UA122731C2 - Солі та кристалічні форми діазабензофлуорантренових сполук - Google Patents
Солі та кристалічні форми діазабензофлуорантренових сполук Download PDFInfo
- Publication number
- UA122731C2 UA122731C2 UAA201902051A UAA201902051A UA122731C2 UA 122731 C2 UA122731 C2 UA 122731C2 UA A201902051 A UAA201902051 A UA A201902051A UA A201902051 A UAA201902051 A UA A201902051A UA 122731 C2 UA122731 C2 UA 122731C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- crystalline form
- formula
- powder
- ray diffractogram
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 26
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 10
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- -1 hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 101710170231 Antimicrobial peptide 2 Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 101100016994 Caenorhabditis elegans hgo-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283797 Drosophila melanogaster Roe1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000032041 Hearing impaired Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 208000013521 Visual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Chemical compound C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000002676 cerebral atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229930005303 indole alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/265—Citric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується гідрохлоридної солі, цитратної солі, фосфатної солі або сульфатної солі сполуки 1, кристалічних форм вищевказаних солей і способу їх одержання.
Даний винахід також стосується їх застосування в одержанні лікарського препарату, призначеного для лікування церебрального інсульту або епілепсії.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Згідно з дослідженням Міжнародної організації охорони здоров'я (М/НО) церебральний інсульт став другою за поширеністю причиною смертності після ішемічної хвороби серця; церебральний інсульт також із високим ступенем вірогідності призводить до пороку розвитку й інвалідності. Це серйозно впливає на якість життя пацієнтів та їхньої родини. Тому необхідно знайти спосіб поліпшення стану здоров'я пацієнтів, які перенесли інсульт, і відновлення функціонування їхнього організму й працездатності, щоб вони могли мати кращу якість життя та хороший прогноз. Полегшення тягаря є доцільним не лише для окремих індивідуумів, але також для всього суспільства.
Вінпоцетин, який представлений формулою В-І. являє собою індольний алкалоїд, екстрагований із рослини барвінка малого. Вінпоцетин характеризується високою мірою жиророзчинності й може легко проходити через гематоенцефалічний бар'єр, тому він присутній у високій концентрації в тканинах головного мозку та має належну ефективність. Вінпоцетин був розроблений угорською компанією Седеоп Кіспіег Со. у 1978 році. Він має більш ніж 30-річну історію в Європі. Його застосовують головним чином, між іншим, для послаблення симптомів, спричинених наслідками церебрального інфаркту, наслідками внутрішньомозкового крововиливу й церебрального атеросклерозу. Відколи вінпоцетин вперше з'явився на ринку, він вважається загальноприйнятим лікарським препаратом для лікування серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань. Нещодавно було виявлено, що вінпоцетин може здійснювати поліпшення щодо вікового порушення пам'яті та розумової діяльності здорових людей. Окрім того, виявлено, що вінпоцетин також, між іншим, може впливати на лікування сплутаності свідомості, синдрому дефіциту уваги, дратівливості, зорових і слухових розладів, перепадів настрою. Окрім того, згідно з даними клінічних досліджень щодо більш ніж 67 95 нападів частота нападів значною мірою знижувалася або нападів взагалі не було. Він має
Зо значний терапевтичний ефект щодо генералізованих тоніко-клонічних нападів. щоМ
М о х (В-І)
Частота виникнення церебрального інсульту й рівень інвалідизації внаслідок нього є дуже високими у Китаї, що стало важким тягарем для китайської системи медицини. Вінпоцетин широко застосовується у Китаї для лікування церебрального інсульту й інших пов'язаних захворювань; це основний спосіб лікування для поліпшення прогнозу у разі церебрального інсульту. Проте терапевтичний ефект вінпоцетину досі є сумнівним, а біодоступність таблеток вінпоцетину досить низькою.
Епілепсія являє собою синдром хронічного рецидивного транзиторного порушення функції головного мозку й характеризується аномальним розрядженням нейронів у головному мозку, що призводить до ризику виникнення рецидивних нападів. Епілепсія є поширеним захворюванням нервової системи. За поширеністю вона поступається лише церебральному інсульту. Кількість пацієнтів з епілепсією у Китаї є високою, і при цьому більшість пацієнтів - це молодь і діти віком до 20 років. Рівень інвалідизації та рівень смертності при цьому захворюванні також є високими, що стало проблемою, яка викликає занепокоєння всього суспільства. Вінпоцетин характеризується різними показниками ступеня ефективності у більш ніж 67 95 пацієнтів з епілепсією, особливо у випадках генералізованих тоніко-клонічних нападів.
СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід передбачає гідрохлоридну сіль, цитратну сіль, фосфатну сіль або сульфатну сіль сполуки 1.
н
ЕЙ
М
- С
М-О
Сполука 1
У деяких варіантах здійснення даного винаходу гідрохлоридна сіль, цитратна сіль, фосфатна сіль або сульфатна сіль вищевказаної сполуки 1 вибрана з:
М | ще - хх В н
М-о0 ра (І), (в) но (он ми он - хх 7 н Ге) м -о р. ного (1),
М | М. РОзНз - хх В н
М-о0 ра (І),
М | Мо НВО, -з хх В н
М-о ра (ІМ) або
М М НО, М М
М "н М "н - - К В - вх хх т
М-о ра М-о й (М).
Даний винахід також передбачає кристалічну форму А сполуки формули (І), де порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної форми А містить характеристичні дифракційні піки при кутах 26, які становлять 9,1450,27, 10,435ж0,27, 11,38:0,27, 12,5450,27, 13,86:0,27, 19,0450,27, 19,36:0,27, 21,0050,27.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу дані аналізу порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної форми А сполуки формули (І) є такими, як представлено у таблиці 1.
