JPS60172979A - ピラゾロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医療上有用なピラゾロピリジン誘導体に、その
製造方法に、それらを含有する医薬組成物に、および、
それらの医薬としての使用に関するものである。

本件ピラゾロピリジン誘導体は、本明細書の末尾にある
図Ｉに示しだ一般式の化合物であって、式中のＲ１がカ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アル
キルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル基を表
わし　Ｂ２がノ・ロケ゛ン原子たとえばフッ素、塩素も
しくけ臭素原子、まタハアルキル、シアノ、アルコキシ
カルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカル
バモイル、ジアルキルカルバモイル、ニトロ、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アリールオキシ、アラールキル、トリ
フルオロメチル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル
、アルキルスルフォニル、アリールチオ、アリールスル
フィニル、アリニルスルフォニル、アルカノイル、アロ
イルもしくはアリール基、またはアルキルおよびアリー
ル基から選ばれた１個また２個の基によね置換されてい
てもよいアミン基を表わし、三が０．１．２．３または
４、好ましくは１まだは２を表わすもの、および、適用
可能であればその医薬として許容し得る塩、たとえばＲ
１および／まだはＲ２がカルボキシ基を表わす場合には
その塩、より特定的にはアルカリ金属塩たとえばナトリ
ウム塩であり、かつ、前提条件として、 （１）ｎが０であるときにはＲ１はアルキルカルバモイ
ルであり、 （ＩＩ）　ｎが１であり、かつＲ２がメチル基であると
きにはＲ′はジアルキルカルバモイル基以外のものであ
り、 （Ｉｌｌ）　ｎが１であり、かつＲ２が７−位のメチル
基を表わすときにはＲＩはカルボキシ基またはエトキシ
カルボキシ基以外のものであり、Ｏｖ）　（Ｒ’）ｉが
５−位のメトキシ基もしくはｔｅｒｔ−ブチル基または
６−位および７−位の２個のメチル基を表わすときには
ＲＩはジメチルカルバモイル基以外のものを表わす、よ
うなものである。

ユが２．３または４を表わすときには置換基Ｒ２は同一
であっても異なっていてもよい。

Ｂ＆の定義中のアリール基およびアリール部分は、たと
えばハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ニト
ロおよびトリフルオロメチル基から選ばれた１種または
２種以上の置換基を有していてもよいフェニル基である
ことが好ましい。

ＲＩおよびＲ２の定義中のアルキル基およびアルキル部
分は直鎖であっても枝分かれがあってもよく、６個まで
の炭素原子を含有し得る。

文脈が許す限りにおいて、本明細書中の図■に示した一
般式の化合物の引用は、つねに、上記塩類の引用をも包
含すると理解されるべきである。

本件化合物は価値ある医薬的特性、特に関節炎疾患（ａ
ｒｔｈｒｉｔｉｃ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　）および関連
する自己免疫性疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ｄｉｓｏ
ｒｄｅｒｓ　）、たとえばリューマチ性関節炎（ｒｈｅ
ｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔ−ｈｒｉｔｉｓ　）、骨関節炎
（ｏｓｔｅｏａｒｔｌＬｒｉｔｉｓ　）　；血清反応陰
？１生の関節炎（ｓｅｒｏｎｅｇａｔｉｖｅ　ａｒｔｈ
ｒｉｔｉ−ｄｅｓ　）たとえば強直性を椎炎（ａｎｋｙ
ｌｏｓｉｎｇ　５ｐｏ−ｎｄｙｌｉｔｉｓ　）　、乾講
性関節炎（ｐｓｏｒｉａｔｉｃ　ａｒｔｈ−ｒｉｔｉｓ
　）および腸疾患性関節症（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｉｃ
σｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ　）　；結合組織疾患たとえば
全身狼癒紅斑（ｓｙｓｔｅｍｉｃ　１ａｐｎｓ　ｅｒｙ
ｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ　）およびポリミオテイス（ｐｏ
ｌｙｍｙｏｔｉｓ　）、ならびに臓器移植の拒絶反応傾
向の処置に著しい効用を示す特性を有する。特に実験室
試験では、図Ｉに示した式の化合物が留歯動物の四肢の
関節の機能低下を阻止することが示された。これらの結
果は現在関節炎性疾患の処置に用いられている第一義的
には抗炎症剤であって、上記の関節機能低下阻止能力を
持たない化合物と対比するときに特に重要である。さら
に、驚くべきことには、図Ｉに示した式の化合物は密接
な関連のある化合物と比較して、その医薬的特性におい
て著しく優れている。

図■に示した式の化合物の有利な特性はこの物質が哺乳
動性に対して極めて低い前件しか持たないという事実に
より強められる。

図１に示した式の好ましい化合物群には、式中のＲＩが
４個以下の炭素原子を含有するジアルキルカルバモイル
基（たとえばジメチルカルバモイル基）を表わすような
もの、および式中のＲ２がアルキル（たとえにメチル、
エチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）、アルコキシ（たと
えばメトキシ）、フェニル、シアンまたはアルコキシカ
ルボニル（たとえばエトキシカルボニル）基を表わすよ
うなものが含まれる。

