NO167922B

NO167922B - Imidazolderivater

Info

Publication number: NO167922B
Application number: NO875002A
Authority: NO
Inventors: John Mcgarrity; Leander Tenud; Thomas Meul
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1986-12-02
Filing date: 1987-12-01
Publication date: 1991-09-16
Also published as: CH671227A5; IL84590A0; EP0270076A1; IE61145B1; IE873229L; HUT47285A; EP0270076B1; ATE68187T1; FI90425B; YU46091B; JPS63145284A; DK630187D0; PT86258B; DE3773625D1; ES2039227T3; FI875290A; SU1549484A3; TR24505A; GEP19970804B; IL84590A

Description

Oppfinnelsen vedrører nye imidazolderivater med formelen

hvori Rj er en (R)- eller (S)-1-fenyletylgruppe, og R2 hydrogen,

en acetylgruppe, en benzylgruppe som er usubstituert eller substituert med en lavere C^- C^-alkoksy-gruppe, en C1- C4-alkoksykarbonylgruppe, eller en C]_-C4-alkoksy-c1-C4-alkylgruppe.

Disse forbindelser er egnet som mellomprodukter for fremstilling av (+)-biotin.

Fra US-PS 2.489.232 er det kjent en fremgangsmåte ifølge hvilken racemisk biotin fremstilles. Da imidlertid bare det optisk aktive (+)-biotin er biologisk aktivt, måtte det således fremstilte racemiske biotin deretter også skilles i de optiske antipoder. På den ene side utføres herunder alle reaksjonstrinn med racemisk materiale, hvorved den dobbelte mengde substanser måtte bearbeides. På den annen side er spaltningen av racemisk biotin i de tilsvarende antipoder en meget komplisert fremgangsmåte, som dertil også er ulønnsom, da den uønskede antipode praktisk talt ikke racemiseres mer og kan tilbakeføres i prosessen.

En forbedring av denne fremgangsmåten er kjent fra US-PS 2.489.234. Herunder utføres nå racematspaltninger allerede på et tidlig trinn, hvorunder imidlertid også denne fremgangsmåten stadig har den ulempe at de fleste reaksjonstrinn utføres med racemisk materiale, og at også her den uønskede antipoden som dannes ved denne spaltningen likeledes praktisk talt ikke kan racemeriseres lenger og tilbakeføres i prosessen.

M. Murakami og medarbeidere har utviklet en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av dl-biotin (sammenlign JP-PS

31 669/1970, 37 775/1970, 37 776/1970 og 3 580/1971). Forbedringen består i innføringen av en karboksybutylgruppe i 4-stillingen til dl-1,3-dibenzylheksahydrothieno[3,4-d]-imidazol-2,4-dionet. Dette dionet omsettes med en 1,4-dihalogen-magnesiumbutan og deretter karboksyleres det med karbondioksyd.

En videre forbedring har Gerecke et al. i tysk patent

20 58 248 utviklet, idet det allerede på et tidlig trinn ved

optisk spaltning av et trietylaminsalt med følgnede formel, hvori R betyr en kolesterylrest eller et efedrinsalt med den følgende formel, hvori R betyr en cykloheksylrest

og ved videre overføring med alkalimetallhydrider fremstilles et optisk aktivt lakton med formel

som optisk aktivt mellomprodukt. En betydelig ulempe for en teknisk anvendelse ligger i anvendelsen av de dyre, optisk aktive forbindelser kolesterol og efedrin samt de dyre alkalimetallhydrider. Med den samme ulempe, nemlig anvendelsen av dyre, optisk aktive forbindelser, er fremgangsmåten fra europeisk patentsøknad 0 161 580 og 0 173 185 belastet.

Den oppgave besto derfor å finne teknisk enkelt tilgjenge-lig mellomprodukter som på den ene side allerede i et tidlig trinn i forhold til hele syntesen kunne spaltes i et enkelt fremgangsmåtetrinn, og på den annen side allerede på de tilsvarende steder har sluttproduktets konfigurasjon.

Ifølge oppfinnelsen kunne oppgaven løses med de nye imidazolderivater med formelen

hvor Ri og R2 har den nevnte betydning.

Forbindelsene fremstilles ut fra en tetronsyre med formel

som vist i det etterfølgende skjema.

Beskrivelse av de enkelte fremaanasmåtetrinn

I til II

Omsetningen av I til II medfører en i og for seg kjent diazofremstilling. Reaksjonen ble utført som beskrevet av Tanaka et al i Chem. Pharm. Bull. 32. (1984) S. 3291-3298.

På vanlig måte fremstilles først et diazoniumsalt med formelen

hvori R3 betyr fenyl, usubstituert eller substituert med alkyl-, halogenalkyl- eller nitrogrupper eller halogenatomer, og X betyr halogen såsom klor, brom, jod, BF4 eller hydrogen-sulfat.

Dertil omsettes et anilin med formel

på kjent måte, fortrinnsvis i en fortynnet vandig mineralsyre såsom HC1, H2S04 eller HBF4 med et alkalinitrit ved 0-10<*>C.

Det er også mulig å arbeide i nærvær av polare protiske løsningmidler, såsom lavere alkoholer eller eddiksyre, eller med polare aprotiske løsningsmidler, såsom dimetylsulfoksid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetoksyetan, eller ved anvendelse av diazoniumtetrafluorborat i acetonitril eller tetrahydrofuran.