Таблиця 1
Дані аналізу порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної форми А сполуки формули (І)
Ме | 2-Тета | ((А) | во | Висота | 95 | Площа | 95 | РМНМ 1 1 6939 | латгв! | 194 | 303 | ло | 2387 | 98 | 01532 6 | 13,86 / 63841 | 140 | 1851 | 616 | 15060 | 61,8 | 01936 8 | 17091 | 51838 | 117 | 347 | 115 | 5241 | 215 | 0253 9 | л8л21 | 48914 | 119 | 356 | 118 | 2772 | 114 | 031 16 | 25931 / 34331 | 105 | 241 | 8 | 1966 | 81 | 01537 17 | 27431 | 32488 | 102 | 112 | 3,7 | 1649 | 68 | 0247 18 | 27822 | 3204 | 96 | 242 | 8 | з602 | 148 | 0249 19 | 28611 | з3и173 | 94 | 207 | 69 | 1940 | 8 | 0157
Даний винахід також передбачає кристалічну форму В сполуки формули (І), де порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної форми В містить характеристичні дифракційні піки при кутах 28, які становлять 9,1750,27, 11,75:20,27, 12,16:50,27, 12,6750,27, 15,14:50,27, 17,8150,27, 20,5450,27, 223450, 27.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу дані аналізу порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної форми В сполуки формули (І), описаної вище, є такими, як представлено в таблиці 2.
Таблиця 2
Дані аналізу порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної форми В сполуки формули (І)
Ме | 2-Ттета | ((А) | во | Висота | 95 | Площа | 95 | РМНМ 6 | 717604 | 50339 | 104 | 119 | 52 | 1433 | 99 | 0202 8 | 718786 | 47196 | 100 | 81 | 55 | 71440 | 10 | 0298 8 | 20542 | 432 | 92 | 206 | 9 | 2207 | 1553 | 018 (712 | 24546 | 36236 | 86 | 93 | 41 | 1096 | 76 | 0198
Даний винахід також передбачає кристалічну форму С сполуки формули (ІІ), де порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної форми С містить характеристичні дифракційні піки при кутах 29, які становлять 14,04ж0,27, 16,28ж0,27, 16,7030,27, 17,73520,27, 18,18:0,27, 20,2950,27, 23,4050,27, 25,95:50,27.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу дані аналізу порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної форми С сполуки формули (Ії) є такими, як представлено в таблиці 3.
Таблиця З
Дані аналізу порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної форми С сполуки формули (ІЇ)
Ме | 2-Ттета | «((А) | во | Висота | 95 | Площа | 95 | РМУНМ 6 | 716285 | 54383 | 210 | зБії | 100 | 50131 | л00 | 0,239 8 | 71745 | 5078 | 254 | 770 | 219 | 9366 | 1877 | 0204 9 | 717727 | 49993 | 252 | 1356 | 38,6 | 15329 | 306 | 0189
Даний винахід також передбачає кристалічну форму Ю сполуки формули (ІІ), де порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної форми О містить характеристичні дифракційні піки при кутах 26, які становлять 4,4750,27, 9,8020,27, 10,6750,27, 13,05:0,27, 16,3020,2"7, 16,8050,27, 17,65:0,27, 17,8250,27.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу дані аналізу порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної форми О сполуки формули (І) є такими, як представлено в таблиці 4.
Таблиця 4
Дані аналізу порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної форми Ю сполуки формули (ІІ) ме | 2-Тета |(4(А) |Вб (Висота | ,95 |Площа (95 |РМНМ 2 | 98 | 90181 | 176 | 1638 | 33,8 | 11819 | 261 | 021 6 | 13427 | 65ВО | 166 | 1310 | 27 | 10573 | 23,93 | 0135 8 | 16305 | 54318 | 160 | 2131 | 44 | 25688 | 567 | 0202 9 | 16,7299 | 52733 | 188 / 1641 | 33,9 | 15451 | зай | 0158 18 | 24271 | 36641 | 219 | 606 | 125 | 7376 | 163 | 0204
Даний винахід також передбачає кристалічну форму Е сполуки формули (ІМ), де порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної форми Е містить характеристичні дифракційні піки при кутах 28, які становлять 4,7150,27, 12,3050,27, 16,26:20,27, 16,78:0,2"7, 19,8050,27, 23,7050,27, 25,65:50,27, 26,2250,27.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу дані аналізу порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної форми Е сполуки формули (ІМ) є такими, як представлено в таблиці 5.
Таблиця 5
Дані аналізу порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної форми Е сполуки формули (ІМ) ме | 2-Тета |(4(А) |Вб (Висота | ,95 |Площа |,95 |РМНМ 2 | 11631 | 76017 | 214 | 423 | 96 | 4278 | їм | 07 6 | 16,776 | 5202 | 224 | 2172 | 495 | 18674 | 486 | 0144 8 | 7802 | 49185 | 237 | 817 | 186 | 6923 | 18 | 042 9 | 18554 | 47782 | 232 | 1272 | 29 | 16970 | 441 | 0224
Даний винахід також передбачає кристалічну форму Е сполуки формули (ІМ), де порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної форми Е містить характеристичні дифракційні піки при кутах 26, які становлять 5,7950,27, 9,75:20,2"7, 14,03:20,27, 15,6750,27, 17,460,2"7, 18,86:50,27, 20,4250,27, 20,9950,27.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу дані аналізу порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної форми Е сполуки формули (ІМ) є такими, як представлено в таблиці 6.
Таблиця 6
Дані аналізу порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної форми Е сполуки формули (ІМ)
Ме | 2-Тета | (А) | во | Висота | 95 | Площа | 95 | РМНМ 6 | 11425 | 77387 | 177 | 354 | 329 | 3564 | 202 | 0169 8 | 14029 | 63074 | 151 | 735 | 682 | 7028 | 398 | 06 9 | 14346 | 6бибО | 151 | за | 298 | 3591 | 203 | 0188
Даний винахід також передбачає кристалічну форму С сполуки формули (М), де порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної форми СО містить характеристичні дифракційні піки при кутах 28, які становлять 4,59:50,2"7, 12,240,27, 15,93:20,2"7, 16,66:0,27, 18,46:0,27, 19,7250,27, 22,1050,27, 23,5650,27.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу дані аналізу порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної форми б сполуки формули (М) є такими, як представлено в таблиці 7.
Таблиця 7
Дані аналізу порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної форми о сполуки формули (М)
Ме | 2-Ттета | «(А | ва | Висота | 95 | Площа | 95 | РМУНМ 6 | 16662 | 593164 | 306 | 838 | 193 | 5317 | 136 | олоб 7 | 17463 | 50742 | 251 | 484 | 111 | з508 | 9 | ол 8 | 17883 | 4956 | 291 | 785 | 181 | 6452 | 165 | 0198 9 | 18455 | 48035 | 233 | 2706 | 623 | 32968 | 845 | 0204 23 | 29068 | 30694 | 189 | 288 | 66 | 4102 | 7105 | 0239 24 | 29499 | 30255 | 176 | 140 | 32 | з873 | 99 | 0,464
Даний винахід також передбачає кристалічну форму Н сполуки формули (М), де порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної форми Н містить характеристичні дифракційні піки при кутах 28, які становлять 5,85:0,2"7, 8,80ж0,2"7, 9,8750,27, 12,4750,27, 14,06520,27, 17,6250,27, 18,7050,27, 20,58:50,27.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу дані аналізу порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної форми Н сполуки формули (М) є такими, як представлено в таблиці 8.
