DK156399B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-quinolylhydantoin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-quinolylhydantoin-derivater Download PDF

Info

Publication number
DK156399B
DK156399B DK024280AA DK24280A DK156399B DK 156399 B DK156399 B DK 156399B DK 024280A A DK024280A A DK 024280AA DK 24280 A DK24280 A DK 24280A DK 156399 B DK156399 B DK 156399B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
spiro
alkali metal
cyanide
reaction
acid
Prior art date
Application number
DK024280AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK156399C (da
DK24280A (da
Inventor
Rodney Caughren Schnur
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK24280A publication Critical patent/DK24280A/da
Publication of DK156399B publication Critical patent/DK156399B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156399C publication Critical patent/DK156399C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

DK 156399 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifrem-gangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte spiro-qui-nolylhydantoin-derivater, der kan anvendes ved behand-ling af visse kroniske komplikationer, der skyldes dia-5 betes mellitus, sâsom diabetiske katarakter, retino-pati og neuropati. Fremgangsmâden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Der har tidligere været gjort forskellige fors0g pâ at vinde hidtil ukendte og mere effektive orale anti-di-10 abetiske midler. Disse fors0g har i almindelighed invol-veret syntetisering af hidtil ukendte organiske forbindelser, navnlig suifonylurinstoffer, og bestemmelse af deres evne til i væsentlig grad at sænke blodsukkerni-veauer, nâr de indgives oralt. Der vides imidlertid kun 15 liât om virkningen af organiske forbindelser i henseende til at forebygge eller lindre kroniske komplikationer ved diabètes, sâsom diabetiske katarakter, neuropati og retinopati. I U.S.-patentskrift nr. 3.821.383 er det an-givet, at aldosereduktase-inhibitorer, sâsom 1,3-dioxo-20 lH-benz[d,e]-isoquinolin-2(3H)-eddikesyre og derivater deraf er anvendelige ved behandling af disse tilstande.
Sâdanne aldosereduktase-inhibitorer fungerer ved at hæm-me aktiviteten af enzymet aldosereduktase, der primært er ansvarligt for regulering af reduktionen af aldoser, 25 sâsom glucose og galactose, til de tilsvarende polyoler, sâsom sorbitol og galacticol, hos mennesker og andre dyr.
Pâ denne mâde hindres eller formindskes u0nskede akkumu-lationer af galacticol i linsen hos galactosæmiske perso-ner og af sorbitol i linsen, den perifere nervestreng og 30 nyrerne hos forskellige diabetiske personer. Sâdanne forbindelser er derfor af terapeutisk værdi som aldosereduktase-inhibitorer til bekæmpelse af visse kroniske diabetiske komplikationer, omfattende de af okulær art, da det er kendt pâ omrâdet, at tilstedeværelse af poly-35 oler i 0jets linse f0rer til kataraktdannelse med samti-digt tab af linseklarhed.
2
DK 156399B
Den foreliggende opfindelse angâr fremstilling af hidtil ukendte aldosereduktase-inhibitorer, der kan anvendes som terapeutiske midler til forebyggelse eller lindring af kroniske diabetiske komplikationer. Mere 5 specifikt angâr den fremstilling af hidtil ukendte spi-ro-quinolylhydantoin-derivater med formlerne:
0 0 %-NH -NH
hn \ hn \ 1° \ /o \ / ο 15 (i) · (ü) 20 eller basesalte deraf med farmaceutisk acceptable katio-ner.
Farmaceutiske kompositioner omfatter en farmaceutisk acceptabel bærer og en forbindelse med formlen (i) eller (ii) i en mængde, der er effektiv til at fore-25 bygge eller lindre diabetes-forbundne komplikationer, sâsom katarakter, neuropati eller retinopati.
Forbindelser med formlerne (i) og (ii) kan frem-stilles ved at omsætte den pâgældende hydroxyguinolin med en 3-halogen-propionsyre i nærværelse af en base, 30 sâsom et alkalimetalhydroxid, i almindelighed ved en temperatur pâ fra ca. 50°C til ca. 150°C. Foretrukne syrer ved denne reaktion er 3-brom- og 3-chlor-propion-syre. Denne dannede 3-quinolinoxy-propionsyre omdannes derefter til den tilsvarende keton med formlen: eller (ii) (iv)
DK 156399 B
3 ved opvarmning i nærværelse af en stærk syre, sâsom po-lyphosphorsyre, svovlsyre eller para-toluensulfonsyre, i almindelighed ved en temperatur pâ fra ca. 75°C til ca. 150°C. Reaktionen kan ogsâ gennemf0res ved at omsæt-5 te den substituerede propionsyre med thionylchlorid ved en temperatur fra ca. 10°C til ca. 40°C til dannelse af det tilsvarende syrechlorid efterfulgt af opvarmning i nærværelse af en Lewis-syre, sâsom aluminiumchlorid, i et indifferent organisk oplosningsmiddel, for eksempel 10 nitrobenzen eller nitromethan.