Anvendelsen av disse løsningsmidler som blanding i forskjellige forhold med vann er heller ikke utelukket.

Det dannede diazoniumsalt omsettes så med I, som hensiktsmessig foreligger oppløst i vann eller i en av de ovenfor nevnte løsningsmidler ved temperaturer på hensiktsmessig 0-40<*>C, fortrinnsvis lavere enn ICC, til II.

Det er en fordel å passe på at pH-verdien befinner seg i et område fra 4-7. Eventuelt kan pH-verdien innstilles med et pH-korrigens såsom et alkalibikarbonat eller en fosfatbuffer for vandige systemer, eller et tertiært amin, til det ønskede området.

Fortrinnsvis utføres omsetningen av I-II med benzendiazo-niumklorid i vann.

De resulterende fenylazotetronsyrer kan foreligge i forskjellige forhold til hverandre sammen med deres tautomere form, fenylhydrazonet. Opparbeidingen kan skje på vanlig måte, fortrinnsvis ved separasjon av produktet fra reaksjonsblandingen og eventuelt ved etterfølgende omkrystallisering.

II- III

Karakteristisk for omsetningen av II-III er innføringen av en aminogruppe i heterocyklens 4-stilling ved hjelp av et chiralt amin.

Som chirale aminer anvendes forbindelser med formelen

hvori R^ betyr (R)- eller (S)-1-fenylalkylgruppe eller en (R)-eller (S)-1-fenylalkoksykarbonylmetylgruppe. Fortrinnsvis anvendes (R)- eller (S)-1-fenyletylamin.

Omsetningen utføres med fordel i nærvær av en sur katalysa-tor.

Som katalysatorer er fremfor alt Lewis-syrer såsom de tilsvarende aluminium-, bor- eller titanforbindelser egnet, eller også syrer såsom metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Egnede Lewis-syrer er bortrifluoridetylterat, trimetylborat, trietylborat, titantetraklorid, titantetraisopropoksyd eller aluminium-triklorid.

Hensiktsmessig anvendes katalysatoren i mengder fra 1-50 molprosent, fortrinnsvis i mengder fra 1-20 molprosent.

Da en vannavspaltning inngår i reaksjonen, anvendes som løsningsmiddel hensiktsmessig enten vanntransporterende midler såsom toluen eller benzen, eller tetrahydrofuran, acetonitril, dioksan, dimetylformamid, dimetylacetamid, klorerte hydrokarboner såsom kloroform eller metylenklorid, eller også lavere alkoholer såsom metanol, etanol eller propanol, henholdsvis sammen med de vanlige tørkemidler såsom molekylarsiler, natriumsulfat, kalsium-sulfat eller magnesiumsulfat.

Man arbeider hensiktsmessig ved temperaturer mellom 20 og 120°C. Det er også en fordel å utføre reaksjonen i en inertgass-atmosfære (f.eks. nitrogen eller argon).

III kan opparbeides og isoleres etter fagmessige metoder, f.eks. ved inndampning og etterfølgende omkrystallisering.

III- IV

Reduksjonen av III-IV kan enten foretas ved hjelp av en katalytisk hydrogenering med hydrogen, eller også ved omsetning med sink i nærvær av eddiksyre eller med saltsyre. Fortrinnsvis oppnås reduksjonen ved hjelp av en katalytisk hydrogenering med hydrogen. Som hydrogeneringskatalysatorer benyttes hensiktsmessig platina, palladium, rodium, rutenium eller Raney-nikkel, eventuelt på bærermateriale såsom karbon, leirjord, pimpestein, aluminiumoksyd, aluminiumsilikat. Fortrinnsvis anvendes platina på karbon som bærermateriale.

Katalysatormengden velges hensiktsmessig mellom 5 og 2 0 molprosent. Katalysatormengden på bærermaterialet kan variere mellom 1 og 10 prosent.

Det er en fordel å arbeide i nærvær av et løsningsmiddel. Egnet er eddiksyrealkylestere såsom eddiksyreetylester, etere såsom tetrahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan, eller også dimetylformamid, dimetylacetamid, acetonitril, eddiksyre eller også lavere alkoholer. Spesielt godt anvendelig er eddiksyreetylester, tetrahydrofuran eller etanol.

Man arbeider hensiktsmessig ved et hydrogentrykk mellom 1 og 50 bar, fortrinnsvis mellom 20 og 40 bar, og hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 60°C, fortrinnsvis mellom 10 og 30°C.

Etter frafiltrering av katalysatoren kan reaksjonsblandingen opparbeides på vanlig måte, f.eks. ved utfelling av produktet i et meget upolart løsningsmiddel.

IV- V

For imidazoldannelse behandles IV med fosgen eller en fosgenekvivalent.

Som fosgenekvivalent anvendes hensiktsméssig forbindelser med formel

YCOZ

hvori Y og Z betyr imidazolyl eller klor, eller Y klor og Z substituert eller usubstituert alkoksy, eller substituert eller usubstituert aryloksy. Fordelaktige ekvivalenter er klormaursyre-laverealkylestere, klormaursyrefenylestere, klormaursyrebenzyl-estere eller karbonyldiimidazolid.

