled, then diethyl ether was added and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed successively with diethyl ether and acetone to obtain 9.8 g of the title compound.
[0216]
Melting point 212 ~ 215 ℃
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
0.73 (3H, t), 0.99-1.45, 2.85 (8H, t), 2.06 (2H, t),
3.45, 3.95 (2H, t each).
[0217]
Example 37
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -3- Pentyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a]- Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
[0218]
Embedded image

[0219]
3-pentyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid hydrochloride (5.0 g) synthesized in Example 36 was suspended in thionyl chloride (50 ml) and heated under reflux for 45 minutes. did. Under cooling, anhydrous ether was added dropwise for crystallization. The precipitated crystal was collected by filtration, washed with anhydrous diethyl ether, and dried under reduced pressure to obtain 5.2 g as a pale yellow crystal. 1.5 g of this crystal was suspended in a mixed solution of 60 ml of pyridine and 10 ml of dimethylformamide, 790 mg of 3,5-dichloroaniline was added, and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 24 hours. The solvent was distilled off, water was added and the precipitated crystals were collected by filtration, and the crystals were washed successively with petroleum ether and then with cold methanol. This was dissolved in methanol, treated with activated carbon, saturated hydrogen chloride diethyl ether solution was added, and the mixture was stirred at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain 350 mg of the title compound.
[0220]
Melting point 256 ~ 260 ℃
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
0.85 (3H, t), 1.31-1.68 (6H, m), 2.24 (2H, t), 2.97 (2H, t),
3.62, 4.16 (2H, t each), 7.40-7.50 (3H, m).
Elemental analysis C₁₈H_{twenty one}N_ThreeOSCl₂・ As HCl
Calculated value: C, 49.71; H, 5, 10; N, 9.65
Actual value: C, 49.93; H, 5.04; N, 9.53
The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 36 to Example 37.
[0221]
Example 38
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -3- Butyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 248 ~ 253 ℃
Elemental analysis C₁₇H₁₉N_ThreeO_ThreeSCl₂・ As HCl
Calculated value: C, 48.52; H, 4.79; N, 9.99
Actual value: C, 48.66; H, 4.81; N, 9.94
[0222]
Example 39
N- (3,5- Difluorophenyl ) -3- Butyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a]- Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 252 ~ 257 ℃
Elemental analysis C₁₇H₁₉N_ThreeOSF₂・ As HCl
Calculated value: C, 52.64; H, 5.20; N, 10.83
Actual value: C, 52.38; H, 5.18; N, 10.54
[0223]
Example 40
N- (3,5- Difluorophenyl ) -3- ethyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a]- Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 280 ℃
Elemental analysis C₁₅H₁₅N_ThreeOSF₂・ As HCl
Calculated value: C, 50.07; H, 4.48; N, 11.68
Actual value: C, 49.66; H, 4.50; N, 11, 14
[0224]
Example 41
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -3- ethyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 270 ~ 275 ℃
Elemental analysis C₁₅H₁₅N_ThreeO_ThreeSCl₂・ As HCl
Calculated value: C, 45.87; H, 4.10; N, 10.70
Actual value: C, 45.87; H, 4.17; N, 10.64
[0225]
Example 42
N- (4- Octylphenyl ) -3- ethyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 204-206 ℃
Elemental analysis C_{twenty three}H₃₃N_ThreeAs OS ・ HCl
Calculated value: C, 63.35; H, 7.86; N, 9.64
Actual value: C, 62.95; H, 8.19; N, 9.75
[0226]
Example 43
N- (4- Heptylphenyl ) -3- ethyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 208 ~ 209 ℃
Elemental analysis C_{twenty two}H₃₁N_ThreeAs OS ・ HCl
Calculated value: C, 62.61; H, 7.64; N, 9.95
Actual value: C, 62.27; H, 7.94; N, 9.93
[0227]
Example 44
3- Tridecyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxylate
Elemental analysis C₂₀H₃₄N₂O₂As S / HCl
Calculated value: C, 59.60; H, 8.75; N, 6.95
Actual value: C, 59.59; H, 8.59; N, 7.07
[0228]
Example 45
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -3- Tridecyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2- a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 124 ~ 125 ℃
[0229]
Example 46
3- Isopropyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxylate
[0230]
Embedded image

[0231]
20 g of t-butyl 4-methyl-3-oxopentanoate synthesized in Reference Example 3 was dissolved in 250 ml of dry diethyl ether, 9.4 ml of sulfuryl chloride was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction solution was poured into saturated sodium bicarbonate solution, the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in 500 ml of isopropyl alcohol, 10.8 g of 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinethiol was added, and the mixture was heated to reflux for 48 hours. A saturated hydrogen chloride dioxane solution (100 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was further refluxed for 12 hours. The reaction mixture was concentrated and the precipitated crystals were collected by filtration, and the crystals were washed with diethyl ether to obtain 17.3 g of the title compound.
[0232]
Melting point 213 ~ 221 ℃
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
1.38 (3H, s), 1.40 (3H, s), 2.24 (2H, m), 3.58 (2H, t), 4.19 (1H, m),
4.27 (2H, t).
Elemental analysis C_TenH₁₄N₂O₂As S / HCl
Calculated value: C, 45.71; H, 5.75; N, 10.66
Actual value: C, 45.75; H, 5.73; N, 10.66
[0233]
Example 47
N- (2,5- Dimethoxyphenyl ) -3- Isopropyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo - [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
[0234]
Embedded image

[0235]
6.5 g of 3-isopropyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid hydrochloride synthesized in Example 46 was suspended in 50 ml of thionyl chloride and heated to reflux for 1 hour. Dry diethyl ether was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with diethyl ether and washed with 3-isopropyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo- [3,2-a] -pyrimidine-2. -Obtained 7.0 g of carbonyl chloride hydrochloride. Subsequently, 500 mg of this was dissolved in a mixed solution of 5 ml of pyridine and 5 ml of dimethylformamide, 291 mg of 2,5-dimethoxyaniline was further added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 12 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and crystallized from isopropyl alcohol and diethyl ether. The obtained crystals were further recrystallized from isopropyl alcohol and saturated hydrogen chloride diethyl ether solution to obtain 200 mg of the title compound.
[0236]
Melting point 235 ~ 245 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
  1.42 (6H, d), 2.32 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.86 (3H, s),
3.63 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.23 (2H, m).
Elemental analysis C₁₈H_{twenty three}N_ThreeO_ThreeAs S / HCl
Calculated value: C, 54.33; H, 6.08; N, 10.56
Actual value: C, 54.24; H, 6.14; N, 10.52
The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 46 to Example 47.
[0237]
Example 48
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -3- Isopropyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo - [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 220 ~ 226 ℃
¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
1.34 (6H, d), 1.99 (2H, q), 3.51 (2H, t), 3.91 (2H, t), 4.04 (1H, s),
7.09 (1H, t), 7.55 (2H, q).
Elemental analysis C₁₆H₁₇Cl₂N_ThreeAs OS / HCl
Calculated value: C, 51.90; H, 4.63; N, 11.35.
Actual value: C, 51.64; H, 4.43; N, 11.31.
[0238]
Example 49
N- (4- Methoxyphenyl ) -3- Isopropyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2- a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 255 ° C
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
1.40 (6H, d), 2.22 (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.90 (3H, s),
4.18 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.42 (2H, m).
Elemental analysis C₁₇H_{twenty one}N_ThreeO₂As S / HCl
Calculated value: C, 55.50; H, 6.03; N, 11.42.
Actual value: C, 55.45; H, 5.95; N, 11.31.
[0239]
Example 50
N- (2- Methoxyphenyl ) -3- Isopropyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2- a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 245 ~ 255 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
1.38 (6H, d), 2.24 (2H, q), 3.45 (2H, t), 3.58 (2H, t), 3.89 (3H, s),
4.19 (2H, t), 7.08 (1H, t), 7.18 (1H, d).
Elemental analysis C₁₇H_{twenty one}N_ThreeO₂S ・ HCl ・ 0.7 H₂As O
Calculated value: C, 53.66; H, 6.20; N, 11.04.
Actual measurement: C, 53.57; H, 6.27; N, 11.14.
[0240]
Example 51
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -3- Isobutyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2- a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 285 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
0.76 (6H, d), 1.75 (1H, br), 2.06 (2H, br), 2.68 (2H, br), 3.43 (2H, t),
    3.97 (2H, t), 7.22 (1H, t), 7.30 (2H, br).
Elemental analysis C₁₇H₁₉Cl₂N_ThreeAs OS / HCl
Calculated value: C, 48.53; H, 4.79; N, 9.99.
Actual value: C, 48.39; H, 4.80; N, 9.84.
[0241]
Example 52
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -N- Methyl -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
[0242]
Embedded image