図■に示した式の特に重要な化合物には下記のものが含
まれる。

３−エトキシカルボニル−５−フェニルピラゾロ［ｘ、
ｓ−ｃ＋）ピリジン　ＡＡ５−フェニルピラゾロ（１，
ｓ−ｃ＋〕ピリジン−３−カルーｆン酸　ＡＢ ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５−フェニル
ピラゾロ〔１，５−１２１ピリジン　ＡＣ’ ３−カルぎキシ−５，７−シメチルピラゾロ［ｘ、５−
ａ　ｌピリジン　ＡＤ ５．７−シメチルー３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ〕ピリジン　ＡＢ ３−カルボキシ−５−メトキシ−７−メチルピラゾＯ［
：１，５−α〕ピリジン　ＡＢ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
カルバモイル）−５−メトキシ−７−メチルピラゾロ ［１，５−ａａｌピリジン　ＡＣ ３−（Ｎ−プロピルカルバモイル）−５−フェニルピラ
ゾロ［１，５−ａ〕ピリジン　Ａｌ１ ３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）−５−フェニル
ピラゾロ〔１，５−α〕−ピリジン　Ａ１ ５−シアノ−３−メトキシカルボニルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリジン　Ａｌ ３−５−ビス（メトキシカルボニル）ピラゾロ［１，５
−ａｌピリジン　ＡＡ ５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カ
ルボン酸　ＡＬ ５−　ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシカルボニルピラ
ゾロＣ１，５−（１〕ピリジン　ＡＡ５−　ｔｅｒｔ−
ブチルピラゾロ［Ｘ　、　Ｓ−ａ〕ピリジン−３−カル
ボン酸　ＡＡ ６．７−シメチルビラゾロ（１，５−ａ）ピリジン−３
−カルボン酸　ＡＣ ５，７−シメチルー３−メトキシカルボニルピラゾロ（
１，ｓ−ａ〕ピリジン　ＡＢ３−エトキシカルボニル−
５−メトキシ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａｌピリ
ジン　ＡＣ ３−メトキシカルがニル−５−メトキシピラゾロＣＩ、
５−４２〕ピリジン　ＡＢ５−メトキシ−３−エトキシ
カルボニルピラゾロ（１，５−（１’］ピリジン　Ａｓ
６．７−シメチルー３−メトキシカルボニルピラゾロ［
ｔ、ｓ−ａ］ピリジン　ＡＴおよび ６．７−シメチルー３−エトキシカルボニルピラゾロ［
１，５−（１］ピリジン　ＡＵ化合物ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ
，ＡＥｋよＵＡＧは’ｍめて重要である。

記号ＡＡ乃至ＡＵは本明細書における今後の引用を容易
にするために化合物に付した。

試験中、図Ｉに示した式の化合物はそれぞれ下記１ｉに
示した投薬量でマウスに２回経口投与すると、培養した
マウスのマクロファージ（ｍａｃｒｏ−ｐｈａｇｅ　）
細胞の移動抑制（１ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｎｉ
ｇ−γａｔｉｏｎ）を５０％軽減する。これはリンフ才
力イン（ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ　）レベルの拮抗または
減少効果の尺度であり、また、関節炎患者の処置におけ
る効用の指標でもある。

表！ 図■に示した式の化合物は公知の方法、たとえば、本発
明の一態様として本明細書中、下記実施例および参照例
に記載する方法の応用または適用により製造される。

したがって、本発明の一態様として、式中のＲ１がアル
コキシ部分に１乃至６個の炭素原子を含有する直鎖の、
または分枝鎖のアルコキシカルボニル基を表わす（Ｒ１
およびｎは上に定義したものと同様である）図■に示し
た式の本発明記載の化合物は、図■に示した一般式（式
中のＲ１およびｎは上に定義したものと同様であり、Ｘ
Ｉはアニオン、たとえばヨウ素イオンまたはメシチレン
スルフォン酸イオンを表わす）の化合物の溶液と塩基た
とえば無水炭酸カリウムとの、適当な有機溶媒たとえば
Ｎ、Ｎ−ジメチルフォルムアミド中での反応およびそれ
に続く一般式 ％式％ 式中、 Ｒｓは１乃至６個の炭素原子を含有する直鎖の、または
分枝鎖のアルキル基を表わす、の化合物との反応により
製造する。

本発明の一態様として、式中のＲＩがカルボキシ基を表
わす（Ｂｔおよびｎは上に定義したものと同様である）
図Ｉに示した式の化合物は、式中のＲＩがアルコキシ部
分に１乃至６個の炭素原子を含有する直鎖の、または分
枝鎖のアルコキシカルボニル基を表わす（Ｒ１およびｎ
は上に定義したものと同様である）、図１に示した式の
化合物の加水分解、たとえば水性アルカリ、たとえば水
酸化カリウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液によ
る処理と、これに続く水性酸、たとえば希塩酸による処
理により製造する。

本発明の一態様として、式中のＲ１がアルキル部分が直
鎖でも枝分かれがあってもよく、各々１乃至６個の炭素
原子を含有するカルバモイル、アルキルカルバモイルま
たはジアルキルカルバモイルを表わす（Ｒ１およびｎは
上に定義したものと同様である）図１に示した式の本発
明記載の化合物は、式中のＲＩがカルボキシ基またはア
ルコキシ部分に１乃至６個の炭素原子を含有する直鎖の
、または分枝鎖のアルコキシカルボニル基を表わす（Ｒ
ｔおよびｎは上に定義したものと同様である）図１に示
した式の化合物から、公知の方法の応用または適用によ
り製造される。

一つの態様によれば、式中のＲＩがカルボキシ基を表わ
す（ＲＲおよびｎは上に定義したものと同様である）図
１に示した式の化合物を公知の方法の応用または適用に
より、それぞれ図■および図Ｖに示した一般式（式中の
Ｘ！は・・ロゲン原子、たとえば塩素原子を表わし、Ｒ
１およびｎは上に定義したものと同様である）の相応す
る酸ノ・ロゲン化物および酸無水物に転化させ、ついで
、これを一般式 ％式％ 式中、 Ｒ４およびＲｓはそれぞれ水素原子または１乃至６個の
炭素原子を含有する直鎖の、もしくは分枝鎖のアルキル
基を表わす、 の化合物と反応させる。この反応は、好ましくは有機溶
媒、たとえばエタノール中で、好ましくは室温以下で、
たとえば０〜１０℃で行なう。