Omsetningen forløper hensiktsmessig i nærvær av en base. Hensiktsmessig kan man anvende tertiære alifatiske aminer såsom trietylamin, aromatiske og cykliske tertiære aminer såsom pyridin eller diazabicyklooktan, men også uorganiske baser. Fortrinnsvis anvendes imidlertid tertiære alifatiske aminer såsom trietylamin. Anvendelsen av en base er unødvendig når IV omsettes med karbonyldiimidazolid som base.

Det er en fordel å utføre reaksjonen i nærvær av etere såsom tetrahydrofuran eller dioksan, halogenerte hydrokarboner såsom kloroform eller metylenklorid, aromatiske hydrokarboner såsom toluen, karboksylsyreamider såsom dimetylformamid, eddiksyrealkylestere eller også i acetonitril som inerte organiske løsningsmidler.

Reaksjonstemperaturen velger man hensiktsmessig i et område fra 0-80°C.

Opparbeidingen foregår på vanlig måte ved adskillelse av saltene som er dannet, fordampning av løsningsmiddelet og eventuelt for å rense produktet, f.eks. en omkrystallisering.

V- IX

I og for seg kan allerede V anvendes for den stereoselek-tive videre omsetning. Eventuelt kan imidlertid også hydrogenato-met i 3-stilling på imidazolringen være erstattet med gruppen R2.

Innføringen av R2 foregår hensiktsmessig ved omsetning av

V med syrehalogenider, så som f.eks. acetylklorid eller benzyl-klorid hvor fenylgruppen kan være substituert med en C1-C4-alkoksygruppe, en Ci-C4~alkoksykarbonylgruppe eller en C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkylgruppe.

Forbindelsen med formel IX har på den ene side allerede skjelettet til sluttproduktet og mulighet for innføring på

enkel måte av de asymmetriske sentre for biotin.

+) biotinet kan fremstilles ved en fremgangsmåte hvori en forbindelse med formelen:

hvori Ri er en (R)- eller (S)-1-fenylalkylgruppe, en (R)- eller (S)-1-alkoksykarbonyl-l-fenylmetylgruppe eller en (R)-eller (S)-1-aryloksykarbonyl-l-fenylmetylgruppe, hvor R2 er hydrogen, en substituert eller usubstituert alkanoylgruppe, en usubstituert eller en substituert benzoylgruppe, en substituert eller en usubstituert benzylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en aryloksykarbonylgruppe, en aryloksyalkylgruppe, en alkoksy-alkylgruppe, en pyranylgruppe, en usubstituert eller substituert benzensulfonylgruppe, en alkylsulfonylgruppe, en diaryl-fosinylgruppe,' en dialkoksyfosfinylgruppe eller en trialkyl-silylgruppe, hydrogeneres katalytisk med hydrogen, den ønskede diastereomer med formelen:

skilles fra, hvis R2 er H innføres en beskyttelsesgruppe med omsetning med substituerte eller usubstituerte alifatiske eller

aromatiske syreklorider, alifatiske eller aromatiske karboksyl-syreanhydrider, halogenmaursyreestere, benzylhalogenider, 1-alkoksyalkylhalogenider, aromatiske eller alifatiske sulfonsyre-halogenider, diarylfosfinsyrehalogenider, fbsforsyredialkyl-esterklorider, substituerte eller usubstituerte trialkylsilyl-halogenider eller substituerte eller usubstituerte trialkyl-silylacetamider, den ønskede diastereomer overføres ved en videre omsetning med et tiokarboksylsyresaltderivat i det tilsvarende tiolakton, det sistnevnte tiolakton omsettes enten med et Grignard reagens, og vann avspaltes deretter, eller med en forbindelse med formelen:

hvori R3 er H eller alkyl med 1-4 C-atomer og X betyr et halogenatom i nærvær av en base til en forbindelse med formelen: hvori R3 har den ovenfor nevnte betydning, i et følgende trinn hydrogeneres denne forbindelsen katalytisk med hydrogen og overføres deretter i sluttproduktet ved spaltning av beskyttel-sesgruppene. Av avgjørende betydning for fremgangsmåten i dette tilfellet er de nye lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4(3H,3aH)-dioner med formelen:

hvori R«L og R2 har de ovennevnte betydninger, men av spesiell viktighet er (3aS,6aR)-[(R)-(1-fenyletyl)]-3-benzyldihydro-lH-

furo[3,4-d]imidazol-2,4(3H,3aH)-dion med formelen:

Eksempel

a) Fremstillin<g> av 3- fenylazotetronsvre (3-fenylazo-4-hydroksyfuran-2(5H)-on)

I en 1,5 1 sulfierkolbe som var utstyrt med en 250 ml dråpetrakt, en mekanisk rører og et termometer, innførte man 300 ml saltsyreløsning 6N. Under iskjøling dryppet man 5,7 g destillert anilin (0,61 mol) til. Til den dannede suspensjon satte man dråpevis en løsning av 43,92 g natriumnitrit (0,64 mol) i 90 ml isvann og rørte i 40 minutter.

Den således dannede diazoniumsaltløsning ble dryppet til en løsning av 60 g tetronsyre (0,6 mol) og 120 g natriumacetat-trihydrat (0,88 mol) i 900 ml vann i løpet av 30 min. Etter denne tilsetningen falt straks et gult faststoff ut. Man rørte reaksjonsblandingen ved 10 °C i 1,5 timer, filtrerte fra og vasket produktet med 500 ml kald metanol. Man tørket ved 35°C i vakuum.

