UA121882C2 - Діазабензофторантренові сполуки - Google Patents
Діазабензофторантренові сполуки Download PDFInfo
- Publication number
- UA121882C2 UA121882C2 UAA201708745A UAA201708745A UA121882C2 UA 121882 C2 UA121882 C2 UA 121882C2 UA A201708745 A UAA201708745 A UA A201708745A UA A201708745 A UAA201708745 A UA A201708745A UA 121882 C2 UA121882 C2 UA 121882C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- ethyl
- mmol
- hexahydro
- independently selected
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 191
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- -1 methoxy, formyl Chemical group 0.000 claims description 110
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 17
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000269435 Rana <genus> Species 0.000 claims 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 136
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 82
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 description 48
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 30
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 29
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 29
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 18
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 9
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 9
- 230000001535 kindling effect Effects 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001787 epileptiform Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTCWJKHFXGXOQU-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethoxyoxan-3-amine Chemical compound COC1(OC)CCOCC1N UTCWJKHFXGXOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXGOXDLHSNHTCX-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethoxyoxan-3-ol Chemical compound COC1(OC)CCOCC1O BXGOXDLHSNHTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710170231 Antimicrobial peptide 2 Proteins 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N butan-1-one Chemical compound CCC[C]=O PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- VEPOHXYIFQMVHW-PVJVQHJQSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;(2s,3s)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.O1CCN(C)[C@@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 VEPOHXYIFQMVHW-PVJVQHJQSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- OIGRHMGALPXFHI-UHFFFAOYSA-N (sulfamoylamino)ethane Chemical compound CCNS(N)(=O)=O OIGRHMGALPXFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LORRLQMLLQLPSJ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Trithiane, Natural products C1SCSCS1 LORRLQMLLQLPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-N-[2-(4-methylpentan-2-yl)-3-thienyl]-3-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound S1C=CC(NC(=O)C=2C(=NN(C)C=2)C(F)(F)F)=C1C(C)CC(C)C PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- UDELMRIGXNCYLU-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyacetonitrile Chemical compound CCOC(C#N)OCC UDELMRIGXNCYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- BHQBQWOZHYUVTL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylbutoxy)ethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCCC1=CC=CC=C1 BHQBQWOZHYUVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LHASZEBEQGPCFM-CJFMBICVSA-N 2-amino-4-[(1r)-1-[[(6r)-6-[(5-chloro-2-methoxyphenyl)methyl]-7-oxo-3-(phenoxyamino)-5,6-dihydro-2h-1,4-diazepine-1-carbonyl]amino]propyl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H]1CNC(CN(C1=O)C(=O)N[C@H](CC)C=1C=C(N)C(C(O)=O)=CC=1)=NOC=1C=CC=CC=1)C1=CC(Cl)=CC=C1OC LHASZEBEQGPCFM-CJFMBICVSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- BHAKRVSCGILCEW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC(Cl)=N1 BHAKRVSCGILCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RUCLDQBBIJKQHO-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropylazanium;chloride Chemical compound Cl.CC(=O)CN RUCLDQBBIJKQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OIMRLHCSLQUXLL-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobutan-2-one Chemical compound CC(Cl)C(C)=O OIMRLHCSLQUXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VSYYQDBTLGSLRK-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethoxyoxan-3-one Chemical compound COC1(OC)CCOCC1=O VSYYQDBTLGSLRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWGBXAQMUBGGKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=N1 RWGBXAQMUBGGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FNWWXCLMWLVPJX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1O FNWWXCLMWLVPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241001516584 Andrya Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 240000008365 Celosia argentea Species 0.000 description 1
- 235000000722 Celosia argentea Nutrition 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 240000000731 Fagus sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 244000025361 Ficus carica Species 0.000 description 1
- 235000008730 Ficus carica Nutrition 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 101000575666 Mirabilis jalapa Antiviral protein MAP Proteins 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001098066 Naja melanoleuca Basic phospholipase A2 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000531207 Oxera splendida Species 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 240000005481 Salvia hispanica Species 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910008455 Si—Ca Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 244000300264 Spinacia oleracea Species 0.000 description 1
- 235000009337 Spinacia oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000270506 Tupinambis Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Chemical compound C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003479 dental cement Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- QGYKRMZPOOILBA-UHFFFAOYSA-N ethyl (2e)-2-amino-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(\N)=N\O QGYKRMZPOOILBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N gamma-Phenylpyridine Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930005303 indole alkaloid Natural products 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000004936 isatinoyl group Chemical group N1(C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003183 myoelectrical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003274 myotonic effect Effects 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JKDRQYIYVJVOPF-FDGPNNRMSA-L palladium(ii) acetylacetonate Chemical compound [Pd+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O JKDRQYIYVJVOPF-FDGPNNRMSA-L 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- LVOICKNPHXSSQM-UHFFFAOYSA-N prop-2-en-1-one Chemical compound C=C[C]=O LVOICKNPHXSSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Розкривається ряд діазабензофторантренових сполук. Даний винахід, зокрема, стосується сполуки, представленої формулою (I), її фармацевтично прийнятних солей або таутомерів. WO 2016/124129 PCT/CN2016/073143
Description
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
ЇООО1| Даний винахід стосується ряду діазабензофторантренових сполук, зокрема стосується сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятних солей або таутомерів.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
0002 Згідно з дослідженнями Всесвітньої організації охорони здоров'я (МИНО) мозковий інсульт після ішемічної хвороби серця став другою за значенням причиною смерті. Між іншим мозковий інсульт із високою ймовірністю призводить до фізичних недоліків та інвалідизації, а також серйозно впливає на якість життя пацієнтів та їх сімей. Тому необхідно знайти спосіб для поліпшення стану здоров'я пацієнтів з інсультом і відновлення функціонування їхнього організму і працездатності, щоб вони могли жити краще та мати позитивний прогноз. Це також є доцільним для полегшення тягаря не тільки для конкретних індивідуумів, але також для всього суспільства.
ІО0ОЗІ Вінпоцетин, представлений формулою В-ЇІ, являє собою індольний алкалоїд, який екстрагують із рослини барвінку малого. Вінпоцетин є високорозчинним у жирах і може легко проходити через гематоенцефалічний бар'єр, тому він може проявляти ефективність за високої концентрації в тканині головного мозку. Вінпоцетин був розроблений угорською компанією
Седеоп Кіспієг Со. у 1978 році. Історія його застосування в Європі становить уже більше 30 років. Його застосовують, головним чином, для поліпшення симптомів, викликаних залишковими явищами ішемічного інсульту, залишковими явищами крововиливу в головний мозок, атеросклерозом судин головного мозку тощо. Після того як вінпоцетин з'явився на ринку, його почали розглядатися як стандартний лікарський препарат для лікування серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань. Нещодавно було виявлено, що вінпоцетин може поліпшувати вікове порушення пам'яті і розумову діяльність здорових людей. Крім того, було виявлено, що вінпоцетин також є корисним у поліпшенні наслідків сплутаності свідомості, синдрому дефіциту уваги, дратівливості, зорових і слухових розладів, перепадів настрою тощо. а: ве ди й ту Ш- тат на Аа А. А
Га о їВв-п 0004) Частота виникнення мозкового інсульту й інвалідизація після нього є досить високими в Китаї, що стало важким тягарем для китайської системи медицини. Вінпоцетин широко застосовується для лікування мозкового інсульту й інших пов'язаних захворювань у Китаї і є
Зо основним терапевтичним засобом для поліпшення прогнозу мозкового інсульту. Проте терапевтичний ефект вінпоцетину є сумнівним, а біодоступність досить низькою. 0005) Епілепсія є синдромом хронічного рецидивного транзиторного порушення функції головного мозку і характеризується аномальним розрядженням нейронів у головному мозку, що призводить до ризику виникнення рецидивних нападів. Епілепсія є поширеним захворюванням нервової системи. Частота виникнення поступається тільки мозковому інсульту.
СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ЇО006| Метою даного винаходу є забезпечення сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятних солей або таутомерів, де
Я: впр Іф с М
Я й:
Кз) кожен із К: і Кз незалежно вибраний із Н, Е, СІ, Вг, І, СМ, ОН, ЗН, МН», СНО або СООН; або кожен із К: і Кз незалежно вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщених Ко!
С(-О)МНг, 5(-0)МН»г, 5(-0)2МН», Сі-іоалкілу, С:-огетероалкілу, циклічного Сз-іогідрокарбілу, гетероциклічного Сз-огідрокарбілу, Сі-зосалкілу, заміщеного Сз-лоциклогідрокарбілом або
Сз-логетероциклогідрокарбілом, Сі-іогетероалкілу, заміщеного Сз-оциклогідрокарбілом або
Сз-огетероциклогідрокарбілом, С:-іосалкенілу та С:і-логетероалкенілу;
Аг? вибраний із 5-б--ленного ненасиченого циклічного гідрокарбілу, 5-6-ч-ленного
Е Мах
Е Мая бу 7 | Кон . о . ненасиченого гетероциклічного гідрокарбілу, о, Ї нини ши (в) , (о) ному або о , кожен із яких необов'язково заміщений Ко;
Вої вибраний із РЕ, СІ, Вг, І, СМ, ОН, 5Н, МН, СНО, СООН, С(-О)МН», 5(-О)МН», 5(-О)2МНг або Ко»;
Вог вибраний із Сі-іоалкілу, Сі-логетероалкілу, Сз-лоциклоалкілу, гетероциклічного Сз-іоалкілу, аміноацилу або 5-12-членної ненасиченої гетероциклічної групи; при цьому "гетеро-» означає гетероатом або групу, що містить гетероатом, які вибрані з групи, що складається з -С(-О)М(Наз)-, -М(Вая)-, -С(-МАев)-, -55-0О)2М(Вав)-, -55-О)М(Ва?)-, -О-, -5-,.--0, -5,-0(-0)0-,-6(-0)-,-6(-5)-, -55-0)-, -55-0)2- і -МЩ(Нагв)С(-О)М(Нав)-; кожен із Каз-азз незалежно вибраний із Н, МН» або Ког;
Вог необов'язково заміщений Коо!;
Воої вибраний із Е, СІ, Вг, І, СМ, ОН, М(СНз)г, МН(СНз), МН, СНО, СООН, С(/-О)МН»,
З(-0О)МН:, 5(-0)2МН:, трифторметилу, амінометилу, гідроксиметилу, метилу, метокси, формілу, метоксикарбонілу, метансульфонілу або метилсульфінілу; число кожного з Кої, Воої, гетероатомів або груп, що містять гетероатом, незалежно вибране 30,1,2, 3.
Ї0007| В одному варіанті здійснення даного винаходу кожен із К. і Ез незалежно вибраний із
Во / роли Кола воює Моз Мі АХ
Н, до, О 0 7: або во; кожен із Віоїло5 незалежно вибраний із С-валкілу або С.і-вєгетероалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений Коої; або кожен із ЕК: і Кз незалежно вибраний із 5-6--ленного ненасиченого циклічного гідрокарбілу, 5-6--ленного ненасиченого
М
Е й т. и ва! й; Ген! 7 - о 7 гетероциклічного гідрокарбілу, о, | ; | ; о ; ів) або амур о , кожен з яких заміщений 0, 1, 2 або З Ко. 0008) В одному варіанті здійснення даного винаходу кожен із К:01-1о5 незалежно вибраний із
Е
Е
- Е . групи, що складається з Н, тт -и, НІ р і в , 0009 В одному варіанті здійснення даного винаходу кожен із К. і Ез незалежно вибраний із
Е б Ов -
І реа и р зр ЗШ з ван гоп ш Я У групи, що складається з Н, х, ; оо, о, о, о,
Е
Ко - Мо - о й І А Я ж з дв п МН
Ті рай до у 2. ще 5. Їх -ОВ4
Ї0010| В одному варіанті здійснення даного винаходу Кг вибраний із Т2з ;
Т22 - О2з р га рай р: р - и ши тя сх Е и , й 7 / 7 х В ! В рт. Ва: рай
Тах Ле о он зо У- т -- об я | он, Її, а
Ї он 7 Ге) и НОМ ; три р р ,; (в) , ів) або о ; де від нуля до двох 21-23 являють собою М, а інші являють собою С(Кі);
О2: вибраний із -С(На:)(Наг)-, -С- О)М(Наз)-, -«М(Нал)-, -С(- МАов)-, -5(-0)2М(Нав)-, -55-О(Ва?)-, -О-, -5-, -0(-030-,-6(-0)-,-6(-5)-, -54(-0)-,-55-0)»- або -М(Наг)С -О)М(Вав)-;
Тга вибраний із М або С(Ку); кожен із ЮОг22-га незалежно вибраний із -С(Нат)(Наг)-, -С(-0О)М(Наз)-, -М(Нал)-, -С(-МНвв)-, -5(-0)2М(Вав)-, -55-О)М(На?)-, -О-, -5-, -0(-0)0-,-6(-0)-,-6(-5)-, -55-0)-, -5(-0)2- або -М(Наг)С -О)М(Вав)-; від нуля до двох Т25-2о являють собою М, а інші являють собою С(Кі); необов'язково будь-які два з Ех і Ка1-ао зв'язані разом зі спільним атомом або групою атомів із утворенням одного або двох 3-8-членних кілець; кожен із Кі, Ви і Каг2 незалежно вибраний із Н, РЕ, СІ, ВГ, І, СМ, ОН, 5Н, МН», СНО, СООН,
С(-О)МН», 5(-0)МН» або 5(-0)2МН»; або кожен із Кі, Ва: і Каг2 незалежно вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщених Ко: Сі-ісалкілу, Сі-огетероалкілу, циклічного
Сз-огідрокарбілу або гетероциклічного Сз-огідрокарбілу, Сі-осалкілу, заміщеного
Сз-оциклогідрокарбілом або Сз-огетероциклогідрокарбілом, С:-іогетероалкілу, заміщеного
Сз-оциклогідрокарбілом або Сз-огетероциклогідрокарбілом, С:-іосалкенілу та С:і-огетероалкенілу.
Ї0О011| В одному варіанті здійснення даного винаходу кожен Ко незалежно вибраний із
Лв 7 . Тго. - т и тя" у
Т2ї 7 ра 24 ри 26 жене ШІ 22, х Х ак Ех код ом ШИ но к) ; ; або ; де А являє собою 3- 8-ч-ленний насичений або ненасичений карбоцикл або гетероцикл, кожен із яких необов'язково заміщений 0, 1, 2 або З Кі.
Ї0012| В одному варіанті здійснення даного винаходу кожен Ко» незалежно вибраний із й
М У
СЯ з щ-- або . 0013) В одному варіанті здійснення даного винаходу кожен із Ех і Каї-зз незалежно вибраний із Н, МНео або СМ; або С.-валкілу, С:і-єгетероалкілу, Сзєциклоалкілу, гетероциклічного Сз-валкілу, 5-6--ленної ненасиченої гетероциклічної групи або аміноацилу, кожен із яких необов'язково заміщений Коої; кожен із Ех і Каї-а2 незалежно вибраний із Е, СІ, Вг або І.
ЇО014| В одному варіанті здійснення даного винаходу кожен із Кі і Ка-о» переважно незалежно вибраний із С.:-валкіламіно, М, М-ді(С:-залкіл)аміно, С:-валкокси, С:-валканоїлу,
Зо С:-валкоксикарбонілу, С:-валкілсульфонілу, С:-валкілсульфінілу, Сз-циклоалкілу,
Сз-вциклоалкіламіно, гетероциклічного Сз-валкіламіно, Сз-єциклоалкокси, Сз-єциклоалкілацилу, циклічного Сз-валкоксикарбонілу, Сзвциклоалкілсульфонілу, Сз-вциклоалкілсульфінілу, аміноацилу або 5-6б--ленного ненасиченого гетероциклілу, кожен із яких необов'язково заміщений Роо:. 0015) В одному варіанті здійснення даного винаходу кожен із ЕК: і Каї-зо білош переважно незалежно вибраний із 5-6--ленного арилу або 5-6-членного гетероарилу, кожен із яких необов'язково заміщений Коо:. 0016) В одному варіанті здійснення даного винаходу кожен із Ех і Каї-зо більш переважно незалежно вибраний із фенілу, піридилу або тієнілу, кожен із яких необов'язково заміщений
Вооч.
Ї0О017| В одному варіанті здійснення даного винаходу у випадку наявності гетероатома або о , хо групи, що містить гетероатом, вони вибрані з О, М, 5, -0(-0)0О- або о що 0018) В одному варіанті здійснення даного винаходу кожен із ЕК: і Каї-з9 незалежно вибраний
Е Е Е Е
-- Е ; » Е-Ї. й із Н, Е, СІ, Ве, І, МН, СН, СМ, 77, Х ! р. ! ва ! ви ! 54 у, в у, , (Ф)
У. о-4 и МУ. У. (У. ду. х У. СУ... ав НО 00/00 -9.МШИ т | /х9 ми: Я
М лі о ' о '
Й о шко - и х МН М но 0-1, МН», / або / Де 00191 В одному варіанті здійснення даного винаходу кожен із К:-з незалежно вибраний із: кн й з. 7 ; й Й й щу йо ш р ря з пох й Му вай Ми З" шок ОТ Я --- те т дк а у Же с ра киш Ст но Ум -о о 7 ЩО -о о, ММ п- Щй Ех о ШИХ роя в. й «Ве Ма й ую ми Щ-о , жу що й п з-М о ее с-м . Зк-мой мо , й що .
Г.Я Що. а ЕЕ Мас су Мас і М. М. М. БЕ вот - Ц Мі Ма ши виш: ви вшв нш ж ше о ОКО ок жо, й І; щ-З 4 м. хх
І с й Шан, т
ЕК ши -7 : до ій дм що жо ж - в: У НЕ ВЕ Хей ;
Ж а й Я хо Ек) М ї : й сто, рок я
НО ЩО нов Що мемо ню-к ка
Мая п о. М лк й -й нку" уж ше в а -О ще 1 ме: і / чи |; - швене ВХ ша )
М з - 4 не х ше х М й х нот Й ;
Моя ; р: ро ЧЕ м пз у
Ше ї м як Маші «Ма 7 У
А -уоук вИ ; ж: - а: -о Оу Ос
Я К г ви що жі У
К ше ли ПІ / мн. Мне що ч щ що ке
Ї ї їм у он дн ще М ї ява АХ : .щкЯ о гак і х у - я т 7 а жк швів шани: пошив ші на оо их М ом 278 О або не - ер в о. мит
АК еп Маши" шї
Є док. що чи ява х ил: да Ї вм п их Ши -
Е т сей т М або М- й х ми м В. г Мет жу Мо ра Мо Мн С у Оу М Оз її -фК її Се Щі Оз ї ши. сей
ВМ ням аю о: зи ек; дня обу ШК Я р М вчи ноша ошвшо: Її М
БМ . ше лиш дн я тт ва ТИ
Е . ме
Я а : Як жна МИ Це зе" і ше ! авочи ше ИН: - . й М; ой ке: Є ПИ я пет й Вот
Он. і Я ГГ, а й о вбо а Й 0020) В одному варіанті здійснення даного винаходу сполука, її фармацевтично прийнятні солі або таутомери за п. 1 вибрані з:
Кк кА ССО А панни км а мод В а чи сл ж й т мити СТ т шк шк ай и і ї ! у 7 й й: ий т ше ра я в 7 р В А МО оял вай
Х. Б Ні С х Мі х Ши х он шо ши: ни ке в: 7 нти я чш. ве і: ша ха бо бо СО
Я ї і побут тя НЕ ик ку З в: сен чо о - а - М М те А Ві Ше
У т Й х бо з я птн
М їн ше шк Ран нн звОозшовОочиневошшновО й ій Ї са ве вав З З-а щ зи
С й ій і їй т чи Ей сет хори Я с ре дн 4 че ; же т й я 7 Ж й. шк ре ва НИ Май: рик,
Соч ср яд 1 щи шк шк ати й ї побути й Я | ! беди чав ІЗ і пер ит й Ки ше
Ат» ва ри Зде
Ж , оо т, о 7
Ко Ше - нта Кк ззочшозозновочнновОо о ; пе КО Ма Га о тв М. «Ан : жк не з А й с У х. - 3 ето 5 п-М . вм й о й ши. й
У 5 7 - «т пе й й:
Со шо о стін, Я Адя і я АХ
КА и ав в й зе с 5 Ге мя Ша т У. дини їв й сте з зай В ач - - мае ве їн (я 1 рт ще во ие
ОК тт ран дк днк й А З кати веб МКМ ву фут на вн | и ШУ т Я де - са с, ізн я т ке
С С во три іш а обои. й Ук Й Бай шр й Ух Мекрт ть, с м ная КО не -о ще - фан - ше ШИ ШИ її щ-о - тай --в пе Хо чн -В з ту кн рес ах р я ні Я в -х йо: й Ко вивоновОошоаонновОо
З пе З Ж т З беру Х, 7 не м Ж 2. о Ми пок і х і -- - -е зам ша ОХ ува т Маще м м сти -а Б и в т - Її Е Г-- є зу у : КЕ 7 ще - -о -ш : ; , ово вис Сл пр є е Г | я 7 «и себе ТИМ, і дей кй ДАМ, у ечя зни хи МУ Ах у НІ ІФ і АЄ : в Н в - - і Я як Ми ЕТ - ва Буша 3-й ЩІ ма ї ї с є ї с . но я а , МВ чі Й і. ще й указ ра Ї я Ншелу Р «Я ан киш кри ер на
Її еС Ав. Кт Й Ї Я з й Я їн; ї Ті и ит ва ве й в ан чн рі т- ЕЗ Й З ; А -и Ба У в - р щи ох ще шия у -к р; рань і; Ей З 7 Х 7 о й ее М я клем бек и х й Я 7 й я нн нкі ная. 7 т
Зурллллляи вс тет і: Ер з ра ще г виш пери ит о в и В їні ра ї вза а ск М " лим ї ее те Ї т і й АХ | й вро дес Ме й фл т «ке Ат вої с Е К рак В вс хх тн щ-й те ЩО; Е т я 7 щ- М те г , : , щі
С г ні соді . ЕШКІ шк: о ре жен ци чи, що Уще шо хх й ве ! вана: те я Х в З Н й в «їй й у вай і: се а ни и Ї : то ! гу М щ-ї но п дути : З ща а с сятон їх щ Мои Кий
М Ї и йе н Щ ї , : / . ко - ту ж що ці пи вшс: ше ше ВШ ий а я кет ЗОВ І. сх ЦЕ тв щ" іх
В з і ве й м ще і Ї З М ту йо Ви ох шві А я в ШУ ї
КЯ є Ко - зу т; ша - зу ди т Щ хо
Ж фах ва 00» й ! Я ї -к
Се - дочннях . х ни для мя чех й кі й ше те пит Ср с С | їні Я їні об кури М,
Й І Во ная їж М ї т «із Н впли ко й : пі Бай У хи Ай - зи
Я х І че рих ї Кк Ус у ки ка - ; -ї й - жа у рано Е - й т ою т Ю;
п
Я ше плям с: М Ї Кн зав у
М А те, 3 в З я де нія Й ХК Ї
ЗК сини КА -еурму
М ую -и ие сн, Кн о - ЩІ и що г - р а ше і ; й с Й Не . БУ . с р дня яв ва
ЩІ ї ЩІ ши ! Її чо щи Т В Хай ц" я в ай еу и З й ШЕ
Що бери Щ ду ин Щ Мод ра мив З
У 6 М а -к | ту - ее не в . г. о з - З ; ей ; а щи альня
КАТ
Ви Ше и ст пкт св рин м. А ; ще В а От я с. З Кк МЛ ж і Ум З А як ие Ук,
Кк - зв ї зу м -а Йо і. ІК Ь 1 ! с ов і Ди Хату т ше -їй4 х
К й -о я р о
Я Й і 7 ех а й "тод дна од
В ШІ ш- І ВИ У ян М С» пд ТИ, й боки й шли
УТ ша зву Ї --в З Н в Женя що ща Й Марат ве - х, -ї ї -- її ї о ня 5. в р -
Й й ї тен Що палив
Охвео очно Овен і 4 - -7 ск 5 й кн, ак
Її Гі гор ори ше з а ЯМ -й зу УкМ ве М ї Бан о І | з «1 ї ї и ї З Н ї-- ЗИ ку
Ме ти фея х Ди и щ тр А ї. и -- ї ї -Кх Й І сей, т х ї м, Б с ре ри - МА
Н Й ї Й 7 м- й и а Кік т де о . иВитя з - вань м й ки кит іч з ре у атм т у і буку но б бите щ ри -и ле я сь Ге тан що о древа
Я чаї й : Я ні Е Н Н В чі ! ой кияни о Фі Мох, М й Ми бити пи Їюйний тен Ен а Н з Мкх х х мк т К щ-а ли 5-6 - | бо М ту и су дет, судини Мн она йевео с яна шт ше Ж Гу! я Ей Я зе со нвйй м З їй Е ; ки Зниєни Море вс хід є ій В я є ч ї й е - іх т що 7 або во т 0021 У даному винаході також передбачається застосування сполуки, її фармацевтично прийнятних солей або таутомерів у виготовлені лікарського препарату для лікування апоплексії головного мозку або епілепсії.
Визначення
І0022| Якщо не визначено інше, використовувані в даному документі терміни та фрази мають значення, визначене нижче. Якщо певний термін або фраза конкретно не визначені, то такий термін або фраза не повинні вважатися невизначеними. Переважно терміни використовуються в їхніх загальноприйнятих значеннях. Використовувані в даному документі назви торгових марок призначені для позначення відповідних продуктів або активних інгредієнтів.
ІОО23| Сті-то вибраний із Сі, Сг, Сз, Са, Св, Св, С7, Св, Со або Сто; і Сз-ло вибраний із Сз, Са, Св,
Св, С7, Св, Со або Со. 0024) Сі-іоалкіл або гетероалкіл, циклічний Сз-огідрокарбіл або гетероциклічний гідрокарбіл,
Сілоалкіл або гетероалкіл, заміщені циклічним Сз-огідрокарбілом або гетероциклічним гідрокарбілом, включають без обмеження наступні групи:
Сі-оалкіл, Сі-зосалкіламіно, М,М-ді(С:-ісалкіл)аміно, С:-тоалкокси, С:-оалкілацил,
Сі-лоалкоксикарбоніл, Сі-зсалкілсульфоніл, Сі-ісалкілсульфініл, циклічний Сз-ісалкіл, циклічний
Сз-салкіламіно, гетероциклічний Сз-ісалкіламіно, циклічний Сз-салкокси, циклічний
Сз-оалкілацил, циклічний Сз-осалкоксикарбоніл, циклічний Сз-осалкілсульфоніл, циклічний
Сз-салкілсульфініл; метил, етил, пропіл, ізопропіл, -СНаС(СНз)(СНзуОН), циклопропіл, циклобутил, пропілметилен, циклопропіоніл, бензилокси, трифторметил, амінометил, гідроксиметил, метокси, форміл, метоксикарбоніл, метилсульфоніл, метилсульфініл, етокси, ацетил, етилсульфоніл, етоксикарбоніл, диметиламін, діетиламін, диметиламінокарбоніл, діетиламінокарбоніл;
М(СНз)», МН(СНзг), -СН»СЕз, -СН2СНоСЕз, -СНаСНоЕ, -СНаСНав(-0)2СНз, -СНеСНоСМ,
СМ
- з; Е А МН» А, СМ У ул ллю чних с , , , Я ; л -«СНСнН(ОН)СНЗ)», -
СНеСН(РЕуХСсН»з)2, -«СНаСНоЕ, -СНоСЕ»з, -«СНаСНоСЕ», -СНа.СНаМН», -«СНСНгОН, -СНСНгОСН»», -
СнНСнН.НгОоСснН», -СНАСНаМ(СНз)»2, -1-0)2СНз, -«СНаСНг(-О)2С Нв, хи і а ее хо -а ММ, яко Ко В; дхххххх К й я
Ме ян и : " В. - Й ей ; в, на ее чі лк соя ме не п Мох
Моно, З шк - -а в, КА -5 че ха я лк хи бу ра : ї 5 у. й у; ї х ще Її. хай хоийно вк У КАК 7 ее фея Е У т, Ж «В о КИ вон, хін, ню, с:
І каш ши ше ми и ни ЩІ нн І КИ дач шко «ДЕ НИ 7 | М не шви Я во во Го. ! МАМО. о це хо с й т Мод т- ; Не ей мех миня | ше ше, МАМ ни ше НО,
ММ» -МН вт я х й жом, чі ше
С
; сі че ши НЯ 1 у ле Пур-х о Коти у й и и А и ниці ле а п ЧИ НИ вия б т, б-у Ще з у ; вч; ,; о з Мих - г ньо : ря кт з-нн 7. ГГ. !
Мі і ооо Ж вс х ле ,
Й уУ- Мн -- бук їй я У м Я-х А ! -- і / х і З Н же / шк п ще. он КА Ка й чи . Ох , ву , ад КУ
КЗ я з У че рт дня чи 7 Я. -- І Її І т Е і шк - та - ИЙ, и Й -- м дет а ох
С-Н на и НИ ки 7 СйнЕ Ще ; з Ж хх р- 2-х 7 м-н кох
У чі ї - ; пня х
СА К у Я кош Мини шко г Б во. иМ сю, й я, с яти а за, зо. мий ак ок, ії о-т-- о о щи меш реве ОТ
С ля ДЕ я К- і: знав М; -й «у ! й х, «і шин, шану , тя М. ди У жк р са Шон і г их і ев. рем / ж х « у; У у; ше
ХО де М й КИМ у; а на я п и ІНН п, пол пан и ха? БК ж?
БУ . Яуть, я рт кчих ми зай д. пре» У
У пи: пи и чи чи ЧУ . Н ві он ї ї Й у КЕ г; - м ЧИЙ -МК
Ам, й -Ф у М ); ! т де ку р Ру й чн сесищи Шон тек зони, ню, хі 95 7 У 090
Ні У й щі - Ак -К Е Е М-М щу че як нащ м- шк - п, ТЕ, КЕ. ж. Ка, хх й
Кі сл Х ше я ни км
У я ну ке 7 к-- М, К С 7 Ко / шк Мах, -М --М -М одяя я ; Жділня Кш--
В: Ще тю рах т,
МН. о. ОН, О-. О--, щи в, що ще в я» пи: она У
К ); ка .чщ Ч; г У --М Кк --М --М ще Кі нею х г - зе й Й - ре см. М. и. М, -щО -
. МИ пе ви у кА б ж
Пн, а К-т а г ; ; і |; ї х а ї У їх Ка й ! чи У дк х й -о, хо і м К. 7 і - М ій -М, я р ше я-К р й я М Я х ч. і шо -еф ее ном й НУ ит ; ча СООМе ний
КЕ й у; й хв . з ваш ох гру ! У к-М У ше: і У «і Мо
Мн - ї о г но ЧИ щі Щі ши
ФК АКА дО хе ки, Хан Ху, І чаї чай м Я зи че а едини А уюнх Шен позу й У Ох ї Ух й У 7 х ки мч Мч ККУ хв
М он - он т, 4 т ля - Малих «-- кн а-Ч т мк ко. КЕ. о й -
РУ щи У г» В в. м. -й й ГУ г (У м ве ши - Ак як ; щи ши и Но
ЕК, Я 7 й 5 тп КЕ У де
ЗК У (4
У й
У, Уж ще й й р сі 5-х ж (о шк млн: шли о ния: й -в - 8 ЕЯ - М, Мснй й Где га. ке ДЕ
Шан те М Ме порт / 5 ву у ван їз ем ї |; С ? х С І; чи М М. ве х-М щ.. В М -в ее зони Ї в» мож хе М и З ще
ЗУ ше т В КА М й о, С т 5 2 З 7 ! п в «Кодрня Ще вод ( У р хи КГ ь ія . І : сеТтУ -и п Ше НИ ДЕ -ьи е- Й з у ї и В де З
У м-н с Н Мн уми
Її МАМ КЕ. б ч ої реє "ЩІ, хх тий я ту, сеї Б х
К ! оз
ЩА ЕХ, 7 ші ж. тя . ЕМ І феніл, тіазоліл, біфеніл, нафтил, циклопентил, фуран, З-піролініл, піролідин, 1,3-діоксолан, піразоліл, 2-піразолініл, піразолідиніл, імідазол, оксазоліл, тіазоліл, 1,2,3-імідазоліл, 1,2,3- триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 4Н-піраніл, піридил, піперидиніл, 1,4-діоксан, морфолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазиніл, 1,3,5-тритіан, 1,3,5-триазиніл, бензофураніл, бензотієніл, індоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл або хіноксалініл;
миши ооо / ха и .ч я як 7 І У в па зоогестес й кХ гх ї я У мі ; ХУ Ж |; й 5
М У а і 2 КА- 2 Кі
Я У дит й ж 5 і Й Н щі ; іч Й І , Нм ,; -КН : о я в
Її. Ши ден : Е В з шу
Вг І В З ї к о а я ре ц я Г ! '
Г Ї ДІ Г ЩІ рум
Чу іш с ЩІ | : «оту Ш--- -« т ве ра ж й з пк дн іа в т, я ре раї ї- --й (й м З. є хи Сай х ї- х Й у
У Я чих Кий Де: а
С ее т шк и М шт І Шк: п у ! : ра 6 де фена «Х. де -. А я Я ч й а роя 2 З У У / 7 м ше а вай ж Дн че ра С ! Кк : ї
Гм ЩІ: що ши їх ей - ДГ Й Й . й г й
Дня нт | ан я вит щі в, г Ве ша ши ! р ке ДЕ ре с у в ке ке о н тегу ей ; -
І0025| Використовуваний у даному документі термін "фармацевтично прийнятний" стосується таких сполук, речовин, композицій і/або лікарських форм, які на усталену думку медиків є придатними для приведення в контакт із тканинами людини та тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень та відповідають обгрунтованому співвідношенню користь/ризик.
І0026| Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосуються солей сполук за даним винаходом, які одержані з використанням відносно нетоксичних кислот або основ і сполук, які мають конкретні замісники, за даним винаходом. Якщо сполуки за даним винаходом містять відносно кислотні функціональні групи, то солі приєднання основи можна одержати шляхом приведення в контакт нейтральної форми таких сполук із достатньою кількістю основи в чистому вигляді або у придатному інертному розчиннику. Фармацевтично прийнятні солі приєднання основи включають солі натрію, калію, кальцію, амонію, органічного аміну або магнію або подібну сіль. Якщо сполуки за даним винаходом містять відносно основні функціональні групи, то солі приєднання кислоти можна одержати шляхом приведення в контакт нейтральної форми таких сполук із достатньою кількістю кислоти в чистому вигляді або у придатному інертному розчиннику. Приклади фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти включають солі, одержані з неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, бромистоводнева, азотна, карбонова, моногідрокарбонова, фосфорна, моногідрофосфорна, дигідрофосфорна, сірчана, моногідросірчана, йодоводнева або фосфітна кислота тощо, а також солі, одержані з відносно нетоксичних органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, ізомасляна, малеїнова, малонова, бензойна, бурштинова, пробкова, фумарова, молочна, мигдальна, фталева, бензолсульфонова, п-толілсульфонова, лимонна, винна, метансульфонова кислота тощо.
Також включені солі амінокислот, такі як аргінат тощо, і солі органічних кислот, таких як глюкуронова або галактуронова кислота тощо (див., наприклад, Вегде еї аї, "Рпагтасешіісаї зайв", дошгта! ої Ріпаптасешіса! Зсієпсе 66: 1-19 (1977)). Деякі конкретні сполуки за даним винаходом містять як основні, так і кислотні функціональні групи, які дають можливість перетворювати сполуки в солі приєднання основи або кислоти.
І0027| Нейтральні форми сполук переважно відновлюють шляхом приведення солі в контакт із основою або кислотою й виділення початкових сполук традиційним способом. Початкова форма сполуки відрізняється від різноманітних сольових форм деякими фізичними властивостями, як наприклад розчинність у полярних розчинниках. 0028) Як використовується в даному документі, "фармацевтично прийнятні солі" стосуються похідних сполук за даним винаходом, де початкову сполуку модифікують шляхом одержання їхніх кислих або основних солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають без обмеження солі мінеральних або органічних кислот із основними залишками, такими як аміни, лужні або органічні солі з кислотними залишками, такими як карбонові кислоти тощо.