[0243]
  3-propyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carbonyl chloride hydrochloride (described in Example 13) 938 mg was suspended in 30 ml pyridine and 3 ml dimethylformamide. N-methyl-3,5-dichloroaniline 587 mg was added, dimethylaminopyridine 40 mg was further added, and the mixture was heated with stirring at 70 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the organic layer was extracted with chloroform. The extract was washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in ethanol, saturated hydrogen chloride diethyl ether solution was added and stirred at room temperature, and then the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography (silica gel 45 g), purified with chloroform: methanol (20: 1), treated with saturated hydrogen chloride diethyl ether solution again and recrystallized from ethanol-diethyl ether to give the title compound. 461 mg was obtained.
[0244]
Melting point 228 ~ 230 ℃
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
    0.80 (3H, t), 1.37 (2H, m), 1.97 (2H, t), 2.53 (2H, t), 3.24 (3H, s),
3.34, 3.87 (2H, t), 7.25 (2H, s), 7.26 (1H, s).
Elemental analysis C₁₇H₁₉Cl₂N_ThreeOS ・ HCl ・ 0.5 H₂As O
Calculated value: C, 47.51; H, 4.92; N, 9.78
Actual value: C, 47.48; H, 4.94; N, 9.73
The following compounds were synthesized as in Example 52.
[0245]
Example 53
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -N- Methyl -3- Cyclopropyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 275 ° C
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
0.73 (2H, br), 1.14 (2H, br), 2.14 (2H, br), 3.10 (0.5H, s),
3.18 (0.5H, s), 3.47 (3H, s), 3.51 (2H, br), 4.09 (2H, br),
7.41 (2H, d), 7.53 (1H, br).
Elemental analysis C₁₇H₁₇Cl₂N_ThreeOS ・ HCl ・ H₂As O
Calculated value: C, 46.75; H, 4.62; N, 9.62
Found: C, 46.87; H, 4.67; N, 9.76.
[0246]
Example 54
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -N- Methyl -3- Butyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 233-236 ℃
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
0.77 (3H, t), 1.2-1.3 (4H, m), 1.98 (2H, ddd), 2.56 (2H, t),
3.25 (3H, s), 3.35, 3.88 (2H, t), 7.25 (2H, d), 7.38 (1H, s).
Elemental analysis C₁₈H_{twenty one}Cl₂N_ThreeAs OS / HCl
Calculated value: C, 49.72; H, 5.10; N, 9.66
Actual value: C, 49.50; H, 5.12; N, 9.55
[0247]
Example 55
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -N- Methyl -3- Cyclohexyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 277 ~ 283 ℃
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
1.1-1.8 (10H, m), 2.07 (2H, m), 2.76 (1H, m), 3.34 (3H, s),
3.45, 4.04 (2H, t each), 7.58 (3H, s).
Elemental analysis C₂₀H_{twenty three}Cl₂N_ThreeAs OS / HCl
Calculated value: C, 52.13; H, 5.25; N, 9.12
Actual value: C, 52.21; H, 5.22; N, 8.88
[0248]
Example 56
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -N- Methyl -3- Pentyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point: 241-245 ° C
Elemental analysis C₁₉H_{twenty three}Cl₂N_ThreeAs OS / HCl
Calculated value: C, 50.84; H, 5.39; N, 9.36
Actual value: C, 50.85; H, 5.58; N, 9.19
[0249]
Example 57
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -N- (2 -Ethoxycarnyl ethyl ) -3- Propyl - 6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
[0250]
Embedded image

[0251]
  3-propyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carbonyl chloride hydrochloride (described in Example 13) 1.09 g in a mixture of 30 ml pyridine and 3 ml dimethylformamide The suspension was suspended, 1.02 g of N- (2-ethoxycarbonylethyl) -3,5-dichloroaniline synthesized in Reference Example 5 was added, 47.4 mg of dimethylaminopyridine was further added, and the mixture was stirred with heating at 70 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the organic layer was extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in ethanol, saturated hydrogen chloride diethyl ether solution was added and the mixture was stirred at room temperature. The solvent was evaporated, the residue was purified by silica gel column chromatography with chloroform: methanol (10: 1), ethanol- Crystallized from diethyl ether and collected by filtration. The crystals were further recrystallized from methanol-diethyl ether to obtain 109 mg of the title compound.
[0252]
Melting point: 149-150 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
1.08 (3H, t), 1.25 (3H, t), 1.64 (2H, ddd), 2.17 (2H, m), 2.59,
2.62 (1H, d), 2.82 (2H, m), 4.05 (2H, t), 4.10 (2H, q), 7.12 (2H, m),
7.41 (1H, t).
Elemental analysis C_{twenty one}H_{twenty five}N_ThreeO_ThreeSCl₂・ HCl ・ 0.25 H₂As O
Calculated value: C, 49.32; H, 5.22; N, 8.22
Actual value: C, 48.94; H, 4.75; N, 8.32
[0253]
Example 58
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -N- (2- Carboxyethyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
[0254]
Embedded image

[0255]
N- (3,5-dichlorophenyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -3-propyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine- synthesized in Example 57 Concentrated hydrochloric acid (5 ml) was added to 2-carboxamide hydrochloride (54.8 mg), and the mixture was stirred at 90 ° C for 1 hour. After cooling the reaction solution, the solvent was distilled off, the residue was suspended in isopropanol, and diethyl ether was added to make a powder form and collected by filtration. This was recrystallized from methanol-diethyl ether to obtain 41.9 mg of the title compound.
[0256]
Melting point 224 ~ 225 ℃
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
0.83 (3H, t), 1.40 (2H, ddd), 1.97 (2H, m), 2.51 (2H, t), 2.56 (2H, t),
3.33, 3.85 (each 2H, t), 4.00 (2H, t), 7.26 (2H, d), 7.43 (1H, t).
Elemental analysis C₁₉H_{twenty one}N_ThreeO_ThreeSCl₂・ HCl ・ 0.5 H₂As O
Calculated value: C, 46.78; H, 4.75; N, 8.61
Actual value: C, 46.87; H, 4.64; N, 8.39
The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 57 to Example 58.
[0257]
Example 59
  N- (3,5- Dichlorophenyl ) -N- (2- Hydroxyethyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 189-190 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
0.91 (3H, t), 1.53 (2H, ddd), 2.10 (2H, m), 2.98 (2H, t), 3.41 (2H, q),
3.52, 4.08 (each 2H, t), 4.37 (2H, t), 6.53 (1H, t), 6.60 (2H, s).
Elemental analysis C₁₈H_{twenty one}N_ThreeO₂SCl₂・ As HCl
Calculated value: C, 47.96; H, 4.91; N, 9.32
Actual value: C, 47.94; H, 4.77; N, 9.17
[0258]
Example 60
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -N- (2- Cyanoethyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 202 ~ 204 ℃
¹H-NMR (DMSO) δ (ppm):
0.97 (3H, t), 1.48 (2H, ddd), 2.03 (2H, m), 2.78 (2H, t), 2.83 (2H, t),
3.44, 4.03 (each 2H, t), 4.04 (2H, t), 7.60 (2H, d), 7.68 (1H, t).
Elemental analysis C₁₉H₂₀N_FourOSCl₂・ HCl ・ 2/3 H₂As O
Calculated value: C, 48.37; H, 4.77; N, 11.87
Actual value: C, 48.16; H, 4.60; N, 11.38
[0259]
Example 61
3- Methyl -N- (2- Pyridyl ) -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide dihydrochloride
[0260]
Embedded image