Utbytte: 113,2 g = 92,4%

Smp.: 199-200<*>0 (spaltning).

b) Fremstilling av 3- fenylazo- 4-[( S)-( l- fenvletylaminoH~ furan- 2 ( 5H)- on

I en 500 ml trehalskolbe som var utstyrt med en vannseparator, et termometer og en magnetrører oppslemmet man 20,0 g 3-fenylazotetronsyre (98 mol) i 190 ml toluen og oppvarmet under argon til 80°C. Så tilsatte man 13,1 g (S)-fenyletylamin

(108 mmol) og 2,8 g trietylborat (19 mmol). Under vakuum på 300 mbar brakte man løsningsmiddelet til tilbakeløp. Etter 7 timer ble toluenet avdampet. Den svarte resten ble vasket med 100 ml eter inntil en brun masse falt ut. Denne ble knust i eter, og man fikk et gulaktig produkt. Produktet 3-fenylazo-4-[(S)-(1-fenyl-etylamino) ] -furan-2 (5H) -on ble frafiltrert og tørket i vakuum.

Utbytte: 28 ,36 g = 94 ,0%,

Smp.: 114-115,C.

NMR: (CDCI3, 300 MHz) 0 i ppm 1,69, d, J = 7 Hz, 3H

4,42, d, J = 16 Hz, 1H 4,54, bm, 1H

4,81, d, J = 16 Hz, 1H 7,26-7,45, m, 8H

7,78, d, J = 8 Hz, 2H 10,55, bs, 1H

MS: (E.I. 70 ev) m/e 307 (9%) M<+>, 195 (25%), 171 (11%)

126 (10%), 105 (100%), 93 (28%) IR (KBr) cm"<1> 3064, 1746 (s), 1621 (s), 1456, 1356,

1288, 1045, 756,

UV (MeOH) ^ max 366 nm (<f = 21,050)

260 nm = 11,540)

235 nm (£ = 12,800)

Elementæranalyse for Ci8<H>l7<N>3°2 (307,35)

ber. C 70,3% H 5,6% N 13,7%

funnet C 70,3% H 5,5% N 13,4%

[a]p<5> [c=l CHCI3] + 785"

c) Fremstillin<g> av 3- amino- 4- f( S)- f1- fenyletvlamino) 1- furan-2( 5m- on

I en 500 ml autoklav plasserte man 13,50 g 3-fenylazo-4-[(S)-(1-fenyletylamino)]-furan-2(5H)-on (44 mmol), 133 ml eddiksyreetylester og 0,77 g platina på karbon (5%). Autoklaven ble lukket og spylt med hydrogen to ganger under røring. Nå ble reaksjonsblandingen hydrogenert med hydrogen under 40 bar trykk i 30 minutter. Katalysatoren ble filtrert fra under argon og moderluten dråpevis og under iskjøling blandet med 130 ml oktan. 3-amino-4-[(S)-(1-fenyletylamino)]-furan-2(5H)-on falt ut i form av beige krystaller. De ble tørket under vakuum ved romtemperatur.

Utbytte: 8,53 g = 89,0%

Smp.: 127 ,5-128,0'C

NMR: (CDCI3, 300 MHz) 6" i PP*» 1,55, d, J = 7,0 Hz, 3H

2,35, bs, 2H

4,21, d, J = 15 Hz, 1H

4,51, d, q, J = 7 Hz, 1H 4,53, d, J 15 Hz, 1H 4,83, bd, J = 7 HZ, 1H 7,25-7,4, m, 5H

MS (E.I. 70 ev) m/e 218 (10% M<+>, 114 (18%), 105 (100%). IR (KBr) cm"<1> 3424, 3341 (s), 1737, 1651, 1584, 1428, 700. UV (MeOH)^^,v 283 nm (£ = 16,610)

lu a. X •

Elementæranalyse for C12H14<N>2°2 (218,26)

ber. C 66,0% H 6,5% N 12,8%

funnet C 66,2% H 6,4% N 12,8%

[a] p 5 [c=l CHC13] +20,5°

d) Fremstilling av 1- rfS)- 1- fenvletvl) 1- lH- furo- f3. 4- dl-imidazol- 2. 4( 3H. 6H)- dion

I en 50 ml trehalskolbe som var utstyrt med en 50 ml

dråpetrakt og magnetrører, plasserte man 8,06 g 3-amino- 4-[(S)-(1-fenyletylamino)]-furan-2(5H)-on (36 mmol) og 65 ml tetrahydrofuran og avkjølte til 0"C. Så dryppet man i løpet av 40 minutter til en løsning av 5,78 g klormaursyrefenylester (36 mml) i 10 ml tetrahydrofuran og samtidig en løsning av 3,78 g trietylamin (36 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran. Den hvite suspensjonen ble frafiltrert og den lys brune moderluten fordampet. Resten, et brunt skum, ble oppløst i 60 ml acetonitril, og denne løsningen ble i løpet av 40 minutter dryppet til en løsning av 3,78 g trietylamin (36 mmol) i 40 ml acetonitril, som ble oppvarmet med tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten vasket med 50 ml ester.

Det beige produktet [1-(S)-(1-fenyletyl)]-lH-furo-[3,4-d]-imidazol-2,4(3H,6H)-dion ble frafiltrert og tørket i vakuum.

Etter omkrystallisering i metanol var utbyttet 5,75 g = 66,0%.