Фармацевтично прийнятні солі включають традиційні нетоксичні солі або солі четвертинного амонію з початковою сполукою, утворені, наприклад, із нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Наприклад, такі традиційні нетоксичні солі включають без обмеження солі, одержані з неорганічних й органічних кислот, вибраних із 2-ацетоксибензойної, 2- гідроксиетансульфонової, оцтової, аскорбінової, бензолсульфонової, бензойної, дикарбонової, карбонової, лимонної, едетової, етандисульфонової, 1,2-етансульфонової, фумарової, глюкогептонової, глюконової, глутамінової, гліколевої, гліколіларсанілової, гексилрезорцинової, гідрабамінової, бромистоводневої, хлористоводневої, йодоводневої, гідроксималеїнової, гідроксинафтойної, ізетіонової, молочної, лактобіонової, лаурилсульфонової, малеїнової, яблучної, мигдальної, метансульфонової, напсилової, азотної, щавлевої, памової, пантотенової, фенілоцтової, фосфорної, полігалактуронової, пропіонової, саліцилової, стеаринової, надоцтової, бурштинової, сульфамінової, сульфанілової, сірчаної, танінової, винної, толуолсульфонової.
І0029| Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом можна синтезувати за допомогою традиційних хімічних способів із початкових сполук, що містять кислотні або основні залишки.
Загалом такі солі одержують шляхом введення в реакцію цих сполук у формі вільної кислоти або основи зі стехіометричною кількістю придатної основи або кислоти у воді, або в органічному розчиннику, або в суміші обидвох. Загалом переважними є неводні середовища, такі як етер, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил.
ЇООЗОЇ На додаток до сольових форм у даному винаході передбачаються сполуки, які мають
Зо форму проліків. Проліки на основі сполук, описаних у даному документі, легко зазнають хімічних змін у фізіологічних умовах з утворенням сполук за даним винаходом. Крім того, проліки можуть бути перетворені в сполуки за даним винаходом за допомогою хімічних або біохімічних способів у середовищі іп мімо.
Ї0О0ОЗ1| Деякі сполуки за даним винаходом можуть існувати в несольватованих формах, а також у сольватованих формах, зокрема в гідратованих формах. Загалом сольватовані форми рівноцінні несольватованим формам і охоплюються обсягом даного винаходу. Деякі сполуки за даним винаходом містять асиметричні атоми вуглецю (оптичні центри) або подвійні зв'язки.
Рацемати, діастереомери, геометричні ізомери й окремі ізомери охоплюються обсягом даного винаходу. 00321 Графічні зображення рацемічних, амбіскалемічних і скалемічних або енантіомерно чистих сполук, використовуваних у даному документі, були взяті з Маєнйг, У. Спет. Ей. 1985, 62: 114-120. Безперервні та пунктирні клиноподібні лінії використовуються для позначення абсолютної конфігурації стереоцентру, якщо не вказано інше. Якщо сполуки, описані в даному документі, містять подвійні зв'язки олефінів або інші центри геометричної асиметрії, і якщо не вказано інше, то мається на увазі, що сполуки включають як Е, так і 7 геометричні ізомери.
Аналогічно всі таутомерні форми включені в обсяг даного винаходу.
ЇООЗЗ| Сполуки за даним винаходом можуть існувати в конкретних геометричних або стереоіїзомерних формах. Даний винахід охоплює всі такі сполуки, зокрема цис- і транс-ізомери, (-)- її (8)-енантіомери, (К)- ії (5)-енантіомери, діастереомери, (0)-ізомери, (І)-ізомери, їхні рацемічні суміші й інші їхні суміші, такі як енантіомерно або діастереомерно збагачені суміші, які підпадають під обсяг даного винаходу. Додаткові асиметричні атоми вуглецю можуть розташовуватися в заміснику, такому як алкільна група. Усі такі ізомери, а також їхні суміші призначені для включення в даний винахід. 0034) Оптично активні (К)- і (5)-ізомери і а- та І-їізомери можна одержати з використанням хіральних синтонів, хіральних каталізаторів або хіральних реагентів або розділити з використанням традиційних методик. Наприклад, якщо необхідний конкретний енантіомер сполуки за даним винаходом, то його можна одержати шляхом асиметричного синтезу або шляхом дериватизації з хіральним допоміжним реагентом, при цьому одержану в результаті діастереомерну суміш відокремлюють і допоміжну групу віддеплюють з одержанням чистих бо необхідних енантіомерів. Альтернативно, якщо молекула містить основну функціональну групу,
таку як аміногрупа, або кислотну функціональну групу, таку як карбоксильна група, то діастереомерні солі можуть бути утворені з відповідною оптично активною кислотою або основою з наступним розділенням утворених таким чином діастереомерів шляхом фракційної кристалізації або хроматографічних способів, відомих із рівня техніки, а потім виділенням чистих енантіомерів. Крім того, відокремлення енантіомерів і діастереомерів часто виконують із застосуванням хроматографії, під час проведення якої використовують хіральні стаціонарні фази, необов'язково в комбінації з хімічною дериватизацією (наприклад, утворення карбаматів із амінів).
Ї0ООЗ5І| Сполуки за даним винаходом також можуть містити долі ізотопів атомів у одному або більше атомів, що складають такі сполуки, які не зустрічаються у природі. Наприклад, сполуки можуть бути мічені радіоактивними ізотопами, такими як, наприклад, тритій (Н), йод-125 (1251) або С-14 (152). Усі ізотопні варіанти сполук за даним винаходом, незалежно від того, радіоактивні вони чи ні, призначені для охоплення обсягом даного винаходу.
ЇООЗ3б6| Термін "фармацевтично прийнятний носій" або "фармацевтично прийнятне середовище" стосується будь-якого складу або середовища-носія, які забезпечують належну доставку ефективної кількості активного засобу, визначеного в даному документі, не завдаючи під час цього негативного впливу на ефективність біологічної активності активного засобу, і які достатньо є не токсичними для хазяїна. Ілюстративні носії включають воду, масла, як рослинні, так ії мінеральні, основи для крему, основи для лосьйону, основи для мазі тощо. Ці основи включають у себе суспендувальні засоби, загусники, засоби, що сприяють проникненню, тощо.
Їхній склад добре відомий фахівцям у галузі фармацевтичних засобів для місцевого застосування. Додаткову інформацію стосовно носіїв можна знайти в Кептіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу. 2151 Е4а., Пірріпсой, МиШіатв 8 УМІКіп5 (2005), який включений у даний документ за допомогою посилання.
Ї00О37| Термін "наповнювач" загалом стосується носіїв, розріджувачів та/або середовищ, необхідних для складання ефективної фармацевтичної композиції.
ЇООЗ8| У контексті лікарських засобів або фармакологічно активних засобів термін "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" стосується нетоксичної, але достатньої кількості лікарського засобу або складу для забезпечення потрібного ефекту. У контексті складів для перорального застосування за даним винаходом "ефективна кількість" активної речовини в композиції стосується кількості, необхідної для досягнення потрібного ефекту під час її застосування в комбінації з іншою активною речовиною в композиції.
Ефективна кількість різниться для кожної окремої людини в залежності від віку та загального стану здоров'я реципієнта, а також від конкретної активної речовини. Відповідну ефективну кількість у кожному окремому випадку може визначити фахівець у даній галузі техніки з використанням традиційного тестування. 0039 Термін "активний інгредієнт", "терапевтичний засіб", "активна речовина" або "активний засіб" стосується хімічної сполуки, яка є ефективною в лікуванні порушення, захворювання або розладу в суб'єкта цільової групи.
Ї0040| Термін "заміщений" означає, що будь-який один або більше атомів водню при конкретному атомі заміщений(заміщені) замісником або замісниками, зокрема дейтерієм і варіантами атома водню, за умови, що валентний стан конкретного атома є нормальним і заміщена сполука є стабільною. Якщо замісник являє собою кетонову групу (тобто 0), це означає, що заміщені два атоми водню. Заміщення кетонами не відбуваються в ароматичних групах. Термін "необов'язково заміщений" означає, що він може бути заміщеним або не заміщеним. Якщо не вказано інше, тип і кількість замісників можуть бути довільними за умови, що їх можна одержати хімічним шляхом.
Ї00411| Якщо будь-яка змінна (наприклад, К) зустрічається більше одного разу в композиції або структурі сполуки, її визначення у кожному випадку є незалежним. Таким чином, наприклад, якщо група заміщена 0-2Е, то група необов'язково може бути заміщена не більше ніж двома, і в кожному випадку К має незалежне значення. Крім того, комбінація замісників і/або їхніх варіантів допускається тільки у тому випадку, якщо така комбінація буде утворювати стабільну сполуку. 0042) Якщо зв'язок замісника може поперечно зв'язуватися з двома атомами в кільці, то такий замісник можна зв'язувати з будь-яким атомом у кільці. Якщо у викладеному замісникові не вказано, за допомогою якого атома він приєднаний до загальної структури формули, зокрема сполуки, яка конкретно не згадується, то замісник може бути зв'язаним за допомогою будь-якого з його атомів. Комбінація замісників і/або їхніх варіантів допускається тільки у тому випадку, якщо така комбінація призводить до стабільної сполуки.
Ї0043| Замісники для алкільних і гетероалкільних груп (зокрема тих груп, які зазвичай згадуються як алкілен, алкеніл, гетероалкілен, гетероалкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, циклоалкеніл і гетероциклоалкеніл) загалом згадуються як "алкільні замісники". Вони можуть бути вибрані без обмеження із однієї або більше наступних груп: -В', -
Ов -0, -МА -М-ОВ", -МА'В", -5К", галоген, -5ІВ'В"В", С(СО)В" -С(О)8", -СО28", -«СОМВ'В", -
ОС(О)МВ'В", -МА'Є(О)В", МАЄ(О)МА В", -МА'Є(О)2В", -МА""-С(МА'В"В")-МА,
МА"С(МА'ЯВ") МА", -5(О)18" -5(0)28", -550)2МА'В", МАО", -СМ, -МО», -Мз, -СН(РИ): і фтор(Сі-Са)алкіл, при цьому число замісників становить від О до (21т'-1), де т" являє собою загальне число атомів вуглецю в таких групах. Переважно кожен із ЕК, КК", Кк", "і незалежно являє собою водень, заміщений або незаміщений гетероалкіл, заміщений або незаміщений арил (наприклад, арил, заміщений 1-3 атомами галогену), заміщений або незаміщений алкіл, алкокси, тілзалюокси або аралкіл. Наприклад, якщо сполука за даним винаходом включає в себе більше однієї групи КЕ, то кожна група К вибрана незалежно, і, отже, якщо сполуки за даним винаходом містять більше однієї групи ЕС, К", ЕК", К"" або "" у випадку, коли К і К" приєднані до одного й того ж атома азоту, вони можуть зв'язуватися із атомом азоту з утворенням 5-, 6- або 7-членного кільця. Наприклад, -МЕ'К" призначений для включення без обмеження 1-піролідинілу і 4-морфолінілу. Згідно з вищенаведеним обговоренням замісників фахівцям у даній галузі техніки буде зрозумілим, що термін "алкіл" призначений для включення груп, в яких атоми вуглецю зв'язані з групами, відмінними від атома водню, такими як галогеналкіл (наприклад, -СЕз, -СНеСЕз) й ацил (наприклад, -С(О)СНз, -С(О)СЕз, -ЧО)СНгОСН»з тощо). 0044) Аналогічно замісникам, описаним для алкільних радикалів, замісники для арилу і гетероарилу загалом згадуються як "замісники арильної групи", які вибрані, наприклад, із -Н., -
ОВ -МАВ, -5Е, галогену, -5БІВ'В"В", С(СО)В -С(О)В -СО28 -СОМА'В", -ОС(О)МА В", -
МА"С(О)В МА'Є(О)МА"В", -МА"С(О)2В «МА -С(МА'В"А "МА", МА""С(МА'В"-МА", -5(О)8, -
З(О)28 -5(О)2МА'В", МА"БО»В, -СМ, -МО», -Мз, -СН(РНИ)», фтор(Сі-Са)алкокси та фтор(Сі1-
Сд)алкілу, де їхнє число варіюється від нуля до загального числа відкритих валентностей в ароматичній кільцевій системі; і де кожен із ЕК, К", КК", Кк" її К"" переважно незалежно вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу,
Зо заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероарилу. Наприклад, якщо сполука за даним винаходом включає в себе більше однієї групи К, то кожна із груп К вибрана незалежно, як кожна із груп ЕК, БК", КК", в" і", у випадку присутності більше однієї з цих груп.
Ї0045| Два замісника при суміжних атомах арильного або гетероарильного кільця необов'язково можуть бути заміщені замісником формули -Т-С(0)-(САА)а-О-, де Ті незалежно являють собою -МВ-, -О-, -СВЕА'- або одинарний зв'язок, і д являє собою ціле число від 0 до 3. Альтернативно, два замісника при суміжних атомах арильного або гетероарильного кільця необов'язково можуть бути заміщені замісником формули -А-(СНг)--В-, де А і В незалежно являють собою -САВ-, -О-, -МВ-, -5-, -5(0)-, -5(0)2-, -50)2МА- або одинарний зв'язок, і г являє собою ціле число від 1 до 4. Один із одинарних зв'язків утвореного таким чином нового кільця необов'язково може бути заміщеним подвійним зв'язком. Альтернативно, два замісника при суміжних атомах арильного або гетероарильного кільця необов'язково можуть бути заміщені замісником формули - (САВА )5-Х-(СВ'В")а-, де 5 і а незалежно являють собою цілі числа 0, або 1, або 2, або 3, і Х являє собою -О-, -МВ"-, -5-, -5(0)-, -5(0)2- або -5(Ф)2МВ-.
Замісники К, РК, К" ії КК" переважно незалежно вибрані з водню або заміщеного або незаміщеного (С, або С», або Сз, або Са, або Сх, або Св)алкілу.
Ї0046| Якщо не вказано інше, терміни "галогенід" і "галоген" окремо або як частина іншого замісника стосуються атомів фтору, хлору, брому або йоду. Крім того, мається на увазі, що такий термін як "галогеналкіл" включає моногалогеналкіл і полігалогеналкіл. Наприклад, термін "галоген(С1і-Са)алкіл" призначений для включення без обмеження трифторметилу, 2,2,2- трифторетилу, 4-хлорбутилу і З-бромпропілу.
Ї0047| Приклади галогеналкілу включають без обмеження трифторметил, трихлорметил, пентафторетил і пентахлоретил. Термін "алкокси" стосується алкілу, описаного вище, який містить конкретне число атомів вуглецю, приєднаних за допомогою кисневого містка. Сч- валкокси включає в себе Сі, С2, Сз, Са, Св і Свалкокси. Приклади "алкокси" включають без обмеження метокси, етокси, н-пропрокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н- пентилокси та 5-пентилокси. Циклоалкільні групи включають у себе насичені циклічні групи, такі як циклопропільні, циклобутильні або циклопентильні групи. Сз7/циклоалкіл включає в себе Сз,
Са, С», Св і С7циклоалкіл. Алкеніл містить лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, в якому один або більше вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків, як наприклад у вінілі та пропенілі, розташовані в будь-якій із стабільних ділянок ланцюга. 00481) Терміни "галогенід" або "галоген" стосуються фтору, хлору, брому та йоду.
Ї0049| Якщо не вказано інше, термін "гетеро" стосується гетероатома або гетерорадикала (тобто групи, що містить гетероатом), зокрема відмінних від вуглецю (С) та водню (Н) атомів і груп, що містять ці гетероатоми, таких як кисень (С), азот (М), сірка (5), кремній (51), германій (Се), алюміній (А), бор (В), -О-, -5-, -0, -5, -0(-0)0-, -Ф(-0)-, -б(-5)-, -5(-0), -5(-0)»2-, і необов'язково заміщених -С(-О)3М(Н)-, -М(Н)-, -С(-МН)-, -5-0)2М(Н)- або -5(-:0)М(Н)-.
ЇОО5О| Якщо не вказано інше, термін "кільце" стосується заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, гетероциклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклоалкенілу, циклоалкінілу, гетероциклоалкінілу, арилу або гетероарилу. Як описано в даному документі, "кільце" включає в себе моноциклічне, біциклічне, спіро, конденсоване кільце або кільце із внутрішнім містком.
Число атомів у кільці зазвичай визначають за кількістю членів у кільці, наприклад, "5-7--ленне кільце" означає, що в кільцевій структурі розміщено від 5 до 7 атомів. Якщо не вказано інше, кільце необов'язково містить від 1 до З гетероатомів. Таким чином, термін "5-7-членне кільце" включає, наприклад, фенілпіридин і піперидиніл; проте термін "5-7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце" буде включати піридил і піперидиніл, але не феніл. Термін "кільце" також включає в себе кільцеву систему, що містить щонайменше одне кільце, при цьому кожне кільце незалежно лежить у межах визначень, описаних вище.
Ї0051| Якщо не вказано інше, термін "гетероцикл" або "гетероцикліл" стосується стабільного моноциклічного, біциклічного або трициклічного кільця, яке містить гетероатом або групу, що містить гетероатом, яке може бути насиченим, частково ненасиченим або ненасиченим (наприклад, ароматичним) і містить атоми вуглецю та 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5; при цьому будь-який із гетероциклів, описаних у даному документі, може бути конденсованим із бензольним кільцем із утворенням біциклічного кільця. Необов'язково гетероатоми, що являють собою азот і сірку, можуть бути окиснені (тобто МО і (Ор). Атом азоту може бути заміщеним або незаміщеним (тобто М або МЕ, де К являє собою Н або інші замісники, які вже були визначені в даному документі). Гетероциклічне кільце може бути приєднане через його бокову групу за допомогою будь-якого гетероатома або атома вуглецю, що призводить в результаті до утворення стабільної структури. Якщо одержана сполука є стабільною, то гетероциклічні кільця, описані в даному документі, можна заміщати по атому вуглецю або азоту. Атом азоту в гетероциклічному кільці необов'язково може бути кватернізованим. У переважному варіанті здійснення якщо загальне число атомів 5 і 0 в гетероциклічному кільці перевищує 1, то ці гетероатоми не є суміжними один з одним. В іншому переважному варіанті здійснення загальне число атомів З і О в гетероциклі становить не більше 1. Використовувані в даному документі терміни "ароматична гетероциклічна група" або "гетероарил" означають стабільне 5-, 6- або 7-ч-ленне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце або 7-, 8-, 9- або 10-членне біциклічне гетероциклільне ароматичне кільце, що містить атоми вуглецю та 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5. Атом азоту може бути заміщеним або незаміщеним (тобто М або МК, де К являє собою Н або інший замісник, який вже був визначений у даному документі). Необов'язково гетероатоми, що являють собою азот і сірку, можуть бути окиснені (тобто МО і (Ор). Необхідно зазначити, що загальне число атомів 5 і О в ароматичному гетероциклі становить не більше одного. Кільце із внутрішнім містком також лежить у межах визначення гетероциклу. Кільце із внутрішнім містком утворюється у випадку приєднання одного або більше атомів (тобто С, О, М або 5, які визначені в даному документі як "атоми, що утворюють містки") до двох атомів вуглецю або атомів азоту, що не є суміжними. Переважні приклади атома(атомів), що утворюють містки, в кільцях включають без обмеження один атом вуглецю, два атоми вуглецю, один атом азоту, два атоми азоту або одну групу, що містить зв'язок вуглець-азот. Необхідно зазначити, що місток завжди перетворює моноциклічне кільце у трициклічне кільце. У кільці з внутрішнім містком замісник у кільці також може бути присутнім в містку.
І0052| Приклади гетероциклічних сполук включають без обмеження акридиніл, азоциніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензімідофураніл, бензгідрилфеніл, бензоксазоліл, бензоксазолініл, бензотіазоліл, бензотриазоліл, бензотетразоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, бензімідазолініл, карбазоліл, 4аН-карбазоліл, карболініл, хроманіл, хромен, цинолініл, декагідрохіноліл, 2Н, бН-1,5,2-дитіазиніл, дигідрофуро|2,3-б|гетрагідрофураніл, фураніл, фуразаніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Н-індазоліл, індоленіл, індолініл, індолізиніл, індоліл, ЗН-індоліл, ізатиноїл, ізобензофураніл, піран, ізоіндоліл, ізоіндолініл, ізоіїндоліл, індоліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, метилендіоксифеніл, морфолініл, 60 нафтиридиніл, октагідроізохіноліл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-
оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксиіндоліл, піримідиніл, фенантридил, фенантроліл, феназин, фенотіазин, бензоксантиніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, піперидон, 4-піперидон, піпероніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридоксазоли, піридімідазоли, піридотіазоли, піридил, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, 2Н-піроліл, піроліл, піразоліл, хіназолініл, хіноліл, 4Н-хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрохінолініл, тетразоліл, 6Н-1,2,5-тіадіазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4- тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тієнантрил, тіазоліл, ізотіазолілтієніл, тієніл, тієноксазоліл, тієнотіазоліл, тієноімідазоліл, тієніл, триазиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4-триазоліл і ксантил. Конденсовані та спіросполуки також включені.
ЇОО5З3| Якщо не вказано інше, термін "гідрокарбіл" або його гіпонім (наприклад, алкіл, алкеніл, алкініл, феніл тощо) окремо або як частина іншого замісника стосується лінійного, розгалуженого або циклічного вуглеводневого радикала, який може бути насиченим, моно- або поліненасиченим; може бути моно-, ди- або полізаміщеним; може бути одновалентним (наприклад, метил), двовалентним (наприклад, метилен) або полівалентним (наприклад, метеніл); і може включати в себе двовалентний або полівалентний радикал, що має вказане число атомів вуглецю (наприклад, Сі-:1о означає від 1 до 10 атомів вуглецю), або їхні комбінації.
Приклади "гідрокарбілу" включають без обмеження аліфатичний та ароматичний гідрокарбіл.
Аліфатичний гідрокарбіл є лінійним або циклічним, зокрема без обмеження алкіл, алкеніл та алкініл. Ароматичний гідрокарбіл включає без обмеження 6-12-ч-ленний ароматичний гідрокарбіл, такий як бензол, нафталін тощо. У деяких варіантах здійснення термін "алкіл" означає лінійний або розгалужений радикал або їхню комбінацію, який може бути насиченим, моно- або поліненасиченим, і може включати в себе двовалентний і полівалентний радикал.
Приклади насичених вуглеводневих радикалів включають без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, втор-бутил, ізобутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропілметил і гомологи або ізомери н-пентилового, н-гексилового, н-гептилового, н- октилового радикалів тощо. Ненасичений алкіл містить один або більше подвійних або потрійних зв'язків, при цьому приклади ненасиченого алкілу включають без обмеження вініл, 2- пропеніл, бутеніл, кротил, 2-ізопентеніл, 2-(бутадієніл), 2,4-пентадієніл, 3-(1,4-пентадієніл),
Зо етиніл, 1- і З-пропініл, З-бутиніл та їхні вищі гомологи та ізомери.
Ї0054| Якщо не вказано інше, термін "гетерогідрокарбіл" або його гіпоним (наприклад, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, гетероарил тощо) окремо або в комбінації з іншим терміном стосується стабільного лінійного, розгалуженого або циклічного вуглеводневого радикала, що складається з певного числа атомів вуглецю і щонайменше одного гетероатома, або їхньої комбінації. У деяких варіантах здійснення термін "гетероалкіл" окремо або в комбінації з іншим терміном стосується стабільного лінійного, розгалуженого вуглеводневого радикала, що складається з певного числа атомів вуглецю і щонайменше одного гетероатома, або їхньої комбінації. У типовому варіанті здійснення гетероатоми вибрані з В, 0, М або 5, при цьому атоми азоту та сірки необов'язково можуть бути окиснені, і гетероатоми, що являють собою атоми азоту, необов'язково можуть бути кватернізованими. Гетероатоми В, 0, М та 5 можуть розміщуватися в будь-якому із внутрішніх положень гетерогідрокарбільної групи, зокрема в положенні, в якому гідрокарбіл приєднується до залишку молекули. Приклади включають без обмеження -СН2-СН»2-О-СНз, -СНа-СНа-МН-СНз, -СН»-СНа-М(СНз)-СНз, -СНе-5-
Сно-СНз, -СН»-СНе, -5(0)-СНз, -СН»-СНе-5(0)2-СНз, -«СН-СН-О-СНз, -«СН»-АСН-М-ОСНз і -«СН-СН-
М(СНз)-СНз. Не більше двох гетероатомів можуть бути розташовані послідовно, як наприклад, -
СНно.-МН-ОСсН». 0055) Терміни "алкокси", "алкіламіно" та "алкілтіо" (або "тіоалкокси") використовуються в їхньому звичайному розумінні і стосуються таких алкільним груп, які приєднані до залишку молекули за допомогою відповідно атома кисню, аміногрупи або атома сірки.
Ї0056)| Якщо не вказано інше, терміни "циклогідрокарбіл", "гетероциклогідрокарбіл" або їхні гіпоніми (наприклад, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкеніл, циклоалкініл, гетероциклоалкініл тощо) окремо або в комбінації з іншими термінами стосуються циклічного варіанта "гідрокарбілу", "гетерогідрокарбілу" відповідно. Крім того, у випадку гетерогідрокарбілу або гетероциклогідрокарбілу (наприклад, гетероалкілу, гетероциклоалкілу) гетероатом може займати положення, в якому гетероцикл приєднується до залишку молекули. Приклади циклоалкілу включають без обмеження циклопентил, циклогексил, 1-циклогексеніл, З-циклогексеніл, циклогептил тощо. Необмежувальні приклади гетероциклілу включають 1-(1,2,5,6-тетрагідропіридил), 1-піперидиніл, 2-піперидиніл, З-піперидиніл, 4- морфолініл, З-морфолініл, тетрагідрофуран-2-іл, тетрагідрофураніндол-3-іл, тетрагідротіофен- бо 2-іл, тетрагідротіофен-З-іл, 1-піперазиніл і 2-піперазиніл.
ЇОО57| Якщо не вказано інше, термін "арил" означає поліненасичений ароматичний вуглеводневий замісник, який може бути моно-, ди- або полізаміщеним, і може являти собою одне кільце або декілька кілець (переважно від 1 до З кілець), які конденсовані одне з одним або ковалентно зв'язані. Термін "гетероарил" стосується арильної групи (або кільця), що містять від одного до чотирьох гетероатомів. В ілюстративному варіанті здійснення гетероатоми вибрані з В, М, О ї 5, при цьому атоми азоту та сірки необов'язково окиснені, й атом азоту необов'язково кватернізований. Гетероарильна група може бути приєднана до залишку молекули за допомогою гетероатома. Необмежувальні приклади арилу або гетероарилу включають феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-біфеніл, 1-піроліл, 2-піроліл, З-піроліл, З-піразоліл, 2- імідазоліл, 4-імідазоліл, піразиніл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 2-феніл-4-оксазоліл, 5-оксазоліл, 3- ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, 2-фурил, 3-фурил, 2- тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-бензотіазоліл, пуриніл, 2-бензімідазоліл, 5-індоліл, 1-ізохінолініл, 5-ізохінолініл, 2-хіноксалініл, 5-хіноксалініл, 3- хінолініл і б-хінолініл. Замісники для кожної з арильної та гетероарильної кільцевих систем вибрані з прийнятних замісників, описаних нижче. 0058) Для спрощення, термін "арил" у разі використання в комбінації з іншими термінами (наприклад, арилокси, арилтіо, аралкіл) включає як арильні, так і гетероарильні кільця, як визначено вище. Таким чином, термін "аралкіл" призначений для включення таких радикалів, в яких арильна група приєднана до алкільної групи (наприклад, бензил, фенетіл, піридилметил тощо), зокрема до таких алкільних груп, в яких атом вуглецю (наприклад, метиленова група) був заміщений, наприклад, атомом кисню, як наприклад феноксиметил, 2-піридилоксиметил, 3-(1- нафтилокси)пропіл тощо. 0059 Термін "група, що відходить" стосується функціональної групи або атома, які можуть бути заміщені іншою функціональною групою або атомом під час реакції заміщення (наприклад, нуклеофільного заміщення). Ілюстративні групи, що відходять, включають, наприклад, трифлат; хлор, бром, йод; сульфонові естерні групи, такі як мезилат, тозилат, брозилат, нозилат; ацилокси, як наприклад ацетокси, трифторацетокси тощо.
І0ОО6ОІ Термін "захисна група" включає без обмеження захисну групу для аміногрупи, захисну групу для гідроксигрупи або захисну групу для тіолової групи. Термін "захисна група для
Зо аміногрупи" стосується захисної групи, придатної для попередження побічних реакцій в місці амінного азоту. Ілюстративні алкільні захисні групи включають без обмеження форміл; ацил, такий як алканоїл (наприклад, ацетил, трихлорацетил або трифторацетил); алкоксикарбоніл, такий як трет-бутоксикарбоніл (Вос); арилметил, такий як бензил (Вп), тритил (Тг), 1,1-біс(мет) тощо; арилметоксикарбоніл, такий як бензилоксикарбоніл (Сб) і 9-фторенілметоксикарбоніл (Етос); арилметил, такий як бензил (Вп), тритил (Ттг), 1,1-біс-(4--метоксифеніл)метил; силіл, такий як триметилсиліл (ТМ5) та трет-бутилдиметилсиліл (ТВ5) тощо. Термін "захисна група для гідроксигрупи" стосується захисної групи, придатної для попередження побічних реакцій з гідроксилом. Ілюстративні захисні групи для гідроксигрупи включають без обмеження алкіл, такий як метил, етил і трет-бутил; ацил, такий як алканоїл (наприклад, ацетил); арилметил, такий як бензил (Вп), пара-метоксибензил (РМВБ), 9-фторенілметил (Ет) («Ф4 дифенілметил(бензгідрил) (ОРМ); силіл, такий як триметилсиліл (ТМ5) і трет- бутилдиметилсиліл (ТВ5) тощо.
Ї0061| Сполуки за даним винаходом можна одержати за допомогою різноманітних способів синтезу, добре відомих фахівцям у даній галузі технікию, зокрема за допомогою варіантів здійснення, описаних нижче, варіантів здійснення, що поєднують у собі варіанти здійснення, описані нижче, та інші способи синтезу, й еквівалентних альтернатив, відомих фахівцям у даній галузі техніки. Переважні варіанти здійснення включають без обмеження такі варіанти здійснення за даним винаходом. (0062) Використовувані в даному винаходу розчинники є комерційно доступними.
Ї0О6З| Використовувані в даному документі скорочення являють собою наступне: водн. означає водний; НАТО означає гексафторфосфат О-7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'- тетраметилуронію; ЕОС означає гідрохлорид М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодиїіміду; т-
СРВА означає З-хлорпероксибензойну кислоту; екв. означає еквівалент; СО! означає карбонілдиімідазол; ОСМ означає дихлорметан; РЕ означає петролейний етер; БІАО означає диізопропілазодикарбоксилат; ОМЕ означає М,М-диметилформамід; ОМ5БО означає диметилсульфоксид; Е(ОАс означає етилацетат; ЕН означає етанол; МеонН означає метанол;
СВ7 означає бензилоксикарбоніл (який використовують як захисну групу для аміногрупи); Вос означає трет-бутилкарбоніл (який використовують як захисну групу для аміногрупи); НОАс означає оцтову кислоту; МасмМВНз означає ціаноборогідрид натрію; к.т. означає кімнатну бо температуру; О/М означає протягом ночі; ТНЕ означає тетрагідрофуран; ВосгО означає ди-трет-
бутилдикарбонат; ТЕА означає трифтороцтову кислоту; СІРЕА означає диізопропілетиламін;
ОСІ означає тіонілхлорид; СЗЗ» означає сірковуглець; Т5ОН означає пара-толуолсульфонову кислоту; МЕ5І означає М-фтор-М-(фенілсульфоніл)бензолсульфонамід; МС5 означає 1- хлорпіролідин-2,5-діон; п-Ви4МЕ означає фторид тетрабутиламонію; іІРгОН означає 2-пропанол; т. пл. означає температуру плавлення; ТМ5СЕЗ означає (трифторметил)триметилсилан; ТСОЇ означає 1,1"-тіокарбонілдиімідазол; Ру означає піридин; НОВІ означає 1-гідроксибензотриазол;
ПІЕА означає М,М-диізопропілетиламін; М5СІ означає метилсульфонілхлорид; То5МІС означає пара-толуолсульфонілметилізоціанід; твти означає О-бензотриазол-М, М,М'М'- тетраметилуронійтетрафторборну кислоту; МУМ означає реакцію в умовах мікрохвильового випромінювання; ОАБТ означає трифторид дієтиламіносірки; ОМА-ОМА означає диметилацеталь М,М-диметилацетаміду; АН означає алюмогідрид літію; РО означає йодзобензол; ОСЕ означає дихлоретан; ЕОСІ означає гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіміду; ММО означає М-метилморфоліноксид.
Ї0064| Назви сполукам надавала людина або за допомогою програмного забезпечення
СпетОгам/?, і комерційно доступні сполуки описані з назвами з каталогами, наданими постачальниками. 0065) Сполуку за даним винаходом можна одержати згідно з наступними схемами.
схема А во р ке й оо шо | С | "В: ча Б с ан. ; 7 М. масо в п м шк. цит НО нини вом Оки т 3 о - т С дз п
Я | Ї ні тМВста вий рр на --я ---і 2-5 і: св ща дн Ше
Схема А де ять т р
СТИ зап, СОКО Со а ве МЕТРА п а ЕС ові
Но ши і. 3 щ -о не. ле - с з. шк ізопентилвітрит г. в й ше аск НЕ са ре в сну т Кей іє З ли що. Ася пт Шкя до ви ї - еВ Ше не ? с«семалд?
ГЕ Вк а І Ще ним чи : - ЗМ. си ще кнан КА те чне
Схема Аз " ет : вся донні тя
За Воця Е це М ле р ит ж й ; ж Ше
Схема А р що як пе для о: Ина ак З ОВК, вк шк сх Зк НИ зви ра
Ач че ман, тнЕ во. люодчиия купу ВК мкВ ри цк
Б ї - 5 -я
Схема А зд ся ду св
С їні МЕ уні вбере МНАСІ, МАТТНЕ подій рт и сть З нор пани
З Ше З ше
Схема В рн ше ше я декаріхневнювавня» нн ше мі люксвн МОЯ І жо ШК тку х лк Мат, зрєхковив а спрмкижни ет Ах «на ин в битий во чи : бе ще
З Е Х З ме ї її о й з т
Схема ВІ шк длллчл б, шо нщОоснох йо ак ря її ни я чі А тий ж ШЕ ф т кі к ши г нан ної нан т
Ну и дк тішит не ре ши ми шу ї в
З -е В ЕМ ін сві бойки. и пили чо І
АССНІ, ватрівання г Б би . Й х З й
ЗЕ ул ж- о
МОПЛЮЕЗВЛКИНКОВЕ КУ о ЧИ ньЯ г «1
У т ви Ех З
Марки і
Мей - аз 4 ій
Схема БО шк г ШЕ ше
Е пн. вом Кт и РОС ода чня кНАЄННОЇ м А - юіЙА-4-А -- -кк З ва Ї --ящое-е Ех т І - юн - но. ін мнинуз ном ит ши ЕТ понти кл й т г ет - й панк, - а фе 8 ще 1 н й чі т тя в ем т.
Я Н --- - --- : Я наче о ши і ї - о М на шен пе С ща їв З ем
В М й З тер За з ; --6 В
Нами Вау і Й Клич
ЕЙ з бе І: С на" в ситу й ко я ще 3 дез ван І і ---
НМ ся сум ЕЗДе КИ: зі Ки кит ЕЕ Шираня ей ни" т р-н й
СД во ва тв р (оРуСОзО РУ я вен 0 меюмоної ще ще КН.
НМ Зедеж тних НЕ м. АЖ мавоКк. ОМ Ме а
Її Е Кушнй Е Ен т Е к т- Ши: -е МЕ -- що" в-я й оо
Схема ВІЗ
Кая я й я сю в й Е о : К пи
САМЕ, Ху А, ВВОК, зує, НО фі Тен ци з вн ак З ВЖК, зоке, НИЄ ше щк
Валя ЕВЕ НОВА ер очи
КТ КК с НА но 7 Та 7 їх - їхема На ! 15,
А де . я р тре МН ї | НІ мікракені льне | з ні з ве ант соб, дожон и М З вивроінкувааня ве но 5 М. сн ооо: Ов уу ТЕТ. НОВТ. МЕ пк С вай д-р июня я Кей - в-а -
Схема НО мчав чсї Се ше ї ов БОМ Я щь щось ор тк : .