Таблиця 8
Дані аналізу порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної форми Н сполуки формули (М) ме | 2-Тета |(4(А) |Вб (Висота | ,95 |Площа |,95 |РМНМ 6 | 11688 | 7,5649 | 162 | 203 | 21 | 2735 | 252 | 0226 8 | 13и44 | 673 | 156 | 286 | 296 | 2751 | 255 | оле1 9 | 14065 | бго5 | 146 | 337 | 349 | 2894 | 26,7 | 0144
Даний винахід також передбачає спосіб одержання вищевказаних кристалічних форм, який включає приведення вільної основи в контакт із кислотою, промивання й висушування.
Даний винахід також передбачає фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки, описаної вище, або кристалічної(-их) форми(форм), описаної(-их) вище, як активного інгредієнта й фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також передбачає застосування сполуки, описаної вище, у виготовленні лікарського препарату, призначеного для лікування церебрального інсульту або епілепсії.
Даний винахід також передбачає застосування кристалічної форми, описаної вище, в одержанні лікарського препарату, призначеного для лікування церебрального інсульту або епілепсії.
Даний винахід також передбачає застосування фармацевтичної композиції, описаної вище, в одержанні лікарського препарату, призначеного для лікування церебрального інсульту або епілепсії.
Технічний ефект
Кристалічна форма А і кристалічна форма В сполуки формули (І), кристалічна форма С сполуки формули (ІІ), кристалічна форма О сполуки формули (ІІІ), кристалічна форма Е і кристалічна форма Е сполуки формули (ІМ), кристалічна форма с і кристалічна форма Н сполуки формули (М), передбачені в даному винаході, характеризуються властивостями стабільності, належною розчинністю й належною гігроскопічністю. Такі кристалічні форми мають належні перспективи у розвитку фармацевтичної промисловості.
Спосіб одержання кожної кристалічної форми за даним винаходом є простим; не потрібні жорсткі умови й високотоксичні розчинники. Одержані кристалічні форми характеризуються високою чистотою й належним виходом; вони придатні для розширення масштабу виробництва до промислового.
Визначення
Якщо не визначено інше, то використовувані у даному документі терміни й фрази мають указане нижче значення. Якщо певні термін або фраза конкретно не задані, то такі термін або
Зо фраза не повинні вважатися невизначеними. Навпаки, терміни застосовуються у рамках їхніх загальноприйнятих значень. Використовувані у даному документі торговельні назви призначені для позначення відповідних комерційних продуктів або їхніх активних інгредієнтів.
Сполуки за даним винаходом можна одержати за допомогою різноманітних способів синтезу, добре відомих фахівцям у даній галузі, зокрема за допомогою варіантів здійснення, описаних нижче, варіантів здійснення, що поєднують у собі варіанти здійснення, описані нижче, та інші способи синтезу, й еквівалентних альтернатив, відомих фахівцям у даній галузі.
Переважні варіанти здійснення включають без обмеження такі варіанти здійснення за даним винаходом.
Використовувані у даному винаході розчинники є комерційно доступними. Використовувані у даному документі скорочення являють собою наступне: водн. означає водний; НАТО означає О- (7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'/М'-тетраметилуронію гексафторфосфат; ЕЮОС означає М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмід; т-СРВА означає З-хлорпероксибензойну кислоту; екв. означає еквівалент; СОЇ означає карбонілдіїмідазол; ОСМ означає дихлорметан; РЕ означає петролейний етер; ОІАЮ означає діїзопропілазодикарбоксилат; ЮОМЕ означає М, М- диметилформамід; ЮМ5БО означає диметилсульфоксид; ЕОАс означає етилацетат; ЕЮН означає етанол; МеонН означає метанол; СВ; означає бензилоксикарбоніл, який являє собою захисну групу для аміногрупи; Вос означає трет-бутилкарбоніл, який являє собою захисну групу для аміногрупи; НОАс означає оцтову кислоту; МасМВН»з означає ціаноборгідрид натрію; к. т. означає кімнатну температуру; О/М означає протягом ночі; ТНЕ означає тетрагідрофуран; Восго означає ди-трет-бутилдикарбонат; ТЕБА означає трифтороцтову кислоту; ОІРЕА означає діізопропілетиламін; ОСІ» означає тіонілхлорид; С52 означає сірковуглець; Т5ОН означає п- толуолсульфонову кислоту; МЕ5І означає М-фтор-М-(фенілсульфоніл)бензолсульфонамід; МС5 означає 1-хлорпіролідин-2,5-діон; н-«Ви«МЕ означає тетрабутиламонію фторид; ІРГОН означає 2- пропанол; т. пл. означає точку плавлення; І ОА означає діїзопропіламід літію; СОСіз означає дейтерований хлороформ; ЕА означає етилацетат; МеОО означає дейтерований метанол; ІРА означає ізопропанол; РОЕ означає фосфодіестеразу; АМР означає аденозинимонофосфат; ОМР означає гуанозинмонофосфат.
Використовувані у даному винаході розчинники є комерційно доступними. Комерційно доступні сполуки вказані разом із назвами за каталогом, наданими постачальниками.
Спосіб порошкової рентгенівської дифракції відповідає наступному.
Обладнання: рентгенівський дифрактометр ВгиКкег 08 АЮМАМСЕ; мішень: Си: К-АІрНа; довжина хвилі А-1,54179 А; напруга трубки: 40 кВ; струм трубки: 40 мА; діапазон сканування: 4- 407; швидкість обертання зразка: 15 об./хв.; швидкість сканування: 10"/хв.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ
Даний винахід докладно описаний нижче за допомогою варіантів здійснення, але дані варіанти здійснення не призначені для обмеження даного винаходу. У даному документі було докладно описано даний винахід, також у даному документі розкрито варіанти здійснення
Зо даного винаходу. При цьому фахівцю у даній галузі буде очевидно, що у варіантах здійснення даного винаходу можуть бути зроблені різноманітні модифікації та зміни без відхилення від суті й обсягу даного винаходу.