Smp.: 159,5-160-C

NMR: (CDCI3, 300 MHz)0 i ppm 1,77, d, J = 7 Hz, 3H

4,07, d, J = 16 Hz, 1H 4,72, d, J = 16 Hz, 1H 5,57, q, J = 7 HZ, 1H 7,35-7,58, m, 5H

9,75, bs, 1H

MS (E.I. 70 ev) m/e 244 (16%), 105 (100%), 77 (37%).

IR (KBr) ent"<1> 3250, 2981, 1761, 1700, 1482, 1450,

1340, 1268, 1000, 739, 705

UV (MeOH)yVmax 266 nm (£ = 12,900)

Elementæranalyse for Ci3<H>i2°3<N>2 (244,25)

ber. C 63,9% H 4,9% N 11,5%

funnet C 63,6% H 4,9% N 11,3%

[oc]p<5> [c=l CHC13] -69,5°

Eksempel A

1) Fremstilling av (3as,6aR)-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-dihydro-lH-furo[3,4-d]-imidazol-2,4-(3H,3aH)-dion

En løsning av 8,98 g (36,8 mmol) av l-[(R)-(1-fenyletyl)]-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4(3H,6H)-dion i 90 ml dimetylformamid ble plassert i en 250 ml autoklav, og 0,90 g Rh/Al203 (5%) ble tilsatt. Så ble autoklaven spylt to ganger på rad med hydrogen og fylt til 40 bar, blandingen ble rørt i 10 timer. Så ble katalysatoren filtrert fra. Løsningsmidlet ble fordampet ved 13,3 mbar og resten ble krystallisert med 10 ml etylacetat.

(3aS,6aR)-1-[(R)-(1-fenyletyl)]-dihydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4(3H,3aH)-dion erholdtes som et hvitt krystallinsk produkt i et utbytte på 4,89 g = 54%. Med hensyn til produktet: Smp.: 153°-154°C.

'H-NMR: (CDCI3, 300 MHz) 8 1.61, d, J=7Hz, 3H,

3.45, dd, J= 10.5 Hz, 1,4'Hz, 1H, 3.95, dd. J=10.5 Hz,

5Hz, 17H, 4.21, d, J=9.5 Hz, 1H, 4.57, ddd, J= 10.5 Hz,

9.5 Hz, 1.4 Hz, 71H, 5.24, bs, 1H, 5.31, q, J=7 Hz, 1H,

7.4, m, 5H.

MS: (E.I. 70 ev) m/e 246 (30%) M<+>, 231 (45%), 161

(28%), 105 (100%).

IR: (KBr) cm-l 3388, 1771 (s), 1669 (s), 1422, 1255,

699.

UV: (MeOH) X rna* 372 nm (€=119), 256 nm

(«=764).

Elementæranalyse for C13H14N203 (246,27): beregnet:

C 63,1%, H 5,7% N 11,3%, funnet: C 63,4%, H 5,7%, N 11,4%.

[a]D<2>° tc=1 CHC13]+211,7%.

(2) Fremstilling av (3aS,6aR)-l-[(S)-(1-fenyletyl)]-dihydro-lH-furo[3,4-d]-imidazol-2,4(3H,3aH)-dion

En løsning av 3,7 g (15,16 mmol) av 2-[(S)-(1-fenyletyl)-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4(3H.6H)-dion i 100 ml eddiksyre plasseres i en 150 ml autoklav og 0,4 g palladium på aktivert karbon (5%) tilsettes. Deretter spyles autoklaven to ganger på rad med hydrogen og fylles til 50 bar. Denne blandingen røres 15 timer ved romtemperatur. Katalysatoren filtreres fra, løsningsmidlet fordampes ved 20 mbar og resten kromatograferes over kiselgel med etylacetat. 2,0 g (54%) utbytte av tittelforbindelsen elueres. Omkrystallisering fra metanol gir hvite nåler. Vedrørende produktet: Smp. 123°-125<*>C.

'H-NMR: (CDClj, 300 MHz) 6 1.65, d. J=7.4 Hz,

3H. 4.08, d,J = 8.6 Hz, 1H, 4.12, m. 1H, 4.37, dd, J = 10.3

Hz, 4.8 Hz, 1H, 4.48. dd, J = 10.2 Hz. 1.3 Hz, 1H, 5.36,

q, J=7.3 Hz. 1H. 5.48, s, 1H.

MS: (E.I. 70 ev) m/e 246 (30% M<+>, 231 (45%), 161

(28%), 105 (100%).

[aJz^<O>fc^O, CHCb]-6.7%.

Deretter elueres [3aR,6aS]-isomeren i et utbytte på

1,05 g (28%).

EKSEMPEL B

(1) Fremstilling av (3aS,6aR)-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-3-benzyl-dihydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4(3H,3aH)-dioner 48 ml dimetoksyetan og 0,39 g(16,2 mmol) natriumhydrid ble plassert i en 100 ml trehalskolbe utstyrt med magnetrører under argon og med fullstendig utelukkelse av fuktighet. Så ble 3,24 g (13,2 mmol) (3aS,6aR)-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-dihydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,3(3H,3aH)-dion tilsatt. Etter 10 min. røring ble 21,76 g (16,2 mmol) benzylbromid tilsatt, og suspensjonen ble rørt i 30 min. Så ble reaksjonsblandingen inndampet, resten ble oppløst med 25 ml diklormetan og 25 ml vann. Fasene ble adskilt, og den vandige fasen ble vasket tre ganger, hver gang med 15 ml diklormetan. De organiske fasene ble slått sammen, tørket med 5 g magnesiumsulfat og inndampet. (3aS,6aR)-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-3-benzyl-dihydro-lH-furo[3,4-d]-imidazol-2,4(3H,3aH)-dion ble oppnådd som et beige produkt med et utbytte på 3,56 g (80,5%). Vedrørende produktet: Smp. 163°-164<*>C.