Ї -- « 6 - Я»ЯЬЗ ЕКС йти ке ; ї ї Ай цк во м вон М. вУТНЕ ва ка "Релеуєюз, ЕНН сн ол Не тс лан зим вальсне випромінннашня ве с з т Ма тю,
ТЯ не КЕ я Ли Ті зай Вона НОЇ ще ВАД вена
ЕКЗ нн т | " А у сяк не і хм т тити й ЄМаж йтния Я ій шк дит» я се я ша ; с й- Ї 2 ва фо 7 Фор 00 Бо
Схема Ве т оон : то 7 Ше щи ще З | чн
Ке А ТВ в ув "шк шій осьовий Мн» «а ше ай нн ан ни У ноут т кн у Ко НЕ г з Яни чи з х ї с
Ра Ме в! я Ма я ть бе ря
Ав ши
Сесо» Фе мамене зай е и яння й ї ни ! й а ї- і не у і толусть ПС У. Фе тих тНЕ І-й ух сн
КО : К-т о в-о й но їв т
Схема ВІ висип ,Оошннни вис -е 7 ІЙ ж ин к З Ей Е ВЕБ вия ие - и чн и ня и ще
Її с їй с ет
М ЧК Ка
Схема НЕ синя : й се ни расннння р шк
ЇЇ їв : й Ї в я й ві сао у тівазретамів , х Щ. в ци я нате з НСудіоксає нау ще у с 2 а МЕ НІ з о шк їн півидяниМесНі Со
З гак син ря В
Як Ї се ми й су АС ше ЯКЕ Ве сівби нив ме я З Х1 нау я р -х ше ей х х
В - в о в /
Схема БО о вс дич. ва ве весни ново Со
Ії Я рота а І роя де З ЕК Ше ї і пРпайсввум й Х М З : пани а оо І сь не. те НАУИТМЕАЯТМ Її Її КУ р 5 у їе "ше во і;
Я ї схема НІЙ сх Ше в шт п шк я ще (че; фі У В. | уттрв ери У) серія Здеміаве неви нвн ве
Ор а Ка С. - юо«НН---к і ї І В ж ме. пи дк ау и: аа ї - заб ї о пику мить з я
СА о не 7 З сао ЗИ вия убити " дини й
Бо кое
Схема ВІЇ ст йо мив ин пси дО оС С 55 кеан У пюЕсМА з" в мннНо один Ш чули соту В Мен, вода Ка ша ей в у В бек -в з ет, шк я Коди шо че ФІ ех пен ваг ос І З я а
До яти й І А ж ри я ци ГА Ас фун деиний щи г ше жк з зн
У ве че пт сао ше У. в, са ; в той ОМАНОО во ще ще Аня з. мине ра
Ї та ВОСЬ. СНОМ, нагрівання в Б зі зворотня я холоднзьинкхом
Схема ВІ? чн чик ви я ве от и в я хни Ей ій Й по чний чо Мабдс, ЕШН тр Бази зем Ше з - «М 7
ОМ о й з виб зетрві і щі тв, дити МВі тн Ше ка АД Ше ит дет а а - дм й Скема ІЗ о виш те ч «бен наве одним
КЕ ч Сич й | - Фі кв, АНТ Її я. Ж 5-8 ми ний (ОСТЬЮВ. ше ме не в зи х ПМЕЛЯ ВАЛ в м м-н жи
ВОЖткат, ЕЮМІК Ї. яння, - 65 «5 - -- - - - -тет сь Що чо тв зе
Схема НІЯ опт вк шо шо ен пери мн гів) : Ям ще м. Що них РОК ІМ в ій Т З а нн І : 1 оон тт т ж ав НАПУВЕАЛЖМ еру сн ве за т
З те Га -щ м в т
Схема Ві щи ще США ШО
Ін су Я ----- о І І-Й п
Міннав? зе неї я м, ре ях рев шк у т, Баш сли Е Вт о Ї я я М. ла о Ще в 75 нні пінні нні нінніннінннній т Й нні нні ніякі ї я ї 3
НКУ ит НАТІЖЕААЮМ еле А. МАУ ши ри фо» ши ша УТ ка ИН ой ши код РдЯЙ и ших
РОСЬйМИ МЕ Н - 5 5 Я ---к Меси итених снЖ М шк Я З с г кі
Схема Біб
Ба - шо Має шт
Ї (ні Ї в вш МОВ, тр о; дк й як М" ва це З Ї З : дерти дос б м дютний ноу шиї Рв ос І зи Ше нагрівання зі 54 те и й А зВОрсиВ Гесссв і , Ше жо ДИВ В КО, ли з, ше мі і:
ЕЙ Я я зване х Фа і -- :Ж |-- ..-2-6ж- ла ве ши т й вон
У осла ся їні ча я зв з М ГГ З В Н
ОО що ОО, вч їі Ї чу ор
С У з се й то 7 а но-
Схема Б1У в рн ях а рент
Ї ек їн Щі їн С Їні пом ІЙ В вати З сан ва зма щ ни й Іцшитчия пиві ліана й се дебатний а оно вини жа й М. НС вед. У Що - во новюМ в й / - ; ко сені дак,
Й тн КН них п,
Со вся зм вне ши ли вОСЬНОВЕСЮМ ее Б ї й я Байьо кто се
Її г тв ши сф, сф. р -еЕ они тн а К ЕСКДНАОВОСМ У а Бе дей не-ю "рн г ник Я ря ра їн; й
Ї ж ще Н м. Ї а чи шк по сен у 0 и ше Я х ЕОСЬНОВЬОСМ а х ре аж цех Гена он г КУ
Схема ВІВ о в о-- Я в-- -е в ї в КОН о т мамо, ТРАР М в неону іт щк - се оо о оо о о о о о оо, ї Я - 5 - Ж - ве сені, ри ва У. й 7 мен тб ем | ? мен ( 1 а тет ж чу -щ5 ши НН шо ше г Ба ї Т Її я ча дич я ся махи зи шк тай я ве шок -й М щй
НО ин. 4 : МН. кий Месю Шк сша а оюжажяюююн | т с ит в Кк е і кА, СМ зуб З чи
Схема В19 итвн
З щу З ; 8 вот ж я тя - ж сту що МАТИ ЩЕА Її рем ЗНИШЕННК
М овес ше кю МВ щи ій ча
С Ї й: яти й в дб в
Е. стен РАДАМ. си ВН, поря г Ен у ВХ рія синя с
Ї -- - -яяиЯЄЯ- Її ЕВ Е - 32323233 пу т по я й МАВ ШЕА сту Яр РОМ, ТА п й
І. м ай І м. - я, й г,
Гая
Схема НО з он рр в пу ях бод де вшс м. сівонісМсї 5 ЛІ як ї У м. че Її | В с я е Кк зу им з Здвй чи руни ж Ї Їху Е
Ед ноу І СИ ЯН одну нний вбити я ся в І я Зк о А, ду тя зи а й Б з-а
І з шк Фей р себе з / гу од ША Н засво Ме З А дети чіяй, с ї Ж Гаї шо ТЕАОМСЇ
Стеву 7 Я Ті Й се КЗ ши: щи Ч- 25 чех що т вав - - ри ВИ
Г У болі ра жк сен а | Ї МЕ се ен у с щі З.М. 5 їй В чі кл - ях ї І І 7 и а ТА. т в ати їі т ко Ме ща:
М А в
Ї0О6б6| Після структурної модифікації вінпоцетину та скринінгу лікарського засобу на фармакологічній моделі іп міго та іп мімо, у даному винаході пропонується сполука, яка має кращий терапевтичний ефект у лікуванні мозкового інсульту та вищу біодоступність у разі перорального прийому, ніж вінпоцетин.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ
ЇОО67| Даний винахід буде описаний детально в поєднанні з наступними переважними варіантами здійснення, і буде зрозуміло, що такі варіанти здійснення є лише ілюстративними, при цьому даний винахід не обмежується розкритими варіантами здійснення. 0068) Схема А горе СИ: Ще: п: й ня У» та и ром ме ен бом Б -
ЖМаскя Кай Й,
Се ЕЗАН поши вия
Би те 0069) Приклад 1 1-(45,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолілц|З3,2,1-де|піридилі/З3,2,1-
ЩО, 5Інафтиридин-12-іл)-2,2,2-трифторетанол ч -,М
М
ЕзС. жи оно 00»
І0070| Приклад ТА (45,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолілцЗ,2,1-ае|піридиліЗ,2,1-
ЩО, 5Інафтиридин-12-іл)метанол / -,М
М но а -
Ї0071| Алюмогідрид літію (3,2 г, 85,7 ммоль) додавали порціями у розчин вінпоцетину (10 г, 28,6 ммоль) у тетрагідрофурані (400 мл) при 0-5 "С, реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин за кімнатної температури та в атмосфері азоту. Після завершення реакційну суміш гасили за допомогою 5 мл води і в реакційну суміш додавали 4 мл 2 М розчину гідроксиду натрію і 4 мл води. Осаджений продукт відфільтровували, додавали воду та етилацетат для екстрагування концентрованого фільтрату. Екстракт висушували та концентрували з одержанням цільової сполуки.
І0072| "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) бррт 0,98 (Її, 9-7,53 Гц, ЗН), 1,08-1,17 (т, МН), 1,38-1,48 (т, 2Н), 1,65-1,82 (т, 2Н), 1,86-1,96 (т, 1Н), 2,51 (адаа, 9У-16,00, 4,96, 1,88 Гц, 1Н), 2,62- 2,16 (т, 2Н), 2,98-3,09 (т, 1Н), 3,20-3,29 (т, 1Н), 3,32-3,39 (т, 1Н), 4,16 (Бр. 5., 1Н), 4,61 (а, уУ13,30 Гу, 1Н), 4,83 (а, 9-13,30 Гу, 1Н), 5,11 (5, 1Н), 7,10-7,15 (т, 1Н), 7,20 (4, 9-7,72, 1,38 Гц, 1Н), 7,47 (а, 90-7,78 Гц, 1Н), 7,67 (а, 9-8,53 Гу, 1Н).
Ї007З| Приклад 18 (45,13а5)-1З3а-Етил-2,3,4,5,6,1За-гексагідро-1Н-індоліліЗ,2,1-де|піридиліЗ,2,1-
ЩИ,5Інафтиридин-12-метаналь чн 5.М
М оса т
В:
Ї0074| Активний діоксид марганцю (5,07 г, 58,4 ммоль) додавали в розчин ((475,1За5)-1За- етил-2,3,41,5,6,1 За-гексагідро-1 Н-індолілц|З,2,1-де|Іпіридил/іЗ,2,1-ЩИ1,5Інафтиридин-12- іл)уметанолу (1,8 г, 5,84 ммоль) у дихлорметані (20 мл), реакційну суміш нагрівали та перемішували протягом ночі, потім фільтрували та фільтрат концентрували. Залишок піддавали
Зо колонковій хроматографії з елююванням змішаним розчином петролейного етеру/етилацетату (10/1 за об'ємом) з одержанням цільової сполуки (безбарвне масло, 1,2 г, вихід 67,1 Об).
І0075| Приклад 10 1-(475,1За5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індоліліЗ3,2,1-де|піридил/З,2,1-
ЩО, 5Інафтиридин-12-іл-2,2,2-трифторетанол н
ЕОМ
М кора В 2
І0076| Фторид цезію (148,73 мг, 0,979 ммоль) та (трифторметил)триметилсилан (139,2 мг, 0,979 ммоль) додавали в розчин ((4'5,13а5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індоліл|З3,2,1- ае|піридилі3,2,1-ІД1,5|Інафтиридин-12)метаналю (200 мг, 0,52 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (5 мл) при 0 "С, реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при 0 "С, потім додавали фторид тетрабутиламонію, суміш перемішували протягом 1 год. за кімнатної температури та потім концентрували. Залишок піддавали препаративній високоефективній рідинній хроматографії з одержанням цільової сполуки (100 мг, вихід 40,8 95).
І0077| "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц) б 7,59 (а, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,43 (й, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,13-7,17 (т, 1Н), 7,05-7,09 (т, 1Н), 5,54-5,61 (т, 2Н), 4,18 (5, 1Н), 3,24-3,28 (т, 2Н), 2,96-52,98 (т, 1Н), 2,5352,67 (т, ЗН), 1,75-51,98 (т, 1Н), 1,70-1,74 (т, 2Н), 1,44-1,51 (т, 2Н), 0,99-1,08 (т, 4Н).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 377 (М--1)
І0О078) Схема А1 ни кни Шк и НЕ
САМ омелете, Ми овенеже, ичИ на. ме. мо. дет о
Б- Б- - ізопеитилнітриу шо ЩІ Ї 1 еваОЮИТНЕ ау них см ши пи м. "от Ши ей
Е о в Ше що ї
І0079| Приклад 2 (45,1За5,27)-13а-Етил-М-метоксил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1 Н-індолої3,2,1-ае|піридої|3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-карбімідоїлціанід н
ЕЙ!
М
Мо Че
ОМ їй
І0080| Приклад 2А н тм
М
М5О0 З сх
ІОО81І У розчин (45,13а5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1- де|піридоїЇЗ3,2,1-)11,5|Інафтиридин-12-ілуметилметансульфонату (3,8 г, 12,3 ммоль) у тетрагідрофурані (80 мл) додавали триєетиламін (1,9 г, 18,5 ммоль) та метансульфонілхлорид (1,1 мл, 14,8 ммоль) при 0-57С в атмосфері азоту, реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. Після завершення до реакційної суміші додавали розчин хлориду амонію. Суміш екстрагували за допомогою етилацетату, екстракти висушували та концентрували з одержанням цільової сполуки (жовта тверда речовина, 5 г, неочищений продукт, для наступної стадії).
І0082| Приклад 28
Ко) 2-(А5,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩО, 5Інафтиридин-12-іл)ацетонітрил н
ЕЙ!
М
Ме. зи - 0083) Неочищений продукт (5 г, 12,9 ммоль), одержаний на попередній стадії, розчиняли в диметилсульфоксиді (40 мл), потім додавали ціанід натрію (3,2 г, 64,8 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Після завершення суміш виливали в 150 мл води та осаджену тверду речовину відфільтровували й висушували з одержанням цільової сполуки (жовта тверда речовина, 3,6 г, вихід: 88 Об). 0084) "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) бррт 0,94-1,02 (т, 4Н), 1,38-1,50 (т, 2Н), 1,69- 1,680 (т, 2Н), 2,03 (да, 9-14,62, 7,51 Гц, 1Н), 2,37-2,45 (т, 1Н), 2,48-2,62 (т, ЗН), 2,88-2,98 (т, 1Н), 3,11 (а, 9-15,06 Гц, 1Н), 3,20-3,36 (т, 2Н), 3,98 (5, 1Н), 5,62 (й, 9-1,76 Гц, 1Н), 7,25-7,33 (т, 2Н), 7,47-7,52 (т, 1Н), 7,65 (0, У-7,53 Гц, 1Н). 00851 Приклад 20 (475,1З3а5,7)-13а-Етил-М-метоксил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-карбімідоїлціанід н
ЕЙ!
М
Мо Че л 7
ІОО86) У розчин 2-(А5,13а5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1- де|піридоїЇЗ3,2,1-)11,5Інафтиридин-12-іл)уацетонітрилу (300 мг, 0,95 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) послідовно додавали ізоамілнітрит (332 мг, 0,95 ммоль) та трет-бутоксид калію (424 мг, 3,8 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері азоту протягом 1 години. До реакційної суміші додавали йодид калію (538 мг, 3,8 ммоль) та суміш перемішували протягом ще З годин. Після завершення до реакційної суміші додавали воду та суміш екстрагували за допомогою етилацетату. Екстракти висушували та концентрували.
Залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (100 мг, вихід: 29 9Уб).
І0087| "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) бррт 1,07-1,30 (т, 4Н), 1,62-1,73 (т, 2Н), 2,17- 2,35 (т, ЗН), 2,90-3,20 (т, ЗН), 3,91 (Бг. 5., 1Н), 3,58-3,84 (т, 2Н), 4,22 (5, З Н), 4,72 (бБг. 5., 1Н), 5,75 (5, 1Н), 7,20-7,26 (т, 2Н), 7,28-7,33 (т, 1Н), 7,47-7,56 (т, 1Н). 0088) Схема А2 --- --- Н о. Ак А мнАоН М з
Ба іч
І0089| Приклад З
Зо (47551З3а5)-13а-Етил-12-(1Н-імідазол-2-іл)-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1- де|піридо/З3,2,1-11,5|Інафтиридин ( | в)
ЕД
М
Н
М а
Сх
ЇО090І У розчин (475,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-карбальдегіду (300 мг, 0,97 ммоль) у безводному етанолі (5 мл) додавали гліоксаль (568 мг, 0,97 ммоль) та водний аміак (343 мг, 9,79 ммоль) відповідно, і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом З днів. Реакційну суміш концентрували і залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (50 мг, вихід: 14,8 Об). 0091) "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц) бррт 7,75 (5, 2Н), 7,64 (й, 9У-8,0 Гц, 1), 7,14-7,24 (т, 2Н), 6,11 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 5,98 (5, 1Н), 5,16 (5, 1Н), 3,86--3,96 (т, 2Н), 3,35-3,38 (т, 2Н), 3,16-3,27 (т, 2Н), 1,96--2,04 (т, ЗН), 1,79--1,87 (т, 2Н), 1,38 (т, 1Н), 1,12 (її, 9У-9,8 Гц, ЗН).
Зо
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 345 (М--1).
І0092| Схема АЗ
СИ. То5МІС, МмаоМе | 8 М
М тт, М ока: Е М по-и а Е - о) з
Ї0093| Приклад 4 5-(А5,1За5)-1З3а-Етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-
ЩО, 5Інафтиридин-12-іл)оксазол ( | н
М м
Зо В: 00941 У розчин (45,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩОИ,5|Інафтиридин-12-карбальдегіду (500 мг, 1,63 ммоль) у метанолі (6 мл) послідовно додавали метоксид натрію (450 мг, 8,15 ммоль) та (п-толілсульфоніл)метилізоціанід (390 мг, 2 ммоль) за кімнатної температури і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі.
Після охолодження суміш концентрували та залишок обробляли розчином бікарбонату натрію, а потім екстрагували за допомогою етилацетату. Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували та неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням цільової сполуки (200 мг, вихід: 35,6 9бо). 0095) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) бррт 8,58 (5, 1Н), 7,59-7,35 (т, 2Н), 7,09-6,85 (т, 2Н), 6,12 (а, 928,1 Гу, 1Н), 5,52 (5, 1Н), 4,10 (д, 925,1 Гц, 1Н), 3,20-3,09 (т, ЗН), 2,94 (Брг. в5., 1Н), 1,94-1,73 (т, 2Н), 1,59 (бг. 5., 1Н), 1,50 (й, 9-13,0 Гу, 1Н), 1,38 (Бг. 5., 1Н), 0,97-0,85 (т, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 346 (М--1).
І0096)| Схема А4
С ня. Ост. ОХ, м чЕиМ ЕЮ о мий сНІСНа мий о их 5 ман, тнЕ но. с сх т КСО», ОМЕ ло. с Ж т - 5 з дО -
І0097| Приклад 5 (Б)-3-(А51За5)-1З3а-Етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-
ЩО, 5Інафтиридин-12-іл)акрилова кислота чн
ЕД
М но ах В о 7
Ї0098| Розчин триетилфосфонацетату (293 мг, 1,3 ммоль) в 2 мл тетрагідрофурану охолоджували до 0 "С за допомогою водяної бані з льодом, потім додавали гідрид натрію (60 95, 80 мг, 2 ммоль), а потім додавали розчин (45, 1Заб5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-ІЩИ1,5|нафтиридин-12-карбальдегіду (200 мг, 0,65 ммоль) в 2 мл
Зо тетрагідрофурану через приблизно півгодини і реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Після завершення (контролювали за допомогою
ТС) розчинник відганяли і залишок розчиняли у 2 мл диметилсульфоксиду. Цільову сполуку (17 мг, вихід: 7,56 90) відокремлювали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії.
Ї0099| "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) бррт 7,71-7,60 (т, 1Н), 7,52 (І, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,28- 7,13 (т, 2Н), 6,38 (й, 9-15,6 Гц, 1Н), 5,51 (5, 1Н), 3,73 (а, 9-7,0 Гу, ЗН), 3,09 (бБг. 5., 6Н), 2,17-1,89 (т, ЗН), 1,69 (й, 9-12,3 Гц, 2Н), 1,31-1,16 (т, 2Н), 1,10 (, У-7,3 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 349 (М--1).
ІО1О0І| Приклад 6 (Е)-Етил-3-(А5,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридо|3,2,1-
ЩО, 5Інафтиридин-12-іл)акрилат чн -.М
М ваш а я о -
ЇОТО1| У розчин (Е)-3-(415,1З3а5)-1За-етил-2,3,471,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1- де|піридоїЇЗ3,2,1-11,5|Інафтиридин-12-ілялуакрилової кислоти (200 мг, 0,573 ммоль) у 5 мл тетрагідрофурану додавали карбонат калію (158 мг, 1,14 ммоль) та йодетан (88 мг, 0,57 ммоль) відповідно, і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Після завершення (контролювали за допомогою ТІ С) розчинник відганяли і залишок розчиняли у 2 мл диметилсульфоксиду. Цільову сполуку відокремлювали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії. (01021) "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-д»4) бррт 7,67 (й, 915,6 Гц, 1Н), 7,44-7,24 (т, 2Н), 7,15- 6,96 (т, 2Н), 6,28 (й, 915,8 Гц, 1Н), 5,52 (5, 1Н), 4,27 (а, 9-7,0 Гу, 2Н), 3,85 (бБг. 5., 1Н), 3,24-3,11 (т, 1Н), 3,08-2,79 (т, 2Н), 2,55-2,32 (т, ЗН), 1,90-1,67 (т, 2Н), 1,67-1,51 (т, 1Н), 1,46-1,22 (т,
БН), 0,98 (ї, 9-7,4 Гц, ЗН), 0,90-0,77 (т, 1Н).
ІСМ5 (Е5І) маса/заряд: 377 (М-н1).
ІО103| Схема А5
Ї чл Ї вл па МНЬСІ, НАТО,ТНЕ мя
НО. с хо А нм с в Е о й. о 7 0104 Приклад 7 (Е)-3-(45,1За5)-1За-Етил-2,3,4,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-
ЩИ,5Інафтиридин-12-іл)акриламід н хм
М
Ге! -к
ІОТОБІ У суміш (Е)-3-(415,1З3а5)-1За-етил-2,3,471,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1- де|піридоїЇЗ3,2,1-)11,5|Інафтиридин-12-іл)акрилової кислоти (200 мг, 0,57 ммоль), хлориду амонію (36 мг, 0,688 ммоль) та 5 мл тетрагідрофурану додавали триєтиламін (69 мг, 0,68 ммоль) і гексафторфосфат 2-(7-азобензотриазол)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (217 мг, 0,57 ммоль) відповідно, реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години, а потім суміш нагрівали до 60 "С та перемішували протягом ночі. Після завершення (контролювали за допомогою ТІ С) розчинник відганяли і залишок розчиняли у 2 мл диметилсульфоксиду. Цільову сполуку відокремлювали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії.
І0106| "Н ЯМР (400 МГц, Меор) бррт 7,66 (а, 9-15,3 Гц, 1Н), 7,43 (да, 9У-7,9, 12,7 Гц, 2Н),
Зо 7,25-6,99 (т, 2Н), 6,49 (й, 9-15,6 Гу, 1Н), 5,53 (5, 1Н), 4,17 (Брг. 5., 1Н), 3,27-3,16 (т, 1Н), 3,03 (Біг. 5., 1Н), 2,72-2,49 (т, ЗН), 2,04-1,64 (т, ЗН), 1,57-1,36 (т, 2Н), 1,04 (І, 9-7,3 Гц, 4Н).
ІСМ5 (Е5І) маса/заряд: 348 (М-н1).
ІО107| Схема В пт и дик Й й декаргюкснляювання- сур тя щі Б МОН, дізкеа АД суку чаня ГА а «А рак НО ряоро й ря АХ і
М ЕХ ше га о 2 т ж
ІО1О8)| Приклад 8 (45,1За5)-13а-Етил-12-(4-метилпіримідин-2-іл)-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1- де|піридо/З3,2,1-11,5|Інафтиридин
Ї н й
М о ва я
ІЇ0109| Приклад ВА (475,13а5)-13а-Етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1Н-індоло|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-карбонова кислота ( | Н
М но Ж
Ге) ьо
ІЇО110| У суміш гідроксиду натрію (137 мг, 3,43 ммоль) та безводного діоксану (14 мл) додавали вінпоцетин (1 г, 2,86 ммоль) за 80 "С і суміш піддавали реакції за такої температури протягом 2 годин. Після того, як вінпоцетин був витрачений (контролювали за допомогою ТІ С), суміш концентрували до сухого стану, додавали воду для розчинення залишку, рН одержаного розчину доводили до З за допомогою 2М хлористоводневої кислоти. Суміш екстрагували за допомогою змішаного розчину дихлорметану/зопропанолу (10/1 за об'ємом), екстракт висушували та концентрували з одержанням цільової сполуки (для наступної стадії, 900 мг, вихід: 98 Об).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 323 (М--1).
ІО111| Приклад 88 (475513а5)-13а-Етил-12-(4-метилпіримідин-2-іл)-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1Н-індоло|3,2,1- де|піридо/З3,2,1-11,5|Інафтиридин ч
ЕД!
М
М с В
Ї. м с
ІЇО112| У пробірку для проведення реакцій під впливом мікрохвильового випромінювання додавали (415, 1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩИ,5|нафтиридин-12-карбонову кислоту (300 мг, 0,93 ммоль), 2-хлор-4-метилпіримідин (180 мг, 1,396 ммоль), карбонат цезію (363 мг, 1,117 ммоль) та 1,10-фенантролін (8,4 мг, 0,047 ммоль), суміш рівномірно змішували з М-метилпіролідоном (3 мл), а потім тричі продували азотом.
Додавали йодид мідісІ) (8,9 мг, 0,047 ммоль) та ацетилацетонат паладіюції) (14 мг, 0,047 ммоль), а потім пробірку герметизували. Реакційну суміш нагрівали до 170С за допомогою мікрохвильового випромінювання та піддавали реакції протягом 30 хвилин. Реакційну суміш виливали в 20 мл води та фільтрували, а фільтраційний осад очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (100 мг, вихід: 29 Фо). (0113) "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) бррт 8,77 (а, 9-5,3 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-7,8 Гц, 1Н),
Зо 7,53 (9, 9-5,3 Гц, 1Н), 7,15 (І, 957,5 Гц, 1Н), 7,07-7,01 (т, 1Н), 6,21 (а, 9-8,3 Гу, 1Н), 5,90 (5, 1Н), 5,15 (5, 1Н), 3,99-3,90 (т, 1Н), 3,90-3,83 (т, 1Н), 3,36 (й, 9-3,5 Гц, 1Н), 3,31-3,26 (т, 1Н), 3,23- 3,15 (т, 1Н), 2,61 (5, ЗН), 2,09-1,91 (т, ЗН), 1,90-1,77 (т, 2Н), 1,36 (аї, 9-31, 13,7 Гц, 1Н), 1,13 (ї, уУ7,3 Гу, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 371 (М--1). 0114) Приклад 9 (45,1За5)-13а-Етил-12-(б-метилпіридазин-3-іл)-2,3,4,5,6,1За-гексагідро-1Н-індоло|3,2,1- де|піридо/З3,2,1-11,5|Інафтиридин н
О.М
М ми и р -к 01151 Спосіб одержання згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 88. (0116) "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-д4) бррт 8,57-8,51 (т, 1Н), 8,50-8,45 (т, 1Н), 7,63 (а, уУе7,5 Гу, 1Н), 7,21-7,15 (т, 1Н), 7,13-7,08 (т, 1Н), 6,50 (й, 9У-8,3 Гу, 1Н), 6,02 (5, 1Н), 5,19 (5, 1Н), 3,97-3,82 (т, 2Н), 3,38-3,33 (т, 1Н), 3,28-3,14 (т, 2Н), 3,01 (5, ЗН), 2,13-1,95 (т, ЗН), 1,91-1,77 (т, 2Н), 1,36 (аї, 9-3,3, 13,68 Гц, 1Н), 1,13 (1, 9-7,3 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 371 (М--1). 011 7| Приклад 10
(475513а5)-13а-Етил-12-(6-метилпіразин-2-іл)-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої3,2,1- де|піридо/З3,2,1-11,5|Інафтиридин
Ж н й
М С- те С В 2
М
0118) Спосіб одержання згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 88. (0119) "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-д4) бррт 8,67 (й, 9У-11,8 Гц, 2Н), 7,61 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,15, 97,5 Гц, 1Н), 7,06-6,97 (т, 1Н), 6,13 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 5,67 (5, 1Н), 5,18 (5, 1Н), 4,00-3,91 (т, 1Н), 3,90-3,84 (т, 1Н), 3,38-3,34 (т, 1Н), 3,31-3,27 (т, 1Н), 3,24-3,16 (т, 1Н), 2,60 (в, ЗН), 2,08-1,91 (т, ЗН), 1,90-1,78 (т, 2Н), 1,46-1,36 (т, 1Н), 1,14 (, 9-7,4 Гу, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 371 (М--1).
ІО120| Приклад 11 (45,1За5)-1З3а-Етил-12-(піридин-2-іл)-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1- де|піридо/З3,2,1-11,5|Інафтиридин
М н 5.М
М ва дк В.
ІО1211| Спосіб одержання згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 88. (0122| "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-ах) бррт 8,99 (а, 9-5,3 Гц, 1Н), 8,79 (1, 9-7,7 Гц, 1Н), 8,31-8,23 (т, 2Н), 7,68 (й, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,23 (І, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,12 (Ї, 97,5 Гу, 1Н), 6,22 (а, У-8,3
Гу, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 5,23 (бБг. 5., 1Н), 4,02-3,93 (т, 1Н), 3,92-3,86 (т, 1Н), 3,42-3,34 (т, 2Н), 3,30- 3,19 (т, 2Н), 2,14-1,99 (т, ЗН), 1,92 (й, 9-14,3 Гц, 1Н), 1,84 (й, 9У-14,3 Гц, 1Н), 1,40 (аї, У-3,4, 13,9
Гу, 1Н), 1,17 (, 9-74 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 356 (М'-1). 0123) Приклад 12 (45,1За5)-1З3а-Етил-12-(6б-метилпіридин-2-іл)-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої3,2,1- де|піридо/З3,2,1-11,5|Інафтиридин
М О- ва ру Ьье 01241 Спосіб одержання згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 88. (0125) "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-ах) бррт 8,57 (І, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,10-7,95 (т, 2Н), 7,65 (а, 9У7,68 Гц, 1Н), 7,20 (її, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,13-7,06 (т, 1Н), 6,21 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,00 (5, 1Н), 5,21 (5, 1Н), 4,00-3,91 (т, 1Н), 3,90-3,82 (т, 1Н), 3,41-3,32 (т, 2Н), 3,30-3,24 (т, 1Н), 3,24-3,17 (т, 1Н), 2,86 (5, ЗН), 2,16-1,95 (т, ЗН), 1,94-1,77 (т, 2Н), 1,40 (дї, 9-3,3, 13,9 Гц, 1Н), 1,15 (ї, У-7,4 Гц,
ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 370 (М--1).
І0126| Приклад 13 (45,1За5)-1З3а-Етил-12-(З-метилпіридин-2-іл)-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої3,2,1- де|піридо/З3,2,1-11,5|Інафтиридин нако
Ма и Ж ї 4 з,
ІО127| Спосіб одержання згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 88. (0128) "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а») бррт 8,95 (й, 9-5,5 Гц, 1Н), 8,62 (й, 9-8,0 Гц, 1Н), 8,27-8,18 (т, 1Н), 7,64 (й, 97,68 Гц, 1Н), 7,22-7,14 (т, 1Н), 7,08-6,99 (т, 1Н), 6,00 (а, 9-8,5 Гу, 0,67Н), 5,90-5,82 (т, 1Н), 5,73 (а, 9-8,3 Гу, 0,33Н), 5,38-5,24 (т, 1Н), 4,02-3,84 (т, 2Н), 3,43-3,32
(т, 2Н), 3,30-3,26 (т, 1Н), 3,24-3,16 (т, 1Н), 2,69 (5, 1Н), 2,21 (5, 2Н), 2,17-2,08 (т, 1Н), 2,07-1,81 (т, 4Н), 1,60-1,45 (т, 1Н), 1,14 (ї, 9-74 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 370 (М--1).
І0129| Приклад 14 (45,1За5)-12-(5,6-Диметилпіразин-2-іл)-1За-етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індоло!|3,2,1- де|піридо/З3,2,1-11,5|Інафтиридин
М г,
Мои Же : що Я
М
01301 Спосіб одержання згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 88. (0191) "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) бррт 8,69 (5, 1Н), 7,61 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,19-7,12 (т, 1Н), 7,04 (ї, У-7,68 Гц, 1Нн), 6,30 (а, 9-8,3 Гу, 1Н), 5,75 (5, 1Н), 5,17 (Брг. 5., 1Н), 3,99-3,83 (т, 2Н), 3,40-3,16 (т, 4Н), 2,78 (5, ЗН), 2,67 (5, ЗН), 2,12-1,95 (т, ЗН), 1,90-1,79 (т, 2Н), 1,39 (І, 9-12,5 Гц, 1Н), 1,14 п 9Ю-7,3 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 385 (М'-1).
ІО132)| Схема В1 ак
І ех несоснув яю т
Н М. КАХ 4 до рен ма а ! ТАТ їв. їв, | й-5 х боби ванної санки ШИ, : а з: зн МВ и : С в з і: г Ме і д Її шк ЯМ. мечоваюо ню КТ
АСОМ, нагріснння пе вал з зіаворотним у-й т що кодюдильнНиох 8 ше я й ши М у реч рити ми й - ;
ІО133| Приклад 15 2-(45,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-іл)-1,3,4-оксадіазол
Ї ну
М В
Ли Ж
М Е
М о в: 0134) Приклад 15А (45,1За5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩИ,5Інафтиридин-12-гідразид н
ЕЙ
М
М
НМ" о Е о - 0135 Тіонілхлорид (20 мл) краплями додавали в розчин (475,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За- гексагідро-1Н-індоло|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-011И1,5|Інафтиридин-12-карбонової кислоти (1,8 г, 5,58 ммоль) і ОМЕ (1 мл) у хлороформі (15 мл) при 0 "С, потім реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником і підтримували протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали в 25 95 гідразингідрат (1,4 г, 27,9 ммоль) і перемішували протягом ще 2 годин. Суміш розводили водою й екстрагували за допомогою дихлорметану.
Зо Екстракт висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням цільової сполуки (жовта тверда речовина, 1,7 г, вихід: 89 Об).
І0136)| Приклад 158
2-(45,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-іл)-1,3,4-оксадіазол в)
Е.М
М
М их
МО є
ХУ о В.
ІЇО137| Суміш (475,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩО,5Інафтиридин-12-гідразиду (400 мг, 1,2 ммоль) та триметилортоформіату (5 мл) нагрівали до 160"С за допомогою мікрохвильового випромінювання та піддавали реакції протягом півгодини. Реакційну суміш концентрували до сухого стану та неочищений продукт очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (50 мг, вихід: 12 Фо). 0138) "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) бррт 1,02 (І, 9-7,28 Гц, ЗН), 1,17 (94, 9-13,55, 3,51 Гц, 1Н), 1,26 (5, 1Н), 1,45 (й, 9-13,05 Гц, 1Н), 1,60 (а, 9У-14,05 Гц, 1Н), 1,69-1,79 (т, 1Н), 1,90-2,01 (т, 2Н), 2,54 (й, 916,31, 3,26 Гц, 1Н), 2,63-2,69 (т, 2Н), 2,99-3,11 (т, 1Н), 3,26-3,41 (т, 2Н), 4,25 (5, 1Н), 5,99 (5, 1Н), 6,52 (й, 9-8,53 Гц, 1Н), 7,03-7,15 (т, 2Н), 7,49 (й, 957,53 Гу, 1Н), 8,57 (5, 1Н).