[0261]
  3-Aminopyridine 200 mg was dissolved in pyridine 20 ml, and 3-methyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carbonyl chloride hydrochloride synthesized in Example 28 was dissolved therein. 600 mg and 50 mg of dimethylaminopyridine were added and stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, extracted with chloroform, washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in ethanol, saturated hydrogen chloride diethyl ether solution was added, crystallized and collected by filtration, and the crystals were further recrystallized from ethanol diethyl ether to obtain 300 mg of the title compound.
[0262]
Melting point 245 ~ 249 ℃
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
2.28 (2H, t), 2.62 (3H, s), 3.67, 4.18 (each 2H, t),
7.48-8.60 (4H, m).
Elemental analysis C₁₃H₁₄N_FourOS ・ 2HCl ・ 0.25 H₂As O
Calculated value: C, 44.39; H, 4.73; N, 15.93
Actual value: C, 44.13; H, 4.87; N, 15.94
The following compounds were synthesized in the same manner as Example 61.
[0263]
Example 62
3- Methyl -N- (3- Pyridyl ) -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide dihydrochloride
Melting point 246 ~ 251 ℃
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
    2.24 (2H, t), 2.58 (3H, s), 3.64, 4.14 (2H, t), 8.00-9.36 (4H, m).
Elemental analysis C₁₃H₁₄N_FourOS ・ 2HCl ・ H₂As O
Calculated value: C, 42.74; H, 4.97; N, 15.34
Actual value: C, 42.84; H, 4.90; N, 15.34
[0264]
Example 63
3- Methyl -N- [2- (1- Piperidyl ) ethyl ] -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a]- Pyrimidine -2- Carboxamide dihydrochloride
Melting point 257 ~ 261 ℃
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
1.40-2.08 (6H, br), 2.24 (2H, t), 2.50 (3H, s),
2.80-3.88, 4.10 (10H, 2H, m each).
Elemental analysis C₁₅H_{twenty four}N_FourOS ・ 2HCl ・ 3/4 H₂As O
Calculated value: C, 45.62; H, 7.02; N, 14.19
Actual value: C, 45.77; H, 7.24; N, 13.87
[0265]
Example 64
3- Methyl -N- [2- (2- Pyridyl ) ethyl ] -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide dihydrochloride
Melting point 254 ~ 258 ℃
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
    2.24 (2H, t), 2.42 (3H, s), 3.40, 3.62, 3.84, 4.08 (each 2H, t).
Elemental analysis C₁₅H₁₈N_FourOS ・ 2HCl ・ 3/4 H₂As O
Calculated value: C, 46.27; H, 5.57; N, 14.39
Actual value: C, 46.48; H, 5.55; N, 13.98
[0266]
Example 65
3- Methyl -N- (2- Pyrrolidylethyl ) -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide dihydrochloride
Melting point 168 ~ 173 ℃
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
1.68-2.20 (6H, m), 2.50 (3H, s), 2.80-3.90, 4.10 (2H, t each).
Elemental analysis C₁₄H_{twenty two}N_FourOS ・ 2HCl ・ 1.2 H₂As O
Calculated value: C, 43.23; H, 6.84; N, 14.40
Actual value: C, 43.13; H, 6.94; N, 14.07
[0267]
Example 66
3- Methyl -N- (2- Morpholinoethyl ) -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide dihydrochloride
Melting point 248 ~ 253 ℃
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
2.20 (2H, t), 2.48 (3H, s), 3.00-4.20 (16H, m).
Elemental analysis C₁₄H_{twenty two}N_FourOS ・ 2HCl ・ 0.5 H₂As O
Calculated value: C, 42.85; H, 6.42; N, 14.28
Actual value: C, 42.87; H, 6.50; N, 14.30
[0268]
Example 67
3- Methyl -N- (2- Thiazolyl ) -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine - 2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 280 ~ 293 ℃ (decomposition)
Elemental analysis C₁₁H₁₂N_FourOS₂・ As HCl
Calculated value: C, 41.70; H, 4.14; N, 17.69
Actual value: C, 41.67; H, 4.14; N, 17.68
[0269]
Example 68
3- Methyl -N- [2- (1,3,4- Thiadiazolyl )]-6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2- a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point: 295-298 ° C
Elemental analysis C_TenH₁₁N_FiveOS₂・ As HCl
Calculated value: C, 37.79; H, 3.81; N, 22.04
Actual value: C, 37.78; H, 3.90; N, 21.57
[0270]
Example 69
N- (2- Benzothiazolyl ) -3- Methyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 300 ° C or higher
Elemental analysis C₁₅H₁₄N_FourOS₂・ As HCl
Calculated value: C, 49.10; H, 4.12; N, 15.27
Actual value: C, 48.96; H, 4.15; N, 15.31
[0271]
Example 70
N- [2- (5- Chlorobenzoxazolyl )]-3- Methyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 297-298 ° C
Elemental analysis C₁₅H₁₃N_FourOS₂As Cl / HCl
Calculated value: C, 46.76; H, 3.66; N, 14.54
Actual value: C, 46.60; H, 3.71; N, 14.50
[0272]
Example 71
N- ( Cis -9- Octyldecenyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo - [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
[0273]
Embedded image

[0274]
  3-Propyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carbonyl chloride hydrochloride (described in Example 13) 849 mg suspended in 30 ml pyridine and 3 ml dimethylformamide Then, 807 mg of oleylamine was added, 36 mg of dimethylaminopyridine was further added, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extracted with chloroform, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, treated with activated carbon, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in ethanol, saturated diethyl ether was added and stirred at room temperature, and the solvent was evaporated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (silica gel 150 g) and purified with chloroform: methanol (20: 1). Saturated diethyl ether was added again to the purified product, and the mixture was stirred at room temperature. The residue was crystallized from hexane-diethyl ether to obtain 203 mg of the title compound.
[0275]
Melting point 133-134 ℃
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
0.88 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.25-1.30 (22H, m), 1.55-1.65 (3H, m),
1.93-2.0 (5H, m), 2.23 (2H, m), 2.99 (2H, t), 3.31 (2H, t),
3.68, 4.07 (2H, t each), 5.3-5.4 (2H, m), 7.27 (1H, brs).
Elemental analysis C₂₈H₄₉N_ThreeOS ・ HCl ・ 1.5 H₂O
Calculated value: C, 62.36; H, 9.91; N, 7.79.
Actual value: C, 62.32; H, 9.63; N, 7.95.
The following compounds were synthesized as in Example 71.
[0276]
Example 72
N- ( Cis -9- Octyldecenyl ) -3- Methyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2- a] Pyrimidine -2- Carboxamide
Melting point 91-92 ° C
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
0.88 (3H, t), 1.1-1.4 (25H, m), 1.53 (2H, ddd), 1.95-2.05 (4H, m),
    2.43 (3H, s), 3.30 (2H, q), 3.50, 3.71 (each 2H, t), 5.3-5.4 (2H, m).
Elemental analysis C₂₆H₄₅N_ThreeOS0.5H₂As O
Calculated value: C, 68.37; H, 10.15; N, 9.20.
Actual value: C, 68.25; H, 10.35; N, 9.36.
[0277]
Example 73
N- ( Cis -9- Octyldecenyl ) -3- Cyclopropyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 172 ~ 178 ℃
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
0.86 (2H, d), 0.88 (3H, t), 1.1-1.4 (26H, m), 1.65 (2H, m),
1.7-2.3 (5H, m), 3.37 (2H, m), 3.52, 4.24 (each 2H, t),
5.3-5.4 (2H, m), 7.27 (1H, brs).
Elemental analysis C₂₈H₄₇N_ThreeAs OS ・ HCl
Calculated value: C, 65.91; H, 9.48; N, 8.24
Actual value: C, 65.49; H, 9.74; N, 8.27
[0278]
Example 74
3- Methyl -Nn- Octadecyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 124 ~ 125 ℃
Elemental analysis C₂₆H₄₇N_ThreeAs OS ・ HCl
Calculated value: C, 64.22; H, 9.95; N, 8.64
Actual value: C, 64.11; H, 10.33; N, 8.61
[0279]
Example 75
3- Methyl -Nt- Octyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 230 ~ 231 ℃
Elemental analysis C₁₆H₂₇N_ThreeAs OS ・ HCl
Calculated value: C, 55.55; H, 8.16; N, 12.15
Actual value: C, 55.46; H, 8.13; N, 12.24
[0280]
Example 76
3- Methyl -Nn- Octyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 134-139 ℃
Elemental analysis C₁₆H₂₇N_ThreeAs OS ・ HCl
Calculated value: C, 55.55; H, 8.16; N, 12.15
Actual value: C, 55.20; H, 8.18; N, 12.12
[0281]
Example 77
t- Butyl 3- (2- Ethoxycarbonylethyl ) -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2- a] Pyrimidine -2- Carboxylate hydrochloride
[0282]
Embedded image

[0283]
13.0 g of t-butyl 6-ethoxycarbonyl-3-oxopentanoate synthesized in Reference Example 4 was dissolved in 200 ml of dry diethyl ether, and 4.28 ml of sulfuryl chloride was added dropwise under ice cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes, poured into an ice-bicarbonate aqueous solution, the organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was dissolved in 300 ml of isopropyl alcohol, 5.22, g of 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinethiol was added, and the mixture was heated to reflux for 12 hours. After cooling the reaction solution, isopropyl alcohol was distilled off, and diethyl ether was added to crystallize to obtain 13.7 g of the title compound.
[0284]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
1.26 (3H, t), 1.53 (9H, s), 2.24 (2H, m), 2.77 (2H, t), 3.21 (2H, t),
3.70, 4.24 (2H, t each).
[0285]
Example 78
3- (2- Ethoxycarbonylethyl ) -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxylate
[0286]
Embedded image