別の態様によれば、式中のＲ１がアルコキシ部分に１乃
至６個の炭素原子を含有する直鎖の、または分枝鎖のア
ルコキシカルボニル基を表わす（Ｒ１および外は上に定
義したものと同様である）図Ｉに示した式の化合物を一
般式ｗ（Ｊ？’およびＲＩは上に定義したものと同様で
ある）の化合物と、任意に溶媒、たとえばエタノール中
で、好ましくは密封容器中で直接に反応させる。

本発明のいま１つの態様によれば、式中のＲ１がアルコ
キシ部分に１乃至６個の炭素原子を含有する直鎖の、ま
たは分枝鎖のアルコキシカルボニル基を表わす（Ｒ１お
よびｎは上に定義したものと同様である）図■に示した
式の化合物は式中のＲ１がカルボキシ基を表わす（Ｒ１
およびｎは上に定義したものと同様である）図ｉに示し
た式の化合物の、公知のカルボン酸エステル化法の応用
または適用による、たとえば、これから誘導される式■
または■の化合物（式中のｚ７Ｂｚおよびｎは上に定義
したものと同様である）と一般式Ｒ６０Ｂ　■ 式中、 Ｒ６は１乃至６個の炭素原子を含有する直鎖の、または
分枝鎖のアルキル基を表わす、ノアルコールとの反応に
よるエステル化ニよって得られる。

図１に示した式の化合物はまた、図■に示した式の他の
化合物の（７？”）、部分の修正によっても、たとえば
下記のようにして製造することができる。

（１）　本発明の一態様として、式中の月が少−くとも
１個の、アルコキシ部分に１乃至６個の炭素原子を含有
する直鎖の、または分枝鎖のアルコキシカルボニル基を
表わす（Ｒ”、ｎおよび他の全ての置換基Ｒ２は上に定
義したものと同様である）図１に示した式の化合物と式
中のＲ１がカルボキシ基を表わす（Ｒ’、ｎおよび他の
全ての置換基Ｂｚは上に定義したものと同様でおる）図
■に示しだ式の化合物とは、式中のＲＩがアルコキシカ
ルボニル基を表わす図■に示した式の化合物と式中のＲ
Ｉがカルボキシ基を表わす（Ｒ２およびｎは上に定義し
たものと同様である）図Ｉに示した式の化合物との相互
交換に関して上に記載した方法の応用または適用により
、相互に変換される。

（２）本発明のいま一つの態様として、式中のＲ２がア
ルコキシ部分に１乃至６個の炭素原子を含有する直鎖の
、または分枝鎖のアルコキシカルボニル基を表わす（Ｒ
”、ｎおよび他の全ての置換基Ｒ８は上に定義したもの
と同様である）図■に示した式の化合物は式中のＲ１が
シアン基を表わす（７Ｂｎおよび他の全ての置換基Ｒ２
は上に定義したものと同様である）図■に示した式の化
合物の、たとえば、水性アルカリたとえば水酸化ナトリ
ウム水溶液または水酸化カリウム水溶液との、式■の適
当なアルコール（Ｒ１１は上に定義したものと同様、好
ましくはメチルまたはエチルである）の存在下における
反応による加水分解によって製造される。

図１に示した式のある種の化合物の上記の塩はそれ自身
は公知の方法の応用または適用により、たとえば、図１
に示した式の親代合物（ｐａｒｅｎｔｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ）とアルカリ金属水酸化物、炭酸塩、または好ましく
は炭酸水素塩との水性媒体または水−有機媒体中で反応
およびそれに続くそれ自身は公知の方法による塩の単離
によって製造される。

本明細書中に用いられる１１公知の方法１０語は従来使
用されたまたは文献に記載された方法を意味する。

下記実施例は図■に示しだ式の化合物の製造方法を例示
し、参照イタ：：け７間体の製造を例示する。

実施例１ 化合物ＡＡ ヨウ化１−アミノ−４−フェニルピリジニウム（ｚｏｙ
）の無水Ｎ、Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２０ｍｌ　
）溶液を攪拌して、室温で無水炭酸カリウム（１，０１
９）で処理し、次に、３０分後にプロピオール酸エチ、
＋１７　（ｅｔｈｙｌ　ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）（１，
３１，ｌｉ＋）を滴々添加して処理する。この混合物を
さらに１時間攪拌し、ついで氷水（７５ｄ）中に注ぎ込
み、ジエチルエーテルで抽出する。このエーテル性抽出
液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
ると、暗赤色の残留物が得られる。この残留物の一部を
とって石油エーテル（沸点４０〜６０℃）とすりつぶし
くｔｒｉｈｔ−ｒａｔｅ）　、゛ついで、シリカゲルカ
ジムでクロロ７ｔｓ”ｔ’ｆルムで溶離してクロマトグ
ラフにかけ、つぎにシクロヘキサンで再結晶させると３
−エトキシカルボニル−５−フェニルピラゾロ〔１，５
−α〕ヒリジンが融点９６〜９７℃の白色針状結晶の形
で得られる。

実施例２ ３−エトキシカルボニル−５−フェニルビラゾｏ［、ｓ
−ａ〕ピリジン（１，Ｏ、ｆ　ｉ実施例１の記載と同様
にして調製）のエタノール（５−１）中懸濁液を、水酸
化カリウム（０，４１）の水（２ｄ）溶液で処理し、つ
いで還流下で４５分間加熱する。