ІЇСМ5 (ЕБІ) маса/заряд: 346 (М--1).
ІО139| Приклад 16 5-(А45,1За5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩО,5|Інафтиридин-12-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он ле а
Ми ТЕ ую су о
ІЇО14ФУ розчин (475,1За5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої3,2,1-ае|піридої|3,2,1-
ШЩО,5Інафтиридин-12-гідразиду (170 мг, 0,5 ммоль) У діоксані (/ мл) додавали карбонілдиімідазол (98 мг, 0,6 ммоль) та суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 45 хвилин. Після концентрування реакційної суміші залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (42 мг, вихід: 23 Об). (0141) "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) бррт 0,90 (її, 9-7,21 Гц, ЗН), 1,40 (а, 9-13,69 Гц, 1Н), 1,50 (а, 3-13,69 Гц, 1Н), 1,77-1,96 (т, 4Н), 2,11 (5, 1Н), 2,56 (І, 9У-11,00 Гц, 1Н), 2,68 (5, 1Н), 2,76 (й,
У-10,27 Гц, 1Н), 3,23 (й, 9У-6,36 Гц, 2Н), 4,37 (Бг. 5., 1Н), 5,23 (5, 1Н), 5,81 (5, 1Н), 7,13 (а, 9У-3,67
Гу, 1), 7,17-7,22 (т, 1Н), 7,31-7,36 (т, 1Н).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 362 (М'-1).
Зо 0142) Приклад 17 2-(А5,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-іл)-5-метил-1,3,4-оксадіазол
ЛО о
Ми 5 с 0143) У круглодонну колбу на 50 мл додавали (4 5,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро- 1Н-індоло!|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-іД11,5Інафтиридин-12-гідразид (500 МГ, 1,5 ммоль), триетилортоацетат (487 мг, З ммоль) й оцтову кислоту (5 мл) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хв. Після завершення (контролювали за допомогою І С-
М5) розчинник відганяли та залишок розчиняли в 2 мл диметилсульфоксиду. Цільову сполуку (200 мг, вихід: 31,1 95) відокремлювали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії.
І0144| "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а»4) бррт 1,12 (І, 9-7,28 Гу, ЗН), 1,24-1,37 (т, 1Н), 1,70- 1,85 (т, 2Н), 1,89-2,12 (т, ЗН), 2,56-2,74 (т, 5Н), 3,08-3,29 (т, ЗН), 3,84 (й, 925,27 Гу, 2Н), 5,14 (Бг. 5., 1Н), 6,08 (5, 1Н), 6,78 (а, 9-8,78 Гу, 1Н), 7,1-7,28 (т, 2Н), 7,55-7,68 (т, 1Н).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 363 (М'-1). 0145) Схема В2
М м ОСІ,ОМЕ М см 4 пев 2, па РОСІз ми МНь ОННСІ
НО. с т МНз.Но НМ с т сне мс с В КСО» о - о - Ба
І в Ї з мб" со вай
Шк Зх М ит
Е о і А ної? т- ой - чн н ми" тсоІ М І м о ня
Х о |, ї но" т й 7
І н мий АсО М І е м
Нам а АСОН М хо 2 Й Е но і. ще й
Н М | н ие (СЕзСОрО,Ру мч МНьОн «НС ми
НМ. и ит ТНЕ М. з ЕВШиОК, ОМЕ Ме Зк
Е й Е Ме Е до с во сі по ці 0146) Приклад 18 3-(415,13а5)-1За-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩО,5|Інафтиридин-12-іл)-1,2,4-оксадіазол-5(4Н)-он
М о
НН
(в) Ї : о-М І.
І0147| Приклад 18А (475,13а5)-13а-Етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1Н-індоло|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-карбоксамід
М
НьЬМ ж т о - 01481) Тіонілхлорид (5 мл) краплями додавали в розчин (45,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За- гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-ЩИ1,5|Інафтиридин-12-карбонової кислоти (4 г, 12,4 ммоль) та ОМЕ (0,1 мл) у хлороформі (40 мл), потім реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником і підтримували протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали в 25 95 гідроксид амонію (40 мл) та перемішували протягом 2 годин.
Суміш розводили водою й екстрагували за допомогою дихлорметану. Екстракт висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням цільової сполуки (жовта тверда речовина, 3,8 г, вихід: 95 Уб). (0149) "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») бррт 7,44 (й, 9У-6,8 Гц, 1Н), 7,36 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,09-57,15 (т, 2Н), 5,91-6,10 (т, 2Н), 5,84 (5, 1Н), 4,14 (5, 1Н), 3,32-3,41 (т, 1Н), 3,19-3,31 (т, 1Н), 2,89-3,09 (т, 1Н), 2,58-52,68 (т, 2Н), 2,4452,55 (т, 1Н), 1,84-1,96 (т, ЗН), 1,65-1,77 (т, 1Н), 1,47-1,50 (т, 1Н), 1,39--1,42 (т, 1Н), 1,01 (ї, 9У-8,0 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 322 (М--1).
ІО150| Приклад 188 (475,13а5)-13а-Етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1Н-індоло|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-карбонітрил
ОМ
М мет я -
ЇОЯ151| Оксихлорид фосфору краплями додавали в розчин (4'5,1За5)-1За-етил- 2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-ІДИ1,5|Інафтиридин-12-карбоксаміду (3,8 г, 11,8 ммоль) у хлороформі (50 мл) при 0 "С та суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш виливали у крижану воду та рН суміші доводили до нейтрального значення за допомогою 40 95 розчину гідроксиду натрію. Органічний шар відокремлювали та водний шар, що залишився, екстрагували за допомогою дихлорметану. Об'єднані органічні шари промивали розчином бікарбонату натрію, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт перекристалізовували зі змішаного розчину ізопропанолу/води (1/1 за об'ємом) з одержанням цільової сполуки (жовта тверда речовина, 2,0 г, вихід: 56 Об). (0152) "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») бррт 7,94 (й, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,17-7,21 (т, 1Н), 7,10-7,13 (т, 1Н), 5,86 (5, 1Н), 4,16 (5, 1Н), 3,27-3,32 (т, 1Н), 3,14-3,23 (т, 1Н), 2,91--2,98 (т, 1Н), 2,61 (а, 9-4,0 Гц, 2Н), 2,42-2,47 (т, 1Н), 1,87-1,99 (т, 1Н), 1,70-1,81 (т, 2Н), 1,39-1,48 (т, 2Н), 1,01--1,09 (т, 1Н), 0,95 (Її, У-8,0 Гу, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 304 (М-1). 0153) Приклад 18С (475513а5,7)-13а-Етил-М'-гідроксил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩОИ,5|Інафтиридин-12-карбоксамідин ч 5,М
М
НьМ к- т ох но 01541 У розчин (475,1За5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩИ,5|нафтиридин-12-карбонітрилу (300 мг, 1 ммоль) у метанолі (8 мл) додавали гідрохлорид гідроксиламіну (350 мг, 5 ммоль) і диїзопропілетиламін (323 мг, 2,5 ммоль) відповідно, реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин, потім додавали гідрохлорид гідроксиламіну (175 мг, 2,5 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом ще 5 годин.
Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (175 мг, 2,5 ммоль) та реакційну суміш перемішували за
Зо кімнатної температури протягом 17 годин. Після завершення в суміш додавали невелику кількість води, а потім суміш фільтрували. Одержану тверду речовину промивали етилацетатом і потім розчиняли в метанолі. Розчинник відганяли з одержанням чистої цільової сполуки (біла тверда речовина, 300 мг, вихід: 89 95). (0155) "Н ЯМР (400 МГц, меобр) бррт 1,10 (ї, 9У-7,39 Гц, ЗН), 1,21-1,33 (т, 2Н), 1,34-1,39 (т, 1Н), 1,73 (й, 9-11,69 Гц, ЗН), 1,85-1,92 (т, 2Н), 1,98 (й, 9У-14,55, 7,28 Гц, 2Н), 3,06-3,13 (т, 1Н), 3,21-3,26 (т, 2Н), 3,34 (5, 1Н), 3,79-3,85 (т, 2Н), 5,03 (Бі. 5., 1Н), 5,49 (5, 1Н), 7,13-7,19 (т, 1Н), 7,22 (1 9-7,28 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9У-8,38 Гц, 1Н), 7,54 (а, 9-7,72 Гц, 1Н). 0156) Приклад 180 3-(415,13а5)-1За-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩО,5|Інафтиридин-12-іл)-1,2,4-оксадіазол-5(4Н)-он чн ми н о М А о А
ІО157| У розчин (45,1За5,7)-1За-етил-М'-гідроксил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індоло!|3,2,1- де|піридоїЇ3,2,1-ІД1,5|Інафтиридин-12-карбоксамідину (200 мг, 0,6 ммоль) у діоксані (10 мл) додавали карбонілдиімідазол (482 мг, 3,0 ммоль) та реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 45 хвилин. Після відганяння розчинника залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (127 мг, вихід: 58 95). (0158) "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) бррт 1,00 (5, ЗН), 1,26 (а, 9У-13,55 Гц, 1Н), 1,72 (й, 9-15,06
Гу, 2Н), 1,92 (5, 4Н), 3,06 (5, ЗН), 3,26 (5, 1Н), 3,47 (5, 1Н), 3,60 (5, 1Н), 4,86 (5, 1Н), 5,85 (5, 1Н), 7,08 (а, 9-7,53 Гц, 1Н), 7,16-7,25 (т, 2Н), 7,40-7,55 (т, 1Н).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 362 (М'-1).
І0159| Приклад 19 3-(А5,1За5)-1За-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩОП,5Інафтиридин-12-іл)-1,2,4-тіадіазол-5(4Н)-он ч
Ми"
Н
М а ще і
ЇО160| Розчин (45,1За5,7)-1За-етил-М'-гідроксил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індоло!|3,2,1- де|піридоїЇ3,2,1-іД11,5Інафтиридин-12-карбоксамідину (200 мг, 0,6 ммоль) і тіокарбонілдиїмідазолу в тетрагідрофурані (15 мл) нагрівали до 60"С та перемішували протягом 1,5 години. Реакційну суміш концентрували та залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (69 мг, вихід: 31 Об).
І0161| "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») бррт 1,02 (Бу. в., ЗН), 1,14-1,31 (т, 2Н), 1,58 (й, 9У-14,11 Гц, 1Н), 1,72 (а, 9-13,45 Гц, 1Н), 2,03 (бБг. 5., 1Н), 2,90 (й, 9-11,03 Гц, 2Н), 3,14 (г. 5., 2Н), 3,47 (й, у-2,43 Гц, 1Н), 3,56 (бБг. 5., 1Н), 4,85 (Ббг. 5., 1Н), 5,77 (Бг. 5., 1Н), 6,81 (Бг. 5., 1Н), 7,15 (Бг. в5., 2Н), 7,41 (ре. 5., 1Н).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 378 (М--1).
І0162| Приклад 20 3-(А5,1За5)-1За-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-іл)-5-метил-1,2,4-оксадіазол
М
М
М Ст
ХК о-М
ІЇ0163| В круглодонну колбу на 50 мл додавали (4'5,1За5,7)-1За-етил-М'-гідроксил- 2,3,,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-іД1,5Інафтиридин-12-карбоксамідин (150 мг, 0,45 ммоль), оцтовий ангідрид (136,6 мг, 0,134 ммоль) та оцтову кислоту (10 мл) відповідно, і реакційну суміш перемішували при 110"С протягом 1 години. Після
Зо концентрування реакційної суміші залишок розчиняли в 1 мл М,М-диметилформаміду. Цільову сполуку одержували за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії (17 мг, вихід: 10,7 95).
І0164| "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а») бррт 7,61-7,55 (т, 1Н), 7,20-7,10 (т, 2Н), 6,87-6,78 (т, 1Н), 5,95 (5, 1Н), 5,14 (5, 1Н), 3,94-3,76 (т, 2Н), 3,29-3,23 (т, 2Н), 3,19-3,11 (т, 1Н), 2,71 (в,
ЗН), 2,06-1,99 (т, 1Н), 1,99-1,91 (т, 2Н), 1,683-1,74 (т, 2Н), 1,37-1,29 (т, 2Н), 1,11 (ї, 9-74 Гц,
ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 361 (М-1). 0165) Приклад 21 3-(А5,1За5)-1За-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩО,5Інафтиридин-12-іл)-5-трифторметил-1,2,4-оксадіазол
ЛО па во--Й ОХ
З о а
ІЇО166)|У розчин (45,1За5,27)-1За-етил-М'-гідроксил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1- де|піридоїЇ3,2,1-іДИ1,5|Інафтиридин-12-карбоксамідину (700 мг, 2,083 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) додавали піридин (822,92 мг, 10,417 ммоль) і трифтороцтовий ангідрид (2177,08 мг, 10,417 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 10 "С протягом З годин. Після завершення розчинник видаляли за зниженого тиску, додавали воду до залишку, а потім одержану суміш екстрагували за допомогою етилацетату. Після концентрування екстракту неочищений продукт очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (400 мг, вихід: 46,4 ро).
І0167| "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) бррт 7,63-7,59 (т, 1Н), 7,21-7,19 (т, 2Н), 7,01-6,99 (т, 1Н), 6,20 (5, 1Н), 5,10 (5, 1Н), 3,84-3,82 (т, 2Н), 3,32-3,16 (т, 4Н), 2,08-2,00 (т, ЗН), 1,98-1,79 (т, 2Н), 1,30-1,15 (т, 1Н), 1,13-1,11 (т, ЗН).
ІСМ5 (Е5І) маса/заряд: 415 (М-н1). 0168) Приклад 22 5-(А5,1За5)-1З3а-Етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-
ЩО,5Інафтиридин-12-іл)-3-трифторметил-1,2,4-оксадіазол
М н 5,М
М вс Ма и и з 5 щу
ІО169| У розчин 3-(45,13а5)-1За-етил-2,3,471,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1- ае|піридоїЇ3,2,1-Д011,5Інафтиридин-12-іл)-5о--трифторметил-1,2,4-оксадіазолу (300 мг, 0,725 ммоль) у М,М-диметилформаміді додавали гідрохлорид гідроксиламіну (150 мг, 2,174 ммоль) та трет-бутоксид калію (243,93 мг, 2,174 ммоль) відповідно, і реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш фільтрували та до фільтрату додавали трет-бутоксид калію (150,62 мг, 1,342 ммоль). Одержану суміш нагрівали до 100 "С та перемішували протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури суміш розводили водою і тричі екстрагували за допомогою етилацетату. Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (30 мг, вихід: 10 9Урв). 01709) "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) бррт 7,65-7,63 (т, 1Н), 7,27-7,21 (т, 2Н), 6,92-6,90 (т, 1Н), 6,51 (5, 1Н), 5,16 (5, 1Н), 3,94-3,85 (т, 2Н), 3,33-3,16 (т, 4Н), 2,12-2,03 (т, ЗН), 1,99-1,84 (т, 2Н), 1,33-1,17 (т, 1Н), 1,15-1,14 (т, ЗН).
ІСМ5 (Е5І) маса/заряд: 415 (М--1)
ІО171| Схема ВЗ
Шен Я 2 ге те З ние М:
САМ яв ЧИ, НИК толузн, НИЄ І жим. вв ит вОС,НОВ ВА Я пи що що: що во т фе т тр-к й
І0172| Приклад 23 3-(415,13а5)-1За-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридої3,2,1-
Зо ЩОИ,5|Інафтиридин-12-іл)-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,2,4-оксадіазол ( | н
М и и о-М 7
ЇО173| Суміш диізопропілетиламіну (288 мг, 2,23 ммоль), тетрагідропіран-4-карбонової кислоти (116 мг, 0,89 ммоль), гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду (340 мг, 1,78 ммоль), 1-гідроксибензотриазолу (120 мг, 0,89 ммоль) і М,М-диметилформаміду (4 мл) перемішували при 15 "С протягом 1 години, потім додавали (4'5,1За5,7)-1За-етил-М'-гідроксил- 2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридої3,2,1-ІД1,5|Інафтиридин-12-карбоксамідин (250 мг, 0,74 ммоль) та суміш перемішували протягом ще 16 годин. Реакційну суміш екстрагували за допомогою суміші дихлорметану/метанолу (10/11 за об'ємом) та екстракти концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії (суміш дихлорметану/метанолу (10/1 за об'ємом) як розчинник для проявляння) з одержанням проміжної сполуки, що являла собою амід (біла тверда речовина, 205 мг, вихід: 62 Об).
Ї0174| Проміжну сполуку, що являла собою амід (205 мг, 0,45 ммоль), розчиняли в толуолі (15 мл), а потім додавали трет-бутоксид калію (167 мг, 1,49 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником і перемішували протягом ночі. Після охолодження до 15 "С суміш концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (70 мг, вихід: Зб бо).
І0175| "Н ЯМР (СОСІі», 400 МГу) бррт 12,00 (бБг. 5., 1Н), 7,66-8,09 (т, 2Н), 7,49 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,17 (ад, 9-6,9 Гц, 2Н), 6,78 (а, 9-7, Гц, 1Н), 5,85-5,98 (т, 1Н), 4,95 (Бі. 5., 1Н), 4,06 (а,
У-11,7 Гц, 2Н), 3,74-3,87 (т, 2Н), 3,58 (І, 9-11,3 Гц, 2Н), 3,45 (а, 9У-11,3 Гц, 1Н), 3,26-3,36 (т, 1Н), 3,01-3,22 (т, ЗН), 1,94-2,15 (т, 7Н), 1,63-1,81 (т, 2Н), 1,25-1,39 (т, 1Н), 1,04 (її, Ю-7,2 Гц, ЗН).
ІЇСМ5 (ЕБІ) маса/заряд: 431 (М--1).
І0176| Приклад 24 3-(А5,1За5)-1За-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩОП,5Інафтиридин-12-іл)-5-(піридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол чн
О.М
М що о-М -
І0177| Спосіб одержання згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 23. (0178) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц) бррт 11,54 (бБг. 5., 1Н), 9,00 (а, 9-5,1 Гц, 2Н), 8,35 (а, 9У-5,5
Гц, 2Н), 7,43-7,57 (т, 1Н), 7,13-7,18 (т, 2Н), 6,83 (й, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 4,99 (бБг. 5., 1Н), 3,71-3,89 (т, 2Н), 3,46 (а, 9-11,0 Гц, 1Н), 3,03-3,21 (т, ЗН), 1,90-2,13 (т, ЗН), 1,64-1,81 (т, 2Н), 1,27-1,40 (т, 1Н), 1,02 (її, 9-7,0 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 424 (М--1).
І0179| Приклад 25 2-(3-(415,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩО,5|Інафтиридин-12-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)упропан-2-ол а
О.М
М
М Сх но О-М в: 01801 Спосіб одержання згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 23. (0181) "Н ЯМР (МеОб, 400 МГу) бррт 7,46 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 6,97-7,15 (т, 2Н), 6,65 (й, 9-8,5
Гу, 1ТН), 5,687 (5, 1Н), 4,33 (ре. 5., 1Н), 3,03-3,15 (т, 1Н), 2,53-2,77 (т, ЗН), 1,87-2,05 (т, 2Н), 1,69- 1,683 (т, 7Н), 1,49-1,66 (т, 2Н), 1,10-1,20 (т, 2Н), 1,05 (ї, 9-7,5 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 405 (М--1).
І0182| Приклад 26
Трет-бутил-4-(3-(45,1За5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1- ае|піридої|3,2,1-іД1,5|Інафтиридин-12-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1-карбоксилат а хм
М ве У Ї й Е о-М 7 0183) Спосіб одержання згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 23.
І0184| "Н ЯМР (МеОб, 400 МГу) бррт 7,46 (а, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,95-7,13 (т, 2Н), 6,64 (й, 9У-8,0
Гц, 1Н), 5,85 (5, 1 Н), 4,32 (Бг. 5., 1Н), 4,07-4,14 (т, 2Н), 3,35-3,45 (т, 2Н), 3,07 (а, 9-7,0 Гц, ЗН), 2,57-2,15 (т, ЗН), 2,15 (й, 9-14,1 Гц, 2Н), 1,72-2,01 (т, 5Н), 1,63 (а, 9У-13,6 Гц, 1Н), 1,01-1,19 (т,
АН).
ІЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 530 (М'-1).
ІО185)| Приклад 27 3-(А5,1За5)-1За-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩОИ,5Інафтиридин-12-іл)-5-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол /СХ па о-М то 0186) Спосіб одержання згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 23.
І0187| "Н ЯМР (МеОб, 400 МГц) бррт 8,24 (ай, 9У-5,3, 8,68 Гц, 2Н), 7,28-7,50 (т, ЗН), 6,93-7,11 (т, 2Н), 6,76 (а, 9У-8,2 Гц, 1Н), 5,94 (5, 1Н), 4,40 (Бг. 5., 1Н), 3,39 (й, 9У-5,5 Гц, 2Н), 3,04-3,14 (т,
1Н), 2,61-2,79 (т, ЗН), 1,89-2,01 (т, 2Н), 1,77 (а, 9У-12,9 Гц, 1Н), 1,65 (а, 9У-13,7 Гц, 1Н), 1,51 (а,
У-13,3 Гц, 1Н), 1,16 (а, 9-31 Гу, 1Н), 1,04 (ї, 9-74 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 441 (М--1). 0188) Приклад 28 3-(А5,1За5)-1За-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індоло|36,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩО,5|Інафтиридин-12-іл)-5-(тіофен-2-іл)-1,2,4-оксадіазол ч
ЕД!
М
09-Ср 80 р-м - 01891 Спосіб одержання згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 23.
І0190| "Н ЯМР (МеОоб, 400 МГц, ) бррт 8,06 (а, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,94 (а, 9У-5,0 Гц, 1Н), 7,47 (а, 10.9У-7,5 Гц, 1Н), 7,33 (І, У-4,3 Гц, 1Н), 6,98-7,11 (т, 2Н), 6,80 (а, 9У-8,0 Гу, 1Н), 5,95 (5, 1Н), 4,34 (Бг. 5., 1Н), 3,03-3,18 (т, 1Н), 2,56-2,77 (т, ЗН), 1,87-2,08 (т, 2Н), 1,78 (а, 9-14,1 Гц, 1), 1,65 (а,
У-14,1 Гц, 1Н), 1,50 (а, 9У-13,6 Гц, 1Н), 1,11-1,21 (т, 1Н), 1,06 (ї, У-7,3 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 429 (М--1).
ІО191| Схема 84 в ТАС, ння щи МН г і ше зай звхвильнке Ен пе
А г, доб ща Я вищі ечінннвяння що
НО, А тлу нот мне ша и кА р щі ше - Кк 7 зн ма Й
І0192| Приклад 29 5-(А45,1За5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-іл)-3-метил-1,2,4-оксадіазол тм
М
Ма и Жи - о 0193) У розчин (45,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩОИ,5|Інафтиридин-12-карбонової кислоти (14 г, 43,4 ммоль), 1-гідроксибензотриазолу (300 мг, 2,17 ммоль) та триетиламіну (31 мл, 217 ммоль) у М,М-диметилформаміді (200 мл) додавали тетрафторборат О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (14,6 г, 456 ммоль) та гідрохлорид М-гідроксиацетамідину (5,28 г, 47,8 ммоль) відповідно, і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. У реакційну суміш додавали сольовий розчин, а потім одержану суміш фільтрували і фільтрат розводили водою й екстрагували за допомогою дихлорметану. Екстракт висушували над безводним сульфатом натрію і відганяли низькокиплячі компоненти. Неочищений продукт, що залишився, у М,М-диметилформаміді безпосередньо нагрівали до 160С за допомогою мікрохвильового випромінювання та
Зо піддавали реакції протягом 50 хв. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (4,0 г, вихід: 25 95).
І0194| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц) бррт 7,46 (а, У-6,8 Гц, 1Н), 7,13-7,06 (т, 2Н), 6,73 (а, 9У-8,0
Гу, 1), 6,08 (5, 1Н), 4,23 (5, 1Н), 3,38-3,34 (т, 2Н), 3,29-3,ж28 (т, 2Н), 2,6552,63 (т, 2Н), 2,55:2,51 (т, 1Н), 2,51 (5, ЗН), 1,97-1,92 (т, 2Н), 1,59-1,55 (т, 2Н), 1,45-1,41 (т, 1Н), 1,11-1,10 (т, 1Н), 1,00 (її, 9-7,2 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 361 (М-1). 0195) Приклад 30 5-(А45,1За5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩОП,5Інафтиридин-12-іл)-3-феніл-1,2,4-оксадіазол
Н
М
Ма и Жих
С М
М
0196) Спосіб одержання згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 29.
І0197| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц) бррт 8,19-8,13 (т, 2Н), 7,55-7,47 (т, 4Н), 7,17-7,04 (т, 2Н), 6,88 (а, 9-7,94 Гц, 1Н), 6,19 (5, 1Н), 4,26 (Бг. 5., 1Н), 3,43-3,25 (т, 2Н), 3,13-3,00 (т, 1Н), 2,71-2,60 (т, 2Н), 2,55 (ай, 9У-16,21, 2,98 Гц, 1Н), 2,06-1,87 (т, ЗН), 1,85-1,68 (т, 1Н), 1,62 (а, 9У-13,45 Гц, 1Н), 1,52-1,38 (т, 1Н), 1,17 (4, 9У-13,67, 3,53 Гц, 1Н), 1,04 (ї, 9У-7,50 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 423 (М--1). 0198) Приклад 31 5-(А45,1За5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩОП,5Інафтиридин-12-іл)-3-(піридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол
Ле а п У -о - 01991 Спосіб одержання згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 29. (020О0| Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») бррт 8,83 (й, 9У-4,02 Гц, 2Н), 8,02 (й, 9У-6,02 Гц, 2Н), 7,54 (а, -7,53 Гц, 1Н), 7,16-7,24 (т, 1Н), 6,87 (9, 9У-7,53 Гц, 1Н), 6,26 (5, 1Н), 5,30 (5, 1Н), 4,69 (бБг. 5., 1Н), 3,62 (Бг. 5., 1Н), 3,22-3,06 (т, 2Н), 2,89 (й, 9У-11,04 Гц, 2Н), 2,03 (Ід, 9У-14,68, 6,78 Гц, 2Н), 1,75 (й, 3-14,05 Гц, 1Н), 1,62 (а, 9У-13,55 Гц, 1Н), 1,23-1,32 (т, 2Н), 1,09 (ї, 9У-7,28 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 424 (М--1). (0201) Приклад 32 5-(А45,1За5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩОИ,5Інафтиридин-12-іл)-3-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол /С: ка ть (02021 Спосіб одержання згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 29. (0203) "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) бррт 8,16 (а, 9У-8,71, 5,40 Гц, 2Н), 7,50 (а, 9-7,50 Гц, 1Н), 7,15-7,23 (т, 2Н), 7,07-7,15 (т, 2Н), 6,87 (й, 9У-7,94 Гу, 1Н), 6,19 (5, 1Н), 4,26 (бБг. 5., 1Н), 3,36-3,43 (т, 1Н), 3,26-3,35 (т, 1Н), 3,00-3,12 (т, 1Н), 2,67 (а, 9-6,39 Гц, 2Н), 2,52-2,59 (т, 1Н), 1,91-2,03 (т, 2Н), 1,71-1,81 (т, 1Н), 1,62 (й, 9У-13,67 Гц, 2Н), 1,46 (а, 9-13,23 Гц, 1Н), 1,10-1,26 (т, 2Н), 1,04 (ї, 9-7,39 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 440 (М--1). (0204| Приклад 33
З3-Етил-5-(А5,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридо|3,2,1-
ЩО, 5Інафтиридин-12-іл)-1,2,4-оксадіазол
О.М
М
Ма и Жии ле
Зо МУ (02051 Спосіб одержання згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 29. (0206) "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) бррт 7,61-7,59 (й, У-8,0 Гц, 1Н), 7,23-7,16 (т, 2Н), 6,75- 6,73 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,22 (5, 1Н), 5,05 (5, 1 Н), 3,80 (т, 2Н), 3,30-3,13 (т, 4Н), 2,89-2,85 (т, 2Н), 2,09-1,98 (т, ЗН), 1,77 (т, 2Н), 1,41-1,37 (т, 1Н), 1,36-1,25 (т, 1Н), 1,14-1,10 (т, ЗН). (0207| Приклад 34 5-(А45,1За5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩО,5|Інафтиридин-12-іл)-3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол чн 5.М
М
5 Зх
Мо 000 (02081 Спосіб одержання згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 29. (02091) "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) брріт 7,63-7,61 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,24-7,17 (т, 2Н), 6,74- 6,72 (а, 9-8,0 Гу, 1Н), 6,24 (5, 1Н), 5,14 (5, 1Н), 3,93-3,85 (т, 2Н), 3,32-3,20 (т, 5Н), 2,07-1,99 (т,
ЗН), 1,83-1,79 (т, 2Н), 1,43-1,40 (т, 6Н), 1,32-1,30 (т, 1Н), 1,16-1,12 (т, ЗН).
(0210 Приклад 35
З-Циклопропіл-5-(45,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої3,2,1- де|піридоїЇЗ3,2,1-)11,5|Інафтиридин-12-іл)-1,2,4-оксадіазол н
ЕД)
М
Ма и
Ї фею (02111 Спосіб одержання згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 29. (02121 "Н ЯМР (400 МГц, МеоОб-а4) бррт 7,61 (а, 9У-6,5 Гц, 1Н), 7,26-7,16 (т, 2Н), 6,77-6,65 (т, 1Н), 6,21 (5, 1Н), 5,12 (Буг. 5., 1Н), 3,85 (й, 9-5,0 Гц, 2Н), 3,29-3,12 (т, ЗН), 2,30-2,21 (т, 1Н), 2,12-1,94 (т, ЗН), 1,86-1,73 (т, 2Н), 1,58-0,78 (т, 9Н).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 387 (М--1). 0213) Схема В5
МЕДОМ. НО св (й в ІН о Ома шк «МН; БЕЖ пе ка зщл чи з ВН
А -- 2 ж ж '-'-щЩИ:Ч, ВУ ТК - 5 65--3-- М а | ; пить в ОТ ТОМ вом М. гне і: ми м о Толувз, МЕ що І ше: пес он мікрехвнальоне винзтрчзмЕі нет ння: каз плен оч ку лхллю у, ря паща
Тв й їв, шшКЕ
Її мо М. конц. НС Сх паштет суч ще ло ще й Кк щи чи в на й й -в Ше ЕЕ буе т (0214) Приклад 36
З-Дифторметил-5-((4'5,1За5)-1За-етил-2,3,4,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1- де|піридоїЇЗ3,2,1-)11,5|Інафтиридин-12-іл)-1,2,4-оксадіазол па
У се а
Х -ї гомо 7 (0215) Приклад ЗбА 2,2-Діетокси-М'-гідроксиацетамідин ог
МН во ?
М. (Фін! (0216) Суміш гідрохлориду гідроксиламіну (2,674 г, 38,76 ммоль) та метоксиду натрію (2,093 г, 38,76 ммоль) у метанолі (20 мл) перемішували при 0 "С протягом півгодини, потім нагрівали до 25 "С і перемішували протягом півгодини. Додавали діетоксиацетонітрил (1 г, 7,752 ммоль), а потім суміш нагрівали до 40 "С та перемішували протягом ночі. Після видалення розчинника за зниженого тиску залишок розбавляли водою й екстрагували за допомогою етилацетату (3х20 мл). Екстракти об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням неочищеного продукту, що являв собою цільову сполуку (безбарвне масло, 900 мг, вихід: 71,6 95). (0217| Приклад З36В (47551За5)-М-(2,2-Діетокси-1-(гідроксиїміно)етил)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|ІпіридоїЇ3,2,1-ІЩИ1,5|нафтиридин-12-карбоксамід
Геї н М во и
Ще) т зо он
ІЇО218| У розчин 2,2-діетокси-М'-гідроксиацетамідину (600 мг, 3,529 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) додавали (45,13а5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-
індоло!|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-Ц)11,5|Інафтиридин-12-ацилхлорид (1 г, 2,941 ммоль, одержаний за допомогою способу із прикладу 214А, і відганяли надлишок тіонілхлориду). Після завершення компонент з низькою температурою кипіння відганяли з одержанням неочищеного продукту, що являв собою цільову сполуку (жовта тверда речовина, 1,6 г, вихід: приблизно 100 95).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 467 (М--1). (0219| Приклад 36С
З-Діетоксиметил-5-((45,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індоло!|3,2,1- де|піридоїЇЗ3,2,1-)11,5|Інафтиридин-12-іл)-1,2,4-оксадіазол чн ми"
Ом. и их вій в:
І(0220| Суміш (45, 1За5)-М-(2,2-діетокси-1-(гідроксиіміно)етил)-1За-етил-2,3,47,5,6,1 За- гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-ЩЩИ,5|Інафтиридин-12-карбоксаміду (1,2 г, 2,79 ммоль) та трет-бутоксиду калію (469 мг, 4,185 ммоль) у М,М-диметилформаміді нагрівали до 110 С протягом 2 годин. Як тільки суміш охолоджувалась, додавали 20 мл води та суміш екстрагували за допомогою етилацетату (3х50 мл). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту, що являв собою цільову сполуку (жовта тверда речовина, 900 мг, вихід: 71,9 95).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 449 (М--1). (0221| Приклад 360 5-(А45,1За5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩО, 5|нафтиридин-12-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-карбальдегід
Н
М
Ма и Ж
З ку (0222) У суміш гідрохлориду (1,613 г, 44,2 ммоль) та води (0,8 г, 44,2 ммоль) додавали 3- діетоксиметил-5-((415,1За5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩО, 5Інафтиридин-12-іл)-1,2,4-оксадіазол (200 мг, 0,446 ммоль) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. Після завершення (контролювали за допомогою
ЇС-М5) суміш повільно виливали в воду та екстрагували за допомогою етилацетату (3х20 мл).
Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту, що являв собою цільову сполуку (жовта тверда речовина, 100 мг, вихід: 59,9 У).
Зо ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 393 (М'-1). (0223) Приклад З6бЕ
З-Дифторметил-5-(415,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1- де|піридоїЇЗ3,2,1-)11,5|Інафтиридин-12-іл)-1,2,4-оксадіазол ч
ЕД!
М
У (е З г Хо те (02241 У розчин 5-(А5,1За5)-1За-етил-2,3,4,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1- ае|піридої|3,2,1-іІД1,5|Інафтиридин-12-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-карбальдегіду (100 мг, 0,267 ммоль) у безводному дихлорметані (10 мл) додавали трифторид діетиламіносірки (644,72 мг, 1,070 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту, потім реакційну суміш нагрівали до 15 "С і перемішували протягом 10 годин. Суміш виливали в насичений розчин бікарбонату натрію та екстрагували за допомогою дихлорметану (3х15 мл). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином і концентрували. Неочищений продукт відокремлювали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (15 мг, вихід: 14,2 9Урв). (0225) "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ада) бррт 7,65-7,63 (т, 1Н), 7,25-7,05 (т, 1Н), 7,25-7 22 (т, 2Н), 6,84-6,82 (т, 1Н), 6,44 (5, 1Н), 5,20 (5, 1Н), 3,97-3,85 (т, 2Н), 2,07-1,98 (т, ЗН), 1,97-1,85 (т, 2Н), 1,36-1,35 (т, 2Н), 1,17-1,14 (т, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 397 (М--1).