[0287]
T-Butyl 3- (2-ethoxycarbonylethyl) -6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxylate hydrochloride synthesized in Example 77 13.42 g of saturated hydrochloric acid ethanol It was suspended in 150 ml of the solution and stirred at room temperature for 18 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain 5.63 g of the title compound.
[0288]
Melting point 213 ~ 216 ℃
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
1.09 (3H, t), 2.08 (2H, m), 2.58 (2H, m), 3.21 (2H, t), 3.44,
3.99 (2H, m each), 4.01 (2H, t).
Elemental analysis C₁₂H₁₆N₂O_FourAs S / HCl
Calculated value: C, 44.93; H, 5.34; N, 8.73.
Found: C, 44.96; H, 5.04; N, 8.59.
[0289]
Example 79
N- (4- Octylphenyl )-3- (2- Ethoxycarbonylethyl ) -6,7- Dihydro - 5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
[0290]
Embedded image

[0291]
3- (2-Ethoxycarbonylethyl) -6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid hydrochloride (3.0 g) synthesized in Example 78 was suspended in thionyl chloride (15 ml). The mixture was heated to reflux for 20 minutes. After cooling the reaction solution, dry diethyl ether was added to crystallize, and diethyl ether was decanted. After washing with diethyl ether and repeating the decantation procedure, 3.26 g of the crystals obtained by drying under reduced pressure was suspended in a mixture of 80 ml of pyridine and 8 ml of dimethylformamide, and 1.92 g of 4-octylaniline was added, and dimethyl was added. 114 mg of aminopyridine was added, and the mixture was stirred with heating at 70 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was cooled and concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extracted with chloroform, washed with saturated brine, dried over anhydrous potassium carbonate, treated with activated carbon, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in ethanol, saturated hydrogen chloride diethyl ether solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent was evaporated. The residue was subjected to silica gel column chromatography and purified with chloroform: methanol (10: 1). This was treated with saturated hydrogen chloride diethyl ether solution and recrystallized from methanol-diethyl ether to obtain 2.31 g of the title compound.
[0292]
Melting point 225 ~ 226 ℃
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
0.88 (3H, t), 1.25 (3H, t), 1.20-1.35 (10H, m), 1.57 (2H, m),
    2.25 (2H, m), 2.55 (2H, t), 2.83 (2H, m), 3.28 (2H, t), 3.62,
4.23 (each 2H, m), 4.14 (2H, q), 7.10 (2H, d), 7.52 (2H, d).
Elemental analysis C₂₆H₃₇N_ThreeO_ThreeS ・ HCl ・ 0.5 H₂As O
Calculated value: C, 60.39; H, 7.60; N, 8.13
Actual value: C, 60.38; H, 7.34; N, 8.15
[0293]
Example 80
N- (4- Octylphenyl )-3- (2- Carboxyethyl ) -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
[0294]
Embedded image

[0295]
N- (4-octylphenyl) -3- (2-ethoxycarbonylethyl) -6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxamide hydrochloride synthesized in Example 79 720 mg Was dissolved in 30 ml of ethanol, 3.5 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was distilled off, acidified with 1N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were washed with diethyl ether to obtain 628 mg of the target compound.
[0296]
Melting point: 147-153 ° C
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
0.86 (3H, t), 1.2-1.3 (10H, m), 1.55 (2H, m), 2.12 (2H, m),
2.54 (2H, t), 2.67 (2H, t), 3.19 (2H, t), 3.53, 4.13 (each 2H, m),
7.15 (2H, d), 7.52 (2H, d), 10.50 (1H, brs).
Elemental analysis C_{twenty four}H₃₃N_ThreeO_ThreeAs S / HCl
Calculated value: C, 60.05; H, 7.14; N, 8.75
Actual value: C, 59.69; H, 7.33; N, 8.59
The following compounds were synthesized in the same manner as in Examples 77-80.
[0297]
Example 81
N- (4- Octylphenyl )-3- (3- Carboxypropyl ) -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 205 ~ 206 ℃
¹H-NMR (DMSO) δ (ppm):
0.86 (3H, t), 1.2-1.3 (10H, m), 1.54 (2H, m), 1.79 (2H, m),
2.10 (2H, m), 2.35 (2H, t), 2.54 (2H, t), 3.00 (2H, t), 3.51,
4.10 (each 2H, m), 7.14 (2H, d), 7.50 (2H, d), 11.57 (1H, brs).
[0298]
Example 82
N- (4- Octylphenyl )-3- (2- Cyanoethyl ) -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo - [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 136-137 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
0.88 (3H, t), 1.2-1.35 (10H, m), 1.5-1.6 (3H, m), 2.01 (2H, m),
2.60 (2H, t), 2.83 (2H, t), 3.20 (2H, t), 3.54, 3.87 (each 2H, m),
7.15 (2H, d), 7.34 (2H, d).
[0299]
Example 83
N- (4- Octylphenyl )-3- (3- Cyanopropyl ) -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 83-84 ° C
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
0.88 (3H, t), 1.2-1.35 (10H, m), 1.5-1.6 (3H, m), 2.01 (2H, m),
2.22 (2H, t), 2.53 (2H, t), 3.12 (2H, t), 3.64, 4.11 (each 2H, m),
7.07 (2H, d), 7.56 (2H, d).
[0300]
Example 84
N- (4-n- Heptylthiophenyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo - [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
[0301]
[0261]
[0302]
Embedded image

[0303]
  3-propyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carbonyl chloride hydrochloride (described in Example 13) 1.07 g in a mixture of 50 ml pyridine and 5 ml dimethylformamide To the suspension, 850 mg of 4-n-heptylthioaniline synthesized in Reference Example 6 was added, 56 mg of dimethylaminopyridine was further added, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium bicarbonate was added, extracted with chloroform, washed with saturated brine, dried over anhydrous potassium carbonate, treated with activated carbon, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in ethanol, saturated hydrogen chloride diethyl ether solution was added and stirred at room temperature, the solvent was evaporated, and the residue was powdered with ethanol-diethyl ether and collected by filtration. The powder collected by filtration was recrystallized from methanol-diethyl ether to obtain 992 mg of the title compound.
[0304]
Melting point 206 ~ 207 ℃
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
0.88 (3H, t), 1.00 (3H, t), 1.2-1.35 (4H, m), 1.35-1.45 (2H, m),
1.55-1.7 (6H, m), 2.15-2.22 (2H, m), 2.87 (2H, t), 2.98 (2H, t),
3.56, 4.04 (2H, t), 7.27 (2H, d), 7.66 (2H, d).
Elemental analysis C_{twenty three}H₃₃N_ThreeOS₂・ As HCl
Calculated value: C, 59.01; H, 7.32; N, 8.98
Actual measurement: C, 58.95; H, 7.36; N, 9.26
[0305]
Example 85
N- (4-n- Heptylsulfonylphenyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
[0306]
Embedded image