この透明な溶液を水（５０ｍ／）に注ぎ、ジエチルエー
テル（ａｘｔｓｍｚ）で洗浄し、ついで、＠這酸で処理
してｐＨ１にまで酸性にする。生成した白色沈殿を炉別
し、水で洗浄し、Ｎ、Ｎ−ジメチルフォルムアミドと水
との混合物で再結晶させると５−フェニルピラゾロＥｔ
、ｓ−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（０，４５Ｉｉ）
が融点２５２〜２５４℃（分解をともなう）の白色固体
の形で得られる。

５−フェニルピラゾロ（１，Ｓ−α〕ピリジンー３−カ
ルボン酸（１，５４１１ｉ上記のようにして調製）の熱
無水メタノール（４０ｍＪ）中懸濁液を、水酸化カリウ
ム（０，３６１７）の無水メタノール（Ｂ　ｍｅ　）溶
液で処理する。生成した透明な溶液を減圧下で蒸発乾固
し、固体残査を無水トルエン（ｓｏｍｚ）に懸濁させる
。この懸濁液を攪拌し、室温で塩化オキザリル＜　１−
４３　ｍｌ　）で処理し、３０分後に、この混合物を乾
燥ピリジン（４滴）で処理して一晩攪拌する。この混合
物を濾過し、Ｆ液を減圧下で蒸発させると５−フェニル
ピラゾロ〔１，５−α〕ピリジンー３−カルボン酸塩化
物（０，９９）が得られ、これは、さらに精製すること
なく次の段階に使用する。

５−フェニルピラゾロ（１，５−α〕ピリジンー３−カ
ルボン酸塩化物（０，９１１）の乾燥ジクロロメタン（
２ｓｍｚ）溶液を攪拌し０℃でジメチルアミンのエタノ
ール溶液（３３％ｗ／　ｖ　＋　１２ｍ１）で処理する
。添加が完了したところで、この混合物を室温まで加温
し、−晩室温に保つ。ついで、この混合物を水で洗浄し
、この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
蒸発させる。残留物を石油エーテル（沸点４０〜６０°
Ｃ）とともにすりつぶし、四塩化炭素とヘキサンとの混
合物で再結晶させると３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−５−フェニルピラゾロ（１，５−α〕ヒリジン
（０，３，９）が融点８８〜９０℃の白色固体の形で得
られる。

同様の方法で、たｙ、出発物質として用いた３−エトキ
シカルボニル−５−フェニルピラゾロ〔１，５−α〕ピ
リジンに替えて、適当量の、いずれも実施例９の記載と
同様にして得られた５゜７−シメチルー３−メトキシカ
ルボニルピラゾロ〔１，５−α〕ピリジンおよび３−エ
トキンカルボニル−５−メトキシ−７−メチルピラゾロ
〔１゜５−α〕ピリジンを用いると、それぞれ下記のも
のが得られる。

３−カルボキン−５，７−シメチルビラゾロ〔１゜５−
ａ〕ピリジン、融点１６７〜１７０°Ｃ（分解をともな
う）； ３−カルボキシ−５−メトキシ−７−メチルピラゾロ〔
１，５−α〕ピリジン； ５−７−シメチルー３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）ピラゾロ［：１　、５−ａ］ピリジン、融点１２４
〜１２７℃（シリカゲルカラムで溶離剤として酢酸エチ
ルを用いてクロマトグラフにかけ、シクロヘキサンで再
結晶した。）； および ３−（Ｎ、Ａ’−ジメチルカルバモイル）−５−メトキ
シ−７−メチルピラゾロ〔１，５−α〕ピリジン、融点
１２６〜１２９°Ｃ（ヘキサンで再結晶した）。

また、同様の方法で、たｙｌ　出発物質として用いたジ
メチルアミンに替えて、適当量のプロピルアミンおよび
ジエチルアミンを用いると、それぞれ下記のものが得ら
れる。

３−（＃−プロピルカルバモイル）−５−フェニルピラ
ゾロ（１，Ｓ−α〕ピリジン、融点１３２〜１３３℃（
シリカゲルカラムで酢酸エチルを溶離剤としてクロマト
グラフにかけた）；および ３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）−５−フェニル
ピラゾロ［：ｔ、Ｓ−α］ピリジン、融点１０２〜１０
３°Ｃ（シリカゲルカラムで酢酸エチルを溶離剤として
クロマトグラフにかけた）。

実施例３ 化合物ＡＩ メシチレンスルフォン酸１−アミノ−４−シアノピリジ
ニウム（０，６４ｇ＋参照例１の記載と同様にして調製
した）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５−ｌ
）溶液を０℃に冷却して無水炭酸カリウム（０，４ｔ　
Ｉ　）およびプロピオール酸メチル（０，３４１）で処
理し、０℃で３０分間、ついで室温で５時間攪拌し、−
晩室温に放置する。

溶媒を真空下で除去し、残留物をクロロホルム（２Ｎｍ
Ｊとともにすりつぶす。不溶の物質を炉別する。ｐ液を
蒸発乾固し、残渣を中圧クロマトグラフにかけ、酢酸エ
チルで溶離すると、融点１８４〜１８６℃の５−シアノ
−３−メトキシカルボニルピラゾロ（１１５−α〕ピリ
ジン（８０■）が得られる。