Схема Вб - те в ре о он си дае
Ов ше вол Я Хв сл З ось бедй ери и Мне ли Ше й У на. ра ше Аа о ТЕ ка биту ї у ї Б Мой з--
Й (ві І Те
Своя в тв и з Ммемов: шо я 1 З затовя НКЄ че тн уми М лади талу ГКС У. р ЖЕ Ух. чи ТЕ ві оо ше на ро те (0226) Приклад 37 2-(5-(415,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридої3,2,1-
ШИ, 5Інафтиридин-12-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)у-пропан-2-ол
ЕДЯХІ
М у ге зи но Хо т- (0227| Приклад 37А
Етил-2-(5-(45, 1За5)-1За-етил-2,3,4,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩИ,5Інафтиридин-12-форміламіно)-2-(гідроксиіміно)доцтова кислота чн
ДЯ) ото вот и
М. о в: он (0228| Суміш (4'5,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩОИ,5|Інафтиридин-12-карбонової кислоти (2,0 г, 6,20 ммоль) та тіонілхлориду (10,0 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин і концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного продукту. До неочищеного продукту, розчиненого в дихлорметані (30 мл), додавали розчин етил-2-аміно-2-(гідроксиїміно)оцтової кислоти (1,0 г, 7,58 ммоль) у тетрагідрофурані (30 мл) при 0"С та реакційну суміш перемішували протягом ночі. Після завершення суміш концентрували з одержанням цільової сполуки (жовта тверда речовина, 2,71 г, вихід: 100 Ор). (02291) "Н ЯМР (О0М50-ав, 400 МГц) бррт 7,59 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,24-7,14 (т, ЗН), 6,51 (5, 1Н), 5,05 (Бг.5., 1Н), 4,33 (4, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,25-2,94 (т, АН), 2,23-2,12 (т, 1Н), 1,97-1,82 (т, 2Н), 1,76 (Ід, 9-3,3, 6,5 Гц, ЗН), 1,63 (а, 9У-12,3 Гц, 2Н), 1,32 (Її, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,03 (Її, 9-7,3 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 437 (М--1). (0230) Приклад 378
Етил-5-(А5,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридо|3,2,1-
ІЩИ,5|нафтиридин- 1 2-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-карбоксилат н
ЕХ
М у с зи во Щ-о в:
І(О231| У розчин /-етил-2-(45,1З3а5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1- де|піридоїЇЗ3,2,1-11,5Інафтиридин-12-форміламіно)-2-(гідроксиїміно)оцтової кислоти (2,71 г, 6,2 ммоль) у толуолі (250 мл) додавали карбонат цезію (4,03 г, 12,4 ммоль) та реакційну суміш
Зо перемішували при 110 "С протягом 1 години. Після завершення толуол концентрували, потім до залишку додавали воду (100 мл) та суміш екстрагували за допомогою дихлорметану (З3х100 мл).
Об'єднані екстракти промивали за допомогою 200 мл сольового розчину, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували. Неочищений продукт відокремлювали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (жовта тверда речовина, 400 мг, вихід: 15 Об).
(0232| "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) бррт 7,51 (а, 9У-7,0 Гц, 1Н), 7,18-7,05 (т, 2Н), 6,72 (а, У-8,0
Гц, 1Н), 6,32 (5, 1Н), 4,53 (ад, 9У-7,0 Гц, 2Н), 4,32 (5., 1Н), 3,43-3,35 (т, 2Н), 3,10 (19, У-7,8, 15,9 Гу, 1Н), 2,70-2,58 (т, ЗН), 2,10-1,91 (т, 2Н), 1,80-1,62(т, 2Н), 1,51(4, 9У-13,6 Гц, 1Н), 1,46 (Її, 9-7,3 Гу,
ЗН), 1,12-1,03 (т, 4Н).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 419 (М--1).
І0233| Приклад 370 2-(5-(А45,1За5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-пропан-2-ол
О.М
М у (ге Зх но Що в:
І0234| Метилмагнійбромід (ЗМ, 0,5 мл, 1,5 ммоль) краплями додавали в розчин етил-5- (45,13а5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої3,2,1-де|піридої|3,2,1-ІЩ1,5Інафтиридин- 12-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-карбоксилату (200 мг, 0,48 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. Після завершення у суміш додавали 10 мл води та суміш екстрагували за допомогою дихлорметану (3х20 мл). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували. Неочищений продукт відокремлювали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (30 мг, вихід: 15,4 ро). (0235) "Н ЯМР (400 МГц, меобр) бррт 7,50 (а, У-7,5 Гц, 1Н), 7,20-7,00 (т, 2Н), 6,67 (а, 9У-,5
Гу, 1Н), 6,1 (5, 1Н), 4,34 (5., 1Н), 3,36 (5., 1Н), 3,08 (а, 9У-,0 Гу, 1Н), 2,77-2,52 (т, ЗН), 2,13-1,687 (т, 2Н), 1,85-1,61 (т, 9Н), 1,51 (й, 9-12,0 Гц, 1Н), 1,18-1,10 (т, 1Н), 1,07 (1, 9-7,5 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 405 (М--1). (0236) Схема В7
МН» Н «Км но. й 5-5 ВЕЗЕБО «Кл
НО. и зи НАТИШ/ОІЕАЛСМ пи Мр т Мая ит у Бе щі -- "- й - (0237| Приклад 38 (5)-2-(45,1За5)-1За-Етил-2,3,4,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-
ЩОП,5Інафтиридин-12-іл)-4-метил-4,5-дигідрооксазол н
ЕІ
М
Ми их 4 В: (0238) Приклад ЗВА (45,1За5)-1З3а-Етил-М-((5)-1-гідроксипропан-2-іл)-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-
Зо ае|піридої|3,2,1-іД1,5|Інафтиридин-12-карбоксамід і) -,М
М; пр, М З
С 00000
Ге)
ІО239І У розчин (45,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩОИ,5|Інафтиридин-12-карбонової кислоти (500 мг, 1,552 ммоль) у дихлорметані (7,8 мл) додавали гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (707,7 мг, 1,862 ммоль) та диіїзопропілетиламін (240,25 мг, 1,862 ммоль), суміш перемішували протягом 1 години, а потім додавали І-амінопропанол (233,01 мг, 3,104 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 4 годин. Після розведення водою реакційну суміш екстрагували за допомогою дихлорметану. Екстракти промивали водою та сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням дихлорметану/метанолу (20/1 за об'ємом) як елюенту з одержанням цільової сполуки (570 мг, вихід: 96 95).
(0240| "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) бррт 0,94-1,07 (т, 4Н), 1,29 (й, 9-7,03 Гц, ЗН), 1,36-1,57 (т, ЗН), 1,65-1,80 (т, 1Н), 1,81-2,00 (т, 2Н), 2,52 (й, 9У-14,05 Гц, 1Н), 2,58-2,71 (т, 2Н), 2,96-3,10 (т, 1Н), 3,19-3,30 (т, 1Н), 3,31-3,41 (т, 1Н), 3,61-3,70 (т, 1Н), 3,80 (а, 9У-10,54 Гц, 1), 4,18 (рг.5., 1Н), 4,30 (Бг.5., 1Н), 5,72 (5, 1Н), 6,26 (рг.5., 1Н), 7,08-7,20 (т, 2Н), 7,32 (а, 9У-,03 Гц, 1Н), 7,46 (а, 9-7,53 Гц, 1Н). (0241) Приклад З8В (5)-2-(45,1За5)-1За-Етил-2,3,4,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-
ШЩОП,5|Інафтиридин-12-іл)-4-метил-4,5-дигідрооксазол
М -
Ми ит "й - (02421 Розчин (45,1За5)-1За-етил-М-((5)-1-гідроксипропан-2-іл)-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-)И1,5Інафтиридин-12-формаміду (200 мг, 0,527 ммоль) у діетилетераті трифториду бору нагрівали до 120 "С та перемішували протягом 20 годин в атмосфері азоту. Після завершення реакційну суміш розбавляли водою і рН доводили до 8 за допомогою розчину гідроксиду натрію. Суміш екстрагували за допомогою дихлорметану та екстракти промивали водою і сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (біла тверда речовина, 60 мг, вихід: 31 9б). (0243) "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аз4) бррт 7,42 (й, 9У-8,03 Гу, 1Н), 7,25 (а, 9У-8,03 Гц, 1Н), 7,03-7,16 (т, 2Н), 5,87 (в, 1Н), 4,54-4,67 (т, 1Н), 4,43 (аї, 9-9,16, 6,71 Гц, 1Н), 4,06-4,21 (т, 2Н), 3,12-3,31 (т, 2Н), 2,88-3,05 (т, 1Н), 2,41-2,63 (т, ЗН), 1,77-1,97 (т, 2Н), 1,58-1,75 (т, 1Н), 1,52 (ад, 9--13,55 Гц, 1Н), 1,38 (а, У-6,53 Гц, 4Н), 0,86-1,08 (т, 4Н). (0244) Схема В8
І я нн ак з Шк на не г р пу
АЖ КЕ т тісвцетавУни СА І Ге Ї - ах щи Не діюоксан на шк - са ут
Б пмЕ 8 Б- М: - 7 т огні тпіриани/ ВС шле Й и
ЕНН І М. КТ - її :
Те шк ї ши ! Тв на Я ен в учи ч о ЩІ ро нок. АКА п: ше ЕТ їх ри не: 5 о й 7 (0245) Приклад 39 5-(А5,1За5)-1З3а-Етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-
ЩОИ,5|Інафтиридин-12-іл)-3-метил-1,2,4-тіадіазол н
ЕЙ!
М
Ма Ж -ї со (0246)| Приклад З9А (45,1За5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої3,2,1-ає|піридої|3,2,1-
ЩО, 5Інафтиридин-12-тіоамід н ми"
Нм жи - (02471 У розчин (45,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-карбонітрилу (2 г, 6,6 ммоль) у М,М-диметилформаміді (20 мл) додавали етилсульфамід (1,48 г, 19,8 ммоль) та хлористоводневу кислоту в концентрації 4 моль/л у 1,4- 5 діоксані (8 мл, 33 ммоль) відповідно, і реакційну суміш перемішували за 120 "С протягом ночі.
Після охолодження рН суміші доводили до нейтрального значення за допомогою водного бікарбонату натрію й екстрагували її за допомогою етилацетату. Екстракти висушували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням дихлорметану/гтетрагідрофурану (20/1 за об'ємом) як елюенту з одержанням цільової сполуки (жовта тверда речовина, 580 мг, вихід: 26 Об). (02481) "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) бррт 0,93-1,05 (т, 4Н), 1,35-1,42 (т, 1Н), 1,55 (а, 913,80 Гу, 1Н), 1,63-1,76 (т, 1Н), 1,88-1,95 (т, 2Н), 2,47-2,64 (т, ЗН), 2,99-3,08 (т, 1Н), 3,20- 3,30 (т, 1Н), 3,32-3,40 (т, 1Н), 4,13 (5, 1Н), 6,12 (рг.5., 1Н), 7,08 (рг.5., 1Н), 7,12-7,20 (т, 2Н), 7,35-7,40 (т, 1Н), 7,47-7,51 (т, 1Н), 7,90 (рг.5.,1Н). (0249| Приклад 398 (47551За5)-М-(1-(Диметиламіно)етиліден)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1- де|піридоїЇЗ3,2,1-11,5|Інафтиридин-12-тіоамід ч
ОМ
М а З А
А З то
Н М од
НМ. о 020207 ІМ. и За 5 т- а 8 - 2 З
І(0250| Суміш (475,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩО, 5Інафтиридин-12-тіоаміду (560 мг, 1,7 ммоль) і диметилацеталю М,М-диметилацетаміду (3 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 3,5 годин. Після випарювання розчинника залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням дихлорметану/гетрагідрофурану (10/1 за об'ємом) як елюенту з одержанням цільової сполуки (помаранчева тверда речовина, 800 мг, неочищений продукт).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 407 (М--1).
І0251| Приклад 390 5-(А5,1За5)-1З3а-Етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-
ЩОИ,5|Інафтиридин-12-іл)-3-метил-1,2,4-тіадіазол а -.М
М
Ма и ит - са зо м-З (02521) У розчин (475,1За5)-М-(1-(диметиламіно)етиліден)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро- 1Н-індоло!|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-ІД01,5Інафтиридин-12-тінзаміду (400 мг, 0,8 ммоль) в етанолі/метанолі (12 мл/б мл) додавали гідроксиламін-О-сульфонову кислоту (156 мг, 1,4 ммоль) і піридин (311 мг, 3,9 ммоль) і суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Після завершення суміш розбавляли водою й екстрагували за допомогою етилацетату. Екстракти висушували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (100 мг, вихід: 27 95). (0253| "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) бррт 1,12 (ї, 9У-7,15 Гц, ЗН), 1,29-1,39 (т, МН), 1,68-1,86 (т, 2Н), 2,21-2,35 (т, ЗН), 2,79 (5, ЗН), 2,98-3,22 (т, ЗН), 3,36 (а, 9-6,78 Гц, 1Н), 3,63- 3,87 (т, 2Н), 4,80 (бг.5., 1Н), 5,77 (5, 1Н), 6,51 (а, 9У-8,28 Гц, 1Н), 7,09-7,17 (т, 1Н), 7,18-7,25 (т, 1Н), 7,53 (а, 9-7,78 Гц, 1Н).
(0254) Приклад 40 2-(45,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩО,5|Інафтиридин-12-іл)-4,5-диметилтіазол
Км ак
Ма Ж
У ау (0255) (45,1З3а5)-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-тіоамід (200 мг, 0,59 ммоль) і З-хлор-2-бутанон (9,47 г, 88,89 ммоль) поміщали в герметичну пробірку та піддавали реакції при 130 "С протягом 20 годин. Після охолодження до 20 "С додавали 10 мл етилацетату та 20 мл води і водний шар екстрагували за допомогою етилацетату (2х20 мл). Об'єднані екстракти промивали за допомогою 10 мл сольового розчину, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (40 мг, вихід: 15,84 95). (0256) "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-ах) бррт 7,60 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,20-7,15 (т, 1Н), 7,13- 7,08 (т, 1Н), 6,37 (а, 9У-8,3 Гу, 1Н), 5,80 (5, 1Н), 5,16 (Бг.5., 1Н), 3,96-3,80 (т, 2Н), 3,33-3,12 (т,
АН), 2,55 (5, ЗН), 2,44 (5, ЗН), 2,09-1,91 (т, ЗН), 1,84-1,73 (т, 2Н), 1,38-1,28 (т, 1Н), 1,12 (9-72
Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 390 (М'-1). (0257| Схема В9 о "а Зуо І ну | м мим МНЬНСЇ "ж! РРНз/о/ЛЕВвМ І тт ватск «М и их - «Я ЯДР6УЯЦ-ТЯУ Мои ЖЕ но. с Е НАТШЮОІЕА/ЛСМ Ве Ї КК см 5 о
Ге) з (Фо) Ге) о, (0258) Приклад 41 2-(45,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩОП,5Інафтиридин-12-іл)-5-метокси-4-метилоксазол /С: мя
Ма и их що о о х
І0259| Приклад АТА (5)-Метил-2-(А5,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-
ЩО, 5|Інафтиридин-12-форміламіно)етилпропіонат -.М по
Ку, Сх
ДК о (в) 02601 У розчин (45,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩОИ,5|Інафтиридин-12-карбонової кислоти (500 мг, 1,552 ммоль) у дихлорметані (7,7 мл)
Зо додавали гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (707,7 мг, 1,862 ммоль) і диізопропілетиламін (600,6 мг, 4,656 ммоль), суміш перемішували протягом 1 години, потім додавали метиловий естер (5)-аланіну гідрохлорид (431,6 мг, 3,104 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 4 годин. Після розведення водою реакційну суміш екстрагували за допомогою дихлорметану. Екстракти промивали водою та сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням дихлорметану/метанолу (20/11 за об'ємом) як елюенту з одержанням цільової сполуки (біла тверда речовина, 600 мг, вихід: 95 Об). 5О0
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 408 (М--1).
І0261| Приклад 418 2-(А5,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩОП,5Інафтиридин-12-іл)-5-метокси-4-метилоксазол ч
ЕЙ!
М
Ма З Е що ЧТ о х (0262) Триетиламін (397,31 мг, 3,93 ммоль) краплями додавали в розчин трифенілфосфіну (514,93 мг, 1,96 ммоль) і йоду (498,28 мг, 1,96 ммоль) у безводному дихлорметані (10 мл), суміш поступово набувала темно-червоного забарвлення після її перемішування протягом приблизно хвилин, додавали розчин етил-(5)-метил-2-((45,13а5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н- 10 індоло!|3,2,1-де|піридоЇ3,2,1-І)И1,5)нафтиридин-12-форміламіно)пропіонату (200 мг, 0,49 ммоль) у дихлорметані (2,5 мл) й одержану в результаті суміш перемішували протягом 24 годин до завершення реакції (контролювали за допомогою тонкошарової хроматографії). Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном, промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували, а фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням петролейного етеру/гтетрагідрофурану (5/1 за об'ємом) як елюенту з одержанням цільової сполуки (40 мг, вихід: 20,9 Фо). (0263) "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-ах) бррт 1,13 (Її, 9У-7,03 Гц, ЗН) 1,22-1,35 (т, 1Н) 1,79 (бг.5., 2Н) 1,88-2,09 (т, ЗН) 2,11-2,16 (5, ЗН) 3,10-3,32 (т, 4Н) 3,76-4,01 (т, 5Н) 5,13 (Бг.5., 1Н) 5,82 (5, 1Н) 6,59 (аа, 9У-5,77, 2,76 Гу, 1Н) 7,20 (ад, 9У-5,52, 2,51 Гц, 2Н) 7,60 (й, 9-5,02 Гц, 1Н). (0264) Схема В10
І в
М | о М Якої М БМ МемаовВг М | З М Вго но. зи о. ЗЕ За
Ге! - ее т Го! - чн н
Вг и гав в о - -о (0265) Приклад 42 (45,1За5)-1З3а-Етил-12-(імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1- ае|піридоїЇ3,2,1-Д11,5|Інафтиридин
М О а
МО Е ся с (0266) Приклад 42А (45,1За5)-13а-Етил-М-метокси-М-метил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індоло|3,2,1- де|піридоїЇ3,2,1-ІДИ1,5|Інафтиридин-12-карбоксамід
Це м мя (в) ит зо зо (02671 У розчин (475,1За5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩОИ,5|Інафтиридин-12-карбонової кислоти (18 г, 56 ммоль) у М,М-диметилформаміді додавали гідрохлорид М, О-диметилгідроксиламіну (11,3 г, 112 ммоль), гексафторфосфат 0О-(7- азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (22 г, 56 ммоль) і триетиламін (10,6 г, 112 ммоль) за кімнатної температури та суміш перемішували протягом ночі. Після розведення водою реакційну суміш екстрагували за допомогою етилацетату. Екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням цільової сполуки (тверда речовина, 18 г, вихід: 90 95).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 366 (М'-1). (0268) Приклад 428 1-(475,1За5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩО, 5Інафтиридин-12-іл)-етанон
ЕІ
М
Зх о ьо
І0269| Метилмагнійбромід (50 мл, 150 ммоль) краплями додавали в розчин (4'5,1За5)-1За- етил-М-метокси-М-метил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-
ЩОИ,5|Інафтиридин-12-карбоксаміду (17 г, 49 ммоль) у тетрагідрофурані (170 мл) при 0"С, а потім суміш перемішували за цієї температури протягом 4 годин. Суміш виливали в розчин хлориду амонію, екстрагували за допомогою дихлорметану, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням цільової сполуки (тверда речовина, 11 г, вихід: 70,5 У).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 321 (М-н1).
І02709| Приклад 420 2-Бром-1-(415,1За5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-
ЩО, 5Інафтиридин-12-іл)-етанон
Ло
ЕД!
М
Вг М Е о то (02711 У розчин 1-(45,1З3а5)-1За-етил-2,3,4!,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1- де|піридоїЇЗ3,2,1-11,5|Інафтиридин-12-іл)-етанону (7 г, 21,8 ммоль) у дихлорметані порціями додавали рідкий бром (3,47 г, 21,8 ммоль) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин. Суміш виливали у воду й екстрагували за допомогою дихлорметану.
Екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеної цільової сполуки (5 г, вихід: 57,6 905), яку використовували безпосередньо на наступній стадії. (0272) Приклад 420 (45,1За5)-1З3а-Етил-12-(імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1-
Зо ае|піридоїЇ3,2,1-Д11,5|Інафтиридин н
ЕІ
М му
СЯ с (0273 Суміш 2-бром-1-(45,13а5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1- де|піридоїЇЗ3,2,1-11,5Інафтиридин-12-іл)-етанону (400 мг, 1 ммоль) і 2-амінопіридину (92 мг, 1 ммоль) в етанолі (З мл) нагрівали до 70 "С та піддавали реакції протягом 8 годин. Одержану в результаті тверду речовину відфільтровували, додавали етилацетат і цільову сполуку (100 мг, вихід: 25,3 905) виділяли за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії. (0274| "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц) бррт 8,11 (а, У-6,6 Гц, 1Н), 7,69-7,59 (т, 2Н), 7,46 (а, 9-7,9
Гу, 1Н), 7,23 (й, 9-7,9 Гу, 1Н), 7,04 (І, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,95-6,80 (т, ЗН), 6,64 (а, 9У-8,4 Гу, 1Н), 5,60 (5, 1Н), 4,91 (Бг.5., 1Н), 3,48-3,27 (т, 2Н), 3,15-3,01 (т, 1Н), 2,76-2,53 (т, ЗН), 2,02-1,86 (т, 2Н), 1,60 (а, 9-13,7 Гц, 1Н), 1,43 (а, 9У-13,2 Гц, 1Н), 1,29-1,15 (т, 1Н), 1,01 (її, 9-7,5 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 395 (М--1). (0275) Приклад 43 4-(А5,13За5)-1За-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩОИ,5Інафтиридин-12-іл)-тіазол-2-амін
Ї ня ак хи й: Е
З-к су
НМ
(02761 Суміш 2-бром-1-(45,13а5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1- де|піридоїЇЗ3,2,1-11,5|Інафтиридин-12-іл)-етанону (400 мг, 1 ммоль) і тіосечовини (92 мг, 1 ммоль) в етанолі (3 мл) нагрівали до 80 "С і піддавали реакції протягом 2 годин. Після охолодження суміш виливали у воду й екстрагували за допомогою дихлорметану. Екстракти концентрували та потім неочищений продукт очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (10 мг, вихід: 50 б). (0277| "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГу) бррт 7,45 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,10-6,96 (т, 2Н), 6,70-6,55 (т, 2Н), 5,39 (5, 1Н), 5,04 (5, 2Н), 4,23 (рг.5., 1Н), 3,42-3,21 (т, 2Н), 3,11-2,98 (т, 1Н), 2,70-2,45 (т, 10. ЗН), 1,96-1,81 (т, 2Н), 1,58-1,34 (т, 2Н), 1,18-0,90 (т, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 377 (М--1). (0278) Приклад 44 (45,1За5)-13а-Етил-12(7-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-2,3,47,5,6,1За- гексагідро-1Н-індолоїЇ3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-Д11,5|Інафтиридин
В,
ЕД!
М
Хей ЗЕ
М Е
СЯ зо (279) Суміш 2-бром-1-(А415,1За5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1- де|піридо|9,2,1-ІД011,5Інафтиридин-12-ілуетанону (400 мг, 1 ммоль) їі 2-аміно-4- трифторметилпіридину (162 мг, 1 ммоль) в етанолі (3 мл) нагрівали зі зворотним холодильником та піддавали реакції протягом 12 годин. Потім суміш концентрували і неочищений продукт очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (100 мг, вихід: 22 Об). (0280) "Н ЯМР (СОЗО0, 400 МГц) бррт 8,24 (й, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,53- 7,43 (т, 1Н), 7,10-6,99 (т, 2Н), 6,93 (І, 9У-7,8 Гу, 1Н), 6,58 (й, 9У-8,5 Гц, 1Н), 5,64 (5, 1Н), 4,31 (бг.5., 1Н), 3,50-3,28 (т, 2Н), 3,17-3,00 (т, 1Н), 2,79-2,52 (т, ЗН), 2,06-1,72 (т, 4Н), 1,49-1,35 (т, 1Н), 1,30-1,13 (т, 1Н), 1,02 (її, 9-7,3 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 463 (М--1).
ІО281| Схема 811 ит м нт мить й тя й зу оМЕДМА ! Ї я ЯЗ МмняюННої (а ши оби - М стер МЕС, вола ; ун я
Бо» Бо» фе» 27 рт си ух с ши ни шОшшвше ! Я Ї н вому ери в. Яви ти М
З - Іі. г пяти кт ще веов ж Зитчих ака
Т Б мо - зн - се У ак «Уж рак (тя їні забити 1МАЮМАЛОТЬ хай Ве б
ОА 3. МОНО ши Но ві чу РОСЬ, СНЬСМ, нагрівання Ще: -8 -
З зоОроТиНнМ хОопадильннЕйм (0282) Приклад 45
5-(А5,1За5)-1З3а-Етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-
ЩО, 5|Інафтиридин-12-іл)ізоксазол (Ши том
М хау
Мох
І0283| Приклад 45А (Е)-3-"«Диметиламіно)-1-(415,1За5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1- де|піридоїЇЗ3,2,1-)11,5|Інафтиридин-12-іл)проп-2-ен-1-он нН
ЕОМ
М р. их
Ге! ьо (02841 Суміш 1-(475,1За5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩОИ,5Інафтиридин-12-іл)уеетанону (800 мг, 2,5 ммоль) та диметилацеталю - М,М- диметилформаміду (8 мл) нагрівали зі зворотним холодильником і піддавали реакції доки, доти не витратиться вихідний матеріал. Цільову сполуку (700 мг, вихід: 74,7 95) для наступної стадії одержували шляхом зниження температури і концентрування за зниженого тиску.
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 376 (М'-1). (0285) Приклад 458 5-(А5,1За5)-1З3а-Етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-
ЩО, 5|Інафтиридин-12-іл)ізоксазол
ІН том
М ер и чи
ІО286| У розчин (Е)-3-(диметиламіно)-1-((475,1За5)-1За-етил-2,3,4,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-))11,5Інафтиридин-12-іл)-проп-2-ен-1-ону (350 мг, 0,93 ммоль) у М,М- диметилформаміді (З мл) додавали гідрохлорид гідроксиламіну (100 мг, 1,4 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 120 "С за допомогою мікрохвильового випромінювання та піддавали реакції протягом 2 годин. Суміш концентрували у вакуумі та залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (60 мг, вихід: 18,7 Об). (0287| "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц) бррт 8,53 (5, 1Н), 7,48 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,15-6,96 (т, ЗН), 6,67 (0, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,45 (5, 1Н), 5,58 (5, 1Н), 3,07 (Бг. 5., 1Н), 2,70 (Бг. 5., 1Н), 2,05-1,84 (т, 2Н), 1,48 (рг. 5., 1Н), 1,30-1,12 (т, 2Н), 1,02 (І, 9-7,3 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 346 (М--1). (0288) Приклад 46
Зо (47551З3а5)-13а-Етил-12-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1- ае|піридоїЇ3,2,1-Д11,5|Інафтиридин і (45,13а5)-1За-етил-12-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)- 2,3,А41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-ІД1,5|Інафтиридин ч І н
Ми" ми
А
-М Х -
Й ММ
І0289| У розчин (Е)-3-(диметиламіно)-1-((415,1За5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|піридоЇ3,2,1-)11,5|нафтиридин-12-іл)-проп-2-ен-і-ону (200 мг, 0,53 ммоль) в оцтовій кислоті (2 мл) додавали метилгідразин (46 мг, 1 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин, потім виливали у воду, екстрагували за допомогою дихлорметану, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.
Залишок піддавали надкритичній рідинній хроматографії для розділення й одержували дві цільові сполуки: (475,1За5)-1За-етил-12-(1-метил-1Н-піразол-З-іл)-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-
індоло|3,2,1-де|піридо(/3,2,1-)11,5|Інафтиридин (20 мг, вихід: 10,5 95) "Н ЯМР (СОзОр, 400 МГц) бррт 7,51-7,41 (т, 2Н), 7,10-6,91 (т, 2Н), 6,62 (й, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,30 (й, 9У-2,0 Гу, 1Н), 5,38 (5, 1Н), 4,00 (5, ЗН), 3,53-3,28 (т, 2Н), 3,08 (І, 9-15,8 Гу, 1Н), 2,84-2,55 (т, ЗН), 1,95 (бБг. 5., 2Н), 1,61 (а, 9-13,1 Гу, 5Н), 1,45 (а, 9У-13,1 Гц, 2Н), 1,34-1,11 (т, 2Н), 1,02 (Ії, 9-7,3 Гц, ЗН), ГСМ5 (ЕІ) маса/заряд: 359 (М.-1)), та (45,1За5)-1За-етил-12-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1- ае|піридої|3,2,1-іД11,5Інафтиридин (30 мг, вихід: 15,8 95) ("Н ЯМР (СОзО0, 400 МГу) бррт 7,61 (5, 1Н), 7,45 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,11-6,87 (т, 2Н), 6,41 (бБг. 5., 1Н), 5,89 (й, 9У-8,5 Гц, 1Н), 5,20 (бБг. 5., 1Н), 4,37 (ру. 5., 1Н), 3,72-3,27 (т, 5Н), 3,14-3,00 (т, 1Н), 2,84-2,48 (т, ЗН), 2,09-1,93 (т, 1Н), 1,86 (аа, 9У-6,8, 13,8 Гц, ЗН), 1,59 (а, 9У-12,5 Гц, 5Н), 1,35-1,15 (т, ЗН), 1,02 (І, 9-7,3 Гц, ЗН), СМ5 (ЕБ5І) маса/заряд: 359 (М'-1)). (0290) Приклад 47 5-(А5,1За5)-1З3а-Етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридої3,2,1-
ШЩОП,5|Інафтиридин-12-іл)-3-метилізоксазол н -,М
М дер ЗЕ
М-о 7 (02911 Розчин 1-(45,13а5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1- де|піридоїЇЗ3,2,1-)11,5|Інафтиридин-12-іл)-етанону (80 мг, 0,25 ммоль) у 2 мл диметилацеталю
М,М-диметилацетаміду нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Низькокиплячі компоненти видаляли у вакуумі та залишок розчиняли в 5 мл ацетонітрилу. Потім додавали гідрохлорид гідроксиламіну (20 мг, 0,3 ммоль) та оксихлорид фосфору (100 мг) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури розчин виливали в розчин бікарбонату натрію, екстрагували за допомогою дихлорметану, промивали сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію та розчинник видаляли у вакуумі Залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки. (02921 "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-д4) бррт 7,40 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,08-6,91 (т, 2Н), 6,52 (5, 1Н), 6,39 (0, 9-8,3 Гц, 1Н), 5,57 (5, 1Н), 4,21 (брг. 5., 1Н), 3,38-3,36 (т, 1Н), 3,31-3,15 (т, 2Н), 3,07- 2,91 (т, 1Н), 2,65-2,44 (т, ЗН), 2,39 (5, ЗН), 2,03 (5, 4Н), 1,58-1,34 (т, 2Н), 1,00 (І, 9У-7,4 Гу, 4Н).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 360 (М'-1).
Зо (0293) Схема В12
Н | Н м м що дн МВг М М м 279. МНС м а А МаОдс, ЕЮН і их
Б-ї Е М з ал В: Ге) Ме їй па У М рун МУВГ М - и и их их 4 Ко он ку (0294) Приклад 47 1-(45,13а5)-1За-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридо|3,2,1-
ЩИ,5|нафтиридин-12-іл)бутан-1-он-О-метилоксим чн ми"
Мая що І. 0295) Приклад 48А 1-(45,13а5)-1За-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридо|3,2,1-
ЩОИ,5|Інафтиридин-12-іл)бутан-1-он н
ЕД!
М ох бе! -к
І0296| н-Пропілмагнійбромід (2М в тетрагідрофурані, 0,825 мл, 1,65 ммоль) повільно краплями додавали в розчин (475,1За5)-1За-етил-М-метоксил-М-метил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро- 1Н-індоло!|3,2,1-де|піридої3,2,1-І011,5|Інафтиридин-12-карбоксаміду (200 мг, 0,55 ммоль) у тетрагідрофурані (2 мл) при 0 "С в атмосфері азоту, а потім реакційну суміш перемішували протягом ще 4 годин за даних умов. У суміш додавали насичений розчин хлориду амонію (20 мл) та суміш екстрагували за допомогою 40 мл етилацетату. Екстракти промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки. (0297| "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) бррт 7,52-7,61 (т, 1 Н), 7,16-7,28 (т, 2 Н), 7,00-7,06 (т, 1
Н), 6,30 (5, 1 Н), 3,58-3,77 (т, 2 Н), 3,23-3,30 (т, 1 Н), 3,11-3,23 (т, 2 Н), 2,98-3,08 (т, 1 Н), 2,84- 2,96 (т, 2 Н), 2,01-2,15 (т, 1 Н), 1,94 (дії, 2-14,68, 7,47 Гц, 2 Н), 1,70-1,88 (т, 4 Н), 1,03-1,24 (т, 7
Н).
ІСМ5 (Е5І) маса/заряд: 349 (М-н1). (0298) Приклад 488 1-(475,1За5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩИ,5|нафтиридин-12-іл)бутан-1-он-О-метилоксим чн ми
А о о; 02991 Суміш 1-(475,1За5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-іл)бутан-1-ону (200 мг, 0,55 ммоль), гідрохлориду метоксиламіну (455 мг, 5,5 ммоль), ацетату натрію (445 мг, 5,5 ммоль) та етанолу (10 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш розводили водою (20 мл) та екстрагували за допомогою 40 мл дихлорметану. Екстракти промивали сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії та надкритичної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки.
ІОЗ0О0)| Надкритична рідинна хроматографія: "колонка: Спігазрак А0-Н 250х4,6 мм 1.О0., 5 мкм; рухома фаза: ізопропанол (0,05 95 ОЕА),
СО» 5 96 - 40 95; швидкість потоку: 2,35 мл/хв; довжина хвилі: 220 нм. 0301) "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аз4) бррт 7,55 (а, У-7,53 Гц, 1Н), 7,11-7,24 (т, ЗН), 5,28 (5, 1Н), 4,01 (5, ЗН), 3,64-3,79 (т, 2Н), 2,95-3,25 (т, 5Н), 2,23 (5, 1Н), 1,97-2,12 (т, 2Н), 1,77-1,97 (т, 2Н), 1,67 (9, 9-11,04 Гц, 2Н), 1,51 (а, 9-15,18, 7,72 Гц, 2Н), 1,42 (5, ЗН), 1,17-1,33 (т, 2Н), 1,10 (1, 9-7,53 Гц, ЗН), 0,91 (І, 9-7,28 Гц, ЗН).
ІСМ5 (Е5І) маса/заряд: 378 (М-н1).
І0302| Приклад 49 4-(А5,13За5)-1За-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩО, 5Інафтиридин-12-іл)-гептан-4-ол чн ми
З оно
ЇОЗОЗ| н-Пропілмагнійбромід (2М у тетрагідрофурані, 2,14 мл, 4,29 ммоль) повільно краплями додавали в розчин вінпоцетину (300 мг, 0,86 ммоль) у тетрагідрофурані (2 мл) при 0 С в атмосфері азоту, а потім суміш перемішували протягом ще 4 годин за таких же умов. У суміш додавали насичений розчин хлориду амонію (20 мл) та суміш екстрагували за допомогою 40 мл етилацетату. Екстракти промивали сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки.
03041 "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) бррт 8,51-8,63 (т, 1Н), 7,34-7,44 (т, 1Н), 7,00-7,14 (т, 2Н), 5,30 (5, 1Н), 4,09 (Брі. 5., 1Н), 3,20-3,91 (т, 2Н), 2,99-3,13 (т, 1Н), 2,52-2,71 (т, ЗН), 1,95 (бі. 5.,
АН), 1,43 (ру. 5., 8Н), 0,96-1,14 (т, 8Н), 0,72 (, 9-7,28 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 393 (М'-1). 0305) Схема В13
Ї ни НО; зуб» Де ши: нн Шк
СА й ! о и. АН о Ох по убити (СОС т кає обои Кути як ше Му о 7 ОМЕЛНЕАЛИСМ в 7 о 7 на Би Не
РОсСіиюм, ОМЕ ще х сне кий ши і ве (0306) Приклад 50 2-(А5,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол мя
Ма и их -6 В:
Приклад 50А
ІОЗО71 (475513а5)-1З3а-Етил-М-((5)-1-(метоксил(метил)аміно)-1-оксопропан-2-іл)- 2,3,,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-іД1,5Інафтиридин-12-карбоксамід н о ми" н
ГК
ІОЗО8І У розчин (4"5,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індоло|3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩОИ,5|Інафтиридин-12-карбонової кислоти (500 мг, 1,552 ммоль) краплями додавали оксалілхлорид (590,98 мг, 4,656 ммоль) та каталітичну кількість М,М-диметилформаміду (0,075 мл) у безводному дихлорметані (7,5 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували за даної температури протягом ще 1 години. Розчинник видаляли за зниженого тиску та одержаний у результаті неочищений продукт одразу ж розчиняли в дихлорметані (7,5 мл). Потім додавали диїзопропілетиламін (600,61 мг, 4,656 ммоль) та (5)-2-аміно-М-метокси-М-метилпропанамід (307,5 мг, 2,328 ммоль), реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Додавали воду та суміш екстрагували за допомогою дихлорметану. Екстракти промивали водою, сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію та розчинник концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням дихлорметану/метанолу (20/1 за об'ємом) як елюенту з одержанням цільової сполуки (біла тверда речовина, 460 мг, вихід: 68 95).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 437 (М--1).