ЕТАЛОННИЙ ВАРІАНТ ЗДІЙСНЕННЯ 1 - ОДЕРЖАННЯ СПОЛУКИ 1 н
ЕІ
М
Ми ит - і Ко
М-
Сполука 1
До розчину (415, 1За5)-1За-етил-2,3,4,5,6,1За-гексагідро-1 Н-індоло|3,2,1-де|піридої3,2,1-
ЩОИ,5|Інафтиридин-12-карбонової кислоти (14 г, 43,4 ммоль), 1-гідроксибензотриазолу (300 мг, 2,17 ммоль) і триетиламіну (31 мл, 217 ммоль) в М, М-диметилформаміді (200 мл) додавали тетрафторборат О-(бензотриазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію (14,6 г, 45,6 ммоль) і гідрохлорид М-гідроксиацетамідину (5,28 г, 47,8 ммоль) у зазначеному порядку й реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. До реакційної суміші додавали сольовий розчин, потім одержану суміш фільтрували й фільтрат розводили водою та екстрагували за допомогою дихлорметану. Екстраговану речовину висушували над безводним сульфатом натрію, випарювали низькокиплячі компоненти. Неочищений продукт, що залишився, у М, М-диметилформаміді безпосередньо нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання до 160"С та піддавали реакції протягом 50 хв. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії, використовуючи луг, з одержанням цільової сполуки (4,0 г, вихід: 25 95).
І"Н ЯМР (СОСІз, 400 МГу) бррт 7,46 (й, У-6,8 Гц, 1Н), 7,13-7,06 (т, 2Н), 6,73 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 4,23 (5, 1Н), 3,38-3,34 (т, 2Н), 3,29-3,28 (т, 2Н), 2,65-2,63 (т, 2Н), 2,55-2,51 (т, 1Н), 2,51 (5, ЗН), 1,97-1,92 (т, 2Н), 1,59-1,55 (т, 2Н), 1,45-1,41 (т, 1Н), 1,11-1,10 (т, 1 Н), 1,00 (ї,
У 7,2 Гу, ЗН).
ВАРІАНТ ЗДІЙСНЕННЯ 1. ОДЕРЖАННЯ СПОЛУКИ ФОРМУЛИ (І) ТА ЇЇ КРИСТАЛІЧНИХ
ФОРМ
М | ще - хх В н
М-О р (І)
Одержання сполуки формули (І)
Сполуку 1 (15,00 г, 41,61 ммоль, 1,00 екв.) поміщали у трьохгорлу колбу місткістю 500 мл.
Додавали 150 мл етилацетату й 15 мл дихлорметану, реакційну систему тричі замінювали азотом. До реакційної рідини додавали краплями 1 н. НСІ/ЕА (60 мл). Реакційну суміш перемішували при 25 С протягом 30 хвилин, що забезпечувало появу великої кількості білої твердої речовини; білу тверду речовину потім фільтрували. Фільтраційний осад промивали один раз за допомогою 50 мл етилацетату. Висушували фільтраційний осад із одержанням білого продукту (15,00 г, 37,79 ммоль, 90,82 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) - 7,52 (да, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,24-7,22 (т, 2Н), 6,78 (ад, 9У-4,0 Гц, 1Н), 6,14 (5, 1Н), 4,78 (5, 1Н), 3,83-3,66 (т, 2Н), 3,32- 3,01 (т, 4Н), 2,55 (5, ЗН), 2,33-2,25 (т, ЗН), 1,81-1,68 (т, 1Н), 1,28-1,27 (т, 1Н), 1,12 (І, У-8,0 Гц,
ЗН).
Одержання кристалічної форми А
Приблизно 50 мг сполуки формули (І) додавали до метанолу (1,5 мл). Суспензію перемішували при 40 "С протягом трьох діб. Тверду речовину, що залишилася, центрифугували (10 хв. при 14000 об./хв.) з відділенням та висушували протягом ночі у вакуумній печі при 40 "С з одержанням кристалічної форми А.
Одержання кристалічної форми В
Кристалічну форму В одержували із застосуванням способу одержання кристалічної форми
А, за винятком того, що метанол замінювали ацетоном для одержання кристалічної форми В.
ВАРІАНТ ЗДІЙСНЕННЯ 2. ОДЕРЖАННЯ СПОЛУКИ ФОРМУЛИ (І) ТА ЇЇ КРИСТАЛІЧНОЇ
ФОРМИ С
(в)
М 7 он - хх В н Ге) хо р. ного (ІІ)
У трьохгорлу колбу місткістю 100 мл додавали сполуку 1 (2,00 г, 5,55 ммоль, 1,00 екв.) і лимонну кислоту (1,17 г, 6,11 ммоль, 1,10 екв.); також додавали 30 мл етанолу і реакційну систему замінювали тричі азотом. Температуру реакційної суміші підвищували до 85-95 760.
Коли внутрішня температура досягала 45-60 "С, реакційний розчин ставав прозорим. Коли
Зо внутрішня температура досягала 60 С або вище, починала з'являтися каламутність.
Температуру реакційної суміші підтримували на рівні 85-95 "С і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, що забезпечувало появу великої кількості білої твердої речовини.
Нагрівання припиняли й знижували внутрішню температуру до 20-30"7С з наступним фільтруванням. Фільтраційний осад промивали один раз за допомогою 200 мл етанолу.
Фільтраційний осад висушували з одержанням білого продукту (2,50 г, 4,56 ммоль, 82,21 Об), який являв собою кристалічну форму С.
І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб) ррт 7,50-7,70 (т, 1Н), 7,06-7,30 (т, 2Н), 6,64-6,84 (т, 1Н), 6,21 (5, 1Н), 3,69-3,76 (т, 2Н), 2,94-3,13 (т, 2Н), 2,67 (да, 9-15,56, 1,00 Гц, 2Н), 2,77 (а, 915,31 Гу, 2Н), 2,52 (5, ЗН), 1,89-2,15 (т, ЗН), 1,11 (ї, У-7,40 Гц, ЗН).