[0307]
  3-Propyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carbonyl chloride hydrochloride (described in Example 13) 1.04 g in a mixture of 50 ml pyridine and 5 ml dimethylformamide 940 mg of 4-n-heptylsulfonylaniline suspended and synthesized in Reference Example 7 was added, 45 mg of dimethylaminopyridine was further added, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C. for 17 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated brine, dried over anhydrous potassium carbonate, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in ethanol, saturated hydrogen chloride diethyl ether solution was added and stirred at room temperature, and then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography and purified with chloroform: methanol (10: 1). The purified product was treated again with a saturated hydrogen chloride diethyl ether solution and then recrystallized from methanol diethyl ether to obtain the title compound (559 mg).
[0308]
Melting point 231 ~ 236 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
0.86 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.2-1.4 (8H, m), 1.55-1.7 (4H, m),
    2.15-2.25 (2H, m), 2.76 (1H, brs), 2.90 (2H, t), 3.03 (2H, t),
3.64, 4.05 (2H, t each), 7.77 (2H, d), 8.11 (2H, d).
Elemental analysis C_{twenty three}H₃₃N_ThreeO_ThreeS₂・ As HCl
Calculated value: C, 55.24; H, 6.85; N, 8.40
Actual value: C, 55.30; H, 7.06; N, 8.31
The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 84 to Example 85.
[0309]
Example 86
N- [4- (2-n- Butoxyethylsulfonyl ) Phenyl ] -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point: 238-245 ° C
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
0.78 (3H, t), 0.94 (3H, t), 1.05-1.15 (2H, m), 1.2-1.3 (2H, m),
1.55-1.65 (2H, m), 2.18-2.28 (2H, m), 2.98 (2H, t), 3.20,
3.54 (each 2H, t), 3.55, 4.12 (each 2H, t), 3.64 (2H, t), 7.85 (2H, d),
7.90 (2H, d).
Elemental analysis C_{twenty two}H₃₁N_ThreeO_FourS₂・ As HCl
Calculated value: C, 52.63; H, 6.42; N, 8.37
Actual value: C, 52.80; H, 6.13; N, 8.14
[0310]
Example 87
N- [4- (2-n- Butoxyethoxy ) Phenyl ] -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 208 ~ 210 ℃
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
0.88 (3H, t), 0.93 (3H, t), 1.28-1.38 (2H, m), 1.45-1.55 (2H, m),
1.52-1.62 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.97 (2H, t), 3.45 (2H, t),
  3.53, 4.10 (each 2H, t), 3.68 (2H, t), 4.06 (2H, t), 6.92 (2H, d),
7.50 (2H, d).
Elemental analysis C_{twenty two}H₃₁N_ThreeO_ThreeS ・ HCl ・ 1/3 H₂As O
Calculated value: C, 57.44; H, 7.16; N, 9.13
Actual value: C, 57.11; H, 6.71; N, 8.95
[0311]
Example 88
N- (4- Heptyloxyphenyl ) -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo - [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point: 239-240 ° C
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
0.90 (3H, t), 0.98 (3H, t), 1.2-1.4 (6H, m), 1.4-1.5 (2H, m),
1.55-1.65 (2H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 2.02 (1H, brs), 2.16 (2H, m),
2.97 (2H, t), 3.56, 4.06 (each 2H, t), 3.90 (2H, t), 6.81 (2H, d),
7.61 (2H, d).
Elemental analysis C_{twenty three}H₃₃N_ThreeO₂As S / HCl
Calculated value: C, 61.11; H, 7.58; N, 9.30
Actual value: C, 60.87; H, 7.56; N, 9.40
[0312]
Example 89
N- [4- (5- Ethoxycarbonylpentylthio ) Phenyl ] -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
[0313]
Embedded image

[0314]
3-propyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carbonyl chloride hydrochloride (described in Example 13) 0.95 g mixed solvent of 50 ml pyridine and 5 ml dimethylformamide Then, 1.0 g of 4- (5-ethoxycarbonylpentylthio) aniline synthesized in the same manner as in Reference Example 7 was added, 43.4 mg of dimethylaminopyridine was further added, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated brine, dried over anhydrous potassium carbonate, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in ethanol, saturated hydrogen chloride diethyl ether solution was added and the mixture was treated at room temperature, and the solvent was evaporated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (silica gel 100 g) and eluted with chloroform: methanol (10: 1). After treatment with saturated hydrogen chloride diethyl ether solution again, the solvent was distilled off and the resulting solid was dissolved in methanol. -Recrystallization from diethyl ether gave 632 mg of the title compound.
[0315]
Melting point: 145-147 ° C
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
0.99 (3H, t), 1.25 (3H, t), 1.45 (2H, m), 1.63 (6H, m), 2.18 (2H, m),
2.29 (2H, t), 2.87 (2H, t), 2.97 (2H, t), 3.56, 4.04 (each 2H, m),
4.12 (2H, q), 7.26 (2H, d), 7.69 (2H, d), 9.86 (1H, s, NH).
Elemental analysis C_{twenty four}H₃₃N_ThreeO_ThreeS₂・ As HCl
Calculated value: C, 56.29; H, 6.69; N, 8.20
Actual value: C, 55.94; H, 7.69; N, 8.15
[0316]
Example 90
N- [4- (5- Carboxypentylthio ) Phenyl ] -3- Propyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
[0317]
Embedded image

[0318]
N- [4- (5-Ethoxycarbonylpentylthio) phenyl] -3-propyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxamide hydrochloride obtained in Example 89 750 mg was dissolved in 30 ml of ethanol, 3.22 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After cooling the reaction solution, the solvent was distilled off, the pH was adjusted to acidic with concentrated hydrochloric acid, water was slightly distilled off, isopropyl alcohol-diethyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystal collected by filtration was recrystallized from methanol-diethyl ether to obtain 494 mg of the title compound.
[0319]
Melting point: 177-180 ° C
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
0.94 (3H, t), 1.35-1.62 (8H, m), 2.13 (2H, m), 2.19 (2H, t),
2.91 (2H, t), 2.98 (2H, m), 3.55, 4.11 (each 2H, m), 7.31 (2H, d),
7.64 (2H, d).
Elemental analysis C_{twenty two}H₂₉N_ThreeO_ThreeS₂・ As HCl
Calculated value: C, 54.59; H, 6.25; N, 8.68
Actual value: C, 54.37; H, 5.93; N, 8.53
The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 89 to Example 90.
[0320]
Example 91
N- [4- (5- Ethoxycarbonylpentylthio ) Phenyl ] -3- Methoxymethyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 128-129 ° C
Elemental analysis C_{twenty three}H₃₁N_ThreeO_FourS₂・ As HCl
Calculated value: C, 53.73; H, 6.27; N, 8.17
Actual value: C, 53.35; H, 6.14; N, 7.88
[0321]
Example 92
N- [4- (5- Carboxypentylthio ) Phenyl ] -3- Methoxymethyl -6,7- Jihyd B -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 234-235 ° C
Elemental analysis C_{twenty one}H₂₇N_ThreeO_FourS₂・ As HCl
Calculated value: C, 51.89; H, 5.81; N, 8.63
Actual value: C, 52.24; H, 5.81; N, 8.63
[0322]
Example 93
N- [4- (4- Ethoxycarbonylbutylthio ) Phenyl ] -3- Methoxymethyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 124 ~ 125 ℃
Elemental analysis C_{twenty two}H₂₉N_ThreeO_FourS₂・ As HCl
Calculated value: C, 52.84; H, 6.05; N, 8.40
Actual value: C, 52.25; H, 5.77; N, 8.14
[0323]
Example 94
N- [4- (4- Carboxybutylthio ) Phenyl ] -3- Methoxymethyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 234-235 ° C
Elemental analysis C₂₀H_{twenty five}N_ThreeO_FourS₂・ As HCl
Calculated value: C, 50.89; H, 5.55; N, 8.90
Actual value: C, 50.88; H, 5.56; N, 8.24
[0324]
Example 95
N- [4- (3- Ethoxycarbonylpropylthio ) Phenyl ] -3- Methoxymethyl - 6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 132-134 ℃
Elemental analysis C_{twenty one}H₂₇N_ThreeO_FourS₂・ As HCl
Calculated value: C, 51.89; H, 5.81; N, 8.63
Actual value: C, 51.38; H, 5.73; N, 8.51
[0325]
Example 96
N- [4- (3- Carboxypropylthio ) Phenyl ] -3- Methoxymethyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 225 ° C
[0326]
Example 97
N- [4- (5- Ethoxycarbonylpentyloxy ) Phenyl ] -3- Methoxymethyl - 6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 140-141 ℃
Elemental analysis C_{twenty three}H₃₁N_ThreeO_FiveAs S / HCl
Calculated value: C, 55.46; H, 6.48; N, 8.43
Actual value: C, 55.78; H, 6.33; N, 8.42
[0327]
Example 98
N- [4- (5- Carboxypentyloxy ) Phenyl ] -3- Methoxymethyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 240-241 ℃
Elemental analysis C_{twenty one}H₂₇N_ThreeO_FiveAs S / HCl
Calculated value: C, 53.66; H, 6.01; N, 8.94
Actual value: C, 53.90; H, 6.03; N, 8.30
[0328]
Example 99
  N- [4- {1- (1- Ethoxycarbonyl ) Pentylthio } Phenyl ] -3- Methoxymethyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 132-135 ℃
Elemental analysis C_{twenty three}H₃₁N_ThreeO_FourS₂・ As HCl
Calculated value: C, 53.73; H, 6.27; N, 8.17
Actual value: C, 53.74; H, 6.21; N, 8.14
[0329]
Example 100
N- [4- {1- (1- Carboxy ) Pentylthio } Phenyl ] -3- Methoxymethyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 202 ~ 205 ℃
Elemental analysis C_{twenty one}H₂₇N_ThreeO_FourS₂・ As HCl
Calculated value: C, 51.89; H, 5.81; N, 8.65
Actual value: C, 51.67; H, 5.72; N, 8.29
[0330]
Example 101
N- [4- (2-t- Butoxycarbonylethylthio ) Phenyl ] -3- Ethoxymethyl - 6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 192 ~ 193 ℃
Elemental analysis C_{twenty three}H₃₁N_ThreeO_FourS₂・ As HCl
Calculated value: C, 53.73; H, 6.27; N, 8.17
Actual value: C, 53.40; H, 6.27; N, 8.16
[0331]
Example 102
N- [4- (2- Carboxyethylthio ) Phenyl ] -3- Ethoxymethyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 197 ℃
Elemental analysis C₁₉H_{twenty three}N_ThreeO_FourS₂・ As HCl
Calculated value: C, 49.82; H, 5.28; N, 9.18
Actual value: C, 49.68; H, 5.24; N, 9.16
[0332]
Example 103
N- [4- (3- Ethoxycarbonylpropylthio ) Phenyl ] -3- Ethoxymethyl - 6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 131-132 ° C
Elemental analysis C_{twenty two}H₂₉N_ThreeO_FourS₂・ As HCl
Calculated value: C, 52.84; H, 6.05; N, 8.40
Actual value: C, 52.52; H, 6.04; N, 8.38
[0333]
Example 104
N- [4- (3- Carboxypropylthio ) Phenyl ] -3- Ethoxymethyl -6,7- Jihyd  B -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 199 ~ 200 ℃
Elemental analysis C₂₀H_{twenty five}N_ThreeO_FourS₂・ As HCl
Calculated value: C, 50.89; H, 5.55; N, 8.90
Actual value: C, 50.12; H, 5.60; N, 8.80
[0334]
Example 105
N- [3- (4- Methoxycarbonylphenyl ) Phenyl ] -3- Cyclobutyl -6,7- Dihydro -5-H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
[0335]
Embedded image