ІО309| Приклад 508
Зо (45,1За5)-1З3а-Етил-М-((5)-1-оксопропан-2-іл)-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індоло!|3,2,1- де|піридоїЇ3,2,1-ІДИ1,5|Інафтиридин-12-карбоксамід
Ін о ай
І Н и З в й -
ЇОЗ310| У розчин (4"5,1За5)-1За-етил-М-((5)-1-(метоксил(метил)аміно)-1-оксопропан-2-іл)- 2,3,А41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-ІД1,5|Інафтиридин-12-карбоксаміду в тетрагідрофурані додавали алюмогідрид літію (32,66 мг, 0,86 ммоль) при -78 "С в атмосфері азоту, потім баню із сухим льодом та ацетоном замінювали банею з льодом, температуру реакції підвищували до 0 "С. Після перемішування реакційної суміші протягом 20 хвилин температуру реакції знову знижували до -78 "С, потім реакційну суміш швидко гасили шляхом додавання розчину бісульфату калію. Після підвищення температури суміші до кімнатної температури тверду речовину відфільтровували та фільтрат екстрагували за допомогою етилацетату. Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та розчинник видаляли з одержанням неочищеної цільової сполуки (для наступної стадії, 190 мг, вихід: 88 б).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 378 (М--1).
ІО311| Приклад 500 2-(А5,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩО, 5Інафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол 5.М
М
Ма и ит - в:
ІОЗ312| У розчин (4"5,1За5)-1За-етил-М-((5)-1-оксопропан-2-іл)-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|ІпіридоїЇ3,2,1-ІЩИ1,5|нафтиридин-12-карбоксаміду (190 мг, 0,504 ммоль) у безводному ацетонітрилі (5 мл) додавали каталітичну кількість М,М-диметилформаміду (0,025 мл) та оксихлориду фосфору (386,59 мг, 2,518 ммоль), а потім реакційну суміш нагрівали до 90 "С і перемішували в атмосфері азоту протягом З годин. Після завершення реакційний розчин виливали в розчин карбонату натрію та рН доводили до 8, а потім суміш екстрагували за допомогою дихлорметану. Об'єднані екстракти промивали водою, сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію та розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (30 мг, вихід: 32 9Убв). 0313) "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-ах) бррт 1,13 (Її, 9-6,27 Гц, ЗН), 1,24-1,47 (т, 2Н), 1,70- 1,66 (т, 2Н), 1,91-2,14 (т, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,72 (5, 2Н), 3,11-3,22 (т, 1Н), 3,78-3,96 (т, 2Н), 5,14 (Бг. 5., 1Н), 5,90 (5, 1Н), 6,45 (а, 9-8,03 Гу, 1Н), 7,08-7,24 (т, 2Н), 7,60 (а, 9-7,03 Гу, 1Н), 7,87 (5, 1Н).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 360 (М'-1). 0314) Схема 814
Й Ез ча наддннння ре фот ве вно Ї І їн що ШИ Ж 5, хто, З ва ій 7 посів ВМ Кт З но. Ли А СонАпиМЕАЄСМОСЇ пики СЕНЕМО0 вуду
Ві и В А Б су ха Б
І - дих в а т 0315) Приклад 51 2-(А45,13а5)-13а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індоло|3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ШИ, 5Інафтиридин-12-іл)-5-метилоксазол н хом
М
М З Е у5 їв:
ІО316| Приклад 51А (475,1З3а5)-13а-Етил-М-(2-оксопропіл)-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індоло|3,2,1- де|піридоїЇ3,2,1-ІДИ1,5|Інафтиридин-12-карбоксамід
М;
М жит ще о 0317 У розчин (475,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩОИ,5|Інафтиридин-12-карбонової кислоти (200 мг, 0,621 ммоль) у дихлорметані (3,1 мл) додавали гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (283,08 мг, 0,745 ммоль) та диізопропілетиламін (240,25 мг, 1,862 ммоль) і суміш перемішували протягом 1 години. Потім додавали гідрохлорид амінопропанону (135,37 мг, 1,242 ммоль) та суміш перемішували протягом ще 4 годин. У суміш додавали воду та суміш екстрагували за допомогою дихлорметану. Об'єднані екстракти промивали водою, сольовим розчином і висушували над безводним сульфатом натрію. Органічний шар концентрували у вакуумі та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням дихлорметану/метанолу (20/1 за об'ємом) як елюенту з одержанням цільової сполуки (біла тверда речовина, 210 мг, вихід: 89 95). 0318) "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) бррт 0,98-1,15 (т, 4Н), 1,50-1,55 (т, 1Н), 1,59 (а, уУ13,55 Гу, 1Н), 1,81-2,11 (т, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,62-2,93 (т, ЗН), 3,00-3,15 (т, 1Н), 3,31-3,43 (т, 1Н), 3,44-3,56 (т, 1Н), 4,27-4,40 (т, 2Н), 4,43-4,54 (т, 1Н), 5,69-5,75 (т, 1Н), 6,78 (Бг. 5.,1Н), 7,16 (хін., У-6,71 Гц, 2Н), 7,21-7,26 (т, 1Н), 7,47 (й, 9-7,03 Гу, 1Н).
І0319| Приклад 518 2-ЦА51За5)-13а-Етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-
ШИ, 5Інафтиридин-12-іл)-5-метилоксазол н
Ми"
Мои я
Я
ІОЗ20| У розчин (45,1За5)-1За-етил-М-(2-оксопропіл)-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-)11,5|Інафтиридин-12-карбоксаміду (210 мг, 0,557 ммоль) у безводному ацетонітрилі (2,8 мл) додавали каталітичну кількість М,М-диметилформаміду (0,028 мл) та оксихлориду фосфору (854,56 мг, 5,567 ммоль), потім реакційну суміш нагрівали до 90 С та перемішували в атмосфері азоту протягом З годин. Після завершення реакційний розчин виливали в розчин карбонату натрію та рН доводили до 8, а потім суміш екстрагували за допомогою дихлорметану. Об'єднані екстракти промивали водою, сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію та розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (50 мг, вихід: 25 б). (О321| "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аз) бррт 1,12 (ї, 9-6,78 Гц, ЗН), 1,23-1,36 (т, 1Н), 1,79 (ї, 9у12,55 Гц, 2Н), 1,90-2,12 (т, ЗН), 2,45 (5, ЗН), 3,12 (9, 9-16,06 Гу, 1Н), 3,25 (а, 9-12,05 Гц, 2Н), 3,37 (5, 1Н), 3,75-4,00 (т, 2Н), 5,14 (Брг. 5., 1Н), 5,88 (5, 1Н), 6,53 (й, 9-8,03 Гу, 1Н), 7,05-7,26 (т,
ЗН), 7,60 (а, 9-7,03 Гц, 1Н).
І0322| Приклад 52 2-(45,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридої3,2,1-
Зо ЩОП,5|Інафтиридин-12-іл)-4,5-диметилоксазол
Кн м м
Ма ит що с
ІОЗ2З| Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 51. (03241) "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) бррт 1,09 (ї, 9У-7,40 Гц, ЗН), 1,24 (19, 2-13,93, 3,26
Гу, 1Н), 1,63 (а, У-14,56 Гу, 1Н), 1,73 (а, 9-14,05 Гц, 1Н), 2,08-2,26 (т, 6Н), 2,32 (5, ЗН), 2,90-3,07 (т, 2Н), 3,08-3,20 (т, 1Н), 3,26 (й, 9-11,04 Гу, 1Н), 3,64 (4, 9-12,67, 5,77 Гу, 1Н), 3,73-3,84 (т, 1Н), 4,73 (ре. 5., 1Н), 5,79 (в, 1Н), 6,56-6,64 (т, 1Н), 7,11-7,22 (т, 2Н), 7,46-7,55 (т, 1Н). (0325) Приклад 53 5Б-Етил-2-((415,1За5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩО, 5Інафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол ч ми
Ма и ит вад
ІОЗ26| Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 51. (0327| "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) бррт 1,11 (Її, 9-7,28 Гц, ЗН), 1,17-1,34 (т, 4Н), 1,60-1,81 (т, 2Н), 2,14-2,38 (т, 6Н), 2,58-2,78 (т, 2Н), 2,91-3,22 (т, ЗН), 3,91 (й, 9У-10,04 Гу, 1Н), 3,65 (ру. 5., 1Н), 3,80 (й, 9-11,04 Гц, 1Н), 4,76 (Бг. 5., 1Н), 5,83 (5, 1Н), 6,52 (а, У-8,03 Гц, 1Н), 7,17 (хін., У-7,03 Гц, 2Н), 7,50 (а, 9-7,03 Гу, 1Н), 13,07 (ру. 5., 1Н).
(0328) Приклад 54 2-(45,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридої3,2,1-
ШЩП,5Інафтиридин-12-іл)-5-ізопропіл-4-метилоксазол ех
М
Ма Ж все
ІОЗ29| Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 51. 0330) "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) бррт 1,12 (Її, 9-7,03 Гц, ЗН), 1,18-1,35 (т, 7Н), 1,66 (ад, 9-14,05 Гу, 1Н), 1,79 (а, 9У-14,05 Гу, 1Н), 2,13-2,38 (т, 6Н), 2,94-3,23 (т, 4Н), 3,32 (й, 9-9,54
Гу, 1ТН), 3,66 (Бг. 5., 1Н), 3,80 (й, 9-10,54 Гц, 1Н), 4,78 (Бг. 5., 1Н), 5,91 (5, 1Н), 6,43 (а, 9-8,03 Гц, 1Н), 7,10-7,24 (т, 2Н), 7,51 (0, 9-7,53 Гц, 1Н).
ІО331| Приклад 55 2-(45,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридої3,2,1-
ІЩИ,5|нафтиридин- 1 2-іл)-4,5,6,7-тетрагідробензо|ЧФЧ|оксазол чн
Е.М
М
Ма Ж
С
03321 Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 51.
І0333| "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) бррт 7,52 (ай, 9-6,27, 2,76 Гц, 1Н), 7,15-7,25 (т, 2Н), 6,65-6,76 (т, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 4,77 (Бг. 5., 1Н), 3,81 (й, 9-11,29 Гу, 1Н), 3,33 (а, 9-9,79 Гу, 1Н), 3,15 (Бг. 5., 1Н), 3,02 (а, 9-10,54 Гц, 1Н), 2,58-2,77 (т, 4Н), 2,17-2,39 (т, 4Н), 1,87-2,05 (т,
АН), 1,80 (0, 9-14,05 Гц, 1Н), 1,68 (а, У-14,31 Гу, 1Н), 1,21-1,38 (т, 1Н), 1,13 (ї, У-7,28 Гц, ЗН).
І0334| Приклад 56
А-Етил-2-(А45,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-іл)-5-метилоксазол ( | н
М
Ма их лу Б 0335 Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 51.
І0336| "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) бррт 1,06-1,17 (т, ЗН), 1,28 (й, У-7,53 Гц, 4Н), 1,70- 1,84 (т, 2Н), 1,91-2,15 (т, 4Н), 2,38 (5, ЗН), 2,54-2,65 (т, 2Н), 3,09-3,30 (т, ЗН), З3,76-3,96 (т, 2Н), 5,12 (ру. 5., 1Н), 5,85 (5, 1Н), 6,54 (й, 9-7,53 Гц, 1Н), 7,16 (хін., У-7,03 Гц, 2Н), 7,59 (а, У-7,53 Гу, 1Н).
ІО337| Приклад 57 2-(А5,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
Зо ШЩП,5|Інафтиридин-12-іл)-4-ізопропіл-5--метилоксазол н
М
Ма Ж м Ба
ІОЗЗ8| Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 51.
І0339| "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) бррт 1,13 (Її, У-7,28 Гц, ЗН), 1,29 (да, У-9,91, 6,90 Гу, 7Н), 1,70-1,83 (т, 2Н), 1,92-2,14 (т, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 2,96-3,07 (т, 1Н), 3,10-3,35 (т, 5Н), 3,74- 3,96 (т, 2Н), 5,12 (Бг. 5., 1Н), 5,84 (5, 1Н), 6,53 (а, 9-7,78 Гц, 1Н), 7,09-7,21 (т, 2Н), 7,58 (й, 9У7,53 Гу, 1Н).
І0340| Схема В15 бо ши нн ЕН ту м Ходоопеннннннннннннннвя ту ще
ММвес! Мненеї
ІН ня аз бат трун, лу а не нах у т огні ши "г ні КА І т тні
САЖА. ка А шия же в С Ся
МКХ. об НАТОЯМЕАЛЮМ бух ЯМ. баки по р; моих рох ши ше ши шах о НН шик: пиши: «і (0341) Приклад 58 5-Циклопропіл-2-(4"5,1За5)-1За-етил-2,3,А47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1- ае|піридо|3,2,1-іДИ1,5|Інафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол ч
ОМ
М
Ма и Ж
РЕ
0342) Приклад 58А
Гідрохлорид (5)-2-аміно-М-метокси-М-метилпропанаміду (в) зу».
Мнь ної 03431 (5)-Трет-бутил-(1-(метоксил(метил)аміно)-1-оксопропіл-2-іл)укарбамат (20,0 г, 106,82 ммоль) розчиняли в 4М гідрохлориді етилацетату (100 мл) та суміш перемішували при 207 протягом 2 годин. Цільову сполуку (12,0 г, вихід: 90,9 95) одержували шляхом видалення низькокиплячих компонентів. 03441 "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) бррт 1,54-1,71 (т, ЗН), 3,23 (в, 1Н), 3,82 (5, 1Н), 3,93-4,28 (т, 2Н), 4,53 (Бі. 5., 1Н), 8,39 (бБг. 5., ЗН). (0345) Приклад 588 (47551З3а5)-13а-Етил-М-((5)-1-(метоксил(метил)аміно)-1-оксопропіл-2-іл)-2,3,47,5,6,1За- гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-Щ1И1,5|Інафтиридин-12-карбоксамід ле о дом ложу Зх о -
ІОЗ346)У розчин (475,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ІЩИ,5|нафтиридин-12-карбонової кислоти (5,0 мг, 15,51 ммоль) у дихлорметані (80 мл) додавали гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (7,08 г, 18,61 ммоль) та М,М-диізопропілетиламін (3,01 г, 23,26 ммоль) і суміш перемішували при 20 "С протягом 1 години. Потім додавали М,М-диїзопропілетиламін (4,01 г, 31,02 ммоль) та гідрохлорид (5)-2- аміно-М-метокси-М-метилпропіонаміду (2,11 г, 17,06 ммоль) і суміш перемішували протягом ще 14 годин. У суміш додавали воду та суміш екстрагували за допомогою дихлорметану (З3х10 мл).
Об'єднані екстракти промивали водою (10 мл), сольовим розчином (10 мл) та висушували над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли у вакуумі та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням дихлорметану/метанолу (20/1 за об'ємом) як елюенту з одержанням цільової сполуки (світло-жовта камедь, 5,5 г, вихід:
Зо 90,58 Об).
ІЇСМ5 (ЕБІ) маса/заряд: 437 (М--1).
Приклад 58С
03471 (415,1За5)-М-((5)-1-Циклопропіл-1-оксопропіл-2-іл)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро- 1Н-індоло!|3,2,1-де|піридої3,2,1-ІЩ11,5|Інафтиридин-12-карбоксамід о тром и их й - 0348) Циклопропілмагнійбромід (0,5М, 307,8 мл, 153,9 ммоль) безпосередньо краплями додавали у тверду речовину, що являла собою /(4'5,1За5)-1За-етил-М-((5)-1- (метоксил(метил)аміно)-1-оксопропіл-2-іл)-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1- де|піридоїЇ3,2,1-іД1,5|Інафтиридин-12-карбоксамід (2,24 г, 5,13 ммоль), при 0С протягом періоду, який становив більше 60 хвилин. Після завершення реакційну суміш нагрівали до 20 "С та перемішували протягом ще 18 годин. Потім температуру реакції знижували до 0"сС і додавали насичений розчин хлориду амонію, суміш екстрагували за допомогою етилацетату (З3х30 мл). Об'єднані екстракти промивали водою (30 мл), сольовим розчином (30 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням дихлорметану/метанолу (20/1 за об'ємом) як елюенту з одержанням цільової сполуки (світло- жовта камедь, 1,7 г, вихід: 79,37 Фо).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 418 (М--1).
І0349| Приклад 580 5Б-Циклопропіл-2-((415,1За5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1- де|піридоїЇЗ3,2,1-11,5Інафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол ч
ЕХ!
М
Мои Ж
РАМ
ЇОЗ50| У розчин (4'5,1За5)-М-((5)-1-циклопропіл-1-оксопропіл-2-іл)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За- гексагідро-1Н-індоло|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-01И1,5|Інафтиридин-12-карбоксаміду (200 мг, 0,479 ммоль) у безводному ацетонітрилі (2,8 мл) додавали каталітичну кількість /М,М- диметилформаміду (17,5 мг) та оксихлориду фосфору (367,22 мг, 2,39 ммоль), а потім реакційну суміш нагрівали до 90 "С і перемішували в атмосфері азоту протягом 15 годин. Після завершення реакційний розчин виливали в розчин карбонату натрію та рН доводили до 8, а потім суміш екстрагували за допомогою дихлорметану (3х10 мл). Об'єднані екстракти промивали водою (10 мл), сольовим розчином (10 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової
Зо хроматографії на силікагелі з використанням петролейного етеру/гтетрагідрофурану (5/1 за об'ємом) як елюенту з одержанням цільової сполуки (світло-жовта тверда речовина, 100 мг, вихід: 52,25 9б5). 0351) "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4Я) бррт 0,71-0,88 (т, 2Н), 0,91-1,03 (т, 2Н), 1,12 (ї,
У-7,28 Гц, ЗН), 1,27 (Ід, 9У-13,99, 2,89 Гц, 1Н), 1,67 (а, 9У-14,05 Гц, 1Н), 1,78 (а, 9У-14,31 Гц, 1Н), 1,686-1,96 (т, 1Н), 2,15-2,34 (т, 6Н), 2,93-3,25 (т, ЗН), 3,32 (а, 9-10,29 Гу, 1Н), 3,65 (Бг. 5., 1Н), 3,81 (а, 9-11,29 Гц, 1Н), 4,76 (бБг. 5., 1Н), 5,82 (5, 1Н), 6,45-6,54 (т, 1Н), 7,14-7,24 (т, 2Н), 7,47- 7,56 (т, 1Н). (0352) Схема В16 рас реч а ав ! - ще ШшСХ її рше ВІ пет а Кз м Е щі Вт жи в з и тних мон Що Ша на кути ва БОЕ що Ше нагрининя зі Уа й а й І ра зворотним дек, я о МКУ, Й
М Ко Мч. тнє З здеваі р -ї гу нан ве
Со зро я з вк - | Ще у К
Мои НАВ, ше тя 5 Й с -- ю« ААА--- Аня ння шт яви М ей С
Зк Га й в 0353) Приклад 59 2-(2-(45,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол-5-іл)/пропан-2-ол я
І М
М
М Ме Е (в) (в) / 0354) Приклад 59А (45,1За5)-3-Аміно-1-метоксил-1-оксобут-2-ен-2-іл-1За-етил-2,3,4!,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|піридоЇ3,2,1-Ї)01,5Інафтиридин-12-карбонат
М
ІФ) ж и « а о (в) 0355) У суміш метил-3З-амінокротонату (1,5 г, 13,03 ммоль) та йодозобензолу (3,44 г, 15,63 ммоль) у дихлоретані (75 мл) додавали (4'5,1За5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-ІЩИ1,5|нафтиридин-12-карбонову кислоту (5,04 г, 15,63 ммоль) при 20 С і реакційну суміш перемішували за такої температури протягом 20 годин. Реакційну суміш гасили за допомогою насиченого розчину бікарбонату натрію (150 мл) і суміш екстрагували за допомогою дихлорметану (3х100 мл). Об'єднані екстракти висушували над безводним сульфатом натрію. Після відганяння розчинника залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням тетрагідрофурану/петролейного етеру (1/10-1/2 за об'ємом) як елюенту з одержанням цільової сполуки (біла тверда речовина, 1,5 г, вихід: 26,4 Об).
ІОЗ356| "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) бррт 7,49-7,44 (т, 1Н), 7,40-7,34 (т, 1Н), 7,18- 7,09 (т, 2Н), 6,39 (брг. в., 1Н), 4,21 (рг. 5., 1Н), 3,85-3,68 (т, ЗН), 3,40-3,33 (т, 1Н), 3,32-3,21 (т, 1Н), 3,10-2,98 (т, 1Н), 2,68-2,61 (т, 2Н), 2,52 (дп, 9У-2,9, 16,2 Гу, 1Н), 2,02 (Бг. 5., ЗН), 1,87-1,72 (т, 2Н), 1,52 (бБг. 5., 1Н), 1,47-1,40 (т, 1Н), 1,12-0,98 (т, 5Н).
І0357| Приклад 5981
Метил-2-(45,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-
ШИ, 5|нафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол-5-карбонат я т,М
М
М З В
У о А (о; (в) / 0358) (45,1За5)-3-Аміно-1-метоксил-1-оксобут-2-ен-2-іл-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро- 1Н-індоло!|3,2,1-де|піридої3,2,1-І11,5|Інафтиридин-12-карбонат (1,5 г, 3,44 ммоль) додавали в оцтову кислоту (20 мл), суміш нагрівали до 120 "С і перемішували протягом 20 годин. Розчинник відганяли, до залишку додавали дихлорметан (50 мл) і воду (30 мл) та відокремлений водний шар екстрагували за допомогою дихлорметану (2х50 мл). Об'єднані органічні фази промивали за допомогою 30 мл сольового розчину, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою /колонкової хроматографії на силікагелі з використанням тетрагідрофурану/петролейного етеру (0-2/5 за об'ємом) як елюенту з одержанням цільової сполуки (580 мг, вихід: 40,38 бо).
І0359| "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) бррт 7,61 (аа, У-2,0, 6,5 Гц, 1Н), 7,25-7,13 (т, 2Н), 6,79-6,67 (т, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 5,13 (5, 1Н), 3,97-3,79 (т, 5Н), 3,37-3,34 (т, 0,5Н), 3,32-3,13 (т,
З,БН), 2,56 (в, ЗН), 2,08-1,91 (т, ЗН), 1,87-1,74 (т, 2Н), 1,35-1,24 (т, 1Н), 1,13 (І, У-7,3 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 418 (М--1).
ІОЗ360| Приклад 60 2-(2-ЦА5,1За5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол-5-іл)/пропан-2-ол
Дн тм
М
Мои В
М о -к но
ЇОЗ61| У розчин /метил-2-(45,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої|З, 2, 1- ае|піридої|3,2,1-іІД1,5|Інафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол-5-карбонату (100 мг, 0,24 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (2 мл) додавали метилмагнійбромід (ЗМ, 0,4 мл, 1,2 ммоль) при - 707С в атмосфері азоту і реакційну суміш перемішували при від -70 "С до 20 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш гасили за допомогою 2 мл насиченого розчину хлориду амонію при від - 78 С до 0 "С та суміш екстрагували за допомогою етилацетату (3х10 мл). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (52,0 мг, вихід: 52,0 95). (0362| "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а»з) бррт 7,59 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,24-7,08 (т, 2Н), 6,42 (а,
Зо 97,68 Гу, 1), 5,86 (5, 1Н), 5,14 (Бг. 5., 1Н), 3,96-3,77 (т, 2Н), 3,38-3,07 (т, 4Н), 2,40 (5, ЗН), 2,09- 1,91 (т, ЗН), 1,86-1,72 (т, 2Н), 1,53 (й, 9У-14,1 Гц, 6Н), 1,35-1,25 (т, 1Н), 1,12 (ї, 9-7,0 Гу, ЗН).
ІЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 418 (М--1).
ІО363| Приклад 61 (2-(А5,1За5)-1За-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індоло!|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол-5-іл)уметанол чн тм
М
Мои ит о: но
ЇОЗ364| У розчин метил-2-(45,1За5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1Н-індоло|3,2,1- ае|піридої|3,2,1-іІД1,5|Інафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол-5-карбонату (100 мг, 0,24 ммоль) у безводному дихлорметані (8 мл) додавали гідрид дибутилалюмінію (1 М, 0,527 мл, 0,527 ммоль) при -70 "С і реакційну суміш перемішували при від -70 "С до 15 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили шляхом повільного додавання насиченого хлориду амонію (5 мл) при від -78 "С до
0 С ії суміш екстрагували за допомогою етилацетату (3х30 мл). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували і фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (50,0 мг, вихід: 53,6 9б5). 0365) "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аз) бррт 7,60 (а, 97,5 Гц, 1Н), 7,24-7,12 (т, 2Н), 6,60 (а, 9У7,68 Гц, 1Н), 5,93 (5, 1Н), 5,14 (Буг. 5., 1Н), 4,64 (5, 2Н), 3,99-3,74 (т, 2Н), 3,36-3,09 (т, 4Н), 2,31 (5, ЗН), 2,10-1,91 (т, ЗН), 1,86-1,73 (т, 2Н), 1,35-1,24 (т, 1Н), 1,13 (1, 9У-7,0 Гу, ЗН).
ІЇСМ5 (ЕБІ) маса/заряд: 390 (М--1). (0366) Схема В17 ше ни шен м
Я ож М А Ше | Ж М Та - кий сонний ОСНО и и ни С. Ме тн 7уй - МНС воахв, ре й й ЕБГНОВЕОСМ ще чи Б
Й сн Мне ши вет й з
Мет, Мен врСЬНОВЕОСМ ше ку в, прац ша а Бу ЕОСЬНОВЕОСМ а А он дн йй о ше Го ше й Ї я тя 3
Мер ичи меч Вари
У у БЕН ОСМ | а Б ек н- що ше
І0367| Приклад 62 2-(А5,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ІП, 5|нафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол-5-карбонітрил
М
Ма и Ж о (в)
МН» 0368) Приклад 62А 2-(45,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридої3,2,1-
ІЩИ,5|нафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол-5-карбонова кислота
М
Ма и и че (в) он 0369) Розчин гідроксиду натрію (330,0 мг, 8,25 ммоль) у воді (10 мл) краплями додавали в розчин /метил-2-(А45,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-
ЩИ,5|нафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол-5-карбонату (1,80 г, 4,31 ммоль) у метанолі (10 мл), здійснюючи перемішування, і суміш перемішували протягом приблизно 16 годин. Після завершення низькокиплячі компоненти відганяли і залишок промивали етилацетатом (3х30 мл).
Водну фазу підкислювали за допомогою б М хлористоводневої кислоти. Після фільтрування осаджену тверду речовину (фільтраційний осад) промивали водою (З3х20 мл), розчиняли в метанолі (20 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з одержанням цільової сполуки (1,20 г, вихід: 69,01 9Урв).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 404 (М--1).
І0370| Приклад 628 2-(А5,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ІП, 5|нафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол-5-карбоксамід
М У м ме
Мао й Е (о)
МН
ІОЗ711 У розчині 2-(А5,13а5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1- ае|піридої|3,2,1-іІД1,5|Інафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол-5--карбонової кислоти (100 мг, 0,248 ммоль), 1-гідроксибензотриазолу (50 мг, 0,372 ммоль) і гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-
З-етилкарбодиїіміду (71 мг, 0,372 ммоль) у М,М-диметилформаміді (5 мл) додавали триєетиламін (75 мг, 0,744 ммоль) та хлорид амонію (40 мг, 0,744 ммоль) відповідно, і реакційну суміш перемішували протягом приблизно 16 годин. Після завершення суміш виливали у воду (з 5- кратним об'ємом) та екстрагували за допомогою етилацетату (5х30 мл). Об'єднані екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (біла тверда речовина, 50 мг, вихід: 50,12 Об).
І"Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) бррт 7,72-7,55 (т, 1Н), 7,31-7,13 (т, 2Н), 6,83-6,59 (т, 1Н), 6,18 (5, 1Н), 5,14 (ру. 5., 1Н), 3,99-3,76 (т, 2Н), 3,30-3,09 (т, ЗН), 2,56 (5, ЗН), 2,19-1,93 (т, ЗН), 1,88-1,65 (т, 2Н), 1,43-1,25 (т, 1Н), 1,16 (1, У-7,3 Гу, ЗН).
ІСМ5 (Е5І) маса/заряд: 403 (М--1).
І0372| Приклад 63 2-(А5,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ІП, 5|нафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол-5-карбонітрил
Ї нм м
Ма З І 4 о
М
М
ІОЗ7 ЗІ У розчин 2-(А5,13а5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1- ае|піридоЇ3,2,1-іІД1,5|Інафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол-5-карбоксаміду (150 мг) у хлороформі (10 мл) додавали оксихлорид фосфору (571 мг, 3,73 ммоль), здійснюючи перемішування, реакційну суміш нагрівали до 50 "С і перемішували протягом 6 годин. Після охолодження суміш
Зо обережно виливали у воду (10 мл), РН доводили до 7-8 за допомогою насиченого розчину бікарбонату натрію і суміш екстрагували за допомогою дихлорметану (3х20 мл). Об'єднані екстракти концентрували і залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (80 мг, вихід: 55,83 Убв).
І0374| "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) бррт 7,63 (аа, У-2,5, 6,3 Гц, 1Н), 7,32-7,18 (т, 2Н), 6,90-6,70 (т, 1Н), 6,19 (5, 1Н), 5,15 (Буг. 5., 1Н), 4,07-3,78 (т, 2Н), 3,32-3,13 (т, 4Н), 2,47 (5, ЗН), 2,13-1,92 (т, ЗН), 1,88-1,71 (т, 2Н), 1,40-1,24 (т, 1Н), 1,14 (її, 9-7,3 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 385 (М'-1).
І0375| Приклад 64 2-(А5,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ІЩИ,5|нафтиридин-12-іл)-М, 4-диметилоксазол-5-карбоксамід н
М
Мои Ж В ваше нм / о
ІОЗ76І У розчин 2-(А5,1З3а5)-1За-етил-2,3,4!,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1- ае|піридої|3,2,1-іІД1,5|Інафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол-5--карбонової кислоти (100 мг, 0,248 ммоль), 1-гідроксибензотриазолу (50 мг, 0,37 ммоль) і гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиїіміду (72 мг, 0,376 ммоль) у М,М-диметилформаміді (5 мл) додавали триетиламін (75 мг, 0,744 ммоль) та розчин метиламіну в тетрагідрофурані (1 М, 0,74 мл, 0,74 ммоль) відповідно, і реакційну суміш перемішували протягом приблизно 16 годин. Після завершення суміш виливали у воду з 5-кратним об'ємом й екстрагували за допомогою етилацетату (5х30 мл). Об'єднані екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (20 мг, вихід: 19,37 Урв).
І0377| "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а») бррт 7,78-7,54 (т, 1Н), 7,30-7,16 (т, 2Н), 6,87-6,65 (т, 1Н), 6,16 (в, 1Н), 5,15 (Буг. 5., 1Н), 4,08-3,77 (т, 2Н), 3,31-3,23 (т, 2Н), 3,21 (й, 95,0 Гц, 1Н), 2,87 (5, ЗН), 2,57 (5, ЗН), 2,01 (аа, 9У-7,5, 10,0 Гу, ЗН), 1,82 (бБг. 5., 2Н), 1,32 (Буг. 5., 1Н), 1,16 (ї, 9У7,5 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 417 (М--1). (0378) Приклад 65 2-(А5,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1 За-гексагідро-1Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ІЩИ,5|нафтиридин- 1 2-іл)-М,М,4-триметилоксазол-5-карбоксамід
ЦД н
М
М
Мои Ж ваш х
М
/ о
ІОЗ79І У розчин 2-(А5,1З3а5)-1За-етил-2,3,4!,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1- ае|піридої|3,2,1-іІД1,5|Інафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол-5--карбонової кислоти (100 мг, 0,248 ммоль), 1-гідроксибензотриазолу (50 мг, 0,37 ммоль) і гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиїіміду (72 мг, 0,376 ммоль) у М,М-диметилформаміді (5 мл) додавали триетиламін (75 мг, 0,744 ммоль) та гідрохлорид диметиламіну (60 мл, 0,744 ммоль) відповідно, і реакційну суміш перемішували протягом приблизно 16 годин. Після завершення суміш виливали у воду з
Б-кратним об'ємом й екстрагували за допомогою етилацетату (5х30 мл). Об'єднані екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (50 мг, вихід: 46,86 9б).
Зо 0380) "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-д»4) бррт 7,75-7,55 (т, 1Н), 7,32-7,10 (т, 2Н), 6,76-6,51 (т, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 5,18 (ре. 5., 1Н), 4,03-3,76 (т, 2Н), 3,30-3,16 (т, 2Н), 3,16-2,96 (т, 6Н), 2,48 (5, ЗН), 2,15-1,90 (т, ЗН), 1,82 (ре. 5., 2Н), 1,32 (Ббг. 5., 1Н), 1,15 (її, У-7,3 Гц, ЗН).
ІЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 431 (М--1). (З81|Схема ВІВ. | й
Ж р.кОоН р юме,трАє т несоюмне, кас в, мно
ГОР вон г вам ГТ МмеоН нин ан
За" ЩІ щш ще ко р о чн» ве дн вшБОшнО чешОоЯнишш о ш
Ше ши оксавінхлерні Ся ув У 7 й й щі со ге - кА, СМ чия Ми
І0382| Приклад 66 2-(45,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩОП,5Інафтиридин-12-іл)-6, 7-дигідро-4Н-пірано|3,4-4|оксазол ч
М
М
М З І
ІО383| Приклад 6бА 4,4-Диметокситетрагідро-2Н-піран-3-ол / о 0о- су" (о)
ЇОЗ384| У розчин гідроксиду калію (15,82 г, 240 ммоль) у 210 мл метанолу додавали тетрагідропіран-4-он (10 г, 99,88 ммоль) при 0-57. Після приблизно 5-10 хвилин краплями додавали розчин йоду (27,89 г, 109,87 ммоль), розчиненого у 185 мл метанолу, протягом періоду, який становив більше 1,5 години, потім суміш поступово нагрівали до кімнатної температури. Суміш концентрували, додавали 50 мл толуолу і суміш фільтрували. Фільтрат відганяли і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням петролейного етеру/етилацетату (1/1 за об'ємом) як елюенту з одержанням цільової сполуки (жовта рідина, 10,0 г, вихід: 61,73 Фо).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ-Я) бррт 4,13 (д, У-7,03 Гц, 1Н), 3,77-3,90 (т, 2Н), 3,65-3,74 (т, 2Н), 3,50 (19, 9У-11,67, 2,51 Гц, 1Н), 3,27 (й, 9-7,28 Гу, 6Н), 2,31 (бБг. 5., 1Н), 2,05 (5, 1Н), 1,95 (ааа, уУ14,31, 11,80, 4,77 Гц, 1Н), 1,71-1,83 (т, 2Н), 1,27 (І, 957,03 Гц, 1Н). 0385) Приклад 668 4,4-Диметоксидигідро-2Н-піран-З(4Н)-он / о 0о- с о 0386) У розчин 4,4-диметокситетрагідро-2Н-піран-3-олу (2,0 г, 12,33 ммоль) у дихлорметані (30 мл) додавали молекулярне сито з розміром пор 4А (5,0 г, 12,33 ммоль), М-метилморфолін-
М-оксид (3,64 г, 31,08 ммоль) і тетрапропілперрутенат (200 мг, 0,569 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом приблизно 30 хвилин. Після фільтрування фільтрат концентрували і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням петролейного етеру/етилацетату (10/1 за об'ємом) як елюенту з одержанням цільової сполуки (жовта рідина, 1,2 г, вихід: 60,76 б).