<l>H-NMR: (CDClj, 300 MHz) 6 1.58. d, J = 7 Hz, 3H.

3.38, dd, J = 10 Hz, 3 Hz, 1H, 3.82, dd, J= 10 Hz. 5 Hz,

1H, 3.89. d, J=9 Hz, 1H, 4.32, d, J= 15 Hz, 1H. 4.44.

ddd, J=9 Hz, 5 Hz, 3 Hz, 1H. 5.05, d, J = 15 Hz, 1H,

5.36, q, J=7 Hz. 1H, 7.30-7.41, m 10H.

MS: (E.I. 70 ev) m/e 336 (26%) M+, 321 (9%). 231

(22%). 187 (16%). 174 (14%). 105 (56%), 91 (100%).

Elementæranalyse for C2o<H>20<N>2°3 (336,39): beregnet:

C 71,4%, H 6,0%, N 8,3%, funnet: C 71,3%, H 6,2%, N 8,3%.

[a]D<2>° tc=0»5 CHC13]+122,3°.

(2) Fremstilling av (3aS,6aR)-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-3-(4-metoksybenzyl)-dihydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-(3H,3aH)-dion

9,75 g (0,22 mol) natriumhydrid (55% i olje) ble satt til 10 ml porsjoner i løpet av 2 timer ved -10°C under argon til en løsning av 50,0 g (0,2 mol) (3aS,6aR)-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-dihydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,3(3H,3aH)-dion og 39,8 g (0,25 mol) 4-metoksybenzylklorid i 500 ml tørket N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 5°C i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 2 timer til. Så ble 8 ml eddiksyre tilsatt. Deretter ble blandingen inndampet til tørrhet. Så ble resten tatt opp i 100 ml vann og 200 ml diklormetan, fasene ble adskilt og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med 100 ml diklormetan. De organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Etter oppslemming i etanol under tilbakeløp, avkjøling av filtrering, fikk man 53,5 g (72%) av tittelproduktet i form av hvite nåler. Vedrørende produktet: Smp. 146,1°-146,4'C.

'H-NMR: (CDC13, 300 Hz) 8 1.58, d, J=7 Hz, 3H,

3.37, dd, J = 10 Hz. 3 Hz. 3H, 3.82, s, 3H, 3.82, dd. J = 10

Hz, 5.5 Hz, 1H. 3.88, d, J=8.5 Hz, 1H. 4.25, d, J = 14.5

Hz, 1H, 4.34, ddd, J=8.5 Hz, 5.5 Hz. 3H. 4.97, d,

J= 14.5 Hz, 1H, 5.734, q, J=7 Hz, 1H. 6.88, d, J = 8.5

Hz. 2H. 7.32-7.38, m, 7H.

[ aW°[ c=\. CHClj]+104.7*.

(3) Fremstilling av (3aS,6aR)-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-3-tert-butoksykarbonyl-dihydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4(3H,3aH)-dion

3,83 g (88 mmol) natriumhydrid (55% i olje) ble tilsatt i 10 ml porsjoner i løpet av 2 timer ved -10"C under argon til en løsning av 20,0 g (81 mmol) (3aS,6aR)-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-dihydro-lH-furo[3,4-d]-imidazol-2,483H,3aH)-dion og 21,3 g (97 mmol) di-tert-butyldikarbonat i 200 ml tørket N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 5<*>C i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 2 timer til. Så ble 1 ml eddiksyre tilsatt. Deretter ble blandingen inndampet til tørrhet. Resten ble tatt opp i 50 ml vann og 100 ml diklormetan, fasene ble adskilt og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med 100 ml diklormetan. De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Etter oppslemming i etanol under tilbakeløpskoking, avkjøling av filtrering, fikk man 25,8 g (92%) av tittelproduktet i form av hvite nåler. Vedrørende produktet: Smp. 177,4<0->178,1<*>C.

<I>H-NMR: (CDClj, 300 MHz) 6 1.59, s, 9H, 1.63, d.

J=7.5 Hz. 3H, 3.51, d, J=U Hz, 1H, 3.97, dd, J=ll

Hz, 5 Hz. 1H, 4.50, dd, J=8 Hz, 5 Hz, 1H, 4.90, d, J=8

Hz. 1H, 5.39. q, J=7.5 Hz, 1H, 7.3-7.4, m. 5H.