[0336]
3-cyclobutyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxamide hydrochloride (compound described in Example 2) 800 mg and methyl 3 ′ obtained in Reference Example 9 -620 mg of amino-biphenyl-4-carboxylate was dissolved in 10 ml of pyridine and stirred with heating at 80 ° C. for 12 hours. Water is added to the reaction solution, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Isopropyl alcohol was added to the residue, the insoluble material was collected by filtration, washed with water and diethyl ether and dried to give the title compound (684 mg).
[0337]
Melting point: 258-260 ° C
  ¹H-NMR (CDCl_Three-CD_ThreeOD) δ (ppm):
1.87 (1H, m)_, 2.12 (1H, m)_, 2.26 (2H, m)_, 2.32 (2H, m)_, 2.49 (2H, m)_,
  3.62 (2H, t)_, 3.82 (1H, m)_, 3.96 (3H, s)_, 4.05 (2H, t)_, 7.48 (2H, m)_,
7.63 (1H, m)_, 7.72 (2H, d)_, 8.00 (1H, m)_, 8.11 (2H, d)_.
Elemental analysis C_{twenty five}H_{twenty five}N_ThreeO_ThreeS ・ HCl ・ 0.8 H₂As O
Calculated value: C, 60.24; H, 5.58; N, 8.43
Actual value: C, 60.33; H, 5.76; N, 8.54
[0338]
Example 106
N- [3- (4- Carboxyphenyl ) Phenyl ] -3- Cyclobutyl -6,7- Dihydro - 5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
[0339]
Embedded image

[0340]
N- [3- (4-Methoxycarbonylphenyl) phenyl] -3-cyclobutyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxamide hydrochloride synthesized in Example 105 360 mg Was dissolved in 50 ml of 20% hydrochloric acid and heated to reflux for 9 hours. The insoluble material was collected by filtration, washed with water, and recrystallized from methanol-ethanol to obtain 225 mg of the title compound.
[0341]
Melting point 291 ℃
  ¹H-NMR (CDCl_Three-CD_ThreeOD) δ (ppm):
1.85 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.22 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.48 (2H, m),
3.60 (2H, t), 3.82 (1H, m), 4.06 (2H, t), 7.48 (2H, m), 7.65 (1H, m),
7.72 (2H, d), 7.98 (1H, m), 8.10 (2H, m).
Elemental analysis C_{twenty four}H_{twenty three}N_ThreeO_ThreeAs S / HCl
Calculated value: C, 61.33; H, 5.15; N, 8.94
Actual measurement: C, 60.83; H, 5.26; N, 8.84
The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 105 to Example 106.
[0342]
Example 107
N- [4- (4-t- Butoxycarbonylphenyl ) Phenyl ] -3- Cyclobutyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 307 ℃ or higher
¹H-NMR (CDCl_Three-CD_ThreeOD) δ (ppm):
1.63 (9H, s), 1.89 (1H, m), 2.13 (1H, m), 2.25 (2H, m), 2.32 (2H, m),
2.48 (2H, m), 3.61 (2H, t), 3.80 (1H, m), 4.05 (2H, t), 7.67 (4H, d),
7.76 (2H, d), 8.04 (2H, d).
Elemental analysis C₂₈H₃₁N_ThreeO_ThreeAs S / HCl
Calculated value: C, 63.93; H, 6.13; N, 7.99.
Actual value: C, 63.48; H, 6.21; N, 8.02.
[0343]
Example 108
N- [4- (4- Carboxyphenyl ) Phenyl ] -3- Cyclobutyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide trifluoroacetate
Melting point 244 ~ 248 ℃
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
    1.75 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.09 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.47 (2H, m),
3.53 (2H, t). 3.82 (1H, m), 4.02 (2H, t), 7.75 (6H, m), 8.02 (2H, d),
10.52 (1H, br), 10.70 (1H, s).
Elemental analysis C_{twenty four}H_{twenty three}N_ThreeO_ThreeS ・ CF_ThreeCOOH ・ 0.4 H₂As O
Calculated value: C, 56.29; H, 4.51; N, 7.57.
Actual value: C, 56.33; H, 4.70; N, 7.50.
[0344]
Example 109
N- [3- (4- Methoxycarbonylphenyl ) Phenyl ] -3- Methyl -6,7- Dihydro - 5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point 260 ~ 264 ℃
  ¹H-NMR (CDCl_Three-CD_ThreeOD) δ (ppm):
2.32 (2H, m)_, 2.62 (3H, s)_, 3.65 (2H, t)_, 3.96 (3H, s)_, 4.14 (2H, t)_,
7.48 (2H, m)_, 7.62 (1H, m)_, 7.72 (2H, d)_, 7.97 (1H, m)_, 8.10 (2H, d)_.
Elemental analysis C_{twenty two}H_{twenty one}N_ThreeO_ThreeAs S / HCl
Calculated value: C, 59.52; H, 5.00; N, 9.47.
Actual value: C, 59.08; H, 5.14; N, 9.54.
[0345]
Example 110
ethyl 2- (3,5- Dichlorophenylaminocarbonyl ) acetate
[0346]
Embedded image

[0347]
Dissolve 5.0 g of monoethyl malonate and 6.12 g of 3,5-dichloroaniline in 200 ml of methylene chloride, add 8.57 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide under ice cooling, and stir at room temperature for 5 hours. Insoluble from the reaction solution The product was filtered off, diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid and dried over magnesium sulfate. The residue was subjected to silica gel column chromatography (silica 250 g) and purified with chloroform: acetone (20: 1), This gave 6.57 g of the title compound as an oil.
[0348]
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
1.33 (3H, t), 3.47 (2H, s), 4.26 (2H, q), 7.10 (1H, t), 7.53 (2H, d).
[0349]
Example 111
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -6,7- Dihydro -3- Hydroxy -5H- Thiazolo [3,2- a] Pyrimidine -2- Carboxamide
[0350]
Embedded image

[0351]
5.99 g of ethyl 2- (3,5-dichlorophenylaminocarbonyl) acetate obtained in Example 110 was dissolved in 4 ml of carbon tetrachloride, and 1.4 ml of bromine was added dropwise thereto at 40 to 50 ° C. and heated to reflux for 1 hour. . Diethyl ether was added to the reaction solution, the insoluble material was removed by filtration, the filtrate was washed with water, then with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a light brown oil. . The oil was dissolved in 50 ml of methyl ethyl ketone, 2.15 g of 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinethiol was added, and the mixture was heated to reflux for 90 minutes. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography (silica 250 g) and purified with chloroform: methanol (20: 1) to obtain 1.38 g of the title compound.
[0352]
Melting point 270 ~ 272 ℃
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2.04 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.75 (2H, t), 7.00 (1H, t), 7.58 (2H, d),
10.04 (1H, br), 10.16 (1H, s).
Elemental analysis C₁₃H₁₁Cl₂N_ThreeO₂S ・ 0.5 H₂As O
Calculated value: C, 44.21; H, 3.42; N, 11.90
Actual value: C, 44.12; H, 3.29; N, 11.75
[0353]
Example 112
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -6,7- Dihydro -3- Methoxy -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide
[0354]
Embedded image