ІОЗ387| Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ-а) бррт 4,05 (5, 2Н), 3,90-3,98 (т, 2Н), 3,66-3,72 (т, 1Н), 3,19- 3,27 (т, 6Н), 2,27 (5, 1Н), 2,16-2,23 (т, 2Н). 0388) Приклад 66С 4,4-Диметокситетрагідро-2Н-піран-3-амін -90 о о 0389) У розчин 4,4-диметоксидигідро-2Н-піран-З(4Н)-ону (1,2 г, 7,49 ммоль) у метанолі (30 мл) при 20 "С в атмосфері азоту додавали паладій на вуглеці (50 мг) і формамід (4,72 г, 74,9 ммоль) відповідно, і суміш перемішували за 20 "С протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували з одержанням неочищеної цільової сполуки (для наступної стадії, 800
МГ).
ІО390| Приклад 660 (47551За5)-М-(4,4-Диметокситетрагідро-2Н-піран-3-іл)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|ІпіридоїЇ3,2,1-ІЩИ1,5|нафтиридин-12-карбоксамід х Ще м -ж0
М с
Су о й (в) 03911 У розчин (45,1За5)-1За-етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-ае|піридої3,2,1-
ЩОИ,5|Інафтиридин-12-карбонової кислоти (300 мг, 0,93 ммоль) у дихлорметані (20 мл) додавали дві краплі М,М-диметилформаміду при 0 "С, потім до нього повільно краплями додавали оксалілхлорид (236,22 мг, 1,86 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0 "С в атмосфері азоту протягом 1 години. Після концентрування суміші у вакуумі залишок розчиняли в дихлорметані (20 мл) і потім до нього додавали диізопропілетиламін (240,52 мг, 1,86 ммоль) і 4,4-диметокситетрагідро-2Н-піран-3-амін (100 мг, 0,62 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години, а потім до неї додавали воду (50 мл) та дихлорметан (50 мл). Шар дихлорметану промивали водою (2х50 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням дихлорметану/гетрагідрофурану (2/1 за об'ємом) як елюенту з одержанням цільової сполуки (безбарвне масло, 220 мг, вихід: 76,17 95).
ІСМ5 (Е5І) маса/заряд: 420 (М-н1). 0392) Приклад 66Е 2-(45,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩОП,5Інафтиридин-12-іл)-6, 7-дигідро-4Н-пірано|3,4-4|оксазол чн т,М
М
М Моз І
ІОЗ9ЗІ У розчин (415, 1За5)-М-(4,4-диметокситетрагідро-2Н-піран-3-іл)-1За-етил- 2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридої/3,2,1-і11,5|нафтиридин-12-карбоксаміду (120 мг, 0,258 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали дві краплі М,М-диметилформаміду в атмосфері азоту, потім до нього повільно додавали оксихлорид фосфору (350 мг, 2,28 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 80-90 С та перемішували протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрували і залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки (40 мг, вихід: 35 9Убо). (0394) "Н ЯМР (400 МГц, МеооО-а4) бррт 7,57-7,64 (т, 1Н), 7,13-7,24 (т, 2Н), 6,57-6,64 (т, 1Н), 5,93 (5, 1Н), 5,16 (5, 1Н), 4,69 (5, 2Н), 3,99-4,17 (т, 2Н), 3,79-3,99 (т, 2Н), 3,13-3,30 (т, ЗН), 2,90 (, 95,27 Гц, 2Н), 1,89-2,11 (т, ЗН), 1,74-1,89 (т, 2Н), 1,32 (4, 9У-14,12, 3,89 Гц, 1Н), 1,14 (ї,
Коо) 9у7,40 Гу, зн).
ІЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 402 (М--1). 0395) Схема В19
Мн
Ї Що Ї ТРА Ї нг НАТИ, ОІЕА с осМ пе
НМ. во | о. НК вс о МНа ув їв й
М М т в и; г Мне о є гл Реп», Вго Ми - лл л -ь Нн --» І
НО. зи НАТО, ОІЕА с ит ОСМ, ТЕА З те о - о о то (с
Фо;
І0396| Приклад 67 4-(2-(45,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол-5-ілуморфолін н тм
М
Ма З І ау (с о
І0397| Приклад 67А
Трет-бутил-(1-морфолініл-1-оксопропан-2-ілу-карбамат ів) се о. НМ. вос 5 0398) У розчин 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-пропіонової кислоти (2,0 г, 10,57 ммоль) і морфоліну (1,11 г, 12,68 ммоль) у дихлорметані (30 мл) додавали тільки один раз гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (4,82 г, 12,68 ммоль) в атмосфері азоту, потім додавали диізопропілетиламін (3,01 г, 23,25 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 годин. У суміш додавали 20 мл води і водну фазу екстрагували за допомогою етилацетату (3х50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням тетрагідрофурану/петролейного етеру (0-1/2 за об'ємом) як елюенту з одержанням цільової сполуки (безбарвне масло, 2,5 г, вихід: 91,56 Об). 0399) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) бррт 6,97 (й, 9-7,8 Гц, 1Н), 4,40 (хін., У-7,2 Гц, 1Н), 3,54 (9, 9-43 Гу, 4Н), 3,45 (19, 9-46, 13,4 Гц, 4Н), 1,36 (5, 9Н), 1,12 (а, 9-6,8 Гу, ЗН). 0400) Приклад 67В 2-Аміно-1-морфолінілпропіл-1-он в) се о. А Мне 04011 У розчин трет-бутил-(1-морфолініл-1-оксопропан-2-іл)-карбамату (900 мг, 3,48 ммоль) у дихлорметані (15 мл) додавали трифтороцтову кислоту (5 мл) в атмосфері азоту і суміш піддавали реакції при 15 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували при 40 "С за зниженого тиску. Залишок розводили за допомогою 20 мл розчину бікарбонату натрію і водну фазу екстрагували за допомогою дихлорметану (3х30 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням цільової сполуки (світло-жовта рідина, 400 мг, вихід: 72,66 95).
І0402| "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) бррт 3,75 (д, 9У-6,6 Гц, 1Н), 3,60-3,52 (т, 1Н), 3,50-3,40
Коо) (т, 4Н), 1,07 (а, 9-68 Гу, ЗН). 0403) Приклад 67С (47551З3а5)-13а-Етил-М-(1-морфолініл-1-оксопропіл-2-іл)-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-ІЩИ1,5|нафтиридин-12-карбоксамід лк о тм си сх т о. о то 04041 У розчин (475,1За5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої3,2,1-де|піридої|3,2,1-
ЩОИ,5|Інафтиридин-12-карбонової кислоти (800 мг, 2,48 ммоль) і 2-аміно-1-морфолінілпропіл- 1- ону (400,18 мг, 2,53 ммоль) у дихлорметані (20 мл) в атмосфері азоту додавали гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (1,13 г, 2,98 ммоль) і триетиламін (552,09 мг, 5,46 ммоль) відповідно, і реакційну суміш перемішували при 20 протягом 15 годин. У суміш додавали 20 мл води і водну фазу екстрагували за допомогою етилацетату (3х50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням тетрагідрофурану/петролейного етеру (1/5-4/5 за об'ємом) як елюенту з одержанням цільової сполуки (жовта тверда речовина, 350 мг, вихід: 30,51 б). 0405) "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) бррт 7,49-7,43 (т, 1Н), 7,24-7,18 (т, 1Н), 7,15- 7,08 (т, 2Н), 7,05 (й, 9-7,3 Гц, 1Н), 5,69 (5, 1Н), 5,11 (хін., У-6,9 Гц, 1Н), 4,15 (5, 1Н), 3,82-3,52 (т, 8Н), 3,39-3,31 (т, 1Н), 3,30-3,20 (т, 1Н), 3,08-2,96 (т, 1Н), 2,66-2,60 (т, 2Н), 2,51 (ад, 9У-2,9,16,2
Гу, 1Н), 1,97-1,81 (т, ЗН), 1,78-1,63 (т, 1Н), 1,55-1,45 (т, 4Н), 1,39 (ру. 5., 1Н), 1,07-0,95 (т, 4Н). 0406) Приклад 670 4-(2-(45,13а5)-1З3а-Етил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолої|3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩОП,5|Інафтиридин-12-іл)-4-метилоксазол-5-ілуморфолін н іі М
М
Ма Ж В 5 о ( що
Ї0407| Розчин рідкого брому (128,52 мг, 0,804 ммоль) у дихлорметані (2 мл) краплями додавали в розчин трифенілфосфіну (210,93 мг, 0,804 ммоль) у дихлорметані (10 мл), суміш перемішували протягом 30 хвилин, додавали триетиламін (203,44 мг, 2,01 ммоль) і розчин (47551За5)-1За-етил-М-(1-морфолініл-1-оксопропіл-2-іл)-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|ІпіридоїЇ3,2,1-ІДИ1,5|нафтиридин-12-карбоксаміду (310 мг, 0,7 ммоль) у дихлорметані (8 мл) відповідно, і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 30 хвилин і підтримували при 20 "С протягом більше 12 годин. Суміш розводили петролейним етером (50 мл) і відфільтровували осаджений гідробромід триетиламіну. Фільтрат випарювали до сухого стану за зниженого тиску і залишок очищали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії в основних умовах з одержанням цільової сполуки (100 мг, вихід: 33,57 Уо). 0408) "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аз) бррт 7,45 (й, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,11-6,98 (т, 2Н), 6,34 (й, 9У7,68 Гу, 1), 5,72 (5, 1Н), 4,28 (5, 1Н), 3,78-3,70 (т, 4Н), 3,37-3,24 (т, 1Н), 3,11-2,98 (т, 5Н), 2,68-2,53 (т, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,04-1,82 (т, 2Н), 1,79-1,66 (т, 1Н), 1,60 (9, 9-13,8 Гц, 1Н), 1,50- 1,40 (т, 1Н), 1,12-0,99 (т, 4Н).
ІСМ5 (Е5І) маса/заряд: 445 (М--1).
Ї0409| Схема В20 ой о-б-о
КД, СІВОЗН/СНСЇ о ДИ, но. ногу М том пит вих Фу м 2 - ТАК ай -
СІ о о-ї-о
БОСІЛОМЕ о | У м а Ї н ТЕА/СНСЇІВ тоне, 7 ау у - мим - «Кл -- 2 -к в Е з -к Кк «Ч дих - ой о-бно (о) І н в Ж "о С М
Кк Е А й й Є ай -к
Зо 0410) Приклад 68 (47551За5)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-іл)-1За-етил-М-метил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-)И1,5|Інафтиридин-9-сульфонамід
У | 9 М ем М
НОМ. и щит ще КІ
І0411| Приклад 68А (45,1За5)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-іл)-1За-етил-М-метил-2,3,4,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-)И1,5|Інафтиридин-9-сульфонова кислота
Кк | З М но" її
Ома и ще С
Ї0412| Хлорсульфонову кислоту (2,0 г, 17,21 ммоль) краплями додавали в розчин 2- (45,13а5)-1За-етил-2,3,41,5,6,1За-гексагідро-1Н-індоло|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-іД11,5|нафтиридин- 12-іл)-4,5-диметилоксазолу (1,5 г, 4,02 ммоль) у хлороформі (40 мл) при 0-57С протягом періоду, що становив 10-15 хвилин, і реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 години і до неї додавали 30 мл хлороформу. Суміш виливали в крижану воду, рН доводили до 8 за допомогою триетиламіну. Суміш екстрагували за допомогою 50 мл дихлорметану й органічну фазу промивали водою (50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували.
Залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням (415,1За5)-12-(4,5-диметилоксазол-2-іл)-1За-етил-М-метил-2,3,47,5,6,13За- гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-Ц1И1,5|Інафтиридин-8-сульфонової кислоти (жовта тверда речовина, 600 мг, вихід: 32,91 95) і (415,1За5)-12-(4,5-диметилоксазол-2-іл)-1За-етил-М- метил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індолоїЇ3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-ЩЩИ1,5|Інафтиридин-7-сульфонової кислоти (210 мг, вихід: 11,52 95). (0413) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4ав) бррт 0,97 (І, 9-7,28 Гц, ЗН), 1,06-1,14 (т, 1Н), 1,57-1,83 (т, 4Н), 1,87-1,98 (т, 1Н), 2,13 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,95-3,11 (т, ЗН), 3,21 (й, 9-11,29 Гц, 1Н), 3,68-3,88 (т, 2Н), 5,17 (Біг. 5., 1Н), 5,81 (5, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 7,41-7,46 (т, 1Н), 7,48-7,51 (т, 1Н), 10,49 (рт. 5., 1Н). (45,1За5)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-іл)-1За-етил-М-метил-2,3,4,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-)И1,5|Інафтиридин-8-сульфонова кислота
Ох, ри 5 но Ін мим
М З ЕІ ще КІ (0414) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв) бррт 0,97 (Ї, 9У-7,03 Гц, ЗН), 1,06-1,21 (т, 1Н), 1,54-1,83 (т, 4Н), 1,88-1,98 (т, 1Н), 2,13 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 3,11 (Бу. 5., ЗН), 3,22 (й, 9-11,54 Гц, 1Н), 3,72- 3,86 (т, 2Н), 5,17 (Бі. 5., 1Н), 5,60 (5, 1Н), 6,47 (0, 9-8,78 Гц, 1Н), 7,39 (а, 9-8,78 Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 10,47 (ру. 5., 1Н).
Зо (45, 1За5)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-іл)-1За-етил-М-метил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-ЦИ1,5|Інафтиридин-7-сульфонова кислота он о-8-о0 ч
ЕЙ!
М
Ми Ж ще гай (0415 Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) бррт 0,98 (Її, 9-7,28 Гц, ЗН), 1,11-1,21 (т, 1Н), 1,58-1,85 (т, 4Н), 1,92 (дд, 9-14,37, 7,26 Гу, 1Н), 2,13 (5, З Н), 2,28 (5, ЗН), 2,93-3,04 (т, 1Н), 3,25 (й,
у11,54 Гу, 1Н), 3,37-3,50 (т, 1Н), 3,69 (рег. 5., ЗН), 5,17 (Бг. 5., 1Н), 5,79 (5, 1Н), 6,34 (а, 9-8,53
Гц, 1Н), 7,02 (, 9-7,91 Гу, 1Н), 7,48 (а, 9-7,28 Гц, 1Н), 10,31 (а, 9-7,53 Гц, 1Н).
І0416| Приклад 688 (45,1За5)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-іл)-1За-етил-М-метил-2,3,4,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-)11,5)нафтиридин-9-сульфонілхлорид
А
-х ау "У ще у
ЇО417| У розчин (4"5,1За5)-12-(4,5-диметилоксазол-2-іл)-1За-етил-М-метил-2,3,47,5,6,13За- гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-Ц1И1,5|Інафтиридин-9-сульфонової кислоти (300 мг, 0,66 ммоль) у хлороформі (10 мл) додавали тіонілхлорид (236 мг, 1,98 ммоль) і М,М- диметилформамід (95 мг, 1,3 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 55 "С і перемішували протягом 2 годин. Після концентрування низькокиплячих компонентів до сухого стану одержане в результаті жовте масло безпосередньо використовували на наступній стадії. 0418) Приклад 68С (45,1За5)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-іл)-1За-етил-М-метил-2,3,4,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-)И1,5|Інафтиридин-9-сульфонамід 9, | З М ем М
Ноомі и жи ще у
Ї0419| У розчин (4"5,1За5)-12-(4,5-диметилоксазол-2-іл)-1За-етил-М-метил-2,3,47,5,6,1За- гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-Ц1И1,5|Інафтиридин-9-сульфонілхлориду (100 мг, 0,212 ммоль) у хлороформі відповідно додавали триєтиламін (60 мг, 0,632 ммоль) і розчин метиламіну в тетрагідрофурані (1 М, 0,426 мл, 0,426 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 20"С протягом 1 години. У суміш додавали дихлорметан (30 мл) і воду (20 мл) і відокремлений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували.
Залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з одержанням цільової сполуки.
І0429| "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а»х) бррт 1,15 (І, 9-7,40 Гу, ЗН), 1,28-1,38 (т, 1Н), 1,77- 1,88 (т, 2Н), 1,94-2,13 (т, ЗН), 2,23 (в, З Н), 2,39 (5, ЗН), 2,48 (5, ЗН), 3,19-3,30 (т, 2Н), 3,38 (бБг. 5., 2Н), 3,83-3,99 (т, 2Н), 5,22 (Брі. 5., 1Н), 6,04 (5, 1Н), 7,29 (в, 1Н), 7,64 (а, 9-8,28 Гц, 1Н), 7,80 (а, 98,28 Гу, 1Н).
І0421| Приклад 69
Ко) (47551За5)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-іл)-1За-етил-М,М-диметил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-)И1,5|Інафтиридин-9-сульфонамід 9, | З М ем М (ОО Мар их ще о (04221 Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 68С.
І0423| "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а») бррт 1,15 (Ії, У-7,40 Гц, ЗН), 1,34 (а, 9-14,18, 4,02
Гу, 1), 1,77-1,88 (т, 2Н), 1,94-2,13 (т, ЗН), 2,20 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН), 2,65 (в, 6Н), 3,19-3,31 (т, 2Н), 3,33-3,41 (т, 2Н), 3,85-4,00 (т, 2Н), 5,24 (5, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,58 (а9, 9У-8,28, 1,25 Гц, 1Н), 7,83 (а, 9-8,28 Гц, 1Н). 0424) Приклад 70 (45,1За5)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-іл)-1За-етил-М-(З-метоксипропіл)-2,3,47,5,6,1За- гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-ЩЦ11,5|Інафтиридин-9-сульфонамід о, М | н М коли но Ма Ж ще ау 04251 Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний такому із прикладу 68С. (0426| "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-д4) бррт 1,15 (ї, 9-7,28 Гц, ЗН), 1,28-1,37 (т, 1Н), 1,65 (хін., У-6,46 Гц, 2Н), 1,76-1,87 (т, 2Н), 1,96-2,15 (т, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,77-2,94 (т, 2Н), 3,18-3,32 (т, 6Н), 3,34-3,40 (т, ЗН), 3,84-3,99 (т, 2Н), 5,22 (5, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,65 (да, 9-8,28, 1,25 Гц, 1Н), 7,79 (а, 9-8,53 Гц, 1Н).
І0427| Приклад 71 (47551За5)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-іл)-1За-етил-М,М-диметил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-ЦИ1,5Інафтиридин-8-сульфонамід о р 7 що | н х М ОМ
М з ЕІ в са, 0428) Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний таким із прикладів 688, 68С.
І0429| "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а»4) бррт 1,14 (1, 9-7,28 Гу, ЗН), 1,26-1,38 (т, 1Н), 1,76- 1,687 (т, 2Н), 1,95-2,15 (т, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,39 (в, ЗН), 2,68 (5, 6Н), 3,22-3,30 (т, 2Н), 3,33-3,43 (т, 2Н), 3,84-4,00 (т, 2Н), 5,22 (5, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 6,687 (а, 9-8,78 Гц, 1Н), 7,57 (аа, 9-8,91, 1,38
Гу, 1Н), 8,06 (а, 9У-1,00 Гц, 1Н). 0430 Приклад 72 (45,1За5)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-іл)-1За-етил-М-(З-метоксипропіл)-2,3,47,5,6,1За- гексагідро-1Н-індолоїЇ3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-Д11,5Інафтиридин-9-сульфонамід о в 7 -90 М Ї
Мои Ж ще С 04311 Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний таким із прикладів 688, 68С.
І0432| "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) бррт 1,14 (1, 9-7,28 Гц, ЗН), 1,27-1,37 (т, 1Н), 1,70 (хін., У-6,40 Гу, 2Н), 1,75-1,87 (т, 2Н), 1,94-2,13 (т, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 2,90 (ї, 9У-6,90
Гу, 2Н), 3,20-3,32 (т, 6Н), 3,39 (ї, 9У-6,02 Гц, ЗН), 3,84-4,01 (т, 2Н), 5,20 (ру. 5., 1Н), 6,02 (5, 1Н), 6,82 (й, 9-9,03 Гц, 1Н), 7,64 (аа, У-8,78, 1,25 Гц, 1Н), 8,14 (5, 1Н).
Ї0433| Приклад 73 (45,1За5)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-іл)-1За-етил-М-метил-2,3,4,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-ЦДИ1,5Інафтиридин-7-сульфонамід тн о-8-0
М
Ми Ж ще со 04341 Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний таким із прикладів 688, 68С.
Зо 0435) "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-д4) бррт 1,14 (І, 9-7,28 Гц, ЗН), 1,31 (14, У-14,05, 3,51
Гу, 1Н), 1,75-1,87 (т, 2Н), 1,93-2,12 (т, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 2,68-2,74 (т, ЗН), 3,20-3,30 (т, 1Н), 3,34-3,40 (т, 1Н), 3,52-3,69 (т, 2Н), 3,80-3,91 (т, 2Н), 5,22 (5, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 6,81 (а, 98,28 Гу, 1Н), 7,29 (Її, 9-8,03 Гц, 1Н), 7,68 (а, У-7,53 Гц, 1Н).
Ї0436| Приклад 74
(47551За5)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-іл)-1За-етил-М,М-диметил-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-)И1,5|Інафтиридин-7-сульфонамід
Зк
М о-8-0 ка
Ма их що К
Ї0437| Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний таким із прикладів 688, 68С.
І0438| "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а») бррт 1,14 (ї, 9У-7,28 Гц, ЗН), 1,31 (4, 9-13,99, 3,64
Гу, 1Н), 1,76-1,86 (т, 2Н), 1,95-2,11 (т, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 2,92 (в, 6Н), 3,19-3,29 (т, 1Н), 3,34-3,40 (т, 1Н), 3,49-3,61 (т, 2Н), 3,81-3,92 (т, 2Н), 5,22 (5, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 6,87 (а, 98,53 Гу, 1Н), 7,31 (Її, 9-8,16 Гц, 1Н), 7,64 (а, У-7,53 Гц, 1Н).
Ї0439| Приклад 75 (45,1За5)-12-(4,5-Диметилоксазол-2-іл)-1За-етил-М-(З-метоксипропіл)-2,3,47,5,6,1За- гексагідро-1Н-індолоїЇ3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-Д11,5Інафтиридин-7-сульфонамід ла; о-8-0 / мя
Мая Ж ще Ч 04401 Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний таким із прикладів 688, 68С. (0441) "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-д4) бррт 1,14 (Її, 9-7,28 Гц, ЗН), 1,31 (14, У-13,93, 3,76
Гу, 1Н), 1,73-1,87 (т, 4Н), 1,93-2,09 (т, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 3,11-3,17 (т, 2Н), 3,22-3,31 (т, 4Н), 3,36 (ре. 5., 1Н), 3,41 (її, 9-6,02 Гц, 2Н), 3,54-3,70 (т, 2Н), 3,79-3,93 (т, 2Н), 5,23 (Бу. 5., 1Н), 6,04 (5, 1Н), 6,80 (й, 9-8,28 Гц, 1Н), 7,29 (І, 9У-8,03 Гу, 1Н), 7,70 (а, 9-7,53 Гц, 1Н).
І0442| Приклад 76 (45,1З3а5)-13а-Етил-М-метил-12-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|піридоїЇЗ3,2,1-Щ)И1,5|Інафтиридин-9-сульфонамід
У | В М ем М
НОО миши? -ь о 04431) Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний таким із прикладів 68А, 688, 68С. (0444) "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) ббррт 8,10 (5, 1Н), 7,62 (аа, 9-11, 8,9 Гц, 1Н), 7,04 (а, 929,0 Гц, 1Н), 6,41 (5, 1Н), 5,23 (Бг. 5., 1Н), 4,06-3,78 (т, 2Н), 3,32-3,16 (т, ЗН), 2,60-2,42 (т, 7Н), 2,22-1,93 (т, ЗН), 1,87-1,70 (т, 2Н), 1,42-1,25 (т, 1Н), 1,15 (Її, 9У-7,3 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 444 (М--1). 0445) Приклад 77 (475,1З3а5)-13а-Етил-М,М-диметил-12-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-б-іл)-2,3,41,5,6,1За- гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-ЩЦ11,5|Інафтиридин-9-сульфонамід аа - жк
М ч зуе дит ч ЕІ
Зо м-о 7 0446) Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний таким із прикладів 68А, 688, 68С.
І0447| "Н ЯМР (400 МГц, СОзОЮ) бррт 8,07 (а, У-1,3 Гц, 1Н), 7,60 (ад, 9-1,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,11 (9, 959,0 Гц, 1Н), 6,44 (5, 1Н), 5,25 (бБг. 5., 1Н), 4,07-3,82 (т, 2Н), 3,29-3,16 (т, 2Н), 2,78-2,65 (т, 7Н), 2,54 (5, ЗН), 2,21-1,96 (т, ЗН), 1,91-1,75 (т, 2Н), 1,43-1,30 (т, ЗН), 1,16 (її, 9-7,3 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 468 (М--1). 0448) Приклад 78
(475513а5)-13а-Етил-М-(З-метоксипропіл)-12-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,3,41,5,6,1За- гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-ЩЦ11,5|Інафтиридин-9-сульфонамід
У | 9 М оби М
Н Ма и Ж - о 04491 Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний таким із прикладів 68А, 688, 68С. 0450) "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) бррт 8,12 (а, 9-1,0 Гц, 1Н), 7,65 (ад, 9-1,5, 8,8 Гц, 1Н), 7,05 (9, 9-9,0 Гц, 1Н), 6,42 (5, 1Н), 5,23 (бБг. 5., 1Н), 4,04-3,82 (т, 2Н), 3,41-3,35 (т, ЗН), 3,29-3,19 (т,
БН), 2,90 (ї, 9-6,9 Гц, 2Н), 2,53 (5, ЗН), 2,23-1,98 (т, ЗН), 1,90-1,77 (т, 2Н), 1,69 (хін., У-6,5 Гу, 2Н), 1,40-1,26 (т, 2Н), 1,15 (І, У-7,3 Гц, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 502 (М--1).
І0451| Приклад 79 (45,1З3а5)-13а-Етил-М-метил-12-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-)И1,5|Інафтиридин-8-сульфонамід ду? ем
Н Кн у,
М -
Ма й ЕІ -ькї о 04521 Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний таким із прикладів 68А, 688, 68С.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) бррт 7,80 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,67 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 6,45 (5, 1Н), 5,25 (5, 1Н), 4,08-3,81 (т, 2Н), 3,31-3,17 (т, ЗН), 2,63-2,44 (т, 7Н), 2,20-1,96 (т, ЗН), 1,92-1,73 (т, 2Н), 1,47-1,28 (т, 2Н), 1,16 (, У-7,3 Гу, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 444 (М--1).
Ї0453| Приклад 80 (45,1За5)-13а-Етил-М,М-диметил-12-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,3,47,5,6,1За- гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-ЩЦ11,5|Інафтиридин-8-сульфонамід
КУ
-м? у а
Мао й В -ї о 04541 Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний таким із прикладів 68А, 688, 68С. 0455) "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) бррт 7,86 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,63 (й, У-8,3 Гу, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 5,26 (Бі. 5., 1Н), 4,01-3,86 (т, 2Н), 3,32-3,21 (т, 4Н), 2,67 (в, 6Н), 2,51 (5, ЗН), 2,17-1,92 (т, ЗН), 1,91-1,78 (т, 2Н), 1,44-1,32 (т, 1Н), 1,16 (її, 9-7,3 Гц, ЗН). 0456) Приклад 81 (45,1За5)-13а-Етил-М-(З-метоксипропіл)-12-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,3,47,5,6,1За- гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-ЩЦ11,5|Інафтиридин-8-сульфонамід 9, очи
Н | ч тм
М
Ма й І - а
Зо м-о
Ї0457| Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний таким із прикладів 68А, 688, 68С.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) бррт 7,80 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,69 (ай, 9-1,0, 8,5 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 6,44 (5, 1Н), 5,25 (5, 1Н), 4,02-3,84 (т, 2Н), 3,37 (І, 9У-6,0 Гц, ЗН), 3,32-3,19 (т, 6Н), 2,99-2,79 (т, 2Н), 2,53 (5, ЗН), 2,16-1,94 (т, ЗН), 1,90-1,77 (т, 2Н), 1,67 (дціп., У-6,5 Гц, 2Н), 1,42-1,29 (т, 1Н), 1,16 (, У-7,3 Гу, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 502 (М--1). 0458) Приклад 82
(45,1З3а5)-13а-Етил-М-метил-12-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,3,47,5,6,1За-гексагідро-1 Н- індоло!|3,2,1-де|піридоїЇ3,2,1-ЦДИ1,5Інафтиридин-7-сульфонамід
МН о-8-о0 н т,М
М
Мат йЗ І - о 04591 Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний таким із прикладів 68А, 688, 68С. 0460) "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) бррт 7,71 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,32 (Її, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,06 (а, 98,5 Гц, 1Н), 6,43 (5, 1Н), 5,24 (5, 1Н), 3,93-3,79 (т, 2Н), 3,71-3,49 (т, 2Н), 3,33-3,24 (т, 2Н), 2,72 (в, ЗН), 2,52 (5, ЗН), 2,14-1,94 (т, ЗН), 1,90-1,76 (т, 2Н), 1,34 (1, 9-3,8, 14,1 Гу, 1Н), 1,15 її, уУ7,3 Гу, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 444 (М--1).
І0461| Приклад 83 (4551За5)-13а-Етил-М,М-диметил-12-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,3,А4,5,6,1За- гексагідро-1Н-індоло|3,2,1-ае|піридоЇ3,2,1-ЦИ,5Інафтиридин-7-сульфонамід
З о-8-0 н т,М
М
Ми их - гу 04621 Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний таким із прикладів 68А, 688, 68С. 0463) "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) бррт 7,66 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,34 (ї, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,10 (а, 98,5 Гц, 1Н), 6,45 (5, 1Н), 5,24 (5, 1Н), 3,93-3,80 (т, 2Н), 3,64-3,47 (т, 2Н), 3,43-3,35 (т, 1Н), 3,30-3,19 (т, 2Н), 2,93 (в, 6Н), 2,72 (5, 1Н), 2,52 (5, ЗН), 2,16-1,94 (т, ЗН), 1,90-1,77 (т, 2Н), 1,40- 1,28 (т, ЗН), 1,15 (1, 9-7,3 Гу, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 468 (М--1). 0464) Приклад 84 (475513а5)-13а-Етил-М-(З-метоксипропіл)-12-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,3,41,5,6,1За- гексагідро-1Н-індолоїЇ3,2,1-ае|піридоїЇ3,2,1-Д11,5Інафтиридин-7-сульфонамід
ОТ УЗАТМН о-5-0
Ї нм а
Мои Ж - Ц КІ
М- 0465) Спосіб згідно з даним прикладом був аналогічний таким із прикладів 68А, 688, 68С.
І0466| "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) бррт 7,72 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,32 (І, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,06 (а, 98,5 Гц, 1Н), 6,44 (5, 1Н), 5,26 (5, 1Н), 3,97-3,81 (т, 2Н), 3,72-3,51 (т, ЗН), 3,45-3,36 (т, 4Н), 3,30-3,24 (т, 4Н), 3,16 (ї, У-6,8 Гу, 2Н), 3,06 (, 9-6,9 Гу, 1Н), 2,52 (5, ЗН), 2,13-1,74 (т, 8Н), 1,41- 1,27 (т, 1Н), 1,151, 9-74 Гу, ЗН).
ЇСМ5 (Е5І) маса/заряд: 502 (М-1).
Зо Тест 1. Виявлення фосфодіестерази (РОЕ) іп міто
І0467| Принцип експерименту.
Ферментативну активність РОЕТА визначали шляхом виявлення продукування АМР/ЗМР за допомогою флуоресцентного поляризаційного імунологічного аналізу, під час якого використовували мічений АІехагБіцог 633 АМР/ЗМР з метою заміни АМР/ЗМР для зв'язування з антитілом. 0468) Реагенти для експерименту.
Буферний розчин для проведення реакції: 10 мМ Тгі5-НСІ, рН 7,5, 5 мМ хлорид магнію, 0,01 95 Вгі) 35,1 мММОТТ і 1 95 ЮОМ50.
Субстрат ферменту: 1М САМР або соМР (Са?"-кальмодулін діє як кофактор РОЕТА).
Реагент для виявлення: антитіло до АМР2/ЗМРО2 Тгапзсгеепег?: мітка АіІехагБіног 633 для
АМР2/СМРА.
Ї0469| Порядок проведення експерименту і спосіб. 1. Фермент, що підлягав тестуванню, одержаний від людини (комерційно доступний від
ЗідпаІїСпет), і субстрат розводили свіжоприготовленим буферним розчином для проведення реакції. 2. Розчин ферменту (з концентрацією, що становила З пМ) додавали в лунки мікропланшетів. 3. Серію розчинів сполук у 100 95 ЮОМ5О (з необхідними концентраціями) додавали в лунки, що містили розчин ферменту, за допомогою Еспо550, а потім мікропланшети інкубували протягом 10 хвилин за кімнатної температури. 4. Розчин субстрату додавали в лунки, що містили фермент і сполуки, для ініціювання реакції. 5. Мікропланшети інкубували протягом 1 години за кімнатної температури і струшування. б. Суміш для виявлення (мітка й антитіло у стоп-буфері) додавали для зупинення ферментативної реакції, і мікропланшети інкубували протягом 90 хвилин із струшуванням. 7. Обладнання Епмізіоп (РегкіпЕІтег), Суб ЕР Ех ЕР 620, Ет 5-рої! 688/Р-рої 688, ЕР. тітог
Орб58їр/0688 використовували для виявлення реакційної суміші, і Ех/Ет 620/688 використовували для виявлення флуоресцентної поляризації.
І04709| Аналіз даних.
У таблиці Ехсе! ферментативну активність, що відповідала сигналу ЕР, знаходили за допомогою стандартної кривої для АМР/ЗМР з урахуванням негативного контролю, що являв собою ЮОМ5О, а потім переводили в концентрацію продукту (нМ). СгарпРай Ргієт використовували для аналізу й обчислення значень ІСзво.
ІЇ0471| Результати експерименту показані в таблиці 1.
Таблиця 1
Значення ІСзо для РОЕ!1 (цільові сполуки) (цільові сполуки)
Прикладї 10 7777770 |Приклад43/////////// |С 77777777
Приклад2 ІВ 0 |Приклад44///// |)С 77777777
Приклад3 77/10 7777770 |Приклад45//:/ З |)С 77777
Приклад5 77/10 777770 |Приклад47/////////// |В
Прикладб.////////////// ІВ |Приклад486///// |В
Приклад7 /////////// ЇС 0 |Приклад49///////// (07777777
Приклад8. 7 |ЇС 0 |Прикладбб/////////// |В
Приклад ////////777/ІВ 0 |Прикладбї ІВ
Приклад10 ОІВ 0 |Прикладб2////////// ФА:
Прикладї2 ІВ 0 |Прикладб4////////// |В
Приклад1ї4 ОІВ 0 |Прикладбб///// ФА:
Прикладї5 10 77777770 |Приклад5б7.////////// ФА:
Прикладїб. ІВ 0 |Прикладб86///////// ФА: С:
Приклад1ї7 ІВ 0 |Приклад5б9////////// ФА: Ф
Прикладї8. 10 |Прикладбб///////// |В
Прикладї9 10 | Прикладбї////// ФА: Ф
Приклад20 ОІВ |Прикладб2///// |В СГ
Приклад2і 10 |Прикладб3///////// ФА ГГ
Приклад23 ОІВ |Прикладб5////// ФА:
Приклад25 ІВ |Прикладб7.ї////:/ / (А :: (нн шщ «о
Приклад2?б///////////// 10 7 |Прикладб8///////// ФА:
Приклад27 10 0 |Прикладб9/////// ІВ
Приклад28 10 7/0 |Приклад7б////////// ФА:
Приклад29 ОІВ |Приклад/ї/////// ІВ
Приклад30 10 777770 |Приклад77//////// |)С 7777777
Приклад3ії ОІВ 0 |Приклад/3777/////// ІВ
Приклад32 10 0 |Приклад7ж7//// |В
Приклад33 ОІВ 0 |Приклад7б////://ЗГ/|)С 7777:
Приклад34. |В Приклад/б7/////////// ІВ
Приклад35 ІВ 0 |Приклад77/////////// |)С 7777777
Приклад37 ІВ 0 |Приклад79/////////// |В
Приклад39. ОІВ |Прикладвї//// |С 77777777
Приклад40. ІВ |Прикладв2/////////// |)С 77777777 (Прикллад42 |В |Прикладв4/// |0777777777///СГ
Примітка: Ах1 мкМ; 1 мкиМеВх20 мкМ; 20 мкиМеСх100 мкм; 02100 мкм.