実施例４ 化合物ＡＫ ５−シアノ−３−メトキシカルボニルピラゾロ（１１５
−ａ］ピリジン（２５〜；実施例３の記載と同様にして
調製）を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）を５滴含有す
るメタノール（３ｍｅ　）に溶解した溶液を還流下で３
時間加熱し、ついで真空下で蒸発乾固する。残渣を水（
３ｍｅ　）に溶解し、濃塩酸で処理して酸性にする。沈
殿を炉別して中圧クロマトグラフにかけ、クロロホルム
で溶離すると、３，５−ビス（メトキシカルボニル）ピ
ラゾロ（ｌ　、　５−　（１’Ｊピリジンが得られる〔
質量スペクトル２３４＋Ｎ、１１（、Ｒ（重水素化ジメ
チルスルフオキシド中）３．９０，３．９８，７．５２
゜８、６２　、８．６６および９、Ｏ４ｐｐｍ〕。

実施例５ 化合物ＡＬ ３−メトキシカルボニル−５−メトキシピラゾロ〔１，
５−α〕ピリジン（１，８９１９ｉ実施例９の記載と同
様にして調製）のメタノール（２Ｈｙり中懸濁液を水酸
化カリウム（１，ｓ　６ｇ　）の水（Ｚ２ｍｌ）溶液で
処理し、ついで還流下で１００分間加熱する。この透明
な溶液を冷却し、真空下で蒸発させ、ついで水（１０ｍ
Ａ’）に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄し、ついで、
希塩酸（２Ｎ）で処理して酸性にする。生成した白色沈
殿を炉別すると、融点２２８〜２２９℃の５−メトキシ
ピラゾロ〔１，５−α〕ピリジンー３−カルボン酸（Ｌ
ＳＩ）が得られる。

実施例　６ 化合物　ＡＭ ヨウ化１−アミノ−４−ｔａｒｔ−ブチル−、ピリジニ
ウムＣ１０１ＨＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、。

１９６８．１μ（５）、２０６２〜２０６４に記載さで
、無水炭酸カリウム（５ｇ）で処理し、ついで、３０分
後に、グロビオール酸エステル（１０＃）のジメチルフ
ォルムアミド（２０ｍ）溶液を滴々添加して処理する。

この混合物を一晩放置し、ついで真空下で蒸発させ、水
（２ｓｏ＊）’ｔ’処理し、ジエチルエーテルで処理す
る。このエーテル性抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させると黒色の残留物が得られる。

この残留物をシリカゲルカラムで中圧クロマトグラフに
かけ、り四ロホルムで溶離すると５−　ｔｅｒｔ　−フ
チルー３−エトキシカルボニルピラゾロ［１，、Ｓ−ａ
］ピリジン（λＩＪ）が淡、橙色固体の形で得られるＣ
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（重水素クロロホルム中）−８，３５ｐｐ
ｍ（ＩＢ、二重環、Ｊ＝ＴＨｚ）、＆２８　ｐ　ｐｒｎ
　（ＩＭ、−重環）、８．０ｐｐｍ（ＩＨに重環、Ｊ　
＝　２　Ｈｚ　）、７．９ｐ７）ｍ（ＩＢ。

二重二重環、Ｊ　＝　７　Ｈｚおよび２Ｈｚ）、４．３
ｐ　ｐ　−（２Ｈ％四重重環Ｊ＝’１Ｈｚ）、Ｌ４ｐｐ
ｍ（１２＃、多重環）〕。

実施例　７ 化合物　ＡＮ ５−　ｔｅｒｔ　−７’ｆルー３−エトキシカルボニル
ピラゾロ〔１，５−α〕ピリジン（ＺｃｌＳ実施例６の
記載と同［＝Ｋして調製）のメタノール（２５ｍＡ）中
けん濁液を水酸化カリウム（Ｌ５Ｊ）の水（５ｄ）溶液
で処理し、ついで還流下で一晩加熱する。溶媒を真空下
で蒸発させ、残留物を水（２５ｍ）で処理し、ジエチル
エーテルで洗浄し、ついで希塩酸（２Ｎ）で処理して酸
性にする。生成した白色沈殿を炉別し、水で洗浄すると
５−ｔａｒｔ−ブチルピラゾロ〔１，５−α〕ピリジン
ー３−カルボン酸（１，６ｇ）が得られる。融点１８９
〜１９０℃（分解を伴なう）。

実施例　８ ６．７−シメチルー３−メトキシカルボニルピラゾロ〔
”ツバ−“〕１す′）７（“・°゛′“４施例９の記載
表同様にして調製）のメタノール（４５ｍ）中けん濁液
を水酸化カリウム（３，３８１）の水（５ｄ）溶液で処
理し、ついで、還流下で１００分間加熱する。この透明
な溶液を冷却し、真空下で蒸発させ、ついで水に溶解さ
せジエチルエーテルで洗浄し、ついで希塩酸（２Ｍ）で
処理して酸性にする。生成した沈殿を炉別すると６゜７
−シメチルピラゾロ〔１，５−α〕ピリジンー３−カル
ボン酸（２２９１，）が得られる。融点２２９〜２３２
℃（分解を伴なう）。