[0355]
380 mg of triphenylphosphine was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, 228 μl of azodicarboxylic acid diethyl ester was added under ice cooling, and the mixture was cooled to −78 ° C. To the reaction solution, 500 mg of N- (3,5-dichlorophenyl) -6,7-dihydro-3-hydroxy-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxamide obtained in Example 111 and methanol 70 μl Were sequentially added, and the reaction temperature was gradually returned to room temperature. Further, a solution of 380 mg of triphenylphosphine and 228 μl of azodicarboxylic acid diethyl ester in 5 ml of tetrahydrofuran was added to the reaction solution under ice-cooling, and then 70 μl of methanol was added. After stirring the reaction solution at the same temperature for 1 hour, diethyl ether was added and the insoluble material was collected by filtration, washed with diethyl ether and dried to obtain 428 mg of the title compound.
[0356]
Melting point 304 ° C or higher (decomposition)
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2.11 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.57 (2H, t), 3.69 (2H, t), 7.07 (1H, t),
7.62 (2H, d), 10.13 (1H, s).
Elemental analysis C₁₄H₁₃Cl₂N_ThreeO₂As S
Calculated value: C, 46.94; H, 3.66; N, 11.73
Actual value: C, 46.87; H, 3.42; N, 11.43
[0357]
Example 113
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -6,7- Dihydro -3- Ethoxycarbonylmethoxy - 5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide
[0358]
Embedded image

[0359]
916 mg of triphenylphosphine was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran, 550 μl of azodicarboxylic acid diethyl ester was added under ice cooling, and the mixture was cooled to -78 ° C. N- (3,5-dichlorophenyl) -6,7-dihydro-3-hydroxy-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxamide 1.0 g obtained in Example 111 and ethyl glycolate were added to the reaction solution. 400 μl was sequentially added, and the reaction temperature was gradually returned to room temperature. After stirring the reaction solution at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (silica gel 50 g), and purified with chloroform: methanol (20: 1) to give 1.00 g of the title compound. Obtained.
[0360]
Melting point 165 ~ 170 ℃
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
1.33 (3H, t), 2.31 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3.93 (2H, t), 4.19 (2H, s),
    4.29 (2H, q), 6.99 (1H, t), 7.63 (2H, d).
Elemental analysis C₁₇H₁₇Cl₂N_ThreeO_FourS ・ 0.5 CHCl_Three As
Calculated value: C, 42.90; H, 3.60; N, 8.58
Actual value: C, 43.08; H, 3.28; N, 8.55
[0361]
Example 114
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -3- Carboxymethyloxy -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide
[0362]
Embedded image

[0363]
650 mg of N- (3,5-dichlorophenyl) -6,7-dihydro-3-ethoxycarbonylmethoxy-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxamide obtained in Example 113 in 8 ml of ethanol The suspension was suspended, 2 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Concentrated hydrochloric acid was added to the reaction solution to acidify the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and then with diethyl ether and dried to obtain 484 mg of the title compound.
[0364]
Melting point: 247-252 ° C
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2.13 (2H, m), 3.63 (2H, t), 3.77 (2H, t), 4.34 (2H, s), 7.07 (1H, t),
7.62 (2H, t), 10.09 (1H, s).
Elemental analysis C₁₅H₁₃N_ThreeO_FourAs S
Calculated value: C, 44.79; H, 3.25; N, 10.45
Actual value: C, 44.86; H, 3.18; N, 10.36
The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 110 to Example 114.
[0365]
Example 115
N- (n- Octylphenyl ) -6,7- Dihydro -3- Hydroxy -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide
Melting point 203-210 ℃
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
0.87 (3H, t), 1.26 (10H, m), 1.56 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.54 (2H, m),
  3.12 (3H, s), 3.81 (2H, t), 7.09 (2H, d), 7.39 (2H, d), 9.95 (1H, br).
Elemental analysis C_{twenty one}H₂₉N_ThreeO₂S ・ H₂As O
Calculated value: C, 62.19; H, 7.64; N, 10.36
Actual value: C, 62.37; H, 7.31; N, 10.65
[0366]
Example 116
N- (n- Octylphenyl ) -6,7- Dihydro -3- Methoxy -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide
Melting point 203-210 ℃
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
0.87 (3H, t), 1.26 (10H, m), 1.58 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.54 (2H, m),
3.14 (3H, s), 3.52 (2H, t), 3.87 (2H, t), 7.08 (2H, d), 7.53 (2H, m),
  9.74 (1H, br).
Elemental analysis C_{twenty two}H₃₁N_ThreeO₂S ・ 0.5 H₂As O
Calculated value: C, 64.36; H, 7.86; N, 10.23
Actual value: C, 64.02; H, 7.71; N, 10.46
Example 117
[0367]
  N- (3,5- Dichlorophenyl ) -3- Allyloxy -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo - [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide
Melting point 240 ~ 246 ℃
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
2.26 (2H, m), 3.61 (2H, br), 3.91 (2H, br), 4.08 (2H, br), 5.44 (2H, m),
5.82 (1H, m), 6.99 (1H, br), 7.65 (2H, br).
Elemental analysis C₁₆H₁₅Cl₂N_ThreeO₂As S
Calculated value: C, 50.00; H, 3.93; N, 10.93
Actual value: C, 49.83; H, 3.91; N, 10.64
[0368]
Example 118
N- (3,5- Dichlorophenyl ) -3- Dodecanyloxy -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide
Melting point 139-141 ℃
  ¹H-NMR (CDCl_Three) δ (ppm):
0.88 (3H, t), 1.80 (2H, m), 2.32 (2H, m), 3.59 (2H, m),
3.80 (2H, m), 3.99 (2H, m), 7.07 (1H, t), 7.75 (2H, d).
Elemental analysis C_{twenty five}H₃₅Cl₂N_ThreeO₂As S
Calculated value: C, 58.59; H, 6.88; N, 8.20
Actual value: C, 58.30; H, 6.69; N, 8.04
[0369]
Example 119
t- Butyl 3,6,6,- Trimethyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxylate hydrochloride
[0370]
Embedded image

[0371]
  1.6 g of t-butyl acetoacetate was dissolved in 30 ml of anhydrous diethyl ether, and 1.0 ml of sulfuryl chloride was added dropwise under ice cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes, poured into an ice-cooled 5% aqueous sodium bicarbonate solution, and the organic layer was washed with water. The organic layer was separated and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 1.58 g of an oil. This was dissolved in 50 ml of methyl ethyl ketone, 1.4 g of 5,5-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinethiol was added, and the mixture was heated to reflux for 12 hours. The reaction solution was allowed to cool, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed successively with diethyl ether and acetone. The obtained crystals were suspended in 30 ml of isopropyl alcohol and heated to reflux for 12 hours. After the solvent was distilled off, diethyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with acetone to obtain 2.2 g of the title compound.
Example 120
3,6,6,- Trimethyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxylate
[0372]
Embedded image

[0373]
T-Butyl 3,6,6-trimethyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxylate hydrochloride (2.0 g) obtained in Example 119 was suspended in 2N hydrochloric acid (100 ml). Turbid and stirred at room temperature for 7 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed successively with diethyl ether and acetone to obtain 1.3 g of the title compound.
[0374]
  ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
  1.20 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.30, 3.80 (2H, s each).
[0375]
Example 121
N- (3,5- Dimethylphenyl ) -3,6,6- Trimethyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3 , 2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
[0376]
Embedded image