Тест 2. Порівняння фармакокінетичних параметрів з використанням собак породи бігль
ІЇ0472| У даному досліджені самцям собак породи бігль давали сполуки відповідно до прикладів і вінпоцетин (як контрольну сполуку) шляхом внутрішньовенної ін'єкції або перорального введення відповідно, потім визначали концентрацію лікарського засобу в плазмі крові в різні моменти часу за допомогою способу І С/М5/М5 для того, щоб дослідити фармакокінетичні характеристики двох лікарських засобів, що тестували, у собак породи бігль. 0473) Вибирали вісім здорових дорослих собак породи бігль вагою 7,0-10,83 кг (придбаних у
Веїйїіпд Маггзпаї! Віоїесппоїоду Со., Па.) Склад для групи із внутрішньовенною ін'єкцією являв собою ЮМ5О: РЕС400:вода - 5:20:75. У точно відважену сполуку, що тестували, додавали розчинник, після перемішування на вортексі й ультразвукової обробки одержували прозорий розчин із кінцевою концентрацією, що становила 1,0 мг/мл. Розчин фільтрували за допомогою мембранного фільтра з розміром пор 0,22 мкм і зберігали за кімнатної температури до використання. Склад для групи з пероральним введенням являв собою РЕС 400: Тмееп 80:Н20-40:10:50. У точно відважену сполуку, що тестували, додавали розчинник, після перемішування на вортексі й ультразвукової обробки одержували прозорий розчин із кінцевою концентрацією, що становила 1,5 мг/мл. Як склади для внутрішньовенної ін'єкції, так і склади для перорального введення складали в день введення. Доза, яку вводили внутрішньовенно, становила 1,0 мг/кг, і доза, яку вводили пероральним шляхом, становила 3,0 мг/кг. Цільну кров для кожної сполуки, що тестували, відбирали відповідно через 0,083 (тільки для внутрішньовенної ін'єкції), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 і 24 години після введення. Цільну кров центрифугували (3000 49, 15 хв, 4 "С) з одержанням плазми крові. Концентрацію лікарського засобу в кожному зразку плазми крові визначали за допомогою способу І С/М5/М5. Дані щодо концентрації лікарського засобу в плазмі крові обробляли за допомогою програмного забезпечення МуіпМопіїп"М версії 6.3 (Рпагхідні, Маунтін-Вью, Каліфорнія) з використанням некомпартментної моделі, і фармакокінетичні параметри обчислювали шляхом використання лінійно-логарифмічного методу трапецій.
Таблиця 2
Фармакокінетичні параметри цільової сполуки із прикладу 29 і вінпоцетину у собак породи бігль
Фармако- кінетичні т усобак. Внутрішньовенна ін'єкція (1 мг/кг) Пероральне введення (З мг/кг) породи бігль
Площа під Площа під
Плазмо- | Період кривою ІМаксималь- Час до кривою вий напів- |"концентра- на досягнення, "концентра- Біо- : й п максимальної . " . кліренс | виведен- | ція-час" (0- |концентра- -І ція-час" (0- |доступність й . концентрації й (мл/хв/кг) | ня (год.) | безкінечн., | ція (НМ) (год) безкінечн.,
НМ.год.) І НМ.год.)
ІЇ0474| Як показано в таблиці 2, сполука із прикладу 29 характеризувалася значенням плазмового кліренсу на приблизно 85595 нижчим, ніж вінпоцетин, значенням періоду напіввиведення на 56 95 нижчим, ніж вінпоцетин, і значенням біодоступності у разі перорального прийому в 3,1 рази вищим, ніж вінпоцетин. У собак породи бігль, які являють собою відмінну від гризунів модель, фармакокінетичні параметри для сполуки із прикладу 29 значуще
Зо перевершували такі параметри для вінпоцетину.
Тест 3. Інгібіторний ефект на кіндлінг-моделі епілепсії, що індукується пентилентетразолом, у макаки-крабоїда 0475) У даному тесті вибирали шість самців макаків-крабоїдів і кожній мавпі здійснювали внутрішньошлункове введення шляхом годування через носостравохідний зонд. Окрім пентилентетразолу, який вводили шляхом підшкірної ін'єкції сполуку із прикладу 29 і карбамазепін послідовно вводили протягом 8 днів відповідно. Мавпам відповідно вводили розчинник перед першим уведенням і відразу ж після останнього введення шляхом підшкірної ін'єкції вводили пентилентетразол. Інтервал уведення між двома тестами становив приблизно 10 днів. Пентилентетразол уводили один раз, щоб індукувати епілепсію, перед першим уведенням сполуки із прикладу 29. Дозування розраховували згідно з останньою спостережуваною вагою тварини, і дату першого введення позначали як день 1. 0476) Хірургічне втручання: забезпечували адаптацію тварин до обладнання для годування протягом щонайменше одного тижня, а потім їх анестезували в процесі передопераційної підготовки згідно зі стандартами компанії. Основні процедури під час проведення операції були наступними: розрізання шкіри голови, повне оголення черепа, відокремлення періосту й очищення поверхні черепа за допомогою сухої гігроскопічної вати; просвердлювання 2 отворів у черепі макаки-крабоїда з використанням свердла для трепанації черепа, імплантування електрода для головного мозку і його фіксування за допомогою стоматологічного цементу; потім уведення двох міоелектричних електродів у товщу м'язів шиї макакикрабоїда і введення електричних електродів для очей в товщу білатеральних очних м'язів, фіксування тіла імплантату в шарі м'язів черевної порожнини. Ведення післяопераційного періоду здійснювали згідно зі стандартами компанії.
Ї0477| Початкові дані збирали за допомогою Ропетап системи О5І й аналізували і перевіряли за допомогою Меигопзсоге.
ІЇ0478| Дані наводили у вигляді середнього значення ж стандартна похибка (середнє значення їх ЗЕМ), статистичний аналіз здійснювали за допомогою І-критерію і АМОМА. Р«0,05 указував на значущу різницю, Р«0,01 указував на дуже значущу різницю, Р«0,001 указував на максимально значущу різницю.
І0479)| Визначали й аналізували характеристики електричних розрядів у головному мозку й електричної активності в головному мозку на індукованій пентилентетразолом кіндлінг-моделі епілепсії, а потім проводили порівняння між сполукою із прикладу 29 і карбамазепіном щодо латентного періоду до першого прояву епілептичного припадку, а також кількості епізодів і тривалості клонічних судом і тонічних судом на індукованій пентилентетразолом кіндлінг-моделі на макаках-крабоїдах для того, щоб порівняти інгібіторний фармакодинамічний ефект сполуки із прикладу 29 і карбамазепіну на індукованій пентилентетразолом кіндлінг-моделі на макаках- крабоїдах.
Ї0480| Після введення макакам-крабоїдам шляхом підшкірної ін'єкції у спину 40 мг/кг пентилентетразолу з індукуванням епілептоподібних видів поведінки виявляли електричні
Зо розряди в головному мозку, електроміографічну активність і локомоторну активність за допомогою безпровідної віддаленої реєстраційної системи розпізнавання сигналу О5І. У макаків-крабоїдів, яким уводили шляхом ін'єкції пентилентетразол, спостерігали характерні епілептоподібні електричні розряди в головному мозку й електроміографічну активність. Згідно з епілептичним статусом види поведінки розділяли на пароксизмальну активність, клонічні судоми і тонічні судоми. 0481) Змінення електричної активності в головному мозку у вигляді хвиль із частотою 4-24
Гц аналізували статистичними методами, коли макаки-крабоїди зазнавали епілептичного припадку протягом 24 годин після ін'єкції пентилентетразолу. Результати продемонстрували, що електрична активність в головному мозку у вигляді хвиль із частотою 4-24 Гц значуще підвищувалася у випадку виникнення епілепсії в результаті індукованого пентилентетразолом кіндлінгу. 0482) Після ін'єкції пентилентетразолу розраховували латентний період до першого прояву епілептичного припадку для того, щоб порівняти ефект сполуки із прикладу 29 і карбамазепіну щодо латентного періоду до першого прояву епілептичного припадку в індукованій пентилентетразолом кіндлінг-моделі. Результати продемонстрували, що сполука із прикладу 29 і карбамазепін значуще подовжували латентний період до першого прояву епілептичного припадку. Після безперервного введення протягом 8 днів латентний період до першого прояву епілептичного припадку в індукованій пентилентетразолом кіндлінг-моделі становив 24,86х53,97 хвилини для групи з використанням середовища, 45,20:529,11 хвилин для групи з використанням карбамазепіну, 64,103413,21 хвилин для групи з використанням сполуки із прикладу 29 відповідно. Відзначали значущу різницю (Р«е0,05) як для групи з використанням сполуки із прикладу 29, так і для групи з використанням карбамазепіну порівняно з контрольною групою з використанням розчинника. У групі з використанням карбамазепіну спостерігали подовження на 20,34 хв порівняно із групою з використанням середовища, при цьому відносне збільшення становило 81 95; у групі з використанням сполуки із прикладу 29 спостерігали подовження на 39,24 хв порівняно із групою з використанням середовища, при цьому відносне збільшення становило 160 95; у групі з використанням сполуки із прикладу 29 спостерігали подовження на 18,9 хв порівняно із групою з використанням карбамазепіну, при цьому відносне збільшення становило 42 95.
0483) Таким чином, як сполука із прикладу 29, так і карбамазепін, які вводили в аналогічних дозах (10 мг/кг), продемонстрували значущий ефект щодо подовження латентного періоду до першого прояву епілептичного припадку, при цьому ефект сполуки із прикладу 29 щодо подовження латентного періоду до першого прояву епілептичного припадку значуще перевищував (на приблизно 42 95) такий ефект для карбамазепіну. 04841 Крім того, як сполука із прикладу 29, так і карбамазепін значуще знижували кількість епізодів клонічних судом і тонічних судом через 24 години після введення пентилентетразолу.
Кількість епізодів клонічних судом і тонічних судом становила 107,505415,60 для групи з використанням середовища, 39,20-14,92 для групи з використанням карбамазепіну і 25,757,07 для групи із використанням сполуки із прикладу 29 відповідно. Спостерігали дуже значущу різницю (Р«е0,01) як для групи з використанням сполуки із прикладу 29, так і для групи з використанням карбамазепіну порівняно з контрольною групою з використанням середовища. У групі з використанням карбамазепіну спостерігали зниження в середньому у приблизно 68 раз порівняно з групою з використанням середовища, при цьому відносне зниження становило 63 90; у групі з використанням сполуки із прикладу 29 спостерігали зниження в середньому в приблизно 82 рази порівняно з групою з використанням середовища, при цьому відносне зниження становило 76905; у групі з використанням сполуки із прикладу 29 спостерігали зниження у приблизно 14 раз порівняно з групою з використанням карбамазепіну, при цьому відносне зниження становило 36 95. 0485) Таким чином, як сполука із прикладу 29, так і карбамазепін, які вводили в аналогічних дозах (10 мг/кг), значуще знижували кількість епізодів клонічних судом і тонічних судом, при цьому ефект сполуки із прикладу 29 щодо зниження кількості припадків значуще перевищував (на приблизно 36 95) такий ефект для карбамазепіну.
І0486| Врешті, виявляли ефект прикладу 29 і карбамазепіну щодо тривалості клонічних судом і тонічних судом. Результати продемонстрували, що як сполука із прикладу 29, так і карбамазепін значуще скорочували тривалість клонічних судом і тонічних судом у макаків- крабоїдів з індукованим пентилентетразолом кіндлінгом. Тривалість клонічних судом і тонічних судом становила 11,68:23,15 хв для групи з використанням середовища, 4,71:22,35 хв для групи з використанням карбамазепіну і 2,610,99 хв для групи з використанням сполуки із прикладу 29
Зо відповідно. Спостерігали значущу різницю (Р«е0,05) як для групи з використанням сполуки із прикладу 29, так і для групи з використанням карбамазепіну порівняно з контрольною групою з використанням середовища. У групі з використанням карбамазепіну спостерігали скорочення в середньому на 6,97 хв порівняно із групою з використанням середовища, при цьому відносне зниження становило 6095; у групі з використанням сполуки із прикладу 29 спостерігали скорочення в середньому на 9,07 хв порівняно із групою з використанням середовища, при цьому відносне зниження становило 78905; у групі з використанням сполуки із прикладу 29 спостерігали скорочення на приблизно 2,1 хв порівняно із групою з використанням карбамазепіну, при цьому відносне зниження становило 45 95.
Ї0487| Таким чином, як сполука із прикладу 29, так і карбамазепін, які вводили в аналогічних дозах (10 мг/кг), значуще скорочували тривалість клонічних судом і тонічних судом, при цьому ефект прикладу 29 щодо скорочення тривалості клонічних судом і тонічних судом значуще перевершував (на приблизно 45 95) такий ефект для карбамазепіну. 0488) Насамкінець необхідно відзначити, що результати продемонстрували, що всі шість самців макаків-крабоїдів, яким уводили пентилентетразол шляхом підшкірної ін'єкції, характеризувалися епілептиформним патерном, судомами і міотонічним розрядом; і сполука із прикладу 29 і карбамазепін не тільки значуще подовжували латентний період до першого прояву епілептичного припадку у макаків-крабоїдів з індукованим пентилентетразолом кіндлінгом, але й також значуще знижували кількість епізодів і тривалість клонічних судом і тонічних судом через 24 години після введення пентилентетразолу. Дані вказують на те, що сполука із прикладу 29 переважала карбамазепін за всіма трьома ключовими показниками протиепілептичних ефектів.
Claims (12)
1. Сполука формули (І), її фармацевтично прийнятні солі або таутомери: а: кг | М с М Кк й Ка ;() де кожен із ЕК: і Кз незалежно вибраний із Н, Е, СІ, Вг, І, СМ, ОН, 5Н, МН», СНО або СООН; або кожен із ЕК: і Кз незалежно вибраний із групи, члени якої є необов'язково заміщеними Ко:, при цьому група складається з С(-О)МН», 5(-0О)МН», 5(-0)2МН», Сі-ісалкілу, Сі-огетероалкілу, циклічного Сз-іогідрокарбілу, гетероциклічного Сз-огідрокарбілу, Сі-оалкілу, заміщеного Сз.- тоциклогідрокарбілом або Сз-огетероциклогідрокарбілом, Сі-огетероалкілу, заміщеного Сз- тоциклогідрокарбілом або Сз-огетероциклогідрокарбілом, С.-іоалкенілу і Сі-логетероалкенілу; Ті ий . (в . т. ри Тв р м ди МО ль й А | м | щі Тах Лв Во вибранийіз 1257. що , у-е , У- , дя , Я , Е / Маю Е га и " 7 ДК ж уретри ря он, Ії, 6, (о , (в) або о ; де від нуля до двох 21-23 являють собою М, а інші являють собою С(Ку); О21 вибраний із -С(Наї)(Наг)-, -СС-0О)М(Ваз)-, -М(Вал)-, -С(- МАавв)-, -5(-О)2М(Вав)-, -55-ОМ(Ва?)-, -0-,-5-, -0(-0)0-,-0(-0)-,-60(-5)-, -5(-0)-, -55-0)2- або -М(Нагв)С(-О)М(Вав)-; Тга вибраний із М або С(Ку); кожен із ЮОг224 незалежно вибраний із -С(На)(Наг)-, -С(-0)М(Наз)-,. -М(Наг)-, -С(--МАв5)-, -
20. 5(-0)2М(Вав)-, -55-О)М(Ва?)-, -О-, -5-, -0(-0)0-, -0(-0)-, -6(-5)-, -5(-0)-, -5(-0)2- або - М(Вав)С(-О)М(Вав)-; від нуля до двох Т25-2о являють собою М, а інші являють собою С(Ку); необов'язково будь-які два з Кі і Каї-ао зв'язані разом зі спільним атомом або групою атомів із утворенням одного або двох 3-8-ч-ленних кілець; кожен із Рі, Наї і Баг незалежно вибраний із Н, Е, СІ, Вг, І, СМ, ОН, 5Н, МН, СНО, СООН, С(-О)МН», 5(-0)МН» або 5(-0)2МН»е; або кожен із Кі, Ва: і Каг незалежно вибраний із групи, члени якої є необов'язково заміщеними Ко, при цьому група складається з Сі-ісалкілу, Сі-огетероалкілу, циклічного Сз-огідрокарбілу або гетероциклічного Сз-огідрокарбілу, Сі-оалкілу, заміщеного Сз-оциклогідрокарбілом або Сз. Зо тогетероциклогідрокарбілом, Сі-огетероалкілу, заміщеного Сз-оциклогідрокарбілом або Сз-логетероциклогідрокарбілом, Сі-іосалкенілу і Сі-«огетероалкенілу; Вот вибраний із Р, СІ, Вг, І, СМ, ОН, 5Н, МНе, СНО, СООН, С(-О)МН», 5(-0)МН»е, 5(-0)2МН» або Вог; Вог вибраний із Сі-іоалкілу, Сі-огетероалкілу, Сз-оциклоалкілу, гетероциклічного Сз-іоалкілу, аміноацилу або 5-12-членної ненасиченої гетероциклічної групи; при цьому "гетеро-" означає гетероатом або групу, що містить гетероатом, які вибрані з групи, що складається з -С(-О)М(Ваз)-, -«М(На)-, -С(- МАевв)-, -5(- 0)2М(Вав)-, -5(-О)М(Ва?)-, -О-, -5-, -0,-5,-(-0)0-,-0(-0)-,-6(-5)-, -5(-0)-, -55-0)2- і -Щ(Наг)С(-О)М(Вав)-; кожен із Каз-азз незалежно вибраний із Н, МН» або Ког; Вог необов'язково заміщений Коої; Воої вибраний із Е, СІ, Вг, І, СМ, ОН, М(СНз)», МН(СНз), МН, СНО, СООН, С(/-О)МН», 5(-О)МН», З(-0)2МНг, трифторметилу, амінометилу, гідроксиметилу, метилу, метокси, формілу, метоксикарбонілу, метансульфонілу або метилсульфінілу; число кожного з Кої, Коої, гетероатомів або груп, що містять гетероатом, незалежно вибране з 0, 1,2, З або 4.
2. Сполука за п. 1, її фармацевтично прийнятні солі або таутомери, де
Аз Мо Ви Аод Кот З 103 Ві А п х - кожен із В: і з незалежно вибраний із Н, оо, оо або Во; кожен із Кіоїлоб незалежно вибраний із Сівалкілу або С;і-вгетероалкілу, кожен із яких необов'язково заміщений Коої; або кожен із Кі ії Кз незалежно вибраний із 5-6--ленного ненасиченого циклічного гідрокарбілу, 5-6-
Е к. мин ро о" членного ненасиченого гетероциклічного гідрокарбілу, в, | ; | ; Онур ит Нам о , (в) або (в) , кожен із яких заміщений 0, 1, 2 або З Ро.
3. Сполука за п. 2, її фармацевтично прийнятні солі або таутомери, де Н ко . (Ф) -7 ра кожен із К1ої-о;5 незалежно вибраний із групи, що складається з Н, 7 ел ; б ; Е Е . лір. «КА НЄ є ІЕ о
4. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятні солі, де 1 он ' ОМ ви . . шщ. - ГУ кожен із К.: і Ез незалежно вибраний із групи, що складається з Н, х, о оо, Е Е М ЩІ рана в» о Жоо й Мао хо В й Ді Р ВІ - ох ох о, о, о, б, хі ч
5. Сполука за п. 1, її фармацевтично прийнятні солі або таутомери, де - То2 и Ли и 7 Тга ШИ дО /Ї ХГ Ж 22 2 22 А х А-Ом А х ш-ї2 А х р Таз 2 у кожен Ко незалежно вибраний із ; ; Лв М І 27 Ле С Тов А або ; де А являє собою 3-8-членний насичений або ненасичений карбоцикл або гетероцикл, кожен із яких необов'язково заміщений 0, 1, 2 або З СЕз.
6. Сполука за п. 5, її фармацевтично прийнятні солі або таутомери, де Мо й Заи 77 М МО 5 7 -М М рачи кожен Ко незалежно вибраний із й або к .
7. Сполука за п. 1, її фармацевтично прийнятні солі або таутомери, де кожен із Кі і Каї-азо незалежно вибраний із Н, МН» або СМ; або Сівалкілу, Сі-гетероалкілу, Сз-єциклоалкілу, гетероциклічного Сзвалкілу, 5-6-членної ненасиченої гетероциклічної групи або аміноацилу, кожен із яких необов'язково заміщений Коо:; кожен із Кі і Каї-а» незалежно вибраний із Е, СІ, Вг або І; кожен із Кі і Каї-4зо переважно незалежно вибраний із С.:-валкіламіно, М,М-ді(С:-залкіл)аміно, Сч- валкокси, Сі-валканоїлу, Сі-алкоксикарбонілу, Сі-валкілсульфонілу, Сі-валкілсульфінілу, Сз. вциклоалкілу, Сз-єциклоалкіламіно, гетероциклічного Сз-валкіламіно, Сз-єциклоалкокси, Сз- вциклоалкілацилу, циклічного Сз-валкоксикарбонілу, Сз-вциклоалкілсульфонілу, Сз. вциклоалкілсульфінілу, аміноацилу або 5-6--ленного ненасиченого гетероциклілу, кожен із яких необов'язково заміщений Коо!; кожен із Кі і Каї-зо більш переважно незалежно вибраний із 5-6--ленного арилу або 5-6-членного гетероарилу, кожен із яких необов'язково заміщений Кооч; кожен із Кі Каї-азо більш переважно незалежно вибраний із фенілу, піридилу або тієнілу, кожен із Б яких необов'язково заміщений Коої.
8. Сполука за п. 7, її фармацевтично прийнятні солі або таутомери, де гетероатом або група, що (Фе) Ха містить гетероатом, вибрані з 0, М, 5, -0(-0)0- або
9. Сполука за п. 8, її фармацевтично прийнятні солі або таутомери, де кожен із Кі і Ка!1-ао Е Е -- Що Е ; , незалежно вибраний із Н, Е, СІ, Вг, І, МН», СНз, СМ, 7-7, Х ! р ! ва ; а ; вана и ли Вл ВВ, Е ш - т (Ф) у М -- -- - о - 54 7, в 7, но з / що -о0 з Шин з з з з І; ' ' ' о М иИо- о- Ма ГУ. і б, 5-Х и: НИ са са МН и або,
10. Сполука за п. 9, її фармацевтично прийнятні солі або таутомери, де кожен із К:-з незалежно вибраний із:
М р. ї- Ст , ду М "7 бе ра ре р км Ст с 7 Х чий - і «7 ка М /- Х х М-М У о КАК 4, ОМ ї М р М р М -7 7 М Р Ма -7 Ма 7 сб-у чну ку - М-о з М-о з о-м з о-Мм з М-о з м-о з Машу М.О М "7 й: «ЧО 7 ще Ми А ми КЕ мо «У помсту Ми РТ Ну усу щу ую - х- М-О Е К-о Е Щ-о /- М-З ' Ма ;7 АН ТАТ же Ми М. и 7 Й А уч о М в УК а; -К7 ом ним мк - о ве НО Мо снбо-00 МО /омемо нм ше ди ел М 7 т й Ми і Маші и7 Мих М 7 М ГФ) М р щі Ше: з Ві У о у о М 7 у р; У о У (Ф) /7 -0 з що) з з з з но з М з М рія і М, 7 у У о , ра М 7 М "7 Ма 7 Х Ге) 1) М Х Щі У Х і Ми (в) Фі, о У б ох зо чн о ; ; ; щ-, и або
М р. ва ук і) М / ХХ ;
о ки
М. М. в корми: ЧИ М. и ал иа Вл Ка в ін Ф) Оо-М , Оо-М , О-М , НьЬМ , 5 Оо-М або ЕЕ м... Ж Е Оо-М. ще / М я Я ай Я Е у М- ; або ; М М Майї - Ми Мих зи Ми М.О М- 0 оо 2 ОК У о З зу ке в М Му ИМЯ ав; а о Ма щодо шоновоно? «ши ши а Оу ся, й або М,
Е . Маю Е , и З. а Ва: щ Щі Онур ке; що Нм - о о" зх зх он, | , 6, 9); ; о або о .
11. Сполука за п. 1, вибрана із: ка | н | н М н н т - - М М М хо В я М М М ЕІ М М
ЕзС. и Зх ол т М. Зх щи ит НО. чали ит Е ее М а р оно, , хі Б, жо т, о т, н н М н | чн ц ле й Нм ва; а -о З Ж Нам и Ж щ МеЗ В ме З Е Ге! з- | о -к | ри; з-ЗК | - З І ч Ї н Ін Й н | чн ЕДЯІ т т Е тим ду ми" Ми" Ми" М тру хи т Мои и Мои о М в Ох , щ в ща ва т чн І. н М ле ий м Дн м М Ї КМ ЖЕ А а Н М Мои и НМ х М т М. зи моз : о 7 у-о то о- 1 КІ хо Ве , о , , о-М , Км Дн м Ще м М м тм М М Ме о М. зи Ду и с Ми и Мал я : Ї : Е х вс Е М ук и І ь ше ч | н вай во Оо-М ьо со О-М ке н І чн том 5 М Ще М М мим М А МУКУ век у Мр у иря но -й о о-я -е о-я а ч | н Н ми" ми" «Кури у; У 45 За Ми ЖИ Май Ж МОХ ши в ді о -1 у Х вч Х х (в) , М- , м-о ше М-о 7 н Дн | н
О.М Е є Н -У А Ма и ит хе Зх М З Х Е ЕІ ЕІ й: Е Мм-о то ит то д-о то М-о то Ле н Н М 5ИМ «Ж Кн М м ря с М с Ї і ХУ Е сх Е М фе М А Х Е Ма с ті Е те Е ко д-о в но 0 Хо в «4 - -ї в: Се Кн мя фе Ле ее Ма и Ж м Я М І Е 7 С зх ще т- а: вав в а с ,; х , - , Нам «КЕ а: мЗв ле «Кл ле Е м Мт / Уа в: за ЕС Щ-о - з т М-к й. з М з / з м Ве з І н ле з М ми" А | х хо й Е М - Е М Си Х о он хе А -0 ве то Ь М | | | | -6 т г ге ге Це м М т,М М ЕМ -,М т
М. лк М | зу де Е Ех и Ма ЗА Х Бе «зе: оо: Б Я 7 ЛО ТИМ І н (( н м М М т М М тим М М жи ля жд Е М ва М ЗЕ М о в: Х - Ь ГФ) ХМ о Ж че Ж
І Нр се ж В й щ М т й і о в: Хе В пф Б Е й Е Х - ще ее (9) (о; / з по з но з МН з ле ли ЛУ М М М | Н й Ми ит Мои Же Ми ит М М М ух Ми и М , / о , / о , , М н т М М Ми 9 | Зм У | Зм що ем М ем М М НОО ом и ши (ОО ма и о ра ва о з з з (9) (0) о Оз о | н -к | н МН І н Х 5 М х том хи М тот, М М ут М Н Мои их Мои вит Ма Зах ни ин вн зи а М Її М Ї М Т 9, | У м М и М и М Ж ем ч М М М чається ЧЕ І пах я з з з М з Ки зм? о, | Н М о, | Н М й | Н М Зк М в ан М М о Маг йеЗ І но Ма й І Мах йЗ І 5 7 м то що 7 кн Я Б осв У; т/М ДВ м М М М у М Ж М Ж М щит Шез І Ш-з ї Ше Е -Х НК ТК тн тон о-8-0 о-8-0 н /ще ЕМ! - М М Маши Жих Мои Ж - Ге) - - Ге) -ч МУ або МУ ,; її фармацевтично прийнятні солі або таутомери.
12. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-11, її фармацевтично прийнятних солей або таутомерів у виготовленні лікарського препарату для лікування апоплексії головного мозку або епілепсії.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510058257.7A CN105985333A (zh) | 2015-02-04 | 2015-02-04 | 二氮杂-苯并荧蒽类化合物 |
CN201610052158 | 2016-01-26 | ||
PCT/CN2016/073143 WO2016124129A1 (zh) | 2015-02-04 | 2016-02-02 | 二氮杂-苯并荧蒽类化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA121882C2 true UA121882C2 (uk) | 2020-08-10 |
Family
ID=56563466
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201708745A UA121882C2 (uk) | 2015-02-04 | 2016-02-02 | Діазабензофторантренові сполуки |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10017507B2 (uk) |
EP (1) | EP3255044B1 (uk) |
JP (1) | JP6434170B2 (uk) |
KR (1) | KR101998011B1 (uk) |
CN (1) | CN107614498B (uk) |
AU (1) | AU2016214802B2 (uk) |
BR (1) | BR112017016819B1 (uk) |
ES (1) | ES2802526T3 (uk) |
IL (1) | IL253813B (uk) |
PH (1) | PH12017501404A1 (uk) |
RU (1) | RU2697513C9 (uk) |
TW (1) | TWI706950B (uk) |
UA (1) | UA121882C2 (uk) |
WO (1) | WO2016124129A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201706005B (uk) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3255044B1 (en) * | 2015-02-04 | 2020-04-01 | Harbin Pharmaceutical Group Co., Ltd. General Pharmaceutical Factory | Diaza-benzofluoranthrene compounds |
UA122731C2 (uk) * | 2016-08-04 | 2020-12-28 | Харбін Фармасьютікал Груп Ко., Лтд. Дженерал Фармасьютікал Фекторі | Солі та кристалічні форми діазабензофлуорантренових сполук |
CN114920743B (zh) * | 2022-05-09 | 2023-08-04 | 南京中医药大学 | 一种吲哚生物碱及其制备方法与应用 |
CN114939190B (zh) * | 2022-06-14 | 2024-01-12 | 健诺维(成都)生物科技有限公司 | 一种用于青光眼治疗的引流管材料及其制备方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1142026B (it) * | 1981-07-21 | 1986-10-08 | Ausonia Farma Srl | Nuovo composto ad attivita' eumetabolica cerebrale |
HU191694B (en) * | 1984-07-11 | 1987-03-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new derivatives of amineburnan carbonic acid |
JPH02152979A (ja) * | 1988-12-06 | 1990-06-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | アポビンカミン酸誘導体 |
CA2036337C (fr) * | 1990-02-15 | 2003-04-15 | Francois Clemence | Derives de la 20,21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
JPH0867681A (ja) * | 1994-06-24 | 1996-03-12 | Hiroyoshi Hidaka | アポビンカミン酸誘導体及びこれを含有する医薬 |
BR0318588A (pt) * | 2003-10-28 | 2006-10-17 | Univ Mexico Nacional Autonoma | uso da vinpocetina para prevenir as complicações, particularmente as relacionadas à audição, que acompanham a epilepsia e seu tratamento |
RU2525433C2 (ru) * | 2011-10-05 | 2014-08-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарма Старт" | Лекарственный препарат винкамина в форме матричных таблеток для улучшения мозгового кровообращения и способ его изготовления |
HU230482B1 (hu) * | 2011-11-22 | 2016-07-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Egy új diaza-benzofluorantén analóg gyógyszer |
EP3461482A1 (en) * | 2012-03-16 | 2019-04-03 | Children's Medical Center Corporation | Calcium channel blockers for the treatment of ribosomal disorders and ribosomapathies |
EP2887803A4 (en) * | 2012-08-24 | 2016-08-03 | Univ Texas | PRO-NEUROGENIC COMPOUNDS |
EP3255044B1 (en) * | 2015-02-04 | 2020-04-01 | Harbin Pharmaceutical Group Co., Ltd. General Pharmaceutical Factory | Diaza-benzofluoranthrene compounds |
-
2016
- 2016-02-02 EP EP16746124.3A patent/EP3255044B1/en active Active
- 2016-02-02 UA UAA201708745A patent/UA121882C2/uk unknown
- 2016-02-02 AU AU2016214802A patent/AU2016214802B2/en not_active Ceased
- 2016-02-02 US US15/548,776 patent/US10017507B2/en active Active
- 2016-02-02 CN CN201680015258.6A patent/CN107614498B/zh active Active
- 2016-02-02 RU RU2017130595A patent/RU2697513C9/ru active
- 2016-02-02 JP JP2017559752A patent/JP6434170B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-02-02 KR KR1020177024794A patent/KR101998011B1/ko active IP Right Grant
- 2016-02-02 BR BR112017016819-7A patent/BR112017016819B1/pt active IP Right Grant
- 2016-02-02 ES ES16746124T patent/ES2802526T3/es active Active
- 2016-02-02 WO PCT/CN2016/073143 patent/WO2016124129A1/zh active Application Filing
- 2016-02-03 TW TW105103621A patent/TWI706950B/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-08-03 IL IL253813A patent/IL253813B/en active IP Right Grant
- 2017-08-04 PH PH12017501404A patent/PH12017501404A1/en unknown
- 2017-09-04 ZA ZA2017/06005A patent/ZA201706005B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2016124129A1 (zh) | 2016-08-11 |
ZA201706005B (en) | 2020-01-29 |
BR112017016819B1 (pt) | 2022-12-13 |
ES2802526T3 (es) | 2021-01-20 |
KR20170109671A (ko) | 2017-09-29 |
IL253813B (en) | 2020-08-31 |
TWI706950B (zh) | 2020-10-11 |
JP2018506582A (ja) | 2018-03-08 |
EP3255044A1 (en) | 2017-12-13 |
RU2697513C2 (ru) | 2019-08-15 |
RU2017130595A (ru) | 2019-03-04 |
RU2017130595A3 (uk) | 2019-03-04 |
EP3255044B1 (en) | 2020-04-01 |
AU2016214802B2 (en) | 2018-08-30 |
AU2016214802A1 (en) | 2017-09-14 |
BR112017016819A2 (pt) | 2018-04-03 |
RU2697513C9 (ru) | 2019-12-19 |
IL253813A0 (en) | 2017-09-28 |
EP3255044A4 (en) | 2018-01-17 |
CN107614498A (zh) | 2018-01-19 |
KR101998011B1 (ko) | 2019-07-08 |
JP6434170B2 (ja) | 2018-12-05 |
US20180016270A1 (en) | 2018-01-18 |
US10017507B2 (en) | 2018-07-10 |
CN107614498B (zh) | 2020-06-05 |
TW201639836A (zh) | 2016-11-16 |
PH12017501404A1 (en) | 2018-01-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2017200135B2 (en) | Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof | |
JP6061857B2 (ja) | モルヒナン誘導体 | |
EP3895707B1 (en) | Heterocyclic compound | |
EP4306166A2 (en) | Compounds, compositions and methods of use | |
DK3110810T3 (en) | PYRAZOLAMIDE DERIVATIVES | |
ES2583528T3 (es) | Compuesto de pirazoloquinolina | |
EP3307741B1 (de) | Positiv allosterische modulatoren des muskarinergen m2 rezeptors | |
AU2007292155A1 (en) | Imidazole derivative | |
JP2016537369A (ja) | カゼインキナーゼ1d/e阻害剤としての置換された4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン誘導体 | |
MX2011009314A (es) | Compuesto de quinoxalina. | |
CA3172478A1 (en) | Bcl-2 inhibitor | |
UA121882C2 (uk) | Діазабензофторантренові сполуки | |
CA3199496A1 (en) | Heterocycle derivatives for treating trpm3 mediated disorders | |
EP3512849B1 (de) | 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung | |
EP3481823B1 (de) | 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung | |
JP2020193209A (ja) | チアゾール誘導体の製造方法 | |
AU2020360928A1 (en) | Azepan derivative | |
EP3296298A1 (de) | 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung | |
EA030947B1 (ru) | Способ крупномасштабного производства 1-изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1h-индазола оксалата | |
WO2017144393A1 (de) | 2-substituierte 5-(phenyl)-1,2-dihydro-3h-3-benzazepin-3-carboxamid-derivate als brd4 inhibitoren zur behandlung von krebs |