ВАРІАНТ ЗДІЙСНЕННЯ 3. ОДЕРЖАННЯ СПОЛУКИ ФОРМУЛИ (І) ТА ЇЇ КРИСТАЛІЧНОЇ
ФОРМИ 0
М | М РОЗНЗ -з хх В н
М-о ра (І)
Одержання сполуки формули (ІІ)
Сполуку 1 (1,00 г, 2,77 ммоль, 1,00 екв.) поміщали в трьохгорлу колбу місткістю 100 мл; також додавали 15 мл етанолу та реакційну систему замінювали тричі азотом. До реакційної рідини додавали краплями фосфорну кислоту (319,36 мг, 2,77 ммоль, 1,00 екв.). Температуру реакційної суміші підвищували до 60 "С, реакційну суміш витримували за температури 60 С і перемішували протягом 30 хвилин, що забезпечувало появу великої кількості білої твердої речовини. Нагрівання припиняли; коли внутрішня температура знижувалася до 20-30 "С, реакційну суміш фільтрували. Фільтраційний осад промивали один раз за допомогою 20 мл етанолу. Фільтраційний осад висушували з одержанням білого продукту (1,20 г, 2,61 ммоль, 94,30 95). "Н ЯМР (400 МГц, МеОб) - 7,57 (а, 9У-6,8 Гц, 1Н), 7,17 (1, 9У-6,0 Гц, 2Н), 6,72 (а, 9-7,5
Гу, 1Н), 6,20 (5, 1Н), 3,75 (а, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,23 (9, 9-15,1 Гц, 2Н), 3,14-2,96 (т, 2Н), 2,50 (5, ЗН), 2,14-1,96 (т, ЗН), 1,83-1,64 (т, 2Н), 1,28-1,21 (т, 1Н), 1,10 (її, Ю-7,3 Гу, ЗН).
Одержання кристалічної форми Ю
Приблизно 30 мг сполуки формули (Ії) додавали до етанолу (0,5 мл) і перемішували при 40 "С протягом трьох діб. Сполуку, що залишилася, центрифугували (10 хв. при 14000 об./хв.) з відділенням і висушували протягом ночі у вакуумній печі при 40 "С з одержанням сухої твердої речовини, яка являла собою кристалічну форму 0.
ВАРІАНТ ЗДІЙСНЕННЯ 4. ОДЕРЖАННЯ СПОЛУКИ ФОРМУЛИ (ІМ) ТА ЇЇ КРИСТАЛІЧНИХ
ФОРМ
М | Мо НВО, - хх В н
М-о0 ра (ІМ)
Одержання сполуки формули (ІМ)
Сполуку 1 (1,00 г, 2,77 ммоль, 1,00 екв.) додавали в трьохгорлу колбу місткістю 100 мл, також додавали 15 мл етилацетату й З мл дихлорметану; реакційну систему замінювали тричі азотом. До реакційної рідини додавали краплями 1 мл сірчаної кислоти (272,10 мг, 2,77 ммоль, 1,00 екв.), розведеної водою. Температуру реакційної суміші підтримували на рівні 25 С і здійснювали перемішування протягом 30 хвилин, що забезпечувало появу великої кількості білої твердої речовини. Білу тверду речовину фільтрували, фільтраційний осад промивали один раз за допомогою 10 мл етилацетату. Фільтраційний осад висушували з одержанням білого продукту (1,10 г, 2,40 ммоль, 86,61 95). "Н ЯМР (400 МГц, МеОб) - 7,65-7,53 (т, 1Н), 725-712
Зо (т, 2Н), 6,79-6,68 (т, 1Н), 6,19 (5, 1Н), 5,02 (5, 1Н), 3,90-3,74 (т, 2Н), 3,34 (а, 9-12,3 Гц, 1), 3,26-3,04 (т, ЗН), 2,48 (5, ЗН), 2,06-1,89 (т, ЗН), 1,81-1,67 (т, 2Н), 1,29-1,16 (т, 1Н), 1,10 (ї, 9-74 Гц, ЗН).
Одержання кристалічної форми Е
Приблизно 30 мг сполуки формули (ІМ) додавали до розчинника ІРА: НгО-1:9 (0,5 мл) і перемішували при 40 "С протягом трьох діб. Сполуку, що залишилася, центрифугували (10 хв. при 14000 об./хв.) з відділенням та висушували протягом ночі у вакуумній печі при 40 "С з одержанням сухої твердої речовини, яка являла собою кристалічну форму Е.
Одержання кристалічної форми Е
Кристалічну форму Е одержували із застосуванням способу одержання кристалічної форми
Е, за винятком того, що розчинник ІРА:Нг2О-1:9 замінювали етанолом з одержанням кристалічної форми Е.
ВАРІАНТ ЗДІЙСНЕННЯ 5. ОДЕРЖАННЯ СПОЛУКИ ФОРМУЛИ (М) ТА Її КРИСТАЛІЧНИХ
ФОРМ що, що,
М М ньо, М М
М "н М "н - кра Е - ах :
М-о0 ра М-о0 ра (М)
Одержання сполуки формули (М)
Сполуку 1 (1,00 г, 2,77 ммоль, 1,00 екв.) додавали в трьохгорлу колбу місткістю 100 мл, також додавали 15 мл етилацетату й З мл дихлорметану; реакційну систему замінювали тричі азотом. До реакційної рідини додавали краплями 1 мл сірчаної кислоти (135,84 мг, 1,39 ммоль, 0,50 екв.), розведеної водою. Температуру реакційної суміші підтримували на рівні 25 С і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, що забезпечувало появу великої кількості білої твердої речовини. Білу тверду речовину фільтрували; фільтраційний осад промивали один раз за допомогою 10 мл етилацетату. Фільтраційний осад висушували з одержанням білого продукту (500,00 мг, 1,09 ммоль, 39,37 95). "Н ЯМР (400 МГц, меоб) - 7,59 (ай, 9У-2,4, 4,6 Гц, 1Н), 7,27-7,08 (т, 2Н), 6,73 (а, 97,5 Гу, 1Н), 6,29-6,13 (т, 1Н), 5,06 (а, 9У-14,6 Гу, 1Н), 3,93-3,73 (т, 2Н), 3,47-3,31 (т, 1Н), 3,28-3,02 (т, ЗН), 2,53-2,41 (т, ЗН), 2,11-1,88 (т, ЗН), 1,77 (9, 9-48
Гу, 2Н), 1,25 (9, 9-10,3 Гу, 1Н), 1,15-1,02 (т, ЗН).