Ketonen med formlen (iii) eller (iv) kondenseres derefter med et alkalimetalcyanid, sâsom natriumcyanid eller kaliumcyanid, og ammoniumcarbonat til dannelse af den 0nskede spiro-guinolylhydantoin med henholdsvis form-15 len (i) eller (ii). Reaktionen gennemf0res i almindelighed i et indifferent polært organisk reaktionsopl0snings-middel, hvori bâde reaktanterne og reagenserne er gensi-digt blandbare. Poretrukne organiske opl0sningsmidler om-fatter, men er ikke begrænset til, cycliske ethere, sâ-20 som dioxan og tetrahydrofuran, lavere alkylenglycoler, sâsom ethylenglycol og trimethylenglycol, lavere alkano-ler, sâsom methanol, éthanol og isopropanol, og N,N-di-alkylalkanoamider, sâsom Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-di-ethylformamid og Ν,Ν-dimethylacetamid. I almindelighed 25 gennemf0res reaktionen ved en temperatur mellem ca. 50°C og ca. 150°C, fortrinsvis fra ca. 90°C til ca. 130°C, i I0bet af fra ca. 2 timer til ca. 4 dage, ait efter den anvendte temperatur. Selvom den ved reaktionen anvendte mængde af reaktanter og reagenser kan variere i nogen 30 grad, foretrækkes det at anvende i det mindste et lille molært overskud af alkalimetalcyanid-reagenset i forhold til ketonen med formlen (iii) eller (iv) for at opnâ det maksimale udbytte. Efter endt reaktion isoleres det 0n-skede produkt let pâ sædvanlig mâde, f.eks. ved f0rst at 35 fortynde reaktionsblandingen med vand og derefter afk0le den resulterende vandige opl0sning til stuetemperatur efterfulgt af syrning for at tilvejebringe den 0nskede spiro-guinolylhydantoin i form af et let udvindeligt ΙμιλΛ -Ρ·»1 Λ
DK 156399 B
4
Farmaceutisk acceptable basesalte kan let frem-stilles ud fra forbindelser med formlerne (i) og (ii) ved sædvanlige metoder. Sâledes kan disse salte let fremstilles ved at behandle sâdanne spiro-quinolylhy-5 dantoiner med en vandig opl0sning af den anskede farmaceutisk acceptable kation og inddampe den resulterende oplasning til tarhed, fortrinsvis under reduceret tryk. Alternativt kan en lavere alkansyreoplosning af for-bindelsen med formlen (i) eller (ii) blandes med et al-10 koxid af det 0nskede métal, hvorefter opl0sningen ind-dampes til t0rhed. Egnede farmaceutisk acceptable katio-ner til dette formâl omfattér, men er ikke begrænset til, kalium, natrium, ammonium, calcium og magnésium.
De omhandlede hidtil ukendte spiro-quinolylhy-15 dantoinderivater er anvendelige som aldosereduktase-in-hibitorer og er som sâdanne af terapeutisk værdi ved be-handling af kroniske komplikationer ved diabètes, sâsom katarakter, retinopati og neuropati. I den foreliggende sammenhæng menes behandling at omfatte bâde forebyggelse 20 og lindring af sâdanne tilstande. Den behandlede kan gi-ves forbindelserne ad forskellige veje omfattende oral og parentéral indgift. I almindelighed vil forbindelserne blive indgivet i doser pâ mellem ca. 1 og ca. 250 mg/kg legemsvægt af den behandlede person pr. dag. En 25 vis dosisvariation vil imidlertid nadvendigvis forekomme ait efter tilstanden af den person, der behandles, og den for anvendelsen ansvarlige person vil i hvert enkelt tilfælde bestemme den for den individuelle patient pas-sende dosis.
30 Forbindelserne kan indgives alene eller i kombina- tion med farmaceutisk acceptable bærestoffër, enten som en enkelt dosis eller som multiple doser. Egnede farma-ceutiske bærestoffer omfattér indifferente faste fortyn-dingsmidler eller fyldstoffer, stérile vandige opl0snin-35 ger og forskellige organiske opl0sningsmidler. De farina-ceutiske kompositioner, der dannes ved at kombinere de hidtil ukendte forbindelser med formlerne (i) og (ii) og de farmaceutisk acceptable bærestoffer, indgives derefter
DK 156399 B
5 let i forskellige dosisformer, sâsom tabletter,· pulvere, bolcher, sirupper eller injicerbare opl0sninger. De far-maceutiske kompositioner kan, om onsket, indeholde yder-ligere bestanddele, sâsom smags/duft-stoffer, bindemid-5 1er eller excipienser. Til oral indgift kan sâledes tabletter indeholdende forskellige excipienser, sâ-som natriumcitrat, calciumcarbonat og calciumphosphat, anvendes saminen med forskellige disintegrationsmidler, sâsom stivelse, alginsyre og visse komplekse silicater, 10 og sammen med bindemidler, sâsom polyvinylpyrrolidon, sucrose, gélatine og acacia. Endvidere er sm0remidler, sâsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum, ofte nyttige til tabletteringsformâl. Faste kompositioner af tilsvarende type kan ogsâ anvendes som fyldstof-15 fer i bl0de og hârde fyldte gelatinekapsler. Foretrukne materialer til dette formâl omfatter lactose eller mælke-sukker og h0jmolekylære polyethylenglycoler. Nâr der til oral anvendelse 0nskes vandige suspensioner eller elixi-rer, kan den væsentlige aktive bestanddel deri være kom-20 bineret med forskellige s0demidler eller smags/duft-stof-fer, farvningsmidler eller farvestoffer og, om 0nsket, emulgeringsmidler eller suspensionsmidler, sammen med fortyndingsmidler, sâsom vand, éthanol, propylenglycol, glycerol og kombinationer deraf.
25 Til parentéral indgift kan der anvendes opl0sninger af de hidtil ukendte spiro-quinolylhydantoiner med form-lerne (i) og (ii) i sesamolie eller jordn0ddeolie eller i vandig propylenglycol, sâvel som stérile vandige op-l0sninger af de tilsvarende vandopl0selige alkalimetal-30 eller jordalkalimetalsalte beskrevet ovenfor. Sâdanne vandige opl0sninger skal, om n0dvendigt, være passende pufret, og det flydende fortyndingsmiddel skal f0rst være gjort isotonisk med tilstrækkelig saltopl0sning eller glucose. Disse særlige vandige opl0sninger er specielt 35 egnede til intraven0s, intramuskulær, subcutan og intraperitoneal anvendelse. I denne sammenhæng er de anvendte stérile vandige medier aile let tilgængelige ved stan-dardteknik, der er velkendt pâ omrâdet. Endvidere er det
DK 156399B
6 muligt at anvende spiro-quinolylhydantoinderivaterne lo-kalt ved anvendelse af en passende ophthalmisk opl0sning der kan benyttes drâbevis til 0jet.