[a]/>»[c-l CHCl3]+55.8\

Fremstilling av

(3aS,6aR)-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-3-metoksymetyldihydro-1H-furo[3,4-d]imidazol-2,4(3H,3aH)-dion

4,0 g (93 mmol) natriumhydrid (55% i olje) ble satt i 10 porsjoner i løpet av 2 timer ved -10*C under argon til en løsning av 19 g (77 mmol) (3aS ,6aR) -[ (R) -(1-fenyletyl) -dihydro-r lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4(3H,3aH)-dion og 9,42 g (120 mmol) klormetylmetyleter i 200 ml tørket N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 5<*>C i 2 timer og så ved romtemperatur i 2 timer til. Deretter ble 2 ml iseddik tilsatt. Blandingen ble så inndampet til tørrhet. Deretter ble resten tatt opp i 50 ml vann og 100 ml diklormetan, fasene ble

adskilt, og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med diklormetan. De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Etter kromatografering av den oljeaktige rest over kiselgel med 500 ml diklormetanetylacetat og konsentrering av fraksjonene, fikk man 4,0 g (18%) av tittelproduktet som hvitt pulver. Vedrørende produktet: Smp. 96<0->98°C.

"H-NMR: (CDClj, 300 MHz) 6 1.61. d. J» 7.5 Hz.

3H. 3.36, s, 3ft 3.41, dd, J= 10 Hz, 3 Hz, 1H. 3.89, dd,

J = 10 Hz, 6 Hz, 1H, 4.36, d, J=9 Hz, 1H, 4.52. ddd,

J=9 Hz, 6 Hz, 3 Hz, 1H. 4.87, d, J = ll Hz, 1H. 4.97. d,

J = ll Hz, 1H, 5.34. q, J =7.5 Hz. 1H, 7.35-7.4, m, 5H.

Eksempel C

Fremstilling av

(3aS,6aR)-1-[(R)-(1-fenyletyl)]-3-benzyl-dihydro-lH-tieno[3,4-d]imidazol-2,4(3H,3aH)-dion

2,03 g (6,03 mmol) (3aS,6aR)-1-[(R)-(1-fenyletyl)]-3-benzyl-dihydro-lH-furo-[3,4]-imidazol-2,4(3H,3aH)-dion oppløst i 2 ml dimetylacetamid ble plassert i en 25 ml kolbe utstyrt med magnetrører og en kulekondenser. Løsningen ble oppvarmet ved 150°C og 0,81 g (7,4 mmol) kaliumtioacetat tilsatt. Etter 45 min. fikk reaksjonsblandingen avkjøle og ble behandlet med 40 ml toluen og 40 ml vann. Fasene ble separaret, toluenfasen ble vasket tre ganger med 20 ml vann og de sammen-slåtte vandige faser ble vasket tre ganger, hver gang med 30 ml toluen. Toluenfåsene ble slått sammen, tørket og inndampet. Det resulterende brune, faste stoff ble vasket med 5 ml eter. Så ble det beige produkt (3aS,6aR)-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-3-benzyl-dihydro-lH-tieno[3,4-d]-imidazol-2,4(3H,3aH)-dion filtrert fra og tørket. Vedrørende produktene:

Utbytte: 1,82 g = 85%. Smp. 144°-145°C.

•H-NMR: (CDClj, 300 MHz) 8 1.67, d, J=7 Hz, 3H,

2,71, dd, J=12.5 Hz. 2.5 Hz. 1H, 3.03, dd, J=12.5 Hz,

5 Hz. 1H, 3.81, d, J=8 Hz. 1H, 4.34, d, J= 15 Hz. 1H,

4.40, ddd, J=8 Hz, 5 Hz. 2.5 Hz. 1H, 5.04, d, J= 15 Hz,

1H, 5.41, q, J »7 Hz, 1H, 7.30-7.50, m, 10H.

MS: (E.I. 70 ev) m/e 352 (1%) M<+>, 324 (30%), 278

(35%), 174 (80%), 146 (30%), 105 (70%). 91 (100%).

Elementæranlyse for <C>2o<H>2o<N>2°2s (352,46): beregnet:

C 68,2%, H 5,7%, N 7,9%, S 9,15, funnet: C 67,9%, H 5,9%, N 8,0%.

[<x]d<20> tc=1'5 CHC13]+128 ,5° .

Eksempel D

Fremstiling av

(3aS,6aR)-heksahydro-1-[(R)-(1-fenyletyl)]-2-okso-3-benzyltieno[3,4-d]-imidazol-4-ylidinpentasyre

159,8 mg (3,66 mmol) natriumhydrid og 1,7 ml dimetylsulfoksyd ble plassert i en 25 ml rundkolbe. Suspensjonen ble oppvarmet under røring og under argon til 70°C. Det ble rørt i 40 min. mer inntil utvikling av hydrogen var fullstendig. Løsningen ble avkjølt i romtemperatur og en løsning av 801,5 mg (1,8 mmol) (4-karboksybutyl)-trifenylfosfoniumbromid i 1 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt. Den mørkerøde reaksjonsblandingen ble rørt i 15 min. og så satt dråpevis til en løsning av

271 mg (0,77 mmol) (3aS,6aR)-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-3-benzyl-dihydro-lH-tieno[3,4-d]-imidazol-2,4(3H,3aH)-dion i 2 ml dimetylsulfoksyd og 0,2 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Så ble 1 g is, 1 ml kons. HC1 og igjen 9 g is tilsatt. Etter 5 min. ble 5 ml vann, 10 ml benzen og 5 ml etylacetat tilsatt. Så ble blandingen rørt i 1 time ved 60°C. Fasene ble adskilt. Den brune organiske fase ble tørket med 5 g magnesiumsulfat og separert med 4 preparative kiselgel-tynnsjiktplater (1 mm) ved hjelp av etylacetat. Produktet, (3aS,6aR)-heksahydro-1-[(R)-(1-fenyletyl)]-2-okso-3-benzyltieno[3,4-d]-imidazol-4-yliden-pentasyre, en fargeløs olje, erholdtes i et utbytte på 38,2 mg (12%). Vedrørende produktet:

'H-NMR: (CDCl3t 300 MHz) 8 1.58, d, J=7 Hz, 3H,

1.59, q. J=7 Hz. 2H. 1.98, m, 2H, 2.22. t, J=7.5 Hz, 2H.