Одержання кристалічної форми С
Приблизно 30 мг сполуки формули (М) додавали до розчинника (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом трьох діб. Проводили центрифугування (10 хв. при 14000 об./хв.) з відділенням сполуки у вигляді твердої речовини, що залишилася; виділену сполуку висушували під вакуумом при 40 "С протягом ночі. Одержували суху тверду речовину, яка являла собою кристалічну форму 0.
Одержання кристалічної форми Н
Кристалічну форму Н одержували із застосуванням способу одержання кристалічної форми б, за винятком того, що розчинник ІРА:Н2гО-1:9 замінювали за допомогою ЕІАс з одержанням кристалічної форми Н.
Експериментальний приклад 1: іп міго виявлення фосфодіестерази (РОЕ)
Принцип експерименту
В аналізі вимірювали активність ферменту РОЕТА на основі виявлення флуоресцентної поляризації під час вироблення АМР/ЗМР. Принцип реакції полягав у зв'язуванні АМР/ЗМР з його антитілом із заміщенням АМР/ЗМР із міткою АїІеханіног 633.
Експериментальні реагенти: буферний розчин для проведення реакції: 10 мМ Трис-НСІ, рН-7,5, 5 мм хлорид магнію, 0,01 95 Вгії 35,1 мМООТТ і 1 95 ЮОМ50; субстрат ферменту: 1 М САМР або ссМР (Са? -кальмодулін як кофактор РОЕТА); реагенти для виявлення: антитіло до АМР2/ЗМРАО Тгапзотсгеепег Ф);
АМР2/ОМРА із маркером АїГІехагіног 633.
Зо Експериментальні процедури і способи 1. Фермент людини, що підлягав дослідженню (придбаний у бідпаіїСнпет), і субстрат розводили свіжоприготовленим реакційним буфером. 2. Розчин ферменту (концентрація З пМ) додавали у лунки реакційного планшета. 3. Використовували Еспо 550 для додавання ряду розчинів сполуки в 100 96 ЮОМ5О у лунки реакційного планшета у необхідних концентраціях; вказані лунки реакційного планшета містили розчин ферменту. Потім реакційний планшет інкубували за кімнатної температури протягом 10 хвилин. 4. Субстратний розчин додавали в лунки реакційного планшета, які містили фермент і розчин сполуки, для ініціювання реакції. 5. Реакційний планшет інкубували протягом 1 години за кімнатної температури зі струшуванням. б. Додавали суміш для виявлення (стоп-буфер з антитілом і міченою речовиною) для припинення ферментативної реакції; реакційний планшет інкубували протягом 90 хвилин зі струшуванням. 7. Застосовували наступні пристрої для виявлення: Епмізіоп (РегкіпЕІтег), СУБЕР Ех ЕР 620,
Ет 5-рої 688/Р-ро! 688, О6581р/0688 із дзеркалом ЕР; флуоресцентну поляризацію виявляли із застосуванням Ех/Ет 620/688.
Аналіз даних
Ферментативну активність, що відповідала сигналу ЕР, визначали за допомогою стандартної кривої АМР/ЗМР із застосуванням ОМ5О як контролю в таблиці Ехсеї.
Ферментативну активність конвертували в концентрацію продукту в нМ. Аналіз проводили із застосуванням СсСгарпРаа Ргібт і розраховували значення ІСво.
Результати експерименту представлено в таблиці 9.
Таблиця 9
Значення ІСзхо, визначені за допомогою виявлення РОЕ1
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Гідрохлоридна сіль, цитратна сіль, фосфатна сіль або сульфатна сіль сполуки 1: н тм М М с І -аА те Е х м-О й. Сполука 1.2. Гідрохлоридна сіль, цитратна сіль, фосфатна сіль або сульфатна сіль сполуки 1 за п. 1, вибрана з: ще М 7 -3 хх 7 Н М-О ра ; (І) (в) но он М 7 ОН -5 Ж д н Ге) м -о р. ного ; (1) М | м. РОзНз -5 хх д Н М-о р ; (11) М | Мо НО, -ї5 хх д Н що (ІМ) або М М НВО, М у М "н М "н - К с В - хх хх : М-о й М-о р(М).З. Кристалічна форма А сполуки формули (І) за п. 2, де порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної форми А містить характеристичні дифракційні піки при кутах 26, які становлять 9,14ж0,27, 10,435-0,27, 11,38:50,27, 12,5430,27, 13,86:20,27, 19,04ж0,27, 19,3650,27, 21,0050,27.4. Кристалічна форма А сполуки формули (І) за п. 3, де дані аналізу її порошкової рентгенівської дифрактограми представлено нижче: Ме (2-Тета |а(д) Вс |Висота )|ї,95 |Площа |,95 |РМНМ 6,939 12,7281 2387 |989,8 /|01322 9,145 9,6619 159 3007 100 24372 100 0,136 10,429 84755 1735 21585 0,209 11,375 71123 1175 8803 0,126 12541 7,0524 5792 0,138 6 13,86 6,3841 1851 15060 0,136 14,667 6,0344 2968 0,115 8 117091 5,1838 5241 0,253 9 182 4,8914 2712 0,131 19,044 4,6564 5014 0,188 19,364 7584 0,189 4,2269 16129 0,342 22,89 3,882 4152 0,305 23,857 3,7267 2565 0,186 25,041 3,5532 5190 0,205 25,931 3,4331 ло5 Щ|241 18 | 1966 0,197 27431 3,2488 1649, Щ|68 |0,247 27,822 3,204 96 |242 18 | 3602 0,249 28,611 31173 (94 Щ|207 Щ|69 |1940 |8 057 29,849 2,9908 1707 0,265 31,86 2,8065 1503 0,1955. Кристалічна форма В сполуки формули (І) за п. 2, де порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної форми В містить характеристичні дифракційні піки при кутах 28, які становлять 9,1750,27, 11,7550,27, 12,16-0,27, 12,6750,27, 15,14ж0,27, 17,81530,27, 20,5450,27, 22,340,27.6. Кристалічна форма В сполуки формули (І) за п. 5, де дані аналізу її порошкової рентгенівської дифрактограми представлено нижче: Ме |»тета (ча) (ва о|Бисота 95 |Площа (35 |РШНМ 8169 96372 22ве 14460 о,то6 лбо1т8оБа 2694 ол тлиБе | 7273 3007 671 169802 то оо6 5ИЗБ Ба? ЕВ отв 6 |тлвоя | 50339 433, Щ|99 2 |0202 17808 49766 затв ол77 8 фтвивв | але 1440 0,298 а сова (4832 192 |206. (9 2207 ролає 39768 57 олва 23л07 | Зв459 0124 гаає |36236 |86 193 |41 2 |1096 0,1987. Кристалічна форма С сполуки формули (І) за п. 2, де порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної форми С містить характеристичні дифракційні піки при кутах 28, які становлять 14,0430,27, 16,28:30,27, 16,70-0,27, 17,73-0,27, 18,1850,27, 20,29520,27, 23,4050,27,10. 