De omhandlede forbindelsers aktivitet som midler 5 til bekæmpelse af kroniske diabetiske komplikationer kan bestemmes ved en række biologiske eller farmakologiske standardpr0ver. Egnede pr0ver omfatter (1) mâling af de-res evne til at hæmme enzymaktiviteten af isoleret aldo-sereduktase, (2) mâling af deres evne til at reducere 10 eller hæmme sorbitol-akkumulering i ischiasnerven hos akut streptozotocinerede (dvs. diabetiske) rotter, (3) mâling af deres evne til at reversere allerede forh0jede sorbitolniveauer i ischiasnerven og linsen hos rotter med kronisk streptozotocin-induceret diabètes, (4) mâ-15 ling af deres evne til at forebygge eller hærame galacti-tol-dannelse i linsen hos akut galactosæmiske rotter, og (5) mâling af deres evne til at forhale kataraktdannelse og reducere graden af linseuklarheder hos kronisk galactosæmiske rotter.
20 Fremgangsmâden ifolge opfindelsen beskrives nær- mere gennem folgende eksempler.
Eksempel 1 a) 3-(8-Quinolinoxy)-propionsyre.
25 En opl0sning af 8-hydrozyquinolin (43,5 g, 0,30 mol) (Aldrich) i 150 ml 2N kaliumhydroxyd blev tilbagesvalet, mens en iskold opl0sning af 3-chlorpropionsyre (36 g, 0,33 mol) (Aldrich) i 165 ml 2N kaliumhydroxid blev til-sat i l0bet af 15 minutter. Reaktionsblandingens pH-vær-30 di holdtes ved pH 10 ved tilsætning af 5N kaliumhydroxid under tilsætningen og den pâf0lgende 1,5 timers tilbage-svalingsperiode. Efter afk01ing og filtrering blev blan-dingen bragt til'pH 6,0 raed 6N saltsyre og ekstraheret med 6 x 100 ml chloroform. Det vandige lag blev syrnet til 35 pH 3,8 med 6 N saltsyre, og det herved dannede bundfald blev frafiltreret og vasket grundigt med vand, hvorved vandtes 3-[8-quinolinoxy]-propionsyre (16,12 g, 25% ud-bytte), smp. 211-213°C.
DK 156399 B
7 b) Pyrano[3,2-h]quinolin-4-on
En opl0sning af 3-(8-quinolinoxy)-propionsyre (2,17 g, 0,010 mol) i 10 ml thionylchlorid holdtes i 1 time ved 20°C og blev derefter inddampet i vakuum. Inddamp-5 ningsresten blev suspenderet i 50 ml nitrobenzen, og aluminiumchlorid (1,50 g, 0,011 mol) blev tilsat. Blan-dingen blev opvarmet til 100°C i 1 time, afk0let og hældt over 200 ml IN saltsyre og 100 ml is. Det organiske lag blev fraskilt og vasket med 3 x 50 ml 6N saltsyre. De 10 samlede vandige fraktioner blev vasket med 3 x 100 ml ether og derefter gjort basiske med 6N natriumhydroxid og ekstraheret med 2 x 200 ml methylenchlorid. Denne organiske fase blev t0rret over magnesiumsulfat, affarvet med Darco, filtreret og inddampet i vakuum til en gui 15 rest, pyran[3,2-h]quinolin-4-on (450 mg, 23% udbytte). Omkrystallisation to gange af toluen gav materiale med smp. 177,5-180,0°C.
c) Spiro[imidazolidin-4,4'-pyrano[3,2-h]quinolin]-2,5-20 dion.
En opl0sning af 0,500 g (2,51 mmol) kaliumcyanid og 0,280 g (4,27 mmol) ammoniumcarbonat i 1,5 ml vand blev sat til en opl0sning af 130 mg (0,65 mmol) pyrano[3,2-h] quinolin-4-on i 1,5 ml éthanol ved 60°C. Reaktionsblan-25 dingen holdtes ved denne temperatur i 72 timer og blev derefter sat til 20 ml vand og kogt i 20 minutter. Den basiske blanding blev ekstraheret med 3 x 50 ml chloro-form, og blandingen blev gjort sur med IN saltsyre. Det efter filtrering og t0rring i vakuum vundne faste stof 30 (96 mg) blev omkrystalliseret to gange af éthanol, hvor-ved vandtes spiro[imidazolidin-4,4*-pyrano[3,2-h]quino-lin]-2,5-dion (36,0 mg), smp. 305°C (dek.).
Eksempel 2 35 a) 3-(5-Quinolinoxy)-propionsyre.
En opl0sning af 5-hydroxyquinolin (4,91 g, 0,0340 mol) (Aldrich) i 17 ml 2N kaliumhydroxid blev tilbage-svalet, mens en iskold opl0sning af 3-chlorpropionsyre 8
DK 156399 B
(4,05 g, 0,0373 mol) (Aldrich) i 18,6 ml 2N kaliumhydro-xid blev tilsat i l0bet af 1 minut. Blandingens pH-værdi holdtes ved pH 9,5 ved tilsætning af 2N kaliumhydroxid.
Efter 10 minutter fik blandingen lov at antage stuetempe-5 ratur og blev omr0rt i 16 timer. Opl0sningens pH-værdi blev indstillet pâ pH 3,8, og blandingen blev inddampet i vakuum til en rest, der blev s0jlechromatograferet pâ silicagel ved eluering med 4:1 ethylacetatrmethanol. Ma-teriale med Rf = 0,45 (tyndtlagschromatografi under an-10 vendelsé af 1:1 ethylacetat:methanol) vandtes og blev omkrystalliseret af vand, smp. 217-219°C.
b) Pyrano[2,3-f]quinolin-4-on.
Polyphosphorsyre (26 ml) blev opvarmet ved 90-95°C 15 og omr0rt, mens 3-(5-quinolinoxy)-propionsyre (2,60 g, 0,0120 mol) blev tilsat i smâ portioner. Efter opvarm-ning i 2 timer blev blandingen hældt i 200 ml isvand, gjort basisk til pH 10 med koncentreret ammoniumhydroxid og ekstraheret med 3 x 200 ml ethylacetat. Den samlede 20 organiske fase blev t0rret over magnesiumsulfat, filtre-ret og inddampet i vakuum til et fast stof, der blev omkrystalliseret af toluen, smp. 146-147°C, c) Spiro[imidazolindin-4,4'-pyrano[2,3-f]quinolin-2,5-25 dion.
Dehne forbindelse blev fremstillet ud fra pyrano-[2,3-f]quinolin-4-on pâ en mâde analog med den i Eksem-pel 1c) beskrevne, med den undtagelse at blandingen blev opvarmet i 48 timer med 3,6-ækvivalenter kaliumcyanid, 30 (172 mg, 64% udbytte), smp. 330°C.
Farmaceutisk afprovning
Forbindelserne fra eksemplerne 1c) og 2c) blev prævet for deres evne til at reducere eller hæmme aldo-35 sereduktaseenzymaktivitet, ved metoden beskrevet i U.S.-patentskrift nr. 3.821.383 og baseret pâ metoden ifolge Hayman et al., Journal of Biological Chemistry, 240, 877 ( 1965).- Det anvendte substrat var partielt renset