実施例　９ 上記と、およびＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９６８３３
（５）、２０６２〜２０６４の記載と同様々方法で、適
当な出発物質を用いて操作すると下記のものが得られる
。５．７−シメチルー３−メトキシカルボニルピラゾロ
〔ｌ、５−α〕ピリジン、沸点１１６〜１４６℃／　０
．２　ｍ五Ｉ１ｇ：３−エトキシカルボニル−５−メト
キシ−７−メチルピラゾロ〔１，５−α〕ピリジン〔Ｎ
、Ｍ、Ｒ（重水素クロロホルム中）　：　８．２５　’
Ｉ’　７’−（’Ｈｓ−重項）重環、３　ｐ　ｐｍ　（
ＩＨ，二重環、／　＝　２　Ｅ　ｚ　）、６，４ｐｐｍ
（ＩＢ、二重環、Ｊ＝２Ｅｚ）、４．３５ｐｐｍ（２Ｍ
％四重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９ｐｐｍ（３Ｒ１−重項
）、２．７　ｐ　ｐｒｎ　（３Ｈ，−重項）、１．４　
ｐ　ｐｍ　（ＢＢ、三重環、Ｊ＝７Ｈｚ））；、３−メ
トキシカルボニル−５−メトキシピラゾロ［：ｔ、ｓ−
α］ピリジン、融点９８〜１ｏｏ℃（シクロヘキサンか
ら）：５−メトキシ−３−エトキシカルボニルピラゾロ
〔１，５−α〕ヒリシン、融点１．０９〜１１０℃； ６．７−シメチルー３−メトキシヵルボニルビ２ゾ０［
１１，５−ＩＺ）ピリジン、沸点１１０−１３４”Ｃ１
０，ｏｓ朋Ｈｇ； および ６．７−シメチルー３−エトキシカルボニルピラゾロｃ
１，５−（Ｚ）ピリジン、沸点１４０〜１４５℃／　０
．５　ｍｍ　Ｈ（Ｊ。

参照例　１ ４−シアノピリジン（１，８２１りのジクロロメ、ｌ’
７　（２０７り溶液全０℃で、メシチレンスルフォニル
ヒドロキシルアミン（３，７１？）のジクロロメタン（
４０−）溶、液で１５分間処理する。この反応混合物を
室温で３０分間攪拌し、ついでジエチルエーテル（３０
−）で希釈する。生成した白色固体を炉別し、ジエチル
エーテルで十分洗浄すると融点１３６〜１３８℃のメシ
チレンスルフォン酸１−アミノ−４−シアノピリジニウ
ム（３，６Ｉｉ）が得られる。

本発明はその範囲内に、図１に示した式の化合物または
その医薬として許容し得る塩の少くとも４１？種と、医
薬として許容し得る担体または被覆物との結合よシなる
医薬組成物を包含する。医薬の実際においては本発明の
組成物は通常は経口的にもしくは直腸的に、または非経
口非直腸的に、たとえば静脈内に、筋肉内に、よシ特別
には局所的にまたは関節内に投与されるであろう。

水溶液およびそれを含有する組成物は図１に示し要式の
ある種の化合物の特に便利な投与である。

経口投与用の固体組成物には圧縮錠剤、丸薬、分散性粉
末および顆粒が含まれる。このような固体組成物では、
１種または複数種の活性化合物を少なくとも１種の不活
性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、ジャガイモでんぷ
ん、アルギ４酸または乳糖と混合する。本１件組成物は
、また、通常、実際がそうであるように、不活性希釈剤
以外に添加物、たとえばステアリン酸マグネシウムのよ
うな潤滑剤を含有していてもよい。経口投与用の液体組
成物には医薬として許容し得る乳剤、溶液、けん濁液、
およびエリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒ　）であって、この
分野で慣用される不活性希釈剤、たとえば水および流動
パラフィンを含有するものが含まれる。このような組成
物は不活性希釈剤のほかにも湿潤剤およびけん濁剤のよ
うな補佐剤（ａｄｊｕｖａｎｔン、甘味剤、風味剤、香
料および保存剤をも含有し得る。

本発明記載の経口投口投与用組成物には、吸収性物質の
カプセル、たとえば希釈剤または賦形剤を添加した、ま
たはしていない活性化合物を含有するゼラチンのような
ものル含まれる。

直腸内投与用の固体組成物には、それ自身は公知の手法
で配合した一種の、または複数種の活性化合物を含有す
る座薬が包含される。

本発明記載の非経口非直腸的投与用配合剤には滅菌した
水性または非水性の溶液、けん濁液または乳剤が含まれ
る。非水性の溶媒またはけん渭媒体の例はプロピレング
リコール、植物油たとえばオリーブ油、および注射可能
な有機エステルたとエバオレイン酸エチルである。これ
らの組成物はまた保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のよ
うな補佐剤を含有してもよい、これらはたとえば細菌捕
捉フィルター（ｂａｃｔｅｒｉａ−ｒｅｔａｉｔｔｎｇ
ｆｉｌｔｅｒ）　を用いる濾過によシ、滅菌剤を組成物
中に組み込むことによシ、放射線照射によシ、または加
熱により滅菌することができる。これらはまた、使用直
前に注射可能な滅菌媒体に溶解させることのできる固体
滅菌組成物の形状で製造することもできる。よシ慣用的
な静脈内および筋肉内の経路と並んで関節内注射によシ
本件組成物を投与することもできる。

所望によシ上記の添加剤とともに植物性もしくは他のグ
リース類、パラフィンもしくは他のワックス類、または
ラッカーもしくはクリームに入れた溶液またはけん濁液
の形の局所投与用、たとえば患部関節の周囲の皮膚部に
投与して関節炎を軽減するための組成物も本発明に包含
される。

本発明の組成物中の活性成分の百分率は変えることがで
きるが、所望の効果のためには適当な投与量が得られる
ような割合を占めていることが必要でおる。数個の投薬
単位をほぼ同時に投与するととも明らかに可能である。

一般に本件組成物は、特に錠剤の形状において、０．１
乃至８０重量％の活性成分を含有しなければならない。

使用する投薬量は所望の効果、投与経路および処置の継
続時間に依存する。成人では、投薬量は一般に体重１ｋ
ｇあたシ１日量として、図！に示した式の化合物０．０
１乃至１００■（好ましくは０．１乃至１０〜、よシ特
別には１乃至１０９）でおる。