[0377]
3,6,6-Trimethyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid hydrochloride (1.0 g) obtained in Example 120 was suspended in 6 ml of thionyl chloride. Heated to reflux for minutes. When the reaction solution is completely dissolved, the reaction solution is allowed to cool, and then ice-cooled, anhydrous diethyl ether is added, and the precipitated crystals are collected by filtration, dried under reduced pressure, and 3,6,6-trimethyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo. 1.03 g of [3,2-a] pyrimidine-2-carboxychloride hydrochloride was obtained. This and 610 mg of 3,5-dimethylaniline were dissolved in 60 ml of pyridine and 10 ml of dimethylformamide and stirred at 60 ° C. for 17 hours. The reaction mixture was concentrated, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with diethyl ether. The obtained powder was suspended in diethyl ether, 0.2 ml of saturated hydrogen chloride dioxane solution was added and stirred at room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration. Recrystallization from ethanol-diethyl ether gave the title compound (810 mg).
[0378]
Melting point 279-281 ℃
¹H-NMR (D₂O) δ (ppm):
1.20 (6H, s), 2.51 (3H, s), 3.30, 3.85 (each 2H, s),
7.40-7.51 (3H, m).
Elemental analysis C₁₆H₁₇N_ThreeAs OSCl ・ HCl
Calculated value: C, 47.24; H, 4.46; N, 10.33
Actual value: C, 47.49; H, 4.44; N, 10.45
The following compounds were synthesized as in Example 121.
[0379]
Example 122
N- (n- Octyl ) -3,6,6- Trimethyl -6,7- Dihydro -5H- Thiazolo [3,2-a] Pyrimidine -2- Carboxamide hydrochloride
Melting point: 178-179 ° C
Elemental analysis C₁₈H₃₁N_ThreeAs OS ・ HCl
Calculated value: C, 57.81; H, 8.62; N, 11.24
Actual value: C, 57.81; H, 8.82; N, 11.26
[0380]
【The invention's effect】
Angiogenesis prevention test
Based on the method of Taylor and Folkman (Nature, 297: 307, 1982), some improvements were made (Exp. Path. 30: 143, 1986). That is, 4-5 days egg chorioallantoic membrane of fertilized chicken egg (Babcock) is exposed, sample is dissolved in physiological saline or dimetylsulfoxide (DMSO), 10 μl is added per egg, incubated at 37.6 ° C, 2 days later The angiogenesis inhibitory activity was compared with that of the solvent addition group, and as a result, angiogenesis was significantly inhibited. The ratio of chorioallantoic vascular development in the sample group with the addition of the solvent was set to 100, and the percentage of chorioallantoic vascular development in the sample-added group was calculated and expressed as a blocking rate. Student's t-test yielded significant activity, and when the inhibition rate exceeded 50%, it was +, and when it was 50% or less, ±. A part of the data is shown in the table.

[0381]
[Table 1]

[0382]
[Table 2]

[0383]
[Table 3]

[0384]
[Table 4]

[0385]
[Table 5]

[0386]
[Table 6]

[0387]
[Table 7]

The compounds of Examples 62 to 66 are dihydrochlorides, and the compounds of Examples 67 to 70 are monohydrochlorides.
[0388]
[Table 8]

The compounds of Examples 73 to 76 are monohydrochlorides.
[0389]
[Table 9]

[0390]
[Table 10]

[0390]
[Table 11]

[0392]
[Table 12]

Examples 107 and 109 are monohydrochlorides and Example 108 is trifluoroacetate.
[0393]
[Table 13]

Claims (12)

General formula

[Wherein n represents an integer of 1 to 3,
R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom or a C ₁ -C ₆ alkyl group,
R ³ is a hydroxyl group,
C ₁ -C ₁₂ alkyl group,
C ₃ -C ₆ cycloalkyl group,
C ₁ -C ₆ halogenoalkyl group,
Cyano C ₁ -C ₆ alkyl group,
C ₁ -C ₆ alkoxy C1~C6 alkyl group,
C ₁ -C ₃ alkoxycarbonyl C ₁ -C ₆ alkyl group,
Carboxy C ₁ -C ₆ alkyl group,
C ₁ -C ₁₂ alkoxyl group,
C ₃ -C ₆ cycloalkoxyl group,
C ₁ -C ₆ alkoxy C ₁ -C ₃ alkoxyl group,
C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl C ₁ -C ₃ alkoxyl group,
Carboxy C ₁ -C ₃ alkoxyl group,
Means C ₂ -C ₃ alkenyl C ₁ -C ₃ alkoxyl group or an aryl group,
R ⁴ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom,
C ₁ -C ₁₈ alkyl group,
C ₁ -C ₃ alkoxycarbonyl C ₁ -C ₃ alkyl group,
Carboxy C ₁ -C ₃ alkyl group,
Cyano C ₁ -C ₃ alkyl group,
Hydroxy C ₁ -C ₃ alkyl group,
C ₂ ~C ₁₈ alkenyl group,
C ₃ -C ₆ cycloalkyl group,
Phenylsulfonyl group or group

(A means an integer of 0-6,
Q is an aryl group,
A 5-membered to 8-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as a constituent atom of the ring structure, or an oxygen atom, Bicyclic structure consisting of a benzene ring and a 5- to 8-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing one or more atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and a sulfur atom as constituent atoms of the ring structure Means a heterocyclic group,
These Q may have 1 to 3 of the following substituents. These substituents may be the same or different.
Halogen atoms,
Nitro group,
A sulfo group,
Base

Or base

(X means a single bond, oxygen atom, sulfur atom, sulfonyl group or aryl group,
Y means a single bond or an oxygen atom,
R ⁶ represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₃ alkyl group,
b and c each represents an integer of 0 to 6. In addition, when X is an aryl group,
- (CH _{2) b} - methylene chain represented by,
COOR ⁶ or Y when b is 0, or —CH ₃ when Y is a single bond and b and c are both 0
The bonding position of may be any position of the aryl group. )). ]
Bicyclic heterocyclic compounds represented by the formula and salts thereof General formula

[Wherein, R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom or a C ₁ -C ₆ alkyl group;
R ³ is a hydroxyl group,
C ₁ -C ₁₂ alkyl group,
C ₃ -C ₆ cycloalkyl group,
C ₁ -C ₆ halogenoalkyl group,
Cyano C ₁ -C ₆ alkyl group,
C ₁ -C ₆ alkoxy C ₁ -C ₆ alkyl group,
C ₁ -C ₃ alkoxycarbonyl C ₁ -C ₆ alkyl group,
Carboxy C ₁ -C ₆ alkyl group,
C ₁ -C ₁₂ alkoxyl group,
C ₃ -C ₆ cycloalkoxyl group,
C ₁ -C ₆ alkoxy C ₁ -C ₃ alkoxyl group,
C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl C ₁ -C ₃ alkoxyl group,
Carboxy C ₁ -C ₃ alkoxyl group,
Means C ₂ -C ₃ alkenyl C ₁ -C ₃ alkoxyl group or an aryl group,
R ⁴ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom,
C ₁ -C ₁₈ alkyl group,
C ₁ -C ₃ alkoxycarbonyl C ₁ -C ₃ alkyl group,
Carboxy C ₁ -C ₃ alkyl group,
Cyano C ₁ -C ₃ alkyl group,
Hydroxy C ₁ -C ₃ alkyl group,
C ₂ ~C ₁₈ alkenyl group,
C ₃ -C ₆ cycloalkyl group,
Phenylsulfonyl group or group

(A means an integer of 0-6,
Q is an aryl group,
A 5-membered to 8-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as a constituent atom of the ring structure, or an oxygen atom, Bicyclic structure consisting of a benzene ring and a 5- to 8-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing one or more atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and a sulfur atom as constituent atoms of the ring structure Means a heterocyclic group,
These Q may have 1 to 3 of the following substituents. These substituents may be the same or different.
Halogen atoms,
Nitro group,
A sulfo group,
Base

Or base

(X means a single bond, oxygen atom, sulfur atom, sulfonyl group or aryl group,
Y means a single bond or an oxygen atom,
R ⁶ represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₃ alkyl group,
b and c each represents an integer of 0 to 6. In addition, when X is an aryl group,
- (CH _{2) b} - methylene chain represented by,
COOR ⁶ or Y when b is 0, or —CH ₃ when Y is a single bond and b and c are both 0
The bonding position of may be any position of the aryl group. )). ]
Thiazolopyrimidine derivatives and salts thereof 3. The compound according to claim 2, wherein R ¹ and R ² are both bonded to the 6-position of the thiazolopyrimidine ring. R ⁴ is a hydrogen atom,
C ₁ -C ₆ alkyl group,
C ₁ -C ₃ alkoxycarbonyl C ₁ -C ₃ alkyl group,
Carboxy C ₁ -C ₃ alkyl group,
In either selected from cyano C ₁ -C ₃ alkyl group or a hydroxy C ₁ -C ₃ alkyl group,
R ⁵ is a C ₁ -C ₁₈ alkyl group,
C ₂ ~C ₁₈ alkenyl group,
C ₃ -C ₆ cycloalkyl group,
Phenylsulfonyl group or group

The compound of claim 3 or a salt thereof (a and Q are as defined above) The compound of claim 4 and its salt, wherein R ⁴ is hydrogen. R ⁵ is the base

6. The compound of claim 5 and a salt thereof (a and Q are as defined above) 7. The compound of claim 6 wherein a is 0 and salts thereof 8. The compound according to claim 7 and a salt thereof, wherein Q is an aryl group which may have a substituent. The compound according to claim 8 and a salt thereof, wherein the aryl group is a phenyl group. Phenyl group

And a salt thereof (X, Y, b and c are as defined above) X and Y are both a single bond, The compound of Claim 10, and its salt 12. The compound according to claim 11 and a salt thereof, wherein the sum of b and c is from 5 to 12.