Claims (4)

25. Hæmning Forbindelse if0lge Tf5 mg/kg 10 mg/kg Eksempel 1c) 27 - Eksempel 2c) - 92 30
1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af spi-ro-quinolylhydantoin-derivater med den almene formel: DK 156399 B ov ^- üfH HN JÜu Y o ti l V / s _ x hvor: . Y y A er j eller N Y KJ ^ eller basesalte deraf med farmaceutisk acceptable kat-ioner, kendetegnet ved, at et alkalimetalcyanid og ammoniumcarbonat omsættes med en forbindelse med formlen: - 25 v--" hvor A er som ovenfor defineret, efterfulgt af halogenering og opvarmning i nærværelse af en base, til dannelse af forbindelsen med formlen I, hvorefter produktet, om 0nsket, omdannes til et farma-30 ceutisk acceptabelt basesalt ved omsætning med en ikke-toxisk base.
2. Fremgangsmâde if01ge krav 1, kendetegnet ved, at alkalimetalcyanidet er natriumcyanid.
3. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendeteg-35 net ved, at alkalimetalcyanidet er kaliumcyanid.
4. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen med et alkalimetalcyanid gen- DK 156399 B 1 1 nemf0res i en alkylalkohol med 1-3 C-atomer ved en tem-peratur pâ 90-130°C.
DK024280A 1979-01-22 1980-01-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-quinolylhydantoin-derivater DK156399C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US527879 1979-01-22
US06/005,278 US4176185A (en) 1979-01-22 1979-01-22 Spiro-quinolylhydantoins