25,95540,2"7.8. Кристалічна форма С сполуки формули (І) за п.7, де дані аналізу її порошкової рентгенівської дифрактограми представлено нижче: Ме |»тета (ча) |вс |Висота 95 |Площа (35 |РШНМ Го6 дове вве таБат | 70526 7933 0155 12993 | 68078 4706 отзе 3485 6506 Тов" 055 14,038 6,3036 1934 20010 0,173 6000 | 16285 54383 ЗБ 50131 0,2397 16,698 5,3048 230 1528 43,5 35932 71,7 0,394 8 тав 01вотв о |ов4 770 1219 3661187 0204 8117727. 148993 252 |1356 |386 15329 306 0лее9. Кристалічна форма ОО сполуки формули (І) за п. 2, де порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної форми О містить характеристичні дифракційні піки при кутах 28, які становлять 4,47ж0,27, 9,80-0,27, 10,67-0,27, 13,05:20,27, 16,30ж-0,27, 16,80ж0,27, 17,6550,27, 17,8250,27.10. Кристалічна форма О сполуки формули (І) за п.9, де дані аналізу її порошкової рентгенівської дифрактограми представлено нижче: Ме /о-тета (аа (во (Висота 1136 |Площа 95 |РМжНМО 2 88. вові 176 |1638. |з38 1189 оби ой 6 |за? б5ве 0 |т660 13910027 10573. 238 |0и35 8 |лвлов ваз 16000440 |о5бево56/ 00202 80 |л6ляе 05273 |тв8о|л6и 01389 вав: зай |ои5во во гато зевио 1219 |606. 125 7376. 163 |020411. Кристалічна форма ЄЕ сполуки формули (ІМ) за п. 2, де порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної форми Е містить характеристичні дифракційні піки при кутах 29, які становлять 4,71ж0,27, 12,30-0,27, 16,2620,27, 16,78:20,27, 19,80-0,27, 23,70-0,27, 25,65:0,27,10. 26,2250 27.12. Кристалічна форма Е сполуки формули (ІМ) за п.11, де дані аналізу її порошкової рентгенівської дифрактограми представлено нижче:ме Гелета фа) 00 |ве о|Висота ее |Площа 9360 |Ржнмо 2 лезі |7в67 24 423196 |4278. | 107 6 |л6лтв о 152вог 224 2172 |495 |в674 486 07144 813802 лето |287 |817 |186 |6923. (1800742 а |18554 |47782 232 1272 29 |16970 |441 022413. Кристалічна форма БЕ сполуки формули (ІМ) за п. 2, де порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної форми Е містить характеристичні дифракційні піки при кутах 26, які становлять 5,7950,27, 9,75520,27, 14,03-0,27, 15,675-0,27, 17,46-0,27, 18,86:20,27, 20,4250,27, 20,9950,27.14. Кристалічна форма Е сполуки формули (ІМ) за п. 13, де дані аналізу її порошкової рентгенівської дифрактограми представлено нижче: Ме |2-Ттета (А) ве |Висота |з |Площа 895 РМНМ 6 |яово тав, 11770 1354 1329 |за |202 0768 8 |ллоге 163074 3510 17351682 |7о28 |398 0716 а |лазає |6биве 151 03210298 |з501 1203 ол17 20,419 4,3457 213 927 86,1 9467 53,6 0,17115. Кристалічна форма С сполуки формули (М) за п. 2, де порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної форми С містить характеристичні дифракційні піки при кутах 28, які становлять 4,5950,27, 12,2420,27, 15,93520,27, 16,6650,27, 18,465-0,27, 19,7220,27, 22,1050,27, 23,5650,2"7.16. Кристалічна форма С сполуки формули (М) за п.15, де дані аналізу її порошкової рентгенівської дифрактограми представлено нижче: Ме (2-Тета |4(А) |В Висота 1,95 |Площа |ї,95 |РМНМ 6 | 76,662 )|53164 |306 838 /193 |5317 13,6 0067.117463 |50742 |251 484 |111 350819 |0и2 8 17883 4956 |291 785 18 6452 165 |0и38 9 78455 |48035 |233 2706 |623 |32968 |845 0204 23 129068 )|30694 |ї189 |288 |66 4102 105 |0239 (24 29499 )|30255 )|176 |140 |532 |з3873 Щ|99 |046417. Кристалічна форма Н сполуки формули (М) за п. 2, де порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної форми Н містить характеристичні дифракційні піки при кутах 28, які становлять 5,85:50,27, 8,80ж0,27, 9,8750,27, 12,47-0,27, 14,06530,27, 17,62-0,27, 18,7050,27, 20,58:0,27.18. Кристалічна форма Н сполуки формули (М) за п.17, де дані аналізу її порошкової рентгенівської дифрактограми представлено нижче: ме елета (А) (во |Висота ее |Площа 9360 |РЖНмо 6 Татевво|лввле о |ї62 |203. 121 12735 |252 102257 12,471 7,0921 160 379 39,2 5453 50,2 0,241 8 |л3лая 1673000 |а56 28600296 2751 (253 061 9 пасе |6бгев 146 0337 |349 2894 267 |0и14419. Спосіб одержання кристалічної форми за будь-яким із пп. 3-18, який включає приведення вільної основи в контакт із кислотою, промивання й висушування.20. Застосування сполуки за п. 1 або кристалічної форми за будь-яким із пп. 3-7 в одержанні лікарського препарату, призначеного для лікування церебрального інсульту або епілепсії.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610633622 | 2016-08-04 | ||
| PCT/CN2017/095762 WO2018024225A1 (zh) | 2016-08-04 | 2017-08-03 | 二氮杂-苯并荧蒽类化合物的盐型和晶型 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA122731C2 true UA122731C2 (uk) | 2020-12-28 |
Family
ID=61073724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201902051A UA122731C2 (uk) | 2016-08-04 | 2017-08-03 | Солі та кристалічні форми діазабензофлуорантренових сполук |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11124506B2 (uk) |