たとえば体重的８０に９の成人に対する適当な１日の投
薬量は静脈内で８〜５０■、筋肉内では５０〜２００ｖ
、関節内で２０〜１０Ｇ＋Ｉｖ、経口的または局所的投
与で２５０〜８００■でおろう。

図！に示した式の化合物は毎日、または臨床医の希望に
よって、よシ間隔をあけて、たとえば週一度投与し得る
。

本発明はこのような疾患を防除するのに十分な量の図１
に示した式の化合物の１種または複数種を患者に投与す
ることｌなるヒトの関節炎性疾患および関連する自己免
疫性疾患の処置方法を提供する。

下記組成物実施例は本発明記載の医薬組成物を例示する 組成物実施例　１ 通常の方法でＭ２サイズのゼラチンカプセルに下記組成
物を１５５〜ずつ充填して経口投与用カプセルを製造し
た。

３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイ ル）−５−フェニルピラゾロ〔１゜ ５−α〕ピリジン　５０　■ ジャガイモでんぷん　１００　岬 ゛　ステアリン酸マグネシウム　Ｚ５Ｗアエロジル　２
．．５ｑ 図１に示した式の他の化合物を用いて同様の組成物を製
造することができる。

組成物実施例　２ ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５−メトキシ
−７−メチルピラゾロ〔１，５−α〕ピリジン（２Ｉ） および 水（１００ｍ） から水溶液を製造した。