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK24280A DK24280A (da) 1980-07-23
DK156399B true DK156399B (da) 1989-08-14
DK156399C DK156399C (da) 1990-01-08

Family

ID=21715098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK024280A DK156399C (da) 1979-01-22 1980-01-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-quinolylhydantoin-derivater

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4176185A (da)
EP (1) EP0014079B1 (da)
JP (1) JPS5840959B2 (da)
KR (1) KR830001940A (da)
AR (1) AR222685A1 (da)
AT (1) AT365588B (da)
AU (1) AU514271B2 (da)
CA (1) CA1140928A (da)
DE (1) DE3060079D1 (da)
DK (1) DK156399C (da)
EG (1) EG15085A (da)
ES (1) ES8103090A1 (da)
FI (1) FI69308C (da)
GR (1) GR72408B (da)
IE (1) IE49365B1 (da)
IL (1) IL59177A (da)
NO (1) NO152172C (da)
NZ (1) NZ192650A (da)
PH (1) PH15472A (da)
PT (1) PT70716A (da)
YU (1) YU41692B (da)
ZA (1) ZA80344B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4176185A (en) * 1979-01-22 1979-11-27 Pfizer Inc. Spiro-quinolylhydantoins
IE50332B1 (en) * 1979-11-13 1986-04-02 Ici Ltd 1'-substituted-spiro(imidazolidine-4,3'-indoline)-2,2',5-triones,processes for their manufacture and pharmaceutical compositions thereof
US4248882A (en) * 1980-02-12 1981-02-03 Pfizer Inc. Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines
JPS5745185A (en) * 1980-07-21 1982-03-13 Eisai Co Ltd Hydantoin derivative and its preparation
ATE10940T1 (de) * 1981-05-12 1985-01-15 Imperial Chemical Industries Plc Pyrrolderivate.
FI901087A0 (fi) * 1987-09-04 1990-03-02 Pfizer Azolidindionderivat.
US5068333A (en) * 1990-03-07 1991-11-26 Pfizer Inc. 6-chloro-3,4-dihydro-pyrano [2,3-b]pyridines having the R configuration