| EP (1) | EP3495361B1 (uk) |
| JP (1) | JP6977236B2 (uk) |
| KR (1) | KR102275415B1 (uk) |
| CN (1) | CN109563090B (uk) |
| AU (1) | AU2017306606B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019002216A2 (uk) |
| ES (1) | ES2837573T3 (uk) |
| IL (1) | IL264651B (uk) |
| PH (1) | PH12019500248A1 (uk) |
| RU (1) | RU2762189C2 (uk) |
| UA (1) | UA122731C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018024225A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201901155B (uk) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3479423D1 (en) * | 1984-02-29 | 1989-09-21 | Covex Sa | Citrate of vinpocetine, and process for its preparation |
| JPS63126878A (ja) * | 1986-11-17 | 1988-05-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | エブルナメニンオキシム誘導体の製法 |
| ES2097703B1 (es) * | 1995-04-12 | 1997-12-01 | Decox S L | Una nueva composicion estimulante de la actividad cerebral basada en alcaloides de nucleo de eburnamenina, y sus metodos de preparacion. |
| HU230482B1 (hu) * | 2011-11-22 | 2016-07-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Egy új diaza-benzofluorantén analóg gyógyszer |
| WO2016124129A1 (zh) * | 2015-02-04 | 2016-08-11 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 二氮杂-苯并荧蒽类化合物 |
-
2017
- 2017-08-03 AU AU2017306606A patent/AU2017306606B2/en not_active Ceased
- 2017-08-03 CN CN201780048973.4A patent/CN109563090B/zh active Active
- 2017-08-03 KR KR1020197006359A patent/KR102275415B1/ko active IP Right Grant
- 2017-08-03 JP JP2019527941A patent/JP6977236B2/ja active Active
- 2017-08-03 ES ES17836407T patent/ES2837573T3/es active Active
- 2017-08-03 IL IL264651A patent/IL264651B/en unknown
- 2017-08-03 WO PCT/CN2017/095762 patent/WO2018024225A1/zh unknown
- 2017-08-03 UA UAA201902051A patent/UA122731C2/uk unknown
- 2017-08-03 EP EP17836407.1A patent/EP3495361B1/en active Active
- 2017-08-03 US US16/322,937 patent/US11124506B2/en active Active
- 2017-08-03 RU RU2019105922A patent/RU2762189C2/ru active
- 2017-08-03 BR BR112019002216-3A patent/BR112019002216A2/pt active Search and Examination
-
2019
- 2019-02-04 PH PH12019500248A patent/PH12019500248A1/en unknown
- 2019-02-22 ZA ZA2019/01155A patent/ZA201901155B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20190169183A1 (en) | 2019-06-06 |
| AU2017306606A8 (en) | 2019-12-05 |
| CN109563090B (zh) | 2021-02-23 |
| RU2762189C2 (ru) | 2021-12-16 |
| BR112019002216A2 (pt) | 2019-05-14 |
| KR102275415B1 (ko) | 2021-07-09 |
| AU2017306606B2 (en) | 2020-04-30 |
| IL264651B (en) | 2022-08-01 |
| WO2018024225A1 (zh) | 2018-02-08 |
| CN109563090A (zh) | 2019-04-02 |
| EP3495361A4 (en) | 2019-06-12 |
| JP2019523306A (ja) | 2019-08-22 |
| PH12019500248A1 (en) | 2019-10-21 |
| US11124506B2 (en) | 2021-09-21 |
| JP6977236B2 (ja) | 2021-12-08 |
| RU2019105922A3 (uk) | 2020-09-04 |
| AU2017306606A1 (en) | 2019-03-21 |
| ZA201901155B (en) | 2020-10-28 |
| ES2837573T3 (es) | 2021-06-30 |
| RU2019105922A (ru) | 2020-09-04 |
| KR20190035854A (ko) | 2019-04-03 |
| IL264651A (uk) | 2019-04-30 |
| EP3495361A1 (en) | 2019-06-12 |
| EP3495361B1 (en) | 2020-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63587C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska halogenerade 4-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2h-tieno-1,2-tiazin-1,1-dioxidderivat | |
| Mavrova et al. | Antihelminthic activity of some newly synthesized 5 (6)-(un) substituted-1H-benzimidazol-2-ylthioacetylpiperazine derivatives | |
| EP0587473B1 (fr) | Dérivés condensés de la pyridine comme inhibiteurs de l'effet des radicaux libres | |
| EP1808432B1 (en) | Amorphous form of cinnamide compound | |
| US20180305334A1 (en) | Compounds, compositions and methods of use against stress granules | |
| WO1992009586A1 (en) | Active oxygen inhibitor | |
| CN102369202A (zh) | 氮杂喹啉酮衍生物及其应用 | |
| CZ2002616A3 (cs) | Isomerní kondenzované pyrrolokarbazoly a isoindolony | |
| CN106536491B (zh) | 作为盐皮质激素受体调节剂的苯并噁嗪酮酰胺 | |
| WO2015048567A1 (en) | Spirocyclic ebi2 modulators | |
| MX2012005189A (es) | Inhibidores de ire-1-alfa. | |
| EA026380B1 (ru) | Соединения хроманов | |
| KR101599525B1 (ko) | 알콕시페닐프로펜온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| UA122731C2 (uk) | Солі та кристалічні форми діазабензофлуорантренових сполук | |
| EP0405342B1 (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CN102584679B (zh) | 一类苯并咔唑酰胺类化合物、其制备方法和用途 | |
| CA2956268A1 (en) | Pyrazole derivative manufacturing method | |
| CN107365274B (zh) | 嘧啶哌嗪酰胺类化合物及其应用 | |
| CN114057728A (zh) | 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物 | |
| KR920008168B1 (ko) | 피리미도이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| AU2014207125B2 (en) | Helquat derivatives, preparation thereof, and use thereof as medicaments | |
| CN109134295B (zh) | 蒽二酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR20200023236A (ko) | 벤조산 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN117551076A (zh) | 苯并异喹啉-1,3(2h)-二酮衍生物、其制备方法及应用 | |
| CN115109040A (zh) | 抗真菌化合物，包含其的药物组合物和制剂，及其应用 |