図１に示した式の他の化合物を用いて同様の組成物を製
造することができる。

ｃｏｘ” ｏ＝ｃ　−ｏ　−ｃ＝。

図Ｉ 図■ 図■ Ｒ１） 図Ｖ 第１頁の続き ０発　明　者　クリストファー・アン　イギリス国エセ
ットニイ・ラムズデン　ズウエイ４ ＠発　明　者　リバート・フリント　イギリス国エセツ
ン・ソーンダーズ ０発　明　者　ピータ−・ジエイム　イギリス国ロンド
ズ・ウオーン　ナーボンロード　１゜ クス拳ブレンドウッド・ハ゛ントン・ミルレタス・グレ
イズ・ブリッジロード　１４５ンイー１８・サウスウツ
ドフォード・カー〕９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、 Ｒ１（ｄカルがキシ、アルコキシカルボニル、カルバモ
   イル、アルキルカルバモイルマタはジアルキルカルバモ
   イル基を表わし、Ｒ２はハロゲン原子またはアルキル、
   シアン、アルコキシカルビニル、カルビキシ、カルバモ
   イル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル
   、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、
   アラールキル、トリフルオロメチル、アルキルチオ、ア
   ルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリール
   チオ、アリールスルフィニル、アリールスルフォニル、
   アルカノイル、アロイルもしくはアリール基、 またはアルキルおよびアリール基から選ばれた１個もし
   くは２個の基により置換されていてもよいアミノ基を表
   わし、 工は０．１．２．３または４を表わす、で表わされ、か
   つ、 （１）ユが０であるときにはＲ′はアルキルカルバモイ
   ルであり、 （１１）　ユが１であり、Ｒ２がメチル基であるときに
   はＲ１はジアルキルカルバモイル基以外のものであり、 （ｌｉｔ）　ｎが１であり、Ｒ２が７−位のメチル基を
   表わすときにはＲ′はカル日？キシまたはエトキシカル
   ボニル基以外のものであり、 また、 ＯＶ）　（Ｒ’）ｎが５−位のメトキシもしくはｔｅｒ
   ｔ−ブチル基まだは６−および７−位の２個のメチル基
   を表わすときにはＲ１はジメチルカルバモイル以外のも
   のである ことを前提とするピラゾロピリジン誘導体およびその薬
   剤として許容し得る塩類。 ２　式中のユが１，２．３または４を表わす特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３　式中のユが１または２を表わす特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ４、式中のＲ２の定義中のアリール基またはアリール部
   分がハロケ゛ン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ニ
   トロおよびトリフルオロメチル基から選ばれた１または
   ２以上の置換基を有していてもよいフェニル基である特
   許請求の範囲第１．　２または３項記載の化合物。 ５、式中のＲ１が４個以下の炭素原子を含有するジアル
   キルカル・９モイル基を表わす上記特許請求の範囲各項
   のいずれか１項に記載された化合物。 ６、式中のＲ１がジメチルカル／６モイル基を表わす上
   記特許請求の範囲各項のいずれか１項に記載された化合
   物。 ７、式中のＲ１がアルキルカルノ９モイル、ジアルキル
   カルバモイル、カルブキシまタハアルコキシカルボニル
   基を表わし、かつ、Ｒ２がアルキル、アルコキシ、フェ
   ニル、シアンマタハアルコキシカルボニル基を表わす上
   記特許請求の範囲各項のいずれか１項に記載された化合
   物。 ８３−エトキシカルボニル−５−フェニルピラゾロ〔１
   ，５−α〕ピリジンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ９．５−フェニルヒラソロ〔’１、−ｓ−α〕ヒリジン
   ー３−カルがン酸である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １０、　３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５−
   フェニルピラゾロ［１，ｓ−ｃ＋’］ピリジンである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１．５．７−シメチルー３−（＃、Ｉｔ−ジメチルカ
   ルバモイル）ピラゾロ〔１１５−σ〕ピリジンである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４　３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５−メ
   トキシ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ〕ピリジンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３、本明細書中において化合物ＡＤ、ＡＰおよびＡｌ
   ｌ乃至ＡＵの１つとして定義された特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １４、一般式 式中、 Ｒ２およびｊは特許請求の範囲第１項において定義され
   たものと同様であり、 Ｘ凰はアニオンを表わす、 の化合物の溶液の有機溶媒中における塩基との反応およ
   びそれに続く一般式 ％式％［１ 式中、 ＢＳは１乃至６個の炭素原子を含有する直鎖の、または
   分枝鎖のアルキル基を表わす、の化合物との反応を特徴
   とする式中のＲ１がアルコキシ部分に１乃至６個の炭素
   原子を含有する直鎖のまたは分枝鎖のアルコキシカルゲ
   ニルを表わす特許請求の範囲第１項記載のピラゾロピリ
   ジン誘導体の製造方法。 １５、Ｘ−がヨウ素イオンまたはメシチレンスルフォン
   酸イオンである特許請求の範囲第１４項記載の製造方法
   。 １６　有機溶媒がＮ、Ｎ−ジメチルフォルムアミドであ
   り、塩基が無水炭酸カリウムである特許請求の範囲第１
   ４項または第１５項記載の製造方法。 １７、式中のＲ′がアルコキシ部分に１乃至６個の炭素
   原子を含有する直鎖のまたは分枝鎖のアルコキシカルボ
   ニル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの
   化合物の加水分解よりなるＲ１がカルボニル基を表わす
   特許請求の範囲第１項記載のピラゾロピリジン誘導体の
   製造方法。 １８、（，４）一般式 式中、 １？２およびｎｉｌ：％許請求の範囲第１項に定義した
   ものと同様であり、 Ｘ２はハロダン原子を表わす、 の相応する酸ハロゲン化物または酸無水物と一般式 ％式％ 式中、 Ｒ４およびＲ６はそれぞれ水素原子またけｌ乃至６個の
   炭素原子を含有する直鎖の、もしくは分枝鎖のアルキル
   基を表わす、の化合物との反応、または ＜８７式中のＲ′がアルコキシ部分に１乃至６個の炭素
   原子を含有する直鎖の、または分枝鎖のアルコキシカル
   ボニル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の一般式Ｉ
   の化合物と、式中のＲ４およびＲ５が上に定義したもの
   と同様である一般式■の化合物との、任意に溶媒中での
   反応を特徴とする、Ｒ′がカルバモイル、または各アル
   キル部分が１乃至６個の炭素原子を含有し、直鎖であっ
   ても枝分かれがあってもよいものであるアルキルカルバ
   モイルモジくハシアルキルカルバモイル基を表わす特許
   請求の範囲第１項記載のピラゾロピリジン誘導体の製造
   方法。 １９　反応を有機溶媒中、室温以下で行なう特許請求の
   範囲第１８項（／ｆ）記載の製造方法。 ２０　反応を密封容器内で行なう特許請求の範囲第１８
   項（Ｂ　）記載の製造方法。 ２１、式中のＲ１がカルボキシ基を表わす一般式Ｉの相
   応する化合物を公知の方法によりエステル化する、式中
   のＲ１がアルコキシ部分に１乃至６個の炭素原子を含有
   するアルコキシカルボニルを表わす特許請求の範囲第１
   項記載のピラゾロピリジン誘導体の製造方法。 ２２、（，４）式中のＲ２がカルボキシ基を表わす式■
   の相応する化合物よりの、カルボキシ基をアルコキシカ
   ルはニル基に転化させる公知の方法による、Ｒ”が少く
   とも１個の、アルコキシ部分に１乃至６個の炭素原子を
   含有する直鎖の、または分枝鎖のアルコキシカルビニル
   基を表わす−（Ｂ）式中のＲ２がアルコキシ部分に１乃
   至６個の炭素原子を含有する直鎖の、または分枝鎖のア
   ルコキシカルボニル基を表わす式Ｉの相応スる化合物よ
   りの、アルコキシカルボニル基ヲカル？キシ基に転化さ
   せる公知の方法による、Ｒ２がカルボキシ基を表わす− （Ｃ゛）式中のＲ２がシアン基を表わす式Ｉの相応する
   化合物よりの、シアン基をアルコキシカルボニル基に転
   化させる公知の方法による、Ｒ２がアルコキシ部分に１
   乃至６個の炭素原子を含有する直鎖の、または分枝鎖の
   アルコキシカルビニル基を表わす− 特許請求の範囲第１項記載のピラゾロピリジン誘導体の
   製造方法。 ２３、本件明細書の実施例１乃至９のいずれか１つに記
   載されたものと実質的に同様な、特許請求の範囲第１項
   記載のピラゾロピリジン誘導体の製造方法。 ２、特許請求の範囲第１４項乃至第２３項のいずれか１
   つに記載の製造方法によゆ製造された特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ２５　活性成分として特許請求の範囲第１項記載のピラ
   ゾロピリジン誘導体またはその医薬として許容し得る塩
   を、医薬用担体捷たは被覆剤とともに含有することを特
   徴とする医薬組成物。 ２６、活性成分として特許請求の範囲第８項乃至第１２
   項のいずれか１つに記載されたピラゾロピリジン誘導体
   を含有する特許請求の範囲第２５項記載の医薬組成物。 ２７、本明細書の組成物実施例１または２に記載された
   ものと実質的に同一な、特許請求の範囲第２５項記載の
   医薬組成物。 ２８　式中のｉ　、Ｒ２およびユが特許請求の範囲第１
   項に定義したものと同様である、医療に使用するだめの
   特許請求の範囲第１項記載の一般式のピラゾロピリジン
   誘導体またはその医薬として許容し得る塩。 ２９　式中のＲ１、Ｒ７および旦が特許請求の範囲第１
   項に定義したものと同様である、関節炎性疾患および関
   連する自己免疫性疾患の処置に使用するだめの、特許請
   求の範囲第１項記載の一般式のピラゾロピリジン誘導体
   または、その医薬として許容し得る塩。