2.29, dd. J= 11.5 Hz, 4 Hz, ia 2.41, dd, J= 11.5 Hz, 5

Hz, 1H, 3.97, d, J=15 Hz, 1H, 4.18, m, 2H, 4.84, d,

J=15Hz, lH, 5.30,q, J=7Hz, IH.5.31,1, J=7Hz, 1H,

7.10-7.40, m, 10H.

MS: (E.I. 70 ev) m/e 436 (55%) M<+>, 331 (55%), 252

(32%), 237 (60%), 120 (40%), 106 (100%).

f (2) Fremstilling av

(3aS,6aR)-heksahydro-1-[(R)-(1-fenyletyl)]-2-okso-3-benzyltieno[3,4-d]imidazol-4-ylidenpentasyre

0,802 g (33 mmol) magnesiumspon ble plassert i 5 ml tetrahydrofuran. Så ble 2,37 g (11 mmol) dibrombutan i 30 ml tetrahydrofuran tilsatt i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer, deretter ble 2,55 g (22 mmol) tetrametyletylendiamin tilsatt og tilbakeløpskokt 1 time til. Til suspensjonen avkjølt til 0oC satt man så 3,52 g (10 mmol)

(3aS,6aR)-1-[(R)-(1-fenyletyl)]-3 benzyl-dihydro-lH-tieno-[3,4-d]imidazol-2,4(3H,3aH)-dion i 50 ml tetrahydrofuran. Deretter ble reaksjonsblandingen rørt i 2 timer ved romtemperatur og så avkjølt til 0°C. Karbondioksydgass ble innført i løpet av 1 time ved 0°C og 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i en blanding av 85 g is og 11,5 ml kons. saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. Den samlede organiske fase ble vasket med vann og mettet natriumklorid-løsning, tørket med magnesiumsulfat og til slutt konsentrert.

5 mg p-toluensulfonsyre ble satt til resten som ble tatt opp i 170 ml toluen. Reaksjonsvannet ble tilbakeløpskokt og destillert ved hjelp av en vannseparator. Den gjenværende toluenløsning ble konsentrert og den resulterende oljen ble kromatografert over kiselgel med eddiksyreetylester/toluen. 1,22 g (28%) av tittelproduktet ble oppnådd som en lys gulaktig olje. (3) Fremstilling av (3aS,6aR)-heksahydro-1-[(R)-(1-fenyletyl)]2-okso- 3-bensyltieno[3,4-d]imidazol-4-ylidenpentansyre 8,6 g magnesiumspon ble plassert i 75 ml tetrahydrofuran. Så ble en blanding av 3,2 g 1,2-dibrometan og 2,5 g 1,4-diklorbutan i 35 ml tetrahydrofuran tilsatt i løpet av 15 min., slik at temperaturen kunne holdes mellom 30° og 35<*>C. Deretter ble ytterligere 20,5 g 1,4-diklorbutan i 75 ml tetrahydrofuran tilsatt i løpet av 30 min. Reaksjonsblandingen ble rørt 3 timer ved denne temperaturen og deretter blandet med 9 g tetra-metyletyldiamin og 180 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsløsningen ble avkjølt i -40° til -45"C og deretter blandet med en løsning av 30 g (3aS,6aR)-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-3-benzyl-dihydro-lH-tieno[3,4-d]imidazol-2,4(3H,3aH)-dion i 180 ml tetrahydrofuran i løpet av 20 min. Den ble rørt ved denne temperatur i 1 time og deretter ble C02~gass innført i 30 min. Reaksjonsblandingen ble helt i 400 ml 10% vandig svovelsyre ekstrahert flere ganger med toluen. Toluenfasen ble blandet med 0,8 g kons. svovelsyre, vasket med vann og konsentrert på en roterende fordamper. Resten ble blandet med 400 ml 10% kalilumkarbonatløsning og ekstrahert metylacetat. Den organiske fasen ble igjen vasket med 10% kaliumkarbonatløsning. De samlede vandige faser ble justert til pH 7,3 med vandig svovelsyre ekstrahert flere ganger med metylacetat. Den organiske fase ble til slutt tørket med magnesiumsulfat og konsentrert. Produktet ble utfelt ved tilsetning av heksan, frafiltrert og tørket. 32,5 g (89,3%) av tittelforbindelsen erholdtes som snøhvitt pulver med et innhold (HPLC) mer enn 99%. Vedrørende produktet: Smp. 101,0*-102 ,0°C.

[<a>]D2o [c=l,0 metanol]+253,8°.

Claims

Imidazolderivater,

karakterisert ved formelen

hvor Rj er en (R)- eller (S)-1-fenyetylgruppe, og R2 hydrogen, en acetylgruppe, en benzylgruppe som er usubstituert eller substituert med en lavere C1-C4-alkoksy-gruppe, en C^- C4-alkoksykarbonylgruppe, eller en C^- C^-alkoksy-Ci-C4-alkylgruppe.