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1135915B (de) * 1961-06-29 1962-09-06 Asta Werke Ag Chem Fab Verfahren zur Herstellung neuer, antikonvulsiv wirksamer Spirohydantoine
US3876659A (en) * 1970-09-18 1975-04-08 Sandoz Ag Spiro tricyclic isoindolines
US4117230A (en) * 1976-10-18 1978-09-26 Pfizer Inc. Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4176185A (en) * 1979-01-22 1979-11-27 Pfizer Inc. Spiro-quinolylhydantoins

Also Published As

Publication number Publication date
NZ192650A (en) 1984-04-27
AU5476680A (en) 1980-07-31
US4176185A (en) 1979-11-27
DE3060079D1 (en) 1982-01-21
FI69308C (fi) 1986-01-10
IE800109L (en) 1980-07-22
AU514271B2 (en) 1981-01-29
EP0014079B1 (en) 1981-11-18
ATA26780A (de) 1981-06-15
CA1140928A (en) 1983-02-08
DK156399C (da) 1990-01-08
AR222685A1 (es) 1981-06-15
NO794318L (no) 1980-07-23
JPS55108873A (en) 1980-08-21
YU41692B (en) 1987-12-31
PH15472A (en) 1983-01-24
ZA80344B (en) 1981-02-25
IL59177A0 (en) 1980-05-30
IL59177A (en) 1982-11-30
IE49365B1 (en) 1985-09-18
PT70716A (en) 1980-02-01
NO152172C (no) 1985-08-14
EG15085A (en) 1986-12-30
ES487923A0 (es) 1981-02-16
YU13180A (en) 1983-01-21
GR72408B (da) 1983-11-02
ES8103090A1 (es) 1981-02-16
KR830001940A (ko) 1983-05-19
DK24280A (da) 1980-07-23
FI69308B (fi) 1985-09-30
EP0014079A1 (en) 1980-08-06
NO152172B (no) 1985-05-06
AT365588B (de) 1982-01-25
FI800163A7 (fi) 1980-07-23
JPS5840959B2 (ja) 1983-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1272984A3 (ru) Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей
AU719392B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds
CA1088073A (en) Hydantoin therapeutic agents
US4127665A (en) Thienohydantoin derivatives
FI110940B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinoloni- ja akridonijohdannaisten valmistamiseksi
DK156400B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosubstituerede spiro-hydantoin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf
FI93013C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridopyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi
US4181728A (en) Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives
US4307108A (en) Method for lowering sorbitol levels using spiro-imides
NO831473L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av benzoazacykloalkyl-spiro-imidazolidiner
DK156399B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-quinolylhydantoin-derivater
DK146689B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1',2',3',4'-tetrahydro-spiro(imidazolidin-4,4'-quinolin eller -pyrido(2,3-b)pyridin)-2,5-dion-forbindelser eller syreadditionssalte deraf
DK153947B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogensubstituerede benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyre-forbindelser eller c1-4alkylestere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser
EP0017477B1 (en) Spiro-quinolone hydantoins, pharmaceutical compositions containing them, and processes for their preparation
DK163924B (da) Spiro-oeimidazolidin-4,3'-azaindolinaa-2,2',5-trion-forbindelser og farmaceutisk praeparat indeholdende disse til behandling af med diabetes forbundne kroniske komplikationer
WO1993013092A1 (en) Imidazolidinedione derivatives
DK151811B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden
SU1189349A3 (ru) Способ получени 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей
US4442114A (en) Imide derivatives
US4471124A (en) Spiro-imide derivatives
FI81575C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-4,3'-azaindolin-2,2',5 -trionderivat.
CS273186B2 (en) Method of spiroimidazolidinedione production
JPH05148239A (ja) ヘンゾ［ｃフエナンスリジニユーム誘導体及びその用途
NO141517B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virskomme benzodipyran-karboksamido-tetrazolforbindelser
KR19990008646A (ko) 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed